Lesão celular e tecidual - Moodle USP: e-Disciplinas
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Lesão celular e tecidual
Morte celular
– Necrose
– Apoptose
Tanatologia
Les
ão c
elu
lar
reve
rsív
el
Compactação da cromatina
lesão
Edema do RE e mitocôndrias
No
rmal
Célula normal
Célula normal
Condensação da cromatina
NECROSEEdema do RE e perda dos ribossomos
Ruptura dos lisossomos
Edema de mitocôndrias le
são
cel
ula
r ir
reve
rsív
el-
Nec
rose
Fragmentação da membrana celular e núcleo
Condensação da cromatina
NECROSE
Morte
Edema do RE e perda dos ribossomos
Ruptura dos lisossomos
Edema de mitocôndrias
Remoção do estímulo lesivo
Morte Celular� Resultado de uma lesão
Exemplos de etiologiasIsquemiaInfecçãoSubstâncias tóxicasResposta imunológica
� Resultado da fisiologia do organismo/tecidosEmbriogêneseEliminação de linfócitos TReposição de tecidos epiteliaisInvolução induzida por hormônios
Ocorre também durante a terapia do câncerRadioterapia/ quimioterapia
Necrose X Apoptose
Necrose Celular
• Uma forma de morte celular
• Alterações na morfologia celular resultam da
ação lítica de enzimas nas células lesionadas letalmente devido:
– Digestão enzimática das organelas– Desnaturação de proteínas
• Ocorrem alterações no citoplasma, organelas, inclusive nucleares
Há liberação do conteúdo celular e indução de resposta inflamatória
A liberação de proteínas e enzimas por células lesionadas pode ser usado como
marcador clínico de morte celular
NecroseCelular
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Infarto do miocárdioAumento de enzimas cardíacas
Marcadores laboratoriais de necrose celular (soro)
24 h10 h 6 d
Co
nce
ntr
ação
sér
ica
(ng
/mL
)
Hepatite: TGO=AST, TGP=ALT, DHL, fosfatase alcalina
Pancreatite: amilase e lipase
Marcadores laboratoriais de necrose celular (soro)
Transaminase glutâmico oxaloacética (TGO)Aspartato aminotransferase (AST)Transaminase glutâmico pirúvica (TGP)Alanina aminotransferase (ALT)Desidrogenase lática (DHL)
Alterações nucleares na necrose
• A redução de pH intracelular induz alterações nucleares que são visíveis em cortes histológicos e caracterizam morte por necrose
• Picnose – intensa contração e condensação da cromatina, tornando o núcleo intensamente corado e menor
• Cariorrexis – o núcleo se fragmenta• Cariólise - há lise da cromatina e o núcleo fica
menos corado, às vezes não é visível C) Cariorrexis - distribuição irregular da cromatina, a qual se acumula na membrana nuclear; nessa fase, o núcleo pode se fragmentar (D)
E) Cariólise - Dissolução da cromatina e desaparecimento da estrutura nuclear
Transformações nucleares observadas na necrose de células de baço
A) Células normais que compõem o
baço
B) Núcleo em picnose, com diminuição de
volume e intensa basofilia
Padrões de necrose tecidual
• Coagulativa ou Isquêmica - ocorre desnaturação das proteínas intracelulares e a membrana plasmática, apesar de descontínua, parece preservada.
