Leishmaniose Visceral

Paula Maciel Santos

DIP UNIC

Distribuição geral no mundo

Estima-se a existência de 12 milhões de casos no mundo todo. Dois milhões de casos novos ocorrem a cada ano e 350 milhões de pessoas estão sob risco

(WHO/CID/Leish/98.9 Add.1)

visceral

cutânea

mucosadifusa

88 países são endêmicos – apenas 32 fazem notificação compulsória

90% dos casos de leishmaniose visceral no mundo 90% dos casos de leishmaniose visceral no mundo ocorrem em Bangladesh, Brasil, Índia, Nepal e Sudãoocorrem em Bangladesh, Brasil, Índia, Nepal e Sudão

(WHO/CID/Leish/98.9 Add.1)

Distribuição da leishmaniose visceral no Brasil

Distribuição Geográfica

• Expansão da doença no país

• Número estável de casos no nordeste com aumento em outras regiões: norte, sudeste e centro-oeste

• Urbanização da doença atingindo grandes centros urbanos

• Em Várzea Grande, casos desde 1994

LEISHMANIOSE VISCERAL

Agente etiológico

Promastigota (flagelada): tubo digestivo do inseto vetor

–Amastigota: tecidos dos vertebrados (homem, cão, raposa, animais silvestres

etc).

Leishmania L. chagasiParasita intracelular obrigatório de células do sistema fagocítico-mononuclear

Formas Evolutivas

LEISHMANIOSES - VETOR

Inseto hematófago, pequeno, cor de palha, com grandes asas pilosas para trás e para cima, cabeça fletida para baixo.

Flebótomo: gênero Lutzomya

Mosquito palha, cangalha, cangalhinha

Fêmeas antropofílicas sangue desenvolvimento dos ovos.

O inseto, se infectado, introduz através de sua saliva, as formas promastigotas que infectam o homem.

Vetor

LEISHMANIOSE VISCERAL RESERVATÓRIOS

CãesCãesRaposaRaposa

Marsupial

Etapas para Infecção - Doença

• Internalização da Leishmanias pelos macrófagos teciduais

• Transformação em amastigotas• Multiplicação por divisão binária• Rotura de macrófagos com liberação de

amastigotas• Fagocitose das amastigotas por outros

macrófagos

LV – Período de Incubação – 2 a 24 meses, em média 2 a 6 meses

Vetor parasitado

Homem são

Ciclo biológico da Leishmania

Tropismo?

• Baço• Medula Óssea• Fígado• Linfonodos• Intestino• Outros

A função esplênica na LV

• Parasitismo intenso• Hiperplasia• Seqüestro• Hiperesplenismo

A medula óssea

• Parasitismo intenso• Recrutamento de

células inflamatórias• Diminuição da

produção

Macrófago parasitado

Macrófago rompido

O fígado

• Parasitismo menos intenso

• Hiperplasia de células de Küppfer

• Infiltrado inflamatório • Diminuição da produção

de albumina

LV- Outros Órgãos

Parasitismo –macrófagos

pulmonares: pneumonite (tosse)

–das placas de Payer do intestino diarréia

• Proteinúria• Cilindrúria• Hematúria

Síndrome Clínica

• Esplenomegalia• Hepatomegalia• Febre• Pancitopenia

Leishmaniose visceral

QUADRO CLÍNICO

Infecção sempre evolução para doença?

1.Inaparente ou Assintomático (Infecção)

2.Período Inicial• Variável

• Febre (< 4 semanas)• Palidez cutâneo-mucosa• Esplenomegalia (< 5 cm)• Hepatomegalia (às vezes)• Diarréia, Tosse e

Micropoliadenopatia*Área Endêmica - Crianças• febre, hepatomegalia, hiperglobulinemia e

VHS elevada

Leishmaniose VisceralQUADRO CLÍNICO

Período Inicial

3.Período de Estado (> 2 meses evolução)• Febre irregular• Emagrecimento progressivo• Palidez cutâneo-mucosa• Hepato-esplenomegalia evidente

4.Período Final• Febre contínua estado geral• Desnutrição (cabelos, pele, cílios)• Hemorragias, Icterícia, Ascite, Infecções

Leishmaniose VisceralQUADRO CLÍNICO

Período de Estado

Período de Estado

Período Final

DIAGNÓSTICO PARASITOLÓGICO

LEISHMANIOSE VISCERAL

Padrão-ouro: visualização de amastigotas

• Estruturas– Núcleo– Cinetoplasto– Membrana

• Localização – Intracelular– Extracelular

Padrão-ouro: cultura de promastigotas

• Formas móveis– Núcleo– Cinetoplasto– Membrana– Flagelo

Material para diagnóstico• medula óssea• baço• fígado• linfonodos• locais menos freqüentes (pele, sangue, trato gastrointestinal, líquido

pleural, líquor, etc)

Como obter o material?• Aspiração• Biópsia• Sangue – centrifugação (VIH)

Aspirado de Medula Óssea

Esterno

Crista ilíaca

Aspirado de Medula Óssea

Esfregaço de aspirado de medula

Exames que complementam o diagnóstico

• Hemograma completo

• VHS

• Proteínas totais (albumina/globulina)

