JORNAL DA UNICAMP Pesquisadores do IQ buscam síntese de … · da no laboratório de sínteses de...
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4 JORNAL DA UNICAMP Campinas, 22 a 28 de setembro de 2008 CARMO GALLO NETTO [email protected] consumo dos produtos naturais que contêm substâncias com poten- cial farmacêutico ou me- dicinal nem sempre é acessível. Por outro la- do, suas extrações esbarram muitas vezes em problemas práticos e de cus- to. Ademais, o emprego mais generali- zado dessas substâncias exige produ- ção em escala que, por sua vez, impõe eficiência e rapidez. Constatações como essas levaram o professor Carlos Roque Duarte Cor- reia a manter grupo de pesquisa com enfoque em sínteses de substâncias or- gânicas naturais, com potencial de apli- cação nas áreas medicinal, farma- cológica ou funcional. Nessas pesquisas, desenvolvidas no Laboratório de Sínteses de Substâncias Orgânicas (LASSO), no Instituto de Química (IQ), trabalham atualmente 14 estudantes de pós-graduação – 11 mestrandos e doutorandos e três pós- doutorandos, um pesquisador colabora- dor e seis alunos de iniciação cientifica, alguns deles se dedicando ao estudo das sínteses da substância natural resvera- trol e análogos. É disso que fala com entusiasmo o professor Roque, que teve parte do trabalho publicado recente- mente na revista Tetrahedron Letters. Segundo o docente, por meio de um processo de síntese, que corresponde a uma arquitetura ou engenharia molecu- lar, montam-se moléculas, colocando cada parte no devido lugar, com vistas à maior atividade desejada em relação à ação prevista e ao máximo de efici- ência em tempo e custo no processo de obtenção. “A introdução de grupos em moléculas permite a obtenção de outras com propriedades potencializadas ou até ausentes quando comparadas às subs- tâncias naturais a que se assemelham. Introduzindo determinado grupo em uma molécula, se consegue muitas ve- zes dar nova função a ela. Desenvolve- mos em nosso laboratório metodologias para isso”, esclarece o docente. Como exemplo, o professor menci- ona o DMU-212, que é sintético, se- melhante à substância natural resvera- trol, mas que apresenta algumas van- tagens sobre a mesma. O resveratrol tem uma ampla gama de atividades farmacológicas interessantes in vitro e in vivo, ou seja, em células isoladas e no organismo vivo. Já o DMU-212 só tem atividade in vivo. Acredita-se que com o metabolismo ele produz deriva- dos do resverterol, daí a explicação de não funcionar in vitro, o que chamou a atenção do pesquisador. Algumas vezes, diz Roque, “as mo- léculas já foram produzidas em outros laboratórios, mas nós utilizamos um protocolo de preparação diferente, que objetiva sempre maior eficiência em re- lação aos métodos de obtenção descri- tos. Nossos alunos são estimulados a desenvolver metodologias melhores, que permitem produzir substâncias por processos menos longos, que possibi- litam maior controle e rendimento glo- bal. Essa é uma das funções do nosso laboratório. Trabalhando processos ou desenvolvendo novas moléculas, os alunos adquirem conhecimentos que são levados para as indústrias farma- cêutica e química”. Esclarecendo, diz que, no caso de uma molécula, eficiente em uma de- terminada ação, mas que apresenta si- multaneamente toxidade, podem-se fazer modificações estruturais de ma- neira a potencializar a ação e diminuir o efeito danoso. Para tanto, com vistas a um objetivo bem-definido, há neces- sidade de conhecimento químico aprofundado e habilidade no laborató- rio. Isso tem acontecido com o resve- ratrol, molécula sobejamente conheci- da e que tem despertado grande inte- resse por causa da diversidade de ati- vidades que a levam a ser considerada a molécula da longevidade. O Tudo começou com as pesquisas iniciais de alunos de doutorado que tentavam reproduzir uma reação descrita na literatura e que não vingou porque não conduziu aos rendimentos esperados. Sob a orientação de Roque, alternativas foram testadas. O Pesquisadores do IQ buscam síntese de substâncias com potencial medicinal Tem sido cada vez mais comum a identifi- cação de substâncias a que são atribuídas qualidades funcionais ou curativas, o que leva pesquisadores a estudar seu real efeito e pro- cessos de síntese de forma a permitir sua