Livro fisiologia cardiovascular

FISIOLOGIA CARDIOVASCULAR

APLICADA

Otoni Moreira Gomes

VERDADE É JESUS - São João 14.6JESUS ES LA VERDAD - San Juan 14.6

TRUTH IS JESUS - St. Jonh 14.6

Coordenador e Orientador de Pós-Graduação Estrito Senso em Cardiologia e Cirurgia Cardiovascular (Parecer CFE-MEC 576/91 )

Diretor Científico da Fundação Cardiovascular São Francisco de Assis ServCor

Prof. Titular / Cirurgia Cardiovascular - Departamento de Cirurgia da FM. UFMG

Presidente do Dpto. de Cardiologia da Sociedade Brasileira de Cirurgia Cardiovascular

Presidente do Departamento de Pesquisas Experimentais da Sociedade Brasileira de Cirurgia Cardiovascular (DEPEX - SBCCV)

Presidente do Departamento de Fisiologia Cardiovascular e Cardiologia Experimental da Sociedade Brasileira de Cardiologia (DFCVR-CEX-SBC)

Executive Director of the International Academy of Cardiovascular Sciences

( South American Session )

...O Homem ��o �o�e �e�� e��m��o �o�e �e�� e��m �o�e �e�� e��m�o�e �e�� e��m �e�� e��m�e�� e��m �e��m bem q�e ��o te�� me��o �eceb��o �e

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APLICADA

VERDADE É JESUS SÃO JOÃO 14.6

Fisiologia Cardiovascular Aplicada

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VERDADE É JESUS SÃO JOÃO 14.6

Editora Coração Ltda.Centro de Processamento de Dados da

Fundação Cardiovascular São Francisco de Assis / ServCorAv. Sanitária Dois, nº 12 - Sta. Mônica - BH/ MG

CEP: 31.530.000 / Tel./Fax: (31) 3439-3004E-mail: [email protected]

Coordenação de CPD:Elton Silva Gomes

Todos os direitos reservados

Impresso no Brasil

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Dedicatória

Com amor, para minha esposa

Maria Aparecida e nossos filhos Eros, Elaine Maria e Elton, equipe inabalável, minha estrada e meu

porto.

Com amor para Michelle, Marcella, Joana, Henrique e Fernando, luzes em nossas vidas e

futuro de nossos sonhos e ideais.

Na certeza de que todo Amor vem de Jesus.


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Agradecimentos Especiais

Aos autores e colaboradores, cuja competência, amizade e confiança incondicional definem o valor e realizam o pioneirismo

desta Edição.

À preciosa equipe de Editoração da Fundação Cardiovascular São Francisco de Assis, Sr. Elton Silva Gomes, Sra. Maristela de Cássia

Santos Xavier, Sr.. Fábio Costa e Sr. Odélcio Júnior Rogério M. Júnior pela

competência e dedicação inestimáveis, tornando possível também esta realização.

À Dra. Elaine Maria Gomes de Albuquerque (OAB), Diretora - Presidente da Fundação Cardiovascular São Francisco de Assis / ServCor, pela competência, dedicação e enlevo que agregam, motivam e viabilizam o trabalho constante e a diferenciação da

qualidade na assistência, ensino e pesquisa.

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Reconhecimento/Reconocimiento/Tribute

NARANJAN S. DHALLAPhD, MD (Hon), DSc (Hon),

Distinguished Professor and Director

Institute of Cardiovascular Sciences

St. Boniface General Hospital Research Centre

Faculty of Medicine, University of Manitoba, Winnipeg, Canada

Founder and CEO International Academy of Cardiovascular Sciences

PROFESSOR MUNDIAL DE CIêNCIAS CARDIOVASCULARES

PROFESSOR DE CIêNCIAS CARDIOVASCULARES EN EL MUNDO

PROFESSOR OF CARDIOVASCULAR SCIENCES ALL OVER THE WORLD


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COLABORADORESAlberto J. CrottoginiUniversidad Favaloro: Profesor Titular y Director del Departamento de Ciencias Fisiológicas, Farmacológicas y Bioquímicas. CONICET: Investigador Clínico Categoría Independiente. PEDECIBA: Investigador grado 5.

Alfredo Inácio FiorelliProfessor Colaborador e Doutor de Cirurgia Cardiopulmonar da Faculdade de Medicina da Universidade de São PauloCoordenador da Equipe de Transplante Cardíaco e Diretor da Unidade de Perfusão e AssistênciaCardiorrespiratória do Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo

Alicia MattiazziCentro de Investigaciones Cardiovasculares Prof. Dr. Horácio Cingolari, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Director del Nacional de La Plata, La Plata 1900, ArgentinaInvestigador del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET), Argentina

Amanda de Paula Freitas CardosoMédica Formada pela Faculdade de Medicina de Teresópolis

Andrzej LoeschDepartment of Anatomy and Developmental Biology, University College London, Gower Street, London WC1E 8BT, UK

Cecilia Mundiña-WeilenmannInvestigador del Centro de Investigaciones Cardiovasculares, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de La Plata, La Plata 1900, ArgentinaInvestigador del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET), Argentina

Cristina Kallás HuebChefe do Serviço de Ginecologia e Obstetrícia do Hospital Geral de Guarulhos – SPDoutora em medicina pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo

Daniel Bia SantanaAsistente del Departamento de Fisiología. Facultad de Medicina. Universidad de la República. Montevideo. Uruguay.

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Prof. Adjunto. DIBA (ESFUNO). Instituto Nacional de Enfermería. Universidad de la República. Montevideo. Uruguay.

Domingos S. R SouzaDepartment of Cardiothoracic Surgery3, Örebro University Hospital, S7-701 85 Örebro, Sweden.

Edmundo I. Cabrera FischerMédico Doctor en Medicina. Investigador del Conicet. Universidad Favaloro

Eduardo R. MigliaroProf. Titular y Director del Departamento de Fisiología de la Facultad de Medicina-Montevideo URUGUAY

Ernesto Misael Cintra Osterne Médico Formado pela Faculdade de Medicina de Teresópolis

Eros Silva GomesDiretor Clínico do Serviço do Coração - ServCorEspecialista em Cardiologia pela SBC. Especialista em Terapia Intensiva - AMIB

Evandro César Vidal Osterne Mestre e Doutor em Cardiologia pela FCSFA. Professor do Curso de Medicina da Universidade Católica de Brasília. Responsável Técnico pelo Instituto de Coração de Taguatinga-DF, Centro de Tratamento Cardiovascular do Hospital Brasília, Chefe do Setor de Hemodinâmica do Hospital de Base de Brasília

Gustavo L. Vera Janavel Investigador, Departamento de Ciencias Fisiológicas, Farmacológicas y Bioquímicas - Universidad Favaloro, Argentina

Ivan BerkowitzMBA Harvard - Director of Development, International Academy of Cardiovascular SciencesInstitute of Cardiovascular Sciences, St. Boniface Hospital Research Centre

José Ildevaldo de CarvalhoMestre em Cardiologia pela Fundação Cardiovascular São Francisco de Assis / Servcor

Julieta PalomequeCentro de Investigaciones Cardiovasculares, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de La Plata, La Plata 1900, ArgentinaInvestigadora del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas


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Larissa de Oliveira de Lima Coutinho Assistente do Departamento de Fisiologia - Prof. Osvaldo Sampaio Netto- Universidade Católica - DF

Leticia Vittone Centro de Investigaciones Cardiovasculares, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de La Plata, La Plata 1900, ArgentinaInvestigador del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET), Argentina

Luiz Ricardo GoulartPHD em Genética e docente do Instituto de Genética e Bioquímica da Universidade Federal de Uberlândia – MG

Marcílio FarajMestre em Cardiologia pela Fundação Cardiovascular São Francisco de Assis / ServCorProf. Adjunto de Clínica Médica da Faculdade de Medicina de Barbacena da FUNJOBCoordenador e Preceptor da Residência Médica de Clínica Médica da Santa Casa de Misericórdia de Barbacena -MG

Marta Del Riego CuestaMédica Veterinária - Pós-Grad.Latu Sensu Clínica Médica de Pequenos Animais - PUC Minas

Martín DonatoBecaria de la Facult. de Med. de la Univer. de Buenos Aires, Beca “Prof. Dr. Alfredo Lanari

Martin G. Vila PetroffCentro de Investigaciones Cardiovasc., Fac. Ciencias Méd., Univ. Nac. La Plata, ArgentinaInvestigador del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET), Argentina

Mauro Ricardo Nunes PontesCardiologista - Instituto de Cardiologia - IC/FUC - RSMestre em Fisiologia - Laboratório de Fisiologia Cardiovascular - ICBS/UFRGSMédico Assistente da Clínica de Insuficiência Cardíaca - Complexo Hospitalar ULBRA/RSSupervisor do Programa de Residência em Clínica Médica - Universidade Luterana do Brasil - ULBRA/RS

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Melissa R. DentDepartment of Physiology, Faculty of Medicine, University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada

Messias Antônio Araújo Doutor em Genética e docente do departamento de Clínica Médica da Universidade Federal de Uberlândia – MG

Michael R DashwoodDepartment of Clinical Biochemistry, Royal Free and University College Medical School, Royal Free Campus, Pond Street, London NW3 2QG

Noeme Maria A.C.OsterneMédica Residente do Hospital das Forças Armadas de Brasíliia

Osvaldo Sampaio NettoProf. Titular e Coordenador do Departamento de Fisiologia da Pontifícia Universidade Católica do Distrito Federal Otoni Moreira GomesOrientador de Pós-Graduação Estrito Senso em Cardiologia e Cirurgia Cardiovascular (Parecer CFE/MEC 576/91) - Fundação Cardiovascular São Francisco de Assis / ServCorProfessor Titular do Departamento de Cirurgia da FMUFMG

Paola ContrerasDepartamento de Fisiología. Facultad de Medicina. Montevideo. URUGUAY

Patricia Cabeza MeckertInstituto de Cardiología y Cirugía Cardiovascular, Fundación FavaloroComisión de Investigaciones Científicas de la Provincia de Buenos Aires2, Argentina

Patrícia de Moura SilvaFisioterapeuta – Bacharel em Fisioterapia pela FCMMG. Especialista em fisioterapia respiratória pela UFMG

Paulo Antônio Marra MotaMédico Cardiologista Intervencionista do Hospital de Base, Instituto do Coração de Taguatinga, Hospital Santa Lúcia e Centro de Tratamento Cardiovascular do Hospital de Brasília

Radhi AnandDepartment of Clinical Biochemistry, Royal Free and University College Medical School, Royal Free Campus, Pond Street, London NW3 2QG


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Rafael Diniz AbrantesMembro do Grupo de Estudo e Pesquisa em Cardiologia e Cirurgia Cardiovascular (GEPESC – FCSFA/ServCor). Ac. da Faculdade de Ciências Médicas de Minas Gerais

Ricardo L. ArmentanoProf. Titular . Coordenador de Pesquisas Cardiovasculares - Argentina

Ricardo J. GelpiProf. Titular y Director del Centro de Pesquisas Cardiovasculares de la Universidad de Buenos Aires - Argentina, Presidente de la Session Sul Americana de la Academia Internacional de Ciências Cardiovasculares, Investigador del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Tecnológicas (CONICET)

Rubén P. LaguensProf. Titular y Director del Departamento de Anatomia Patológica - Instituto de Cardiología y Cirugía Cardiovascular, Fundación Favaloro

Rolando A. AgramontMédico Cardiologista do ServCor. Especialista em Cardiologia pela SBC

Sandra J. PereiraEspecialista em Cardiologia Pediátrica pela Soc.Bras. de Pediatria e pela Sociedade Brasileira de Cardiologia. Chefe da Cardiologia Pediátrica do Hospital dos Servidores do Estado.

Thomas Edson Cintra Osterne Acadêmico do Curso de Medicina da Universidade Católica de Brasília

Ubirajara Fernandes ValladaresMédico Clínico - Mestrando de Medicina pela F.C.S.F.A. – ServCor.

Verónica D´AnnunzioBecaria de la Fac. Med. de la Universidad de Buenos Aires, Beca “Prof. Dr. Alfredo Lanari

Victor MuradProf. Titular de Cardiologia da EMESCAN

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Conteúdo1- A EVOLUÇÃO DA FISIOLOGIA CARDIOVASCULAR....................17 Otoni M Gomes

2- ANATOMIA TORÁCICA E CARDIOVASCULAR..............................37 Otoni Moreira Gomes

3- PRINCÍPIOS DA PESQUISA EXPERIMENTAL, BASES ANATÔMICAS E FISIOLÓGICAS......................................................57

Otoni Moreira Gomes, Marta Del Riego Cuesta

4- FISIOLOGIA CARDÍACA FUNDAMENTAL.....................................90

Otoni Moreira Gomes, Rafael Diniz Abrantes

5- CICLO CARDÍACO............................................................................119 Evandro César Vidal Osterne, Thomas Edson Cintra Osterne, Noeme Maria A.C.Osterne

6- FISIOGIA APLICADA DOS MÚSCULOS PAPILARES..................125 Otoni Moreira Gomes

7- PULSO ARTERIAL............................................................................132

Evandro César Vidal Osterne, Thomas Edson Cintra Osterne

8- PULSO VENOSO .....................................................................147

Evandro César Vidal Osterne, Ernesto Misael Cintra Osterne,

Amanda de Paula Freitas Cardoso

9- FLUXO CORONÁRIO.......................................................................157

Paulo Antônio Marra Mota

10- FENÔMENO DE DERIVAÇÃO FLUXO VENOSO CORONARIANO .............................................................................168

Otoni M. Gomes, Marcílio Faraj, Alfredo Inácio Fiorelli,

Eros Silva Gomes


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11- FISIOLOGIA APLICADA DA CIRCULAÇÃO MATERNO FETAL..............................................................................178

Sandra J. Pereira

12- FISIOLOGIA CARDIOVASCULAR NA GRAVIDEZ.........................192

Cristina Kallás

13- SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA..................199 Marcílio Faraj

14- FISIOLOGIA BÁSICA DA MEMBRANA MITOCONDRIAL...........220 Ubirajara Fernandes Valladares 15- FISIOLOGÍA APLICADA DE LOS TÚBULOS EN T Y DEL RETÍCULO SARCOPLASMÁTICO...................................................230

Alicia Mattiazzi, Cecilia Mundiña-Weilenmann, Leticia Vittone

16- CANAIS DE CÁLCIO: ULTRA-ESTRUTURA, FISIOLOGIA E FARMACOLOGIA APLICADA..........................................................250

Osvaldo Sampaio Netto, Larissa de Oliveira de Lima

Coutinho

17- METABOLISMO DO CÁLCIO E DOENÇA DA DISCINESIA MIOCÁRDICA DE ESTRESSE..........................................................261

Otoni Moreira Gomes, Eros Silva Gomes, Rolando A. Agramont

18- FISIOLOGIA APLICADA DA APOPTOSE........................................276

José Ildevaldo de Carvalho

19- REPLICACIÓN DE LOS MIOCITOS EN EL CORAZON ADULTO NORMAL Y PATOLÓGICO..............................................................283

Rubén P. Laguens, Patricia Cabeza Meckert

20- METABOLISMO MIOCÁRDICO DIASTÓLICO: O FATOR ENDOTELIAL E O PARADOXO DO ATP NA PARADA CARDÍACA..........................................................292

Otoni Moreira Gomes

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21- BASES FISIOLÓGICAS DE LA VARIABILIDAD DE LA FRECUENCIA CARDÍACA...............................................................304

Eduardo R. Migliaro, Paola Contreras

22- ADAPTAÇÕES FISIOLÓGICAS CARDIOVASCULARES AO EXERCÍCIO.......................................................................................316

Patrícia de Moura Silva

23- EXERCISE FOR HEART HEALTH ...................................................324

Ivan Berkowitz, Melissa R. Dent

24- ENDOTÉLIO VASCULAR: DA FISIOLOGIA À DISFUNÇÃO ....................................................................................332

Mauro Ricardo Nunes Pontes

25- FISIOLOGIA APLICADA DAS VÁLVULAS VENOSAS DE MEMBROS INFERIORES..........................................................347

Otoni Moreira Gomes, Eros Silva Gomes

26- VASA VASORUM APPLIED PHYSIOLOGY ..................................357 Michael R Dashwood, Otoni M. Gomes, Radhi Anand Andrzej Loesch, Domingos S. R. Souza

27- FISIOLOGÍA APLICADA DE LA PROLIFERACIÓN VASCULAR........................................................................................371

Alberto J. Crottogini, Gustavo L. Vera Janavel

28- BASES PARA EL ESTUDIO CLINICO DE LA FISIOLOGIA ARTERIAL PULMONAR............................................382

Daniel Bia Santana, Ricardo L. Armentano, Edmundo I. Cabrera

Fischer

29- FISIOLOGIA ARTERIAL PULMONAR DURANTE ESTADOS DE HIPERTENSION AGUDA..........................................................406

Daniel Bia Santana, Ricardo L. Armentano, Edmundo I. Cabrera

Fischer


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30- MECANISMOS DE PROTECCIÓN MIOCÁRDICA EN LA CARDIOPATÍA ISQUÉMICA...........................................................431

Martín Donato, Verónica D´Annunzio, Ricardo J. Gelpi

31- PRÉ E PÓS-CONDICIONAMENTO ISQUêMICO MIOCÁRDIO..............................................................459

Otoni Moreira Gomes, Ubirajara Fernandes Valladares, Victor

Murad

32- FENOMENO DE LA ESCALERA: ALTERACIONES EN EL CORAZON INSUFICIENTE........................................................468

Martin G. Vila Petroff, Julieta Palomeque, Alicia MattiazziJulieta Palomeque, Alicia Mattiazzi Alicia Mattiazzi 33- FISIOLOGIA APLICADA DA RESPIRAÇÃO.....................................482 Rafael Diniz Abrantes, Otoni Moreira Gomes

34- APNÉIA DO SONO: FISIOPATOLOGIA E IMPLICAÇÕES CARDIO VASCULARES....................................................................514 Mauro Ricardo Nunes Pontes

35- FISIOTERAPIA, O SÉTIMO CORAÇÃO .........................................525

Otoni Moreira Gomes

36- FISIOLOGIA DO CORAÇÃO TRANSPLANTADO...........................536 Alfredo Inácio Fiorelli 37- FISIOLOGIA APLICADA DA COAGULAÇÃO E ANTICOAGULAÇÃO SANGüÍNEA................................................565 Otoni Moreira Gomes

38- MECANISMOS GENÉTICOS POTENCIAIS NA DOENÇA ARTERIAL CORONARIANA..........................................578 Messias Antônio Araújo Luiz Ricardo Goulart

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A EVOLUÇÃO DA FISIOLOGIA

CARDIOVASCULAR Otoni Moreira Gomes

As primeiras noções da humanidade referentes ao sistema circulató-rio, remontam aos três primeiros milênios antes do nascimento do Senhor Jesus Cristo, e constam de escritas egípcias em hieróglifos, descrevendo as artérias como os vasos contendo ar. Esta interpretação, possivelmente, prende-se ao fato de que nos cadáveres as artérias ficam vazias, enquanto que no leito venoso o sangue permanece coagulado. A destruição da Bi-blioteca de Alexandria, em 391 da nossa era, (1) criou um hiato sombrio na cultura médica, por sepultar um milênio, precisamente o último, da cultura egípcia clássica, ficando uma impressão injusta de que os conhecimentos fundamentais tiveram origem na cultura greco-romana. Por isso, os registros seguintes, mais próximos documentados, datam do século IV a.C.. Hipócrates (350 a.C.), considerava o coração como o centro da vida e das emoções. Erasistratos (310 a.C.), descreveu fundamentos importantes da atividade do coração como bomba, identificando alterações da freqüência cardíaca e sedimentou o conceito de que “coração dá origem ao espírito vital que é levado pelas artérias a todas as partes do corpo”. Herófilo (300 a.C.), que também como Erasistratos era médico em Alexandria, sendo anatomista e clínico, descreveu as pulsações e considerou ser o pulso um fenômeno intravascular. (2)

Relata-se que Erasistratos realizava experiências de dissecação em prisioneiros humanos vivos, os quais pediam a execução sumária para não serem dissecados. (3)

Com o advento do cristianismo, as dissecações em humanos foram primeiro abandonadas e posteriormente proibidas, porque não havia outra atitude possível, para proteger seres humanos da dissecação e evisceração, em vida, sem nenhuma anestesia. Este motivo não tem sido suficientemente ensinado, para explicar a proibição da Igreja para estudos em humanos naquela época.

Capítulo

1


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No primeiro século de nossa era, a importância clínica da circulação já era tão sedimentada, a ponto de Lucius Annaeus Seneca (4 a.C. - 65 d.C.) afirmar que “O médico não pode prescrever por carta, nós precisamos sentir o pulso”. (4) No século seguinte, Galeno, em Roma, desenvolveu estudos importantes de correlação entre anatomia e fisiologia, com base unicamente em dissecações de animais. É importante creditarmos a Galeno um espírito humanitário notável, porque sua opção pela medicina experimental, poupando o ser humano, foi voluntária, já que o cristianismo só alcançaria força de administração mais de duzentos anos após, com a opção do imperador Constantino (300 d.C.) pela fé cristã e, posteriormente, em 350 d.C., com o estabelecimento do cristianismo como religião oficial do império romano, pelo imperador Teodósio. Galeno, fundamentado em suas experiências com animais, estabeleceu pioneiramente o coração como massa muscular com finalidade de bombear o sangue para os pulmões , saindo do ventrículo direito e retornando ao ventrículo esquerdo, e o fato de que as artérias e veias eram preenchidas com sangue. Assim, corrigiu o conhecimento egípcio, grego e romano, que afirmava que os vasos só continham ar, e que o coração era apenas um órgão depositário de espíritos. Seus ensinamentos, quanto à circulação, foram recusados porque era fantasiosa a idéia de que os animais pudessem ser semelhantes aos homens. E Galeno, que era supervisor médico de gladiadores (os quais deve ter atendido também moribundos, ou mortos) na antiga Pérgamo, nunca associou ou comparou ou relatou semelhanças entre seus achados em animais com os observados em homens. Para Galeno, o sangue misturava-se com o ar nos pulmões, para ser esfriado, o coração possuía três ventrículos, existiam poros de comunicação entre os ventrículos, o fígado gerava o sangue e o útero possuía várias cavidades, conceitos que persistiriam incontestáveis, por mais de 1400 anos.(5)

O conceito de uma circulação completa pulmonar, ou pequena circulação, independente da circulação sistêmica (sepultado na obra de Galeno), foi exposto por Ibn an Nafis (1210 - 1280), entre os árabes, e Miguel Servet, na Itália, em 1553. Servet, de origem espanhola e profundo conhecedor da obra de Galeno, realizou estudos de anatomia, atestou e defendeu que pela artéria pulmonar o ventrículo direito bombeava todo o sangue do retorno venoso e não apenas pequena parte dele para a nutrição pulmonar; defendeu que não existiam poros entre os dois ventrículos e que o pulmão poderia modificar o sangue . Miguel Servet, publicou suas descobertas anatômicas em 1546, ocupando apenas poucos parágrafos de um manuscrito, escrito mais para

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defender conceitos político-religiosos tidos como heréticos. Enviou seu manuscrito para o líder protestante João Calvino, que o repudiou e execrou. Servet desconsiderou a advertência e pagou pela impressão de seu livro, em janeiro de 1553. Nove meses depois, durante uma visita a Genebra, terra de Calvino, foi preso e queimado na fogueira. No dia 27 de outubro.(6) Leonardo da Vinci (1452 - 1519), por volta de 1500, realizou desenhos da anatomia cardíaca e ilustrações alegóricas, sugerindo o funcionamento de válvulas cardíacas como portas unidirecionais , que não foram superados na obra prima de Andreas Vesalius (1514 - 1564) “De humani corporis fabrica, libri septem”, de 1543, que marcou o renascimento da Medicina como ciência. Willian Osler, citado como o pai da medicina americana, definiu o “Fabrica” como o melhor livro da Medicina de todos os tempos. Vesalius tinha consciência do valor de seus estudos e providenciou todas as ilustrações, a cores, feitas pelo genial pintor John Oporinus, de Basiléia, na Suíça. O “Fabrica” continha 700 páginas de excepcional qualidade tipográfica, em sete volumes, encadernados em veludo de seda purpúrea oriental, com letras de ouro mascapas. Para uso dos alunos, na sala de dissecação, o “Fabrica” foi condensado em um volume, denominado “Epítome”, intensamente utilizado por professores e alunos nos séculos seguintes. Foi Leonardo da Vinci quem primeiro definiu a anatomia cardíaca contendo apenas dois ventrículos, contudo, como seus desenhos anatômicos não tiveram a mesma divulgação de suas pinturas e inventos, coube a Berengario da Carpi, titular de anatomia em Bolonha, na Itália, em 1521, publicar seu livro “Comentários à Anothomia”, corrigindo o conceito tri-ventricular de Galeno.(3,5)

O sucessor de Vesalius na cátedra de anatomia em Pádua foi Realdo Colombo (1512 - 1559), que demonstrou e ensinou a anatomia da pequena circulação, sem alusão aos seus antecessores na descoberta. Em sua obra póstuma (De re anatômica, Libri XV, 1559),(7) Colombo revelou também a existência de válvulas na aorta e artéria pulmonar, conceituou o movimento coordenado de contração e relaxamento cardíaco - a sístole e diástole - e estabeleceu o conceito de que as veias pulmonares indo dos pulmões para o coração, levavam apenas sangue e não sangue misturado com ar. O sucessor de Realdo Colombo na cátedra de anatomia em Pádua foi Girolamo Fabrici, também conhecido como Fabrício Acquapendente, que, pioneiramente, em 1603, descreveu as válvulas venosas,(8) preocupando seu discípulo Willian Harvey (1578 - 1657) quanto à explicação de sua utilidade. Em 1628, Harvey com base em estudos experimentais publicou


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seu livro histórico “Exercitacio anatômica de motu cordis et sanguinis in animalibus”,(3,9) conhecido universalmente como “De moto cordis”, conceituando definitivamente a seqüência da contração atrial antecedendo a ventricular e o fato de que a mesma massa sanguínea circulava constantemente. Até ele, todo o conhecimento médico fundamentava-se no estudo do corpo inerte. Após Harvey a anatomia e a fisiologia ganham movimento e vida e com elas toda a medicina se revitaliza. Seu livro, que mudou o mundo, tinha 72 páginas, com dezessete capítulos mal impressos, com 126 erros na primeira edição, com cerca de 200 exemplares, dos quais possivelmente ainda restem 53 (informação de Geoffrey Keynes, citado por Friedman e Friedland). Harvey não chegou a entender a drenagem linfática, e não aceitou a descoberta de Caspare Aselli (1627) de que a linfa ou quilo deixava os intestinos por vasos linfáticos, drenando para o ducto torácico. Harvey não soube que os pulmões oxigenavam o sangue, e também nunca mencionou a diferença de cor entre o sangue venoso e o arterial, mas anatomistas predecessores já o haviam notado. Não conheceu a existência da circulação capilar, nem como o coração podia bater, e acreditava que as artérias se esvaziavam diretamente nas veias. Mas esses conhecimentos não poderiam precedê-lo, porque seriam incompreensíveis sem a evidência de que o sangue circulava, como ele demonstrou. Harvey era médico de grande prestígio na corte e amigo particular do Rei Carlos I. Esta amizade está perenizada na pintura de Robert Hannah (Museu de Londres) mostrando Harvey ensinando sobre o coração para o rei, na presença de seu jovem filho Jorge, que optou pela advocacia e foi o instituidor do Habeas Corpus.Harvey, já aposentado em 1649, recebeu a visita do jovem Dr George Ent, seu amigo e admirador, que organizou os conhecimentos e escritos de Harvey sobre embriologia, publicados por Harvey em 1651, no livro “Excitaciones de geratione animalium”, onde afirma que toda vida tem início por um óvulo ou ovo, e daí prossegue o seu desenvolvimento. Esta informação, contudo, não teve nenhum impacto em sua época, até porque ainda não existia microscópio nem a microbiologia. Robert Hook, em 1664, apresentou na Sociedade Real de Londres (London Royal Society) seu microscópio, que só permitia visão mais acurada de superfícies já visíveis a olho nu, e Antoni van Leeuwenhoek, só em 1673, apresentou seu microscópio, que embora sendo menos complexo do que o modelo de Hook, possuía lentes polidas, com resolução incrivelmente maior, abrindo para a medicina o universo da microbiologia. E foi, exatamente Regnier de Graaf, médico e anatomista holandês, altamente conceituado, descobridor do ponto gerador de óvulos

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pelos ovários, quem, poucos meses antes de morrer aos 32 anos de idade, recomendou o invento de seu amigo Leewenhoek à Sociedade Real de Londres. A descoberta, definitiva do óvulo no ovário humano aconteceu em 1827, por Karl von Baer.(3)

Richard Lower, em 1669,(10) demonstrou que o sangue ao passar os pulmões mudava a cor azul-escura para escarlate vivo por causa da exposição ao ar. Inclusive comprovou o fato agitando o sangue em vaso aberto, mudando a cor violeta escura para vermelho brilhante. Foi também Richard Lower, quem definitivamente demonstrou o automatismo da contração miocárdica: Em reunião com representantes da sociedade científica da época, Lower retirou um coração de animal, esvaziou todo o sangue, cortou os ventrículos em várias partes e mostrou que os pedaços de ventrículos continuavam pulsando. Mas os opositores disseram que era o vapor de sangue quente dentro dos pequenos vasos do miocárdio que fazia o miocárdio pulsar. Richard Lower, então, fez uma demonstração experimental, perfundindo a veia de um animal com cerveja e deixando o sangue sair pela carótida cortada, até não haver mais sangue e vazar apenas cerveja. Como o coração continuasse batendo, o experimento foi aprovado como demonstração suficiente de que o coração batia por automatismo! Conversa à parte: Que cerveja fantástica! Uma das conseqüências do conhecimento de que o sangue circulava, foi o início da terapêutica transvenosa, tendo Johann Daniel Major, de Pádua, injetado droga em veia de animal por meio de tubos muito finos de prata. Foi Richard Lower, quem pioneiramente realizou a primeira transfusão de sangue, de um animal para outro, por meio de tubos introduzidos em vasos sanguíneos. Também a prática de transfusões de sangue de animais para homens é descrita por Lyons e Petrucelli-II(5) como iniciada pelo próprio Richard Lower, que transfundiu sangue de ovelha para um jovem procurando melhorar seu caráter. Jean-Baptiste Denis, em 1667, repetiu esta experiência, com o mesmo propósito em outro jóven, mas o paciente teve uma reação violenta e morreu. Denis foi inocentado, mas os governos italiano e francês proibiram todas as transfusões de sangue. O Parlamento inglês proibiu a transfusão de sangue animal para humanos,mas manteve a permissão da transfusão do sangue homólogo. A solução para o problema da incompatibilidade sanguínea veio apenas em 1901, quando Karl Landesteiner descreveu os tipos A,B, AB e O, e Landsteiner e Wienner, em 1940, descreveram o sistema Rh de compatibilidade. Marcelo Malpighi, em sua obra Opera Omnia, de 1686,(11) foi quem descreveu a circulação capilar completando a monumental obra de William


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Harvey.No século XVIII destacaram-se as contribuições do médico alemão Adam Christian Thebesius (1685 - 1732), que descreveu a drenagem venosa cardíaca para as cavidades atrial e ventricular direitas por veias mínimas (Veias de Tebésio) e de Raymond Vieussens, em 1706, na França, descrevendo a drenagem arterial para dentro das cavidades ventriculares (Sistema arterial de Vieussens).(12) Foram também imprescindíveis para a moderna estimulação cardíaca, as contribuições de Luigi Galvani (1737 - 1798), demonstrando que os músculos podiam ser estimulados por corrente elétrica (mimetizando a ação do sistema nervoso), e de Alessandro Volta (1745 - 1827) desenvolvendo a armazenagem da energia elétrica em pilhas, originando as baterias elétricas. No final deste século, Karl Wilhelm Scheele (1742 - 1786) conseguiu separar o oxigênio do ar, e Joseph Priestley (1733 - 1804) conseguiu produzir o oxigênio a partir do óxido de mercúrio, mas coube a Antoine-Laurent Lavoisier (1743 - 1794) dar consistência científica aos estudos de Scheele e Priestley, inclusive introduzindo o termo “oxigênio”. Lavoisier estabeleceu ainda, como teoria, que seria necessária a reação de oxidação do oxigênio nos tecidos. Foi guilhotinado na revolução francesa.(4,5) Em 1733, o reverendo inglês Stephen Hales (1677-1761), fez a primeira medição da pressão arterial (PA) de um animal.(13) improvisando um longo tubo de vidro como manômetro. Assim descreveu, em 1733, seu primeiro experimento: “Em dezembro, eu imobilizei uma égua, com 1,4m de altura e cerca de 14 anos, que tinha uma fístula na sua virilha. Não era nem forte, nem fraca. Tendo aberto sua artéria crural esquerda em cerca de 7,6 cm a partir de seu ventre, eu inseri um tubo de cobre com 0,4cm de calibre e, através de um outro tubo de cobre que estava firmemente adaptado ao primeiro, eu fixei um tubo de vidro de, aproximadamente, o mesmo diâmetro, com 2,7m de comprimento. Então, soltando a ligadura da artéria, o sangue subiu a 2,5m no tubo de vidro, acima do ventrículo esquerdo do “coração”. Este experimento está muito bem representado em um dos afrescos de Diego Rivera, de 1945, que se encontra no Instituto de Cardiologia do México, feito por encomenda do Dr Ignacio Chávez, quando procurou ilustrar a história da cardiologia.(14,15) Jean Léonard Marie Poiseuille (1799-1869), melhorou o manômetro de Hales, substituindo o longo e frágil tubo de vidro por um tubo em U, com 20cm, parcialmente cheio de mercúrio (Hg) e apresentou na sua tese de doutoramento, em 1828, o aparelho que chamou de “hemodinamômetro” ganhando a medalha de ouro da Real Academia de Medicina da França.

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J. Hérrison (médico) e P. Gernier (engenheiro), em 1834, construiram um aparelho semelhante a um termômetro, com reservatório de Hg na sua parte inferior, e coluna graduada em mm. Colocado sobre o pulso, o peso do Hg comprimia a artéria, cuja pulsação movimentava a coluna de Hg. Foi o primeiro aparelho a receber o nome de “esfigmomanômetro” (do grego, sphygmos = pulso). O cirurgião J. Faivre fez a primeira medição acurada da PA em um homem, em 1856. Durante um ato cirúrgico, cateterizou a artéria femoral, ligando-a a um manômetro de Hg e detectou 120mmHg; na artéria braquial, encontrou 115 a 120mmHg.(16-18) Em dezembro de 1896, Scipione Riva-Rocci (1863-1937) construiu “um novo esfigmomanômetro”, modelo precursor dos aparelhos modernos.(19)

Nicolai Segeivich Korotkoff (1874-1920), cirurgião geral, foi quem sistematizou a técnica de aferição da pressão diastólica. Apresentou, na Academia Imperial Médica Militar de São Petersburgo, em dezembro de 1904, sua descoberta do método auscultatório do pulso, descrevendo: “Baseado nas observações de que, sob completa constrição, a artéria não emite sons, o aparelho de Riva-Rocci é colocado no braço e sua pressão é rapidamente aumentada até bloquear completamente a circulação abaixo do manguito, quando não se ouve nenhum som no estetoscópio de criança (manoauricular). Então, deixando a pressão do manômetro de Hg cair até certa altura, um som curto e fraco é ouvido, o que indica a passagem de parte da onda de pulso sob o manguito, caracterizando a pressão máxima. Deixando a pressão do manômetro cair, progressivamente, ouve-se o sopro da compressão sistólica, e que se torna novamente, som. Finalmente, todos os sons desaparecem, o que indica livre passagem do fluxo sangüíneo ou, em outras palavras, a PA mínima ultrapassou a pressão exercida pelo manguito. Este momento corresponde a PA mínima. As experiências mostraram também, que o primeiro som aparece 10 a 12mmHg do pulso radial”.(20,21) Já no início do século XIX, em 1800, Humphrey Davy, cirurgião e químico descobriu a analgesia com óxido nitroso e os íons sódio e potássio. Ringer,(22) quase um século depois, em 1882, demonstraria a importância do cálcio na contração cardíaca. Em 1812, o coração perdeu definitivamente seu significado de gerador de emoções, quando Julien Jean Cesar Le Gallois apresentou para a academia de Medicina de Paris, o resultado de suas pesquisas com perfusão de partes do corpo de pequenos animais,utilizando seringas de vidro. Le Gallois postulou: “Se fosse possível manter a perfusão sanguínea, seria possível manter viva por tempo indefinido qualquer parte isolada do corpo”.(23) Em 1816, René T. H. Laennec viabilizou o estudo da


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ausculta cardíaca, introduzindo o estetoscópio. Foram fundamentais também as contribuições de Charles Edouard Brown-Séquard(24), em 1845, estabelecendo solidamente a importância da oxigenação sanguínea pulmonar para a preservação da vida. É de Brown-Séquard a demonstração experimental e a advertência de que o cérebro submetido a mais de cinco minutos de isquemia arterial fica definitivamente lesado. Ainda neste século, Claude Bernard,(25) em 1865, com seu livro “Introdução ao estudo da Medicina Experimental”, estabeleceu o conceito de “meio interno - millieu interieur” e deu consistência ao conceito de homeostasia, introduzido por Cannon em 1839.(26) Igualmente importante foi a demonstração por Walter,(27) em 1877, que a acidose induzida em coelhos produzia bradicardia, depressão respiratória e choque, reversíveis com Bicarbonato de Sódio. Estudou também a importância do C02 e da Reserva Alcalina. Foram essas conquistas que possibilitaram manter o coração isolado viável, como na preparação divulgada por Oscar Langendorff,(28) em 1896, na Alemanha, descortinando as fantásticas conquistas subseqüentes. Otto Frank,(29) fisiologista alemão, divulgou seus estudos, em 1895 mostrando em coração isolado de rã resposta ao estiramento progressivo (conceito de tensão inicial), concluindo que a intensidade da resposta de contração “tudo- ou - nada” depende do volume e da pressão pré-sistólica - ou diastólica final. Wiggers,(30) em 1914 demonstrou esse fenômeno em corações de cães em atividade normal, in situ. Ernest Starling,(31) fisiologista inglês, em 1912, estudou em preparação coração-pulmão a contração ventricular no aumento de volume infundido. Isto possibilitou o estabelecimento dos conceitos inerentes ao que se consagrou como “Lei de Frank - Starling”, que Schlant e Sonnemblick(32) propõem seja denominado como Princípio de Frank-Straub-Wiggers-Starling, incluindo a contribuição de Straub(33) para elucidação do fenômeno. Os conceitos sobre a contração miocárdica, emergiram quase em avalanche intelectual, no final do século XIX.(34-37) Considerando as informações existentes sobre as influências do estiramento diastólico na capacidade de contração sistólica ventricular, Guz(38) propôs que as “relações de Frank-Starling” passassem a ser chamadas “relações de Hales-Haller-Müller-Ludwig-Roy- Howell - Donaldson-Frank-Starling”. Hales, em 1740, estudando a influência da musculatura abdominal sobre a pressão arterial de éguas, teria sido o primeiro a fazer referência à associação entre retorno venoso e força de contração. Posteriormente, de alguma forma, os autores subseqüentes fizeram menção às relações entre enchimento diastólico-desempenho sistólico. Contudo, como afirmaram Tucci e Decourt,(39) o

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conjunto das publicações de Starling representa a maior contribuição pessoal para o entendimento da função mecânica do coração. Como o trabalho de Otto Frank, desenvolvido em coração de sapo e publicado em 1895, inquestionavelmente, foi o que mais influenciou os trabalhos de Starling, existe acerto histórico na conceituação da lei com o nome de Frank - Starling. Foi posteriormente, no trabalho publicado em 1914, em colaboração com Sydney W. Patterson,(40) que Starling divulgou pela primeira vez as curvas consagradas com o seu nome, mostrando que a pressão de enchimento e o débito cardíaco se elevam, em conjunção, até um limite, além do qual uma elevação adicional do retorno venoso reduz a ejeção ventricular. Entre os textos que tratam das leis do coração, o de maior repercussão (The Regulation of the Heart Beat) resultou de trabalho colaborativo anglo-germânico e incluiu, pela primeira vez, uma hipótese que foi possível ser confirmada mais tarde, com o advento da microscopia eletrônica: “... the mechanical energy set free on passage from the resting to the contracted state depends on the area of chemically active surface, i.e., on the lenght of the muscle fibers”. Em meados da década de 1960, valendo-se da microscopia eletrônica, Gordon, Huxley e Julian(41) elaboraram a “teoria dos miofilamentos deslizantes”, que permitiu compor a conceituarão atual da contração miocárdica. As avaliações histométricas possibilitaram analisar o comprimento do sarcômero, dos filamentos grossos e dos filamentos finos. Com base nas medidas ultramicroscópicas, Gordon, Huxley e Julian puderam considerar que o desempenho sistólico do miocárdio depende do estiramento diastólico porque o comprimento em repouso regula a disposição espacial dos filamentos de actina e de miosina, e determina o número possível de pontos de interação química entre estas proteínas. Esta concepção morfofuncional de Gordon, Huxley e Julian a respeito da contração miocárdica abrange as fases ascendente e descendente da “curva de Frank-Starling”: estiramentos do sarcômero até 2,1µ são acompanhados de elevação da capacidade em gerar força; estando os sarcômeros estirados entre 2,1- 2,3µ bloqueiam esta propriedade, e estiramentos superiores a 2,3µ resultam em deterioração da capacidade contrátil.(42,43) Esses conceitos eqüivalem à interpretação proposta pelo grupo de Starling 50 anos antes.Contribuição marcante para o estudo da dinâmica ventricular, veio da aplicação dos estudos de Pierre-Simon Laplace (1749 - 1827),(44) gênio da matemática e consagrado também em cálculos de equilíbrio dos corpos


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celestes, que estabeleceu que a tensão nas paredes de uma cavidade é igual ao produto da pressão interna vezes o raio da cavidade, divido pela espessura da parede (T=PxR/M). Esta condição adquiriu grande valorização com os estudos de Randas Batista, em 1995,(45) provando que mesmo corações em estado de falência refratária recuperam função eficaz quando submetidos ao remodelamento por ventriculectomia parcial. Laplace também contribuiu para estudos sobre a respiração junto com Lavoisier, em 1780, quando por meio de um calorímetro de gelo, que eles mesmo inventaram, concluíram que a respiração também é basicamente um processo de combustão. Outra área de contribuições memoráveis nesse período foram os estudos de Etienne Jules Marey, usando o Eletrômetro Capilar de Lippmann (1872) no coração do sapo, em 1876. Augustus Desiré Waller introduziu, pioneiramente o uso do ECG, aplicando o Eletrômetro capilar de Lippmann em humanos, em 1887, possibilitando a monumental contribuição de Willen Einthoven (1860 - 1927), fisiologista dinamarquês, definida desde 1889 e consagrada em 1903, quando introduziu o eletrocardiógrafo. Foi também muito importante para o estudo da fisiologia cardíaca a invenção do quimógrafo por Carl Friedrich Wilheim Ludwig (1816 - 1895).(46,47) Interessante, que neste final do século XIX teve início a descoberta do sistema de condução cardíaco, literalmente em sentido retrógrado, ou ascendente, com o anúncio, primeiro, da rede intramiocárdica, por von Purkinje,(48) em 1895, e do Feixe atrioventricular demonstrado por His,(49) no mesmo ano. Em seguida, Aschoff-Tawara(50) descobriram o Nó Atrioventricular (1906), Bachmann(51) o Feixe interatrial (1906), Keith e Flack(52) o Nó sino-atrial (1907), Kent(53) o feixe anômalo atrioventricular (1913) e Wenckebach(54) o Feixe internodal mediano (1916). O Feixe anômalo para-septal, só foi descoberto em 1940, por Mahaim.(55) Thorel(56) em 1909, foi o primeiro a conceituar a existência dos Fascículos internodais no átrio direito, demonstrando precariamente o ramo internodal posterior, que hoje sabemos percorre na projeção da crista terminal, mas na época chegou a ser ridicularizado. Paes de Carvalho (1957)(57) e James (1963)(58) completaram a definição anátomo-fisiológica desse fascículo de condução internodal posterior. É interessante, associar também o relato de duplicação (desdobramento) do nó sino-atrial, feito por Bruni e Segre,(59,60) em 1925, condição que pode originar entalhe da onda P no eletrocardiograma O Século XX presenciou o avanço fantástico dos conhecimentos de fisiologia cardiovascular aplicada na construção e aplicação dos dispositivos de circulação artificial.

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Para este sucesso, foram fundamentais também as contribuições de Mc Lean e Howell,(61,62) descobrindo a heparina em 1916 (possibilitando anticoagulação eficaz para que o sangue circulasse em superfícies artificiais), e de Alex Carrel (1873-1944)(1) sistematizando as suturas vasculares e iniciando estudos experimentais com transplantes de órgão, fazendo juz ao prêmio Nobel de 1912. Em 1931, Hyman(63) construiu e demonstrou a eficácia do primeiro marcapasso artificial, e logo a seguir, em 1937, John Gibbon Jr.(64) construiu e realizou com sucesso, a primeira circulação extracorpórea experimental com exclusão funcional total do coração e dos pulmões. Empregou um aparelho coração-artificial equipado com oxigenador de telas e bombas de roletes, reproduzindo com sucesso o modelo de bomba patenteado por Porter e Bradley, em 1855, na Alemanha, e também utilizado por De Backey, em 1934, para transfusões sanguíneas. Dogliotti e Constantini, em 1951,(65) na Itália realizam o primeiro procedimento de circulação extracorpórea em humanos, com uma derivação cava-pulmonar e Gibbon Jr.,(66) em 1953, realizou pioneiramente a primeira circulação extracorpórea completa em paciente humano,com a correção de comunicação interatrial. Nesta mesma década, Liotta e De Backey(67) constroem e empregam os primeiros modelos de ventrículos artificiais. Sarnoff e Berglund,(68) em 1954, desenvolveram as curvas de desempenho ventricular, demonstrando a possível independência de trabalho dos ventrículos direito e esquerdo, e o fato de que, estando o pericárdio intacto, o aumento da pressão diastólica não é capaz de estirar o miocárdio até um ponto de falência, como previamente demonstrado por Starling. Em 1956, o prêmio Nobel em medicina foi atribuído a Werner Forssmann (1904 - 1979), que em 1929, num pequeno hospital de Eberswal, Alemanha, como jovem médico residente, anestesiou sua própria prega cubital, introduziu um cateter na veia mediana basílica (antecubital), e com o cateter balançando dirigiu-se para a sala de Raios-X, documentando o cateter posicionado no átrio direito, provando que um cateter poderia ser introduzido com segurança dentro do coração, para injeção de drogas na ressuscitação cardíaca. Foi demitido do hospital e humilhado pela sociedade médica de seu tempo. Abandonou a Cardiologia e dedicou-se à Urologia. Cournand e Richards, também foram laureados junto com Forssmann, por terem empregado pela primeira vez, em 1941, o cateterismo cardíaco para diagnóstico hemodinâmico, com medida do débito cardíaco.(69) Logo a seguir, em 1958, Mason Sones(70) cardiologista pediátrico na Cleveland


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Clinic, iniciou a técnica de angiografia coronária percutânea seletiva, permitindo toda a evolução subseqüente nos conhecimentos da fisiologia, fisiopatologia e terapêutica intervencionista coronariana. Foi contudo Claude Bernard,(71) na França, em 1844, quem cunhou o termo cateterismo cardíaco, registrando pressões intracardíacas em animais, por meio de cateteres. Fleckenstein e Godfrain,(72,73) nos anos 60, estabeleceram as bases para a descoberta dos canais de cálcio, fundamentais para todas as conquistas obtidas na farmacocinética cardiovascular. Foi também muito importante neste período a contribuição de Lower e Shumway,(74) sistematizando experimentalmente os transplantes cardíacos, possibilitando a Christian Barnard,(75) ex-assistente de Shumway, em 1967, realizar no Hospital Groote Schuur da Cidade do Cabo, na África do Sul, o primeiro transplante cardíaco em humanos, com sucesso. No contexto dos transplantes a possibilidade de implantes em paralelo com duas ou quatro câmaras funcionantes, foi proposta no Brasil, em estudos experimentais realizados em 1968 e 1969(76-

77) e, nos últimos anos, empregados clinicamente em vários centros, com modificações. Denton Cooley,(78) em Houston, implantou a primeira prótese cardíaca total artificial, como suporte pré-transplante cardíaco. O primeiro coração artificial total clinicamente eficaz, permitindo vida social ativa para o paciente, foi o modelo Jarvik, desenvolvido por Robert K. Jarvik, implantando por William J. De Vries, em Seatle, 1982. O paciente, Barney Clark, sobreviveu 112 dias.(79) Tofy Mussivand,(80) no Canadá desenvolveu modelo avançado de coração artificial possibilitando recarga transcutânea de baterias totalmente implantáveis. Indubitavelmente, dentre os avanços mais notáveis da fisiologia cardiovascular no último século, estão as contribuições de Furchgot (1980),(81,82) descobrindo a influência do óxido nítrico na angiocinese, e de Sérgio Ferreira, expondo o papel da Enzima Conversora de Angiotensina nos mecanismos de controle da pressão arterial, o que possibilitou a Crushman, em 1977, definir a síntese do captopril, revolucionando o tratamento da hipertensão.(83) Todas as conquistas, fascinantes, da fisiologia cardiovascular expõem, em nossos dias conceitos de limitações tecnológicas e de profunda sedimentação evangélica. Quanto às limitações, é notável, que um dos maiores impedimentos ao sucesso pleno do coração artificial ainda seja a formação de trombos no interior da prótese, com embolias fatais subseqüentes. Isto, provavelmente,

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porque toda a riqueza da contração cardíaca ainda não pode ser imitada. De fato, o coração, em cada sístole, renova todas as camadas de sangue em contato com o endocárdio, impedindo a estase e a agregação plaquetária. Isto, porque existe movimento de torsão, como espremendo a cavidade, e não somente de aproximação das paredes, como no coração artificial, ou no coração parcialmente infartado, onde a parede limitada na contração propicia a trombose. Quanto à maravilha da presença do Senhor Jesus, Deus Uno e Trino, na nossa criação, também o prova o metabolismo cardíaco, contra teorias evolucionistas agnósticas. Charles Darwin,(84) em 1859, evoluindo os estudos de Wallace, em seu memorável livro “A Origem das Espécies (Origin of the Species)” conceituou a evolução das espécies, como ainda muito adotada hoje, segundo a qual, a partir das adaptações ao meio, os organismos, desde os mais simples sofreriam mutações genéticas e só os renovados em estruturas e complexidade sobreviveriam. Em 1871, no seu livro The Descent of the Man (A Formação do Homem),(85) Darwin, que também adotara a lei biológica “Natura non facit saltum”, inclui a formação do homem no mesmo princípio. Entretanto, na pagina 158 de Origem das Espécies, Darwin estabelece o seguinte desafio: “Se fosse possível demonstrar a existência de qualquer órgão complexo, que não tenha sido formado por seqüência numerosa de pequenas modificações a minha teoria não teria sentido”. E isto ocorreu com o metabolismo cardíaco, que tem como substrato energético a Glicose (18 %), os Ácidos Graxos (67%) e o Lactato (15 % ). Este padrão só ocorre na musculatura esquelética na resposta ao trauma, porque em condições basais a Glicose é responsável pela quase totalidade do insumo energético. A resposta do organismo ao trauma é caracterizada pelas seguintes fases: Retenção hídrica, alteração energética, e diminuição celular. Fundamentalmente, a retenção hídrica é devida ao aumento da liberação de hormônio antidiurético pela hipófise. A modificação do perfil energético para o metabolismo de trauma, é determinada pela estimulação simpática com aumento da concentração de adrenalina circulante, que, por conseguinte, bloqueia o efeito da insulina na membrana celular, dificultando o consumo da glicose. A diminuição celular depende do acentuado estímulo corticóide. Por isto, os pacientes sob estresse, desenvolvem hipotonia muscular, perda de peso corpóreo e tendência para o edema. Se o miocárdio respondesse no mesmo padrão, o coração entraria em falência, com morte resultante. Mas ao contrário, durante o estresse, as alterações neuro-humorais e energéticas aumentam o aporte nutricional e o desempenho cardíaco, para sustentar a


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recuperação de todo o corpo. O desenvolvimento do coração, a partir de seres monocelulares, passando por peixes primitivos com tubos cardíacos de estrutura contrátil elementar, não poderia ocorrer por estímulo do meio, porque todos os indivíduos do grupo primitivo morreriam de insuficiência cardíaca, e não veríamos sobreviventes dos grupos primitivos, como estão aí, em quantidades incrivelmente maiores do que o próprio homem, e até mesmo muito mais numerosos do que todos os mamíferos. Houve um salto inexplicável por leis naturais. O Coração, não só pelo seu “metabolismo de trauma”, especial, mas também pela organização geométrica de sua estrutura miocárdica, justificando a metáfora “da corda enrolada”, de Torrent-Guasp,(86) estabelece uma diferença evolutiva marcante entre seres de Reino, até Ordens, Famílias, Gêneros e muitas espécies diferentes. A mudança do miocárdio de músculo longitudinal para circunferencial múltiplo não pode ser só por estímulo do meio. Todos os intermediários, inexoravelmente, morreriam de ICC, impedindo a evolução. Diante da evidência, na humildade que edifica, é conveniente recordar as palavras do Espírito Santo do Senhor Jesus em São Moisés: “O Verbo estava com Deus, o Verbo era Deus. Todas as coisas foram feitas por seu intermédio e nada do que foi feito sem Ele se fez ( São João 1, 1)”. O coração é um dos órgãos especiais da Criação, não obedeceu a evolução modelo darwinismo. O nosso coração é de Jesus!