Uma das causas: hipóxia, ATPEx: Infarto do miocárdio ou renal
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Infarto Renal: Necrose Coagulativa
Necrose coagulativa do tecido renal
Tecido renal normal
Infarto do Miocárdio: Necrose Coagulativa
Necrose isquêmica do miocárdio
Necrose coagulativa ou isquêmica, com fibras do
miocárdio anucleadas
Os leucócitos infiltrados no interstício caracterizam a inflamação após necrose
Necrose isquêmica do miocárdio
Necrose isquêmica do miocárdio
Miocárdio normal Infarto do Miocárdio
Necrose isquêmica do miocárdio:consequência
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Tipos de necrose tecidual
• Coagulativa ou Isquêmica - ocorre desnaturação das proteínas intracelulares e memb. celular parece intacta. Causa - falta de ATPEx: Infarto do miocárdio
• Liquefativa – há liberação de grande quantidade de enzimas lisossômicas levando a autólise que resulta em uma massa liquefeita
Ex: hipóxia no sistemanervoso central e algumasinfecções bacterianase fúngicas
necrose liquefativa renal, causa: fungo
necrose liquefativa nas tonsilas, causa: bactéria
Infarto Cerebral: Necrose Liquefativa
Necrose LiquefativaTipos necrose tecidual
• Coagulativa ou Isquêmica - ocorre desnaturação das proteínas intracelulares e memb. celular parece intacta. Causa - falta de ATPEx: Infarto do miocárdio
• Liquefativa – há liberação de grande quantidade de enzimas lisossômicas levando a autólise que resulta em uma massa liquefeita. Ex: hipóxia no sistema nervoso central e algumas infecções bacterianas e fúngicas
• Caseosa – Resulta de uma resposta imune exacerbada, envolvendo linfócitos e macrófagos, que fagocitam o agente lesivo. As células morrem e perdem sua definição
Ex: Tuberculose
Tuberculose:Necrose Caseosa
Tipos de Necrose
• Coagulativa ou Isquêmica - ocorre desnaturação das proteínas intracelulares e memb. celular parece intacta. Causa - falta de ATPEx: Infarto do miocárdio
• Liquefativa – há liberação de grande quantidade de enzimas lisossômicas levando a autólise que resulta em uma massa liquefeita. Ex: hipóxia no sistema nervoso central e algumas infecções bacterianas
• Caseosa – aparência de queijo branco. Resulta de uma resposta imune exacerbada, envolvendo linfócitos e MØEx: Tuberculose
• Esteatonecrose – necrose de tecido gordurosoEx: Pancreatite aguda e traumatismo da gl. mamária
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Necrose coagulativa pode contaminar com bactérias, originando uma necrose liquefativa ou pode perder de água
GangrenaForma especial de necrose coagulativa
Pé de diabético
Cordão umbilicalGangrena seca
Gangrena úmida
Evolução das necroses
• Indução de um processo inflamatório
• Substituição das células mortas por outras semelhantes (regeneração)ou por tecido fibroso (cicatrização)
• Pode ocorrer formação de um abscesso
Morte CelularNormal
Necrose
Fagócito
Corpos apoptóticos
Formas de morte celular
Apoptose
• NECROSIS
• http://www.youtube.com/watch?v=vGDFn70ff7o&feature=relmfu
• APOPTOSIS
• http://www.youtube.com/watch?v=M6uUqH688xc&feature=relmfu
Mecanismos de Morte Celular
Apoptose Necrose
O que é Apoptose?
Definição: morte celular programadaem geral ocorre em processos fisiológicos
Causas fisiológicas:
� Embriogênese e metamorfose – organização dos
tecidos e órgãos� Involução dependente de hormônios em adultos� Renovação celular em populações celulares
proliferativas� Eliminação das células imunes autoreativas ou que já
desempenharam seu papel
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Apoptose fisiológica ocorre namorfogênese normal
Perda da cauda do girino na metamorfose
Gatilho para apoptose é o aumento da concentração do hormônio tiroxina
Coloração fluorescente do DNA
celular fragmentado
Apoptose no desenvolvimento embrionário e fetal
Apoptose fisiológica
Apoptose deficiente
Apoptose após a indução de resposta imunológicaApoptose
Causas patológicas:
� Estímulos lesivos que danificam o DNARaios solares (UV)
Substâncias teratogênicas(podem lesionar de forma direta ou não – radicais livres)
� Ligação de receptores de morteEx: Morte céls tumorais ou infectadas por células T citotóxicas
� Acúmulo de proteínas mal dobradas
� Alguns tipos de vírus, bactérias e protozoários
Por que morrer por apoptose?