utili- zação farmacêutica ou medicinal. O resveratrol é uma dessas substâncias que parecem miraculosas, devido à variedade de proprieda- des e da importância dos efeitos que lhe são associados. Ele é significativamente abundan- te no vinho tinto e, segundo pesquisas mais recentes, no suco de uva. Sua ação benéfica se revelou diante da constatação de que mes- mo povos que adotam uma alimentação muito rica em gorduras apresentam menor índice de mortes por doenças cardíacas do que os de outros países ocidentais. É o que acontecia na França. O “paradoxo francês”, como passou a ser chamado, foi resolvido quando se desco- briu que os franceses tomavam vinho tinto dia- riamente durante as refeições. Experimentos que se seguiram apontam o resveratrol como a molécula da longevidade. Possui forte ação antioxidante, capaz de neu- tralizar radicais livres presentes no organismo, especialmente inibindo a formação do coles- terol “ruim” e aumentando os níveis de colesterol “bom”. Sua ação anti-radicais livres impede a oxidação do colágeno, que dá sus- tentação à pele e inibe a formação de rugas, retardando o envelhecimento. Essa pequena molécula não-tóxica, bem tolerada pelo organismo, manifesta atividade contra vários tipos de câncer – constituindo um dos mais eficazes agentes químicos preventi- vos –, apresenta atividade antiviral, protege contra desordens inflamatórias, infarto do miocárdio e doenças cardíacas, e ajuda o con- trole do diabetes. A atividade de aumento da longevidade parece estar associada a uma si- mulação, pelo resveratrol, de uma dieta de bai- xas calorias. Essa diversidade de propriedades levou também ao estudo de análogos sintéticos do resveratrol, vários dos quais se mostraram po- tencialmente mais ativos. É o caso do éter trimetílico do resveratrol, do DMU-212, que apre- senta maior atividade do que a substância de origem frente a várias linhagens de células can- cerosas humanas, com destacada atividade químioprotetora, constituindo-se num agente anticâncer superior ao resveratrol. Vinho tinto e suco de uva contêm resveratrol grupo apostou na que se mostrou mais promissora. Ela não foi descoberta pela equipe, estava descrita na literatura, mas fora até então muito pouco explorada. Ele conta: “Percebemos o potencial que ela tinha e a melhoramos. Aperfeiçoada a metodologia, começamos a aplicá-la em diversas sínteses. A idéia nasceu da necessidade de resolver um problema específico, que as metodologias tradicionais não permitiam resolver de forma satisfatória. Um contínuo aperfeiçoamento da metodologia nos permite hoje a síntese de uma série de compostos. De uma forma ou de outra, esse processo de catálise homogênea é utilizado por quase todos os membros do nosso grupo”. O pesquisador esclarece que essa linha de pesquisa não se esgota, já que um achado leva a outro. A mesma rota permite a síntese de outros derivados oxigenados além do resveratol, que é considerado um polifenol, como compostos com mais hidroxilas, análogos com grupos amina, com enxofre, com flúor, bastando que a rota sofra as devidas adaptações. A idéia das pesquisas surgiu diante da constatação de que o resveratrol vinha chamando a atenção – evidenciada pelas recorrentes matérias publicadas em jornais e revistas e na pró- pria literatura, destacando seus mais variados efeitos para a saúde humana - e ainda de que a indústria tinha interesse em obtê-lo em quantidade. Isolá-lo do vinho ou de produtos natu- rais esbarrava na pequena quantidade, além do que o proces- so extrativo é custoso, laborioso e leva ao produto acompa- nhado de outros compostos, o que torna difícil obter a subs- tância na forma pura. Acontece que já se conheciam processos sintéticos para obtenção do resveratrol. Então, qual seria a novidade? Roque explica que a inovação está na forma muito direta e controlada desenvolvida no seu grupo de pesquisa: “Muitas das sínteses empregadas no resveratrol fornecem misturas de produtos ou constituem processos mais longos. A metodologia desenvolvi- da no laboratório de sínteses de substâncias orgânicas se mos- trava perfeitamente adequada para a sua preparação e permi- tia obtê-lo de maneira direta e barata. Passei a idéia para a doutoranda Angélica Venturini Moro, que a desenvolveu em colaboração com o graduando