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A parede torácica é composta pela coluna vertebral, costelas, cartilagens costais e pelo esterno. A abertura torácica superior é limitada pela margem superior da primeira vértebra torácica, dorsalmente, borda superior do manúbrio, ventralmente, e pelo primeiro par de costelas com suas cartilagens, lateralmente; mede aproximadamente 5 cm no diâmetro anteroposterior e 10 cm no transverso. A abertura torácica inferior, fechada pelo diafragma, é limitada pela 12ª vértebra torácica, junção xifosternal, 12º par de costelas e pelas bordas livres do último par de cartilagens costais. A cavidade torácica contém os pulmões, as pleuras e o mediastino, geralmente dividido nas seguintes regiões:

MEDIASTINO SUPERIOR

Situado acima do nível do pericárdio, apresenta feixes de tecido fibroso pouco denso, unindo o manúbrio esternal à parte superior do pericárdio (ligamento esternopericárdico superior) e grande número de estruturas: o arco aórtico com seus três ramos (tronco braquiocefálico, carótida comum esquerda e subclávia esquerda), a parte superior da veia cava superior, as veias braquiocefálicas e a veia intercostal superior esquerda; os nervos vagos, frênicos, cardíacos e recorrente laríngico esquerdo; a traquéia, esôfago, ducto torácico e timo, ou seus remanescentes, juntamente com linfonódos. Um plano longitudinal imaginário, passando na projeção da traquéia,

ANATOMIA TORÁCICA E

CARDIOVASCULAROtoni Moreira Gomes

Capítulo

2


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divide o Mediastino Superior em Anterior e Posterior. Esta divisão tem interesse prático, porque toda patologia cirúrgica ocorrendo no Mediastino Anterior e Superior, exige abordagem por esternotomia ou por toracotomia ântero-lateral alta. Já as patologias ocorrendo em Mediastino Superior e Posterior exigem acesso por toracotomia póstero-lateral alta.

MEDIASTINO ANTERIOR

Definido pelo espaço atrás do esterno situado na frente do pericárdio, apresenta poucos linfonódos, ramos das artérias torácicas (mamárias) internas e feixes de tecido fibroso que unem o pericárdio ao processo xifóide e extremidade inferior do esterno (ligamento esternopericárdico inferior).

MEDIASTINO MÉDIO

Delimitado pela cavidade do pericárdio, contém o coração, com a aorta ascendente, o tronco arterial pulmonar, parte inferior da veia cava superior, porções terminais das veias ázigos e pulmonares, os nervos frênicos e os brônquios principais juntamente com os vasos e linfonódios das raízes pulmonares.

MEDIASTINO POSTERIOR

Definido entre o pericárdio e a coluna vertebral, apresenta a porção descendente da aorta torácica e seus ramos, o esôfago, as veias ázigos e hemiázigos, nervos vagos e esplâncnicos, linfonódos e canais linfáticos principais (ductos torácico e direito). Os músculos da parede torácica podem ser divididos em extrínsecos e intrínsecos; os primeiros estão relacionados com os movimentos da cabeça, troncos ou membros superiores, e os últimos com as variações de dimensões da caixa torácica, influindo diretamente na respiração. Os músculos extrínsecos são: trapézio, grande dorsal, levantador da escápula, rombóides maior e menor, peitorais maior e menor, subclávio e serrátil anterior. Os músculos intrínsecos são: intercostais externos, internos e íntimos,

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levantadores das costelas, subcostais, transverso do tórax e diafragma. Dentre os nervos relacionados com a parede torácica têm maior importância o toracordorsal e o torácico longo, que inervam os músculos grande dorsal e serrátil anterior, respectivamente, podendo ser facilmente identificados na parte superior da face lateral da parede torácica (parede medial da axila). Dentre os vasos, merecem especial atenção, pelos riscos de hemorragia e aplicações cirúrgicas, as artérias torácicas (mamárias) internas e intercostais. A artéria torácica interna origina-se da artéria subclávia, imediatamente abaixo do tronco tirocervical e termina ao nível da extremidade esternal do 6º espaço intercostal, dividindo-se em artérias epigástrica superior e musculofrênica. Na sua porção inicial a artéria dirige-se para frente, para baixo e medialmente, situando-se sobre a pleura e atrás da veia braquiocefálica; a artéria direita é cruzada anteriormente pelo nervo frênico, que passa de lateral para medial. Desde a primeira cartilagem costal a artéria torácica interna desce verticalmente, cerca de um centímetro para fora da borda esternal, revestida pela fáscia endotorácica e pleura parietal, acima, e pelo músculo transverso do tórax, abaixo. Geralmente é acompanhada por vasos linfáticos, pequenos linfonódos e por duas que se unem da terceira cartilagem costal para formar tronco que desemboca na veia branquiocefálica. As artérias intercostais originam-se anteriormente da artéria torácica interna e posteriormente da aorta. As porções anteriores destas artérias podem ser únicas ou duplas, nascendo como ramos superiores e inferiores; quando únicas logo se dividem em dois ramos. A porção posterior de cada artéria intercostal origina-se com tronco único da aorta, correndo entre a pleura e ao músculo intercostal até o ângulo da costela. Neste trajeto a artéria ocupa a parte média do espaço intercostal, podendo ser lesada durante a realização do toracocentese ou durante abertura do espaço intercostal. Ao nível do ângulo da costela cada artéria se divide em ramos superior e inferior, que se anastomosam com os ramos correspondentes da torácica interna; o ramo superior, do ângulo da costela para a frente, ocupa o sulco existente na borda inferior da costela adjacente (sulco intercostal), juntamente com o nervo e a veia intercostal.

FÁSCIA ENDOTORÁCICA

É uma vasta membrana fibroelástica que reveste toda a cavidade


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torácica. Encontra-se externamente à pleura parietal, à qual é unida por tecido conectivo delgado, infiltrado de gordura em alguns pontos. A fáscia endotorácica pode ser comparada à fáscia “transversalis” do abdome; a primeira sendo limitada pela pleura e parede costodiafragmática e a segunda pelo peritônio e parede abdominal. Na parte superior do tórax, ao nível da cúpula pleural, a fáscia endotorácica contrai aderências com os vasos da região; anteriormente, ao nível do manúbrio esternal continua-se com a aponeurose cervical média; posteriormente ao esterno, passa por trás dos vasos torácicos internos (mamários) e músculo esternocostal; inferiormente reveste a porção carnosa do diafragma e contribui para o fechamento dos orifícios diafragmáticos. A fáscia endotorácica é delgada na criança e mais espessa no adulto. Sua espessura varia de uma para outra região, no mesmo indivíduo: mostra-se mais resistente nas paredes anterior e posterior do tórax, sendo mais frágil nas paredes laterais e diafragmática. Superiormente, sua continuação com as aponeuroses cervicais média e profunda não apresenta linha de demarcação, porém, lateralmente, adere-se firmemente ao contorno interno da primeira costela. Esta disposição impede a invasão do tórax pelos processos supurativos do pescoço. Na parede torácica posterior a fáscia endotorácica contorna os órgãos do mediastino posterior e se confunde com a porção fibrosa do pericárdio. Em casos de fraturas, a fáscia endotorácica, reforçada pela pleura, contribui significativamente, impedindo a propagação de infecções, graças a sua estrutura consistente.

PLEURA

A membrana pleural recobre os pulmões e a cavidade torácica internamente. O folheto de revestimento pulmonar é designado como pleura visceral e o da parede torácica como pleura parietal. O espaço entre esses dois folhetos é virtual e só se torna manifesto em casos patológicos, pelo acúmulo de ar (pneumotórax), sangue (hemotórax), pus (empiema), linfa (quilotórax) e líquidos serosos ou serofibrinosos (hidrotórax). A pleura visceral adere-se intimamente ao pulmão, do qual não pode ser dissecada sem lesão do parênquima, revestindo todas as fissuras e projeções dos lobos pulmonares. A pleura parietal reveste a cavidade torácica, podendo ser dividida em quatro porções: pleura costal, revestindo

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as costelas e músculos intercostais; pleura diafragmática, cobrindo a superfície torácica do diafragma; pleural mediastinal, limitando lateralmente o mediastino e pleura cervical, correspondente à cúpula pleural. As superfícies de oposições das pleuras visceral e parietal são revestidas de mesotélio que secreta pequena quantidade de líquido seroso, que atua como lubrificante, facilitando o deslizamento durante os movimentos respiratórios. Nos pontos de reflexão os folhetos da pleura parietal acham-se em contato até serem afastados pela incursão das margens pulmonares na inspiração. Tais espaços potenciais são especialmente notados inferiormente, onde as pleuras costal e diafragmática entram em contato ao redor do diafragma, formando o recesso costodiafragmáticos. Formações similares ocorrem na junção das pleuras costal e mediastinal (recesso costomediastinal). A pleura mediastinal reflete-se ao nível da raiz pulmonar para continuar como pleura visceral. O prolongamento desta zona de reflexão, até á borda inferior do pulmão, constitui o ligamento pulmonar. A cúpula pleural projeta-se discretamente através da abertura torácica superior, sem contudo ultrapassar o nível do colo da primeira costela. Devido, no entanto, à obliquidade desta costela, anteriormente, a pleura ultrapassa em 2,5-5,0 cm o nível da incisura jugular do esterno ou 1,5-2,5 cm o nível da articulação esternoclavicular. Inferiormente, a linha de reflexão pleural pode ser levemente mais baixa à esquerda, mas não é diferente para merecer designação especial. A margem inferior da pleura é relativamente horizontal, sendo mais baixa ao nível da linha axilar média, onde alcança a 10ª costela. Próximo à coluna vertebral, no entanto, pode descer abaixo do colo da 12ª costela, aspecto importante a ser considerado nas incisões de acesso ao rim.

PULMÃO, TRAQUÉIA E BRÔNQUIOS

De conformidade com o desenho da caixa torácica, cada pulmão possui um ápice e uma base, superfícies costal e mediastinal e bordas anterior, posterior e inferior. O ápice ocupa a cúpula pleural, ultrapassando cerca de 1,5-2,5 cm o nível da articulação esternoclavicular. A base (ou superfície diafragmática) é ampla e côncova, moldada pela cúpula diafragmática. A superfície mediastinal contém a raiz do pulmão, constituída pelos nervos, brônquios e vasos pulmonares; anteriormente, essa face pulmonar exibe a


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côncova impressão cardíaca, mais pronunciada à esquerda. Em torno das estruturas da raiz do pulmão a reflexão pleural delimita o hilo pulmonar. Cada pulmão é cortado diagonalmente por uma fissura oblíqua que o divide em dois lobos (superior e inferior). No pulmão direito, a fissura horizontal contribui para delimitar o lobo médio. Em alguns casos esta fissura apresenta-se rudimentar, dificultando a separação cirúrgica dos lobos superior e médio. No lado esquerdo a separação entre o lobo superior e a língula, homóloga do lobo médio direito, raramente é bem pronunciada, sendo a individualização cirúrgica feita em função da distribuição brônquica. A traquéia intratorácica situa-se anteriormente ao esôfago, que a separa da coluna vertebral. Sua bifurcação ocorre ao nível da borda superior da 5ª vértebra torácica, em oposição ao ângulo esternal. O arco aórtico relaciona-se com sua porção distal, passando de anterior para lateral esquerdo, razão pela qual os aneurismas desse segmento aórtico podem comprimi-la. O tronco braquiocefálico cruza anteriormente a traquéia para dividir-se em artérias subclávia e carótida comum que sobe junto ao seu contorno lateral. Nas traqueostomias essa disposição deve ser lembrada para evitar a lesão do tronco braquiocefálico ao tentar prolongar inferiormente a abertura traqueal. O relacionamento entre vasos e brônquios na raiz do pulmão é aproximadamente igual nos dois lados; as veias pulmonares são anteriores e os brônquios posteriores; as artérias pulmonares situam-se entre essas estruturas. No sentido súpero-inferior, a disposição é diferente conforme o pulmão considerado, sendo que à esquerda a artéria pulmonar situa-se acima do brônquio; no hilo pulmonar direito o brônquio lobar superior situa-se acima da artéria pulmonar. Para diagnóstico topográfico por imagens e para programação de cirurgias, é importante o conhecimento da segmentação broncopulmonar, sendo universalmente aceita a terminologia proposta por Jackson e Huber (Quadro I) (Fig. 1-1 a 1-5). ( SÃO AS FIG. 1-2 a 1-6 do LIVRO ZERBINI)

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Quadro I

SEGMENTOS BRONCOPULMONARES

PULMÃO DIREITO PULMÃO ESQUERDO

Lobo superior Lobo superior 1. Apical 1 e 2. Apicoposterior 2. Posterior 3. Anterior 3. Anterior 4. Lingular superior 5. Lingular inferior

Lobo médio Lobo inferior 4. Lateral 6. Apical (superior) 5. Medial 7. Basal medial (cardíaco) Lobo inferior 8. Basal anterior 6. Apical (superior) 9. Basal lateral 7. Basal medial l0. Basal posterior 8. Basal anterior 9. Basal lateral 10. Basal posterior

Diferentemente da distribuição brônquica e arterial, restrita a cada segmento, as veias inter-segmentares drenam ambos os segmentos adjacentes ao plano em que correm. Nas segmentectomias esse conhecimento é importante, porque as veias intersegmentares podem servir para orientar o plano de ressecção. Por outro lado é importante a preservação dessas veias para que a drenagem venosa do segmento adjacente não seja bloqueada. Muitas tributárias das veias intersegmentares são tão pequenas que não exigem ligaduras, outras devem ser identificadas e ocluídas antes de seccionadas.

ESÔFAGO

Do ponto de vista anátomo-cirúrgico o esôfago caracteriza-se por


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não apresentar o revestimento seroso, que influi significativamente nos resultados das anastomoses de vísceras digestivas intraperitoneais. Sua camada muscular é frágil, consistindo principalmente de fibras longitudinais e de fibras circulares mais escassas, oferecendo pouca resistência à tração nas suturas. A mucosa, por outro lado, é do tipo pavimentoso e relativamente resistente. Sua irrigação arterial é do tipo segmentar na origem e predispõe a problemas de isquemia tecidual quando o órgão é dissecado em extensão superior a 4cm. A drenagem linfática do esôfago é abundante, apresentando conecções com linfonódios abdominais, mediastinais e cervicais. Nas cirurgias do esôfago a vida de acesso depende do segmento a ser exposto, da natureza da lesão e do tipo de cirurgia a ser realizada. Geralmente as porções torácicas média e alta do esôfago são melhores abordadas através de toracotomia póstero-lateral direita. Nas lesões benignas como as fístulas traqueosofágicas congênitas ou inflamatórias, tumores benignos e outras patologias que não necessitem de manuseio da anastomoses com o estômago, a via direita possibilita acesso ao órgão em qualquer porção do mediastino. Por outro lado, nas afecções da porção final do esôfago torácico, ou quando exista grande possibilidade de mobilização de vísceras abdominais (estômago, jejuno) para anastomoses, a toracotomia lateral esquerda, através do 7º ou 8º espaço intercostal, oferece melhor exposição, podendo ser complementada pela secção do diafragma e abertura da parede abdominal(1-8).

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Figura - Segmentação broncopumonar

Aspecto da Segmentação broncopumonar na superfície costal do pulmão esquerdo


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Aspecto da Segmentação broncopumonar na superfície mediastinal do pulmão direito.

Aspecto da Segmentação broncopumonar na superfície costal do pulmão direito

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PERICÁRDIO, CORAÇÃO E GRANDES VASOS

PERICÁRDIO O pericárdio apresenta três folhetos, sendo que o externo, fibroso, confunde-se inferiormente com o centro tendíneo do diafragma ao qual está firmemente aderido na frente e à direita, onde forma o ligamento frenopericárdico; acima e posteriormente une-se com a adventícia dos grandes vasos da base. Internamente ao pericárdio fibroso situa-se o pericárdio seroso com seus dois folhetos: o parietal, que se adere ao pericárdio fibroso e o visceral, frequentemente denominado epicárdio. O pericárdio seroso é um saco fechado e invaginado, sendo normalmente virtual a cavidade delimitada entre seus dois folhetos, a qual contém líquido seroso em quantidade suficiente apenas para diminuir o atrito durante os movimentos do coração. A lâmina parietal do pericárdio seroso reflete-se para o coração ao nível dos vasos da base. Quando a cavidade pericárdica é aberta, pode-se identificar o seio transverso, que se apresenta como um túnel, limitado na

Aspecto da segmentação broncopumonar na superfície mediastinal do pulmão esquerdo


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frente pela aorta e tronco pulmonar, abaixo e atrás pelo átrio esquerdo e acima pela última porção do tronco pulmonar e artéria pulmonar direita. O Seio Oblíquo do Pericárdio é o espaço em forma de U formado pelo pericárdio seroso ao revestir a face diafragmática do coração, entre as duas veias cavas e as veias pulmonares.

CORAÇÃO O coração está localizado atrás da porção inferior do esterno e das três últimas cartilagens costais, com sua maior parte à esquerda do plano mediano. A maior extensão da superfície esternocostal é formada pelo ventrículo direito, mas o contorno cardíaco direito corresponde ao átrio direito. Parte do ventrículo direito prolonga-se em direção ao tronco pulmonar, constituindo o cone arterial ou infundíbulo. O ramo descendente anterior da artéria coronária esquerda geralmente aloja-se no sulco interventricular anterior (realmente superior), da face esternocostal. A superfície esquerda ou pulmonar é constituída principalmente pelo ventrículo esquerdo. A superfície diafragmática é formada pelos dois ventrículos e apresenta o sulco interventricular posterior (realmente inferior) que aloja o ramo descendente posterior da artéria coronária direita (ou esquerda). Quando o átrio está aumentado de volume, o sulco interatrial mostra-se bem evidente, tangenciando anteriormente a desembocadura das veias pulmonares superior e inferior direitas. O átrio direito é formado a partir do seio venoso e do átrio primitivo. A linha de união entre estas duas partes é assinalada superficialmente pelo sulco terminal, que se estende entre a desembocadura das duas veias cavas. Internamente o sulco terminal correspondente à crista terminal, que separa a parede atrial lisa (derivada do seio venoso) da parte anterior, irregular, caracterizada pela presença dos músculos pectíneos que se estendem até a aurícula. O septo interatrial é uma estrutura formada por duas lâminas distintas. No coração normalmente desenvolvido o septum primum forma o soalho da fossa oval; a porção mais espessa do septo interatrial corresponde ao septum secundum, cuja borda inferior forma o limbo da fossa oval. No átrio esquerdo os músculos pectíneos confinam-se principalmente à aurícula. De cada lado a cavidade atrial esquerda prolonga-se para os óstios das veias pulmonares. Neste átrio o contorno superior da fossa oval constitui a válvula do forame oval. A cavidade ventricular direita é triangular e a esquerda cônica.

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Os orifícios atrioventriculares são posteriores, mas os óstios aórtico e pulmonar são anteriores. Dessa forma, o sangue descreve trajeto em forma de U deitado, ou seja, o braço inferior, que recebe o sangue, é a câmara de enchimento ou de entrada e o braço superior representa a câmara de saída ou de esvaziamento. Uma saliência muscular espessa, a crista supraventricular (ou infundibuloventricular) assinala a transição entre as duas câmaras. A câmara de saída, ou infundíbulo, situada entre a crista supraventricular e a valva pulmonar é dinâmica, contraindo-se ativamente. A porção correspondente do ventrículo esquerdo é predominantemente fibrosa, muito pouco distensível e denominada vestíbulo aórtico. Em cada ventrículo os músculos papilares anteriores e posteriores prendem-se às respectivas paredes. Os do lado esquerdo são mais proeminentes do que os do direito, principalmente os posteriores. No ventrículo direito, pequenos músculos papilares originam-se também do septo. Neste ventrículo, a trabécula septomarginal (fita moderadora) é mais ou menos isolada, do tipo ponte, estendendo-se do septo interventricular para a base do músculo papilar anterior, na parte mais baixa do ventrículo; contém um fascículo do ramo direito do feixe atrioventricular. Quando a trabécula septomarginal não existe, o músculo papilar anterior origina-se da junção do septo com a parede anterior. O septo interventricular possui uma parte muscular e outra

Fig. 2- Coração e Vasos da Base1 - Ápice, 2 - Ventrículo Direito, 3 - Ventrículo Esquerdo, 4 - Átrio Direito, 5 - Átrio Esquerdo, 6 - Aurícula Direita, 7 - Aurícula Esquerda, 8 - Sulco Átrio Ventricular (Coronário), 9 - Artéria Coronária Descendente Anterior (DA), 10 - Tronco Arterial Pulmonar, 11 - Veia Cava Superior, 12 - Ligamento Arterial (Canal Arterial fechado), 13 - Aorta, 14 - Reflexão do Pericárdio, 15 - Tronco Braquiocefálico Arterial, 16 - Carótida Comum Esquerda, 17 - Artéria Subclávia Esquerda, 18 - Nó Sino-Atrial.


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membranácea. A primeira compreende sua maior porção, ao passo que a segunda abrange pequena área adjacente às valvas atrioventriculares. Geralmente a inserção da cúspide septal da tricúspide divide o septo membranáceo acima da valva tricúspide e separa o átrio direito do ventrículo esquerdo, sendo por isso denominado septo atrioventricular. A extremidade superior do septo membranáceo continua-se com o contorno direito da aorta ascendente. A valva atrioventricular direita, ou tricúspide, possui cúspides anterior, posterior e septal. Cúspides acessórias existem ocasionalmente, sendo mais comum a divisão da cúspide posterior. A valva atrioventricular esquerda foi comparada com a mitra episcopal (Vesalius) e por esse motivo denominada valva mitral. Contudo, as duas cúspides são muito desiguais, sendo a anterior (ou aórtica mais pronunciada que a posterior (ou mural). A cúspide anterior está interposta entre os óstios atrioventricular e aórtico. Deste modo, o sangue entra no ventrículo esquerdo deslizando sob sua face atrial e retorna sobre a face ventricular, para sair na aorta. Nesta cúspide as cordas tendíneas são confinadas à margem, em contraste com a cúspide mural e com as cúspides da valva atrioventricular direita que são lisas apenas na superfície atrial e rugosas na face ventricular, pela implantação das cordas tendíneas. As valvas semilunares da aorta e da pulmonar estão situadas nas origens desses vasos. As válvulas (cúspides) aórticas geralmente situam-se uma na frente e duas atrás, sendo que a artéria coronária direita origina-se do seio aórtico anterior e a esquerda do seio aórtico esquerdo. A valva pulmonar está situada em nível mais alto do que a aórtica. As cúspides das valvas aórtica e pulmonar são constituídas de tecido fibroso avascular, coberto em cada face pela íntima. A borda livre de cada cúspide apresenta um pequeno espessamento, o nódulo, de onde se estende pequena lâmina desprovida de tecido fibroso, a lúnula. Os espaços delimitados entre as cúspides e as paredes dos vasos são, respectivamente, os seios aórticos e pulmonares. Cada seio é designado em conformidade com a respectiva cúspide (Fig. 3). O sistema de condução é constituído de fibras musculares especializadas para a transmissão de impulsos. É representado pelo nó sino-atrial, feixes de condução atrial, nó atrioventricular, feixe atrioventricular com seus ramos e fibras de Purkinje. O nó sino-atrial localiza-se na parte superior do átrio direito, no contorno anterolateral de junção da veia cava superior. Seus estímulos se propagam pelos feixes de condução atrial (anterior, médio e posterior)

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Fig. 3 - Cavidades CardíacasModificado de Tatarinov V. Human Anatomy and Physiology. Moscow, Mir Publishers, 1971(9,10).

1 - Parede do Ventrículo Direito, 2 - Músculos Papilares Post. e Septal, 3 - Cordas Tendíneas, 4 - Cúspides Posterior e Septal da Valva Atrioventricular Direita (Tricúspide), 5 - Artéria Coronária Direita, 6 - Septo Interventricular, 7 - Óstio da Veia Cava Inferior, 8 - Aurícula Direita, 9 - Átrio Direito, 10 - Veia Cava Superior, 11 - Septo Interatrial, 12 - Óstios das Veias Pulmonares, 13 - Aurícula Esquerda, 14 - Átrio Esquerdo, 15 - Valva Mitral, 16 - Parede do Ventrículo Esquerdo, 17 - Fossa Oval, 18 - Limbo da Fossa Oval.19 - MM Papilares Ant. e Posterior

Fig. 4- Complexo Estimulador do Coração

(Modificado de Lossnitzer K, Pfennigsdorf G, Bräuer H. Miocárdio, Vasos, Cálcio. Mainz, Erasmusdruck GmbH, 1984(11)).1 - Nervo Vago Direito, 2 - Nó Sino-atrial, 3 - Feixes Interatriais, 4 - Nó Atrioventricular, 5 - Rede de Purkinje, 6 - Ramo Direito, 7 - Ramo Esquerdo, 8 - Feixe Atrioventricular (Hiss), 9 - Feixe de Backman, 10 - Nervo Vago Esquerdo


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até o nó atrioventricular, situado abaixo do endocárdio atrial direito, na parte do septo interatrial imediatamente acima do óstio do seio coronário. O feixe atrioventricular dirige-se para a parte membranácea do septo interventricular e em seguida se divide em ramos direito e esquerdo, que cavalgam o septo muscular. Em coração apresentando comunicação interventricular na parte membranácea do septo, o feixe atrioventricular ocupa o contorno do orifício (CIV) no segmento compreendido entre 6 e 9 horas(1,2) (Fig, 4). O coração é nutrido pelas duas artérias coronárias, que em condições normais originam-se dos seios aórticos. A coronária esquerda (Fig. 5) nasce do seio aórtico esquerdo, passando entre o tronco pulmonar e a aurícula esquerda, dividindo-se a seguir em ramos interventricular anterior (realmente superior) e circunflexo, que continua na parte esquerda do sulco coronário onde se anastomosa com a coronária direita. O ramo interventricular anterior desce no sulco do mesmo nome, contorna a ponta do coração e sobe no sulco interventricular posterior em distância variável: fornece ramos septais e ramos diagonais para a porção anterolateral do ventrículo esquerdo. O ramo circunflexo vasculariza as porções adjacentes do ventrículo e átrio esquerdos através dos ramos marginal, ventriculares posteriores e atriais.

A artéria coronária direita (Fig. 6) nasce do seio aórtico ventral, dirige-se para a direita, descendo na parte direita do sulco coronário, onde se divide em ramo descendente posterior (realmente inferior), que desce no

Figura 5 - Artéria coronária esquerda Figura 6- Artéria Coronária direita

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sulco interventricular posterior, e ramo transverso que prossegue no sulco atrio ventricular para anastomosar-se com o ramo circunflexo da coronária esquerda. Durante a primeira parte do seu trajeto a coronária direita envia ramos ao ventrículo e átrio direitos: o primeiro deles é a artéria do cone arterial (para o infundíbulo ventricular), que pode originar-se diretamente da aorta; um longo ramo decorre na margem do ventrículo direito em direção ao ápice e outros dirigem-se também para a face posterior do ventrículo. Em aproximadamente 50% dos casos a artéria do nó sino-atrial origina-se da coronária direita. A artéria para o nó atrioventricular geralmente origina-se da parte inicial do ramo descendente posterior, que em 90% dos casos deriva da coronária direita(11-20). Schlesinger, em 1940, propôs o conceito de dominância coronariana, avaliada em função da extensão das regiões ventriculares irrigadas pelas coronárias. Observou que em 48% dos casos havia dominância direita, em 18% dominância esquerda e distribuição equilibrada nos 34% restantes. O padrão de anastomoses entre as artérias coronárias é variável Paula, em 1972, demonstrou que em pessoas da raça negra tais anastomoses são encontradas com mais frequência, explicando a menor incidência de enfarte nesses indivíduos.

GRANDES VASOS Na parte anterior do mediastino superior encontram-se o timo, a aorta, o tronco braquiocefálico, as artérias carótida comum esquerda e subclávia esquerda, a porção distal do tronco pulmonar com seus dois ramos, as veias braquiocefálicas direita e esquerda, parte da veia cava superior, os nervos frênicos e vagos.

Figura 7 - 1- Veia cava superior2- traquéia3- aorta4- artéria pulmonar5- linfonódio6- veia pulmonar7- artéria coronária direita8- artéria descendente anterior9- nervo frênico10- diafragma


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O timo localiza-se no mediastino superior, atrás do manúbrio esternal. É constituído por dois lobos unidos por uma lâmina de tecido conectivo. A glândula atinge seu maior desenvolvimento entre 11 e 15 anos de idade, quando pesa cerca de 35 gramas. O timo de um recém-nascido pesa aproximadamente 13g. Durante a maturidade sexual a substância da glândula é gradualmente substituída por tecido adiposo, até desaparecer quase totalmente no adulto. O tronco pulmonar situa-se inteiramente à esquerda da aorta e, embora sua origem esteja em plano anterior ao aórtico, sua bifurcação ao nível da 2ª cartilagem costal esquerda é mais posterior e ocorre ao nível da concavidade do arco aórtico. O tronco pulmonar relaciona-se principalmente, com a aorta ascendente, no seu lado direito, e com o átrio esquerdo atrás. A coronária esquerda está intimamente relacionada com seu contorno posterior e a coronária direita decorre para frente entre ele e a aurícula direita. (figura 7) A aorta torácica apresenta porções ascendente, transversa (arco da aorta) e descendente. A porção ascendente estende-se da raiz da aorta, dilatada pela presença dos seios aórticos internamente, até a emergência do tronco braquiocefálico arterial; é quase toda revestida pelo pericárdio fibroso e envolvido numa reflexão do pericárdio seroso, juntamente com o tronco pulmonar. A porção transversa continua a ascendente; inicialmente acha-se ventralmente à traquéia e a seguir prolonga-se para trás e para baixo contornando o brônquio esquerdo para ficar à esquerda da traquéia e do esôfago. É cruzada anteriormente pelos nervos frênico e vago esquerdos, pela veia intercostal superior esquerda e por ramos cardíacos do vago e simpático homolaterais. Cranialmente emergem seus três ramos (tronco braquiocefálico, artéria carótida comum esquerda e artéria subclávia esquerda) cruzados ventralmente pela veia braquiocefálica esquerda. Inferiormente relaciona-se com a bifurcação do tronco pulmonar. O nervo laríngico recorrente esquerdo contorna-a da frente para trás, abraçando nesta alça o ligamento arterial, que une a aorta com o ramo esquerdo da artéria pulmonar. A aorta descendente (geralmente designada como aorta torácica) estende-se da emergência da artéria subclávia esquerda até o diafragma e dela originam-se as artérias brônquicas e intercostais.

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2. Gardner, Gray, O`Rahilly. Anatomia. 4a Edição. Rio de Janeiro, Editora Guanabara Koogan S.A., 1978

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PRINCÍPIOS DA PESQUISA

EXPERIMENTAL,BASES ANATÔMICAS

E FISIOLÓGICAS

Otoni Moreira Gomes,

Marta Del Riego Cuesta

O princípio primeiro da medicina humana é do Senhor Jesus Cristo e não tem similar na experimentação, ou seja: “Ama ao teu próximo como a ti mesmo”. O princípio primeiro da pesquisa experimental é nunca realizar no animal vivo o que pode ser estudado sem o seu sacrifício. Por exemplo, em cadáveres ou simuladores outros inanimados. O segundo princípio da pesquisa experimental guarda relação de muita proximidade com o segundo da medicina humana, que é: “O fim divino da medicina é aliviar a dor”. Na experimentação é: “O primeiro compromisso do pesquisador é evitar o sofrimento do animal” Para aliviar ao máximo o sofrimento do animal faz-se mister sejam consideradas as três fases clássicas de todo ato cirúrgico: pré, trans e pós-operatório.No pré-operatório três comportamentos diferentes dos animais precisam ser delineados: agressivo, indiferente ou dócil. O animal agressivo, pela própria natureza exige a sedação prévia. O animal indiferente, submisso, pode sofrer muito se não for devidamente sedado. O animal dócil, conhecido do tratador, pode permitir sua condução até à anestesia geral, com sofrimento mínimo. Assim, os animais do segundo grupo acima, precisam de atenção

Capítulo

3


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muito especial porque neles podem ser cometidas as maiores violências, porque sofrem e não reagem. A sedação pré-operatória pode ser feita com xilazina (Ronpum) em dose correspondente a 2mg/kg, com Clorpromazine (Neozine, Amplictil), em dose correspondente a 1mg/kg de peso corpóreo, via intramuscular, ou com pentobabital sódico (Nembutal), em dose de 5 mg/kg de peso corpóreo. O Tionembutal (Thiopental) tem efeito muito rápido e não é bom como pré-anestésico. Para anestesia, um erro comum, e grave, é a sedação com Thionembutal, porque é droga hipnótica sem efeito analgésico eficaz. O ideal é a anestesia por inalação de halotano, éter ou isoflurano. Desses, o éter é mais propenso à depressão cardiovascular. O éter etílico é menos tóxico em ratos do que o sulfúrico. Ambos impregnam a musculatura vascular e interferem com resultados de estudo de angiocinese. Em cães, outra falha importante é o emprego de relaxantes musculares que dependam da ação da acetilcolinesterase para reversão, porque este efeito é precário nesses animais. Desse modo, o animal mesmo com dose baixa do relaxante pode aparentar impressão de estado anestésico indolor seguro, enquanto sofre imobilizado. Para analgesia pos-operatória, é importante deixar sempre que possível uma via endovenosa (cateter heparinizado) para injeção rápida fracionada de drogas. Analgésicos hidrosolúveis podem ser usados na hidratação e alimentos dos animais. Embora faltem estudos definidos à respeito, é possível que analgésicos tipo anti-inflamatórios sejam mais eficazes que a dipirona, de efeito mais cortical, por exemplo, já que a córtex cerebral é muito reduzida nos animais. O terceiro princípio de cirurgia experimental é: “Conhecer o necessário da anatomia e fisiologia do animal que se pretende estudar”. Isto impedirá sacrifícios inúteis de animais em experiências mal programadas. Assim, é possível ligar-se a artéria femoral ou até mesmo carótidas de cães sem efeitos nocivos evidentes, face a grande circulação colateral que esses animais apresentam. Diferentemente da veia poplítea humana, a veia safena magna do cão é que tem fluxo de sangue maior na perna. Também o Ceco canino é exíguo e móvel não permitindo a reprodução de cirurgias feitas em humanos. Com relação ao pós-operatório, é muito importante também o fato de que os cães e os ruminantes em geral são muito propensos à estase e

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distensão gástrica exagerada, o que exige rigoroso controle da ingestão de alimentos, e, nos ruminantes, a drenagem gástrica o mais calibrosa possível no pós-operatório de cirurgias de grande porte. Em procedimentos que envolvam grande estresse circulatório, faz-se mister recordar-se que sob estímulo adrenérgico, existe grande seqüestro sanguíneo no baço, sendo necessária sua remoção para evitar o choque hipovolêmico. Outra particularidade fisiológica importante na abordagem cirúrgica, é o fato de que os animais são mais propensos a reações de incompatibilidade sanguínea, dificultando muito as transfusões. O cão constitui exceção notável, sendo rara a incompatibilidade, o que permite fácil obtenção de doadores para as transfusões, razão pela qual têm sido preferidos para cirurgias que demandem grandes perdas sanguíneas. Finalmente, outro princípio de segurança de máxima importância na pesquisa experimental, diz respeito à seleção e preparo pré-operatório dos animais, observando-se período de quarentena em biotérios adequados com nutrição correta e supervisão de médico veterinário, para evitar-se a transmissão de doenças.(1)

Elementos de Anatomia Comparada Há mais de 2.000 anos Aristóteles descrevia músculos, artérias, veias e nervos. Ressaltava que a natureza não dá pulos (“Natura nom facit saltus”), ou seja, que entre grupos diferentes de animais existem outros intermediários. Foi ele quem mais estudou a herança e crescimento, relação de encéfalo, crânio e suturas, proporções infantis, distribuição da pilosidade e função sexual. Viveu entre os anos 384-322 a.C. e deu início aos estudos dos animais e vegetais aos quais tratou de classificar. Erasistratus (300 a.C.) realizou dissecações em prisioneiros humanos vivos prática rotineira na época e que só viriam a ser proibidas por influência humanitária com o crescimento do valor humano pela evangelização cristã. Posteriormente Plínio (23-79 d.C.) escreveu 37 volumes a respeito de animais e vegetais, mas com muita fantasia. Galeno (121-200 d.C.), foi médico de gladiadores o que permitiu um conhecimento anatômico com muita base. Pelas normas cristãs existentes na época, não dissecou cadáveres humanos, fazendo simplesmente cirurgias em macacos e porcos. Realizou estudos anatômicos, sendo autor de diversas monografias onde os desenhos mostravam figuras animais sobrepostas à humana. Fez os primeiros grandes estudos sobre ossos, músculos, artérias,


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nervos, vísceras e fetos. Como testemunho existe no Vaticano uma mesa de mármore que pertenceu ao cientista em forma de homem deitado, com o dorso aberto, mostrando internamente vísceras de macaco. Posteriormente, a religião católica colaborou com os cientistas que sofriam perseguição pelo povo, devido à prática da medicina em cadáveres. Devia-se este fato, aos desenterros de cadáveres feitos durante a noite, e dissecções em lugares ermos ou mesmo na casa de algum amigo. Por isso os sacerdotes formavam escolas de medicina nos conventos, como por exemplo, as de Montecassino e Salerno. A influência de Galeno perdurou quase 14 séculos, sem haver franca oposição aos seus trabalhos. Até que Andrea Vesalius publicou em 1543 o seu livro “De Humani Corporis Fabrica”, baseado integralmente em estudos de cadáveres humanos muitas vezes mantidos em sua própria casa. A sua crítica foi contudente! Galeno tinha mantido uma pseudo-anatomia de erros múltiplos por quase 14 séculos, pela extrapolação ao ser humano dos estudos em macacos. Outros cientistas como Eustáquio, Sylvius, Dubois, Fabrici, da Vinci colaboraram no desenvolvimento da anatomia na época. Posteriormente Harvey, Malpighi, Leeuvenhoek, Linneo, Hunter, Lamarck, Darwin e outros deram contribuições decisivas na compreensão das estruturas anatômicas em relação a sua função, morfologia e evolução biológica. Em relação à Anatomia Comparada, seu criador foi na realidade o francês Cuvier, que viveu posteriormente a Linneo (1707-1778), sendo ulteriormente aperfeiçoada por John Hunter baseado nos novos conhecimentos zoológicos que introduziu Haeckel.(2)

PESCOÇO A musculatura na região anterior do pescoço difere entre os diversos animais e o homem, porque este último apresenta em forma bem definida o músculo cutâneo do pescoço ou platisma, o que não acontece com os animais menores. A traquéia nos animais citados tem longitude maior, com mais anéis facilitando cirurgias nesse órgão.

TIREÓIDE Homem - situada no pescoço em frente á 5ª, 6ª e 7ª vértebras cervicais. Possui a forma de U ou H e é constituída por dois lobos, normalmente para-traqueais e um istmo pré-traqueal (Fig.1).

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Cão - Alongadas e situadas na origem da traquéia, lateralmente a ela. (Fig.2). No pólo inferior as tireóides podem estar reunidas por um istmo, às vezes reduzido a trato filiforme. Chegam até o 7º anel traqueal.

Figura1 – Tireóide humana

Figura 2 – Tireóide de cão

Gato - Cobaia - não apresentam diferenças visíveis em relação ao cãoRato - situadas lateralmente à laringe, abrangem aproximadamente, sete anéis traqueais. Suas extremidades anteriores são ovóides. Em sua porção superior recobrem quase que totalmente a traquéia, deixando livre apenas a região mediana traqueal, que se relaciona com o esôfago. No pólo inferior, podem estar reunidas por um pequeno istmo tireoidiano.

TÓRAX A ausência de clavícula, o manubrio esternal agudo, o maior número de costelas (12-13 pares), o esterno em fúrcula e o tórax que chega a abarcar grande parte do abdome, são algumas características que diferem os animais dos seres humanos.


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A existência de músculo cutâneo tóraco-abdominal, a presença de musculatura da prensa abdominal de tipo tóraco-abdominal pela sua extensão, o músculo peitoral menor que é superficial e o maior que é profundo, são outras diferenças para com o ser humano.

PULMÕES Homem - o pulmão direito está dividido em três lobos; superior, médio e inferior, por duas fissuras; uma oblíqua e outra horizontal. O pulmão esquerdo possui apenas dois lobos; superior e inferior, delimitados por profunda cisura oblíqua. (Fig. 3).

Fig.3 – Pulmão humano

Cão - caracterizados pela existência de sulcos profundos que se estendem até os brônquios, porém sem relação com a divisão dos lobos que não são claramente visíveis. O pulmão esquerdo apresenta duas cisuras que delimitam os lobos apical, cardíaco e diafragmático, que não são individualizados por completo. O pulmão direito apresenta divisão idêntica, apenas apresentando um quarto lobo suplementar, ventral, o lobo ázigos. Gato - pulmões semelhantes aos do cão (Fig.4). Cobaia - possuem cisuras profundas que delimitam os lobos. Tanto o pulmão direito como o esquerdo apresentam quatro lobos: apical, diafragmático, cardíaco e ázigos. A única diferença reside no menor tamanho dos lobos do pulmão esquerdo em relação aos do direito.

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Rato - apresenta apenas um grande lobo à esquerda e quatro lobos à direita: apical, cardíaco, diafragmático e ázigos.

Figura4 - Pulmão de gato

O CORAÇÃO Existe uma relação entre o peso do coração e o peso do corpo do indivíduo que no homem adulto é de aproximadamente 0.5%.(3)

O tamanho do coração varia nas diferentes espécies animais, e inclusive existe variação dentro da mesma espécie de um indivíduo a outro(4).

TAMANHO DO CORAÇÃO %Cavalo 0,6 - 0,8Cavalo (Puro sangue) 0,8 - 1Boi 0,4 - 0,6Porco 0,3 - 0,4Cachorro 0,6 - 1 Gato 0,4 - 0,8Ganso 0,8Pato 0,8Homem 0,5

Figura 1 - Relação do tamanho do coração em diferentes especies animais.[ Luque

MDR. Consideraciones generales sobre la circulacion. In: .- Sacristan AG, Montejano

SC, De la Cruz LS, Gallego JG, Murillo MD, Salido G, editor. Fisiologia Veterinaria.1ª

ed. Madrid: McGraw-Hill;,1995.p.289-298.]


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Posição do coração no tórax(5)

A posição do coração nos animais domésticos é diferente se o compararmos com a posição do coração no torax, no homem. Nos animais parece como se estivesse virado para a esquerda ao longo do eixo axial. Assim o atrio e ventriculo esquerdos estão orientados caudalmente e para esquerda, e o atrio e ventriculo direitos estão orientados para direita e caudal. No cão e no gato a posição é similar. No cão o eixo axial do coração forma um ângulo de 40o respeito ao esterno, no gato o ângulo é de 25-30o, e o apex em direção ao diafragma. Nos ruminantes o axis é quase vertical e no cavalo o apex fica a 2-3 cm de distância respeito ao esterno. A continuação mostramos uma foto de um cavalo indicando a posição do coração desenhada na pele e, um esquema.

Fig. 5 -Foto lateral esquerda de um cavalo,com silueta cardiaca na pele

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Fig. 6- Representação grafica da posição do coração do cavalo no torax.[

Bonagura JD,Muir WW. The cardiovascular system.In: Muir WW, Hubbell JAE editor.

Equine anesthesia.St louis :Mosby.1999.p.69.](6)

Anatomia do coração nas diferentes espécies.

No cão(7) :

Fig.7- Foto da anatomia externa do coração do cão


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O coração da cobaia é totalmente recoberto pelos pulmões permanecendo livre apenas os dois átrios, a aurícula direita e ventrículo direito. As aurículas com seus volumosos átrios são nitidamente separadas dos ventrículos por um profundo sulco atrioventricular. No caso do rato o coração esta totalmente envolvido pelos pulmões. É importante lembrar que o número de veias pulmonares no cão, cavalo e vaca são quatro como no homem, mais em determinadas espécies chega até onze. Também ocorrem variações na anatomia do arco aórtico dos animais domésticos.(8)

No cão o arco aórtico se bifurca em: tronco braquiocefálico e subclavia esquerda. Do tronco braquiocefálico nascem as duas carótidas comuns direita e esquerda e a subclavia direita. CIRCULAÇÃO CORONÁRIA Homem – possui suprimento arterial pelas artérias coronárias direita e esquerda, que nascem dos seios aórticos ventral e esquerdo respectivamente. Na maioria das vezes a artéria coronária direita é dominante, irrigando a maior parte do ventrículo esquerdo, septo interventricular e parte do ventrículo direito. Cão - a artéria coronária esquerda é extremamente curta, dividindo-se quase na origem. Ela fornece 90% do sangue arterial para o coração. A artéria coronária direita é exígua não atingindo a face inferior o coração. Gato - apresenta grandes analogias com o do coração canino Cobaia - é totalmente recoberto pelos pulmões permanecendo livre apenas os dois átrios, a aurícula direita e ventrículo direito. As aurículas com seus volumosos átrios são nitidamente separadas dos ventrículos por um profundo sulco atrioventricular. Rato - O coração é totalmente envolvido pelo pulmões. Apenas a ponta e uma porção da face ântero-inferior ficam descobertas. Possui CD com marginal de VD e interventricular posterior; CE com Cx e DA Ovinos: CD com marginal do VD e ramos terminais ventriculares posteriores; CE com Cx, DA. (interventricular Paraconal) e ramo subsinuoso. Bovinos: CD com ramo descendente subsinuoso; CD com Cx e DA (Descendente Paraconal) Ainda nesses animais o número das veias pulmonares é bem maior (até 11). No cão existe também uma grande diferença nos ramos da croça

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da aorta, que dá o tronco braquiocefálico e subclavia esquerda. Do tronco braquiocefálico nascem as duas carótidas primitivas. No homem só a carótida direita nasce do tronco braquiocefálico

Figura 8- Foto da circulação coronaria no cão.

SISTEMAS ARTERIAL E VENOSO Homem - o primeiro ramo da croça da aorta é o tronco braquiocefálico, curto, dividindo-se logo em dois ramos: a artéria carótida comum direita e artéria subclávia direita. O próximo ramo é a artéria carótida comum esquerda, seguida pela artéria subclávia esquerda (Fig.7). A aorta torácica fornece as artérias intercostais posteriores, as subclávias, as brônquicas, esofágicas e mediastínicas. A aorta abdominal emite os principais ramos viscerais: o tronco celíaco seguido pelas artérias mesentérica superior, renais e mesentérica inferior. A aorta abdominal termina ao nível

Figura 9 – Homem – croça da aorta


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da quarta vértebra lombar, bifurcando-se nas artérias ilíacas comuns direita e esquerda. O sistema venoso, de maneira geral, acompanha o sistema arterial. A veia jugular externa, de menor calibre que sua homônima interna, é formada pela união das veias auricular posterior e retromandibular, terminando na veia subclávia ou na jugular interna. A veia jugular interna, de maior calibre, drena o cérebro, pescoço e face, sendo uma continuação do seio sigmóide; une-se à veia subclávia para formar a veia braquiocefálica. As duas veias braquiocefálicas, ao nível do ângulo do esterno, reúnem-se e formam a veia cava superior, que após receber a veia ázigos termina no átrio direito. Cão - o território arterial do cão caracteriza-se pela presença de alterações na emergência dos ramos da aorta e pela formação de grande número de vias colaterais, o que permite a ligadura de algumas artérias de grosso calibre, sem prejuízo para os territórios por elas irrigados. Esse fato explica por que o cão tolera satisfatoriamente a ligadura da artéria carótida e a ligadura bilateral das femorais.

Fig. 11 - Arco Aórtico Suino

Da croça da aorta emerge primeiramente o tronco braquiocefálico que segue a face ventral do esôfago e traquéia, para logo em seguida emitir a artéria carótida comum direita, a artéria subclávia direita e artéria carótida comum esquerda. As artérias carótidas comuns, se dividem à altura da asa do atlas em carótida interna, carótida externa e occiptal. Após a emergência do tronco braquiocefálico, ainda na croça da aorta, nasce a

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artéria subclávia esquerda (Fig. 10). No porco o arco aórtico se divide no tronco braquiocefalico e na subclavia esquerda.O tronco a sua vez apresenta quatro ramificações: tronco bicarotideo (com as duas carotidas), subclavia direita, artéria cervical profunda direita e tronco costocervical direito. (Fig. 11) No boi e no cavalo do arco aórtico nasce o tronco braquiocefalico; No boi este se bifurca em tres ramos: subclavia esquerda, subclavia direita e tronco bicarotideo.

Cada artéria subclávia dá origem aos seguintes ramos: vertebral, tronco costo-cervical, transversa do pescoço, primeira intercostal, cervical inferior, torácica interna e torácica externa. A artéria cervical profunda, ao contrário do que se observa nos outros animais domésticos nasce do tronco costocervical. A aorta torácica fornece ao tronco broncoesofágico esquerdo, 3ª a 13ª artéria intercostal, e as duas primeiras artérias lombares. O tronco broncoesofágico direito nasce da 6ª artéria intercostal. A aorta abdominal, junto à sétima vértebra lombar divide-se em ramos terminais, dando as duas artérias ilíacas externas e as duas artérias ilíacas internas (artérias hipogástricas). Do ângulo de bifurcação das duas últimas nasce a artéria sacra mediana, volumosa, que corre em direção caudal, na face central do sacro (Fig. 14). Ao longo de seu trajeto, a aorta abdominal emite os seguintes ramos: 3ª a 6ª artérias lombares de cada lado, tronco celíaco, mesentérica superior, frênica, renais, espermática interna, mesentérica inferior.

Fig. 12 - Arco Aórtico Bovino Fig. 13 Arco Aórtico Equino


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Figura 14 – Cão – aorta abdominal

O sistema venoso acompanha o sistema arterial. A veia jugular externa é a principal veia da massa cefálica. Elas são habitualmente reunidas por um ramo transversal que passa por trás da laringe. A veia jugular interna é um pequeno vaso que se reune à veia jugular externa pouco antes de seu término e acompanha a artéria carótida comum, ao longo da traquéia. Gato - apresenta a mesma distribuição arterial do cão. Possui apenas as seguintes particularidades: a carótida comum se divide em dois ramos terminais, artéria carótida externa e interna, pois a artéria occipital nasce de um tronco comum com a carótida interna. A maioria dos ramos musculares que nascem da carótida comum estão agrupados em um tronco comum, no terço anterior do pescoço; a carótida interna é ainda mais curta que no cão. O sistema venoso corresponde ao do cão. Cobaia - na cobaia, a mesentérica e o tronco celíaco, não nascem separados e sim juntos, formando o tronco celíaco-mesentérico. As dez ou doze artérias jejunais não formam tronco comum, elas acompanham o mesentério até sua inserção na parede intestinal e se dividem em ramos, formando arcos, que se anastomosam com seus adjacentes. A cobaia apresenta a particularidade de possuir duas artérias renais de cada lado, curtas e volumosas, uma anterior e outra posterior. A renal anterior se divide próximo ao hilo em diversos ramos, sendo que uma parte se dirige para a fase inferior do rim e que o ramo principal se situa ao lado

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do ureter, penetrando no hilo juntamente com a renal posterior. Em relação ao sistema venoso, a cobaia apresenta duas cavas anteriores; uma direita e outra esquerda. A cava anterior direita é formada pela veia jugular externa direita e veia subclávia direita, na altura da primeira costela e drena no seio venoso. A veia cava esquerda nasce da reunião das veias jugular externa, subclávia esquerdas, terminando no átrio direito. Rato - no rato, o tronco braquiocefálico nasce da croça da aorta, seguido pela carótida comum esquerda e subclávia esquerda. O tronco braquiocefálico dirige-se para frente e um pouco para à direita, para logo em seguida dividir-se em carótida comum e subclávia direitas. O tronco celíaco e a mesentérica superior não formam um tronco comum. Do contorno livre da aorta posterior, pouco antes de sua bifurcação, nasce a sacra mediana que prolonga a aorta posterior até a cauda, onde se divide em duas artérias caudais externas. O sistema venoso é semelhante ao da cobaia, com a existência de duas veias cavas anteriores.(9-11)

MEDIASTINO Homem - cada pulmão possui saco pleural com dois folhetos: parietal e visceral. A pleura visceral se reflete no mediastino formando a pleura parietal, que juntamente com a pleura mediastinal oposta, separam nitidamente os dois hemitórax.

Figura 15 – Músculo braquiocefálico (A-B) com tendão clavicular e porções

cleidocervical e cleidobraquial


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Cão - apresenta a pleura mediastinal extremamente adelgaçada, que pode deixar em comunicação direta os dois hemitórax.

MEMBRO SUPERIOR Observação: o homem possuindo cintura escapular dotada de movimentos complexos e apoiando-se apenas sobre os membros inferiores, apresenta um osso clavicular que mantém a articulação do tronco com os membros superiores. Tal osso não é encontrado nos quadrúpedes, que apresentam apenas um tendão clavicular inserido transversalmente no músculo braquicefálico (Fig. 15).

ABDOME Em cães, gatos e ratos, a linha alba muscular é muito delgada. Sob esta existe uma dobra de peritônio com o tecido gorduroso que vem desde a região hepática e se estende até a região umbilical, e que nos cães constitui o primeiro elemento a ser visualizado pré-visceralmente (é o ligamento falciforme)

ESTÔMAGO Homem - não apresenta forma fixa, podendo assumir, quando vazio a forma de meia-lua, cilíndrica ou de “J”. Apresenta quatro regiões distintas: cárdia, fundo, corpo e piloro, que não possuem limites externos visíveis. Forma duas curvaturas: uma maior e outra menor, sendo a curvatura maior de aspecto convexo e voltada para a esquerda. A curvatura menor é côncova e superior, e orienta-se para cima e para a direita. Cão - é relativamente volumoso: 100 a 250 ml de volume gástrico/kg de peso corpóreo. São perfeitamente distinguíveis duas partes: o corpo, à esquerda, de aspecto arredondado e o piloro, à direita, semelhante às primeiras alças intestinais. Gato - semelhantes ao cão. Apresenta um esfíncter pilórico nitidamente desenvolvido. Cobaia - está situado atrás do fígado com sua grande curvatura voltada para baixo e o eixo cárdio-piloro orientado transversalmente. Está unido ao baço por ligamento gastroesplênico bem desenvolvido e ao fígado pelo ligamento hepatogástrico. Na porção mediana apresenta um pequeno estreitamento que corresponde à separação do corpo com a zona pilórica. Rato – o estômago compreende duas porções: uma glandular, ou estômago digestivo propriamente dito, e uma porção em fundo de saco ou pré-estômago.