Apoptose Necrose
Liberação do conteúdo celular
Indução de resposta inflamatória
Geralmente ocorre numa área extensa
Corpos apoptóticos são fagocitados
Não há liberação do conteúdo
Não há indução da resposta inflamatória
Apoptose
Trata-se de uma morte programada, dependente de energiaÉ uma forma de morte silenciosa que não induz inflamação
A. Núcleo se fragmenta
B. Célula reduz seu tamanho
C. Há sinalização para fagócitos
D. Fagócitos chegam para ingerir os corpos apoptóticos
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Características morfológicas da célula apoptótica
Célula apoptóticaCélula normal
Microscopia eletrônica
ApoptoseCélulas normais estão justapostasNa apoptose há síntese de enzimas necessárias para induzira morte, no entanto isso não é visível
Células apoptóticas perdem sua superfície e junçõesReduzem seu tamanho (clivagem do citoesqueleto)A cromatina se condensaEnzimas (endonucleases) clivam o DNA em fragmentos
Stevens, A. & Lowe, J. Pathology, Mosby, 1995
Apoptose
Células em apoptose se dividem em Corpos Apoptóticos,estes contém porções de organelasEsse processo ocorre em poucos minutos
Stevens, A. & Lowe, J. Pathology, Mosby, 1995
Apoptose
Os corpos apoptóticos são fagocitados
Stevens, A. & Lowe, J. Pathology, Mosby, 1995
Apoptose Apoptose
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� Preservação das organelas e membranas celulares
�Redução do volume celular
�Condensação da cromatina
� Fragmentação do DNA em tamanhos múltiplos de 200
nucleotídeos
� Forma corpos apoptóticos induz fagocitose
não induz inflamação
� Ocorre com uso de ATP
� Disfunção de organelas e membranas
� Edema celular e de organelas
�Degradação do DNA em fragmentos de tamanhos
aleatórios
� Ruptura da célula e liberação de seu conteúdo
� Indução da resposta inflamatória
� Ocorre sem uso de ATP
Apoptose Necrose
Ambos tipos de morte celular tem envolvimento de alterações nas
mitocôndrias
Apoptose Necrose
Abertura do poro de transição de permeabilidade mitocondrial, com perda do
potencial de membrana
Incapacidade de gerar ATP
Citocromo c
Necrose
Apoptose
Lesão mitocondrial
Causas:• Aumento de Ca++ citosólico• Radicais livres• Falta de oxigênio
Causas:- Falta de fatores /hormônios- Sinalização via receptores
indutores de morte- Danos no DNA- Radicais livres - Vírus
http://www.youtube.com/watch?v=7WRkY8q_F3k
Mecanismo de necrose e apoptose celular
Animações:
Existem duas vias de indução desse processo:
Via intrínseca ou extrínseca
Apoptose
Intrínseca:Via: Alterações nas mitocôndrias, que induz a saída de citocromo c
Extrínseca:Via: Receptores e domínios de morte
Caspases são da família das cisteíno-proteases e
estão localizadas no citoplasma como
pró-enzimas inativas
Vias de Apoptose
Apoptose
Citoc c
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Apoptose disparada pela mitocôndria
Via Intrínseca
• Causas: falta de fatores de sobrevivência, stress oxidativo/radicais livres e lesões no DNA
• Mecanismo:– Altera a permeabilidade das membranas das
mitocôndrias
• Principal conseqüência:– Liberação de citocromo c levando a indução da
cascata das caspases
citocromo c Via Extrínseca• Envolve receptores na superfície da membrana celular e
os domínios de morte
• Mecanismo:– Aumento de permeabilidade dasmitocôndrias e desencadeamentoda cascata das caspases
Apoptose disparada por receptores de morte
Célula T citotóxica
Célula infectada
FasL
Fas
Fragmentação do DNA
Morte por apoptose
PerforinaGranzima B
Controle fisiológico da apoptose
• Proteínas intracelulares como Bcl-2 e Bcl-xL
Atuam estabilizando a membrana mitocondrialAtuam como anti-oxidantes
• Proteínas inibidoras de moléculas pró-apoptose Ex: FLIPLigam-se às proteínas pró-apoptose inibindo-as
Estão presentes em grande quantidade em células cancerosasAlguns vírus estimulam as células a produzirem essas proteínas inibidoras
de apoptose
Alguns vírus inibem a apoptose
Morte por Apoptose
Produção de anti-apoptóticas, tipo Bcl-2
Ativação das caspases
Célula Infectada com vírus
FasLFas
Célula T citotóxica
p53
p21p21
Ativa outros genesAtiva outros genes
BaxBax
Tentativa de reparo
Lesão do DNA
ApoptoseApoptoseReparo bem
sucedidoReparo bem
sucedido
• Vários vírus inativam a proteína p53• Mutações da p53 são as alteraçõesde DNA mais comuns no câncer humano
p53 se acumulap53p53
Células cancerosas podem inibir apoptose
Célula Normal
Proteínas pró-apoptóticas
Ativação das caspasesCélula Cancerosa
Morte por apoptose
p53
Sofre mutação
Câncer progride
ou está ausente
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Apoptose
Apoptose
Eventos importantes (in vitro)
http://www.youtube.com/watch?v=rs1Je-8Y3Po
Animação
http://www.youtube.com/watch?v=9KTDz-ZisZ0
Via intrínseca e extrínseca da apoptose -Genetech
• http://www.youtube.com/watch?v=SyvOPXeg4ig
Vídeos:
Com base na leitura da bibliografia complementar (texto), responda:
1. Qual é o objetivo e o mecanismo de ação da radioterapia?
2. Porque as células neoplásicas são mais suscetíveis a morte por radioterapia e quimioterapia que as normais?
3. Descreva o mecanismo de ação de três quimioterápicos.