• Coagulograma

• Provas de funcionamento hepático e renal

• EAS

IRM - Aplicação do Antígeno

- Face anterior do antebraço direito- Leitura em 72 horas- Mede-se a enduração

- Face anterior do antebraço direito- Leitura em 72 horas- Mede-se a enduração

Não reator na doençaViragem após a cura Não reator na doençaViragem após a cura

TRATAMENTO

LEISHMANIOSESLEISHMANIOSES

Tratamento

• A relação entre o parasito e o hospedeiro humano é complexa e caracteriza-se pela persistência da infecção e espectro clínico de gravidade variável

• O tratamento é realizado com drogas de difícil administração, toxicidade elevada e alto custo

• Os critérios de resposta ao tratamento estão baseados em aspectos clínicos

Desafio – encontrar droga ideal

• Via oral• Dose única diária• Baixa toxicidade• Baixo custo• Que não estimule o desenvolvimento de

resistência• Que possua boa correlação entre os testes

de sensibilidade in vitro e a resposta in vivo

-Parasitismo intracelular

-Indução de imunodepressão

-Infecção pelo HIV

Problemas

• Conhecimento parcial sobre o metabolismo do parasito

• Conhecimento parcial sobre os mecanismos de ação das drogas disponíveis

• Toxicidade elevada / vias de administração parenteral / custo elevado

Problemas

• Primeira escolha– Antimoniais pentavalentes

• Alternativas– Anfotericina B– Pentamidina

Drogas Recomendadas

Antimoniais pentavalentes

• Não se absorvem pela V.O.• Aplicação I.V. ou I.M. com cinéticas similares• Eliminação rápida seguida de eliminação

lenta• Doses repetidas produzem aumento discreto

dos níveis séricos mínimos• Dose: 20 mg/Kg/dia (20 a 40 dias)

81 mg/ml-Glucantime

Toxicidade

• Febre, cefaléia, dor abdominal• Reações de hipersensibilidade

– Eritema– Uiticária

• Osteomuscular: mialgias e artralgias• Hematológica: anemia, leucopenia e

trombocitopenia

Toxicidade

• Cardíaca– Dose dependente– Duração do tratamento– Similar à toxicidade dos trivalentes

• ECG– QTc prolongado e achatamento ou

inversão da onda T– Arritmias ventriculares

Toxicidade

• Renal: perda da capacidade de concentração urinária e insuficiência renal

• Pancreática: elevação de amilase

• Hepática: elevação de transaminases

Pentamidina

• Aplicável pela via intramuscular ou intravenosa

• Não existe aumento da concentração sérica com doses sucessivas

• Excreção renal• Concentra-se no rim

Pentamidina - toxicidade

• Depende da via de administração e da velocidade da infusão

• Reações imediatas 75%(I.V.) versus 9% (I.M.)

• Imediata– Hipotensão 9,6 %– Náusea e/ou vômitos 2,4 %– Síncope 0,02%

• Sistêmica– Azotemia 23,0%– Leucopenia

14,5%– Aumento de TGO e TGP

11,0%– Hipoglicemia 8,4%– Hiperglicemia 5,0%

Pentamidina - toxicidade

Anfotericina B

• Antibiótico poliênico• Mecanismo de ação - união aos

esteróis neutros da membrana• A mais potente das drogas de

primeira linha• Não depende da resposta imune• Administração I.V

• Relacionados com a infusão– Febre e calafrios– Flebite– Contraturas musculares– Cefaléia– Arritmias ventriculares e morte

súbita

Anfotericina B - toxicidade

Anfotericina B - toxicidade

• Fatores envolvidos na toxicidade associada à infusão– Diluição– Velocidade– Pré-medicação

• Relacionados com a dose acumulada– Azotemia– Hipocalemia e hipomagnesemia– Anemia

Leishmaniose Visceral – proposta MS

• Critérios de gravidade para indicar internação

• Critérios de gravidade para proposta terapêutica

há

SEGUIMENTO CALAZAR

• 3, 6, e 12 meses• Avaliação clínica laboratorial• Restabelecimento das funções• Controle dos exames• Periodicidade individual

CRITÉRIOS DE CURA DO CALAZARCRITÉRIOS DE CURA DO CALAZAR Regressão dos sinais clínicos: - febre: geralmente desaparece em torno do 5º dia do

tratamento– regressão da hepatoesplenomegalia: pelo menos

40% (exceto nas formas extensas onde o baço pode permanecer palpável)

– melhora do estado geral: apetite, disposição, ganho de peso

Melhora dos parâmetros hematológicos a partir da 2ª semana

- alterações na eletroforese de proteínas podem levar meses- surgimento de eosinofilia ao final do tratamento é sinal de bom prognóstico- provas sorológicas negativam-se tardiamente- seguimento deve ser feito ao 3, 6 e 12 meses- IRM: positiva-se tardiamente (geralmente depois de 1 ano)

- alterações na eletroforese de proteínas podem levar meses- surgimento de eosinofilia ao final do tratamento é sinal de bom prognóstico- provas sorológicas negativam-se tardiamente- seguimento deve ser feito ao 3, 6 e 12 meses- IRM: positiva-se tardiamente (geralmente depois de 1 ano)