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DUODENO Homem - estende-se do piloro á flexura duodeno-jejunal, com cerca de 25cm e formato de “C”, cuja concavidade engloba a cabeça do pâncrea. Apresenta quatro porções, ou seja, superior, descendente, horizontal e ascendente, sendo que a porção descendente recebe os dutos colédoco, pancreático e pancreático acessório. Normalmente não apresenta mesentério (Fig.16).

Figura 16 – Homem – pâncreas e duodeno

Cão - o duodendo origina-se à direita, no piloro, margeia o fígado e caminha até a parede lateral direita onde toma direção caudal até as proximidades da bacia, constituindo o duodeno descendente, que acompanha a porção duodenal do pâncreas; passa a extremidade caudal do rim direito, onde se dirige para o lado oposto, formando o duodeno ascendente que assume direção cranial até as vizinhanças do piloro (Fig.17). Gato - sem grandes alterações em relação ao cão.INTESTINO GROSSO Homem - consta dos segmentos cólon ascendente ou direito, cólon transverso, cólon descendente ou esquerdo, sigmóide e reto. Ocupa a fossa ilíaca interna direita, região abdominal, fossa ilíaca interna esquerda e pelve. Tem dois ângulos definidos, hepático e esplênico, haustrações, tênias, mesocolo, e ligamento. O sigmóide não tem haustrações nem tênias com o reto. Cão - o intestino grosso apresenta curto cólon ascendente de até 5cm de comprimento. O cólon transverso não apresenta propriamente os dois


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ângulos típicos, tendo no seu lugar duas flexuras; a hepática e a esplênica. Não existe cólon sigmóide propriamente. Não existem haustrações, nem tênias. O ceco não apresenta válvula iliocecal, mas a válvula ileocolônica, pois o orifício é entre o íleo e cólon ascendente ou direito. O ceco é lateral ao intestino grosso, espiralado (Fig. 18), de mais ou menos uma volta e meia. O ceco não ocupa a fossa ilíaca interna direita, é sim bem mais cranial. Apêndice ausente.

Cobaia - intestino grosso longo, de maior diâmetro em relação ao delgado. O cólon é saculado com tênias discretas. O ceco é grandemente desenvolvido para o maior metabolismo da celulose. Apêndice ausente. (Fig 19) Rato - semelhante à cobaia, tendo menor desenvolvimento do ceco. Apêndice ausente.

Figura 17 – Cão – pâncreas e duodeno

Figura 18 – Cão – ceco

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FÍGADO Homem - é a maior glândula do corpo. Possui duas faces, uma diafragmática, voltada para o diafragma e outra visceral voltada para baixo. Apresenta um lobo direito e outro esquerdo delimitados na fase visceral pela cisura do ligamento venoso, atrás, e pela cisura do ligamento redondo, na frente. Na face diafragmática a delimitação é feita pela inserção do ligamento falciforme. Cão - o fígado do cão recobre quase que totalmente a face abdominal do diafragma. Apresenta profundos sulcos entre seus lobos e em suas bordas notam-se entalhes irregulares. Na face diafragmática evidenciam-se quatro lobos, ao passo que na face posterior se reconhecem seis lobos. O lobo mais desenvolvido é o esquerdo, unido ao lobo intermediário esquerdo; é mais ou menos piramidal e sua parte dorsal não ultrapassa a veia porta. O lobo quadrado é pequeno e o lobo intermediário direito envolve a vesícula biliar. O lobo direito situa-se na região dorsal, e abaixo da veia porta está o lobo caudado, apresentando dois sulcos dirigidos para a direita e esquerda. A porção direita é o processo caudado, de aspecto piramidal, às vezes dividido em dois e ultrapassando a borda direita do fígado. A porção esquerda forma o processo papilar que se insinua no omento menor (Fig. 20). Não é infrequente encontrar-se duplo conduto hepático comum. Gato – apresenta um grande lobo lateral esquerdo, de aspecto ovalar , podendo possuir um profundo sulco em sua fase visceral;

Figura 19 - Cobaia - ceco


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um lobo intermediário esquerdo, em forma de menisco, localizado anteriormente ao lobo lateral esquerdo; lobo quadrado, de formato triangular visto de sua fase anterior, que se dirige para trás do hilo hepático e apresenta depressão causada pela vesícula biliar; lobo intermediário direito, em forma de palheta e o lobo lateral direito de aspecto piramidal. O lobo caudado, acima da veia porta, envia para trás em direção ao estômago o processo papilar e, para trás e à direita, o processo caudado de extremidade bífida.

Figura 20– Cão – fígado (face visceral)

A vesícula biliar não é livre. Situa-se no leito vesicular do lobo quadrado. O canal cístico é tortuoso. Cobaia – apresenta divisões profundas entre os lobos, tornando a lobulação do parênquima visível. O lobo lateral esquerdo é o maior, sendo coberto, em parte, pelo lobo intermediário esquerdo. Ao lobo quadrado pequeno, segue o lobo intermediário direito, que está em relação com a face direita e extremidade inferior biliar. Na face direita encontra-se o lobo lateral direito. Na face posterior do lobo lateral direito identifica-se o processo caudado, caracterizado pela profunda foceta renal; o resto do lobo caudado é representando pelo processo papilar. A vesícula biliar possui o tamanho de uma pérola e está situada entre os lobos quadrado e intermediário direito. É facilmente visível pela face posterior e diafragmática do fígado.

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Rato – possui o fígado com a lobulação visível, apresenta o lobo quadrado, e o processo papilar está dividido em dois prolongamentos, que envolvem a pequena curvatura do estômago por cima e por baixo. Não possui vesícula biliar.

PÂNCREAS Homem – situada atrás do estômago, é constituído de cabeça, corpo e cauda. A cabeça é englobada pela porção descendente do duodeno e porção pilórica do estômago. O corpo e a cauda cruzam a coluna vertebral projetando-se para a esquerda. É um órgão retroperitoneal. Apresenta dois ductos, o ducto pancreático que geralmente é maior e desemboca junto com o ducto colédoco, na papila maior do duodeno, e o ducto pancreático acessório que drena isolado na papila menor. Esse último por sua vez pode se apresentar impermeável. O sistema de drenagem pancreático, no entanto, pode apresentar outras variações (Fig. 17). Cão – é caracterizado pelo seu aspecto em “C”, formado por dois ramos, o ramo direito duodenal, e o ramo esquerdo ou gástrico. A porção direita estreita estende-se entre o duodeno descendente e o cólon ascendente, em direção caudal, atingindo o pólo posterior do rim direito. O ramo esquerdo, mais espesso, acompanha o estômago desde o piloro até a parede abdominal esquerda (Fig. 18). O sistema de drenagem apresenta dois canais distintos. O ducto pancreático principal drena, juntamente com o colédoco, na papilar maior do duodeno e o pancreático acessório desemboca independentemente, sendo o ducto mais importante para a drenagem pancreática. Gato – a porção anterior está situada na primeira curvatura do duodeno; seu ramo direito se desloca em direção caudal, acompanhando o duodeno descendente até o duodeno posterior; o ramo esquerdo, com trajeto transversal segue a face posterior do estômago até o rim esquerdo. O sistema de drenagem é semelhante ao do homem. Cobaia – possui forma de ferradura, de coloração rosa-pálida. Está situado essencialmente atrás e pouco abaixo do estômago. Compreende uma porção transversal e dois ramos: ramo esquerdo, junto ao duodeno e ramo transversal, posterior à borda da pequena curvatura e piloro, que depois se dirige para trás, formando o ramo direito. O ducto pancreático drena diretamente no colédoco. Rato – é uma estrutura bastante tênue e compreende dois ramos: o direito, atrás do estômago, e o esquerdo junto ao duodeno. Possui dois ductos pancreáticos maiores e oito a quinze ductos menores, sendo que


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todos drenam no ducto biliar comum. BAÇO Homem – situado à esquerda da cavidade abdominal, ao nível da 9ª, 10ª e 11ª costelas, com seu maior eixo paralelo a esta última. Sua face diafragmática se relaciona com o diafragma e a visceral com o estômago, rim esquerdo e superfície cólica. Está ligado ao estômago pelo ligamento gastroesplênico e ao rim e parede abdominal pelo ligamento frénico-lienal. Cão - apresenta-se bastante alongado e de largura irregular. Situado na porção esquerda da cavidade abdominal, assume posição oblíqua de alto para baixo e de trás para frente. A extremidade dorsal é mais larga e irregular do que a ventral. Os vasos penetram no hilo separados por distância variável (Fig. 21).

Figura 21– Cão – baço

Gato - possui forma alongada que acompanha a grande curvatura do estômago, contra a qual é pressionado, tornando-se ligeiramente curvo. Na porção média de sua face ventral atinge o rim esquerdo. Cobaia - possui o formato de uma lingueta e está situado sobre a borda externa do estômago, em direção à grande curvatura. É ligeiramente curvo e na face anterior pode ser dividido em duas porções; parte gástrica e parte renal, separadas pelo hilo. Sua borda pode ser entalhada ou finamente denteada. Rato - não apresenta diferenças marcantes em relação à cobaia, sendo porém bastante volumoso.

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RINS E SUPRA-RENAIS Homem - Os rins situam-se lateralmente à coluna vertebral, em forma de feijão com o maior eixo voltado para a frente e para o lado. A borda lateral é convexa e a medial côncova, onde se situam o hilo e o ureter. Seu pólo superior é coberto pela glândula supra-renal que está em relação íntima com o rim pela fáscia renal comum. Cão - os rins não apresentam alterações em relação ao homem, porém as supra-renais não estão situadas totalmente no pólo superior, mas em posição látero medial, motivo pelo qual, nesses animais, são também denominadas de pararrenais ou pré-renais. Possuem conformação diferente, sendo a pararrenal esquerda semelhante a uma ampulheta e a pararrenal direita mais alongada e cilíndrica. Estão em contacto direto com a aorta, veia cava posterior e nervo esplâncnico (Fig. 22)

Figura 22 - Cão – rim e pré-renal

Figura 23 - Rim de gato


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Gato - apresenta, como particularidade a existência de veias estrelares em número de quatro ou cinco, que partem do hilo até a borda externa, caminhando sobre as faces dorsal e ventral do rim, possuindo ramificação tipicamente arborescente (Fig. 23). As supra-renais (pararrenais) são semelhantes às do cão. Cobaia - são assimétricos. Sendo o rim direito semelhante ao formato de um feijão, porém mais arredondado. O rim esquerdo apresenta forma piramidal, com bordas arredondadas. As supra-renais estão localizadas em posição anteromedial com relação ao pólo superior do rim. Rato - não apresentam diferenças em relação aos rins da cobaia.

ÓRGÃOS DA CAVIDADE PÉLVICA ÚTERO Homem - situado no interior da pelve, não apresenta posição fixa, porém geralmente está situado no plano mediano ligeiramente deslocado para a direita. Não apresenta forma fixa, variando com a idade e o estado gestacional. Nas nulíparas no entanto, apresenta forma de uma pêra invertida onde se delimitam três porções distintas: corpo, parte principal do útero, que se estende para o pólo inferior até o istmo, que é a segunda porção, estreita e com cerca de 1 cm ou menos de comprimento; o colo, terceira e última porção, está situado póstero-inferiormente ao istmo e prolaba na cavidade vaginal. Cão – o útero está sustentado pelo ligamento largo do qual sai o ligamento redondo em direção ao canal inguinal. Apresenta um cólon extremamente curto, fazendo saliência na vagina e um corpo uterino filiforme, que se divide rapidamente em dois cornos estreitos, retilíneos, que se estendem até os rins. Gato e Cobaia – semelhantes ao cão. Rato - apresenta curto colo uterino, que continua com o corpo sem limites precisos. É também bicórneo.

PêNIS E TESTÍCULOS(12)

Homem - situados na região urogenital, compõe de uma porção fixa (a raiz) e outra livre (o corpo). A raiz compreende os dois ramos do pênis e o bulbo, localizado entre eles. O corpo contém um par de corpos cavernosos, continuações dos ramos e um corpo esponjoso, que é continuação do bulbo. A glande está separada do resto do corpo por uma constrição: o colo da glande.

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Os testículos em número de dois, são ovóides, e estão situados no escroto. Cão - apresenta o pênis muito pouco separado da parede abdominal. Possui como particularidade um osso peniano, que pode ser considerado como tecido erétil modificado, contendo um sulco em sua face ventral, onde caminha a uretra. Em corte transversal apresenta a forma de “U” invertido . (Fig. 24).

Figura 24 – Cão – osso peniano (corte transversal ao nível do bulbo da glande)

Gato - não apresenta alteração morfológica em relação ao cão. Cobaia e Rato - não apresentam o osso peniano e a posição dos testículos pode ser variável: escrotal, inguinal ou intra-abdominal.

Parâmetros Fisiológicos Básicos de Alguns Animais Utilizados em Cirurgia Experimental Os valores aqui enunciados foram coligidos das obras de Coffin (1959)(13), Schalm (1964)(14), Bentick-Smith (1968)(15), Houssay (1971)(16), Coles (1974)(17) , Aguiar et al (1978)(18), Jani (1993)(19) e Mayer e Harvey (1998)(20). Os dados referentes aos cães são mais assinalados, tendo em vista sua larga utilização em nosso meio, dada a disponibilidade e, principalmente, pela facilidade de programação de experiências isovolúmicas, pois a incompatibilidade sanguínea é rara nesses animais. Com efeito, embora neles sejam identificados sete grupos sanguíneos, apenas para o fator A positivo surge o risco de acidentes de incompatibilidade (90% dos cães têm sangue tipo C). Ainda nestes casos, a simples feitura de prova cruzada permite com certa margem de segurança, a profilaxia do fenômeno.


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De qualquer forma, são muito raras as manifestações de incompatibilidade sanguínea nas primeiras transfusões. por outro lado, quando ocorrem, tendem a ser menos graves que em humanos e a lesão tubular renal típica dos acidentes transfusionais não ocorrem em cães (Schwartz, 1964).

Quadro 3-1: PARÂMETROS FISIOLÓGICOS BÁSICOS

*(b) = braquial; *(f) = femoral; *(c) = carótida; *(Co) = coccígea

Homem Cão Gato Coelho Rato Boi Co-baia

Porco

Temperatura retalºC ± 0,5 ºC 37 38 38,5 39,3 38,1 38,5 38,1 39

Diurese ml/kg/dia 20-30 21-41 21-30 180-400cc/dia

0-30cc/dia 17-34 0-30

cc/dia 25-50

Gestação - dias 280 63 63 30 21 280 68 114

Sobrevida - anos 65 12 9,5 6 2,5 18raro 4,5 6

Pressão arterialmmHg

120/80* (b)

120/80*(f)

120/90*(f)

100/90*(f)

77*(c)

170*(Co)

77/47*(c)

170*(f)

Frequência cardíacab.p.m. 72 80 125 200 400 32 400 70

Frequência respiratória

i.p.m. 15-20 10-30 20-30 100-150 100-150 10-30 100-

150 8-18

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Quadro 3-2: DADOS LABORATORIAIS

Cão Gato Coe-lho Rato Boi Co-

baiaPorco

Volemia-relativa ao peso 1/12 1/13 1/13 1/20 1/20 1/12 1/20 1/22

Hemoglobina-g%12-17 12-18 8-14 10-15 11,4-

19,2 9,14 11,4-15 11-15

Hematócrito -%40-45 39-47 35-45 34-44 40-50 30-40 40-50 30-40

Hemácias 106xmm3 5-6 5-8 6-9 5-7 5,5-10 5-8 5-10 5-8

Leucócitos 103xmm3 5-10 6-18 8-25 6-13 5-25 5-13 5-20 11-22

Glicose mg/100ml(Somogyi)

80-120 55-90 60-100

90-150 90-110 35-55 90-110 65-95

Uréia mg/100ml15-40 10-20 10-20 10-20 10-20 6-27 10-20 8-24

Creatininamg/100ml 0,5-1,3 1-2 1-2 1-2 1-2 1-2 1-2 1-2

Quadro 3-3: VALORES SANGUÍNEOS NORMAIS

Cão Gato

Eritrócitos 106 p.mm.c. 5,5-8,5; x : 6,8 5,5-10,0; x : 7,5

Hemoglobina gr X 100 ml 12,0-18,0; x : 14,9 8,0-14,0; x : 12,0

Trombócitos 105 p.mm.c. 2-9; x : 4,7 3-7; x : 4,5

Peso específico 1.054-1.062; x : 1.057 x : 1.054

Pressão Colóido-Osmótica mm. H2O 240-330; x : 300 230-470; x : 310

Reticolócitos % 0,0-1,5; x : 0,4 0,0-1,0; x : 0,2

Diâmetro dos eritrócitos m 6,7-7,2; x : 7,0 5,5-6,3; x : 5,8

Resistência a hipotonicidademin.máx.

0,40-0,50; x : 0,460,32-0,42; x : 0,33 0,66-0,72; x : 0,68

0,46-054; x : 0,5

Leucócitos p. mm.c. 6-18.000; x : 11.000 8.25.000; x : 17.000

Bastonetes % 0,3; x : 0,8 0,3; x : 0,5

Segmentados % 60-77; x : 70 35-75; x : 70

Linfócitos % 12-30; x : 20 20-55; x : 32

Monócitos % 3-10; x : 5,2 1-4; x : 3

Eosinófilos % 2-10; x : 4,0 2-12; x : 5,5

Basófilos % Raros; x : raros Raros; x : 0


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Quadro 3-4: PARÂMETROS DE COAGULAÇÃO

Homem Cão Gato Coelho Rato Boi Cobaia Porco

TC 5’-10’ 2’-6’ 2’-5’ 2’-4’ 3’-5’ 8’-10’ 3’-5’ 10’-15’

TP Total 10’’-20’’ 6’’-9’’ 9’’-13’’ 8’’-13’’ 8’’-14’’ 10’’-

23,5’’ 8’’-13’’ 9’’-11’’

TS1’-4’ 2’-4’ 2’-4’ 2’-4’ 2’-4’ 2’-4’ 2’-4’ 2’-4’

Quadro 3-5: ELETRÓLITOS PLASMÁTICOS EM CÃES

Ânions mEql1 Cátions mEql1HCO3- 20,5 Na+ 150-153

C1- 112,0 K+ 4,8-5,5SO4- 3,2 Ca+ 5,3PO4- 1,6 Mg+ 1,4-2,4

Quadro 3-6: VALORES DO HEMOGRAMA EM OUTROS ANIMAIS

Ani-mal

Eri-trócitos(106)

Hemo-globina

(g%)

He-matócrito(%)

Leucó-citos(103)

Lin-fóci-tos(%)

Monócitos(%)

Neu-tróci-tos(%)

Bas-tone-tes(%)

Eoi-nófi-los(%)

Ba-sófil-os(%)

Vaca 7,0 11,0 35 8 58 4,0 28 0,5 9,0 0,5

Ovino 12,0 12,0 38 9 62 2,5 30 0,5 4,5 0,5

Ca-bra 15,0 11,0 35 12 55 2,5 36 0,5 5,0 0,5

Ca-valo 7,5 11,0 35 8 35 5,0 54 0,5 5,0 0,5

Vea-do 6,5 13,0 42 16 53 5,0 37 4,0 3,5 0,5

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Qua

dro

3-7:

SEC

REÇ

ÕES

DIG

ESTI

VAS

– C

ÃO-G

ATO

Suco

gás

tric

oC

ão

Gat

oB

ileC

ão

Gat

oS.

Pan

creá

tico

Cão

G

ato

S. d

uode

nal

Cão

Gat

oS.

jeju

nal

Cão

G

ato

S Ile

alC

ão

Gat

o

Peso

esp

ecífi

co g

r1.

002-

1.00

410

04-

1031

1.00

91.

009

pH1,

4-4,

55,

18-

6,97

7,1

-8,2

8,4

8,7- 8,9

6,83

7,61

-8,

66

Bic

arbo

nato

mEq

/l26

,1-

31,8

93-1

435,

2-30

69,8

-11

4

Cál

cio

mEq

/l0,

95-3

,30

1,7-

5,3·

26

,14,

6-5,

11,

8-2,

04,

6- 5,1

1,6- 5,4

5,0- 5,5

Clo

reto

mEq

/l98

-143

155,

5-16

5,7·

0-20

71-1

0667

-93

141-

153

68,1

-87

,9

Mag

nési

o m

g/10

0ml

0,5

0,2-

1,4

0,2- 1,9

Fosf

ato

mg/

100

ml

0,25

0,7-

3,6

1,2- 7,9

0,5- 0,7

Fósf

oro

mg/

100

ml

0,16

-0,5

5·82

-28

0

Potá

ssio

mEq

/l10

,3-2

211

,5-1

3,6·

2.5-

7.0

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Quadro 3-8: SUCO GÁSTRICO

Homem Cão Porco

PESO ESPECÍFICO 1.009 1.002-1.004 1.002-1.006

SECREÇÃO ml/dia 1.000 100-200 800-1.000

pH 0,80-0,98 1,4-4,5 1,07-2,0

Quadro 3-9: BILE – SECREÇÃO E pH

Homem Cão Gato Boi PorcoSECREÇÃO ml/dia 700-800 250 200 22-6 kg 800-1000

pH 5,33-7,08 5,8-6,9 5,33-7,08 5,33-7,08 5,33-7,08

Quadro 3-10: SUCO PANCREÁTICO

Homem Cão Gato Boi PorcoSECREÇÃO ml/dia-

g/h.500-800 ml

/ dia 1-35 g/h 1-35 g/h 250-400 g/h 7-15 g/h

pH 8,0-8,3 7,1-8,2 7,0-8,8 7,6-8,4 7,8-8,3

Quadro 3-11: SECREÇÃO DUODENAL

Homem Cão Gato Boi PorcoPESO ESPECÍ-

FICO 1.007-1.010 1.009 1.007-1.010 1.007-1.010 1.007-1.010

pH 8,7-9,1 8,4 8,0-9,0 8,0-9,0 8,7SECREÇÃO ml /

24h 600-800 100 80 - 600

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1. Gomes, O.M. - Cirurgia Experimental 1978; Sarvier Editora, São Paulo

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“O sistema cardiovascular possui três funções primordiais: o transporte de oxigênio e de outros nutrientes para as células do organismo, remover as excretas metabólicas resultantes do metabolismo celular, e promover o transporte de substâncias pela corrente sanguínea de um local do corpo para outro como é o caso dos hormônios, água e eletrólitos.A ação da bomba cardíaca é influenciada por basicamente quatro determinantes principais: a pré-carga, o estado inotrópico ou contratilidade, a pós-carga e a freqüência cardíaca.(1-4)

O ciclo cardíaco inicia-se pela geração espontânea de um potencial de ação, no Nó Sinusal ou de Keith-Flack, que se localiza na parede lateral do átrio direito, próximo ao orifício da veia cava superior. O potencial de ação se propaga rapidamente pelos átrios, e depois pelo feixe A-V, para os ventrículos. Ao atingir as fibras de transição do Nó Atrioventricular o impulso elétrico sofre uma redução na velocidade de propagação e finalmente atinge os ventrículos garantindo sístole ventricular com atraso de pequeno instante, porém de vital importância, para garantir o sincronismo entre as contrações atrial e ventricular do ciclo cardíaco normal. (5-6)

Desse modo, os átrios funcionam como bombas de enchimento para os ventrículos, e esses ventrículos, por sua vez, fornecem a maior parte da força que vai propelir o sangue pelo sistema vascular. Uma prolongação do Nó Sino-atrial como feixe de estímulo para o átrio esquerdo é conhecida como feixe de Bachmann.(7)”

FISIOLOGIA CARDÍACA

FUNDAMENTAL

Otoni Moreira GomesRafael Diniz Abrantes

Capítulo

4

�1

ELETROFISIOLOGIA CARDÍACA

A atividade elétrica do coração é consequência do potencial elétrico liberado pelas células miocárdicas, resultante das diferenças na composição iônica entre os meios extra e intracelular, bem como da natureza semipermeável da membrana celular. Historicamente, coube a Sidney Ringer, em 1980, demonstrar que o coração pode ser mantido batendo mesmo quando perfundido por solução eletrolítica substituindo o sangue. É, de modo particular, especialmente notável, sua contribuição também pioneira e demonstrando que o Cálcio é agente inotrópico indispensável para a preservação da contração cardíaca(8).

Potencial de ação Transmembrana (3-5,9)

O desenvolvimento do potencial de ação para a contração cardíaca foi demonstrado por Hodkin e Huxley (2) com estudos entre 1940 e 1960. Durante o repouso, todos os pontos do meio extracelular tem o mesmo potencial e entre eles não existe corrente. No entanto, entre ambos os meios existe uma diferença de potencial devido às propriedades dielétricas da membrana. O registro elétrico de despolarização da membrana celular é denominado potencial de transmembrana. Durante o potencial transmembrana ocorrem as seguintes fases: Fase zero: Despolarização = entrada rápida de Na+ Fase 1 : Saída de K+ e entrada de Cl-, além de ter cessado a entrada de Na+ Fase 2: Saída de K+ e também entrada de Ca2++ Fase 3: Somente saída de K+ Fase 4: Repouso ou fase diastólica = Troca de íons : Saída de Na+ e entrada de K+, através da bomba Na+/ K+ ATPase com gasto energético. Nessa fase também sai Ca++

Período Refratário É o intervalo de tempo em que a célula não responde corretamente à estímulos. Período Refratário absoluto- Desde o início da despolarização até antes da porção final da fase três da repolarização, ao redor de –60 mV (milivolts), durante o qual a célula não aceita nenhum estímulo.


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Período Refratário Relativo- Após o período refratário absoluto até o final da fase três, durante o qual a célula responde de forma inadequada à estímulos intensos. Período Supernormal- Um curto intervalo de tempo após o período refratário, durante o qual a célula pode responder a estímulos de pequena intensidade que normalmente não atingiram o potencial limiar. Correlacionando esse potencial de ação com o Eletrocardiograma (ECG), pode-se entender que as fases 0 e 1 correspondem ao QRS, a fase 2, ao seguimento ST; a fase 3, à onda T e a parte inicial da fase 4, à onda U. Os íons, responsáveis pela atividade elétrica do coração são : sódio, potássio, cálcio, magnésio, cloro e ânions não difusíveis intracelulares, constituídos por proteínas do sarcoplasma, além de fosfatos e bicarbonato,. Os íons difusíveis mais importantes são o Na+, e o K++ , que apesar de que baixa concentração, interfere muito com a contração muscular.

No fenômeno de despolarização atrial a primeira região a se despolarizar é o nó sinusal ou de Keith-Flack . Dessa região, o estímulo é propagado para os átrios como ondas de excitação de forma radiada, semelhante ao que acontece quando se atira uma pedra no lago. A onda de ativação atrial pode ser representada por um vetor resultante que se dirige de cima para baixo e da direita para a esquerda. No ECG é registrada uma pequena deflexão, a onda P, situada em torno de +60 graus no plano frontal, sendo assim positivas na derivações II, III e aVF. O nó sinuatrial é uma estrutura oval e alongada, semelhante a uma

Intracelular Extracelular

Cátions Ânions Cátions ÂnionsK+ 155 CI- 8 K+ 5 CI- 110Na+ 12 HCO3- 8 Na+ 145 HCO 27Mg2+ 15 Prot- 60 Mg2+ 2 Prot- 15Ca2+ 2 PO+ 90 Ca2+ 2 PO+ 2- - SO+ 18 - - - - Ac.Org. 6 - - - -

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vírgula com 5mm de espessura, 10 a 20mm de comprimento e a 1mm da superfície epicárdica atrial. Está situado na parede superior póstero-lateral do átrio direito, imediatamente abaixo e lateral à abertura da veia cava superior. Seu suprimento sanguíneo é feito pela artéria coronária direita ou “Artéria Elétrica” do coração. As fibras desse nodo quase não tem filamentos contráteis. O registro eletrocardiográfico da ativação atrial é denominado onda P. Para fins didáticos, pode-se admitir três etapas na despolarização dos átrios: a) Na qual ativa-se apenas o átrio direito, com duração aproximada de 0,03segundos (s); b) De 0,04 (s) de duração onde continua a ativação do átrio direito, iniciando-se a do septo e a do átrio esquerdo; c) Que depende exclusivamente de despolarização do átrio esquerdo, marcando o final do fenômeno de ativação atrial, e que dura em média de 0,02 segundos. O músculo cardíaco apresenta três canais iônicos da membrana de grande importância na produção das alterações de voltagem do potencial de ação: (1) canais rápidos de sódio, (2) canais lentos de cálcio-sódio e (3) os canais de potássio. A rápida deflexão ascendente (em ponta) do potencial de ação observada no músculo ventricular é devido, à abertura dos canais rápidos de sódio. Em seguida, o platô do potencias de ação ventricular é causado, primariamente, pela abertura mais lenta dos canais lentos sódio-cálcio, que dura cerca de três décimos de segundo. Finalmente, o aumento da abertura dos canais de potássio permite a difusão de grande quantidade de íons K+ positivos para fora da fibra e o retorno do potencial de membrana para seu nível de repouso. A repolarização dos átrios corresponde à onda Ta do ECG, com a mesma direção, mas de sentido oposto ao da despolarização (onda P). Até o momento, no entanto, ela não pode ser identificada pelos métodos que se dispõem, por ser de pequena magnitude e coincidir com a ativação ventricular (Complexo QRS).

Fenômenos Elétricos dos Ventrículos Após a ativação atrial, o impulso alcança a área atrioventricular entre 40 e 50 mil segundos (ms) (aproximadamente na metade da inscrição da onda P), onde sofre retardo de 40 ms. A Área juncional A-V pode ser dividida em três regiões distintas: Zona de Células Transicionais (aproximação nodal), o nó


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atrioventricular propriamente dito (porção compacta ou nó de Tawara) e porção penetrante do feixe A-V (Feixe de His ou Comum). Primariamente, é o Nodo Atrioventricular e suas fibras condutoras adjacentes que atrazam essa transmissão do impulso cardíaco dos átrios para os ventrículos. O Nó A-V propriamente dito é uma estrutura ovóide, compacta, medindo 1x3x5mm, localizado abaixo do endocárdio posterior do átrio direito, na frente do orifício do seio coronário e acima da inserção da válvula septal da tricúspide. Está localizado no ápice do triângulo formado pelo anel da tricúspide e o tendão de Todaro (Triângulo de Koch). O suprimento sangüíneo do Nó Átrio ventricular é oriundo do ramo da artéria coronária direita em 85 a 90% dos casos e da circunflexa nos restantes 10 a 15%. É suprido por terminações adrenérgicos e colimérgicas, porém, de forma menos intensa que o nó sinusal. A função do nó átrio ventricular é canalizar os estímulos oriundos dos átrios e conduzi-los aos ventrículos com atraso (40 ms). Esse atraso ocorre na zona das células transicionais sabidamente mal condutoras do estímulo elétrico (fenômeno de condução decremental) e na porção compacta. O estímulo elétrico oriundo dos átrios não se extingue, porque ao atingir a porção penetrante, registra-se um potencial de ação de melhor qualidade, aumentando a velocidade de condução. Admite-se que o automatismo da área funcional átrio-ventricular esteja presente apenas na porção penetrante, funcionando como marcapasso subsidiário do coração quando o nó sinusal deixa de funcionar. Durante o intervalo de tempo em que ocorre a despolarização da área funcional átrio ventricular, os potenciais aí gerados não tem amplitude suficiente para serem registrados por eletrodos comuns de superfície. É oportuno enfatizar que o PRs compreende o espaço entre o fim da onda P e o início do complexo ventricular, iniciado por onda Q ou R. Resumindo a transmissão do impulso elétrico oriundo do Nó Sinusal ao longo da área funcional tem como representação eletrocardiográfica o PRs. Após a transmissão do impulso elétrico para porção penetrante do Feixe de His, a ativação progride para seus ramos direito e esquerdo. O ramo direito é composto por três porções: a primeira subendocárdica, a Segunda porção torna-se intramiocárdica numa extensão de aproximadamente 10 mm e finalmente a terceira porção torna-se novamente subendocárdica, alcançando a parede livre do ventrículo direito próximo ao músculo papilar anterior, quando se ramifica em três direções principais: anterior, média e posterior, dando origem a rede de Purkinje

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subencárdica direita. O ramo esquerdo inicia-se às custas de uma série de fibras que se desprendem sucessivamente do feixe de His à semelhança se um leque e subdivide-se em três fascículos: anterior, intermédio e posterior.

Despolarização Ventricular A depolarização ventricular manifesta-se no eletrocardiograma (ECG) através do complexo QRS. A excitação dos ventrículos ocorre de maneira sequencial através do septo e do miocárdio ventricular, com as forças iniciais da despolarização sendo determinadas pela distribuição do sistema de condução da intimidade da musculatura ventricular. A ativação ventricular normal chega primeiro ao terço médio do septo ventricular esquerdo e, logo depois, à base dos músculos papilares anterior e posterior, para, em seguida, atingir o septo interventricular direito, com uma diferença de tempo de 0,05 ms, dando origem aos primeiros vetores da ativação septal. Durante a ativação septal, o estímulo se propaga pela superfície endocárdica dos dois ventrículos, onde as fibras do sistema de Purkinje favorecem despolarização rapidíssima e quase simultânea da metade ou dos dois terços internos da espessura das paredes livres ventriculares. Toda esta zona ventricular ativando-se, praticamente ao mesmo tempo, origina número infinito de pequenos vetores dirigidos em todos os sentidos, que se anulam mutuamente e não determinam diferença de potencial capaz de influenciar no ECG registrado na periferia. Em seqüencia, as últimas partes do coração a serem despolarizadas são as porções basais dos ventrículos e do septo interventricular, por serem zonas de maior espessura e pobres em terminações de Purkinje.

Repolarização Ventricular Após a inscrição do complexo QRS, toda a massa miocárdica, esta ativada, mostrando cargas negativas. Não havendo, durante certo tempo, difenças apreciáveis de potencial, obtém-se o registro de linha quase isoelétrica, denominada segmento ST. À seguir, inicia-se o fenômeno da repolarização ventricular, onde as células passam novamente a ter cargas positivas. A diferença de potencial que começa a se estabelecer entre as zonas já repolarizadas e as ainda negativas determina o registro de uma deflexação arredondada e lenta, denominada onda T. A repolarização ventricular, que devia ocorrer do endocárdio


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(primeira região a ser ativada) para o epicárdio (última região a ser ativada), inverte-se devido a ação discutível de vários fatores, que retardariam a recuperação das câmaras subendocárdicas. Entre esses fatores, inclui-se a pressão do sangue intracavitário sob o endocárdio, a mais baixa temperatura deste em relação ao epicárdio e, ainda, a melhor irrigação das porções subendocárdicas. Enfim, desenvolve-se uma onda de positividade que avançaria lentamente do epicárdio para o endocárdio. O ciclo cardíaco normal decorre de uma série de eventos. A compreensão de alguns aspectos dos eventos de natureza elétrica, mecânica e hemodinâmica é de grande auxílio para a aplicação racional de métodos clínicos destinados ao exame do aparelho cardiovascular. Existe relação de causa e efeito entre esses eventos. Os elétricos originam os mecânicos e estes os hemodinâmicos. Os eventos cardíacos que ocorrem do início de cada batimento cardíaco até o início do próximo é chamado de ciclo cardíaco que segundo a descrição clássica de Wiggers se divide em períodos de sístole e diástole .Cada ciclo inicia-se pela geração espontânea de um potencial de ação no Nó Sinusal ou de Keith-Flack (9). Esse nodo localiza-se na parede lateral do átrio direito, próximo ao orifício da veia cava superior, e o potencial de ação se propaga rapidamente pelos átrios e depois, pelo Feixe A-V, para os ventrículos.Durante a propagação do impulso dos átrios para os ventrículos ocorre um atraso de 1/10 de segundo, devido à passagem do impulso pelas células transicionais do nodo A-V . Isso permite que os átrios contraiam-se antes dos ventrículos, bombeando sangue para os ventrículos antes do início da forte contração ventricular. Desse modo, os átrios funcionam como bombas de enchimento para os ventrículos, e estes por sua vez, fornecem a maior parte da força que vai propelir o sangue pelo sistema vascular. O Nó Sino-atrial pode apresentar-se dividido em duas estruturas funcionais: a principal, conhecida como Nó de Keith-Flack, descrito em 1906, e a secundária, designada como Nó de Pace, Bruni e Segres (7,8). Nesta circunstância,de fato muito rara, com duas origens de estímulos, a onda P do eletrocardiograma pode normalmente mostrar-se dividida. Uma prolongação do Nó-sino atrial como feixe de estímulo para o átrio esquerdo

é conhecida como feixe de Bachmann.

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Relação do ECG com o Ciclo Cardíaco O eletrocardiograma consiste na expressão de ondas, P, Q, R, S e T, na superfície corporal pelo coração e é registrada pelo eletrocardiógrafo. A onda P é causada pela dispersão da despolarização, através dos átrios, produzindo a contração destas câmaras, o que provoca pequena elevação da curva da pressão atrial, que se inscreve imediatamente após a onda P. Cerca de 0,16 segundo após o início da onda P, o complexo QRS aparece, como resultado da despolarização dos ventrículos, iniciando sua contração e provocando o início da elevação da pressão ventricular. Assim, o complexo QRS aparece no registro do ECG momentos antes da sístole ventricular mecânica (11) . A onda T no eletrocardiograma representa a fase de repolarização dos ventrículos, quando as fibras musculares começam a relaxar, e aparece no registro pouco antes do término da contração ventricular. É importante sempre considerar que o eletrocardiograma representa a atividade da membrana do cardiomiócito, e não do seu desempenho contrátil. Todos os componentes vetoriais gerados pela mobilização iôntica para o potencial de ação, dependem da função e estrutura histológica do sarcolema, sarcotúbulos e retículo sarcoplasmático. Já a resultante inotrópica, com geração de força e pressão resultantes, dependem da integridade do sistema protéico contrátil miocárdico, notadamente da actina, miosina e titina, definindo o sarcômero, delimitado pelas bandas Z,

Fig. 1 - Complexo Estimulador do Coração1 - Nó Sino-atrial2 - Feixe Internodal Anterior3 - Feixe de Bachmann� - Feixe Internodal Mediano (Wenckebach)� - Feixe Internodal Posterior (Thorel), (Vias Acessórias de Condução: � - Feixe de James� - Feixe de Mahaim� - Feixe de Kant)� - Nó Atrioventricular10 - Feixe Atrioventricular (Hiss)11 - Ramo Direito (Tawara)12 - Ramo Esquerdo (Tawara)13 - Fibras de Purkinje1� - Septo Interventricular(Modificado de Lossnitzer K, Pfennigsdorf G, Bräuer H. Miocárdio, Vasos, Cálcio. Mainz, Erasmusdruck GmbH, 1984).


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como unidade contrátil. Estudos em corações isolados de ratos, parados por cardioplegia volátil com halotano(12), mostram a preservação normal do registro eletrocardiográfico estando o coração absolutamente parado, em desacoplamento eletromecânico perfeito, retornando o acoplamento fisiológico com a retirada do halotano do líquido de perfusão coronária.

DESACOPLAMENTO ELETROMECÂNICO COMPLETO COM HALOTANO

Escape Ventricular A estimulação dos nervos parassimpáticos (Vagos) faz com que o hormônio acetilcolina seja liberado nas terminações vagais. Esse hormônio tem dois grandes efeitos no coração. Primeiro, diminui a freqüência rítmica do Nó Sino-atrial e, segundo, diminui a excitabilidade das fibras juncionais A-V, entre a musculatura atrial e o Nó A-V, e, por conseguinte, retarda a transmissão do impulso cardíaco para os ventrículos. A estimulação intensa dos vagos pode interromper completamente a excitação rítmica do Nó Sino-atrial ou bloquear a transmissão do impulso cardíaco, através da junção A-V. Em ambos os casos, os impulsos rítmicos deixam de ser transmitidos para os ventrículos. Normalmente, os ventrículos

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param de contraírem se por 5 a 10 segundos, mas depois algum ponto nas fibras de Purkinje, normalmente, na porção septal ventricular do feixe A-V, desenvolve ritmo próprio e provoca contração ventricular com freqüência de 15 a 40 batimentos por minuto. Esse fenômeno é chamado de escape ventricular.

ACOPLAMENTO DA EXCITAÇÃO E CONTRAÇÃO CARDÍACA O potencial de ação da célula cardíaca responsável pela geração de eletricidade é resultante da diferença iônica de concentrações dos meios intra e extracelulares. Os íons responsáveis por esta atividade elétrica são: sódio, potássio, cálcio, magnésio, cloro e ânions não-difusíveis intracelulares, constituídos por proteínas, fosfatos e bicarbonatos. O canal iônico apresenta especificidade para cada íon e desta maneira permite a passagem seletiva dos mesmos. Assim, cada canal recebe o nome de acordo com sua afinidade para com o íon que o atravessa a favor de um gradiente de concentração e sem gasto de energia, como nos canais próprios de sódio, potássio e cálcio. A estrutura protéica do canal pode ser regulada por processos que incluem: - Estiramento mecânico do canal (canal mecânico); - Trocas de voltagem através da membrana (canal de voltagem);- Unindo-se a hormônios ou drogas (canais de ligação).O canal de sódio sensível a voltagem é o responsável pela deflagração do potencial em ponta que representa o início da contração da célula cardíaca. A conformação extraordinária assumida pelo potencial de ação cardíaco, em função da abertura dos demais canais que participam de sua posterior propagação, pode ser representada esquematicamente da seguinte maneira(2,3)

• Fase 0: despolarização = entrada rápida de sódio(Na+);• Fase 1: saída de K + e entrada de Cl-, além de ter cessado a entrada de Na+;• Fase 2: saída de K + e também entrada de Ca++;• Fase 3: somente saída de de K +;• Fase 4: repouso: troca de íons com saída de Na+e entrada de K+, através da bomba Na+/ K+ com gasto de energia. Nessa fase também ocorre saída de Ca++


100

VARIAÇÃO DA PRESSÃO ATRIAL A pressão atrial pode ser analisada através das ondas a, c e v. A onda a é causada pela contração atrial. A pressão atrial direita aumenta por 4 a 6 mmHg e a esquerda por cerca de 7 a 8 mmHg. No exame clínico, a continuidade que existe entre o átrio direito e as veias sistêmicas possibilita a identificação clínica das variações de pressão que ocorrem no átrio direito durante o ciclo cardíaco, observando-se o contorno do pulso jugular.(1-3)

A onda c surge quando os ventrículos começam a se contrair, causando pequeno refluxo de sangue para os átrios, no início da contração, mas, principalmente pelo abaulamento das válvulas A-V em direção aos átrios, no aumento da pressão nos ventrículos. A onda c também pode ser causada pelo impacto da artéria carótida comum com a veia jugular adjacente. A onda v, por sua vez, ocorre próximo ao fim da contração ventricular, quando o fluxo de sangue das veias para os átrios torna-se mais lento, enquanto as válvulas A-V estão fechadas pela contração ventricular. Durante a sístole ventricular, grande quantidade de sangue se acumula nos átrios, devido ao fechamento das válvulas A-V. Portanto, tão logo termina a sístole e as pressões ventriculares caem para seus baixos valores diastólicos, as pressões aumentadas nos átrios promovem a abertura das válvulas A-V e o fluxo rápido de sangue para os ventrículos, caracterizando o período de enchimento rápido dos ventrículos.

ESVAZIAMENTO DOS VENTRÍCULOS DURANTE A SÍSTOLE & PERÍODO DE CONTRAÇÃO ISOVOLÚMICA (ISOMÉTRICA) O termo “isométrico” descreve a contração de um músculo que produz tensão elevada, com comprimento constante. Portanto, durante esse período, a contração está ocorrendo nos ventrículos, porém sem esvaziamento. O início da contração ventricular coincide com o pico da onda R no ECG e com a vibração inicial da primeira bulha cardíaca. Ela é indicada, na curva de pressão ventricular, como a primeira elevação da pressão ventricular após a contração atrial, causando o fechamento das válvulas A-V.(2) São necessários mais 0,02 a 0,03 de segundo para que o ventrículo gere pressão suficiente para abrir as válvulas semilunares (aórtica e pulmonar) contra a pressão nessas artérias.

PERÍODO DE EJEÇÃO Quando a pressão ventricular esquerda aumenta até pouco acima

101

de 80mmHg (e a pressão ventricular direita acima de 8mmHg), tem-se aabertura das válvulas semilunares. Imediatamente o sangue começa a sair dos ventrículos, com cerca de 70% do esvaziamento ocorrendo durante o terço inicial do período de ejeção e os 30% restantes, durante os próximos dois terços. Portanto, o primeiro terço é chamado de período de ejeção rápida, e os dois terços finais, de período de ejeção lenta . No final da ejeção, um volume de sangue, aproximadamente igual ao ejetado, durante a sístole, permanece nas cavidades ventriculares. Esse volume residual é comum nos corações normais. No entanto, o volume residual é menor nas freqüências cardíacas elevadas ou na resistência reduzida ao esvaziamento e é maior quando as condições opostas são predominantes.(1,2)

PERÍODO DE RELAXAMENTO ISOVOLÚMICO (ISOMÉTRICO) É denominado como relaxamento isovolúmico o período entre o fechamento das válvulas semilunares e a abertura das válvulas A-V. Durante 0,03 a 0,06 segundo, o músculo ventricular continua a relaxar, muito embora o volume ventricular não se altere.(2) Durante esse período, as pressões intraventriculares retornam rapidamente a seus baixos valores diastólicos. Então, as válvulas A-V abrem-se, para começar novo ciclo de bombeamento ventricular. VOLUME DIASTÓLICO FINAL, VOLUME SISTÓLICO FINAL E DÉBITO SISTÓLICO Durante a diástole, o enchimento ventricular aumenta, normalmente, o volume de cada ventrículo para cerca de 110 a 120 ml. Esse volume é chamado de volume diastólico final. Em seguida, à medida que os ventrículos esvaziam durante a sístole, o volume diminui por cerca de 70 ml, o que é chamado de débito sistólico. O volume restante em cada ventrículo, cerca de 40 a 50 ml, é chamado de volume sistólico final. A fração do volume diastólico final que é ejetada é chamada fração de ejeção, e é normalmente igual ou superior a 60%.(1)

FUNÇÃO DAS VALVAS As valvas atrioventriculares (A-V) impedem o retorno do sangue dos ventrículos para os átrios durante a sístole, e as válvulas semilunares impedem o retorno do sangue da aorta e pulmonar para os ventrículos, durante a diástole. Elas fecham-se quando um gradiente retrógrado de pressão empurra o sangue para trás, e abrem-se quando um gradiente de


102

pressão, dirigido para adiante, força o sangue nessa direção.(1-3)

Os músculos papilares contraem-se, juntamente com as paredes ventriculares mas, ao contrário do que se poderia esperar, eles não ajudam no fechamento das válvulas. Em vez disso, eles puxam os folhetos das válvulas para dentro dos ventrículos, impedindo o seu abaulamento para os átrios durante a contração ventricular.(1)

Os primeiros desenhos do aparelho valvar mitral, com suas cordas tendíneas, foram feitos por Leonardo da Vinci, no final do século XV. Contudo, a importância funcional dos músculos papilares só foi assinalada em 1956, com os estudos de Rushmer(13), demonstrando que na fase inicial da sístole, os músculos papilares encurtam o eixo longitudinal dos ventrículos, aumentando o diâmetro na base, a tensão parietal e, conseqüentemente, a fração de ejeção sistólica. Lillehei et al.,(14) em 1963, baseados nessas conclusões, realizaram as primeiras trocas de valva mitral com preservação dos músculos papilares e das cordas tendíneas, confirmando a importância funcional dessas estruturas pela redução significante da mortalidade operatória, mas seus resultados foram logo contestados por Björk(15) e Rastelli,(16) em estudos independentes. Após os estudos de Carpentier et al.,(17) desde 1971, o número de cirurgias para valvoplastia mitral aumentou, demonstrando menor mortalidade do que a encontrada na cirurgia de troca valvar, apesar do mesmo, ou maior tempo de circulação extracorpórea e de anóxia miocárdica, necessário nas valvoplastias. Também David et al.(18) ,in 1989, apresentaram dados adicionais confirmando a vantagem da preservação dos músculos papilares com as cordas tendìneas. Entretanto, embora precocemente demonstrados em estudos hemodinâmicos, os benefícios da preservação dos papilares e suas cordas tendíneas ainda não foram sedimentados no pós-operatório tardio. Outra dúvida ocorre nos corações muito dilatados, porque os papilares ficam inseridos longe do ápice da cavidade ventricular, e não podem contribuir para reduzir o diâmetro longitudinal e aumentar o desempenho sistólico(19) . Contudo, a condição, fisipatologicamente capaz de impor degeneração ventricular progressiva, na ausência do suporte papilar, é a insuficiência valvar aórtica. VALVAS DA AORTA E DA ARTÉRIA PULMONAR As válvulas semilunares das valvas pulmonar e aórtica funcionam de modo muito diferente das válvulas A-V. Primeiro, as pressões altas nas artérias, ao fim da sístole, provocam o fechamento abrupto das válvulas semilunares, quando comparadas com o fechamento bem mais suave das

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válvulas A-V. Segundo, em razão de seus orifícios menores, a velocidade de ejeção do sangue, pelas valvas aórtica e pulmonar, é muito maior que pelas valvas A-V, com orifícios muito maiores. Também, devido ao rápido fechamento e à rápida ejeção, as bordas das valvas aórtica e pulmonar estão sujeitas a abrasão mecânica muito mais intensa do que as valvas A-V. Finalmente, as valvas A-V são sustentadas pelas cordas tendíneas, o que não ocorre com as válvulas semilunares.

A CURVA DE PRESSÃO AÓRTICA Quando o ventrículo esquerdo se contrai, a pressão ventricular aumenta rapidamente, até que a valva aórtica se abra. Em seguida, a pressão no ventrículo aumenta menos rapidamente, porque o sangue flui imediatamente do ventrículo para a aorta e, depois, para as artérias de distribuição sistêmica. A entrada de sangue para as artérias faz com que as paredes das mesmas sejam estiradas e a pressão aumente para cerca de 120 mmHg. Em seguida, ao final da sístole, após o ventrículo esquerdo ter cessado de ejetar sangue e a válvula aórtica ter-se fechado, a retração elástica das artérias mantém alta pressão nas artérias, mesmo durante a diástole. Ocorre a chamada incisura na curva de pressão aórtica quando a valva aórtica se fecha. Ela é causada por breve período de refluxo de sangue, imediatamente antes do fechamento da valva, seguida pela súbita interrupção desse refluxo. Após a valva aórtica ter-se fechado, a pressão na aorta diminui lentamente durante a diástole, porque o sangue armazenado nas artérias elásticas distendidas flui de maneira contínua pelos vasos periféricos, até que volte para as veias. A curva de pressão na artéria pulmonar é similar a da aorta, exceto que os níveis tensionais ficam próximos de um sexto da pressão aórtica.(1-3)

RELAÇÃO DAS BULHAS CARDÍACAS COM O BOMBEAMENTO CARDÍACO Quando se ausculta o coração, não se houve abertura das válvulas, pois esse é um processo que se desenvolve com certa lentidão e que normalmente não produz sons. Entretanto, quando as válvulas se fecham, os folhetos das válvulas e os líquidos circundantes vibram, sob a influência dos diferenciais abruptos de pressão que se desenvolvem, originando sons que se propagam, em todas as direções pelo tórax. Quando os ventrículos se contraem, ouve-se primeiro o som


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produzido pelo fechamento das válvulas A-V. A vibração é de timbre grave e de duração longa e contínua, sendo conhecida como a primeira bulha cardíaca. Quando as válvulas aórtica e pulmonar se fecham, ao final da sístole, ouve-se um estalido rápido, porque essas válvulas fecham-se rapidamente, e as estruturas circundantes vibram por breve período. Esse som é chamado de segunda bulha. PRODUÇÃO DE TRABALHO PELO CORAÇÃO A produção de trabalho pelo coração pode ser de dois tipos: primeiro, a maior proporção, de longe, é usada para movimentar o sangue das veias de baixa pressão para as artérias de alta pressão. Isso é chamado de trabalho volume-pressão ou trabalho externo. Segundo, proporção maior de energia é usada para acelerar o sangue para velocidade de ejeção pelas valvas aórtica e pulmonar. Esse é o componente de energia cinética do fluxo sangüíneo da produção de trabalho. BOMBEAMENTO VENTRICULAR A curva de pressão diastólica é determinada pelo enchimento cardíaco com quantidades progressivamente maiores de sangue, e, em seguida, medindo-se a pressão diastólica imediatamente antes que ocorra.A curva de pressão sistólica é determinada pelo registro da pressão sistólica alcançada durante a contração ventricular para cada volume de enchimento. Até que o volume ventricular não-contraído alcance cerca de 150 ml, a pressão “diastólica” não aumenta de maneira significativa. Portanto, até esse volume, o sangue pode fluir facilmente dos átrios para os ventrículos. Acima de 150 ml, a pressão diastólica ventricular aumenta muito rapidamente, em parte devido ao tecido fibroso cardíaco que não pode ser estirado e em parte porque o pericárdio que circunda o coração já está estirado quase até o limite. Durante a contração ventricular, a pressão “sistólica” aumenta, mesmo com volumes ventriculares baixos, mas alcança seu valor máximo com volumes ventriculares de 140 a 170 ml. Então, à medida que o volume aumenta, a pressão sistólica diminui em algumas condições. Em grandes volumes, os filamentos de actina e miosina das fibras musculares cardíacas são afastados uns dos outros, o suficiente para que a força de contração da fibra cardíaca passe a ser menor que a ótima.