de iniciação cientifica Flávio Sêga Pereira Cardoso e deu tudo muito certo. Produzimos o resveratrol em três etapas, de maneira limpa, com controle e rendimento elevados”. Outro resultado que interessou o pesquisador e o deixou muito confiante foi a obtenção em uma única etapa e com gran- de rendimento do DMU-212, derivado sintético do resveratrol. A obtenção deste e de outros análogos levou à constatação que estes, em vários casos, se mostram mais ativos ou de empregos mais interessantes que o próprio resveratrol. O pesquisador adotou a linha de pesquisa motivado na ob- tenção de forma sintética de moléculas que revelam múltiplos efeitos benéficos à saúde, com potencial enorme na geração de patentes de fármacos ou medicamentos. E declara, entusias- mado: “Ficamos muito contentes por ter dado tão certo. Na rea- lidade os resultados suplantaram as nossas expectativas, pois além de preparar o resveratrol em boa quantidade fizemos uma síntese curta, com total controle e ótimo rendimento. Produzi- mos também produtos derivados que, pelo indício que temos, apresentam propriedades semelhantes, pois vários deles já são utilizados nos EUA como suplementos alimentares na forma de pílulas. Agora estamos em vias de produção em escala maior dessas várias substâncias para demonstrar a viabilidade dos processos, depois do que os patentearemos”. O professor esclarece que para os derivados também foram usadas metodologias muito enxutas, em que se utilizam uma ou duas etapas envolvendo matérias-primas baratas, facilmente adquiridas, pois rotineiramente utilizadas pelas indústrias quími- cas e farmacêuticas. O resveratrol é produzido hoje principalmente pelo processo de fermentação. Os processos de síntese ainda não têm sido utiliza- dos porque as rotas disponíveis levam a misturas e não são tão eficientes. Muitas etapas levam a misturas de separação difícil e cara, o que o processo ora proposto elimina. Este foi a desafio. Ro- que entende que, com o aumento da demanda, a indústria co- meça a pensar na produção sintética, mas as rotas de que dis- põe não são apropriadas para a produção em escala. “Entende- mos que a nossa rota venha a resolver o problema”. A inovação O início O professor Carlos Roque Duarte Correia (à direita), coordenador das pesquisas, e os alunos Angélica Venturini Moro e Flávio Sêga Pereira Cardoso: campo promissor Foto: Antonio Scarpinetti O início
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4 JORNAL DA UNICAMP Campinas, 22 a 28 de setembro de 2008
CARMO GALLO NETTO
consumo dos produtosnaturais que contêmsubstâncias com poten-cial farmacêutico ou me-dicinal nem sempre éacessível. Por outro la-
do, suas extrações esbarram muitasvezes em problemas práticos e de cus-to. Ademais, o emprego mais generali-zado dessas substâncias exige produ-ção em escala que, por sua vez, impõeeficiência e rapidez.
Constatações como essas levaramo professor Carlos Roque Duarte Cor-reia a manter grupo de pesquisa comenfoque em sínteses de substâncias or-gânicas naturais, com potencial de apli-cação nas áreas medicinal, farma-cológica ou funcional.
Nessas pesquisas, desenvolvidas noLaboratório de Sínteses de SubstânciasOrgânicas (LASSO), no Instituto deQuímica (IQ), trabalham atualmente 14estudantes de pós-graduação – 11mestrandos e doutorandos e três pós-doutorandos, um pesquisador colabora-dor e seis alunos de iniciação cientifica,alguns deles se dedicando ao estudo dassínteses da substância natural resvera-trol e análogos. É disso que fala comentusiasmo o professor Roque, que teveparte do trabalho publicado recente-mente na revista Tetrahedron Letters.
Segundo o docente, por meio de umprocesso de síntese, que corresponde auma arquitetura ou engenharia molecu-lar, montam-se moléculas, colocandocada parte no devido lugar, com vistasà maior atividade desejada em relaçãoà ação prevista e ao máximo de efici-ência em tempo e custo no processo deobtenção. “A introdução de grupos emmoléculas permite a obtenção de outrascom propriedades potencializadas ou atéausentes quando comparadas às subs-tâncias naturais a que se assemelham.Introduzindo determinado grupo emuma molécula, se consegue muitas ve-zes dar nova função a ela. Desenvolve-mos em nosso laboratório metodologiaspara isso”, esclarece o docente.