Alças Volume-Pressão no Ciclo Cardíaco

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A Alça Volume-Pressão do ciclo cardíaco para o ventrículo esquerdo com função normal é dividida em quatro fases: Fase 1: Período de enchimento - Essa fase na alça volume-pressão começa com volume ventricular de cerca de 45 ml e pressão diastólica máxima de 0 mm Hg. A quantidade de sangue que permanece no ventrículo após o batimento anterior é chamada volume sistólico final sendo aproximadamente 15ml. A medida que o sangue venoso flui do átrio esquerdo para o ventrículo, o volume ventricular normalmente aumenta para cerca de 115 ml, definindo o volume diastólico final. Portanto, a alça volume-pressão, durante a fase I estende-se ao longo da linha marcada “I”, com o volume aumentando para 115 ml e a pressão diastólica elevando-se para cerca 5 mm Hg. Fase 2: período de contração isovolumétrica. Durante a contração isovolumétrica, o volume do ventrículo não se altera, porque todas as valvas estão fechadas. Portanto, a pressão no interior do ventrículo aumenta e se igual a à pressão média na aorta, com valor pressórico de cerca de 80 mm Hg, como indicado pela extremidade da seta na linha marcada “2”. Fase 3: Período de ejeção: Durante a ejeção, a pressão sistólica eleva-se ainda mais devido à continuação da contração cardíaca. Ao mesmo tempo, o volume ventricular diminui, porque a valva aórtica abre-se e o sangue flui do ventrículo para a aorta. Portanto, a curva marcada “3” traça as mudanças no volume e na pressão sistólica durante esse período de ejeção. Fase 4: Período de relaxamento isovolumétrico: Ao final do período de ejeção a valva aórtica fecha-se, e a pressão ventricular retorna para o valor da pressão diastólica. A linha marcada “4” traça esta diminuição da pressão intraventricular sem qualquer alteração de volume. Assim, o ventrículo retorna ao seu ponto de partida, com cerca de 45 ml de sangue na câmara esquerda e pressão atrial próxima de 0 mm Hg.


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Fig. 2 - Relações entre o volume ventricular esquerdo e a pressão intra-ventricular, durante a diástole e a sístole. TE -Produção

efetiva de trabalho externo do ventrículo durante seu ciclo de contração

Conceitos de Pré-Carga e Pós-Carga Ao se avaliar as propriedades contráteis do músculo, é importante especificar seu grau de tensão quando começa a contrair-se, o que é chamado de pré-carga, e especificar a carga contra a qual o músculo exerce sua força contrátil, chamada pós-carga. Para contração cardíaca, a pré-carga é, normalmente, considerada como sendo a pressão diastólica final quando o ventrículo já está cheio. A pós-carga do ventrículo é a pressão na artéria que se origina do ventrículo, sendo correspondente a pressão sistólica descrita pela curva da fase 3 da alça volume-pressão. Algumas vezes, a pós-carga é definida, sem muita precisão, como sendo a resistência na circulação, em vez de pressão. A importância dos conceitos de pré-carga e pós-carga é que, em muitos estados funcionais anormais cardíacos ou de circulação, a pressão

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durante o enchimento ventricular (a pré-carga) ou a pressão arterial contra a qual o ventrículo deve conter-se (a pós-carga), ou ambas, estão gravemente alteradas.

Fig.3 - Eventos no ciclo cardíaco

PROPRIEDADES DO MIOCÁRDIOPrincipais Efeitos Atuantes sobre o Miocárdio Inotropismo - Refere-se à força de contração do músculo cardíaco. Pode-se apresentar como positivo e como negativo, dependendo se a força de contração miocárdica irá aumentar ou diminuir, respectivamente. Cronotropismo – Está relacionado com a freqüência cardíaca. Quando seu efeito é positivo, observa-se aumento da freqüência cardíaca; quando negativo, a freqüência cardíaca diminui. Dromotropismo – Pode ser positivo ou negativo, dependendo do aumento ou redução da condutibilidade do impulso elétrico no músculo cardíaco, respectivamente. Batmotropismo – É a terminologia relacionada com a excitabilidade miocárdica. Assim como os demais efeitos descritos, o batmotropismo pode


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apresentar-se tanto positivo quanto negativo, dependendo do aumento ou redução na excitabilidade miocárdica, respectivamente.

PRÉ-CARGA E PÓS-CARGA Ao se avaliar propriedades contráteis do miocárdio é importante especificar seu grau de tensão quando começa a contrair-se, o que é chamado de pré-carga. Para contração cardíaca, a pré-carga é, normalmente, considerada como sendo a pressão diastólica final quando o ventrículo já está cheio,(1) o qual serve como um indício do grau de estiramento inicial da fibra miocárdica. Esse estiramento depende de fatores que aumentem ou diminuam o volume de retorno venoso e a pressão de enchimento diastólico,de um lado , e, de outro, da capacidade de distensão da parede ventricular em aceitar esse volume. O retorno venoso pode estar aumentado em função de: • Aumento do volume circulante (hipervolemia, policitemia);• Transferência de sangue das veias periféricas para as centrais (elevação

dos membros inferiores, exercício);• Venoconstrição (estimulação b-adrenérgica).Pode estar diminuída na hipovolemia, no ortostatismo, na venodilatação e na inibição vagal da sístole auricular.

Pós-carga é a resistência contra a qual os músculos ventriculares direito e esquerdo exercem força contrátil. Para o ventrículo esquerdo os principais fatores são a impedância aórtica, a resistência vascular periférica e a massa e viscosidade do sangue. Os fatores correspondentes para o ventrículo direito são a impedância pulmonar e a resistência vascular pulmonar.(33)

A resistência ao fluxo depende também da velocidade de ejeção, ou seja, a impedância aumenta com o fluxo, principalmente em presença da aorta, ou de constrição arteriolar. Em presença de estenose aórtica, a pressão intraventricular aumenta exponencialmente com a velocidade do fluxo, o mesmo ocorrendo em presença de rigidez aórtica. Para contração cardíaca, a pré-carga é, normalmente, considerada como sendo a pressão diastólica final quando o ventrículo já está cheio. A importância dos conceitos de pré-carga e pós-carga é que, em muitos estados funcionais anormais cardíacos ou de circulação, a pressão durante o enchimento ventricular (a pré-carga) ou a pressão arterial contra a qual o ventrículo deve conter-se (a pós-carga), ou ambas, estão gravemente alteradas.

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FENÔMENOS INOTRÓPICOS

São muitos os fatores que afetam a utilização de oxigênio pelo músculo cardíaco como por exemplo aqueles que afetam o consumo deste gás pelo miocárdio, como é o caso do aumento da pressão endocavitária e aumento volumétrico que acarretam em um aumento da tensão parietal, que é diretamente proporcional ao consumo de oxigênio. Para fatores que interferem na oferta O2 para o miocárdio (diminuição da pressão de perfusão), decorrentes dos casos de valvulopatias aórticas (estenose e insuficiência importantes) e em estados de choque ou de hipotensão. E existem determinados fatores que alteram o aporte de O2 para este músculo em virtude de atuarem primordialmetne sobre as pequenas artérias, em virtude de influências neurovegetativas, humorais, do metabolismo ou de drogas podem influenciar no fluxo e aporte deste gás mesmo que a sua concentração plasmática esteja normal.

PRÉ-CARGA: O PRINCÍPIO DE FRANK- STRAUB- WIGGERS- STARLING(37)

Em 1884, Howell e Donaldsom,(20) demonstraram que o débito cardíaco é ajustado ao retorno venoso. E em 1895, O. Frank(21) publicou seus estudos dos átrios e ventrículos de rã e demonstrou que dentro de certos limites, os aumentos gradativos no volume e pressão diastólica imediatamente antes da contração configuram o volume e pressão pré-sistólica ou telediastólica, que determinam a magnitude da resposta de tudo-ou-nada. Já em 1914, Wiggers(22) registrou que as relações estabelecidas por Frank para ventrículos de rã são também aplicáveis ao ventrículo direito naturalmente pulsátil de cães. Assim concluiu que o ritmo da elevação da pressão sistólica é regulado por alterações na tensão inicial, contanto que alterações pronunciadas na contratilidade inerente não sejam produzidas simultaneamente por procedimentos experimentais. E neste mesmo ano, também Straub(23) e Patterson e Starling(24,25) registraram, independentemente, seus estudos sobre o efeito de mudanças na tensão e comprimento inicial sobre a resposta de corações isolados. Os estudos de Starling e cols., receberam a maior atenção nas áreas domundo em que se fala o inglês, e o princípio geral costuma ser conhecido como lei do coração de Starling.(26)


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REFLEXO DE BAINBRIDGE O aumento da pressão arterial também aumenta a freqüência cardíaca, algumas vezes até 75%. Pequena parte desse aumento (15%) é causado por efeito direto do volume arterial aumentado sobre a distensão do Nó Sino-atrial. Aumento adicional de 40 a 60% na freqüência é causado por reflexo nervoso chamado de reflexo de Bainbridge. Os receptores de estiramento dos átrios que evocam o reflexo de Bainbridge transmitem seus sinais aferentes para o bulbo, tanto pelos nervos vagais quanto pelos nervos simpáticos, que aumentam a freqüência cardíaca (CRONOTROPISMO) e a força de contração do coração (INOTROPISMO). Assim, esse reflexo ajuda a evitar o acúmulo de sangue nas veias, nos átrios e na circulação pulmonar. A distensão da parede dos átrios leva a liberação de hormônios como a vasopressina e o peptídio natriurético atrial que apresentam grande importância para a regulação da pressão arterial.

EFEITO BOUDITCH (ESCADA INOTRÓPICA) O aumento da frequência cardíaca dtermina o aumento reflexo e progressivo da força de contração ventricular

EFEITO ANREP O aumento da pressão arterial determina aumento da força de contração ventricular(27).

METABOLISMO DO MIOCÁRDIO(28-31)

Primeiramente alguns pontos relevantes sobre como trabalha o miocárdio gerando e consumindo energia devem ser esclarecidos.• O metabolismo cardíaco é fundamentalmente aeróbio, realizado na

mitocôndria, dependendo do fornecimento contínuo de oxigênio e substratos, principalmente ácidos graxos livres e glicose.

• O músculo cardíaco converte energia química em trabalho mecânico com baixa taxa de conversão. Gasta 9,8 watts de energia química para produzir 1,2 watts de trabalho mecânico com eficiência de apenas 12,4%.

• O miocárdio tem uma reserva de apenas 200 a 300 mg de adenosina trifosfato (ATP). Quando desenvolve trabalho o miocárdio necessita de grande quantidade de fosfatos de alta energia. Na prática, o coração necessita produzir 35kg de ATP por dia, que corresponde ao seu consumo.

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• Em relação ao gasto de energia, o coração é um órgão peculiar, consome 90% desta para desenvolver trabalho eletromecânico e apenas 10% para manter a homeostasia e a viabilidade dos tecidos.

• O metabolismo do miocárdio tem melhor desempenho em temperaturas normais do organismo humano (36ºC), pois, nestas temperaturas, o funcionamento das mitocôndrias, bombas de sódio-potássio e cálcio, sistemas de enzimas, tampões e removedores (scavengers) é mais eficaz.

Fundamentalmente, o coração trabalhando consome 9,0 ml de O2 / 100 g de V.E / min. (Quadros I e II), e a energia para seu trabalho, provém: 18% da glicose, 67% de ácidos graxos e 17% do lactato. Isto diferencia, em muito o miocárdio do músculo esquelético, cuja energia é suprida, basicamente pela glicose. Desta forma, durante qualquer tipo de estresse, o coração está protegido da resposta sistêmica de redução da massa muscular e do efeito de bloqueio adrenérgico de membrana celular, que impede a ação da insulina. De fato, o coração já possui, normalmente, metabolismo de trauma. Esta é uma das maravilhas da criação. Não pode ser explicada por modelo evolucionista simples, porque não tem antecedentes filogenéticos de formação, pois todos morreriam de insuficiência cardíaca ao menor estresse. O determinismo do metabolismo cardíaco está como o da própria vida: Foram estabelecidos como sinais da vontade do Senhor Jesus, Deus uno e trino, na criação. São determinantes do Consumo de Oxigênio pelo Miocárdio (MvO2):1 - Tensão, 2 - Contração, 3 - Freqüência Cardíaca, 4 - Efeito Fenn (Encurtamento X Sobrecarga), 5 - Viabilidade celular basal, 6 - Despolarização, 7 - Ativação. 8 - Manutenção da Atividade, 9 - Efeito direto de catecolaminas, 10 - Captação de ácidos graxos.Durante a contração do músculo cardíaco, a maior parte da energia química é convertida em calor, e uma proporção muito menor é convertida em trabalho. A proporção entre a produção de trabalho e o gasto total de energia química é chamada de eficiência de trabalho. A proporção entre a produção de trabalho e o gasto total de energia química é chamada de eficiência de contração cardíaca, ou, simplesmente, eficiência do coração. A eficiência máxima do coração normal fica entre 20 e 25%. Na insuficiência cardíaca, isso pode diminuir para apenas 5 a 10% . Na isquemia coronária grave, o ATP degrada-se a difosfato de adenosina, monofosfato de adenosina e adenosina. Visto que a membrana celular é permeável à adenosina, grande parte dela pode perder-se para o sangue circulante. Essa adenosina causa dilatação das arteríolas


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coronárias durante a hipóxia coronária. Dentro de 30 minutos de isquemia coronáriacoronária grave, como ocorre após infarto do miocárdio, ou durante parada cardíaca, cerca da metade da base adenina pode ser perdida pelas células musculares cardíacas. Além disso, essa perda pode ser substituída pela nova síntese de adenina, com intensidade de apenas 2% por hora. Quadro I

COMPONENTES DO CONSUMO DE O2 PELO MIOCÁRDIO Total: 6 - 8 CC / min / 100gm

Distribuição

Basal 20% Trabalho de Volume 15%Elétrica 1% Trabalho de Pressão 64%

Efeitos na MVO2 de 50% de aumento em

Estresse de parede 25% Frequência Cardíaca 50%Contratilidade 45% Trabalho de Volume 4%Trabalho de Pressão 50%

Quadro II

MvO2

Coração MvO2 ccO2. 100g VE.min.

Batendo 9.0Parado 1.8Batendo Vazio 2.0Fibrilando Vazio 2.0

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TRAJETO E DISTRIBUIÇÃO DA CIRCULAÇÃO CORONARIANA O termo coronária, vem do latim corona que significa coroa em nossa língua. Assim foram definidas as artérias responsáveis pela nutrição do miocárdio. Em função de apresentarem sua origem mais ou menos 1,0 cm acima das cúspides semilunares e à presença do seio de Valsalva, estas ficam protegidas de serem ocluídas pelas mesmas no momento da sístole ventricular. A artéria coronária esquerda tem origem no seio aórtico esquerdo e divide-se nos ramos descendente anterior e circunflexo. O primeiro ramo dá origem a ramos septais que irão para o septo anterior e outros diagonais para a parede lateral do coração. A artéria circunflexa possui trajeto que circunda a base do ventrículo esquerdo em sua quase totalidade, com exceção da sua base posterior; os 2/3 anteriores do septo interventricular, a margem anterior esquerda da parede do ventrículo direito, o ápice e a metade inferior do septo interatrial e o átrio esquerdo (4). Já a artéria coronária direita tem sua origem no seio aórtico direito, e alcança o sulco interventricular posterior, emitindo no seu trajeto ramos marginais agudos e ramo descendente posterior. Supre as paredes anteriores e posteriores do ventrículo direito exceto o ápice, o atrio direito e o nó sinusal, o terço posterior do septo interventricular, o nó AV, a metade superior do septo interatrial e a base posterior do ventrículo esquerdo. O fluxo sanguíneo coronário do ser humano em repouso tem, em média, valor de cerca de 225 ml/min, o que representa cerca de 4 a 5 % do débito cardíaco total. No exercício intenso, o coração do adulto jovem aumenta seu débito cardíaco por quatro a sete vezes, e bombeia sangue contra pressão arterial maior do que a normal. Como conseqüência, o trabalho produzido pelo coração sob condições de exercício intenso pode aumentar por seis a nove vezes. Ao mesmo tempo, o fluxo sangüíneo coronário aumenta por três a quatro vezes, para suprir a quantidade extra de nutrientes requerida pelo coração. Esse aumento não é tão grande quanto o aumento da carga de trabalho, o que significa que a proporção entre o gasto de energia e o fluxo sangüíneo coronário aumenta.Assim, a “eficiência” cardíaca de utilização de energia aumenta para compensar a deficiência relativa do suprimento sangüíneo. O metabolismo local é o controlador primário do fluxo coronário. O fluxo sangüíneo pelo sistema coronário é regulado quase inteiramente pela vasodilatação local arterial e arteríolar, em resposta às


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necessidades nutritivas do músculo cardíaco. Esse mecanismo funciona igualmente bem quando os nervos do coração estão intactos ou quando são removidos. Isto é, sempre que o vigor da contração aumenta, independentemente da causa, a intensidade do fluxo coronário aumenta simultaneamente. Ao contrário, a diminuição da atividade é acompanhada por diminuição do fluxo coronário.

CONTROLE NEURAL DO FLUXO SANGüÍNEO CORONÁRIO A estimulação dos nervos autonômicos para o coração pode afetar o fluxo sangüíneo coronário direta e indiretamente. Os efeitos diretos são conseqüência da ação direta de substâncias neurotransmissoras: a acetilcolina, dos nervos vagos, e a norepinefrina e epinefrina dos nervos simpáticos, sobre os próprios vasos coronários. Os efeitos indiretos resultam de alterações secundárias do fluxo sangüíneo coronário, causadas pela atividade aumentada, ou diminuída do coração. A estimulação simpática, que libera norepinefrina e epinefrina, aumenta tanto a freqüência cardíaca como a contratilidade cardíaca, bem como aumenta seu metabolismo. Por seu turno, o aumento do metabolismo do coração desencadeia mecanismos de regulação do fluxo sangüíneo local para dilatar os vasos coronários, e o fluxo sangüíneo aumenta em proporção às necessidades metabólicas do músculo cardíaco. Por outro lado, a estimulação vagal, com a liberação de acetilcolina, diminui a freqüência cardíaca e tem efeito moderadamente supressor sobre a contratilidade cardíaca. Por seu turno, esses efeitos diminuem o consumo de O2 cardíaco e, assim, indiretamente, contraem as artérias coronárias. É importante considerar que entre níveis pressóricos de 50 e 180 mmHg, a principal determinante de variação do fluxo coronário é a PO2 miocárdica.Outro aspecto de importância fisiopatológica, é que a perfusão do ventrículo esquerdo distribui-se com 10% na sístole e 90% na diástole. No ventrículo direito, ocorrem 45% na sístole e 55% na diástole (32,33). Considerando-se a distribuição do sangue na espessura do miocárdio, tem-se que no subepicárdio a perfusão é maior no período sistólico do que no diastólico; no subendocárdio a perfusão diastólica é maior do que a sistólica, porque a pressão ventricular diastólica final comprime essa zona miocárdica. Com relação à derivação intracavitária (34-41) cerca de 6 a 10% do fluxo coronário drena diretamente para a cavidade ventricular esquerda, pelo sistema arteriolar de Vieussens. A drenagem venosa, varia com o fluxo e pressão coronária: Nos fluxos arteriais mais baixos (>2,5 ml/kg), 80% do volume perfundido drena pelo Seio Coronário; com 5,0 ml/kg, 60% drenam pelo Seio

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Coronário e 30% pelas veias cardíacas mínimas, para átrio e ventrículo direitos; com fluxos aumentados (>10 ml/kg), 40% drenam para o seio coronário. O aumento da contratilidade cardíaca, por drogas como o isoproterenol, direciona o fluxo venoso coronário,preferentemente, para o Seio Coronário (Fig. 4).

Fig. 4 – Fenômeno de derivação do fluxo venoso coronárioREFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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CICLO CARDÍACO

Evandro César Vidal Osterne, Thomas Edson Cintra Osterne,

Noeme Maria A.C.Osterne

A contração cardíaca determina os movimentos cinéticos do sangue e das valvas. A conseqüência final são as alterações hemodinâmicas que constituem o ciclo cardíaco propriamente dito. O ciclo cardíaco envolve todos os eventos elétricos, mecânicos, sonoros e de fluxo que se sucedem em cada batimento. Foi descrito inicialmente por Lewis e depois por Wiggers.(1)

O primeiro evento é a ativação elétrica do coração. A contração do músculo cardíaco depende fundamentalmente da despolarização elétrica dos miócitos a qual determina a entrada de cálcio para o meio intracelular, o que induz a sístole mecânica. O estímulo elétrico se origina no nódulo sinusal e este se propaga pelos feixes internodais até o nódulo atrioventricular onde sofre um ligeiro retardo. É graças a este retardo que se harmoniza a contração seqüencial de átrios e ventrículos. Tudo funciona como se os átrios e ventrículos fossem isolados eletricamente e a única conexão entre eles fosse o nódulo atrioventricular. O estímulo elétrico se difunde aos ventrículos através do feixe de His, suas ramificações e as fibras de Purkinge. O Ciclo Cardíaco é composto por dois eventos: a sístole e a diástole.A diástole é o enchimento das câmaras cardíacas com volume sanguíneo. A sístole é a expulsão de sangue das câmaras cardíacas. Cada sístole que pode

Capítulo

5


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ser atrial ou ventricular é precedida de uma diástole. A primeira fase do ciclo cardíaco é a da contração atrial (Fase 1 da figura), no final da diástole. A estimulação elétrica pelo nódulo sinusal determina contração da musculatura atrial, com redução do seu volume e aumento da pressão intracavitária e expulsão do sangue para o interior do ventrículo esquerdo. Esta primeira fase é registrada no atriograma e corresponde à onda a. As valvas atrioventriculares se abrem amplamente permitindo o fluxo de sangue para os ventrículos. A contração atrial determina elevação da pressão diastólica do ventrículo esquerdo, que é denominada de pressão diastólica final do ventrículo (Pd2 ou Pdf). Além disto, é responsável por cerca de 20% a 30% do enchimento ventricular total. Neste momento o sangue que retorna ao coração não adentra o átrio inscrevendo-se então a primeira onda positiva no pulso venoso jugular. Também nesta fase uma quarta bulha (B4) anormal pode ser ouvida como conseqüência da dificuldade de esvaziamento atrial como ocorre na insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência coronariana, embolia pulmonar maciça, miocardiopatias, etc. A onda p do eletrocardiograma se inscreve em torno de 40 ms antes do pico da onda a. A segunda fase do ciclo cardíaco e primeira do período sistólico ou de contração é denominada de contração isovolumétrica (fase 2 da figura). Nesta fase os ventrículos se encontram com sua capacidade máxima de volume registrando-se a pressão diastólica final. As valvas semilunares aórtica e pulmonar se encontram fechadas devido a que as pressões diastólicas arteriais excedem a pressão diastólica dos ventrículos. Após o pequeno retardo no nódulo atrioventricular, o estímulo elétrico distribue-se pelo feixe de His e pela rede de Purkinge excitando a musculatura iniciando-se então a contração. A pressão intraventricular sobe então rapidamente determinando o fechamento das valvas atrioventriculares sem alteração do seu volume. Isto propicia a ausculta ou inscrição da primeira bulha.(2) Devido ao fato de as pressões dos átrios serem próximas e o ventrículo esquerdo determinar maior pressão intracavitária o fechamento da valva mitral precede o da tricúspide. Portanto, o componente mitral da primeira bulha se registra antes do componente tricúspídeo. A pressão intraventricular elevada também projeta para cima a face ventricular da valva mitral com elevação transitória da pressão atrial e inscrição da onda c do atriograma. Se segue o relaxamento muscular atrial com diminuição da sua pressão e inscrição da onda negativa x do atriograma. A fase de

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contração isovolumétrica se caracteriza então pelo ventrículo se constituir uma cavidade fechada, pois tanto as valvas atrioventriculares quanto as semilunares estão momentaneamente ocluidas. A contração muscular se propaga até o limite em que a pressão intraventricular ultrapassa a pressão diastólica das grandes artérias e aí então as valvas semilunares se abrem. A ejeção ventricular pode ser dividida em duas partes: ejeção rápida e lenta, completando assim o período sistólico. A ejeção ventricular rápida (fase 3 da figura) determina o rápido esvaziamento de cerca de 60% do volume ventricular sendo sua velocidade maior que a da saída de sangue dos capilares para as vênulas. Este fato leva a uma dilatação transitória da aorta com estimulação dos receptores aí localizados. Esta estimulação é captada nos centros bulbares que determinam uma vasodilataçào periférica, o que vai determinar a saída de um volume de sangue igual ao que flui da aorta. Durante esta fase nenhum som é audível à ausculta, pois a abertura das valvas semilunares normais é silenciosa. A presença de som durante a fase de ejeção é indicativa de doença valvar ou shunt intracardíaco. A pressão atrial inicialmente se reduz devido à movimentação para baixo da base dos átrios, expandindo as câmaras. No entanto, o sangue continua fluindo continuamente para o seu interior devido ao retorno venoso. A ejeção rápida se completa quando as pressões ventriculares e arteriais atingem o seu maior nível. A fase de ejeção ventricular lenta (fase 4 da figura) não é bem precisa. No entanto, se inicia a partir do ponto máximo de pressão ventricular e arterial do registro pressórico simultâneo. Isto ocorre porque em torno de 150 mseg a 200 mseg após o QRS do eletrocardiograma acontece a repolarização ventricular (onda T) com redução da tensão ativa dos ventrículos e do esvaziamento ventricular. Apesar de a pressão do ventrículo cair um pouco abaixo da do grande vaso, a inércia ou energia cinética criada pela coluna sanguínea ao ser ejetada pelo ventrículo e a ampla comunicação entre o ventrículo e o grande vaso criam um gradiente de pressão suficiente para manter a ejeção sanguínea até o final.(3) A pressão atrial também cada vez mais aumenta de maneira gradual devido ao retorno venoso O período diastólico ventricular se inicia com a segunda bulha (B2) cardíaca e termina com a primeira (B1). Neste período acontecem as três fases terminais do ciclo cardíaco, que são: de relaxamento isovolumétrico, enchimento ventricular rápido e de enchimento ventricular lento. Na quinta fase ou de relaxamento isovolumétrico (fase 5 da figura)


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se observa o contínuo relaxamento ventricular com decréscimo da pressão intracavitária de tal maneira que a inércia do sangue aí contido atinge um ponto em que é menor que a pressão nos grandes vasos. Isto determina um gradiente reverso de pressão que leva ao fechamento abrupto das valvas semilunares aórtica e pulmonar e a audição da segunda bulha cardíaca (B2), com o componente aórtico precedendo o pulmonar. O fechamento valvar determina um pequeno fluxo reverso de sangue para os ventrículos e a característica incisura que é observada nas curvas de pressão aórtica e pulmonar. A queda de pressão nos grandes vasos (aorta e pulmonar) se faz de maneira mais gradual que nos ventrículos devido à maior capacidade da parede vascular se distender com o aumento da pressão transmural (complascência). A pressão nos ventrículos se reduz, mas o volume permanece constante devido a que todas as valvas permanecem fechadas. Permanece um pequeno volume de sangue nos ventrículos que é denominado de volume diastólico final do ventrículo. No ventrículo esquerdo se situa em torno de 50 ml. A pressão nos átrios continua a se elevar devido ao constante retorno venoso. A sexta fase ou de enchimento ventricular rápido (fase 6 da figura) ocorre quando a pressão nos ventrículo cai aquém da pressão nos átrios determinando a abertura das valvas atrioventriculares e o início do enchimento ventricular.(4) A pressão nos ventrículos, no entanto, cai mais um pouco devido ao relaxamento. O pulso venoso jugular registra nesta fase uma queda (“colapso” y) que se inicia no ponto v, como conseqüência da redução rápida da pressão nos átrios. Quando as valvas atrioventriculares são normais nenhum som é audível nesta fase. Quando uma terceira bulha (B3) é audível pode representar tensão nas cordoalhas tendíneas e anel valvar atrioventricular durante enchimento e relaxamento ventricular. A terceira bulha pode ser normal em adolescentes, mas frequentemente é anormal em adultos e causada por dilatação ventricular.(5) Na última fase do ciclo cardíaco ou de enchimento ventricular lento (fase 7 da figura), os ventrículos continuam a se encher e se expandir, tornam-se menos complascentes, com aumento progressivo da pressão intraventricular, reduzindo portanto o gradiente atrioventricular e por fim o enchimento ventricular. As pressões aórtica e pulmonar continuam decrescendo nesta fase.(4,6)

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Figura representativa do ciclo cardíaco, em suas sete fases:

Fase 1: Contração atrial.Fase 2: Contração isovolumétricaFase 3: Ejeção ventricular rápidaFase 4: Ejeção ventricular lentaFase 5: Relaxamento isovolumétricoFase 6: Enchimento ventricular rápidoFase 7: Enchimento ventricular lentoAO: aorta; VE: ventrículo esquerdo; AE: átrio esquerdo; VDFVE: volume diastólico final do ventrículo esquerdo; VSFVE: volume sistólico final do ventrículo esquerdo; ECG: eletrocardiograma; B1: primeira bulha cardíaca; B2: segunda bulha cardíaca; B3: terceira bulha cardíaca; B4: quarta bulha cardíaca.


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1. Wiggers, Apud in Braunwald E. - Tratado de Medicina Cardiovascular, 5a Edição, Vol. 1, Editora Roca, 1999, pág. 399-3941.

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FISIOLOGIA APLICADA DOS

MÚSCULOS PAPILARES

Otoni Moreira Gomes

A importância funcional dos músculos papilares foi acentuada em 1956, com os estudos de Rushmer et al.(1,2) demonstrando que, na fase inicial da sístole, os papilares promovem encurtamento do eixo longo dos ventrículos, aumentando o diâmetro da base, a tensão nas paredes e, conseqüentemente, a eficácia e ejeção sistólicas. Lillehei et al.(3), em 1963, baseados nos postulados fisiológicos de Rushmer, realizaram as primeiras substituições da valva mitral preservando os músculos papilares e a cordoalha. Seus resultados confirmaram a importância funcional do aparelho subvalvar, mostrando redução significante da mortalidade operatória, nos pacientes operados pela equipe. Esses resultados, no entanto, foram prontamente contestados por Bjoerk et al.(4) e Rastelli et al.(5) em estudos independentes. Contudo, após os resultados de Carpentier(6) e impulsionadas pelos estudos de Miller et al. (7) e David et al.(8-11), as operações mitrais com preservação parcial ou total das cúspides e músculos papilares retornaram (12,13). A papilopexia empregada por Lillehei et al.(3) consistiu na fixação da prótese tipo bola (Modelo Starr - Edwards), sem a retirada das cúspides ou na remoção da cúspide anterior, com preservação da posterior. As primeiras operações procurando preservar também a contribuição de suporte do complexo papilar anterior foram realizadas e relatadas a partir de 1987 (14,15), com o cruzamento subvalvar da cordoalha, sendo um segmento de cúspide fixado ao topo do músculo papilar oposto, preservando ou não a cúspide posterior.

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6


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Miki et al. (16), em 1988, descreveram técnica de papilopexia com divisão central da cúspide anterior, em duas metades, fixando cada metade a sua comissura homolateral. Buffolo et al.(17) e Puig et al.(18) empregaram com sucesso essa técnica na substituição valvar mitral em pacientes com insuficiência cardíaca importante, com melhora acentuada na recuperação funcional, sendo que este último grupo fixou os papilares com tração acima do nível do plano valvar. Bastos et al.(19) também empregaram variante da papilopexia de Miki et al.(16) na troca valvar, em pacientes com insuficiência cardíaca. Evidências recente demonstram efeitos benéficos da papilopexia cruzada(20) no remodelamento ventricular. Fundamentados em controles ecocardiográficos(21)

Encontra-se ainda aberta a discussão sobre a importância e eficiência da preservação de cordas tendíneas e músculos papilares na substituição valvar mitral, verificando-se conclusões diferentes mesmo em publicações mais recentes, como as de Yun et al.(22), concluindo por vantagens e de Dancini et al.(23), concluindo pela ausência de benefícios com o procedimento. Contudo, não existem, até o momento, estudos concluindo por piora dos resultados na preservação das estruturas de suporte valvar. Assim, é possível entender-se que a preservação dos músculos papilares, independentemente do detalhe técnico adotado, favorece ou não interfere na recuperação da função sistólica ventricular, contudo, quando se analisa o potencial para remodelamento ventricular negativo pós-operatório, a papilopexia cruzada oferece suporte geométrico otimizado, reduzindo o deslocamento pendular das bases de cada papilar e, por conseguinte, da parede ventricular respectiva. Associada à redução do diâmetro do anel mitral, na miocardiopatia dilatada, com ICC, pode otimizar os benefícios do remodelamento ventricular. Normalmente, com o fechamento das cúspides valvares, a fixação da cordoalha desloca-se para a parte central, de forma que, na diástole ou na sístole, a mesma pressão que projeta a cúspide para o átrio é transmitida às paredes ventriculares, contendo-as e tracionando-as. Quando os papilares são transferidos da posição central de fixação na borda livre da cúspide para a comissura homolateral, tornam-se perfeitamente paralelos à parede ventricular, permitindo deslocamento mais amplo da parede ventricular e favorecendo esfericidade indesejável. Também por este motivo, na presença de regurgitação valvar aórtica, fica muito maior o potencial de dilatação e remodelamento nocivo diastólico ventricular (Figura 1).

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Fig. 1 - Diagrama de correlação entre os tipos de papilopexia e potencial

para dilatação diastólica ventricular (A - Normal, B - Paralela, Cruzada).

A papilopexia cruzada, com a implantação de cada metade da cúspide na comissura oposta (por sua extremidade medial ou lateral,(2) para adaptação mais adequada da relação entre diâmetro do anel valvar e comprimento do segmento de cúspide com a respectiva cordoalha), encurta o ângulo de deslocamento das bases dos músculos papilares, garantindo melhor proteção contra a dilatação diastólica passiva ventricular (Figura 3).

Fig. 2 - Ultra-sonografia pós-operatória, mostrando músculos papilares

cruzados no plano subvalvar.


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Fig. 3 – Diagrama de correlação entre dilatação passiva ventricular na

regurgitação valvar aórtica e proteção pela papilopexia cruzada.

Quando, por calcificação, fibrose acentuada ou infecção, não seja possível a preservação das cordas tendíneas para fixação dos papilares, o emprego de fitas ou cordas de pericárdio bovino fixado em glutaraldeído(24), ou de fios de PTFE(25), possibilita bons resultados. A favor da papilopexia pontua também o princípio natural de preservação das estruturas anatômicas e de toda fisiologia possível dos órgãos operados. Além disto, a utilização da cúspide mitral posterior, reforçando o apoio das suturas no contorno posterior do anel valvar, onde é mais frágil, impõe-se de modo evidente, sempre que possível. Discussão especial, entretanto, pode merecer a afirmação de importância dos músculos papilares nas substituições mitrais em corações muito dilatados. Nestes casos, a anatomia patológica ensina que a fixação dos músculos papilares posiciona-se na metade, ou até em nível mais alto, da cavidade ventricular, sem possibilidade de apoio à contração miocárdica, restringindo acentuadamente qualquer contribuição para a sístole cardíaca e a importância de sua preservação na operação de troca valvar mitral.

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PULSO ARTERIALEvandro César Vidal Osterne

Thomas Edson Cintra Osterne

EXAME DO PULSO ARTERIAL (1-5)

O exame do pulso arterial tem representado um papel importante no diagnóstico médico, desde a mais remota antiguidade, apesar de os médicos antigos não terem um entendimento científico do seu significado. Hoje, com o excepcional arsenal diagnóstico e terapêutico, existe uma tendência a se negligenciar o exame cuidadoso dos pulsos, apesar da enorme quantidade de informações que os mesmos fornecem. A exploração clínica dos pulsos arteriais é feita principalmente pela apalpação das artérias superficiais, muito embora que a inspeção e a ausculta nos forneçam informações valiosas, em certos casos. A inspeção cuidadosa das artérias periféricas pode nos revelar aspectos de grande interesse clínico como artérias temporais superficiais, tortuosas e de aspecto espessado que são uma manifestação bastante comum de arteriosclerose generalizada. Pulsações amplas podem ser visíveis no pós-esforço imediato, excitação intensa e em estados febris, sem que sejam manifestações de doença. Na insuficiência aórtica grave o fenômeno se faz mais intenso e generalizado com o denominado “Pulso de Corrigan” e o “Sinal de Musset” que se caracteriza pela movimentação da cabeça sincrônica com a freqüência cardíaca devido à grande amplitude do pulso das artérias do pescoço. Não é incomum a observação de massa pulsante na base do pescoço à direita em mulheres hipertensas, de idade avançada, levando à suspeita da presença de aneurisma naquela localização. No entanto, na maioria dos casos se trata de alargamento e tortuosidade da artéria carótida

Capítulo

7

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primitiva ou mesmo da interna. É o que se denomina de artéria cervical “em asa”. A inexistência de sinais de compressão das estruturas vizinhas, de comprometimento do tronco braquiocefálico ou da aorta fala contra a existência de aneurisma aórtico. Neste sentido, aneurismas importantes de aorta ascendente ou de istmo aórtico podem produzir ampla pulsação mais visível na fossa supra-esternal. Os de aorta descendente podem ser notados na região para-vertebral. Indivíduos magros podem normalmente exibir pulsações de aorta abdominal abaixo do apêndice xifóide. O mesmo pode acontecer com anciões que apresentam aorta ectasiada e tortuosa. No entanto se a apalpação da massa pulsátil for dolorosa fará suspeitar bastante da existência real de aneurisma localizado de aorta abdominal. Deve fazer parte obrigatória da rotina do exame físico dos pacientes a apalpação bilateral das artérias carótida, humeral, radial, femoral, poplítea, dorsal dos pés e tibial posterior. Também é de grande importância a apalpação concomitante de artérias centrais e periféricas atentando-se para todas as características dos pulsos, pois, muitas vezes, se faz o diagnóstico da doença, já na etapa inicial do exame físico. Durante a apalpação das artérias deve-se ter em mente sempre as cinco características fundamentais dos pulsos: amplitude, dureza, regularidade, igualdade, freqüência e a morfologia.(6)

A amplitude depende fundamentalmente do débito sistólico, força de contratilidade cardíaca, da elasticidade da aorta e artérias periféricas, da competência da válvula aórtica e da resistência vascular periférica. Em geral, é a pressão arterial diferencial que determina a amplitude dos pulsos. Em um dos opostos temos o “pulso hipercinético” ou “divergente”, de grande amplitude e contorno normal, comum aos estados circulatórios hipercinéticos, de diversas etiologias e com grande débito cardíaco. É o que acontece, por exemplo, na febre, anemia, exercícios físicos extenuantes e hipertireoidismo. Em geral, em todas as ocasiões que houver escoamento rápido de sangue arterial como nos “shunts”, teremos também pulso amplo e “célere”. É o que ocorre normalmente na gravidez devido aos shunts placentários e anormalmente na persistência do canal arterial, ruptura do seio de Valsalva, doença de Paget, cirrose hepática, etc. Como referido acima, o grau maior deste tipo de pulso divergente e com contorno quase normal é o chamado “martelo d’agua” ou “colapsante” que é encontrado na insuficiência valvar aórtica severa e que se caracteriza por uma elevação rápida com pico elevado seguido de um “colapso” ou redução acentuada


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da ejeção no final da sístole. No outro oposto temos o denominado “pulso hipocinético”, “fino” ou “convergente”, conseqüente principalmente de baixo débito sistólico do ventrículo esquerdo, pressão arterial diferencial reduzida e alta resistência vascular periférica. As causas mais comuns são cardíacas como a insuficiência ventricular esquerda devida a infarto do miocárdio, miocardiopatias e nas síndromes de restrição diastólica (tamponamento pericárdico, pericardites constrictivas, endomiocardiofibrose, etc). A outra causa também bastante comum é o choque de qualquer etiologia. Na estenose valvar aórtica, como veremos mais adiante, a amplitude reduzida do pulso é compensada pela duração aumentada. A dureza ou rigidez do pulso arterial também traz informações importantes principalmente no que diz respeito à existência de hipertensão arterial associada ou não a arteriosclerose significativa das artérias. Em ambas as ocasiões a dureza aumentada das artérias periféricas faz com que a apalpação cuidadosa identifique não só a sístole mas também boa parte da diástole. Isto é bastante perceptível ao se apalpar com intensidade crescente o pulso radial com três dedos da mão. A diferenciação entre as duas alterações pode ser feita pela manobra de Plech/Peritz, elevando-se a mão acima da cabeça. O pulso do hipertenso se mantém duro e amplo. O paciente com aterosclerose avançada sem hipertensão exibe um pulso colapsante, mantendo-se a rigidez arterial. Outro aspecto observado pela apalpação dos pulsos é a regularidade ou ritmicidade das pulsações. No pulso regular as ondas se repetem no mesmo intervalo de tempo. O contrário é o pulso irregular ou arrítmico comum na extrassistolia e que tem sua expressão maior na fibrilação atrial onde todas as pulsações se repetem a intervalos irregulares. A igualdade do pulso nos informa sobre a amplitude das ondas sistólicas. Poderemos ter o pulso “igual” ou “desigual” sendo este último mais bem exemplificado, como veremos adiante, no tipo “alternante” observável na insuficiência cardíaca grave. A fibrilação atrial, tipicamente, proporciona um pulso “desigual” e “irregular”. A morfologia do pulso diz respeito a características inerentes a cada tipo de onda e que são de mais fácil percepção à apalpação: rapidez de ascensão, amplitude, alterações com movimentos respiratórios ou corporais e que serão descritas mais adiante.

PULSO ARTERIAL NORMAL A função principal do sistema arterial é a de receber os jatos repetitivos

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de sangue ejetado pelo ventrículo e escoar este fluxo intermitente de uma maneira quase uniforme e contínua para os capilares, através das artérias e arteríolas denominadas de vasos de resistência periférica. A geometria e as propriedades visceroelásticas das artérias são as principais responsáveis pelo amortecimento das enormes flutuações de pressão com um mínimo de perda da mesma nos vasos periféricos. Na fase inicial da sístole ventricular o sangue é ejetado na aorta a uma velocidade superior à do sangue das arteríolas periféricas. A esta aceleração inicial se opõe à inércia natural das grandes colunas de sangue no leito arteriolar de tal maneira que ocorre um acúmulo de sangue na raiz da aorta aumentando a tensão local. A pressão e a tensão parietal aumentada impulsionam o sangue para as regiões adjacentes, que por sua vez se distendem e aumentam a tensão local. E assim, sucessivamente, uma onda de pressão se forma e caminha artéria abaixo a uma velocidade que é determinada principalmente pela elasticidade das artérias e pela pressão sanguínea.(7) Estas ondas de pressão são também refletidas pelas estruturas periféricas originando ondas que se propagam retrogradamente, em sentido contrário à onda que avança. Isto determina uma elevação do pico sistólico, um retardo da irregularidade devida ao fechamento da valva aórtica (incisura dicrótica) e uma pressão diastólica mais baixa em artéria periférica como a femoral(8,9), (fig.1).

Fig. 1- Alterações do Contorno do Pulso e da Pressão Arterial durante a transmissãoA onda correspondente à pressão arterial atravessa rapidamente o sistema arterial e é devida ao sangue ejetado pelo ventrículo esquerdo na aorta ascendente. A onda pulsátil é destorcida pelo amortecimento e reflexões à medida que percorre as artérias periféricas provocando elevação em torno de 10% do pico sistólico de pressão, retardo da incisura dicrótica, abolição do ombro anacrótico e da onda A e redução da pressão diastólica. As alterações da freqüência cardíaca afetam principalmente a onda dicrótica, conforme observado nesta figura.


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A velocidade da onda pulsátil é (4 a 5 m/seg) é superior à velocidade do fluxo sanguíneo (abaixo de 5 m/seg). Durante a fase final da ejeção ventricular o volume ejetado reduzido leva a uma queda de pressão na raiz da aorta. Quando a pressão ventricular cai abaixo da pressão arterial, ocorre o fechamento da válvula aórtica. A pressão arterial sistólica é determinada fundamentalmente pelo volume de ejeção do ventrículo esquerdo, pelo ritmo de ejeção e pela distensibilidade das paredes das artérias. Uma artéria dura e esclerosada, por exemplo, determina uma grande onda de reflexão retrógrada que se opõe à onda anterógrada sistólica. Isto faz com que se eleve a pressão sistólica mesmo ocorrendo um volume de ejeção ventricular esquerdo normal a uma velocidade de ejeção também normal. A pressão diastólica é determinada pelo ritmo da queda da pressão diastólica que depende da resistência periférica e freqüência cardíaca (fig.1). Imediatamente após o estalido do componente aórtico da segunda bulha que corresponde ao fechamento da mesma, a pressão arterial cai gradativamente à medida que o sangue se escoa pelas artérias periféricas. Em termos práticos, para a análise das características do pulso arterial, a artéria escolhida é sempre a carótida direita. Isto se deve a sua proximidade do coração o que proporciona as melhores informações sobre a ejeção ventricular esquerda e a dinâmica da valva aórtica. Como salientado acima, o contorno da onda de pulso arterial sofre importantes alterações quando passa da aorta para as artérias periféricas. À medida que a onda de pulso é transmitida às artérias braquial, radial ou femoral a pressão sistólica se eleva em torno de 10% enquanto a pressão diastólica e a pressão média diminuem ligeiramente. Portanto, devido a estas distorções, a onda de pulso arterial periférica informa pouco sobre os eventos cardíacos e a dinâmica da valva aórtica. Isto se torna bem patente na figura 2 onde se demonstra a grande diferença no contorno da onda de pulso quando se compara uma artéria central com uma periférica, em qualquer tipo de pulso. Para o correto exame do pulso carotídeo o paciente deve estar na posição supina, em torno de 30°, tendo a musculatura esternoclidemastoidea o mais relaxado possível e fazendo-se rotação ipsilateral da cabeça. É de importância fundamental para a identificação dos diversos componentes da onda de pulso a ausculta concomitante das bulhas cardíacas. Inicialmente, imprime-se à carótida uma lenta e progressiva compressão até a obtenção da pulsação máxima. Após isto liberamos progressivamente a artéria enquanto formamos uma imagem mental dos

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três componentes da onda: parte ascendente, pico e o ramo descendente. A mentalização deve ser feita de cada componente separadamente. Deve-se ressaltar que, muitas vezes, certos tipos de pulso são perceptíveis com graus diferentes de compressão da carótida. Portanto o exame deve ser feito até que a mentalização seja completa e tendo sempre como parâmetro de comparação as bulhas cardíacas. A onda de pulso carotídea normal se inicia em torno de 80 mseg após o componente mitral da primeira bulha (fig.2). Este período corresponde à fase de contração isovolumétrica ventricular, quando o ventrículo se contrai contra uma massa inexpansível até que o nível de pressão intraventricular ultrapasse a pressão diastólica da aorta. Também normalmente representa o curto tempo requerido para a transmissão da onda de pulso na aorta e na carótida. A valva aórtica em seguida se abre e, a partir daí, ocorre a primeira deflexão positiva do pulso carotídeo, a denominada “onda B” ou onda de percussão. Esta onda B se deve à ejeção ventricular rápida, é de inscrição também rápida e lisa. O registro simultâneo de pressão no ventrículo esquerdo e aorta (à direita na fig.2) demonstra este fato pela superposição de ambas as curvas pressóricas quando estas cavidades constituem uma câmara comum. Os acontecimentos que ocorrem na fase de ejeção ventricular rápida são ditos “anacróticos” enquanto os acontecidos na fase de ejeção ventricular lenta são denominados “dicróticos”. O registro dos pulsos arteriais centrais muitas vezes identifica uma pequena inflexão na ascensão da onda de percussão e que é denominada de “ombro” anacrótico. Este pequeno entalhe quase nunca é perceptível à apalpação em pessoas normais.Ao nível do ponto B ou ponto de mudança de direção ocorre redução da velocidade de enchimento da aorta. Neste nível o fluxo de sangue na periferia supera o volume sanguíneo ejetado pelo ventrículo esquerdo. Na dependência do grau de resistência arterial periférica o fluxo pode ser mais ou menos lento de tal maneira que o enchimento da aorta se mantém mais ou menos estável durante todo o período expulsivo. O limbo descendente da curva de pressão se faz normalmente menos inclinado que o ascendente. A onda de refluxo arteriolar determinada pelo grau de resistência periférica determina a segunda onda positiva ou “de reflexão” na fase de ejeção ventricular lenta. É o que se denomina de “onda C”, que é precedida de uma pequena meseta. No final do período de ejeção sistólica (período ES da fig.2, à direita) observa-se a denominada “incisura aórtica” ou “incisura dicrótica”, uma queda brusca de pressão que tem seu vértice cerca de 0.02 a 0.04 seg após o


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componente aórtico da segunda bulha.

Esta incisura se deve ao refluxo da coluna sanguínea na aorta ao cessar a ejeção ventricular. Este movimento de retrocesso cessa bruscamente aumentando a tensão nos folhetos da valva aórtica ocluída. Esta tensão nos folhetos gera vibrações que, associadas a vibrações na raiz da aorta, originam o componente aórtico da segunda bulha. A altura da incisura dicrótica depende do grau de resistência periférica e da distensibilidade da aorta. Resistência baixa aliada a distensibilidade aórtica normal determina incisura mais baixa. O contrário ocorre com aorta enrijecida por arteriosclerose e com resistência elevada.

Fig. 2- Pulso Arterial NormalÀ esquerda a morfologia da curva pressórica correspondendo ao pulso carotídeo normal. À direita o registro simultâneo das curvas de pressão de átrio esquerdo (AE), ventrículo esquerdo (VE) e aorta ascendente (AO). Também são registrados concomitantemente o eletrocardiograma (ECG) e a taxa de variação da pressão intraventricular esquerda ou primeira derivada temporal da pressão: (DP/DT).CI: contração isovolumétrica; ES: período de ejeção sistólico; RI: relaxamento isovolumétrico; ED: enchimento diastólico e CA: contração atrial.

Fig. 3- Tipos de Pulso Arterial NormalVariações normais da morfologia do pulso carotídeo, de acordo com a idade. Detalhes no texto.

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Na maioria dos traçados de pulso de artérias mais centrais uma ondulação positiva ou “onda D” se segue à incisura dicrótica. Esta ondulação tem gênese controvertida e complexa sendo atribuída mais a refluxo da coluna sanguínea na aorta ascendente contra a valva aórtica fechada. Depois da inscrição desta onda o traçado segue um curso descendente ou “descenso diastólico” até alcançar o seu nível mais baixo ou pressão diastólica. A onda de pulso normal nas artérias centrais (carótida, subclávia) varia com a idade como reflexo da elasticidade das paredes e pode ser classificada em três tipos fundamentais: Juvenil, Adulto e Senil (fig.3). O tipo I ou “Juvenil” se caracteriza por uma onda de percussão (onda B) de ascensão rápida com o ponto B constituindo o ponto mais alto do traçado. Devido à resistência periférica baixa nesta faixa etária, o descenso da onda após o ponto B é mais marcado, a incisura dicrótica mais baixa e pronunciada e a onda D bem desenvolvida. No tipo “adulto” as ondas B e C têm amplitude idêntica proporcionando uma meseta em “lombo de camelo”, devido à resistência arterial periférica aumentada. A incisura é alta e a onda D pronunciada. Numa faixa etária mais elevada ainda observa-se uma queda marcada da curva pressórica no final do período de ejeção rápida seguida da onda de refluxo arterial que é predominante no traçado.O ponto B, mais baixo que o C, mais se assemelha a um ombro anacrótico. A incisura dicrótica e as ondas de refluxo aórtico também são altas e pronunciadas. PULSO ARTERIAL ANORMAL 1) Pulso “Parvus et Tardus” ou “Anacrótico”(10), (fig.4)

Fig.4 - Pulso “Parvus et Tardus”:Registro concomitante do pulso carotídeo e Fonocardiograma (Fono) de paciente portador de severa estenose valvar aórtica. As características de “crista de galo” (vide texto) são bastante evidentes no registro pressórico de aorta ascendente feito durante cateterismo cardíaco. Notar o importante gradiente sistólico VE-Ao (á direita na figura).


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Este tipo particular de pulso fino ou convergente é característico da estenose valvar aórtica moderada ou severa e se caracteriza por uma dupla impulsão sistólica bem menos perceptível ou ausente nas artérias periféricas. A onda de percussão inicial é lenta e de amplitude reduzida e mostra vibrações a partir do ombro anacrótico, semelhando uma “crista de galo”. Esta característica é mais observável na aorta e artérias próximas como a carótida. Quanto maior a “crista” e mais precoce o seu início, maior é a gravidade da estenose (sinal de Evans). A incisura dicrótica é alta e a onda dicrótica (D), em geral, normal. Este tipo de pulso é devido à resistência ao esvaziamento do ventrículo esquerdo a nível valvar podendo também ser observado em outros tipos de estenose “fixa” a nível sub ou supravalvar. Caracteristicamente, os registros pressóricos durante cateterismo cardíaco mostram o importante gradiente sistólico entre o ventrículo esquerdo e a aorta e o tempo de ejeção sistólico, medido do início da onda de percussão até a incisura dicrótica, bastante aumentado. O registro pressórico diretamente da aorta ascendente mostra as vibrações anacróticas bastante pronunciadas e precoces como decorrência da alteração do fluxo, denotando importante gradiente de pressão sistólico (fig.5 à direita).

A maioria dos pacientes com estenose valvar aórtica severa e não complicada exibem este tipo de pulso. No entanto, devemos ter em mente que um pulso normal ou próximo da normalidade, por si só, não afasta a hipótese diagnóstica de estenose valvar aórtica. Uma estenose de grau

Fig. 5- Pulso de CorriganForma mais acentuada de pulso “discordante” encontrada nos portadores de insuficiência valvar aórtica severa. À direita o registro pressórico durante cateterismo cardíaco demonstrando o importante gradiente sistólico Femoral-VE devido á grande amplitude sistólica do pulso nas artérias periféricas.

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moderado e mesmo uma de grau severo pode cursar com um contorno normal do pulso arterial. Neste último caso observa-se um pulso normal quando a estenose aórtica se complica por estenose mitral ou insuficiência ventricular esquerda. Em ambos os casos o baixo volume sistólico ventricular “mascara” as alterações devidas à obstrução sistólica.

2) Pulso de Corrigan ou em “Martelo D’Agua”(11,12), (fig.5) Quando o pulso é amplo e forte é denominado de divergente. O grau extremo é encontrado na insuficiência aórtica severa e se denomina de “em martelo d’agua”. A onda de percussão inicial é bastante ampla, rápida e seguida de um “colapso”. A pulsação como que “golpeia” o dedo que a palpa e desaparece rapidamente (pulso “colapsante”). O pulso de Corrigan se deve ao enorme volume de sangue ejetado pelo ventrículo esquerdo a grande velocidade e em curto espaço de tempo, no início da sístole. Em decorrência disto o grande volume ejetado enche bruscamente o sistema arterial que estava praticamente vazio ao final da diástole como decorrência, principalmente, do grande volume regurgitado para o ventrículo. No final da sístole o débito cardíaco diminui rapidamente, ocorre regurgitação de sangue para o ventrículo o que se soma à baixa resistência vascular periférica e à grande velocidade do fluxo sanguíneo, determinando por fim um esvaziamento rápido das artérias periféricas.

Fig. 6- Pulso BisferiensPulso de duplo batimento sistólico e, como na estenose aórtica, cursa com sopro sistólico no bordo esternal esquerdo. Os registros pressóricos invasivos em cateterismo à direita da figura demonstram um dos caracteres diferenciais das duas patologias observando a resposta da onda de pulso arterial a extrassistolia. Detalhes no texto.


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A conseqüência destes fatores é o “colapso rápido” do pulso que se observa principalmente nas artérias periféricas. Uma série clássica de sinais clínicos nestes pacientes é conseqüência desta característica do pulso: a “dança arterial” que é visível na fúrcula esternal, braços, axilas, etc. Outra manifestação é o sinal de Musset ou movimentação sincrônica da cabeça com a pulsação das artérias.Temos além destes o pulso lingual, pulso da úvula (sinal de Müller), pulso digital, pulso irídeo (sinal de Landolfi), pulso “capilar” de à apalpação. Esta onda é interrompida bruscamente no seu final e seguida por uma segunda onda positiva de inscrição mais lenta e baixa, denominada de onda “tidal” ou “ondulação”. Este tipo de pulso com aspecto de punho com dedo indicador estendido fez com que fosse chamado de “pulso digitiforme”. A Cardiomiopatia Hipertrófica Obstrutiva se distingue das outras modalidades de obstrução na via de saída do ventrículo esquerdo porque a obstrução se desenvolve à medida que ocorre a sístole ventricular. A intensidade da obstrução pode variar a cada momento, a cada batimento, devido a influência de diversos fatores. Nas estenoses fixas a obstrução é constante durante toda a sístole sendo o gradiente dependente do fluxo através da obstrução. Devido a este fato é comum a apalpação de um duplo impulso “desigual” e que varia a sua característica com uma série de fatores. A posição ereta, a manobra de Valsalva e os nitratos por via sublingual acentuam o sopro sistólico e o caráter bisferiens do pulso por aumentarem o gradiente de pressão intraventricular. Ambas as manobras reduzem o retorno venoso ao coração, reduzindo o enchimento ventricular e conseqüentemente aumentando o gradiente na via de saída do ventrículo esquerdo. Nas estenoses fixas ocorre exatamente o contrário. Outro caráter diferencial é o comportamento do pulso pós-batimento precoce. Como se observa na figura 7 imediatamente após a extrassístole a amplitude do pulso se reduz, um comportamento oposto ao que se observa na estenose aórtica (“sinal de Brockenbrough”). O propranolol por sua atividade inotrópica negativa reduz o gradiente de pressão intraventricular causando redução do sopro sistólico e da dupla impulsão do pulso.

4) Pulso Dicrótico(3), (fig.7) O terceiro tipo de pulso com duplo batimento se caracteriza pelo segundo batimento ocorrer na diástole. Também poderia ser chamado de pulso “hiperdicrótico” pois o que ocorre é uma acentuação da onda dicrótica após uma incisura bem marcada. É muito encontrado nos estados

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febris e outras ocasiões onde ocorre baixo débito cardíaco e resistência periférica também baixa. A insuficiência aórtica moderada muitas vezes cursa com onda dicrótica de amplitude aumentada.

5) Pulso Alternante ou “de Traube”(2), (fig.8) Neste tipo de pulso “desigual” se alternam regularmente, batimento a batimento, as amplitudes dos pulsos como conseqüência de uma alternação na força contrátil do ventrículo esquerdo. Desta maneira o ventrículo apresenta volumes sistólico e diastólico alternadamente diferentes e não ocorre alteração da freqüência cardíaca.

Fig. 7 - Demonstração dos três tipos de pulso com duplo batimento. O exame das bulhas cardíacas feito concomitantemente diferencia o pulso dicrótico dos demais pois a segunda impulsão ocorre na diástole.

Fig. 8- Tipos de Pulso IrregularSão alterações periódicas da amplitude do pulso, sem variação da freqüência cardíaca. Detalhes no texto.


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Este tipo de pulso é mais perceptível nas artérias próximas ao coração devido à pequena variação da amplitude. Muitas vezes só se percebe com a ajuda do esfigmomanômetro na tomada da pressão arterial. O pulso alternante é um sinal muito valioso para o diagnóstico de insuficiência ventricular esquerda de qualquer etiologia. Também é descrito de maneira transitória durante episódios de taquicardia paroxística supraventricular. Quando a insuficiência tem como causa a hipertensão arterial ou a insuficiência aórtica o diagnóstico fica facilitado pela maior amplitude do pulso. Três outras variedades de pulso em que ocorrem alterações periódicas na sua amplitude (“pulsos desiguais”) (fig.8), denominam-se de pulso de Galeno ou “decrescente”, o pulso “periódico”ou de Rubino e o pulso “paradoxal” ou de Kussmaul, que veremos a seguir. No pulso de Galeno, como conseqüência também de insuficiência cardíaca grave, ocorre, após uma pulsação ampla, pulsos de amplitude cada vez menor, seguidos por uma nova pulsação ampla e assim por diante. O pulso de Rubino mostra alterações periódicas da amplitude não relacionadas aos movimentos respiratórios. Observa-se em muitos casos de hipertensão maligna e de uremia grave.

6) Pulso Paradoxal ou “de Kussmaul”(2), (fig.8) O pulso paradoxal se caracteriza pela redução de sua amplitude ou mesmo desaparecimento à inspiração profunda com redução da pressão arterial sistólica maior que 10 mmhg. Habitualmente é detectável uma aceleração do pulso durante a inspiração observando-se o contrário na expiração. Na grande maioria das vezes apenas o registro invasivo das pressões detecta a redução normal da amplitude dos pulsos à inspiração. Este tipo de alteração onde se ausculta as bulhas cardíacas com intensidade constante enquanto ocorre desaparecimento e retorno dos pulsos ocorre em três eventualidades. Na primeira delas o pulso paradoxal “extratorácico” a redução do pulso é unilateral, produzida pela compressão da artéria subclávia em casos de síndrome do escaleno e costela cervical. Mudanças na posição do corpo ou do braço fazem cessar o fenômeno. O pulso paradoxal “dinâmico” ocorre em condições em que a grande pressão negativa durante a inspiração traciona o coração reduzindo o seu débito sistólico. O pulmão não pode se distender seja por obstrução das vias respiratórias (corpo estranho, estenose laríngea) ou por redução do

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espaço intratorácico (derrames e tumorações intratorácicas, cifoescoliose extrema, etc.). A terceira modalidade ou pulso paradoxal “tipo mecânico” se acompanha de acentuação da turgência jugular á inspiração profunda (“sinal de Kussmaul”). Ocorre nos grandes derrames pericárdicos com ou sem tamponamento e na pericardite constrictiva severa. O principal mecanismo envolvido é provavelmente a mudança inspiratória na forma do pericárdio, com elevação acentuada da pressão intrapericárdica reduzindo o retorno venoso para o coração.

7) Pulso Bigeminado(2), (fig.9) Neste pulso a amplitude das pulsações se alterna de batimento a batimento, porém com variação da freqüência cardíaca. A causa mais freqüente é a extrassistolia ventricular bigeminada. A pulsação ampla ocorre após longa fase de enchimento diastólico ventricular que se segue ao batimento prematuro.

Fig. 9- Pulso BigeminadoPulso irregular com variação da freqüência cardíaca, patognomônico da extrassistolia ventricular bigeminada.


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PULSO VENOSOEvandro César Vidal Osterne,

Ernesto Misael Cintra Osterne, Amanda de Paula Freitas Cardoso

EXAME DO PULSO VENOSO No passado a maior utilidade do exame do pulso venoso foi para o estudo das arritmias cardíacas. Com o surgimento da eletrocardiografia reduziu-se bastante o seu emprego.(1,2)

O pulso venoso é uma onda de volume que reflete a dinâmica da circulação direita e o seu estudo nos informa sobre o enchimento e a ejeção do ventrículo direito. O exame clínico do pulso tem dois objetivos fundamentais. O primeiro é o de se ter uma estimativa da pressão venosa central (PVC) dada pela veia jugular externa ou interna e, em segundo lugar, analisar a forma da onda do pulso venoso, dada principalmente pela jugular interna.(3-6) Da mesma maneira que a análise do pulso carotídeo é padronizada para estudo do pulso arterial, o pulso venoso jugular interno é sempre o escolhido para a análise da dinâmica do retorno venoso ao coração direito. O paciente deverá ser examinado em decúbito supino, como tronco elevado de 30 a 450. A musculatura esternoclidemastoidea deve estar a mais relaxada possível e mantida a cabeça com uma ligeira inclinação ipsilateral. A inclinação adequada do tronco é bastante variável sendo importante na descrição das características do pulso e estimativas da pressão venosa a quantificação do grau de inclinação do paciente no leito. Para se ter uma estimativa da pressão venosa central tomamos

Capítulo

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como base a distância vertical entre uma linha horizontal que passa no ângulo de Louis (linha entre o manúbrio e o corpo esternal) e o extremo oscilante do pulso venoso jugular interno (linha zero da fig.1). Esta distância é medida em centímetros de água já que densidade desta é próxima à do sangue (1,056 da água). Quando a pressão do átrio direito é de 10 cmH2O, as veias estão distendidas até um ponto exatamente 10cm verticalmente acima do centro do átrio direito. A eleição do ângulo do esterno como base para a medida vertical da coluna de sangue se deve à sua relação fixa com o átrio direito, em torno de 5cm acima do seu centro geométrico.(1) A mesma regra pode ser adotada utilizando o exame das veias do dorso das mãos. Inicialmente as mãos devem ser mantidas abaixo do nível do coração até que fiquem distendidas. A partir de então elevamos vagarosamente o braço até atingir o nível do ângulo esternal. Normalmente as veias se colabam neste nível. A elevação cada vez maior com persistência da distensão venosa é indicativa de PVC elevada. No entanto deve-se ter sempre em conta que são estimativas aproximadas de vez que pode sofrer vários tipos de interferência. A mensuração “invasiva” da pressão venosa central através de cateterismo é a única realmente confiável. Outro detalhe importante na análise do pulso venoso jugular interno é a sua diferenciação do pulso arterial próximo que pode confundir bastante. Para isto uma série de artifícios ajuda nesta diferenciação. As pulsações do pulso venoso são mais lentas e menos vigorosas, a leve compressão a elimina aumentando a distensão para cima e sofre mudanças com a respiração, o decúbito e a compressão hepática. A palpação do pulso carotídeo oposto também ajuda na diferenciação. Da mesma maneira quando da análise do pulso carotídeo, a ausculta

Fig. 1- Técnica de avaliação da Pressão Venosa Central (PVC) e de estudo do pulso venoso.

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concomitante das bulhas cardíacas é indispensável para a percepção das diversas fases da onda do pulso venoso.

CARACTERÍSTICAS DA ONDA DO PULSO VENOSO NORMAL(2-4) , (fig.2). A onda de pulso venoso normal consiste de três ondas positivas e duas negativas. A primeira delas ou “onda a” deve-se à transmissão retrógrada às veias jugulares da onda devida à contração atrial. O seu registro nos informa sobre o grau de contração do átrio direito e da complascência do ventrículo direito. Ela se inicia antes da primeira bulha

e, em geral é a mais ampla do pulso venoso ou do átrio direito e aumenta com a inspiração profunda. No registro do pulso venoso pulmonar ou atrial esquerdo (capilar pulmonar), obtido invasivamente através de cateterismo, a de maior amplitude é a “onda v” (fig.2, à direita). No final da “onda a” o átrio direito passa a se relaxar o que, associado ao deslocamento para baixo da base dos ventrículos, forma a primeira onda negativa ou “onda x” ou “colapso sistólico”. Este “colapso” é interrompido em sua fase inicial pela segunda onda positiva ou “onda c”. Esta onda positiva é atribuída a dois fenômenos: pulsação da carótida adjacente à jugular interna e a protusão da valva tricúspide para dentro do átrio devido à sístole ventricular direita, gerando uma onda para as veias do pescoço. Após a “onda c” a curva do pulso venoso cai atingindo o nadir da “onda x” ou “ponto x”. O retorno venoso sistêmico contínuo para as veias cavas e átrio direito com a valva tricúspide fechada fazem elevar a pressão do átrio direito o que ocasiona a elevação da curva até originar a terceira onda positiva ou “onda v” que culmina no “ponto v”. Depois de atingido este

Fig. 2- Pulso venoso jugular normal. À direita o registro por cateterismo das pressões capilar pulmonar (Cap) e de átrio direito (AD).


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ponto a pressão do átrio direito se reduz devido à diminuição da protusão da valva tricúspide no seu interior como conseqüência do relaxamento da câmara ventricular. Este período denomina-se de período de relaxamento isovolumétrico ventricular direito. Imediatamente se segue a abertura da valva tricúspide e o escoamento rápido de sangue para o interior do ventrículo direito. Nesta hora observa-se então a segunda onda negativa ou “onda y” que mostra queda rápida do ramo inicial e que corresponde à fase de enchimento rápido ventricular do ciclo cardíaco. Nesta fase as veias cavas, átrio e ventrículo direito constituem uma cavidade comum. Na maioria dos pacientes normais o nadir da “onda y” ocorre na protodiástole. Em seguida, ainda como decorrência do influxo sanguíneo continuado para as cavas, átrio direito e ventrículo, eleva-se a pressão e desenha-se a porção ascendente da “onda y”. Esta fase, com curva de inscrição positiva mais lenta, corresponde à fase de enchimento ventricular lento, pode ser mais ou menos breve na dependência da freqüência cardíaca. Nas diástoles longas pode-se observar a inscrição de uma pequena “onda h” que corresponde ao final do período de enchimento ventricular lento.

ANORMALIDADES DO PULSO VENOSO

1) Anormalidades da “Onda a”. A “onda” a se intensifica com a inspiração profunda e compressão hepática, pois tais medidas aumentam o retorno venoso sistêmico aumentando subseqüentemente sua força de contração. Ela, portanto, em sua quase totalidade, reflete a contratilidade do átrio direito. Em menor grau também reflete as condições do átrio esquerdo, pois alterações significativas neste podem se transmitir facilmente para o átrio direito como reflexo da pequena espessura do septo interatrial. A “onda a ausente” ocorre na maioria das vezes na fibrilação atrial (fig.3). No entanto, em certas ocasiões ele não pode ser percebida. Na taquicardia sinusal com intervalo P-R aumentado, a “onda a” se funde com a “onda v” precedente. Na taquicardia sinusal com P-R curto a sua visualização também é quase impossível devido à sua fusão com a “onda c” subseqüente. Estas “ondas a-c” constituem uma das variedades de “onda a canhão” , como veremos adiante, devido à sua grande amplitude. Ela se diferencia da “onda canhão” do bloqueio A-V total pela sua regularidade já que em ambas as ocasiões a valva tricúspide se encontra fechada. Outro aspecto a destacar no pulso venoso com “onda a ausente” é a persistência de pequeno “colapso y” o que atesta o papel representado

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pelo deslocamento para baixo da base dos ventrículos na produção da onda negativa “x”. No bloqueio A-V de primeiro grau observa-se “onda a” pronunciada e, caracteristicamente, um nítido intervalo entre as ondas “a” e “c” que corresponde ao “ponto z” dos traçados de pressão atrial. A ausculta cardíaca concomitante constatará que a “onda a” se completa sempre antes da primeira bulha (fig.4). Quanto maior o grau de bloqueio ou intervalo P-R maior, maior a probabilidade da “onda a” se fundir com a “onda y” precedente ou mesmo com a “onda v”.

A “onda a gigante” pressupõe uma amplitude aumentada duas ou mais vezes em relação à “onda v” (fig.5). A contração assim aumentada deve-se à grande resistência ao esvaziamento atrial direito. Ocorre na estenose tricúspide, na hipertrofia ventricular direita devida a estenose pulmonar ou hipertensão pulmonar de qualquer etiologia e nos casos

Fig. 3- Registro do pulso venoso na presença de fibrilação atrial. Atentar que apesar da “onda a” ausente, o registro da “onda x” permanece. Detalhes no texto.

Fig. 4- Registro do pulso venoso em paciente com bloqueio A-V do primeiro grau. Notar a nítida separação entre as ondas “a” e “c”.


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de aumento da pressão diastólica final do ventrículo direito, como na

insuficiência cardíaca global. Em geral as maiores “ondas a gigantes” se observam na estenose tricúspide. Outro aspecto importante na análise das “ondas a gigantes” é que elas diferenciam as hipertensões no ventrículo direito devidas a comunicações entre as circulações das hipertensões em que isto não ocorre. Quando ao aumento na pressão no ventrículo direito se associa uma “gigante onda a” provavelmente não existe CIA, CIV ou PCA associado. Fala mais a favor de uma estenose pulmonar com septo interventricular íntegro ou de hipertensão pulmonar grave de outra causa como estenose mitral, vasculopatia pulmonar, pneumopatia, etc...

Fig. 5- “Onda a” gigante. Notar que a bulha atrial direita (B4) coincide exatamente com o pico da “onda a”. A “onda a” gigante ocorre nas condições de resistência ao esvaziamento atrial direito e na hipertensão pulmonar de qualquer etiologia. Nesta figura se observa que a inclinação da descida y se faz normalmente o que afasta a hipótese de estenose tricúspide ser a causa do aumento da “onda “.

Fig. 6- “Onda a” em “canhão” ocorrendo de maneira irregular na vigência de dissociação atrioventricular por bloqueio A-V total. No caso, a sístole atrial encontra a valva tricúspide fechada e toda a onda conseqüente da contração se transmite para o pulso jugular.

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Um tipo diferente de “onda a gigante” produzida pela contração atrial é a denominada “onda a em canhão” (fig.6). Ela é produzida quando o átrio direito ao se contrair encontra a valva tricúspide fechada. Há uma fusão da “onda a” com quaisquer ondas que ocorrem na sístole ventricular. As “ondas a em canhão” que ocorrem irregularmente são patognomônicas da dissociação átrio-ventricular do bloqueio A-V completo, sem fibrilação atrial. Tais ondas são comumente muito mais perceptíveis que as ondas devidas ao pulso carotídeo, movimentando muitas vezes o lóbulo da orelha. A presença de “onda a em canhão” ajuda no diagnóstico diferencial entre taquicardia supraventricular e ventricular. Muitas vezes este diagnóstico é impossível de fazer com o eletrocardiograma, principalmente em situações de emergência. A presença de dissociação atrioventricular fala mais a favor de taquicardia ventricular com implicações terapêuticas bem diferentes. As “ondas a em canhão”, regulares, já foram descritas anteriormente. 2) Anormalidades da “Onda x”: A “onda x” ou “colapso x” é normalmente mais profunda que o “colapso y” mas se as condições que o produzem se alteram pode aumentar se reduzir ou mesmo desaparecer. Este se reduz ou desaparece na fibrilação atrial devido à ausência de relaxamento atrial e nas reduções do débito cardíaco e hipertensão diastólica do ventrículo direito por insuficiência cardíaca grave. Neste último caso não ocorre o deslocamento para baixo da base dos ventrículos. A alteração mais importante e comum, no entanto, é sua redução ou desaparecimento devido ao refluxo atrioventricular por insuficiência tricúspide.

Fig. 7- Vários graus de regurgitação tricúspide, a anormalidade mais freqüente da “onda x”. Observar a “ventriculização” da onda do pulso venoso nos casos mais graves.


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Os efeitos da regurgitação leve, moderada ou grave são ilustrados na fig. 7. A regurgitação leve apenas encurta ou diminui a amplitude de “x” e à medida que a insuficiência vai se tornando cada vez mais grave a primeira onda negativa tende a desaparecer, sendo substituída pela onda regurgitante “r”. Na regurgitação tricúspide grave há uma fusão das ondas “r”, “v” e “c” formando uma grande onda positiva sistólica. Há como que uma “ventriculização” da onda do pulso venoso. Nos indivíduos em que se suspeita de regurgitação leve, a inspiração profunda, o exercício ou a compressão hepática pode “desmascarar” a mesma.

3) Anormalidades da “Onda y”: Após a abertura da valva tricúspide começa o enchimento ventricular rápido. Na curva de pressão este se expressa pela inclinação que se inicia no “ponto v” e vai até o “ponto x”. A inclinação inferior desta “descida y”ou “colapso y” depende de vários fatores como o nível de pressão atrial no ápice da “onda v”, características de pressão-volume do átrio direito e das cavas, existência de gradiente diastólico ao nível da valva tricúspide e da pressão de enchimento do ventrículo direito. A causa mais comum de uma descida y lenta é a resistência aumentada ao esvaziamento atrial direito por estenose tricúspide (fig.8).

Da mesma maneira que uma descida y rápida praticamente afasta estenose tricúspide. Uma outra anormalidade da “onda y” ocorre quando há uma descida rápida seguida de imediato de uma ascensão também rápida. Este é um achado típico de restrição diastólica ao enchimento com pressão venosa

Fig. 8- Achados diagnósticos da estenose tricúspide ao pulso venoso jugular“: onda a” gigante devida à contração atrial aumentada, associada ao descenso lento da “onda y” refletindo a dificuldade de esvaziamento atrial. À direita, o registro pressórico simultâneo VD-AD (Ventrículo direito-Átrio direito) durante cateterismo cardíaco que exibe importante gradiente diastólico transvalvar tricúspide.

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extremamente elevada. As condições que cursam com esta alteração são a pericardite constrictiva e na insuficiência cardíaca grave (fig.9).

Em ambas as ocasiões o rápido influxo de sangue para o ventrículo direito eleva rapidamente sua pressão durante o “colapso y” agudo. Nesta fase, como visto acima, as cavas, o átrio e o ventrículo direito constituem uma cavidade comum e daí que esta alteração visível no traçado do pulso venoso. A concomitância de uma onda sistólica positiva importante (“onda v”), constitui o sinal de Lancisi, devido a insuficiência tricúspide. Assim sendo, estaremos com certeza diante de insuficiência cardíaca grave e não de uma pericardite constrictiva.

Fig. 9- Traçado do pulso venoso jugular na pericardite constrictiva. A curva total “em M” que reflete a rapidez do enchimento e esvaziamento ventricular direito às custas principalmente da “onda y”. Esta morfologia é mais nítida na curva pressórica de átrio direito, registrada durante cateterismo cardíaco. A figura mais abaixo exibe outra característica da pericardite que é a equalização das pressões diastólicas devida à restrição ao enchimento ventricular.


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FLUXO CORONÁRIO Paulo Antônio Marra Mota

Anatomia Fisiológica da Irrigação Coronária A Artéria Coronária Direita irriga grande parte do ventrículo direito e a porção posterior do ventrículo esquerdo; enquanto a Artéria Coronária Esquerda divide-se em: Artéria Coronária Descendente Anterior, responsável pela irrigação da porção anterior do ventrículo esquerdo e a Artéria Coronária Circunflexa, que irriga a parte lateral do ventrículo esquerdo.(1)

Grande parte do sangue venoso originado do ventrículo esquerdo drena através do seio coronário, o que representa aproximadamente 75% do fluxo sanguíneo coronário total; e a maior parte do sangue venoso proveniente do ventrículo direito flui através das veias cardíacas anteriores, que drenam para o átrio direito.

Figura 1 - O coração e sua

irrigação coronária.

Capítulo

9


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Pequena quantidade do sangue coronário flui de volta para dentro do coração através das veias de Tebésio, que drenam para o interior de todas as câmaras do coração.( 2)

Fluxo Sanguíneo Coronário Normal Em um homem normal o volume-minuto é cerca de 5,5 litros; apresentando uma freqüência cardíaca de 70 batimentos por minuto, corresponde a um débito de 80 ml por sístole. O fluxo coronário esquerdo é em média 75 a 90 ml por 100 gramas de ventrículo esquerdo por minuto, logo o fluxo coronário é menor que 1 ml por grama de miocárdio por minuto. O fluxo coronário em condições normais é, de aproximadamente 250 a 300ml por minuto, equivalente a 5% do débito cardíaco total. O coração é o órgão mais pobremente perfundido do organismo. Quando comparado a outros órgãos (fígado, cérebro e rins), nos quais o fluxo sanguíneo por unidade de massa é maior e o consumo de oxigênio menor, observa-se claramente esta situação. Exemplo: os dois rins pesam aproximadamente 300 gramas, recebem 1380 ml de sangue por minuto (23% do débito cardíaco total versus 5% do débito cardíaco total relacionado ao coração) e consomem 19 ml de oxigênio por minuto (7% do consumo total versus 12% do consumo total relacionado ao coração). O consumo de oxigênio do miocárdio é de aproximadamente 8 a 10 ml por 100 gramas de ventrículo esquerdo por minuto; o coração normal pesa em média 300 gramas e consome cerca de 34 ml de oxigênio por minuto; equivalente a 12% do consumo de oxigênio total do organismo, que corresponde a 280 ml por minuto.(3,4) O sistema de fornecimento de oxigênio ao coração é de baixo fluxo, mas de alta extração. O coração é o órgão que remove mais oxigênio de cada unidade de sangue arterial que passa por ele e mesmo em repouso extrai 70% do oxigênio do sangue arterial coronário, portanto o sangue venoso coronário apresenta uma saturação de 30%. Em uma situação de esforço ou estresse, a extração de oxigênio pelo miocárdio pode atingir até 95%.Existem diferenças importantes entre o fluxo coronário sistólico e diastólico.

O período sistólico divide-se em:• Contração Isovolumétrica - com o início da contração isovolumétrica, a pressão intramiocárdica aumenta e a intensidade do fluxo coronário decresce rapidamente, porque os vasos intra miocárdicos são comprimidos

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fortemente pelas fibras musculares.• Ejeção Ventricular - devido a elevação do fluxo e pressão intra-aórticos, observa-se um aumento progressivo do fluxo coronário; porém quando o fluxo e pressão intra-aórticos começam a diminuir, o mesmo ocorre com o fluxo coronário que se torna mínimo ao final da sístole. O período diastólico divide-se em:• Relaxamento Isovolumétrico - durante o relaxamento ventricular isovolumétrico a pressão intramiocárdica diminui e o fluxo coronário aumenta subitamente até seu valor máximo porque os vasos intramiocárdicos deixam de ser comprimidos e o sangue penetra nas artérias impulsionado pela pressão diastólica da aorta. • Enchimento Ventricular - neste período o fluxo decresce lentamente acompanhando a diminuição da pressão diastólica da aorta; e então o fluxo sanguíneo coronário sofre uma queda abrupta quando ocorre a contração isovolumétrica da sístole seguinte reiniciando o ciclo cardíaco.(5)

Regulação do Fluxo Coronário Na diástole, enquanto a valva aórtica encontra-se fechada, a pressão diastólica da Aorta é transmitida sem obstáculo através dos seios de Valsalva dilatados para os óstios coronários. As grandes artérias coronárias e seus ramos principais, que se estendem ao longo da superfície epicárdica do coração, funcionam como vasos de condutância e têm calibre de 0,3 a 5 mm. As artérias de condutância dão origem as arteríolas, que são vasos de resistência de 10 a

Figura 2 - O fluxo coronário sistólico do ventrículo esquerdo corresponde a 25-30% do total, enquanto o fluxo diastólico corresponde a 65-70% do total.


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200 µm de diâmetro, através dos quais ocorre uma queda maior de pressão. A concentrada rede de cerca de 4.000 capilares/mm² assegura que cada miócito esteja adjacente a um capilar.(6,7)

O fluxo sanguíneo coronário varia com a pressão que o impulsiona e inversamente com a resistência oferecida por este leito. A resistência vascular coronária é regulada por vários mecanismos de controle: • metabolismo miocárdico (controle metabólico), • controle endotelial, • forças compressivas extravasculares (fatores extrínsecos ao leito vascular), • controle miogênico (distribuição transmural do fluxo sangüíneo miocárdico) e • controle neural.

Controle Metabólico A chamada auto-regulação, regulação intrínseca ou local. O fator primordial na regulação do fluxo coronário é o consumo miocárdico de oxigênio.(8) Esta relação é necessária porque: • o miocárdio depende do metabolismo aeróbico; • a saturação do sangue venoso é baixa, permitindo discreta extração adicional de oxigênio e • as reservas de oxigênio no coração são precárias.Em 1963, Berne formulou a hipótese de que a adenosina é fundamental nesta regulação.(9) A adenosina é um poderoso dilatador coronário e é considerada a principal mediadora da regulação metabólica local.(10,11) A adenosina é formada pela degradação de nucleotídeos de adenina sob condições nas quais a utilização do ATP excede a capacidade das células do miocárdio de ressintetizar compostos fosfatados de alta energia; resultando na produção de monofosfato de adenosina (AMP), sob a influência da 5- nucleotidase, o AMP é defosforilado em adenosina a qual se difunde para fora das células para o fluido intersticial, atingindo as arteríolas e provocando sua dilatação.(11,12)

Outros fatores vasoativos são envolvidos na regulação metabólica do fluxo sanguíneo coronário. Podem ser inclusos o óxido nítrico (NO), as prostaglandinas vasodilatadoras e os canais de K+, sensíveis ao trifosfato de adenosina.(13)

Controle Endotelial

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O endotélio localiza-se entre o lúmen do vaso e as células musculares lisas da parede do vaso. A camada única de células endoteliais é capaz de sentir forças mecânicas, responder a sinais originados no sangue e por fim regular o tono vascular através da produção de vários fatores vasoativos. O endotélio produz vasodilatadores, como o fator relaxador derivado do endotélio, a prostaciclina e o fator hiperpolarizador derivado do endotélio. Produz também, substâncias vasoconstritoras como a endotelina-1.(14,15)

Fator Relaxador Derivado do Endotélio (EDRF) - identificado como o radical óxido nítrico (NO). É formado nas células endoteliais a partir do substrato da L-arginina pela ação da enzima NO-sintetase. A difusão do NO para células vasculares lisas é a mediadora ou a responsável pelo seu efeito relaxador, onde causa a ativação da guanilatociclase intracelular, a elevação no monofosfato de guanosina cíclico e finalmente a diminuição do cálcio intracelular.(16,17,18,19)

Fator Hiperpolarizador Derivado do Endotélio (EDHF) - identificado como um fator difusível responsável pela hiperpolarização que ocorre pela ativação de canais de K+ ativados por Ca+² nas células musculares lisas dos vasos; consequentemente mediando a vasodilatação dependente do endotélio pela hiperpolarização do músculo liso.(20)

Prostaciclina - proveniente do endotélio através das ações da ciclooxigenose; dilata grandes e pequenas artérias coronárias. Além de vasodilatador é um potente antiagregante plaquetário.(21,22)

Fatores Constritores Derivados do Endotélio - o endotélio é também uma fonte de fatores constritores, dentre eles o mais conhecido é a endotelina. O endotélio produz apenas endotelina-1(ET-1). A constrição mediada por ET-1 é de início lento e permanece de minutos a horas. A ET-1 tem uma função também na inflamação e na aterogênese já que estimula a proliferação do músculo liso, o remodelamento vascular, a adesão e o recrutamento de leucócitos.(23,24,25,26,27)

Fatores Extrínsecos ao Leito Vascular

Forças Compressoras Sistólicas - Com a compreensão dos vasos intramiocárdicos pela parede ventricular sistólica, a maior parte do fluxo sanguíneo coronário para o VE ocorre durante a diástole.(28)

Existem dois componentes responsáveis pela força compressora sistólica extravascular. O primeiro é a pressão intracavitária sistólica do ventrículo esquerdo, que é transmitida ao subendocárdio, mas que reduz a quase zero na superfície epicárdica. O segundo é o estreitamento


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vascular causado pela compressão e encurtamento das arteríolas da parede ventricular enquanto o coração se contrai.(29)

Forças Compressoras Diastólicas - O gradiente de pressão entre as artérias coronárias e a pressão do átrio direito ou no ventrículo direito em diástole; já que o fluxo coronário, durante esta fase do ciclo cardíaco, drena pra estas duas câmaras é considerada a perfusão coronária ou a pressão impulsionadora efetiva. O fluxo sanguíneo pelos capilares coronários do ventrículo direito também sofre alterações físicas durante o ciclo cardíaco, porém a força de contração do ventrículo direito é bem menor que a do ventrículo esquerdo, as variações físicas são parciais em contraste com as que ocorrem no ventrículo esquerdo.

A figura 3 demonstra o fluxo sanguíneo médio através dos pequenos vasos do sistema coronário em mililitros por minuto, durante a sístole e a diástole. O fluxo sanguíneo no ventrículo esquerdo apresenta-se com um valor baixo na sístole, conseqüência da poderosa compressão do músculo esquerdo ao redor dos vasos intramusculares durante a sístole. A distribuição transmural do fluxo coronário é conseqüência das forças compressoras extravasculares que são maiores no subendocárdio que na camada subepicárdica. As arteríolas subendocárdicas são mais passíveis a compressão quando se ramificam dos vasos longos; portanto o

Fig. 3 – O fluxo fásico do sangue pelos capilares coronários do ventrículo

esquerdo humano (extrapolado de estudos em cães).

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fluxo sistólico é mais reduzido no subendocárdio que no subepicárdio.

Distribuição Transmural de Fluxo ou Distribuição Transmiocárdica Durante a diástole ventricular, a pressão tissular intramiocárdica não apresenta variações através do miocárdio. Durante a sístole, a pressão tissular intramiocárdica nas camadas mais internas da parede ventricular esquerda excede a pressão sístolica aórtica e conseqüentemente o fluxo coronário diminui. As camadas mais profundas são menos perfundidas. O efeito compressivo da sístole ventricular sobre os vasos coronários aumenta do epicárdio para o endocárdio; portanto as regiões superficiais recebem uma fração maior que as profundas.(30,31,32)

Influências Neurovegetativas Os nervos autônomos que se dirigem para o coração podem afetar o fluxo coronário de modo direto ou indireto. Efeitos Diretos - são conseqüentes da ação das substâncias transmissoras nervosas, acetilcolina e noraepinefrina sobre as coronárias.

• Sistema Parassimpático - tem pequena influência direta no fluxo sanguíneo coronário, produzindo um efeito discreto no sentido de dilatar as coronárias, devido a escassez das fibras nervosas parassimpáticas (vagais) para o sistema coronário ventricular.(33)

• Sistema Simpático - a inervação simpática dos vasos coronários é extensa.

As substâncias transmissoras simpáticas, epinefrina e norepinefrina, podem exercer efeitos vasodilatadores quanto vasoconstritores, dependendo da presença ou ausência de receptores nas paredes dos vasos coronários. Existem nas coronárias receptores responsáveis pela constrição denominados alfa e receptores causadores da dilatação denominados beta. Nos vasos coronários epicárdicos predominam os receptores alfa, enquanto nas artérias intramusculares predominam os receptores beta. Portanto, a estimulação simpática pode causar uma discreta constrição ou dilatação coronária, com uma leve tendência a provocar um pouco mais de constrição.34,35

Efeitos Indiretos - são os que desempenham a função mais importante no controle normal do fluxo coronário. Resultam das alterações


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secundárias no fluxo sanguíneo coronário, causadas por uma atividade maior ou menor do coração.

• Sistema Parassimpático - A estimulação desacelera o coração e exerce umefeito depressivo sobre a contratilidade cardíaca; estes efeitos reduzem o consumo de oxigênio pelo coração e, portanto produzem constrição das coronárias.• Sistema Simpático - A estimulação aumenta tanto a freqüência cardíaca quanto a contratilidade do coração, assim como sua taxa metabólica. Por sua vez, a maior atividade do coração gera mecanismos reguladores que são responsáveis por dilatar as coronárias, com o fluxo aumentando em proporção próxima as necessidades metabólicas do músculo cardíaco. Reserva Coronária Define-se reserva coronária como a capacidade da árvore coronária em aumentar o fluxo sanguíneo após a redução das resistências arteriolares através da vasodilatação máxima. A auto-regulação coronária permite que na presença de uma estenose coronária de 50 a 60%, exista a preservação do fluxo basal como resultado da dilatação arteriolar, utilizando, portanto, parte da reserva coronária.(36,37)

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FENÔMENO DE DERIVAÇÃO DO FLUXO VENOSO CORONARIANO

Otoni M. Gomes, Marcílio Faraj, Alfredo Inácio Fiorelli,

Eros Silva Gomes

O conceito da reserva coronária tem sido estabelecido com base na capacidade máxima de aumento do fluxo arterial coronário, em resposta às necessidades de oxigênio do miocárdio, estimando-se como normais valores entre 400 e 500% de aumento do fluxo basal, dependendo essa variação da vasodilatação do sistema arterial coronário(1,2). Entretanto, pesquisas previamente realizadas em nossa instituição(3) demonstraram que a distribuição do fluxo coronário varia conforme sua magnitude, ou seja, quanto maior o fluxo arterial coronário, menor a drenagem proporcional ao nível do seio coronário. Tal evento denominado fenômeno de derivação do fluxo coronário, sendo-lhe atribuída grande importância funcional, por sugerir que nem sempre o aumento da perfusão coronária corresponde a melhoria da irrigação do miocárdio ventricular esquerdo. Foram estudados 24 cães mestiços, com pesos variáveis entre 8 e 30 kg, submetidos a anestesia geral com tiopental sódico, em dose correspondente a 33 mg/kg e respiração controlada.Para exposição do coração e vasos da base, realizou-se toractomia mediana com secção longitudinal do esterno e pericárdio. Circulação extracorpórea normotérmica foi estabelecida, com derivação total do retorno venoso e perfusão arterial, com fluxo de 110/120 ml/kg de peso corpóreo/min, através da cânula introduzida na artéria femoral. Empregou-se aparelho coração-pulmão artificial modelo CEPEB-FMUSP, equipado com bombas de roletes e oxigenador de bolhas modelo Flvmen SDT – 1500. Como perfusato, utilizou-se sangue homólogo e solução de Ringer,

Capítulo

10

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acrescida de manitol (1 g/kg de peso corpóreo), heparina, antibiótico e solução de bicarbonato de sódio em quantidade indicada pelo controle laboratorial de equilíbrio ácido-básico. A perfusão coronária foi realizada com bomba de roletes de tamanho especial e fluxo meticulosamente calibrado, sendo a cânula de perfusão implantada na aorta ascendente. Foram controladas as pressões arteriais médias em artérias femoral e aorta ascendente (a montante da pinça de oclusão aórtica – pressão de perfusão coronária), pressão venosa central e temperatura do miocárdio, empregando-se manômetros apropriados e teletermômetro com termistor de agulha, respectivamente. Após o início da circulação extracorpórea, o átrio direito foi aberto e um cateter de PVC, com 6 mm de diâmetro, introduzido no seio coronário, numa extensão de 2,0 – 2,5 cm (fig.1).

Fig. 1 - Esquema dos Circuitos de Drenagem e Perfusão

1 - Perfusão coronária 4 - Drenagem de seio coronário

2 - Linha Venosa 5 - Bomba de CEC

3 - Linha Arterial 6 - Termômetro


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Em seguida, o seio coronário foi estenosado sobre a cânula, por meio de ponto com fio de poliéster 3-0, cuidadosamente passado para não obstruir a artéria circunflexa, identificada na maior parte dos casos. Para evitar períodos de anóxia miocárdica, o pinçamento da aorta ascendente ocorreu sempre após iniciada a perfusão com o sistema próprio das artérias coronárias, estando o animal hemodinamicamente equilibrado em função da circulação extracorpórea. As medidas do fluxo no seio coronário foram realizadas após períodos de oito minutos de perfusão coronária, com fluxos correspondentes a 10,0, 5,0 e 2,5 ml/kg de peso corpóreo. Após o pinçamento aórtico, as câmaras esquerdas foram descomprimidas por aspiração através do septo interatrial. Os fluxos de perfusão e drenagem estudados foram também aferidos por fluxômetros eletromagnéticos (Statham Flowmeter) instalados nas cânulas respectivas.

Os seguintes grupos foram constituídos:

Grupo I - Controle: seis animais estudados durante atividade cardíaca espontânea.

Grupo II - seis animais estudados durante fibrilação ventricular induzida com fibrilador modelo CEPEB-FMUSP.

Grupo III - seis animais estudados durante administração de isoproterenol (200 mcg).

Grupo IV - seis animais estudados durante variação da frequência cardíaca pela estimulação elétrica com marcapasso artificial (modelo Medtronic 5880-A) por meio de eletrodo epimiocárdico em ventrículo direito.

O quadro I apresenta os resultados obtidos nos animais do Grupo I (controle); a drenagem sanguínea em seio coronário apresentou valores porcentuais de 38,0, 61,4 e 72,3%, respectivamente, para fluxos arteriais coronários correspondentes a 10,0, 5,0 e 2,5 ml/kg de peso corpóreo/min.

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Quadro I - Resultados Obtidos nos animais do Grupo I

OBS. FLUXO ARTERIAL CORONÁRIO - ml/kg/minNº 10,0 5,0 2,51 85,0* 70,8% 55,6 91,6% 22,0 96,6%2 40,0 26,6% 25,0 33,3% 16,0 42,1%3 33,0 25,3% 24,0 36,9% 24,0 75,0%4 20,0 16,6% 30,0 50,0% 18,0 60,0%5 40,0 33,3% 46,0 76,6% 24,0 80,0%6 55,0 55,5% 40,00 80,0% 20,0 80,0%

MÉDIAS 38,0% 36,8 61,4% 21,8 72,3%* Fluxo drenado em seio coronário - ml/min

Nos animais do Grupo II, verificou-se não serem diferentes (p 0,05) os valores de fluxos obtidos em seio coronário, com ou sem fibrilação ventricular (Quadro II) (Gráfico I).

Quadro II - Fibrilação Ventricular e Variação Porcentual da Drenagem em Seio Coronário

OBS. FLUXO ARTERIAL CORONÁRIO - ml/kg/minNº 10,0 5,0 2,5

B F B F B F1 51,0* 51,0 89,0 88,5 99,0 99,02 36,5 36,2 66,0 66,0 87,0 87,53 38,6 38,2 71,5 72,0 86,0 86,04 27,9 30,0 80,0 80,0 94,0 94,05 43,0 43,0 52,0 52,0 76,0 78,06 22,3 22,0 48,0 48,3 64,5 64,0

MÉDIAS 36,5 36,7 67,8 67,8 84,4 84,7B - Coração Batendo espontaneamente

F - Coração fibrilando

* - %


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GRÁFICO 1Grupo II – Variação porcentual da drenagem em seio coronário. FACo – Fluxo arterial coronário. Sco – seio coronário.

A administração do isoproterenol aumentou a drenagem em seio coronário de 37,1 para 62,5%, durante manutenção de fluxo arterial correspondente a 10 ml/kg de peso corpóreo/min; de 60,8 para 77,6% com fluxo arterial de 0,5 ml/kg/min e de 76,5 para 84,6%, com fluxo arterial coronário de 2,5 ml/kg/min (Quadro III) (Gráfico II). A análise estatística mostrou serem significantes as diferenças observadas na drenagem do seio coronário, para os diferentes padrões de fluxo arterial empregado, bem como as determinadas pelo isoproterenol.

Quadro III - Efeito do Isoproterenol

FLUXO ARTERIAL CORONÁRIO ml/kg/min-1

OBS 10.0 5.0 2.5Nº C I C I C I1 33,0* 68,0 52,0 67,0 76,0 83,02 42,0 73,0 78,0 92,0 84,0 92,53 28,0 51,0 64,0 82,0 92,5 95,04 53,0 82,0 69,0 89,0 82,5 93,05 36,0 49,0 53,0 69,0 66,0 75,06 31,0 52,0 49,0 67,0 58,0 69,0MÉDIAS 37.1 62.5 60.8 77.6 76.5 84.6C - ControleI - Isoproterenol* - %

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Gráfico II - Grupo III - Efeito do isoproteronol (FACo – Fluxo arterial coronário. Sco

– seio coronário)

O Quadro IV apresenta os resultados obtidos nos animais submetidos a variação da frequência cardíaca por estimulação elétrica artificial. Pode-se constatar não haver interferência da frequência cardíaca, entre 80 e 180 bpm, com o padrão de distribuição sanguínea no miocárdio (Gráfico III).

Quadro IV - Drenagem em Seio Coronário e Frequência Cardíaca

FLUXO ARTERIAL CORONÁRIO - ml/kg/minOBS. 10.0 5.0 2.5Nº 80 120 150 180 80 120 150 180 80 120 150 1801 80** 80 82 81 98 98 98 98 99 99 99 992 58 59 58 58 92 90 92 91 98 99 98 993 52 52 52 52 71 71 71 71 78 79 77 784 27 27 27 27 52 52 52 52 61 60 61 615 39 39 39 40 64 64 64 64 74 74 74 746 43 42 43 41 68 68 68 68 81 81 82 81MÉDIAS 49.8 49.8 50.1 49.8 74.1 73.8 74.1 74.0 81.8 82.0 81.8 82.0

* - Frequência Cardíaca - bpm** - % de drenagem em seio coronário

Antes doIsoproterenol

comIsoproterenol

FAComl/kg/min-1

DrenagemSCo


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Gráfico III - (FC) Frequência cardíaca e drenagem em (SCo)seio coronário (FACo) - Fluxo arterial coronário

Os resultados da presente investigação sugerem também importante participação do sistema de comunicação entre os vasos coronários e as cavidades cardíacas, na regulação do fluxo nutricional efetivo, considerando que o aumento do fluxo arterial não significa, proporcionalmente, maior perfusão na região do miocárdio drenada para o seio coronário. O conceito de reserva coronária tem sido estabelecido com base na capacidade máxima de aumento do fluxo arterial coronário, em resposta às necessidades de oxigênio do miocárdio, estimando-se como normais valores entre 400 e 500% de aumento desse fluxo(1). No entanto, parece provável que a reserva coronária seja função também relacionada à capacidade de aproveitamento efetivo do fluxo, regulado pelo escoamento ao nível dos sistemas de Vieussen e Thebesius. Este raciocínio favorece a interpretação de condições clínicas, caracterizadas pela presença de escassa sintomatologia em doentes com obstruções graves de artérias coronárias, bem como de síndromes isquêmicas em portadores de coronárias angiograficamente normais. Esse entendimento sobrepõe-se aos conceitos até então estabelecidos para a microcirculação coronária, iniciados no século XVII, quando

FAComl/kg/min-1

DrenagemSCo

FC(bpm)

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Vieussens(4) descreveu a existência de comunicações diretas entre as artérias coronárias e as cavidades cardíacas e Thebesius(5) demonstrou que também as veias coronárias se comunicavam diretamente com as câmaras cardíacas. Estudos ulteriores, desenvolvidos principalmente por Wearn e cols.(6), em 1933, confirmaram esses dados anatômicos e demonstraram ainda a presença dos sinusóides intramiocárdicos. Hoffmann e cols(7), em investigações recentes, reafirmaram a existência de comunicações ventrículo-venosas. Robertson(8), em 1941, admitiu, como Tebesius, que os vasos unindo as artérias e veias intramurais com as cavidades cardíacas serviriam para esvaziamento rápido das paredes ventriculares, em casos de hiperfunção súbita do coração. Quanto aos aspectos fisiopatológicos inerentes, durante algum tempo admitiu-se(9) que o sistema de Thebesius possibilitasse a revascularização retrógrada do miocárdio, em casos de oclusão coronária arteriosclerótica, fato não confirmado em estudos experimentais relevantes(8).A análise dos resultados ora obtidos parece descortinar novo ângulo de observação para fenômenos de adaptação miocárdica a diferentes condições patológicas e de interação farmacodinâmica. Assim é que o aumento da frequência cardíaca por estimulação artificial (Grupo IV) não interferiu com os padrões de distribuição sanguínea a nível da microcirculação coronária, contrariamente à hipótese inicialmente formulada, quando se esperava que a diminuição acentuada do período diastólico, por ação mecânica, máximo em ventrículo esquerdo, impedisse a derivação sanguínea para cavidades cardíacas. É provável que esses dados guardem relação com a observação clínica frequente de pacientes em crises de taquicardia, sem manifestações evidentes de insuficiência coronária.A administração do isoproterenol resultou sempre em maior drenagem do fluxo sanguíneo para seio coronário, traduzindo seu maior aproveitamento pelo miocárdio ventricular esquerdo(3,10). É interessante ressaltar que este efeito da droga no fenômeno de derivação do fluxo coronário foi manifesto também, e sempre, mesmo para frequências cardíacas entre 80 a 120 bpm, fazendo pressupor que o evento se devia a ação outra do fármaco que não o efeito cronotrópico. É possível que a ação do isoproterenol seja dependente de seu efeito inotrópico. Assim sendo, cumpriria considerar a escolha dos medicamentos utilizados em afecções cardíacas isquêmicas segundo seus efeitos coronarianos e miocárdicos, já que uma droga vasodilatadora de efeito inotrópico negativo poderia ter seus benefícios muito reduzidos por modificação da derivação sanguínea. Da mesma forma, a administração de cardiotônico poderia, por si só, responder por melhora considerável


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de aproveitamento de fluxo pelo ventrículo esquerdo, em indivíduos suscetíveis. Tais questões, suscitadas pelos resultados expostos, parecem exigir novas investigações para avaliação de efeito dos cardiotônicos betabloqueadores e outros inibidores do metabolismo cardíaco.

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1 - Rushmer, R F. - Cardiovascular dynamics, 3rd ed., W.B. Saunders, Philadephia, 1970.

2 - Nasser, MG. - Regulation of coronary flow - In Rushmer, R.F., ed. – Cardiovascular dynamics 3rd. Ed. W.B. Saunders. Philadelphia, 1970.

3 - Gomes, OM, Moraes, NLTB, Fiorelli, AI, Armelin, E., Bittencourt, D, Pileggi, F., Macruz, R., Décourt, LV. & Zerbini, E. J. - Fenômeno de derivação do fluxo corosário: primeira demonstração experimental. Arq. Bras. Cardiol, 32:141, 1979.

4 - Vieussens, R. - Apud Rushmer, R.F. - Cardiovascular dynamics, 3rd. ed. W.B. Saunders, Philadelphia, 1970.

5 - Thebesius, AC. - Dissertatio medica de circulo sanguinis in corde. Lugduni Batavorum, Elzevier, 1708.

6 - Wearn, JT., Mettier, SR., Klump, TG., Zschiesche, J. - The nature of the vascular communications between the coronary arteries and the chambers of the heart. Am. Heart J. 9:143, 1933.

7 - Hoffmann, E., Gebhardt, CH., Kisseler, B. - Morphologic der centrikulocoronaren Anastomosen bei Heren mit intaktem und pathologisch verandertem Coronarge - Fa., System. Langenbecks Arch. Chir., 328:180, 1971.

8 - Robertson, H.F. - The physiology, pathology and clinical significance of experimental coronary sinus obstruction. Its relation to cardiac surgery, coronary thrombosis and nutrition of the heart by Thebesians vessel or coronary sinus backflow. Surgery, 9:1, 1941.

9 - Wearn - Apud Gross et al. - Experimental attempts to increase the blood supply to the dog’s heart by means of coronary sinus occlusion: J. Exp. Med., 65:91, 1937.

10 - Gomes OM, Fiorelli AI, Gomes ES, Barros-Moraes NLT. – Influence of the Myocardium Contractile State in the Coronary Venous Flow deviation Phenomenon – In Dhalla NS et al Ed. Pathophysiology of Cardiovascualr Disease, Boston , Kluer Academic Publishers, 2004, pg. 383-392


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FISIOLOGIA APLICADA DA CIRCULAÇÃO

MATERNO FETALSandra J. Pereira

Mudanças dramáticas ocorrem no sistema cardiovascular do feto ao nascimento. Assim que o suprimento de oxigênio placentário se interrompe, o feto tem somente alguns minutos para transferir a troca gasosa da placenta para o pulmão, o que requer não somente a expansão pulmonar, mas também mudanças súbitas e sustentadas na circulação pulmonar. A circulação fetal é caracterizada por circulações paralelas, shunts intracardíacos, alta resistência vascular pulmonar e um baixo débito cardíaco, se comparado ao débito cardíaco pós-nascimento. A troca gasosa ocorre na placenta. Já a circulação neonatal é caracterizada por uma circulação em série, sem shunts intracardíacos, baixa resistência vascular pulmonar e um débito cardíaco mais alto. A troca gasosa ocorre nos pulmões. A compreensão destas diferentes circulações e das modificações ao nascimento é importante de serem entendidas para o entendimento de temas ligados a neonatologia e à cardiologia pediátrica.

I. CIRCULAÇÃO FETAL

a.Circulação na Vida Fetal A circulação fetal é caracterizada por shunts que garantem a circulação paralela. Estes shunts ocorrem através do forame oval (entre o átrio direito e o esquerdo), através do canal arterial ou ductus arteriosus (entre a artéria pulmonar e a aorta), do ductus venosus ou ducto venoso (entre a veia umbilical e a veia cava inferior, através do fígado) (Fig 1, 2A e 2B).