Como exemplo, o professor menci-ona o DMU-212, que é sintético, se-melhante à substância natural resvera-trol, mas que apresenta algumas van-tagens sobre a mesma. O resveratroltem uma ampla gama de atividadesfarmacológicas interessantes in vitro ein vivo, ou seja, em células isoladas eno organismo vivo. Já o DMU-212 sótem atividade in vivo. Acredita-se quecom o metabolismo ele produz deriva-dos do resverterol, daí a explicação denão funcionar in vitro, o que chamou aatenção do pesquisador.
Algumas vezes, diz Roque, “as mo-léculas já foram produzidas em outroslaboratórios, mas nós utilizamos umprotocolo de preparação diferente, queobjetiva sempre maior eficiência em re-lação aos métodos de obtenção descri-tos. Nossos alunos são estimulados adesenvolver metodologias melhores,que permitem produzir substâncias porprocessos menos longos, que possibi-litam maior controle e rendimento glo-bal. Essa é uma das funções do nossolaboratório. Trabalhando processos oudesenvolvendo novas moléculas, osalunos adquirem conhecimentos quesão levados para as indústrias farma-cêutica e química”.
Esclarecendo, diz que, no caso deuma molécula, eficiente em uma de-terminada ação, mas que apresenta si-multaneamente toxidade, podem-sefazer modificações estruturais de ma-neira a potencializar a ação e diminuiro efeito danoso. Para tanto, com vistasa um objetivo bem-definido, há neces-sidade de conhecimento químicoaprofundado e habilidade no laborató-rio. Isso tem acontecido com o resve-ratrol, molécula sobejamente conheci-da e que tem despertado grande inte-resse por causa da diversidade de ati-vidades que a levam a ser consideradaa molécula da longevidade.
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Tudo começou com aspesquisas iniciais de alunos dedoutorado que tentavamreproduzir uma reação descritana literatura e que não vingouporque não conduziu aosrendimentos esperados. Sob aorientação de Roque,alternativas foram testadas. O
Pesquisadores do IQ buscam síntesede substâncias com potencial medicinal
Tem sido cada vez mais comum a identifi-cação de substâncias a que são atribuídasqualidades funcionais ou curativas, o que levapesquisadores a estudar seu real efeito e pro-cessos de síntese de forma a permitir sua utili-zação farmacêutica ou medicinal. O resveratrolé uma dessas substâncias que parecemmiraculosas, devido à variedade de proprieda-des e da importância dos efeitos que lhe sãoassociados. Ele é significativamente abundan-te no vinho tinto e, segundo pesquisas maisrecentes, no suco de uva. Sua ação benéficase revelou diante da constatação de que mes-mo povos que adotam uma alimentação muitorica em gorduras apresentam menor índice demortes por doenças cardíacas do que os deoutros países ocidentais. É o que acontecia naFrança. O “paradoxo francês”, como passou aser chamado, foi resolvido quando se desco-briu que os franceses tomavam vinho tinto dia-riamente durante as refeições.
Experimentos que se seguiram apontam oresveratrol como a molécula da longevidade.Possui forte ação antioxidante, capaz de neu-tralizar radicais livres presentes no organismo,especialmente inibindo a formação do coles-terol “ruim” e aumentando os níveis decolesterol “bom”. Sua ação anti-radicais livresimpede a oxidação do colágeno, que dá sus-tentação à pele e inibe a formação de rugas,retardando o envelhecimento.
Essa pequena molécula não-tóxica, bemtolerada pelo organismo, manifesta atividadecontra vários tipos de câncer – constituindo umdos mais eficazes agentes químicos preventi-vos –, apresenta atividade antiviral, protegecontra desordens inflamatórias, infarto domiocárdio e doenças cardíacas, e ajuda o con-trole do diabetes. A atividade de aumento dalongevidade parece estar associada a uma si-mulação, pelo resveratrol, de uma dieta de bai-xas calorias.
Essa diversidade de propriedades levoutambém ao estudo de análogos sintéticos doresveratrol, vários dos quais se mostraram po-tencialmente mais ativos. É o caso do étertrimetílico do resveratrol, do DMU-212, que apre-senta maior atividade do que a substância deorigem frente a várias linhagens de células can-cerosas humanas, com destacada atividadequímioprotetora, constituindo-se num agenteanticâncer superior ao resveratrol.