Capítulo

11

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O sangue oxigenado vem da placenta para o feto, através da veia umbilical, com PO2 em torno de 35mmHg(Fig 2 A). Aproximadamente 50% desse sangue entra na circulação hepática, enquanto o resto passa através do fígado pelo ducto venoso e se junta ao sangue da VCI (veia cava inferior), que é menos oxigenado, pois retorna da parte inferior do corpo fetal e da circulação hepática. Este sangue então com PO2 28 mmHg, entra no AD (átrio direito) e é direcionado pelo forame oval e válvula de Eustachio para o AE (átrio esquerdo) ( Fig 1). Do AE vai para o VE (ventrículo esquerdo) e é ejetado para a aorta ascendente, indo irrigar o cérebro, o miocárdio e membros superiores, por ser o sangue com melhor concentração de O2. O sangue menos oxigenado e com menos substratos nutritivos vem da VCS (alta extração de O2 pelo cérebro) e da circulação coronariana (alta extração pelo miocárdio) desembocando no AD, seguindo pela válvula tricúpide e VD. Do VD o sangue é ejetado na AP (artéria pulmonar). Como a circulação pulmonar está quase toda fechada, (somente 10% do DC do VD entra nos pulmões para a oxigenação e nutrição dos seus tecidos), a maior parte desse sangue (PO2 18-22 mmHg) passa através do canal arterial irrigando a parte inferior do corpo e indo para a placenta pelas 2 artérias umbilicais( Fig 2A).(1,2)

Fig 1- Retorno venoso preferencial para o ventrículo direito (VD) e esquerdo (VE) O sangue mais oxigenado (flexas escuras) da veia umbilical (VU) passa via ducto venoso (DV). O sangue menos oxigenado (flechas claras) da parte inferior do corpo (veia cava inferior (IVC)), do retorno venoso hepático (VHE e VHD) e do seio coronariano (CS), passam para o átrio direito e ventrículo direito Moss and Adams:

Heart Disease in Infants, Children, and Adolescents.Fifth Edition-1995(2)


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Portanto a parte superior do feto (miocárdio, cérebro e membros superiores), recebe o sangue mais oxigenado e cheio de nutrientes proveniente do VE, enquanto a parte inferior do corpo fetal recebe o sangue menos oxigenado e com menos nutrientes provenientes do VD. Pequena parte do sangue da Ao (aorta) ascendente (10%) passa pelo istmo aórtico em direção à Ao descendente para melhorar a oxigenação da parte inferior do corpo.

b.Resistência Vascular Pulmonar no Feto

A camada média das arteríolas pulmonares do feto é mais espessa, resultando em alta resistência vascular pulmonar. No feto, o fluxo vascular pulmonar é baixo, suprindo somente as necessidades nutricionais para o crescimento do pulmão e algumas ações metabólicas. No feto a termo a PAPm (pressão arterial pulmonar média) está em torno de 50 mmHg, geralmente excedendo a pressão média de aorta descendente em 1-2 mmHg. A RVP (resistência vascular pulmonar) no início da gestação geralmente é muito alta devido ao pequeno número de arteríolas; decresce progressivamente durante a última metade da gestação, devido ao desenvolvimento de novas arteríolas e ao aumento da área interna das mesmas. Entretanto a RVP fetal continua mais alta do que a do RN.(4)

Fig 2 A- Circulação fetal- Cor mais escura significa sangue melhor oxigenado. As flechas indicam a direção do sangue. B – ‗ Distribuição percentual do débito cardíaco no feto (Rudolph AM: Congenital Diseases of the Heart. Chicago, Year Book, 1974). (3)

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Muitos fatores, incluindo efeitos mecânicos, oxigenação, e produção de substâncias vasoativas regulam o tônus da circulação pulmonar fetal. Em pulmões fetais não insuflados, o líquido que enche os alvéolos comprime os vasos aumentando a RVP. A PaO2 baixa nas arteríolas também aumenta a RVP. O mecanismo exato e o local da vasoconstricção vascular pulmonar permanecem não esclarecidos. Em artérias pulmonares fetais isoladas o oxigênio modula a produção de duas potentes substâncias vasodilatadoras: a prostaciclina e óxido nítrico (derivado do endotélio). Além dos fatores mecânicos e da hipóxia, a circulação pulmonar fetal ativa e continuamente produz substâncias vasoativas que regula vasoconstricção e vasodilatação sob condições normais e têm papel mais acentuado sob stress fetal. Essas substâncias são derivadas do endotélio vascular e incluem metabólitos do acido aracdonico (prostaciclina) e o óxido nítrico. A prostaciclina produz vasodilatação ativando a adenil ciclase que resulta em aumento da adenosina 3’,5’monofosfato cíclico (AMPc). O óxido nítrico, produzido pelo endotélio de todos os vasos, incluindo os vasos pulmonares, pode ser o regulador mais importante do tônus vascular. O óxido nítrico é produzido pela ação da óxido nítrico síntase no nitrogênio da guanidina, na molécula da L Arginina, liberando a L Citrulina(5). Uma vez liberado pelas células endoteliais ele se difunde nas células do músculo liso vascular e ativa a enzima guanilato-ciclase solúvel, enzima essa que catalisa a produção da guanosina-3’, 5’ monofosfato cíclica (GMPc) a partir da guanosina 5’ trifosfato (GTP) (Fig 3). A ativação da guanilato ciclase aumenta, portanto a concentração de GMPc, levando a relaxamento vascular. Em fetos de carneiro, óxido nítrico exógeno diminui a RVP fetal, enquanto a inibição da síntese do óxido nítrico endógeno aumenta a RVP, sugerindo que a produção basal do óxido nítrico regula o tônus vascular pulmonar(6,7). A endotelina 1, (21-aminoácido- polipeptidase) também produzida pelo endotélio vascular, tem potente propriedade vasoativa. Os efeitos hemodinâmicos da endotelina 1 são mediados por pelo menos 2 receptores distintos. Os receptores ETa estão localizados nas celulas do músculo liso vascular e são responsáveis pela vasoconstricção. Os receptores b (ETb), localizados nas células endoteliais vasculares são responsáveis pela vasodilatação. A endotelina exógena aumenta a RVP em animais adultos, mas diminui em fetos e recém natos animais (8,9). Os leucotrienos são sintetizados a partir do acido aracdônico no tecido arterial pulmonar, nos mastócitos e nos macrófagos alveolares. Leucotrienos C4 e D4 exógenos aumentam a RVP no animal recém nascido e adulto(10). No feto de carneiro a inibição da síntese endógena de leucotrieno


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diminui a RVP. Leucotrienos têm sido isolados no lavado broncoalveolar dos RN com hipertensão pulmonar persistente. A RVP reflete o equilíbrio de forças de várias naturezas: influências mecânicas e substâncias vasoativas; as que produzem vasoconstrição (hipóxia, leucotrienos, endotelinas) e as que produzem vasodilatação (hiperóxia, prostaciclina, óxido nítrico).

Enquanto os vasos pulmonares do feto são constritos, só permitindo a passagem de 5 a 10 % do DC, a placenta tem um leito vascular de baixa resistência e baixa pressão. O sangue do VD é direcionado então preferencialmente à placenta onde ocorrem as trocas gasosas.

Fig 3- Síntese e liberação do ON (óxido nítrico) derivado do endotélio e seu efeito na musculatura vascular. Aumento do GMPc leva a vasodilatação. A fosfodiesterase limita a duração da vasodilatação quebrando o GMPc. Nelson Textbook of Pediatrics, 17th ed., Copyright © 2004 Elsevier (6)

Fig 4- Síntese e liberação da PGI2 a partir do ac aracdônico e endoperoxidases pela ciclooxigenase e PGI2 sintetase. PGI2 aumenta níveis de AMPc na musculature lisa do vaso provocando vasodilatação, regulado por uma fosfodiesterase. Nelson Textbook of Pediatrics, 17th ed., Copyright © 2004 Elsevier(6)

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c.Presssões e Débito Cardíaco no Feto

As pressões do VD e VE no feto são similares – 65 / 4 mmHg. A pós-carga dos ventrículos, no entanto são diferentes. A pós-carga do VD é baixa porque ele ejeta a maior parte do seu sangue na circulação placentária de baixa resistência, enquanto a pós-carga do VE é alta porque ele ejeta o sangue na circulação da parte superior do feto, que tem alta resistência. Se a pré-carga do VD e VE são similares, mas a pós-carga é diferente, o DC dos ventrículos é diferente. O DC (débito cardíaco) total, combinação do DC do VE com o DC do VD é de aproximadamente 400 ml/kg/min. Desse débito total 60% irriga o corpo fetal e 40% retorna a placenta. Aproximadamente 65% do fluxo da aorta descendente retorna à placenta, enquanto os outros 35% perfundem órgãos e tecidos fetais da parte inferior do corpo. No feto de ovelhas o DC de VD é 2 vezes maior que o DC do VE. No feto humano, que necessita uma maior irrigação sanguínea cerebral, o DC do VD está em torno de 1,3 vezes o DC do VE. Portanto durante a vida fetal o VD trabalha com pressão sistêmica e volume sanguíneo maior. O VE recebe sangue mais oxigenado vindo da placenta pela veia umbilical, se unindo ao sangue da VCI, passando pelo forame oval ao AE (Fig 1 e 2A). O AE, além disso, recebe uma pequena porção do retorno venoso pulmonar com baixa concentração de O2. Essa mistura vai para o VE e para a Ao ascendente sendo 3% do DC para as coronárias, 21% para o cérebro e membros superiores e menos de 10% para a aorta descendente (Fig 2 B).

Fig 5 – Circulação no feto no final da gestação. Os números em círculos representam a saturação de O2, As pressões são medidas em mmHg relacionada a uma pressão amniótica de zero. (Rudolph AM: Congenital Diseases of the Heart. Chicago, Year Book, 1974.) (3)


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II. ALTERAÇÕES CIRCULATÓRIAS NO NASCIMENTO

As alterações circulatórias no nascimento são causadas por eventos externos. Destes o mais importante é a diminuição rápida e considerável da RVP e a interrupção da circulação placento-umbilical.Estímulos responsáveis pela primeira respiração são vários e a importância dos mesmos é incerta. São eles:1) Uma queda na PO2 e no pH e aumento na PCO2, quando se interrompe a

circulação placentária;2) A redistribuição do DC após o ligamento do cordão umbilical,3) A queda na temperatura corporal e vários estímulos táteis.

a. Alterações na Resistência Vascular Pulmonar no Nascimento Alguns fatores são responsáveis pela diminuição da RVP durante o início da respiração e oxigenação. A expansão pulmonar na primeira respiração (fator mecânico) e a produção de prostaciclina no pulmão causam vasodilatação. Esta vasodilatação independente da oxigenação do feto e resulta em um modesto aumento no fluxo vascular e diminuição na resistência vascular pulmonar. A vasodilatação causada pela melhora da oxigenação do sangue e pela produção do óxido nítrico são os fatores mais importantes para a queda da RVP. A expansão mecânica do pulmão substitui o fluído pulmonar por gás, diminuindo a compressão mecânica das arteríolas pulmonares. A distensão pura e simples do pulmão causa uma diminuição de quatro vezes na RVP. A vasodilatação provocada pelo O2 e conseqüente produção de vasomediadores causa redução de quinze vezes da RVP. No feto a Ao e AP são conectados por um grande canal arterial, tornando a pressão de ambos os vasos iguais. Com o fechamento do canal arterial (geralmente nas primeiras 24 h de vida), a pressão pulmonar cai à metade da sistêmica, e continua caindo lentamente até a quarta semana de vida, quando alcança os níveis próximos aos do adulto. Essa continua caindo em um pequeno grau até 3-6 m de vida associada a uma diminuição da camada média das arteríolas. As alterações vasculares pulmonares que ocorrem com o oxigênio também ocorrem com o pH. A acidemia aumenta a RVP e acentua a resposta vasoconstrictora a hipóxemia.

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Duas patologias clínicas importantes estão associadas a manutenção da RVP alta: Hipertensão pulmonar persistente do recém nato (HPPRN) e algumas cardiopatias congênitas. A HPPRN é caracterizada pela falha na diminuição da RVP e essa pode ser ocasionada por aspiração meconial, sepse e etc. Um dos efeitos fisiopatológicos é a redução do fluxo sistêmico pulmonar e a redução do fornecimento de O2. A RVP também não diminui normalmente em pacientes com grandes comunicações no septo interventricular e entre os grandes vasos, por injuria endovascular pela presença de grande quantidade de fluxo sanguíneo e principalmente pressão aumentada nos vasos pulmonares.

Fig 6 – Os efeitos das alterações do PO2 e pH isolados ou combinados na RVP (Resistência Vascular Pulmonar) em recém natos de bezerros.

Fig. 7 - Alterações na pressão arterial pulmonar, fluxo pulmonar calculada durante 7 semanas antes do nascimento, no nascimento e 7 semanas após o nascimento em carneiros. (rudolph AM: Congenital Diseases of the Heart. Chicago, Year Book, 1974)


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b. Fechamento dos Shunts Centrais

Forame oval - Quando se liga o cordão umbilical, remove-se a placenta e separa-se o RN da circulação placentária. Há redução do fluxo de VCI (veia cava inferior), resultando na diminuição da pressão do AD (átrio direito). Por outro lado a expansão dos pulmões acarreta aumento do fluxo pulmonar, aumento do retorno venoso pulmonar, ocasionando aumento das pressões em AE (átrio esquerdo). Esta diminuição da pressão de AD e aumento da pressão de AE acarretam o fechamento do forame oval. No paciente com cardiopatia congênita se o forame oval não se fecha, ocorre passagem de fluxo do AE para AD ou vice versa, dependendo das pressões atriais que são dependentes das resistências sistêmicas e pulmonares e da complacência dos ventrículos. Canal arterial - No nascimento, a exposição do canal arterial ao sangue melhor oxigenado e a uma concentração plasmática reduzida de PGE2 (prostaglandina E2) resulta em rápida constrição. A diminuição da concentração de PGE2 plasmática após o nascimento (substância que mantém a patencia do ductus no útero), é devida a remoção da placenta (principal produtora de prostaglandina) e ao aumento do seu metabolismo no pulmão. Essas alterações contribuem para o fechamento do canal arterial nas primeiras 24 h de vida. Uma maior incidência da persistência do canal arterial nos RN pré-termos comparada com RN a termos, é explicada pela resposta diminuída do canal arterial ao aumento de oxigênio e a uma menor concentração de PGE2 plasmática.

Fig 8 - Relação da pressão arterial pulmonar e pressão arterial sistêmica no feto, no recém nato e em RN com hipertensão pulmonar persistente do recém nato. Pediatrics 1977;59:205–11.) 10

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O fechamento do forame oval e do canal arterial resulta na separação do lado direito e esquerdo do coração e o estabelecimento das circulações em série. O débito cardíaco aumenta imediatamente após o nascimento. Esse aumento do DC é necessário para suprir o aumento das necessidades de oxigênio para o trabalho cardiorespiratório e termoregulador. Os responsáveis pelo aumento do DC também seria um aumento na produção de hormônio tireoidiano, cortisol e catecolaminas. O aumento do DC ao nascimento está associado aos aumentos no fluxo miocárdio, renal e gastrintestinal e à diminuição do fluxo adrenal e cerebral. A pressão arterial sistêmica fetal aumenta com o aumento do tamanho e da idade do feto. A RVS (resistência vascular sistêmica) também aumenta no nascimento e continua aumentando, relacionada ao aumento da superfície corpórea por várias semanas pós nascimento.

c. Circulação de Transição

Quando ocorre a diminuição da RVP e o aumento da RVS, o VD passa a ejetar todo seu débito na circulação pulmonar, e o fluxo pelo canal arterial se inverte, passando fluxo da Ao para a AP até o canal arterial se fechar pela ação do oxigênio e queda da PGE.

Fig 9 – Circulação no primeiro dia de vida. Há um pequeno shunt esquerda à direita através do ductus arteriosus e forame oval. Os números em círculos são saturações e as pressões estão em mmHg. DA- ductus arteriosus, Ao – aorta, AP – artéria pulmonar, VD– ventrículo direito, VE – ventrículo esquerdo, AD – átrio direito, LA – átrio esquerdo, SVC – veia cava superior, IVC – veia cava inferior, PV – veia pulmonar, m- pressão média


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O VE está conectado agora a uma circulação sistêmica de alta resistência e a massa e espessura da sua parede começa a aumentar. Em contraste o VD conectado a uma circulação pulmonar de baixa resistência começa a perder massa. O VE, que antes ejetava sangue só para a parte superior do corpo do feto, agora deve se encarregar de todo o débito cardíaco (aproximadamente 350ml/kg/min), que corresponde a quase 200% do DC do VE fetal. Esse aumento acentuado é conseguido através do aumento das catecolaminas e aumento dos receptores B adrenérgicos.

d. Função do miocárdio

Uma baixa concentração de elementos contráteis está presente nos miócitos cardíacos do recém nato em relação ao adulto, apesar dos sarcômeros individuais serem funcionalmente equivalentes. O miocárdio fetal tem também uma diminuição do retículo sarcoplasmático e um sistema de túbulo T ausente ou pobremente desenvolvido (11). O miocárdio imaturo tem dependência muito maior do influxo de cálcio no sarcolema, para gerar a contração, do que o adulto. Essa imaturidade funcional e estrutural do miocárdio perinatal pode explicar a grande sensibilidade aos efeitos inotrópicos negativos dos bloqueadores de cálcio no lactente e a grande necessidade de infusão de cálcio no RN para manter um estado

Fig 10 – A – Volume de sangue em ml/kg/min no final da gestação. B - O volume de sangue ejetado por cada ventrículo e que retorna para cada átrio são similares após o nascimento (Rudolph AM: Congenital Diseases of the Heart. Chicago, Year Book, 1974).

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inotrópico adequado no período per-operatório. O DC é determinado pela freqüência cardíaca, pela quantidade de sangue que distende os ventrículos imediatamente antes da contração (pré-carga) e a resistência contra a qual o ventrículo deve ejetar (pós-carga) e a habilidade intrínseca das fibras miocárdicas em contrair. A habilidade do miocárdio fetal para aumentar o DC em resposta a esses determinantes é limitada. A FC (freqüência cardíaca) muda o DC, mas não na quantidade suficiente para ser compensatória. O volume sistólico aumenta na bradicardia fetal, mas não o suficiente, fazendo com que fetos com FC< 100 bpm (bradicardia) evoluam para ICC (insuficiência cardíaca congestiva). O mesmo ocorre em fetos com FC> 250 bpm. Por outro lado a distensibilidade das fibras miocárdicas é pequena e não comporta um volume diastólico grande, portanto a habilidade de aumentar o DC através do mecanismo de Frank Starling é limitada no feto e no RN. A contratilidade também é diminuída por vários fatores: inervação simpática diminuída, concentração de receptores beta adrenérgicos diminuída, imaturidade do sistema retículo sarcoplasmático, e diminuição da concentração e função das fibras miocárdicas. Isso explica porque no RN há necessidade de doses maiores de inotrópicos para atingir efeitos hemodinâmicos similares à crianças maiores e adultos.

III. CIRCULAÇÃO NEONATAL

Algumas alterações circulatórias são instantâneas ocorrendo nos primeiros minutos, outras demoram horas ou dias. Ductus arteriosus - O fechamento funcional do canal arterial ocorre com 10-15 h de vida, entretanto o canal arterial pode se manter aberto muito mais tempo na presença de uma cardiopatia congênita, principalmente se associada a cianose. A parede do ductus contrai quando a PO2 do sangue que passa pelo ductus atinge 50 mmHg. O forame oval funcionalmente fecha até o terceiro mês de vida, embora num grande percentual de crianças e em 15 a 25% dos adultos ele possa permanecer aberto. Em relação a pressão arterial sistêmica há um aumento progressivo com a idade, estando na faixa de 75/50 mmHg no recém nato a termo. No nascimento há aumento da RVS, aumento da pressão arterial, ocasionando maior estímulo dos barorreceptores e resultante queda na FC.


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Com o início da respiração, há queda da RVP. Esta queda da RVP associado ao fechamento do ductus provoca uma diminuição da pressão de AP e do VD. Nas primeiras semanas a RVP continua a cair devido ao remodelamento da vasculatura pulmonar, com recrutamento de novos vasos e diminuição da camada muscular das arteríolas. O aparecimento dos sintomas de algumas cardiopatias congênitas depende do aumento da RVS e redução da RVP; no momento em que estes eventos ocorrem, a criança pode ficar sintomática facilitando o diagnóstico. Neste grupo estão, por exemplo, as comunicações interventriculares ou entre vasos de grande calibre. A circulação neonatal tem algumas diferenças da circulação do lactente mais velho: a espessura das paredes dos ventrículos direito e esquerdo, os shunts que ainda ocorrem no forame oval ou canal arterial nos primeiros dias de vida, a resposta mais acentuada do RN em relação a vasoconstricção pulmonar na presença de hipoxemia, acidose e hipercapnia, e o alto consumo de oxigênio do RN mesmo em repouso, necessitando de um DC bastante alto. O DC do RN em torno de 350ml/kg/min cai para 150 ml/kg/min nos primeiros 2 meses e depois mais gradualmente para 75 ml/kg/min (como o adulto). A alta concentração de Hb fetal do RN pode interferir na entrega de O2 tecidual, necessitando haver um maior DC para compensá-lo.

Sumário: No feto, as trocas gasosas ocorrem na placenta e praticamente não existe fluxo pulmonar. A circulação é paralela, proporcionada pelos shunts. O sangue melhor oxigenado é ejetado pelo VE, para o cérebro e miocárdio, enquanto o sangue menos oxigenado é ejetado pelo VD para a placenta. O miocárdio fetal é imaturo quando comparado ao adulto e tem pouca reserva diastólica. No nascimento o DC aumenta, em parte, pela melhora da contratilidade e também pela diminuição da pós-carga. Depois ao longo dos meses o DC vai diminuindo e a reserva diastólica vai melhorando. Com a vasodilatação pulmonar, os shunts centrais se fecham e se estabelece uma circulação em série. Em patologias cardíacas essa transição pode não ocorrer.

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NA GRAVIDEZCristina Kallás Hueb

INTRODUÇÃO São numerosas as alterações anatômicas, fisiológicas e bioquímicas que acontecem no organismo da mulher durante o ciclo gravídico puerperal. Elas começam logo após a fecundação, continuando durante toda a gravidez e visam suprir as novas necessidades materno-fetais. As principais adaptações na função cardíaca ocorrem nas primeiras oito semanas de gestação.(1) O débito cardíaco apresenta um aumento de início precoce, devido à diminuição da resistência vascular periférica e ao aumento da frequência cardíaca. O volume plasmático sofre elevação entre as semanas 10 e 20.(2) A função ventricular é influenciada pela diminuição da resistência vascular periférica e pelas alterações da pulsatilidade arterial. Mesmo em gestantes sem cardiopatias essas adaptações podem gerar sinais e sintomas tais como: dispnéia, ortopnéia, cansaço fácil, palpitações, edema periférico e até mesmo síncopes, sendo a sua compreensão de grande interesse para o médico.O conhecimento das alterações cardiovasculares que ocorrem durante a gravidez normal é crucial para o diagnóstico de condições patológicas que possam se desenvolver. A seguir discutiremos os múltiplos fatores que contribuem para as alterações cardiovasculares da gestação.

CORAÇÃO A elevação progressiva do diafragma desloca o coração para posição quase transversal. O ápice do órgão move-se para cima e para a

Capítulo

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esquerda rodando ligeiramente para frente.(3) Como resultado, observa-se um aumento da silhueta cardíaca nos exames radiológicos. Além disto, a gestante normal pode apresentar pequeno grau de efusão pericárdica o que também colabora para o aumento da silhueta cardíaca.(4) A intensidade destas alterações cardíacas depende do tamanho e da posição uterina, do tônus muscular abdominal e da configuração do tórax e do abdome. Observa-se um aumento da espessura da parede do ventrículo esquerdo sem significativa alteração de sua contratilidade(5). Esta alteração não é cumulativa nas gestações subseqüentes.(6) Pode-se ouvir sopros cardíacos devido ao aumento do fluxo sanguíneo e vasodilatação, caracterizando o estado hiperdinâmico próprio da gravidez. Existe o aparecimento de sopro sistólico em 90% das gestantes, sopro diastólico em 20% das gestantes e sopro contínuo em 10% das mesmas.(7) Extras sístoles são freqüentes e há especial susceptibilidade à taquicardia paroxística supraventricular.(2)

O eletrocardiograma caracteriza-se por um desvio do eixo elétrico para a esquerda em função da alteração de posição do coração.(2)

No puerpério, a descompressão do diafragma com seu conseqüente rebaixamento, favorece o retorno do coração para a sua topografia normal. Assim, o ictus que havia sido desviado para a esquerda volta a se localizar na linha mamilar. Progressivamente, desaparecem os sopros fisiológicos e a hiperfonese de bulhas.

DÉBITO CARDÍACO Há um incremento no débito cardíaco de 30 a 40% (de 4,5 para 6,5l/minuto em média).(8) O débito cardíaco começa a aumentar em torno da 10ª a 12ª semanas de gestação, alcançando seu pico máximo entre a 20ª e 24ª semanas, e a partir daí, mantém-se relativamente constante.(8)

A elevação do débito cardíaco é decorrente ao aumento da frequência cardíaca e volume sistólico. No início da prenhez predomina o aumento do volume sistólico e no final, aumento da frequência cardíaca.(8)

Na gestação avançada o débito cardíaco é significativamente maior quando a gestante assume o decúbito lateral esquerdo do que quando em posição supina. Isto porque o útero comprime a veia cava inferior, dificultando o retorno venoso.(9)

Durante o primeiro período do trabalho de parto (dilatação cervical) o débito cardíaco aumenta moderadamente (15 a 30% acima dos valores pré-trabalho de parto) e durante o segundo período (expulsivo) o esforço materno torna este aumento expressivo (45%).(10) Entretanto, o maior


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aumento ocorre após o terceiro período (dequitação), chegando a 80% e é decorrente a autotransfusão.(10) Chamamos de autotransfusão a pletora da circulação de retorno que se segue à rápida descompressão abdominal, pela expulsão fetal e retração uterina. Existindo portanto, uma sobrecarga do coração direito e da circulação pulmonar facilitando o desenvolvimento de edema agudo dos pulmões, particularmente em cardiopatas e hipertensas. O débito cardíaco retorna a valores pré-gravídicos normais cerca de duas semanas após o parto.(10)

FREQUêNCIA CARDÍACA Comparando-se a frequência cardíaca basal em pacientes antes e durante a gestação, observou-se aumento médio de 16 batimentos por minuto. Esta elevação inicia-se muito cedo, na gravidez incipiente, sugerindo mecanismo hormonal (gonadotrofinas coriônicas). A elevação é inicialmente discreta com aumento progressivo ao longo da gestação.(11)

PRESSÃO ARTERIAL A pressão arterial sistólica sofre pequena queda (3 a 5 mmHg), porém a pressão diastólica sofre redução significativa (5 a 15mmHg). Os valores mais baixos são obtidos no segundo trimestre, voltando aos níveis pré-gravídicos antes do termo. A pressão arterial sofre influência da posição materna, sendo menor quando a gestante adota a posição supina do que no decúbito lateral ou na posição ereta.(8)

Durante o trabalho de parto a pressão sistólica aumenta de 15 a 25 mmHg e a pressão diastólica de 10 a 15 mmHg.(8)

Níveis pressóricos sistólico acima de 140mmHg e diastólicos acima de 90mmHg, assim como, o acréscimo de 30mmHg na pressão sistólica e de 15mmHg na pressão diastólica, a partir da 20ª a 24ª semanas de gestação caracterizam a Síndrome Hipertensiva Específica da Gravidez (DHEG). A DHEG é a principal causa de mortalidade materna no Brasil, daí a importância da sua identificação.

RESISTêNCIA VASCULAR Todos os componentes do sistema renina-angiotensina-aldosterona encontram-se elevados na gestação normal.(12) A renina é produzida pelo rim materno e pela unidade útero-placentária enquanto que o angiotensinogênio (substrato da renina) é produzido pelo fígado materno e fetal. Esta elevação dos níveis de angiotensinogênio é em parte devido

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aos altos níveis de estrogênios produzidos na gestação normal. Entretanto, a despeito dos níveis elevados destas substâncias, existe uma crescente refratariedade vascular à ação pressora da angiotensina com conseqüente diminuição da resistência vascular.(12) A administração de angiotensina II provoca menor resposta hipertensiva em gestantes que em mulheres não grávidas. As gestantes normotensas que se mostram reativas a doses de angiotensina II são propensas a desenvolver DHEG. A relativa insensibilidade vascular, se deve em parte a ação de prostaglandinas (prostaciclinas e prostaglandinas E2) cuja produção encontra-se elevada na gestação normal. Além das prostaciclinas, a progesterona assim como o cálcio tem ação na refratariedade a angiotensina II.(2)

O acúmulo de adenosina monofosfato cíclico (cAMP), na camada muscular lisa dos vasos também auxilia para o seu relaxamento.(2) Esse efeito obtém-se através da administração de teofilina, que inibindo a fosfodiesterase III, principal reguladora da concentração intracelular de cAMP.(2)

CONDIÇÃO VENOSA A gestação está associada a múltiplas alterações da fisiologia venosa. Estas incluem o relaxamento da parede e a elevação da pressão venosa nas extremidades inferiores. Como resultado observamos o aparecimento de veias varicosas, teleangiectasias, púrpura, doença hemorroidária entre outras. O tratamento destas afecções é conservador durante a gestação. A medida que a hemodinâmica venosa retorna aos níveis pré-gravídico, o que ocorre dentro de algumas semanas após o parto, existe regressão total ou parcial desses distúrbios. Quando as alterações persistem impõem-se a necessidade de tratamento específico.(13)

Um estado de hipercoagulabilidade acomete o organismo da gestante. A estase resultante da compressão das veias pélvicas e da veia cava inferior pelo útero gravídico, associada a diminuição do tônus venoso, causam uma elevação do risco de trombose venosa profunda além de contribuir para desenvolvimento de edema, muito freqüente em gestantes que se aproximam do termo.(13)

VOLUME SANGUÍNEO O volume sanguíneo apresenta um aumento significativo (30 a 50%) e de início precoce (6 semanas), com pico máximo no segundo trimestre, aumentando lentamente até o termo. Esta elevação apresenta uma variação interpessoal e dependente das características da gravidez


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(ex: multíparas apresentam maior incremento que primíparas; gestações múltiplas experimentam progressão 15% maior).(14)

A hipervolemia fisiológica da gravidez, garante o suporte de oxigênio e nutrientes para o feto e protege a mãe contra os efeitos lesivos da diminuição do retorno venoso, decorrente de compressão uterina durante a gestação e da perda sanguínea no parto.(15) Gestantes com volemia inalterada ou pouco aumentada, no período da embriogênese têm fetos com restrição de crescimento intra-uterino(16). Em gestantes normais e em portadoras de hipertensão arterial crônica há nítida correlação entre a expansão do volume plasmático e o peso fetal.(17)

O volume globular também cresce (33%) embora menos acentuadamente que o plasmático (45%), ocasionando uma discreta redução da hemoglobina sanguínea e do hematócrito, condição conhecida como “anemia fisiológica da gravidez”.(14) A Organização Mundial de Saúde considera a concentração de hemoglobina de 11g/dl como limite inferior aceitável para a gestante.(8) Embora a concentração de hemoglobina esteja diminuída, a hipervolemia possibilita a perfusão e a oxigenação dos tecidos. Essas alterações retornam a valores pré-gravídicos com 6 a 8 semanas após o parto.

CIRCULAÇÃO CUTÂNEA O fluxo sanguíneo cutâneo está aumentado na gravidez, especialmente nos antebraços, mãos e pés. Verifica-se acréscimo de 500ml na circulação cutânea.(8)

A vasodilatação gera elevação da temperatura e o aparecimento de eritema palmar. A pele é quente e pegajosa. As mucosas das vias respiratórias superiores estão freqüentemente congestas.

SÍNDROME DA HIPOTENSÃO SUPINA A partir da segunda metade da gestação, estando a paciente em decúbito dorsal, existe algum grau de compressão da veia cava inferior que pode produzir queda súbita da pressão arterial em associação com a bradicardia vaso-vagal reflexa.(9) Esta combinação provoca lipotímia, náusea, vômitos, tontura, queda do estado geral e até mesmo síncope. O alívio é alcançado pela simples mudança de decúbito, do dorsal para o lateral preferencialmente esquerdo.(9) Esta combinação provoca lipotímia, náusea, vômitos, tontura, queda do estado geral e até mesmo síncope.

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SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA

Marcílio Faraj

CONSIDERAÇÕES INICIAIS

A dimensão do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), inicialmente, pode ser mensurada pelo volume de publicações científicas existentes em torno do mesmo, sobretudo nos últimos 50 anos. Na verdade, a sua relevância peculiar pode ser caracterizada, no mundo médico, através de seu envolvimento marcante na fisiologia e fisiopatologia cardiovasculares. A homeostasia cardiovascular e grande contingente da patologia humana, de forma significante, são moduladas pelas atividades do SRAA, ora em regime de normalidade, ora desdobradas em regime de distúrbio: hiperfunção e/ou disfunção.(1)

A origem das informações sobre esse sistema guarda estreita relação com a pesquisa de fator causal e/ou correlacionado com o desenvolvimento da hipertensão arterial sistêmica (HAS). Essa inquietante investigação, malgrado remontando centenas de anos passados, começou a ensejar alguns indícios de validade no início do século XIX, quando a doença renal foi relacionada diretamente com a HAS, porém, sem lastro objetivo na época, em termos morfofuncionais, capaz de encaminhar ou de confirmar aquelas pistas aventadas. Após incontáveis pesquisas, no final do século XIX (1898), agora de modo objetivo, a possível relação de causa e efeito entre o órgão renal e a doença arterial hipertensiva (DAH) começou a ser conhecida, através do trabalho de Tiegerstedt e Bergman, com a ratificação da presença de um agente vasopressor em extratos renais corticais não purificados

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de coelhos. Esses pesquisadores, injetando o aludido agente na veia de animais, constataram o seu marcante efeito vasopressor. Este evento pode ser considerado, em termos de conhecimento, o embrião do sistema que porvindouramente tornar-se-ia o SRAA.(2)

Tiegerstedt e Bergmam denominaram a substância de renina, salientando tal fato a sua considerável concentração no tecido renal, todavia não procedendo a caracterização, na época, da provável ação deste agente humoral na patogênese da hipertensão arterial. No século XX (1934), Goldblatt e colaboradores, investigando a etiologia renal da HAS, fundamentados em trabalhos experimentais adequadamente conduzidos e documentados, demonstraram pela primeira vez o advento de quadro hipertensivo persistente, com a colocação de clamps nas artérias renais de cães.(3)

Desta maneira, após a suspeição inicial do envolvimento renal na patogênese da hipertensão arterial, posteriormente sucedeu a descrição da renina, com evidências concretas da ocorrência da secreção dessa substância pelo parênquima renal. Na evolução de alguns decênios, foi confirmada uma (possível) hipertensão renovascular, através das pesquisas concluídas pelo grupo de Goldblatt. Entretanto, ainda continuaram sem elucidações efetivas, tanto o mecanismo de ação da renina como agente vasopressor, quanto a provável participação de outras substâncias no processo patogênico da HAS. Dando continuidade a trilha científica, inicialmente pavimentada pelas investigações de Goldblatt e colaboradores, em l940, Braun-Menendez, na Argentina, e Page e Helmer, nos Estados Unidos da América (EUA), descreveram, ao mesmo tempo, uma substância de origem renal vasopressora, de natureza polipeptídica, denominada pelo grupo argentino de hipertensina e de angiotonina pelos pesquisadores americanos. Num ponto ambos os grupos concordaram: a renina era uma enzima, que, atuando sobre um substrato plasmático, ensejaria a bioformação de um polipeptídeo, que seria o substrato do agente vasopressor descrito pelos referidos pesquisadores.(4,5)

Ato contínuo o desdobrar de cerca de 20 anos de querelas, de intransigências e também de debates científicos em torno da denominação definitiva do agente vasopressor, cuja primazia era reivindicada tanto pelo grupo argentino quanto pelos pesquisadores americanos, o bom senso, finalmente, prevaleceu, e, no escoar da década de cinqüenta o século passado, a substância foi rebatizada definitivamente de angiotensina.(1,4,5)

Devido à sua relevante participação na homeostasia cardiovascular,

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os agentes em menção passaram a ser considerados como integrantes de um sistema nitidamente vasopressor, fato que lhe enredou a denominação de sistema renina-angiotensina (SRA). Em 1952, Simpson e colaboradores isolaram uma substância no sangue venoso suprarrenal de cães e macacos, portadora de intensa ação retentora de sódio, que foi denominada, inicialmente, de electrocortim. Posteriormente, essa mesma substância foi isolada em suprarenal de bovinos. Após ter sido desvendada a sua estrutura química, em 1954, essa substância passou a ser identificada como aldosterona. Laragh e Genest, em 1958, de forma conclusiva, evidenciaram que, no ser humano, o principal agente capaz de estimulação da secreção adrenal de aldosterona era a angiotensina II (ângio II). Além disso, Laragh, Gavras e Brunner, pioneiramente, através de vários trabalhos de pesquisa, descreveram as interrelações do SRA e da aldosterona na homeostasia cardiovascular, com atuação especial no balanço do sódio. Assim sendo, em 1958, após o cortejo de indícios e de evidências, finalmente o sistema ficou conhecido como sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA).(1,2)

Diante dos fatos, a descrição definitiva do SRAA, iniciada em 1898 e concluída em 1958, abarcou cerca de 60 anos, e o mundo médico, nos últimos 46 anos, tem testemunhado uma incrível revolução proporcionada pelos renovados estudos feitos sobre a atuação humoral e tecidual deste sistema e dos mais variados recursos farmacoterápicos crescentemente disponíveis na prática médica, objetivando interferir, modulando ou bloqueando, no envolvimento do SRAA na patologia humana.

Figura l - Bioformação Básica do SRAA


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BASES BIOQUÍMICAS E FISIOLÓGICAS

A bioformação do SRAA ficou conhecida, detalhadamente, a partir do final da década de cinquenta transata. Na época, foi patenteado que o desfecho biológico do sistema em pauta dependia de dois substratos (angiotensinogênio e angiotensina I) e de duas enzimas (renina e ECA), para que o advento da ângio II torne-se uma realidade, fato também indispensável para que suceda a secreção adrenal de aldosterona (figura 1).(7-11)

A ECA (enzima conversora da angiotensina), evolutivamente, foi muito estudada, assunto que tem sobremodo contribuído para a compreensão do envolvimento do SRAA na fisiologia humana e no desenvolvimento de doenças cardiovasculares. Trata-se de uma enzima metalopeptidase, que atua como uma carboxipeptidase (dipeptidase) sobre inúmeros substratos (quadro I), acarretando diferentes ações em diversos tecidos da economia orgânica, fato que já lhe conferiu, alhures, a denominação de enzima promíscua.(7-13)

Quadro I - Principais Substratos da ECA

*Angiotensina I (ângio I) *Bradicinina *Neurotensina *Encefalina *Dinorfina *Neuroquinina *Hormônio Luteinizante *Substância P

A propósito, a ECA, em termos cardiovasculares, atua metabolizando tanto a ângio I quanto a bradicinina, evento que se verifica predominantemente ao nível do leito vascular pulmonar, onde esta enzima foi chamada, inicialmente, de cininase II. Portanto, do ponto de vista fisiológico, a carboxipeptidase em questão exibe duas ações nitidamente vasopressoras, sendo uma direta (ativação do SRAA) e outra de forma indireta (inativação do sistema calicreína-cinina).(7-15)

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Quadro II - Principais Efeitos Farmacológicos da Bradicinina

1 - AÇÃO SOBRE OS RECEPTORES B1-CININAS * Vasodilatação direta * Produção de IL-1 e de FNT pelos Macrófagos * Algesia * Edema * Espasmo de Musculatura Lisa

2 - AÇÃO SOBRE OS RECEPTORES B2-CININAS * Vasodilatação direta e indireta (liberação de óxido nítrico) * Redução de hipertrofia parietal vascular e ventricular * Regulação da composição e volume urinários

Deve também ser assinalada a importância fisiológica e na fisiopatologia humana do sistema calicreína-cinina, que apresenta a bradicinina como seu principal agente humoral. Com efeito, a bradicinina, em atividade parácrina, atua sobre dois receptores celulares conhecidos por receptores B1-cininas (especialmente relacionados com a flogose) e B2-cininas, produzindo efeitos farmacológicos marcantes (quadro II).(11-13)

Cumpre registrar que os efeitos da angiotensina II, dentro do organismo do indivíduo, também foram documentados com bastante procedência, fato que ensejou a compreensão do envolvimento deste polipeptídeo na patogênese e fisiopatologia, tanto de significantes tipos de hipertensão quanto da insuficiência cardíaca congestiva (ICC) (quadro III).

Durante muitos anos, a ângio II foi considerada a única substância biologicamente ativa do SRA. Esta impressão atuou influenciando, nos estudiosos do tema, o entendimento acerca do mesmo como um sistema

Quadro III - Efeitos (Inicialmente) Atribuídos à Angiotensina II 1 - Vasoconstrição (principalmente arteriolar) 2 - Secreção de Aldosterona 3 - Secreção do ADH (hormônio anti-diurético) 4 - Estimulação Simpática


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hormonal, considerando que os seus dois primeiros componentes, o angiotensinogênio e a renina, liberados respectivamente pelos órgãos hepático e renal, em última instância, ainda a ECA agindo no leito vascular pulmonar, acarretariam o advento da ângio II, que tem sido considerada como a mais importante substância efetora do SRA, exercendo as suas ações em órgãos-alvo distantes do local de sua bioformação.(8, 10)

Com o passar dos tempos, em função de reiteradas pesquisas encaminhadas acerca do assunto, novas informações foram adicionadas ao acervo de conhecimentos sobre o SRA. Sem dúvida, os aspectos conceituais tradicionais deste sistema, em decorrência da realização de estudos muito especializados, com a utilização de técnicas de Northern Blotting e ensaios de hibridização, foram, em vários pontos, ampliados e/ou corrigidos. Com efeito, houve o reconhecimento da presença e possível quantificação de RNA-m para renina e angiotensinogênio em diversos tecidos, além dos órgãos renal e hepático, onde estes compostos foram inicialmente descritos, outrora. Este fato ensejou a conclusão de que outros tecidos, como o miocárdio, os vasos, cérebro, glândulas suprarrenais, órgãos do aparelho reprodutor, rim, etc, poderiam também produzir e secretar compostos angiotensinérgicos.(7- 11)

Considerando o estágio atual de conhecimentos em torno do SRA, o mesmo, principalmente através da ângio II, pode apresentar ações sistêmicas (atividades endócrinas) e locais (atividades parácrinas, autócrinas e intrácrinas) (figura 2).(7- 11)

Evolutivamente, renovadas informações científicas, sobre o SRAA, foram crescentemente acumuladas, dilatando a complexidade do mesmo, que, sem dúvida, é um dos mais importantes sistemas envolvidos com a homeostase cardiovascular.

Com efeito, em termos de novidades, já são conhecidos alguns

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peptídios menores, chamados de agentes angiotensinérgicos, que podem mediar relevantes ações periféricas e centrais do SRA. Neste mister, podem ser mencionadas a angiotensina III (ângio III, ou ângio 2-8), angiotensina IV (ângio IV, ou ângio 3-8) e a angiotensina 1-7 (ângio 1-7), que são também biologicamente ativas, oriundas da biotransformação tanto da angiotensina I (ângio I, ou ângio 1-10) quanto da angiotensina II (ângio II, ou ângio 1-8), com o concurso da ECA e/ou de outras enzimas, como a quimase, cage, tonina, etc (figura 3).(7- 11, 27)

Ademais, foram descritos alguns receptores celulares das angiotensinas, que, acionados pelos mediadores do SRA (principalmente pela ângio II), desencadeiam atividades celulares pertinentes, nos diversos níveis de ação do sistema (figura 2). Os principais receptores celulares do SRA, altamente específicos, são conhecidos por receptor AT1 e AT2, sendo amplamente distribuídos no organismo humano, conferindo a ângio II, por conseguinte, marcantes efeitos em diversos tecidos e órgãos. Outros receptores celulares de angiotensinas, como o receptor AT4 e o AT1-7, têm, paulatinamente, denotado participação na homeostase cardiovascular.(1, 2,

7-11)

As abrangentes evidências farmacológicas denotam que a grande maioria dos efeitos teciduais da ângio II, é decorrente de sua interação com o receptor celular AT1 (quadro IV). É lícito salientar que o receptor AT1 compreende duas formas, conhecidas por AT1a e AT1b, fato detectado através de clonagem homóloga e análise genômica. Até o momento, estas formas do receptor celular AT1 não patentearam quaisquer diferenças significantes, do ponto de vista


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fisiológico, ou farmacológico.(8 - 10)

A seu turno, o receptor AT2 é um receptor celular primariamente embrionário. Está envolvido na diferenciação e crescimento celular durante o desenvolvimento fetal e, ainda, este receptor parece mediar a apoptose (morte celular programada). No indivíduo adulto, a sua re-expressão verifica-se em decorrência de traumas ou outras injúrias, como

Quadro IV - Principais Efeitos (Modernamente) Atribuídos à Ângio II

1 - VASOCONSTRIÇÃO Vasos arteriais (resistência vascular periférica total) Vasos venosos (vênulas) Arteríola eferente renal

2 - RETENÇÃO HIDROSSALINA Efeito tubular (ação direta) Secreção de Aldosterona Secreção de Vasopressina Aumento da sede

3 - CRESCIMENTO CELULAR Proliferação de Cardiomiócitos Proliferação de miócitos parietais vasculares Proliferação de fibroblastos parietais cardíacos

4 - MODULAÇÃO SIMPÁTICA CENTRAL E PERIFÉRICA

5 - ESTRESSE OXIDATIVO Produção de ânion superóxido

6 - PRODUÇÃO DE ENDOTELINAS

7 - INIBIÇÃO DA FIBRINÓLISE Estimulação da PAI-1

8 - ATENUAÇÃO DO REFLEXO BARORRECEPTOR

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re-estenose pós-angioplastia coronária com balão, IAM (infarto agudo do miocárdio) e ICC. No homem, a relação dos receptores celulares AT1-AT2 está sob influência da pressão atrial direita e função ventricular esquerda.(8

- 18)

É indubitável o envolvimento das atividades celulares, mediadas pela ação da ângio II sobre os subtipos de receptores AT1 e AT2, na fisiopatologia da disfunção ventricular, tendo em vista a repercussão da ação ao nível do receptor AT1 (quadro IV) e no receptor AT2, onde a ação da ângio II (e da ângio 1-7, ângio III, e ângio IV) promove vasodilatação e efeitos inibitórios na proliferação celular (efeitos anti-proliferativos parietais ventriculares e arteriolares).(16- 18)

Analisando a evolução conceitual do SRAA, há duas etapas bem distintas neste processo. Uma abarcaria o conceito que poderia ser tachado de tradicional e a outra envolveria o conceito moderno, considerando os conhecimentos atuais sobre os aspectos funcionais deste sistema. No tocante ao conceito tradicional (figura 4), a sua alusão permite avaliar o dimensionamento da relevância do SRAA, do ponto de vista da homeostasia cardiovascular.

Por outro lado, abrangendo diversos indícios e conhecimentos já firmados referentes ao tema, o conceito moderno do SRAA retrata a justificada importância do envolvimento do mesmo, tanto na fisiologia quanto na patologia cardiovascular humana (figura 5).(8- 11)


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É interessante frisar que, concernente a aldosterona, diante dos fatos que refletem a sua trajetória no organismo humano, além de considerar sobretudo as múltiplas conotações que a mesma exibe no aparelho circulatório, atualmente o seu papel fisiológico e fisiopatológico pode ser abarcado, também, através de conceitos tradicionais (figura 6) e moderno (figura 8), tendo em vista o seu importante envolvimento na patologia cardíaca e vascular.

A aldosterona, que é um mineralocorticóide, foi descrita incialmente envolvida, do ponto de vista fisiológico, com o metabolismo do sódio e, consequentemente, com participação especial na regulação hidroeletrolítica do organismo. Portanto, no transcurso de algumas décadas, esta substância permaneceu ostentando este perfil tradicional, no tocante à fisiologia cardiovascular, sobretudo em face à sua conexão com o SRA,

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tendo em vista que a sua secreção plasmática, a partir do córtex adrenal, foi relacionada com a ação da ângio II neste local, ato contínuo a ativação deste sistema (figura 6).(1, 2, 7)

No decorrer dos anos, houve o reconhecimento etiológico de um tipo de hipertensão arterial (formação tumoral produtora de aldosterona na cortical suprarrenal) dependente da elevação plasmática sustentada desse mineralocorticóide (hiperaldosteronismo primário), ao passo que foi ratificada a participação dessa substância na fisiopatologia de entidades clínicas distintas, como a ICC (independente da cardiopatia causal), cirrose hepática descompensada, síndrome nefrótica, carcinomatose peritonial, etc, fato atribuído a uma adaptação fisiopatológica, caracterizada pela vigência de hipofluxo (hipoperfusão) renal sustentado, aferido no ambiente do aparelho justa-glomerular, acarretando, como corolário, a ativação do SRAA (hiperaldosteronismo secundário).(6, 7)

BASES DA FARMACOTERAPIA ATUAL DO SRAA

Na proporção em que o papel inusitado do SRAA tem sido renovadamente patenteado, sobretudo do ponto de vista da patologia cardiovascular humana, algumas tentativas farmacoterápicas também têm sido realizadas, por inúmeros pesquisadores, objetivando modular o SRAA. A saralasina foi um dos primeiros agentes farmacológicos empregados neste mister, contudo, por ter enredado diversos problemas farmacocinéticos, esta droga não obteve o êxito esperado no âmbito da terapêutica, tendo sido, consequentemente, o seu uso há muitos anos abandonado, na prática médica. A demonstração do primeiro inibidor da ECA (IECA) ocorreu, em 1975, com a descoberta do captopril, fato que propiciou, posteriormente, o aparecimento de novos componentes, também integrados na prática médica como IECA, denominados, sucessivamente, de enalapril e lisinopril. É válido salientar que o brasileiro Ferreira, em 1965, foi o responsável pela descoberta do composto que, mais tarde, originaria a pesquisa e o desenvolvimento do primeiro IECA. Com efeito, este pesquisador observou a presença, no veneno da serpente “Bothrops jararaca”, de um fator com propriedade para potencializar a ação (hipotensora) da bradicinina. Em 1968, também foi demonstrado que o veneno botrópico apresentava polipeptídios capazes de inibir a ECA. A ulterior constatação de que a ECA era, ao mesmo tempo, a cininase II, foi uma questão pura e simplesmente de tempo.(7 – 13, 15 - 22)


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Desta forma, num determinado momento da historiografia do SRAA, ficou denotada a eficácia dos IECA no tangente à modulação farmacoterápica deste sistema. Esta comprovação descerrou uma nova quanto promissora era do tratamento da HAS, considerando que os IECA, em termos de efeitos farmacológicos, do ponto de vista de agente anti-hipertensivo, exibiam a propriedade de inibir a ativação de um sistema nitidamente vasoconstritor (SRAA) e, simultaneamente, promover a desrepressão da atividade de um sistema, obviamente vasodilatador (sistema calicreína-cinina), fato que veio caracterizar as bases efetivas de sua propalada farmacodinâmica (figura 7). É verdade que ainda não está claramente definido, se os efeitos farmacológicos dos IECA podem ser elucidados completamente, por conta de suas ações sobre o SRA. Em face da ECA ser a mesma carboxipeptidase (cininase II), responsável pela biodegradação da bradicinina, a ação dos IECA tanto atua inibindo a formação da ângio II, quanto também aumenta a sobrevida e, por conseguinte, as atividades parácrinas das cininas, fato que enreda a elevação da biossíntese de prostaglandina mediada pela bradicinina.(21 - 25)

Ademais, é válido assinalar que potencialização da cinina pode ser tão importante quanto a supressão da ângio II, na mediação dos efeitos farmacológicos dos IECA. A propósito, em muitos modelos experimentais de insuficiência cardíaca, os IECA exercem efeitos favoráveis no processo de remodelação cardíaca e na sobrevida, fato que ainda não foi observado, de modo definitivo, com o uso de agentes antagonistas de receptores AT1 da ângio II neste mister, tanto quanto esta vantagem dos IECA é anulada pela co-administração de antagonista da bradicinina.(14, 15, 22 - 26)

Em função da crescente importância dos IECA, em termos de

211

terapêutica cardiovascular, houve grande motivação no tocante às pesquisas visando o desenvolvimento de novos integrantes de seu grupo, que rapidamente passaram a ser empregados na prática médica (quadro V).(22)

Há algum tempo, já estão sendo empregados na terapêutica cardiovascular, os antagonistas, ou bloqueadores, dos receptores AT1 da ângio II (quadro VI), visando inicialmente o tratamento da HAS, tanto quanto indicados, posteriormente, para a farmacoterapia da ICC. Essas drogas receberam a denominação de ARA (antagonistas dos receptores de angiotensina), ou de SARA (antagonistas seletivos dos receptores de angiotensina).(25 - 27)

Quadro VI - Principais Antagonistas dos Receptores AT1

Losartan Valsartan Irbesartan Candesartan Telmisartan Eprosartan Olmesartan

Quadro V - Classificação Farmacológica dos IECA

1 - GRUPO SULFIDRIL Captopril

2 - GRUPO CARBOXIL Enalapril Lisinopril Cilazapril Ramipril Benazepril Trandolapril Perindopril

Quinapril

3 - GRUPO FOSFINIL Fosinopril


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Sem embargo, o bloqueio farmacológico do receptor AT1 propicia a elevação plasmática da ângio II, cujas consequências clínicas potenciais ainda não estão efetivamente elucidadas. Entretanto, pelo menos duas consequências, teoricamente, podem suceder com a elevação sustentada da ângio II. Assim sendo, em face à alta especificidade dos bloqueadores da ângio II concernente ao receptor AT1, a primeira consequência seria traduzida pelo próprio aumento da concentração plasmática da ângio II, fato que enredaria uma estimulação sustentada (agonismo farmacológico) dos receptores AT2 , retratando uma possível ação (terapêutica) benéfica destes agentes farmacológicos, porquanto há evidências de que os receptores celulares AT2

estariam relacionados com efeitos parietais antiproliferativos (e vasodilatadores). A outra consequência, relacionada com o aumento plasmático da ângio II, decorrente do bloqueio dos receptores AT1, seria o advento de um efeito rebote, refletido pela elevação da pressão arterial, ato contínuo a suspensão, na terapia, do antagonista do receptor AT1. É oportuno enfatizar que, até o momento, ainda não houve nenhum registro deste aventado efeito rebote.(21 - 28) Já foi demonstrada a produção de aldosterona fora da cortical das suprarrenais. Este fato foi evidenciado no coração e parece existir também, no cérebro, um sistema capaz de produzir aldosterona, fisiologicamente marcante.(29)

No epílogo dos anos oitenta, mais um papel sobremodo importante da aldosterona, em termos de fisiopatologia cardiovascular, foi marcantemente denotado, relacionando a hiperaldosteronemia secundária, observada na ICC, com o desenvolvimento da fibrogênese intersticial e perivascular parietal cardíaca, agravando evolutivamente a disfunção ventricular sistólica. Desta maneira, no cardiopata crônico, cursando com o quadro de insuficiência cardíaca, já com significante comprometimento ventricular, a aldosterona (cardíaca) atuaria sobre os fibroblastos intersticiais do órgão cardíaco, promovendo a sua ativação, com a conseqüente produção anormal de fibras colágenas, fato que teve o condão de inaugurar a era conceitual moderna da aldosterona (figura 8).(26 -28)

Na verdade, conquanto tenha uma ação direta sobre a síntese de colágeno pelos fibroblastos cardíacos, a aldosterona também promove uma potenciação das propriedades fibrogênicas da ângio II. Os receptores AT1 localizados na células ventriculares seriam modulados através da ação da aldosterona.(29, 30)

Com efeito, após a ocorrência de infarto do miocárdio, no posterior remodelamento ventricular, a elevação da ângio II cardíaca associa-se a

213

um aumento da produção local de aldosterona, sem que haja, ao mesmo tempo, elevação da secreção desse mineralocorticóide pela cortical adrenal. A hiperaldosteronemia local atuaria na fibrogênese parietal cardíaca de forma direta e indiretamente, através da estimulação da transcrição dos receptores celulares AT1.

(30)

CONSIDERAÇÕES FINAIS

A compreensão da dimensão fisiológica do SRAA tem palmilhado crescente multiplicação nos últimos tempos. Este fato é válido concernente aos componentes deste sistema e acerca de seus significados conceituais, tradicional e moderno, no contexto da homeostasia cardiovascular (quadro VII).(8 – 12, 27)

Quadro VII – Evolução Conceitual do SRAA

COMPONENTES CONCEITO TRADICIONAL CONCEITO MODERNO

Substratos Angiotensinogênio; Ângio I Angiotensinogênio; Ângio I; Ângio II

Enzimas Renina; ECARenina; ECA; Quimase;

Cage, Tonina; Prolil-endo-peptidase; Aminopeptidases

Agentes Efetores Ângio II; Aldosterona Ângio II; Aldosterona; Ângio 1-7; Ângio III; Ângio IV


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O SRAA continua a ser ampla e constantemente estudado, em função de sua conexão patogênica com grande número de afecções humanas. Renovadamente, fatos novos são adicionados ao acervo singular desse sistema, que respalda, direta ou indiretamente, a patogenia e/ou a fisiopatologia da síndrome metabólica, da disfunção endotelial, da hipertrofia ventricular, da aterosclerose, da fibrose orgânica, da apoptose, etc.(1, 27)

Atualmente, é notória a relevância farmacoterápica da modulação e/ou do bloqueio do SRAA, principalmente no tocante ao tratamento de paciente ostentando HAS e ICC e nos portadores de Diabetes Mellitus, fato lastreado pela medicina baseada em evidências (MBE), através de inúmeras publicações científicas, nos últimos dois decênios.(27)

Quadro VIII - BENEFÍCIOS CONFERIDOS PELOS IECA, ARA e BLOQUEADORES DA ALDOSTERONA

1 - NO TRATAMENTO DA HIPERTENSÃO· Controle da sintomatologia· Modulação do Simpático· Regressão da hipertrofia ventricular esquerda· Redução da taxa de mortalidade

2 - NA TERAPIA DA ICC· Alívio da sintomatologia

· Redução das internações hospitalares· Redução da velocidade de deterioração parietal cardíaca· Redução da taxa de mortalidade

3 - NO TRATAMENTO DO DIABETES MELLITUS· Nefroproteção: Redução da proteinúria· Aumento da captação periférica da glicose · Redução da taxa de mortalidade

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Os IECA, ARA e bloqueadores da aldosterona, empregados em doses adequadas, são recursos farmacoterápicos de indispensável utilidade no tratamento da HAS (IECA e ARA), da ICC (IECA, ARA e bloqueadores de aldosterona e do Diabetes Mellitus (IECA).(27 - 43) (quadro VIII). É ponto pacífico o notável destaque conferido as implicações fisiológicas e fisiopatológicas do SRAA dentro da economia orgânica. Este fato tem sido licitamente reconhecido, em função dos progressivos conhecimentos revelados e acumulados em torno assunto. Deste modo, a contribuição científica outorgada pelo sistema em menção, mormente no tocante a compreensão das doenças cardiovasculares, considerando, ainda, as suas bases farmacomoduladoras respaldadas pela MBE (quadro VIII), tal conjunto de fatos tem o condão de dividir a medicina contemporânea, de maneira inequívoca, nas eras pré e pós-advento do sistema renina-angiotensina-aldosterona.


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FISIOLOGIA BÁSICA DA MEMBRANA

MITOCONDRIALUbirajara Fernandes Valladares

Todos os seres vivos necessitam de suprimento contínuo e estável de energia para a manutenção de seus processos vitais. No organismo humano ela é obtida através da oxidação controlada dos alimentos ingeridos, e que tem como subprodutos gás carbônico e água. Essa oxidação, principalmente das moléculas de glicose e ácidos graxos, libera energia que, não podendo ser utilizada diretamente pelas células, é armanzenada em ligações químicas de alta energia no ATP ou Trifosfato de Adenosina. O ATP é um trinucleotídeo constituido pela base adenina, pelo açúcar ribose e por três fosfatos. A energia fica armazenada nas ligações existentes entre os dois últimos fosfatos da molécula.

Fig.1 - Molécula de ATP

Capítulo

14

221

Quando necessário, o ATP é convertido em ADP (Difosfato de Adenosina) liberando parte da energia armazenada, que é então utilizada pela célula em suas reações. As moléculas de ATP são, assim, os reservatórios ou “moedas energéticas” da célula. Parte do processo de liberação da energia dos alimentos e seu armazenamento em ATP ocorre no citoplasma celular, e parte nas mitocôndrias (do grego mito: filamento e chondrion: grânulo). A etapa citoplasmática, chamada glicólise não necessita de oxigênio e tem baixo rendimento energético, produzindo um saldo de duas moléculas de ATP para cada molécula de glicose oxidada. Isto representa rendimento de aproximadamente 2 %, considerando-se a possibilidade de se oxidar a glicose completamente e retirar dela toda a energia potencial disponível. A etapa mitocondrial, aeróbica, compreende várias etapas e reações chamadas em conjunto de Respiração Celular. Tem alto rendimento e produz saldo de 36 moléculas de ATP para cada molécula de glicose oxidada. A mitocôndria é capaz de aproveitar quase 50 % da energia contida na glicose. Os outros 50 % são dissipados como calor, que ajuda a manter a temperatura corporal nos seres homeotérmicos.(1,2)

ORIGEM DA MITOCÔNDRIA

Acredita-se que os primitivos seres eucariontes (os que possuem núcleo celular verdadeiro) surgiram há cerca de 1,4 bilhões de anos. Esses seres eram anaeróbicos e fagocitavam bactérias como as cianobactérias, que já possuiam a capacidade de realizar respiração aeróbica.

Fig. 2 – Origem possível

das mitocôndrias


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Segundo a teoria da endosimbiose (endo=dentro + simbiosis=relação) proposta por Lynn Margulis (*) um organismo eucarionte e anaeróbico (fig.2) fagocitou uma bactéria aeróbica que, escapando dos mecanismos digestivos da célula, estabeleceu com ela uma relação permanente de simbiose: desse modo o eucarionte ganhou capacidade de sintetizar ATP, ficando melhor adaptado a um meio cada vez mais rico em oxigênio, e a bactéria proteção, nutrientes e um meio estável . A perpetuação dessa simbiose provavelmente foi a origem das mitocôndrias. As bactérias e as mitocôndrias têm diversos pontos em comum que reforçam esta hipótese, como por exemplo: o DNA mitocondrial é circular como o das bactérias; a membrana externa da mitocôndria é parecida com a membrana plasmática dos eucariontes e a membrana interna tem semelhanças com a bacteriana. Também as mitocôndrias têm um sistema de reprodução próprio como o das bactérias.(1-6)

ESTRUTURA DAS MITOCONDRIAS A primeira observação sobre as mitocôndrias foi feita em 1894 por Altmann, que as denominou “bioblastos” e sugeriu sua relação com a oxidação celular, mas somente a partir de 1950, com a invenção do microscópio eletrônico, foi possível conhecer mais sobre a estrutura dessa organela. As mitocôndrias têm, em geral, forma arredondada ou alongada, com aproximadamente 0,5 micrômetros de diâmetro e vários micrômetros de comprimento. Seu número é proporcional à atividade metabólica da célula. (uma célula típica contém aproximadamente 2000 mitocôndrias, que ocupam cerca de 20% de seu volume).

Fig.3 – Membranas Mitocondriais(7)

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Têm volume variável que se altera de acordo com a atividade metabólica. Sua localização não é fixa, mas geralmente situam-se próximas aos locais onde há grande consumo de energia, como por exemplo, a porção inicial do flagelo do espermatozóide ou próximas às estruturas contráteis do músculo cardíaco. A microscopia eletrônica mostra que a mitocôndria é formada por duas membranas e dois compartimentos: uma membrana externa, lisa, que a delimita e uma membrana interna cheia de invaginações para o interior da organela, que forma as chamadas cristas mitocondriais. A espessura dessas membranas é de aproximadamente seis nanômetros. Entre essas duas membranas existe o espaço intermembranas, que mede de seis a oito nanômetros. A membrana interna delimita outro compartimento que contém a matriz mitocondrial, substância semelhante ao gel, e que contém, além de elevada concentração de enzimas, material genético, substratos, íons, etc. A membrana externa é lisa e sua face externa está em contato com o citosol, sendo permeável a íons, metabólitos, CO2, O2, ATP, ADP e a diversos polipeptídeos, sua composição química e estrutural assemelha-se à da membrana plasmática celular (bicamada lipídica). A permeabilidade deve-se principalmente à presença de grandes proteínas embebidas na bicamada fosfolipídica. Essas proteínas, chamadas Porinas, formam canais iônicos voltagem-dependentes, que permitem a passagem de moléculas com até 20 ângstroms de diâmetro para o espaço intermembranas(7).

Fig.4 – Membrana Mitocondrial Externa


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Na membrana externa também são encontradas enzimas que participam do processo de síntese dos lipídios mitocondriais, e outras que transformam lipídios em substâncias que são posteriormente metabolizadas na matriz. A Membrana interna, contrastando com a membrana externa, é altamente impermeável a íons e substratos, facilitando a penetração de certas substâncias e dificultando a passagem de outras. É livremente permeável somente ao oxigênio, CO2 e água. Tem grande conteúdo protéico (cerca de 75 % de proteínas) e é rica em cardiolipina, um fosfolipídio que contribui para essa impermeabilidade ao dificultar a passagem de íons, que se em altas concentrações na matriz mitocondrial, poderiam interferir na síntese de ATP. Apresenta numerosas cristas que ampliam em muito sua área de contato com a matriz, característica que aumenta a eficiência das reações químicas que ocorrem em sua superfície. O número de cristas varia com a atividade metabólica da célula. A superfície interna dessa membrana está em contato com a matriz mitocondrial e tem um grande número de pequenas partículas em forma de raquete chamadas de corpúsculos elementares. As principais estruturas existentes na membrana interna são os complexos enzimáticos que formam a cadeia respiratória e a proteína F1F0 ATP Sintase presente nos corpúsculos elementares.

Fig.5 - Cristas da membrana interna que aumentam sua superfície

de contato com a matriz

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A cadeia respiratória, um complexo de proteínas em seqüência, faz o transporte dos elétrons liberados durante a oxidação dos substratos derivados dos alimentos. A energia liberada durante esse transporte é utilizada para bombear prótons (H+) para o espaço intermembranas, criando um gradiente eletroquímico entre esse espaço e a matriz A F1F0 ATP Sintase faz a síntese do ATP a partir do ADP e ânions fosfato, num processo acoplado com a cadeia respiratória.

O transportador de elétrons NAD (Nicotinamida Adenina Dinucleotídeo) capta os elétrons liberados durante o processo oxidativo dos alimentos na matriz mitocondrial e os entrega à cadeia respiratória. A energia liberada pelos elétrons durante sua passagem por essa cadeia é utilizada para bombear prótons (H+) para o espaço intermembranas. Como a membrana mitocondrial interna é altamente impermeável a íons, forma-se um gradiente eletroquímico de prótons entre o espaço intermembranas e a matriz. Esses prótons tendem a entrar na matriz movidos por esse gradiente, mas o único caminho possível é através de um canal iônico específico para prótons existente na proteína F1F0 ATP Sintase. Ao passarem pela F1F0 ATP Sintase os prótons cedem parte de sua energia que é utilizada por essa proteína para sintetizar ATP. Vimos que a membrana mitocondrial interna é altamente impermeável à maioria dos substratos existentes no espaço intermembranas.

Fig.6 – Mecanismo Oxidativo e Eletrolítico Transmembrana


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Para transportá-los até a matriz, existem complexos protéicos inseridos nessa membrana, e que funcionam como poros específicos para determinadas substâncias. Nas membranas mitocondriais existem também canais iônicos e complexos protéicos que fazem o transporte de íons, ATP, ADP, Ácidos Graxos, substratos como o Malato e Fumarato e inúmeras outras substâncias entre o citosol, espaço intermembranas e a matriz mitocondrial. A matriz preenche o espaço formado pela membrana interna. Tem características de gel (cerca de 50% de água) e contém, além das muitas enzimas necessárias à oxidação dos substratos derivados dos alimentos, o DNA mitocondrial, RNA, ribossomos, material protéico em forma de grânulos, cálcio, magnésio, cofatores, íons inorgânicos, oxigênio dissolvido, CO2, proteínas transportadoras, produtos intermediários do Ciclo de Krebs, etc. Devido às inúmeras invaginações da membrana interna, nenhuma parte da matriz fica muito longe de sua superfície. Isso permite que os substratos dissolvidos na matriz alcancem rapidamente os complexos protéicos e sistemas transportadores existentes nos corpúsculos elementares existentes na membrana interna.

É na matriz que acontece o Ciclo de Krebs, uma seqüência de reações enzimáticas que oxidam os substratos como a Acetil-coenzima A, produzida a partir dos diversos substratos derivados dos alimentos. Esses substratos entram no Ciclo de Krebs e são oxidados progressivamente, formando dióxido de carbono e água. Durante o processo

Fig.7 – Transporte de Substratos Transmembrana

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há liberação de elétrons, capturados pelas proteínas transportadoras NAD (Nicotinamida Adenina Dinucleotídeo) e FAD (Flavina Adenina Dinucleotídeo) e transportados à cadeia respiratória, onde cederão a energia necessária à síntese de ATP.(8-19)

Fig.8 - Ciclo de Krebs

Citrato

Isocitrato

alfa-cetoglutarato

Succinil-CoA

Succinato

Fumarato

Malato

Oxalacetato

NADH

FADH2

CO2NADH

NADH

GTP(ATP)

CO2

SUBSTRATOSDERIVADOSDOSALIMENTOS(Acetil-CoA)


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1. Adenosin Trifosfato - Documento original de www.monografias.com/trabajos14/adenosin/adenosin.shtml

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3. JUNQUEIRA, L.C.,CARNEIRO, Histologia Básica. 3.ed.Rio de Janeiro, Guanabara Koogan,1974

4. La Mitocondria Humana - Documento original de www.jrebelde.cubaweb.cu

5. Mitocôndrias - http://pt.wikipedia.org/wiki/mitocondria

6. www.dbio.uevora.pt

7. www.micro.magnet.fsu.edu

8. Cadeia Transportadora de Elétrons - Documento original de www.ufpe.br

9. Cadeia de Transporte de Elétrons - Documento original de www.pucpr.br

10. Cadeia Transportadora de Elétrons - Documento original de www.unb.br

11. La Mitocondria: estructura, función y especies reactivas del óxigeno - Documento original de www.antioxidantes.com.ar

12. Lógica Fundamental da Fosforilação Oxidativa - Documento original de www.geocities. com/bioquimicaplicada

13. The Mitochondrial Life Cycle - Documento original de www.cytochemistry.net

14. Mitocôndria: a produção de energia aeróbica - Documento original de www.icb.ufmg.br

15. Overview of Mitochondria Structure and Function - Documento original de www.ruf.rice.edu

16. El Transporte de Iones y Metabolitos a través de las Membranas Mitocondriales Documento original de www.lab314.com

17. A Detailed Diagram of Glyolysis - Documento original de www.virginia.edu/dir.html

18. Bioenergética Mitocondrial: Mecanismos Desacopladores - Documento original de www.cib.csis.es

22�

19. Patel HH, Gross GJ. Mitochondrial KATP channels and cadioprotection. Drug Dev. Res 2002;55:17-21.


230

FISIOLOGÍA APLICADA

DE LOS TÚBULOSEN T Y DEL RETÍCULO

SARCOPLASMÁTICOAlicia Mattiazzi

Cecilia Mundiña-Weilenmann Leticia Vittone

La contracción de cada célula del músculo cardíaco o miocito, es consecuencia de un conjunto de fenómenos que comienzan en la superficie de la célula, en la membrana celular o sarcolema, con la despolarización de la misma (potencial de acción), y culmina en el interior del miocito, con la contracción, fenómeno que ocurre a nivel de los miofilamentos. A este proceso, que tiene como nexo y principal protagonista al ion Ca2+, que aumenta en el citoplasma luego del potencial de acción para unirse a las proteínas contráctiles, se lo denomina acoplamiento éxcito-contráctil (AEC).

Figura 1: Ultraestructura de la célula miocárdica. Las miofibrillas están ordenadas en paquetes de filamentos gruesos y finos. El retículo sarcoplasmático es una red de túbulos anastomosados entre sí que envuelven a las miofibrillas. El extremo de los túbulos se dilata, formando las cisternas terminales próximas a los túbulos transversales o túbulos en T. Estos últimos son invaginaciones del sarcolema.

Las mitocondrias están situadas debajo del sarcolema y entre las miofibrillas.

Capítulo

15

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Luego de la contracción, el Ca2+ citosólico elevado, desciende, con lo que se produce la relajación. Tanto la membrana celular y las invaginaciones de la misma que conforman los túbulos en T, como el retículo sarcoplasmático (RS), son sistemas de membranas celulares fundamentales en el AEC y la relajación miocárdicas, que describiremos a continuación (Figura 1).

SARCOLEMA Y TÚBULOS T. DESCRIPCIÓN GENERAL La membrana celular del miocito cardíaco, presenta invaginaciones que se introducen profundamente en el interior de la célula, llamadas túbulos transversales o túbulos en T. Por fuera de esta membrana, se encuentra la denominada membrana basal o glicocálix, compuesta fundamentalmente por glicoproteínas y mucopolisacáridos. Esta membrana acompaña a la membrana celular en sus invaginaciones hacia el interior de la célula. El sistema sarcolema-glicocálix, posee sitios cargados negativamente, con gran afinidad por el ion Ca2+. El Ca2+ unido a estos sitios, juega un papel fundamental en el proceso de AEC, alimentando dos vías de entrada del ion a la célula: a) Una vía principal, los canales de Ca2+, o canales L, situados en el sarcolema.(1) Estos canales son operados por voltaje, es decir, se abren o activan cuando la membrana se despolariza a aproximadamente -40 mV y se inactivan luego lentamente, comportamiento por el que se les denomina canales de tipo L (Long lasting current o corriente de larga duración). La entrada de Ca2+ por los canales L ocurre durante la fase 2 o meseta del potencial de acción y representa la principal corriente despolarizante de esta fase (ICa). Estos canales son sensibles a las dihidropiridinas (DHPs), por lo que también se denominan receptores de dihidropiridinas (DHPR). La mayor parte de las DHPs actúan como bloqueantes de los canales de Ca2+ o antagonistas (como por ej., la nifedipina, la nisoldipina y la nitrendipina), en tanto que algunas DHPs, actúan como agonistas (como por ejemplo el enantiómero (–) del Bay K 8644 ). Los agonistas cálcicos prolongan el tiempo de apertura del canal, aumentando así la entrada de Ca2+ a la célula.(2) Los canales de Ca2+ son complejos proteicos multiméricos formados por cinco unidades (a1, a2, b, g, d), que son codificadas por genes separados. La subunidad a1 contiene el poro por el que entra el Ca2+ y los sitios de unión para los antagonistas y agonistas cálcicos y contendría además los sitios de unión de la proteína kinasa A (PKA), de la proteína quinasa dependiente de Ca2+ y calmodulina (CaMKII) y de la proteína quinasa C (PKC).(3-5) Las subunidades a2, b, g y d, tienen propiedades regulatorias. La


232

subunidad g, sólo se expresa en el músculo esquelético. La inactivación de los canales es dependiente del potencial de la membrana, del tiempo y del Ca2+ intracelular.(6) Esta última dependencia puede proveer de una suerte de mecanismo de retroalimentación negativo, que controle y limite la entrada de Ca2+ a la célula. El Ca2+ que entra a la célula a través de la vía ICa, se uniría a la calmodulina y ejercería localmente un efecto inactivador sobre el propio canal, antes de formar parte del Ca2+ citosólico global,(7) (Figura 2). Coexistiendo con esta inactivación del canal, también dependiente de Ca2+ y calmodulina, se describe además una facilitación de la corriente de Ca2+ del canal, que estaría producida por una fosforilación dependiente de CaMKII (Figura 2).(8) Los canales de Ca2+, también se activan (aumentan la probabilidad de apertura del canal) cuando por estimulación β-adrenérgica, se fosforilan por la subunidad catalítica de la PKA.(9)

b) Una segunda vía de entrada de Ca2+ a la célula, es el intercambiador Na+/Ca2+ (NCX), también situado en el sarcolema, cuya función principal es la de extruir 1 ión Ca2+ de la célula intercambiándolo por 3 iones Na+ que introduce a la misma (modo directo o “forward” del intercambiador), pero que también puede funcionar en sentido inverso, introduciendo Ca2+ a la célula y extruyendo Na+(10, 11) (Figura 3). El NCX es un transportador electrogénico(12), por lo que la dirección con la que funciona instante a instante durante el ciclo cardíaco, depende

Figura 2: Inactivación y facilitación de canal de Ca2+ tipo L. En reposo, el canal de Ca2+ está cerrado con la calmodulina (C - N) unida del lado citosólico del extremo carboxilo terminal. Cuando se despolariza la membrana, ocurre la activación y el influjo de Ca2+. El Ca2+ que entra se fija a la calmodulina y provoca la inactivación del canal. Pero además la quinasa dependiente de Ca2+ y calmodulina (CaMKII) fosforila el canal, enlenteciendo la inactivación y causando la facilitación de la corriente de Ca2+. P: sitio de fosforilación.

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del potencial de membrana y de las concentraciones de Na+ y Ca2+ a ambos lados de la misma. En condiciones normales el NCX actúa sacando Ca2+, durante la mayor parte del potencial de acción, constituyéndose en un mecanismo importante para la relajación miocárdica.(13) En condiciones especiales de aumento del Na+ intracelular, como ocurre en la insuficiencia cardíaca, o al comienzo de la reperfusión, luego de un período de isquemia, el intercambiador puede invertirse durante parte del potencial de acción y contribuir a la entrada de Ca2+ a la célula(14,15). Esta entrada de Ca2+ podría resultar perjudicial si ocurre en forma importante, ya que si bien limitaría la disfunción sistólica, contribuiría también a una caída más lenta del Ca2+ durante la relajación y a una disfunción diastólica.

RETÍCULO SARCOPLASMÁTICO: DESCRIPCIÓN GENERAL El retículo sarcoplasmático (RS) (Figura 1), es el principal reservorio de Ca2+ del miocito y su principal función es la liberación y secuestro de Ca2+ hacia y desde el citosol, respectivamente, de modo que interviene en los dos procesos fundamentales que acabamos de mencionar, el AEC y la relajación. El RS está formado por un conjunto de túbulos anastomosados entre sí, que envuelven como un manguito a las miofibrillas (Figura 1). Estos túbulos, orientados longitudinalmente, se anastomosan en su parte central y se dilatan en los extremos, para formar cisternas terminales, orientadas transversalmente. Las cisternas aparecen a uno o ambos lados de los túbulos en T, íntimamente asociados a su superficie, constituyendo las denominadas diadas, que son las estructuras más frecuentes en el músculo cardíaco, o triadas, si son dos a cada lado, que son más frecuentes en el músculo

Figura 3: Esquema del intercambiador NCX. El intercambiador NCX extruye de la célula un ion Ca2+ en contratransporte con 3 iones Na+, cuando actúa en su modo directo. En su modo revertido el intercambiador permite el influjo de Ca2+.


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esquelético. A nivel de las cisternas del RS, se encuentran los denominados receptores de rianodina (RyR).(16) Estas son estructuras proteicas muy complejas, denominadas así por su afinidad con el alcaloide rianodina, que han sido purificadas e identificadas como los canales liberadores de Ca2+ del RS (Figura 4). Los RyR tienen un dominio citoplasmático, compuesto por cuatro unidades polipeptídicas, a la manera de un trébol de cuatro hojas, y un dominio de transmembrana, que representaría la porción del RyR que forma el canal de Ca2+. Cada unidad del RyR tiene un sitio donde se fija el Ca2+, y uno donde se fija la rianodina. Posee además sitios de unión a distintos ligandos, que regularían su función.(17) Cada unidad está además asociada a una proteína denominada FKBP12.6, por ser capaz de unirse a una droga llamada FK506, que regularía la actividad del canal. FKBP12.6, también llamada calstabin2, estabilizaría el canal, reduciendo la pérdida de Ca2+ por el mismo en diástole.(18) Las membranas del RS poseen además otra proteína, la Ca2+-ATPasa o bomba de Ca2+del RS, (también denominada SERCA2, sigla del inglés que significa Sarcoplasmic (Endoplasmic) Reticulum Calcium ATPase, isoforma 2), que secuestra Ca2+activamente desde el citosol al RS.

ACOPLAMIENTO ÉXCITO-CONTRÁCTIL Y RELAJACIÓN MIOCÁRDICOS La Figura 6 es un esquema del AEC en el músculo cardíaco. Luego del estímulo, la membrana se despolariza por la entrada de sodio (Na+) a través de los canales rápidos de Na+. A partir de los –40 mV, se abren los canales

Figura 4: Estructura del canal de rianodina (RyR). P: sitio de fosforilación. PP1 y PP2a: proteínas fosfatasas. PKA: proteína quinasa. mAKAP: proteína de anclaje de la PKA muscular. FKBP 12.6 o Calstabin 2: Proteína estabilizante del RyR.

Modificado de: (38).

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lentos de Ca2+ tipo L. El Ca2+ entra a la célula a través de dichos canales, durante el “plateau” o meseta del potencial de acción. El Ca2+ que entra y origina la corriente de Ca2+ (ICa), produce la liberación de más Ca2+ del RS, a través de los RyR. Este fenómeno se denomina liberación de Ca2+ inducida por el Ca2+. La liberación de Ca2+ inducida por el Ca2+ es facilitada por la disposición de los canales L del sarcolema, que se enfrentan a los RyR del RS. El Ca2+ es liberado en “cuantos” que se denominan “chispas” o en inglés “sparks”, por la manera que se ven con la microscopía de fluorescencia. Las “sparks” se unen temporal y espacialmente para dar lugar al aumento de Ca2+ citosólico global, que es el que finalmente, al unirse a las proteínas contráctiles, produce la contracción.(21) El Ca2+ aumentado en el citosol se une a la troponina C (TnC). La unión del Ca2+ a la TnC libera una inhibición preexistente, ejercida por el complejo troponina-tropomiosina, para la interacción de las dos proteínas contráctiles fundamentales, la actina y la miosina. El Ca2+ actúa entonces, no como un activador de la contracción, sino como un des-represor. A este conjunto de fenómenos que comienzan a nivel del sarcolema con la despolarización de la membrana y finalizan a nivel de los miofilamentos, con la contracción, se lo denomina acoplamiento éxcito-contráctil o AEC. El análisis del AEC indica que la esencia del latido cardíaco consiste fundamentalmente en una circulación organizada, cíclica del Ca2+ desde y hacia el RS. El aumento de Ca2+ citosólico es transitorio y se denomina “transient” de Ca2+. En condiciones normales, virtualmente todo el Ca2+ que entra a la célula, lo hace a través de los canales de tipo L. La entrada de Ca2+ a través del NCX, trabajando en su modo revertido, es poco significativa y ocurre en el comienzo de la meseta del potencial de acción. La transitoriedad del aumento de Ca2+ (“transient” de Ca2+), se debe a que el Ca2+ liberado por el RS, es recapturado por el RS, a través de la SERCA2. Este descenso del Ca2+ citosólico producido por la SERCA2 es el responsable de un porcentaje importante de la relajación. El porcentaje restante está a cargo del modo “forward” o directo del NCX, que saca de la célula el Ca2+ que entra a través de los canales de tipo L. De esta manera, la célula no se sobrecarga Ca2+. La proporción relativa en que la SERCA2 y el NCX contribuyen a la relajación, es variable de acuerdo a las especies. En la rata, por ejemplo, la SERCA2 contribuye en aproximadamente 90% a la caída del Ca2+ citosólico que lleva a la relajación y el NCX al 9 %. El pequeño porcentaje restante, corresponde a lo que se ha dado en llamar “slow guys”: La Ca2+-ATPasa de la membrana y las mitocondrias. En el conejo y en el hombre, la relación es de aproximadamente 70 - 28 y 1- 2


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Figura 6: Esquema del acoplamiento éxcito-contráctil. La entrada de Ca2+ por los canales L (receptor de dihidropiridinas, DHPR) del sarcolema (SL) produce la liberación de Ca2+ del retículo sarcoplasmático (RS) a través del canal de liberación de Ca2+ (receptor de rianodina, RyR). El Ca2+ liberado se une a la troponina C de los miofilamentos (MF) y produce la contracción. Parte del Ca2+ es extruído de la célula por el intercambiado Na+/ Ca2+ (NCX), pero la mayor parte es retomado por el RS a través de la Ca2+-ATPasa del RS (SERCA2). Esta enzima está regulada por la fosfolamban. La Ca2+ ATPasa del sarcolema participa en el mantenimiento del Ca2+

diastólico.

% respectivamente.(22) Ambos sistemas (SERCA2 y el NCX ), compiten por el Ca2+ citosólico. Si la SERCA2 está activada por la fosforilación de la PLB, por ejemplo, la velocidad de secuestro de Ca2+ aumentará y el Ca2+ secuestrado en el RS aumentará en relación al que se extruye fuera de la célula. Esto provocará, no sólo un aumento de la velocidad de relajación, sino también de la carga del RS y por lo tanto del Ca2+ liberado para la próxima contracción.(20)

LA PLB Y LA REGULACIÓN DE LA RELAJACIÓN Y CONTRACTILIDAD MIOCÁRDICAS El rol funcional de la PLB fue dilucidado a través del uso de animales transgénicos y modelos de ratones con ablación génica (gene knock-out (KO) mouse models). El gen murino de la PLB fue ablacionado por recombinación homóloga de células embrionarias madres o pluripotenciales (stem), generándose ratones deficientes en PLB (PLBKO). Estos ratones no se diferencian a nivel morfológico e histológico, de las ratones silvestres controles (wild type, WT).(23) Estudios bioquímicos comprobaron que la afinidad de la SERCA2 por el Ca2+ estaba significativamente aumentada en los corazones PLBKO comparados con los WT. Estos hechos son compatibles

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con los descriptos previamente en membranas in vitro, acerca de la modulación funcional de la SERCA2 ejercida por la PLB. Determinaciones de la función mecánica y de los “transients” de Ca2+ en miocitos cardíacos aislados de los ratones PLBKO, revelaron un aumento de la contractilidad en paralelo con un aumento de la velocidad de ascenso y caída del “transient” de Ca2+ intracelular(24) (Figura 7). Estos ratones PLBKO tenían además una mayor carga de Ca2+ en el RS. El estado de hipercontractilidad de los miocitos aislados deficientes de PLB, se observó también a nivel del órgano entero, en preparaciones de corazones perfundidos, trabajando en condiciones de precarga, poscarga y frecuencia controladas, y a nivel del animal entero, en los que la contractilidad se evaluó a través de catéteres intraventriculares y ecocardiografía.(23, 25, 26)

Figura 7: Efecto de la fosforilación de la fosfolamban (PLB) y de la alteración de la relación SERCA2/PLB sobre la contractilidad miocárdica. La fosforilación de PLB (A) impide el efecto inhibitorio que la PLB ejerce sobre la SERCA2 y aumenta la retoma de Ca2+ por el RS. Esta situación se asocia a un aumento de la fuerza desarrollada y a una aceleración de la relajación (línea punteada). Lo mismo sucede cuando se produce la ablación de PLB (B), las SERCA2 están desrreprimidas por la


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En resumen, la ablación de la PLB se asoció con un significativo aumento de la contractilidad, observado a nivel celular y a nivel del órgano y del animal intacto. Por otro lado, en animales con sobreexpresión de PLB, se observó una disminución de la afinidad de la SERCA2 por el Ca2+. Las propiedades contráctiles de estos animales con sobreexpresión de PLB, fue opuesta a la de los PLBKO. Comparados con los controles WT, los miocitos de estos animales presentaban una menor contractilidad y una menor amplitud y velocidad de caída del “transient de Ca2+.(27) Estos hallazgos son consistentes con una menor afinidad de la SERCA2 por el Ca2+. La menor contractilidad y relajación que presentan los animales que sobreexpresan PLB, desaparece sin embargo, luego de la estimulación β-adrenérgica. Los resultados obtenidos a través de la aplicación de la ingeniería genética, revelan el papel de la PLB en la regulación de la actividad de la SERCA2, además de la importancia de la relación estequiométrica entre PLB y SERCA2, en la determinación de la contractilidad y la relajación miocárdicas. Esta relación puede estar alterada en distintas patologías y ser responsable, al menos en parte, de las alteraciones de la contractilidad y relajación observadas en las mismas. Por otra parte, es de suma importancia además, la regulación de esa interacción PLB/SERCA2, a través de la fosforilación de la PLB. Esta fosforilación se hace fundamentalmente a través del sistema b-adrenérgico.

LA REGULACIÓN b-ADRENÉRGICA DE LA CONTRACTILIDAD Y LA RELAJACIÓN Los principales factores fisiológicos que regulan en forma aguda el nivel de contractilidad miocárdica son, el estiramiento, la frecuencia cardíaca y la estimulación b-adrenérgica. En este capítulo nos referiremos a esta última. La Figura 8 muestra que la PLB se fosforila en el corazón intacto, funcionando, en el residuo Thr17 y el Ser16.(19, 28, 29) La fosforilación de estos residuos produce un aumento en la velocidad de relajación y en la contractilidad miocárdicas.. Este es, como se dijo más arriba, el principal mecanismo por el que la estimulación b-adrenérgica regula la contractilidad miocárdica, ya que al aumentar la velocidad de secuestro de Ca2+ por el RS, aumenta la velocidad de relajación y el contenido de Ca2+ del RS, el que será liberado en la próxima contracción.

falta del inhibidor fisiológico PLB (PLB Knock out). Finalmente cuando se produce una sobreexpresión de PLB (C), la afinidad de la SERCA2 por el Ca2+ disminuye así como el secuestro de Ca2+ por el RS. Esto se acompaña por una disminución de la fuerza desarrollada y un enlentecimiento de la relajación (línea punteada).

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Sin embargo, no es el único nivel del AEC en el que actúa la estimulación b-adrenérgica, regulando la contractilidad y relajación miocárdicas. Como se muestra en el esquema de la Figura 9, la estimulación b-adrenérgica regula la contractilidad y relajación miocárdicas actuando a nivel de los canales de Ca2+ tipo L de la membrana, a los que fosforila a través de la activación de la PKA. Esta fosforilación aumenta la magnitud del influjo de Ca2+ través de los canales.(9) La magnitud de este influjo de Ca2+ (trigger), es un determinante importante de la magnitud de Ca2+ que se libera por el RS, a través del mecanismo de liberación de Ca2+ inducida por el Ca2+, descripto más arriba. La estimulación b-adrenérgica fosforila además a la troponina I (TnI),(30) una proteína del filamento fino, cuya

Figura 8: Efectos de la estimulación ß-adrenérgica. Panel superior: Registros de la actividad mecánica de corazones de ratas aislados y perfundidos con distintas concentraciones del agente ß-adrenérgico, isoproterenol. A medida que aumenta la concentración de isoproterenol aumenta la presión desarrollada, la máxima velocidad de desarrollo de la presión y se acelera la relajación. P: presión desarrollada. dP/dt: primera derivada de P respecto al tiempo. Panel inferior: La fosforilación de ambos residuos de PLB, Ser16 y Thr17, inmunodetectada por anticuerpos específicos, aumenta con concentraciones crecientes de isoproterenol

(Iso).


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fosforilación disminuye la afinidad por el Ca2+ de la TnC, la proteína que como se vio antes, se une al Ca2+ para permitir la interacción entre la actina y la miosina, que produce la contracción miocárdica. Esta menor afinidad de la TnC por el Ca2+ facilita el desprendimiento del Ca2+ de la misma y por lo tanto la relajación. La estimulación b-adrenérgica fosforila también a los RyR.(31) Estudios in vitro, en bicapas lipídicas, y más recientemente en preparaciones intactas, indican que el RyR puede ser fosforilado tanto por PKA, en el residuo Ser2809, como por CaMKII. El sitio de fosforilación por CaMKII es controvertido. Algunos resultados indican que es el mismo sitio fosforilado por PKA, y que habría otros sitios fosforilables por CaMKII, todavía no identificados.(32) Estudios recientes parecen demostrar, por otra parte, que el sitio fosforilado por CaMKII es el Ser2815, muy próximo, pero distinto al fosforilado por PKA.(33) Todavía es discutido el papel de estas fosforilaciones en el AEC.

Figura 9: Esquema de la estimulación b-adrenérgica. La unión del agonista ß-adrenérgico a su receptor aumenta el AMPc que a través de la PKA fosforila proteínas. En el sarcolema (SL), la fosforilación del canal de Ca2+ aumenta la entrada de Ca2+ a la célula y contribuye al aumento de la contractilidad. A nivel del retículo sarcoplasmático (RS), la fosforilación de la fosfolamban aumenta la retoma

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de Ca2+ por el RS lo que conduce a un efecto relajante, pero también al aumentar la carga de Ca2+ del RS, lleva a un aumento de la contractilidad. La fosforilación de los receptores de rianodina (RyR), también a nivel del RS, podría contribuir al efecto inotrópico positivo. Finalmente la fosforilación de la troponina I (TnI) de los miofilamentos (MF), disminuye la sensibilidad al Ca2+ de los mismos contribuyendo al efecto relajante de los agonistas ß-adrenérgicos.

EL ACOPLAMIENTO ÉXCITO-CONTRÁCTIL EN SITUACIONES PATOLÓGICAS Insuficiencia cardíaca Diferentes tipos de evidencias señalan que gran parte de las alteraciones que ocurren en la insuficiencia cardíaca humana y en diferentes especies animales, se debe a alteraciones en el manejo del Ca2+ que se originan a su vez en alteraciones en la expresión o en la regulación de proteínas que intervienen en el AEC. En miocitos y trabéculas de corazones de pacientes en los últimos estadios de la insuficiencia cardíaca, se ha descripto una disminución de la amplitud y una prolongación de la caída del “transient” de Ca2+.(34) Estas alteraciones tienen importantes consecuencias en el AEC y la disfunción sistólica y diastólica de la insuficiencia cardíaca. Existe una plétora de estudios en diferentes modelos de insuficiencia cardíaca, que describen diferentes alteraciones, incluso algunas contradictorias, en el funcionamiento y la expresión de las proteínas que intervienen en el AEC. La mayoría de los estudios, incluidos aquellos realizados en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, revelan que la expresión de la SERCA2 está disminuida, en tanto que la de la PLB permanece inalterada o relativamente menos disminuida que la de la SERCA2, de tal manera que la relación PLB/SERCA2 está aumentada.(35,36) Además, se ha descripto también una disminución en la fosforilación del sitio Ser16 de PLB, que puede reflejar la “down regulation” del sistema b-adrenérgico en la insuficiencia cardíaca, y que contribuiría a disminuir la afinidad de la SERCA2 por el Ca2+.(37) Un hecho descripto también por la mayoría de los autores, es una sobreexpresión del NCX.(38) En conjunto, estas alteraciones producirían un enlentecimiento de la relajación y una menor carga de Ca2+ por el RS, ya que una SERCA2 más inhibida, resultaría mucho menos competente frente a un NCX sobreexpresado. De esta manera, gran parte del Ca2+ circulante, que en condiciones normales sería recuperado por el RS, se extruye y pierde fuera de la célula, a través del NCX, trabajando en su modo directo. Estas alteraciones podrían ser la base, por lo menos en gran parte, de la disminución del “transient” de Ca2+ y de la contractilidad que se observan en


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la insuficiencia cardíaca. Por otra parte, en la insuficiencia cardíaca existen por lo menos dos condiciones que promueven el funcionamiento del modo revertido del NCX: 1. La prolongación del potencial de acción, que mantiene el potencial de membrana a un nivel que favorece este modo del NCX y 2. El aumento del Na+ intracelular. La entrada de Ca2+ por el modo revertido del NCX podría resultar perjudicial si ocurre en forma importante, ya que si bien limitaría la disfunción sistólica, podría contribuir también a una caída más lenta del Ca2+ durante la relajación y a una disfunción diastólica.(39) Estudios recientes parecen indicar que, en la insuficiencia cardíaca, se produce además, una hiperfosforilación del RyR(31). Esta hiperfosforilación, produciría el desprendimiento de la proteína FKBP12.6, estabilizante del RyR. Dicho desprendimiento determinaría una pérdida de Ca2+ por el RyR en diástole, que contribuiría a un menor contenido de Ca2+ en el RS (y por lo tanto menor contractilidad) y a un aumento del Ca2+ diastólico. Estos resultados son sin embargo motivo de gran controversia en la actualidad. Basados en que una de las alteraciones principales en el AEC de la insuficiencia cardíaca es la menor expresión de la SERCA2, la Figura 10 muestra diferentes potenciales estrategias terapéuticas, tendientes a mejorar el manejo de Ca2+ alterado.

Figura 10 - Representación esquemática de las diferentes estrategias utilizadas para aumentar la función del RS a través de la modulación de la actividad de PLB o la relación PLB/SERCA2. La función del complejo PLB/SERCA2 puede ser regulada por: a) la sobreexpresión de un mutante dominante negativo de la PLB, que reemplace a la PLB nativa; b) la disminución de la transcripción y traducción

de la PLB; c) el aumento de la expresión de la SERCA2

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ATONTAMIENTO CARDÍACO (STUNNING) El atontamiento miocárdico (stunning), es una disfunción reversible del corazón que es sometido a un período de isquemia lo suficientemente corto, como para no producir necrosis.(40) Esta disfunción, se manifiesta mecánicamente por una menor contractilidad en relación al período pre-isquémico, que se recupera lentamente. Eventualmente, al cabo de horas, días o semanas, la recuperación es completa. De ahí la definición de disfunción reversible. Estudios en roedores han demostrado que la causa principal de esta disfunción reversible, sería una disminución de la sensibilidad al Ca2+ de las proteínas contráctiles, provocada por una proteólisis de la TnI, debida a la activación de proteasas (calpasas), por el aumento de Ca2+ que ocurre al comienzo de la reperfusión.(41) Otros estudios señalan, sin embargo, que otras proteínas del citoesqueleto o involucradas en el AEC y la relajación, estarían también involucradas en la disfunción del miocardio atontado.(42) La Figura 11 muestra resultados obtenidos en corazones de animales sometidos a un período corto isquemia y reperfusión, en los que se realizaron medidas de parámetros mecánicos y de la fosforilación de los residuos de PLB. Como se ve, al comienzo de la reperfusión se produce un aumento de la fosforilación del residuo Thr17 de PLB. Se ha demostrado que esta fosforilación ocurre por un aumento de Ca2+, que se produce al comienzo de la reperfusión a través del NCX, trabajando en su modo revertido, a través del cual se activaría a la CaMKII.(43)

Figura 11: Curso en el tiempo de la fosforilación del residuo Thr17 de PLB durante la isquemia y reperfusión. Corazones aislados y perfundidos de rata fueron sometidos a isquemia global por 20 minutos y luego reperfundidos durante 30 min. De los corazones congelados a distintos tiempos durante este protocolo se


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La fosforilación de la Thr17 está favorecida por la simultánea inhibición de las fosfatasas que desfosforilan PLB, producida por la acidosis intracelular que existe en la isquemia y perdura al comienzo de la reperfusión.(44) La cascada de señales involucradas en esta fosforilación aparece esquematizada en la Figura 12. Estudios de nuestro laboratorio indican que la fosforilación de este residuo, que es en realidad consecuencia de la sobrecarga de Ca2+ que ocurre al comienzo de la reperfusión, contribuye a mejorar la captura de Ca2+ por el RS y por lo tanto a limitar la sobrecarga de Ca2+.(45) Estudios en animales transgénicos en los que el sitio Thr17 de PLB está mutado a Ala y por lo tanto no es fosforilable, demuestran la importancia de esta fosforilación en la recuperación de la contractilidad luego de la isquemia, ya que esta recuperación es significativamente menor en estos animales, con respecto a los WT, sin PLB mutada(45) (Figura 13). Estos estudios revelan la importancia de las proteínas del RS involucradas en el manejo del Ca2+, no sólo en el AEC normal, sino en situaciones patológicas como la insuficiencia cardíaca o el atontamiento miocárdico.

aislaron vesículas de RS. Las proteínas de RS se separaron por electroforesis y se transfirieron a membranas que se enfrentaron a anticuerpos generados contra un péptido de PLB que contiene el residuo de Thr17 fosforilado (PThr17-PLB). Se muestra un experimento representativo (panel superior) y los resultados totales obtenidos (panel inferior). La fosforilación de Thr17 aumentó al comienzo de la isquemia y más aún al inicio de la reperfusión. C: control, Isch: isquemia. R: reperfusión, Iso: isoproterenol.

Figura 12: Cascada de señales involucradas en la fosforilación del residuo de

Thr17 de fosfolamban al inicio de la reperfusión luego de un período de isquemia.

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Figura 13: Curso en el tiempo de la contractilidad (velocidad máxima de desarrollo de la presión, +dP/dt) desarrollada por corazones de ratones que poseen el residuo Thr17 mutado a Ala (PLB-T17A) comparada con ratones que poseen la PLB nativa (PLB-WT). La mutación de Thr17 a Ala está asociada a una menor recuperación de

la contractilidad luego de la isquemia.


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A existência de canais de cálcio foi sugerida, na década de 60, por Godfraind (1) ao observar que alguns fármacos podiam alterar a contração das musculaturas lisas e cardíaca ao bloquearem a entrada de cálcio nas células.Em 1962, Hass e Hartfelder demonstraram que o verapamil apresentava efeitos cronotrópicos e inotrópicos negativos. Fleckenstein constatou que o efeito inotrópico negativo do verapamil estava associado com a diminuição da entrada de cálcio no músculo cardíaco(2). Na década de 80, o desenvolvimento da técnica de patch-clamp(3) permitiu uma descrição eletrofisiológica do canal, em que se baseou a primeira classificação de canais de cálcio como ativados por baixa ou alta voltagem.

ULTRA-ESTRUTURA DOS CANAIS DE CÁLCIO Com a técnica de patch-clamp, os canais de cálcio foram classificados, em 1984, do ponto de vista eletrofisiológico, como canais ativados por baixa voltagem (LVA – low voltage activated) ou ativados por alta voltagem (HLA - high voltage activated)(4). Os canais ativados por baixa voltagem (LVA) também são denominados canais tipo T (transitórios). Os canais ativados por alta voltagem (HVA) compreendem canais que são sensibilizados por substâncias diferentes. Foram identificados primariamente os canais denominados como tipo L (long-lasting), sensíveis

CANAIS DE CÁLCIO:ULTRAESTRUTURA,

FISIOLOGIA E FARMACOLOGIA

APLICADAOsvaldo Sampaio Netto,

Larissa de Oliveira de Lima CoutinhoCoutinho

Capítulo

16

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à diidropiridina, presentes na musculatura esquelética, coração, músculo liso e neurônios. Os canais HVA não sensíveis à diidropiridina foram denominados canais tipo N, presentes nas células de Purkinje no cerebelo e terminações pré-sinápticas(5). Pesquisas com toxinas animais demonstraram a existência de canais tipo N(6), que eram bloqueados pela omega-conotoxina, presentes em caracóis marinhos, e a existência de canais supostamente do tipo N, que não eram sensíveis a esse bloqueio. Outros estudos mostraram a presença de canais bloqueados pela presença de toxinas de aranhas, omega-agotoxina IVA, denominados canais tipo P(7). Estudos em canais do tipo P em ocistos identificaram canais com baixa sensibilidade à agotoxina e foram denominados de canais tipo Q(8). Como a diferenciação entre os canais do tipo P e os canais do tipo Q não é muito clara, esses canais são usualmente denominados de canais tipo P/Q(9).

Outros canais, resistentes tanto à diidropiridina como à omega-conotoxina, foram denominados de canais tipo R (resistentes). Trabalhos mostram que esses canais podem ser bloqueados por níquel(10). No final da década de 80, com a clonagem de canais, foi possível

Figura 1 - Subunidades que constituem um canal de cálcio.


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identificar as proteínas que compõem os canais de cálcio. A primeira proteína identificada em canais tipo T foi denominada alfa-1 (α1); posteriormente identificou-se uma proteína que foi denominada de alfa-1S, presente nos canais tipo L da musculatura esquelética(11). A figura 1 apresenta o esquema de um canal de cálcio composto por um tipo de proteína α1, com a presença das subunidades beta (b), alfa-2 (α2), gama (γ) e delta (δ). Entretanto, os canais de cálcio podem apresentar variações em sua composição, com diferentes tipos de proteínas alfa1 e ausência de uma ou mais das outras subunidades. Diversas subunidades alfa-1 foram identificadas, e os canais de cálcio foram classificados de acordo com a subunidade alfa-1 (Tabela 1). A subunidade alfa, com exceção da alfa-1S, foi a primeira a ser identificada na musculatura esquelética; segue a ordem alfabética de descobrimento de A até I (12). Subunidade alfa-1 (a1) A proteína alfa-1(13) é a maior subunidade dos canais de cálcio e contém o poro de condução, sensor de voltagem, portões e os sítios conhecidos de regulagem de segundos-mensageiros, drogas e toxinas. A subunidade alfa-1 é composta de quatro domínios homólogos (I-IV), e cada domínio contém seis segmentos transmembranas. O segmento S4 é o sensor de voltagem. O poro de condução é formado pela união dos segmentos S5 e S6 de cada domínio. Essa subunidade pode apresentar os sítios de regulagem, que diferenciam a sensibilidade dos canais de cálcio de acordo com as diversas substâncias e que são utilizados pelos bloqueadores de canais de cálcio.

Eletrofisiológica BioquímicaHVA Tipo L Alfa-1S

Alfa-1CAlfa-1DAlfa-1F

Tipo N Alfa-1A

Tipo P/ Q Alfa-1B

Tipo R Alfa-1E

LVA Tipo T Alfa-1GAlfa-1HAlfa-1I

Tabela 1: Classificação eletrofisiológica e bioquímica dos canais de cálcio

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Subunidade beta (b) A subunidade beta(13) é uma proteína localizada no interior da célula, que regula a amplitude da corrente de entrada de cálcio e influencia a corrente de inativação. Em 1993, foi identificada a subunidade beta-1 no coração humano; posteriormente, duas outras subunidades, beta-2 e beta-3, foram identificadas no coração humano. A subunidade beta-2 está presente apenas em cerca de 20% dos canais de cálcio, e a subunidade beta-3 está presente em uma quantidade mínima de canais. Subunidade alfa-2 - delta (a2d) A subunidade alfa-2 – delta(13) foi clonada pela primeira vez em 1988; é formada pela subunidade alfa-2, proteína localizada na região extracelular ancorada na subunidade delta, que está localizada na membrana plasmática. Essa subunidade atua facilitando e acelerando a corrente de ativação de cálcio. Subunidade gama (g) A subunidade gama(13) é uma proteína plasmática que atua na manutenção do estado de inativação à espera de um potencial mais hiperpolarizado para que ocorra a ativação do canal (gama-1, gama-2, gama-3 ou gama-4). No coração humano, encontra-se a subunidade gama-5, que não modula a atividade de alta voltagem e está presente nos canais de cálcio tipo T. NOVA NOMENCLATURA DOS CANAIS DE CÁLCIO Em 2000, foi proposta uma nova nomenclatura para os canais de cálcio 14 que leva em consideração a classificação filogenética desses canais. Atualmente, encontram-se identificados 10 tipos de subunidade alfa-1, divididos em 3 famílias. Cada família apresenta uma seqüência de aminoácidos idênticos em até 70% dentro da família e apenas de 40% de uma família para outra. Essa nomenclatura se inicia pelo uso do símbolo do Cálcio (Ca) seguido do símbolo de voltagem (V) para indicar que são canais de cálcio voltagem dependentes; dessa forma, inicia-se a nomenclatura com o símbolo CaV. Após, um número ordinal identifica a família dos canais de cálcio (CaV1, CaV2, CaV3) e, depois, outro número ordinal indica as diferentes subunidades alfa-1 dentro de cada família, por exemplo, CaV1.1 para a subunidade alfa-1S. Na tabela 2, apresenta-se a correlação dessa nova nomenclatura com as anteriores.