Vinho tinto e suco deuva contêm resveratrol
grupo apostou na que semostrou mais promissora. Elanão foi descoberta pela equipe,estava descrita na literatura,mas fora até então muito poucoexplorada. Ele conta:“Percebemos o potencial queela tinha e a melhoramos.Aperfeiçoada a metodologia,
começamos a aplicá-la emdiversas sínteses. A idéianasceu da necessidade deresolver um problemaespecífico, que as metodologiastradicionais não permitiamresolver de forma satisfatória.Um contínuo aperfeiçoamentoda metodologia nos permite hoje
a síntese de uma série decompostos. De uma forma ou deoutra, esse processo de catálisehomogênea é utilizado porquase todos os membros donosso grupo”.
O pesquisador esclarece queessa linha de pesquisa não seesgota, já que um achado leva a
outro. A mesma rota permite asíntese de outros derivadosoxigenados além do resveratol,que é considerado um polifenol,como compostos com maishidroxilas, análogos com gruposamina, com enxofre, com flúor,bastando que a rota sofra asdevidas adaptações.
A idéia das pesquisas surgiu diante da constatação de queo resveratrol vinha chamando a atenção – evidenciada pelasrecorrentes matérias publicadas em jornais e revistas e na pró-pria literatura, destacando seus mais variados efeitos para asaúde humana - e ainda de que a indústria tinha interesse emobtê-lo em quantidade. Isolá-lo do vinho ou de produtos natu-rais esbarrava na pequena quantidade, além do que o proces-so extrativo é custoso, laborioso e leva ao produto acompa-nhado de outros compostos, o que torna difícil obter a subs-tância na forma pura.
Acontece que já se conheciam processos sintéticos paraobtenção do resveratrol. Então, qual seria a novidade? Roqueexplica que a inovação está na forma muito direta e controladadesenvolvida no seu grupo de pesquisa: “Muitas das síntesesempregadas no resveratrol fornecem misturas de produtos ouconstituem processos mais longos. A metodologia desenvolvi-da no laboratório de sínteses de substâncias orgânicas se mos-trava perfeitamente adequada para a sua preparação e permi-tia obtê-lo de maneira direta e barata. Passei a idéia para adoutoranda Angélica Venturini Moro, que a desenvolveu emcolaboração com o graduando de iniciação cientifica FlávioSêga Pereira Cardoso e deu tudo muito certo. Produzimos oresveratrol em três etapas, de maneira limpa, com controle erendimento elevados”.
Outro resultado que interessou o pesquisador e o deixoumuito confiante foi a obtenção em uma única etapa e com gran-de rendimento do DMU-212, derivado sintético do resveratrol.A obtenção deste e de outros análogos levou à constataçãoque estes, em vários casos, se mostram mais ativos ou de
empregos mais interessantes que o próprio resveratrol.O pesquisador adotou a linha de pesquisa motivado na ob-
tenção de forma sintética de moléculas que revelam múltiplosefeitos benéficos à saúde, com potencial enorme na geração depatentes de fármacos ou medicamentos. E declara, entusias-mado: “Ficamos muito contentes por ter dado tão certo. Na rea-lidade os resultados suplantaram as nossas expectativas, poisalém de preparar o resveratrol em boa quantidade fizemos umasíntese curta, com total controle e ótimo rendimento. Produzi-mos também produtos derivados que, pelo indício que temos,apresentam propriedades semelhantes, pois vários deles já sãoutilizados nos EUA como suplementos alimentares na forma depílulas. Agora estamos em vias de produção em escala maiordessas várias substâncias para demonstrar a viabilidade dosprocessos, depois do que os patentearemos”.
O professor esclarece que para os derivados também foramusadas metodologias muito enxutas, em que se utilizam uma ouduas etapas envolvendo matérias-primas baratas, facilmenteadquiridas, pois rotineiramente utilizadas pelas indústrias quími-cas e farmacêuticas.
O resveratrol é produzido hoje principalmente pelo processo defermentação. Os processos de síntese ainda não têm sido utiliza-dos porque as rotas disponíveis levam a misturas e não são tãoeficientes. Muitas etapas levam a misturas de separação difícil ecara, o que o processo ora proposto elimina. Este foi a desafio. Ro-que entende que, com o aumento da demanda, a indústria co-meça a pensar na produção sintética, mas as rotas de que dis-põe não são apropriadas para a produção em escala. “Entende-mos que a nossa rota venha a resolver o problema”.
A inovação
O início
O professor Carlos Roque Duarte Correia (à direita), coordenador das pesquisas, e os alunos Angélica Venturini Moro e Flávio Sêga Pereira Cardoso: campo promissor
Foto: Antonio Scarpinetti
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