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O mapeamento genético do cromossoma humano permite a identificação de cada gene responsável pelos canais de cálcio(14), conforme se observa na tabela 3.

FISIOLOGIA DOS CANAIS DE CÁLCIO Os canais de cálcio estão distribuídos em diversos tecidos do nosso organismo com funções diferentes conforme o tipo de canal. Na tabela 4, pode-se observar a localização e a função de cada tipo de canal de cálcio(15).

Eletrofisiológica Bioquímica FilogenéticaHVA Tipo L Alfa-1S

Alfa-1CAlfa-1DAlfa-1F

CaV1.1CaV1.2CaV1.3CaV1.4

Tipo N Alfa-1A CaV2.1

Tipo P/ Q Alfa-1B CaV2.2

Tipo R Alfa-1E CaV2.2


CaV3.1CaV3.2CaV3.3

Tabela 2: Classificação eletrofisiológica, bioquímica e filogenética dos

canais de cálcio.

Eletrofisiológica Bioquímica Filogenética Gene Cromossoma humano

HVA Tipo L Alfa-1SAlfa-1CAlfa-1DAlfa-1F

CaV1.1CaV1.2CaV1.3CaV1.4

CACNA1SCACNA1CCACNA1DCACNA1F

1q31-3212p13.33p14.3Xp11.23

Tipo N Alfa-1A CaV2.1 CACNA1A 19p13

Tipo P/ Q Alfa-1B CaV2.2 CACNA1B 9q34

Tipo R Alfa-1E CaV2.2 CACNA1E 1q25-31


CaV3.1CaV3.2CaV3.3

CACNA1GCACNA1HCACNA1I

17q2216p13.322q12.3-13-2

Tabela 3: Classificações dos canais de cálcio, gene e cromossoma humano

responsável por cada tipo de canal de cálcio.

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Tabela 4: Localização e função dos canais de cálcio.

Canal Localização Função

CaV1.1 Túbulos Transversos do músculo esquelético

Ativação da excitação-contração

CaV1.2 Miócitos cardíacosCélulas endócrinasCélulas do corpo do neurônioDendritos proximais

Ativação da excitação-contraçãoLiberação hormonalRegulação da transcriçãoIntegração sináptica

CaV1.3 Células endócrinasCélulas do corpo do neurônioDendritos

Liberação hormonalRegulação da transcriçãoIntegração sináptica

CaV1.4 Retina Liberação de neurotransmissor das células bipolares e bastonetes

CaV2.1 Nervo terminalDendritos

Liberação de neurotransmissorEstímulos transitórios de Cálcio





CaV3.1 Miócitos cardíacosCorpo e dendritos neuronal

MarcapassoEstímulos repetitivos

CaV3.2 Miócitos cardíacosCorpo e dendritos neuronal

MarcapassoEstímulos repetitivos

CaV3.3 Corpo e dendritos neuronal MarcapassoEstímulos repetitivos

FARMACOLOGIA APLICADA Os estudos dos canais de cálcio e o conhecimento dos diversos tipos de canais de cálcio decorrem da busca de substâncias capazes de ser específicas para cada tipo de canal. As pesquisas decorrentes desses estudos proporcionam a busca de fármacos terapêuticos específicos para cada tipo de canal e, portanto, com menos efeito colateral indesejável na sua utilização. Na tabela 5, encontram-se os antagonistas específicos de cada tipo de canal. Antagonistas dos Canais de Cálcio Os antagonistas dos canais de cálcio começaram a ser usados na prática clínica na década de 60 e hoje são um dos medicamentos mais prescritos para o tratamento de doenças cardiovasculares. Possuem eficácia comprovada no tratamento da hipertensão arterial, angina pectoris e arritmias cardíacas; podem ser benéficos também em pacientes com disfunção diastólica ventricular esquerda, fenômeno de Raynaud, enxaqueca, trabalho de parto pré-termo, espasmo esofageano e doenças bipolares(16).


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Tabela 5: Canais de cálcio e seus antagonistas específicos (15).

Canal Antagonista específico

CaV1.1 Diidropiridina, fenilalquilamina, benzotiazepínicos



CaV1.4 Não estabelecido

CaV2.1 Omega-agatoxina IVA

CaV2.2 Omega-contoxina GVIA

CaV2.3 SNX-482




Os antagonistas de canais de cálcio são um grupo de medicamentos que possuem características diferentes quanto ao local de ação. Dessa forma, as classes dos antagonistas são separadas em razão do local que esses medicamentos bloqueiam. Há dez antagonistas de canais de cálcio aprovados nos Estados Unidos para uso clínico que atuam na subunidade alfa-1 dos canais de cálcio tipo L (17):a) Fenilalquilamina: verapamil;b) Benzotiazepina: diltiazem;c) Diidropiridina: nifedipina, anlodipina, nicardipina, isaridipina, felodipina, nisoldipina, nimodipina;d) Éster de diarilaminopropilamina: bepridil. O verapamil atua no segmento 6 do domínio IV da subunidade alfa-1, o diltiazem liga-se na ponte citoplasmática entre os domínios III e IV, e a diidropiridona liga-se no segmento 6 dos domínios III e IV (17). Quanto à atuação, podem dividir-se em dois grupos: semelhantes à diidropiridina e não semelhantes à diidropiridina. Todos são importantes hipotensores por causar vasodilatação periférica, mas com diferentes ações cardíacas. Em princípio, a ação cardíaca levaria à diminuição da freqüência cardíaca e à diminuição da condução do sistema Hiss-Purkinje, mas os antagonistas de canais de cálcio com curto tempo de ação, semelhantes à diidropiridina, permitem a atuação do reflexo neuro-humoral ativado pelo sistema nervoso simpático, caracterizado por taquicardia, aumento da força de contração ventricular, aumento da liberação de catecolamina da supra-renal e ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona (18).

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Entre os antagonistas de cálcio de primeira geração a nifedipina é um potente vasodilatador, superior ao diltiazem ou verapamil, com pouca ação cronotrópica, inotrópica e dromotrópica negativas. O verapamil possui efeito vasodilatador e ação cardíaca (cronotrópica, inotrópica e dromotrópica negativas). O diltiazem possui efeitos intermediários entre a nifedipina e o verapamil; é um vasodilatador menos potente que a nifedipina e tem ação depressora cardíaca menos potente que o verapamil

(19). Os antagonistas de cálcio de segunda geração são fármacos derivados da diidropiridina, em que a nifedipina é o protótipo. A anlodipina difere da nifedipina por uma ação de início lento e de longa duração. A nicardipina possui maior seletividade vascular que a nifedipina. A isaridipina, felodipina, nisoldipina e nimodipina possuem uma seletividade vascular (19). O bepridil(19) interage com os pontos de ligação da diidropiridina e tem efeito bloqueador do canal de cálcio. Possui principalmente efeitos cronotrópico, inotrópico e dromotrópico negativos com prolongamento do período refratário atrial e, dessa forma, é indicado em anginas refratárias e arritmia, apesar de ser um potencial arritmogênico com prolongamento QT e torsades de pointes. O mibefradil, um antagonista de canal de cálcio com ação nos canais tipo L e nos canais tipo T (subunidade alfa1g) chegou a ser aprovado para uso clínico em episódios de angina, mas foi retirado do mercado pelo aumento do intervalo QT e alta incidência de torsade de pointes (20).

Na tabela 6, apresentam-se os antagonistas de cálcio aprovados

Tabela 6: Indicações aprovadas para uso clínico de cada antagonista de cálcio(16)

Antagonista de cálcio Indicações aprovadas

Verapamil Angina

Hipertensão Arterial

Fibrilação ou flutter atrial

Taquicardia supraventricular paroxística

Diltiazem

Nifedipina Angina

Hipertensão ArterialAnlodipina

Nicardipina

Isaridipina Hipertensão Arterial

Nisoldipina

Felodipina

Nimodipina Hemorragia subaracnóidea

Vasoespasmo cerebral

Bepridil Angina refratária


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para uso clínico, nos Estados Unidos, e as respectivas indicações clínicas. A nifedipina, o diltiazem e a felodipina produzem alívio sintomático na doença de Raynauld (17). No miométrio, trabalhos com a nifedipina mostram relaxamento e inibição da amplitude das contrações espontâneas e das induzidas por ocitocina e, assim, demonstram-se eficazes na interrupção das contrações uterinas prematuras (21).

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METABOLISMO DO CÁLCIO E DOENÇA

DA DISCINESIA MIOCÁRDICA DE

ESTRESSEOtoni Moreira Gomes,

Eros Silva Gomes,Rolando A. Agramont

Desde os estudos de Pardee, em 1920(1), as alterações do ECG na isquemia miocárdica ficaram bem definidas, caracterizando a relação das ondas Q anômalas com zonas inativas por necrose e conseqüente fibrose; do segmento ST desviado na presença de lesão isquêmica pré-necrose e das alterações da onda T pelo estabelecimento da isquemia desde suas fases iniciais. O advento e evolução do diagnóstico da insuficiência coronária pelo esforço induzido acentuou ainda mais a importância da análise dos desvios do segmento ST não só pela especificidade diagnóstica própria, mas também pela evidência de sua reversibilidade quase imediata, com a cessação do esforço indutor da isquemia. Contudo, diferenças individuais de respostas eletrocardiográficas ao esforço, com padrões variáveis de desvio de ST em indivíduos com coronárias normais, motivaram o aperfeiçoamento de critérios e a introdução da análise dos pontos J e Y, que entre outros benefícios facilitam a interpretação de desenhos de ST descendentes ou ascendentes, côncavos ou convexos porém, ainda persistem casos de variações de ST induzindo diagnósticos falso positivos ou falso negativos, ou seja, de sensibilidade e especificidade imprecisas. Está bem definido também o fato de que indivíduos apresentando coronariopatia parcialmente obstrutiva, hipertrofia ventricular e/ou sobrecargas expressivas, durante esforço, preservam o padrão normal de ST, ao passo que outros, sem patologias diagnosticadas evoluem com variações significantes do ST, principalmente do ponto J, máxime nas respostas com freqüência cardíaca mais elevada. Estes pacientes geralmente

Capítulo

17


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apresentam perfil sindrômico definido por dor precordial ou retro-esternal atípica, diminuição da capacidade física e infradesnivelamento de ST, marcado pelo desvio do ponto J com dois milímetros ou mais e do ponto Y normal ou inferior a dois milímetros, estando as coronárias normais ou com alterações parietais não oclusivas nos estudos cintilográficos e/ou angiográficos. O infradesnível de ST tem sido interpretado como dependente da Freqüência Cardíaca(2), tendo Detrano et al., em 1986(3), e Lachterman et al.(4), em 1990, proposto e estudado o índice ST/FC induzido, até como resposta fisiológica da taquicardia pelo exercício, como elemento diagnóstico em ergometria. Contudo, esta interpretação foi contestada, demonstrando-se não ter maior valor diagnóstico do que a variação simples do ST (5 - 8). Desde 1984, Pic e Brousted(9) observaram que a depressão de ST isolada apresenta 72, 5 de sensibilidade e 62,5% de especificidade em pacientes sem infarto prévio. O aumento da Onda R, sensibilidade de 58,5% e especificidade de 67,5% (ou de QRS com 78% e 57,5% respectivamente) e a dor 63% e 75% . Os três juntos diagnosticaram positivamente em 100% dos casos. A positividade de apenas um sinal correspondeu a coronárias normais na maioria dos casos. Esta dificuldade na garantia do diagnóstico eletrocardiográfico para orientação dos pacientes continua sendo ressaltada em estudos hodiernos(10-12) Kurl et al, em 2003(13) demonstraram aumento significativo de morte cardiovascular (3,5 vêzes maior) e de AVC (2,2 vêzes maior) em pacientes assintomáticos com infradesnível de ST no Teste Ergométrico. Esses resultados atestam estar livres de riscos apenas os pacientes com ECG basal normal e TE normal. Para todas as outras circunstâncias apontam ser indicado estudo complementar angiográfico, angiocinético ou cintilográfico, sendo a cineangio, ainda o mais confiável para diagnóstico definitivo. Está bem sedimentado o consenso de que os desvios do segmento ST atestam isquemia miocárdica no teste ergométrico em nível de confiabilidade não alcançado por outras variáveis hemodinâmicas ou eletrocardiográficas (arritmia, alterações de onda Q ou de onda R)(14). O consenso universal hodierno de relacionamento da isquemia de estresse induzido, diagnosticada pela depressão silenciosa do Segmento ST, com a perviedade coronária, não oferece explicação substancial para os casos de coronárias normais, nem abre perspectivas de opção terapêutica para os paciente envolvidos. Etmologicamente, entende-se por “Doença” “a falta ou qualquer

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perturbação da saúde(15)”, e dentro deste apropriado contexto, pode-se entender que a depressão do segmento ST denuncia doenças cardíacas vigentes, como nas coronariopatias obstrutivas e nas hipertrofias miocárdicas. Inúmeras doenças orgânicas letais também apresentam evolução silenciosa com fases absolutamente assintomáticas e de diagnóstico extremamente laborioso, com o êxito letal sendo suas primeiras manifestações clínicas, como na ruptura de aneurismas cerebrais e quadros tromboembólicos, sendo sempre temidas também as metástases tumorais. Pode-se então entender que a condição miocárdica responsável pelo aparecimento da depressão esforço induzida do ST, mesmo sem lesão orgânica coronariana obstrutiva diagnosticável, é doença importante, que a longo prazo associa-se com morbimortalidade superior ao observado em inúmeras outras doenças, mesmo cardíacas congênitas ou adquiridas. São ainda muito raros e relativamente incompletos, estudos definindo com precisão suficiente a evolução de longo prazo dos pacientes sem obstruções coronária, com alterações de ST durante teste ergométrico, porém já existem evidências suficientes para justificar atitudes preventivas nesses pacientes não sendo desprezível o risco a que estão expostos(13). O desafio para a solução do problema impõe a busca de fatores etiopatogênicos outros, além do consenso de que a isquemia silenciosa do miocárdio depende apenas de patologia vascular coronária. Tendo-se como normal o padrão clássico de ST com desvios menores que um milímetro e considerando-se toda variação adicional do ST como isquêmica, é admissível a possibilidade d resposta assimétrica entre a demanda miocárdica de oxigênio e a dinâmica de reserva coronária nesses pacientes, (a) por intensidade de contração efetuada maior do que a necessária para o débito sistólico e do que resistência periférica vigente, (b) por vasodilatação reflexa inferior à necessária para a demanda contrátil vigente ou (c) devido a padrão atípico e heterogêneo de contração miofibrilar setorial miocárdica. Nessas condições, as áreas de contração menos espásticas poderiam atuar com desvio de fluxo (steal effect) das áreas de contração mais intensa. Corroboram uma interpretação de assimetria intramural de contração os resultados obtidos por vários autores(16-18) demonstrando aparecimento de gradiente pressórico intraventricular, no estudo ecocardiográfico com estresse induzido, em grupo de pacientes com teste ergométrico positivo. Admitindo-se a contração miocárdica anormal como geradora principal da condição isquêmica relativa, sobressaem, pela extensão da importância e pela facilidade de raciocínio para abordagem terapêutica, o papel dos estímulos inotrópicos adrenérgico e Cálcio++ dependentes. A


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constatação de que pacientes em tratamento de hipertensão arterial com uso de betabloqueadores também apresentaram depressão silenciosa de ST orienta para a preponderância de mecanismos dependentes do fluxo transmembrana de cálcio na gênese do distúrbio. Está bem demonstrado que nas fases iniciais da isquemia miocárdica juntamente com a redução do glicogênio citoplasmático podem ocorrer as bandas de contração impedindo o relaxamento normal da miofibrila e dificultando a diástole ventricular, sendo fator fundamental o influxo aumentado de Cálcio++ na miocélula(19). Esses fatos elegem os antagonistas de cálcio como opção terapêutica primeira, não só pelas implicações fisiopatológicas e farmacocinéticas específicas, mas também pela experiência sedimentada com seu uso, biocompatibilidade e benefícios cardiovasculares múltiplos. Os seguintes fatores fisiopatológicos mostram destaque especial para análise estruturada do problema : mecanismo fisiológico de oferta-demanda no metabolismo miocárdico e fisiopatologia interativa das alterações degenerativas isquêmicas da ativação/inibição transmembrana da contração miocárdica e angiocinese (incluindo a sinalização eletrocardiográfica e farmacocinética)

MECANISMO DE OFERTA-DEMANDA NO METABOLISMO MIOCÁRDICO:

A preservação da integridade miocárdica depende fundamentalmente da relação entre oferta e demanda dos substratos metabólicos essenciais, tendo como fator decisivo o fluxo coronário, que é responsável pelo abastecimento celular. Em circunstâncias adversas, os mecanismos celulares de Reserva Coronária e Adaptação Isquêmica são determinantes que respondem pela capacidade de sobrevivência miocárdica: O fenômeno de Reserva Coronária pode ser demonstrado por fluxometria, pela hiperemia reativa que sucede a oclusão de uma artéria coronária por intervalo de dez segundos. Mesmo oclusões de apenas um segundo já determinam reperfusão com fluxo aumentado, estimando-se como normal hiperfluxo com valores cinco vezes maiores do que o basal, ou seja, de 250 ml para 1.250ml / min., ou de 0,9ml/g de miocárdio para 4,5ml/g(20). Arteriopatias coronárias, incluindo disfunção endotelial, e alterações no fator de resistência extravascular, dentre outros, podem alterar significantemente a Reserva Coronária . Adaptação Isquêmica, é o recurso pelo o qual o miocárdio é capaz de apresentar modificação sensível na sua necessidade de oxigênio para proteger-

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se da isquemia, seja reduzindo seu inotropismo e tensão miofilamentar, seja modificando vias enzimáticas para menor consumo energético. O fenômeno de Adaptação Isquêmica é bem caracterizado no Precondicionamento Isquêmico, onde está consistentemente demonstrado, que um período curto de isquemia, sucedido por outro de reperfusão, aumenta a tolerância do miocárdio para a anóxia e prolonga o tempo necessário para a degeneração com necrose(21), sendo que os seguintes efeitos benéficos estão bem demonstrados: redução da intensidade e freqüência dos episódios de angina (warm up phenomenon), do supradesnível do Segmento ST, da depleção de ATP, da liberação enzimática ( CK-MB, Troponina ) , da produção de ácido láctico e de radicais livres, da apoptose, do dano ultra-estrutural, da área de infarto, da incidência de arritmias, do remodelamento nocivo, da ativação de leucócitos, da hospitalização, com redução da mortalidade e proteção do endotélio na reperfusão. Embora um simples episódio de isquemia transitória possa produzir cardioproteção, episodios repetitivos de breve oclusão, se forem freqüentes e próximos podem determinar taquifilaxia e resultar em dano miocárdico . Da maior ou menor expressão das propriedades de Adaptação/Resistência Isquêmica, dependerá a evolução da isquemia miocárdica para as condições de recuperação integral, necrose, aturdimento (stunning) ou hibernação. O atordoamento, sendo a lesão ultra-estrural máxima reversível e a hibernação representando a condição de sobrevivência tecidual com fluxo mínimo otimizado, pela capacidade máxima de adaptação isquêmica ou de Reserva Metabólica mínima sustentável . O atordoamento, sendo a lesão ultra-estrutural máxima reversível e a hibernação representando a condição de sobrevivência tecidual com fluxo mínimo otimizado, pela capacidade máxima de adaptação isquêmica, ou de Reserva Metabólica mínima sustentável (Quadro 1).QUADRO I - MECANISMOS ANTI-ISQUÊMICOS DE DEFESA MIOCÁRDICA

I - RESERVA CORONÁRIA / HIPEREMIA REATIVAII - RESERVA METABÓLICA / TOLERÂNCIA ISQUÊMICA PRECONDICIONAMENTO 1. TRANSITÓRIO OU INDUZIDO 2. PERMANENTE OU ESTRUTURAL

Dependendo do maior ou menor sucesso desses mecanismos de defesa, o miocárdio pode recuperar-se da situação de isquemia normalmente ou apresentar-se nas condições de infarto, atordoamento ou hibernação


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(Quadro 2). Quadro 2 - RESULTANTES MIOCÁRDICAS ISQUêMICAS

a. INFARTO Precondicionamento ineficaz

b. ATORDOAMENTO ou LESÃO MÁXIMA REVERSÍVEL Precondicionamento parcialmente eficaz

c. HIBERNAÇÃO Precondicionamento otimizado para fluxo mínimo disponível

SINALIZAÇÃO ELETROCARDIOGRÁFICA DA ISQUEMIA MIOCÁRDICA

Está suficientemente definida a correlação entre a evolução da isquemia miocárdica aguda e o padrão de registro eletrocardiográfico, com a Onda T alterando-se no início da isquemia, o Segmento ST apontando a progressão da degeneração celular e a onda Q diagnosticando o estabelecimento definitivo da necrose, todos esses sinais dependendo intimamente da variação do fluxo iônico na membrana celular e modificações resultantes do potencial transmembrana desenvolvido. É sempre marcante o fato de que o ECG pode permanecer inalterado mesmo em situações de completa inativação da contração miocárdica, como no desacoplamento mecânico, até reprodutível em laboratório com o uso de drogas. Com esta limitação sempre exposta, pode-se fazer correlação relativa entre as fases bioquímicas e, fundamentalmente, as seguintes fases podem ser consideradas para a isquemia miocárdica: 1-Hipóxia citoplasmática, com redução do pH, redução da atividade de bombas iônicas e início da formação de radicais livres de oxigênio; 2- Edema e vacuolização de mitocôndrias; 3- Ruptura de mitocôndrias e de miofibrilas; 4- Cariólise e 5- Fibrose de susbstituição. A primeira e segunda fases sendo rapidamente induzidas e reversíveis, a segunda geralmente manifesta após 5-10 minutos de isquemia, e a terceira fase assinalando o início da necrose, geralmente ocorrendo após 15-20 minutos de isquemia normotérmica, com reversibilidade dependendo da extensão de área lesada e capacidade de sustentação viável do miocárdio(22

-26). O atordoamento miocárdico isquêmico podendo situar-se entre as fases 2 e 3, como lesões máximas reversíveis . Basicamente, pode-se admitir que as variações da Onda T estejam

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Quadro I

FASE LESÃO ISTOLÓGICA ALTERAÇÃO DE REVERSÃO

ECG

1 HIPÓXIA T 100%

2 EDEMA E VACUOLIZAÇÃO T/ST

3 RUPTURA DE MITOCÔNDRIAS T/ST

RUPTURA DE MIOFIBRILAS

4 CARIÓLISE ST/Q

5 FIBROSE Q 0%

na dependência dos fenômenos da primeira fase, que as do Segmento ST correspondam às lesões de segunda e terceira fases e a Onda Q marcando as áreas de necrose das fases 4 e 5. Esta interpretação valoriza o aparecimento do Infradesnivelamento do ST como representativo de sofrimento miocárdico regional, ainda que mínima intensidade esta que definirá a velocidade da recuperação tecidual e normalização do ECG, também na dependência da velocidade e eficiência da reperfusão. O Metabolismo dinâmico do cálcio na contração e relaxamento miocárdico inclui o fato bioquímico de que um aumento na contração pode ocorre pela elevação da concentração de cálcio ou da maior sensibilidade e resposta das proteínas contráteis ao cálcio . Por outro lado, o aumento do cálcio pode depender: 1) do aumento da entrada de cálcio na célula - Importante, porque quanto maior a entrada de cálcio, maior também sua liberação do Retículo Sarcoplasmático (RS). 2) de reserva aumentada de cálcio no RS, o que condiciona maior liberação do mesmo em cada nova entrada sua na célula. A reserva ou carga do RS dependendo da atividade liberadora da Ca++ATPase do RS (SERCA++) e da capacidade de captação e extrusão do íon pelo intercambiador Na+/Ca++ (NCX)(27). Esse mecanismo de intercâmbio extra e intracelular de cálcio, ainda não completamente esclarecido, torna possível ser o mecanismo fisiopatológico da doença de discinesia miocárdica de estresse dependente ou da entrada transmembrana acelerada do cálcio, ou de sua remoção mais lenta, bem como também de fenômenos inerentes ao acúmulo e velocidade de liberação e captação próprios da dinâmica iôntica do Retículo Sarcoplasmático.


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FISIOPATOLOGIA DA ISQUEMIA COM DEPRESSÃO SILENCIOSA DO SEGMENTO ST

A correlação etiopatogênica do distúrbio transmembrana do fluxo de cálcio, como sinalizador da isquêmica silenciosa de estresse, sem doença arterial coronária, tem comprovação clínica de causa e efeito nas alterações eletrocardiográficas presentes na reperfusão miocárdica pós-cardioplegia cirúrgica, em pacientes apresentando hiperpotassemia (K+ > 7 mEq/l) com hipocalcemia (Ca++ < 7 mg/dl ): o eletrocardiograma apresenta ST supradesnivelado com T negativa, semelhante ao “Complexo de Pardee” do infarto agudo, progressivamente corrigido até completa normalização, pela administração endovenosa do gluconato de cálcio e depuração renal do potássio (28, 29). Tão sólidas evidências fisiopatológicas justificaram a hipótese de tratamento do distúrbio com cálcio inibidor de alcance miocitico. Os resultados iniciais até o momento obtidos, expostos na Tabela 1, confirmam essas evidências fisiopatológicas e farmacocinéticas, notando-se que o tratamento com Diltiazem normalizou a resposta ao estresse ergométrico. É marcante, nos dados obtidos, o fato de que a manutenção da freqüência cardíaca foi possível sem a manifestação isquêmica observada no controle, sem estabilização terapêutica. Esses resultados confirmam observações de Khurmi et al(30), desde 1984, mostrando que o diltiazem pode normalizar resposta ergométrica em pacientes com angina crônica e estável, sem interferência importante na freqüência cardíaca, conceito adotado e reafirmado pela experiência de outros autores, também para o verapamil, nifedipina e betabloqueadores(31-33). Contudo, a eficácia dessas drogas sempre foi relacionada com o tratamento de doença arterial coronária. O uso e a experiência aumentada com a aceitação e difusão dos métodos de avaliação da circulação coronária expuseram elevada incidência de isquemia ergométrica induzida, com circulação coronária normal e pacientes assintomáticos, ainda a exigir identificação de novas causas e mecanismos fisiopatológicos responsáveis. Obviamente, como sempre evidente em outras doenças e circunstâncias, sendo possível a associação de mais de uma patologia responsável pela isquemia de estresse em mesmo paciente(34-38). Por outro lado, a doença miocárdica da contração-perfusão discinética, estando relacionada com a resposta funcional progressiva do músculo cardíaco, pressupõe a possibilidade de instalação e extensão regional progressiva da assimetria contração/perfusão, fato não raro observado nesses

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pacientes, com aparecimento primeiro de infradesnivelamento alternante, ou claudicante, do ST, para, na progressão do esforço, estabelecer definição uniforme do comprometimento regional. A Figura 1 apresenta um exemplo desse fenômeno.

A sinalização isquêmica do estresse não possui padrão fixo de anatomia ventricular, podendo ocorrer apenas em parede inferior, parede lateral, parede anterior ou generalizado diagnosticando condição discinética da contração miocárdica com zonas de padrões diferentes de contração/relaxamento, não sendo raro o fenômeno da claudicação isquêmica mostrando complexos com ST normais intermediados de padrões isquêmicos, como se fossem zonas focais de tetania/espasmos, sem prejuízo do desempenho hemodinâmico fundamental, como acontece na musculatura esquelética, com manifestações de mialgias e contraturas focais (apenas premonitórias de câimbras e contraturas imobilizantes) que não impedem o desempenho mas induzem fadiga mais precoce. Figurativamente, a discinesia miocárdica pode funcionar como abertura e fechamento do bombeamento manual, com um ou mais dedos contraindo ou relaxando-se com tensões diferentes, sem prejudicar a força conjunta da compressão, possibilitando aos ventrículos manter o débito sistólico e a estabilidade hemodinâmica. A extensão social do problema, em alguns estudos, aproxima-se, em

Figura 1 : Claudicação Isquemica (setas)apresentando complexos normais entrecomplexos patológicos.

Estágio2

Estágio5


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incidência aos números próprios da hipertensão arterial, com possibilidade de variações regionais importantes(39-42), pois o teste ergométrico positivo em indivíduos assintomáticos atinge de 0,6 a 15% da população estudada (oito estudos), com o máximo de 0,06 a 1,6 % de correlação com doença arterial significativa (estreitamento de 50% ou mais em artéria coronária epicárdica), permitindo interpretação dedutiva de que a discinesia miocárdica de estresse é doença incidindo em 0,54 a 13,4 % da população assintomática , tendo Kurl et al, em 2003(13) demonstrado aumento significativo de morte cardiovascular (3,5 vêzes maior) e de AVC (2,2 vêzes maior) em pacientes assintomáticos com infradesnível de ST no Teste Ergométrico, portadores de diabetes, hipertensão arterial e/ou obesos. A evidência de que a depressão silenciosa do segmento ST pode ser curada com drogas destaca a importância da adesão do paciente ao tratamento. O direcionamento do problema para a categoria de doença reversível oferece suporte psicológico altamente favorável, em contraste com a ansiedade gerada pela insegurança e indefinição no esclarecimento de sua sintomatologia pleomórfica, com redução da aptidão física e sensações álgicas pseudo-anginosas. Tem sido nitidamente percebida a emoção construtiva de segurança e a satisfação dos pacientes, quando coerentemente informados da normalização do ECG após o tratamento O ideal é que todos os pacientes com discinesia miocárdica de estresse, sem coronariopatia, condição que define a nosologia, fossem completamente estudados quanto a normalidade arterial coronária. Contudo, a condição de saúde pública é complexa, porque o número de positivos é relativamente pequeno e o de negativos muito grande. Por outro lado crescem as evidências de que a doença aumenta consideravelmente a morbimortalidade evolutiva da população, exigindo tratamento preventivo especial, principalmente naqueles com outros fatores de risco associados. A experiência inicial de nossa instituição, favorável com o uso do diltiazem, na dose de 90 - 120mg de 8/8 horas, expõe outro aspecto significante do estudo: o fato da ressincronização contração/perfusão miocárdica pela droga, que surge como opção de teste diagnóstico, para aperfeiçoar o critério de indicação de estudo complementar da perviedade coronária. Ainda, o uso do diltiazem aumenta segurança no período inicial da reabilitação, até condicionamento miocárdico eficaz, permitindo progresso mais rápido do desempenho funcional, como ocorreu com pacientes já tratados, com benefícios psicológicos e funcionais de motivação e aderência. Nesta experiência clínica, verificou-se que a normalização do ST sugere relação lnear com o aumento da dose de Diltiazem. Em três pacientes

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da observação mais recente, optou-se com sucesso pela associação do Diltiazem com Atenolol, Cloridrato de magnésio e Cloreto de Potássio, confirmando-se a eficácia da proposta de Naranjan S. Dhalla quanto ao tratamento farmacológico multisítio subcelular em miocardiopatia. Pesquisa recentes assinalam, sem definição suficiente de causa, a ocorrência de distúrbios de perfusão miocárdica em nível de microcirculação, no pós-operatório da revascularização coronária(43). Pode-se inferir que a doença da discinesia de contração miocárdica possa influir também no direcionamento dos padrões de fluxo intramiocárdico, determinando alterações funcionais ventriculares pós-operatórias, não existindo ainda estudos analisando comparativamente a evolução destes pacientes. Como freqüente em estudos iniciais de pesquisas clínicas, a pequena casuística, não obstante sua absoluta significância estatística, e o restrito número de parâmetros analisados, orientam a necessidade de novas investigações para a definição científica inconteste dos fenômenos observados.


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FISIOLOGIA APLICADA DA

APOPTOSEJosé Ildevaldo de Carvalho

O desenvolvimento da Cardiologia Genética, abriu horizontes nunca sonhados, no passado, quanto à prevenção das doenças cardiovasculares. Passo a passo vai desaparecendo o fantasma do medo do determinismo das heranças genéticas patológicas, pela possibilidade já descortinada de intervenção familiar abrangente, desde a formação embriológica do ser em desenvolvimento. A apoptose, por relacionar-se com a longevidade, merece destaque especial nesse contexto. Nos últimos seis anos houve um extraordinário aumento de publicações sobre este tema, e cerca de 30 novas moléculas foram descobertas ligadas á regulação da apoptose.(1)

Apoptose data de 1972 e significa morte celular programada. As características morfológicas da apoptose são: encolhimento celular acompanhado de transitória, mas violenta, alteração da membrana celular, com formação de vesículas de superfície que se separam em apoptossomas. A estrutura se mantém intacta mas caracteristicamente a cromatina condensa, há quebra das mitocôndrias com liberação do citocromo “c”, e o fosfolípide fosfatilcolina que está normalmente escondido na membrana fica exposto em sua superfície. Os fragmentos são reconhecidos por células fagocíticas e dendríticas que os engolfam. As células são deletadas dos tecidos em relativo pequeno espaço de tempo. Este processo é responsável pela substituição de células nos tecidos (o que ocorre de forma normal), indução de atrofia por estímulos endócrinos, processo de seleção negativa do sistema imune dos linfócitos T - Killers, ocorrendo também muitas vezes por exposição à compostos citotóxicos e virais. Constitui-se o principal fator da cinética dos tumores;

Capítulo

18

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muitos agentes terapêuticos exercem seus efeitos através da apoptose e o processo de carcinogênese por si próprio, resulta da falência da apoptose que permite muitas vezes a sobrevivência de células com mutação de DNA. Contribui ainda em muitos processos degenerativos, como por exemplo: a Doença de Alzheimer, Parkinson e Insuficiência cardíaca. A morte celular pode ocorrer por dois mecanismos distintos: necrose e apoptose. Necrose é o processo patológico que ocorre quando a célula é exposta a um dano físico ou químico grave.(1,2) Apoptose é o processo no qual células sem uso ou função são eliminadas durante o desenvolvimento de outros processos fisiológicos normais. Existem muitas diferenças morfológicas e bioquímicas entre os dois mecanismos supracitados. Necrose ocorre quando as células estão disponibilizadas em condições extremas, por exemplo: hipotermia, hipóxia que possa resultar em um dano à membrana plasmática. A necrose se inicia com a impossibilidade das células de manter a sua homeostase, levando ao influxo de água e íons extracelulares. Organelas intracelulares, principalmente a mitocôndria e toda a parede celular, incham e rompem (lise celular). A fragmentação da membrana, faz com que o conteúdo plasmático, incluindo enzimas lisossomiais, sejam liberados no líquido extracelular. Assim a morte celular por necrose está associada a dano tissular intenso com importante resposta inflamatória.(3) Apoptose ao contrário, é uma forma de morte que ocorre sob condições fisiológicas normais e a própria célula é um participante ativo de sua deleção. É normalmente encontrada durante o processo normal de substituição celular, embriogênese, indução e manutenção da tolerância imune, desenvolvimento do sistema nervoso e atrofia tissular dependente de hormônios. As células sob apoptose exibem um padrão característico que compreende: agregação da cromatina, condensação nuclear e citoplasmática, partição do citoplasma e núcleo, dentro de membranas (corpos apoptóticos) que contém ribossomas, mitocôndrias morfologicamente intactas e material nuclear. Estes apoptossomas são rapidamente reconhecidos e fagocitados por macrófagos ou células epiteliais adjacentes.(4) Devido a este eficiente mecanismo de remoção nenhuma resposta inflamatória é elicitada. A seguir na tabela 1 apresentamos as diferenças fundamentais entre necrose e apoptose. CAMINHOS APOPTÓTICOS Está definido que a morte celular fisiológica ocorre por apoptose e que a alteração da apoptose pode resultar em muitas doenças. É excitante a proposta, de que poderemos modular a apoptose, o que poderá propiciar desenvolvimento de novos conceitos de tratamento das doenças cardiovasculares, particularmente naquelas onde se demonstra a


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NECROSE APOPTOSECaracterísticas morfológicas Características morfológicas

- Perda da integridade da membrana

- Edema do citoplasma e mitocôndria

- Finaliza com lise total da célula

- Não há formação de vesículas

- Desintegração das organelas

- A membrana tem abaulamentos sem perda da

integridade

- Agregação da cromatina junto a membrana

nuclear

- Inicia com encolhimento do citoplama e

condensação do núcleo

- Finaliza em fragmentação da célula em

pequenas vesículas

- Formação de membranas envolvendo as

vesículas: corpos apoptóticos

- A mitocôndria sofre vazamento devido a

formação de poros envolvendo proteínas da

família BCL-2.

Características bioquímicas Características bioquímicas

- Perda da regulação da homeostase iônica

- Processo passivo sem requerimento de energia.

- Digestão randômica do DNA

- Fragmentação do DNA pós-lise

- Processo extremamente regulado envolvendo

ativação de cadeias enzimáticas.

- Processo energético dependente (ATP)

- Fragmentação do DNA não randômica, mono

ou oligonucleosomal.

- Fragmentação pré-lítica do DNA

- Liberação de vários fatores no citoplasma pela

mitocôndria:citocromo c, AIF.

- Ativação da cascata das CASPASES

- Alterações na simetria da membrana, Ex.:

translocação da fosfatidil colina para o lado

externo da membrana.

Significado fisiológico Significado fisiológico

- Afeta grupos de células contíguas

- Evocada por eventos não fisiológicos (ataque do

complemento, vírus líticos, hipotemia, hipóxia,

isquemia envenenamentos metabólicos)

- Fagocitose por macrófagos

- Significante resposta inflamatória

- Afeta células individuais

- Induzido por estímulo fisiológico: Perda de

fatores de crescimento, mudança no meio

hormonal

- Fagocitose por células adjacentes ou

macrófagos

- Não elícita resposta inflamatória

Tabela 1. Padrões Diferenciais entre Necrose e Apoptose

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ocorrência de apoptose (tabela 2). Inibidores de CASPASES e ativadores de cinases tem sido testados com resultados promissores em certos modelos cardiovasculares.

Tabela 2. Doenças Cardiovasculares Associadas com Apoptose em Humanos

Desenvolvimento cardíaco

Bloqueio AV congênito Sobrecarga de volulme e Insuficiência cardíaca Cardiomiopatia dilatada Cardiomipatia isquêmica Displasia arritmogênica do ventrículo direito Infarto agudo do miocárdio Miocardite Rejeição de enxertos Síndrome de pré-excitação Doenças coronarianas Aterosclerose

O processo apoptótico pode ser dividido em 3 fases distintas: a) fase de indução: modificação do meio celular que leva a indução do mecanismo de apoptose através de mecanismos receptores e sinalizadores. b) fase de execução: na qual o processo dentro da célula resulta em apoptose. c) fase de degradação: eventos que se associam na qual a célula chega a um ponto sem volta. Um dos caminhos melhor caracterizados de apoptose é a iniciação através de receptores como o Fas/CD 95 bem como o fator de necrose tumoral ( TNF ) e seu receptor (TNFR) os quais contém o domínio de morte (DD) em sua região citoplasmática. Estes interagem com adaptadores intracelulares como o FADD(proteína associado ao Fas com DD e TRADD(domínio de morte associado ao TNF. Assim a ligação do Fas com o receptor Fas leva à ativação do receptor Fas DD, assim como o adaptador FADD através do DD ao receptor. FADD contém um domínio efetor de morte DED que liga ao domínio análogo da pró-caspase-8 que se ativa após clivagem em CASPASE-8 entrando na via das CASPASES. A existência de TNFR1 em corações humanos e os elevados níveis de TNFa e Fas solúvel em Insuficiência cardíaca foi relatado recentemente.(5)

O caminho da proteína Cinase ativadora de mitose ( MAPKs) envolve cinases de prolina, serina e treonina, tomando como exemplo, a fosforilação ativa da MAPK cinase, que por seu turno fosforiliza e ativa


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a MAPK( JNK, p38 e ERK). Os caminhos JNK e p38 são ativados por uma variedade de estresses externos, como espécies reativas de oxigênio, ultravioleta, ceramidas e citocinas. Já o caminho ERK pode ser ativado por fatores de crescimento. A transdução via MAPS resulta na fosforilação de fatores de transcrição induzíveis como a c- JUNK e ATF-2, que iniciam a transcrição dos efetores. Foi recentemente demonstrado que a JNK e p38 estão implicados na remodelação cardíaca ( apoptose de cardiomiócitos e hipertrofia).(6-9) É interessante que a hipertrofia de cardiomiócitos e apoptose podem ser desencadeadas por distintos membros da família de p-38, sugerindo uma importância significante desta sinalização na fisiopatologia da ICC.(10-12)

Estudos de cardiomiócitos de ratos em cultura, demonstraram a presença de apoptose associada com a presença de radicais livres, isquemia, infecção viral, forças mecânicas e a expressão de genes pró e antiapoptóticos. De particular interesse a manipulação de MAPK e de inibidores de CASPASES são efetivos em modular a apoptose desencadeada por uma série de insultos.(13-15) Benefícios de inibidores de IECA e beta-bloqueadores parecem ser devidos pelo menos em parte à uma redução da apoptose cardíaca. A patência tardia da artéria relacionada ao infarte pode ser o maior determinante de apoptose, daí os benefícios clínicos obtidos quando a artéria pode ser mantida aberta. Sem dúvida muito já se fez até então no entendimento deste assunto tão importante e complexo, podendo-se esperar que no futuro próximo definições genéticas bem mais concretas permitirão abordagem preventiva muito eficiente para toda a família, desde a mais tenra idade de seus membros, e possivelmente já com influência no preparo pré-natal, com exclusão de fatores atuantes no concepto em formação.

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REPLICACIÓN DE LOS MIOCITOS

EN EL CORAZON ADULTO NORMAL

Y PATOLÓGICORubén P. Laguens

Patricia Cabeza Meckert

CORAZON NORMAL Uno de los dogmas de la cardiología es que un corto tiempo después del nacimiento los cardiomiocitos de los mamíferos son células en el estadio terminal de la diferenciación, incapaces de dividirse en células hijas. Junto con las neuronas, es el tejido cuyas células duran toda la vida del individuo. Dicho de otra manera, moriríamos con los mismos cardiomiocitos y las mismas neuronas con las que nacemos. Este concepto nace de dos tipos de observaciones. La primera está basada en la imposibilidad de inducir a los miocitos adultos a dividirse en cultivo in vitro. En tanto que las células cardíacas de animales recién nacidos son fácilmente cultivables, las de los animales adultos mantienen su viabilidad durante corto tiempo, a menos que reviertan a un estado indiferenciado, similar a un miocito fetal. La segunda observación está representada por la ausencia casi total, con las técnicas convencionales de microscopía de luz, de figuras mitóticas en los corazones adultos normales de todas las especies de mamíferos estudiadas hasta la fecha. No solamente no se observan mitosis, sino que aparentemente está también bloqueada la replicación del ADN nuclear, requisito imprescindible para la división celular. En el ratón, la especie mejor estudiada, las mitosis y división en células hijas mononucleadas se realiza durante la vida fetal. Unos pocos días después del nacimiento vuelve a aparecer una intensa replicación nuclear, con cariocinesis, pero que no está acompañada de citokinesis, lo que lleva a la formación de células binucleadas. A partir de ese momento,

Capítulo

19


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la replicación de los núcleos miocíticos decae, y desde el destete, a los 21 días, la entrada en el ciclo celular se encuentra bloqueada, aparentemente por el resto de la vida del animal, ya que la síntesis de ADN por los núcleos miocíticos es casi ausente.(1)

Las razones por las que se encuentra bloqueada la replicación celular del corazón eran desconocidas hasta corto tiempo atrás, cuando se comenzaron a conocer los mecanismos íntimos del ciclo celular.(2,3,4) Las cuatro fases del mismo, G1, S, G2 y M, deben cumplirse en forma ordenada y secuencial, razón por la cual cada una de ellas está regulada en varios puntos de control (checkpoints) por medio de compuestos específicos, los complejos ciclina/kinasas dependientes de las ciclinas (CDKs) y los inhibidores de los CDKs (CDKi) (Figura 1).

Las células que se encuentran en el estadio de diferenciación terminal, como los miocitos, estarían sin posibilidad de entrar en el ciclo celular, por lo que se las denomina células en G0. En las células que sí pueden dividirse, las señales mitótica inician la progresión de la fase G1, predecesora de la fase S, en la que se lleva a cabo la replicación del ADN cromosómico. En la fase G1 se inducen una variedad especial de ciclinas, llamadas ciclinas D, que se unen con la kinasa correspondiente, formando complejos CDK4/6, cuya función es fosforilar un sustrato específico, la proteina del retinoblastoma (Rb). Rb es la llave que decide la entrada en el ciclo celular. Cuando está

Figura 1 - Esquema del ciclo celular

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desfosforilada, reprime un factor de transcripción, de la famila E2F. La unión de E2F con sus sitios específicos es crucial para la activación de otros genes que regulan la entrada en la fase S, tales como c-myc, y ciclina E. La activación de la ciclina D y sus kinasas correspondientes, es seguida por la activacion de la ciclina E-CDK-2, que contribuye también a la fosforilación de Rb y determina la transición de la fase G1 a la S. Una vez que concluyó la replicación de ADN nuclear, la célula entra en la fase G2, bajo el control de dos ciclinas, la A, en la fase temprana, y la B, en la fase tardía. A diferencia de las otras ciclinas, que están ubicadas en el interior nuclear, la ciclina B es citoplásmica, y sus traslocación al núcleo es necesaria para que la célula entre en la fase M. En esta etapa de mitosis, los cromosomas se condensan, se forma el huso mitótico, se disuelve la membrana nuclear y la célula entra en las etapas de profase, metafase, anafase y telofase, con formación de dos núcleos hijos. La división nuclear puede o no ser seguida de la división de citoplasma (citokinesis), formándose una célula bi o multinucleada, o dos células hijas. Cada una de esas etapas está bajo el control de sus correspondientes inhibidores. Los de los complejos CDK por proteínas de la familia INK4 (inhibidores de kinasas), que controlan la fase G1, inhibiendo CDK4/6. La segunda clase de inhibidores son proteinas de la familia CIP/KIP, cuyos protototipos son las proteinas P21CIP1, P27KIP1 y P57KIP2, que tienen acción sobre las kinasas dependientes de ciclinas D, E y A. Aparentemente, en el corazón normal la inhibición de la acción de las ciclinas y las kinasas dependientes de las ciclinas, por mecanismos poco conocidos, sería la responsable de la ausencia de replicación miocítica.(3) En experimentos realizados con ratones transgénicos se ha observado que la sobreexpresión de ciclina D1 induce la síntesis de ADN y produce hiperplasia miocítica.(5) Un fenómeno similar ocurre cuando se elimina el gen de p27K1P1

(ratones knockout), que codifica una proteína inhibidora de la acción de las ciclinas(6) o se induce la expresión de factores de transcripción.(7)

Como ya se dijo, la mayor parte de esos estudios han sido realizados en el ratón (5,6,7), un animal de pequeño tamaño y de vida corta, que rara vez excede los dos años. En cambio, son muy escasos los estudios realizados en el hombre o en otros mamíferos de gran tamaño. Numerosas publicaciones, infortunadamente del mismo grupo de investigación, y todavía no confirmadas por otros investigadores, sostienen que en el corazón humano adulto normal existen miocitos en mitosis, las que serían responsables de una recambio continuo, pero lento, de células que se pierden en el curso del tiempo, manteniéndose así un equilibrio entre muerte y regeneración


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de los miocitos, para preservar la masa contráctil.(8) Aparentemente este proceso está desequilibrado en la vejez, lo que explicaría la disminución del número de miocitos del corazón del anciano comparado con el joven. Como conclusión, el dogma de que los miocitos adultos normales son células incapaces de dividirse, es válido para mamíferos pequeños, pero en el momento actual no se cuenta con información acerca de la capacidad de replicación de esas células en los humanos y otras especies de mamíferos. Por esa razón los resultados de los estudios realizados en roedores deben ser aceptados con precaución cuando se los quiere extender a mamíferos de mayor tamaño y de vida media más prolongada, y es necesaria la realización de nuevos estudios en esas especies, en especial la humana, para aclarar estos importantes aspectos de la biología cardíaca.

CORAZON PATOLOGICO De la misma manera que durante el desarrollo normal el corazón aumenta de tamaño como consecuencia de la hipertrofia de los miocardiocitos, cuando existe un aumento sostenido del trabajo, la respuesta de estas células es hipertrofiarse. Ello se observa principalmente en las sobrecargas de presión, tales como en la hipertensión arterial esencial sostenida, en las estenosis valvulares o en el remodelamiento consecutivo a la pérdida de miocitos, como ocurre en el infarto de miocardio o en las miocarditis. En esas circunstancias las células aumentan de volumen, principalmente por la formación de nuevos sarcómeros. Con el fin de mantener una adecuada relación entre el volumen celular y el nuclear, los núcleos también se hipertrofian, como consecuencia del incremento de su contenido de ADN. Ello implica que, si existe un incremento del contenido de ADN, los miocitos mantienen la capacidad de entrar en el ciclo celular, dado que de otra manera no sería posible el ingreso de la célula en la fase S, momento del ciclo en el que se produce la replicación del ADN. Es fenómeno lleva a la aparición de núcleos poliploides, en los que el contenido de ADN puede ser de hasta treinta y dos veces el de una célula diploide normal,(9,10) (Figura 2). La manera cómo esta organizado el ADN en estas células no es conocida, pudiendo corresponder a núcleos con un aumento del número cromosómico varias veces superior al normal 2n, o a núcleos con el número normal de cromosomas, pero con cromosomas gigantes, politénicos. Los mecanismos íntimos por los que se llega a ese incremento del contenido de ADN y las razones por las que el ciclo celular no prosigue hasta etapas más avanzadas, que terminen en la formación de núcleos hijos, no son

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Figura 2 - Imágenes de núcleos de miocitos normales (izquierda) e

hipertróficos (derecha)

conocidos en la actualidad. Existe evidencia de que en algunas circunstancia la endomitosis, un proceso en el cual se realizan todas las etapas de la mitosis, pero dentro de una membrana nuclear intacta, sería la responsable de la poliploidización de los miocitos hipertróficos. Pese a que la hipertrofia miocítica es la respuesta celular a una sobrecarga, numerosos estudios morfométricos, realizados en su mayor parte en corazones humanos, sostienen que además de la hipertrofia, en circunstancias especiales puede existir un aumento del número de miocitos por unidad de volumen cardíaco, es decir, una verdadera hiperplasia. En estudios ya clásicos Linzbach(11) sostuvo casi medio siglo atrás que existe en el corazón humano hipertrófico un peso crítico de quinientos gramos. Cuando ese peso se sobrepasa aparece un incremento del número miocítico. La existencia de esta hiperplasia fue confirmada en estudios posteriores.(12) Para llegar a una hiperplasia celular es necesario que se cumplan todas las etapas de la división celular, es decir la división nuclear (kariocinesis) y la citoplásmica (citocinesis), que llevan a la formación de células hijas. La presencia de figuras mitóticas en los miocitos adultos ha sido observada en el corazón humano en diferentes circunstancias, principalmente en la insuficiencia cardiaca terminal(13) y en el infarto agudo del miocardio,(14) y en muy pocas ocasiones se ha documentado la presencia de citocinesis convencionales. Lamentablemente, la proporción de mitosis es tan escasa que, salvo que se mantenga durante muchos años con la misma incidencia, no alcanzaría a explicar la presencia de una hiperplasia importante, o que ese mecanismo sea capaz de regenerar con eficiencia la pérdida de celular. Ello ha motivado que se plantee la posibilidad de que en el corazón puedan existir otros mecanismos de división celular, diferentes de la cariocinesis y la citocinesis clásicas. En ese sentido se ha sugerido que los núcleos poliploides de los


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miocitos hipertróficos podrían dividirse por amitosis. En apoyo de esta interpretación, recientemente se ha comunicado la existencia de amitosis en el corazón de ratas mantenidas durante largo tiempo en hipoxia en cámaras hiperbáricas.(15)

De estos estudios surge que, por lo menos para el corazón humano, en la vida postnatal no se pierde la capacidad de los miocitos para entrar en el ciclo celular y replicar su material genético, ya que la poliplodización nuclear es la acompañante constante de la hiperplasia miocítica. Aparentemente también existe la posibilidad de dividir el material genético en núcleos hijos, ya sea por mitosis, como se ha comunicado en el infarto agudo de miocardio y en la insuficiencia cardíaca terminal, sin que se haya descartado la posibilidad de otros mecanismos de reparto del material genético, tales como la amitosis. Recientemente se ha planteado la posibilidad de que en el corazón adulto exista una población de miocitos progenitores inmaduros, capaces de dividirse y dar origen a nuevos miocitos(16). Sin embargo, es obvio que la división miocítica, ya sea de células adultas o de progenitoras, no es suficiente para reparar el corazón cuando existe una pérdida de masa muscular, como ocurre en el infarto de miocardio y en las miocarditis. Ese es el motivo principal de la reciente explosión de los estudios, tanto en animales como en humanos, tendientes a implantar en el corazón células progenitoras de la médula ósea o circulantes, con la idea de que den origen a nuevos vasos sanguíneos y a nuevos miocitos.(17) Otra posibilidad que se ha explorado es la de inducir la regeneración miocítica por medio de la administración de factores de crecimiento . Recientemente se ha demostrado que la transfección con el

Figura 3 - Metafase de un miocito

adulto, Las flechas señalan la inserción del

huso

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gen del factor de crecimiento del endotelio vascular humano (VEGF) en corazones de cerdos a los que se les indujo una isquemia crónica, produce un aumento del número de las mitosis (Figura 3), y una hiperplasia de los miocitos.(18, 19)

Si bien la posibilidad de la entrada en el ciclo celular, replicación por mitosis y división de los miocitos adultos en el corazón humano normal no está demostrada definitivamente, no cabe duda de que esos fenómenos sí existen en corazones enfermos, ya sea de humanos o de otros grandes mamíferos. Pese a que estos estudios sobre regeneración celular del miocardio se encuentran en una etapa inicial, ellos abren una nueva perspectiva para el tratamiento de las enfermedades cardíacas debidas a la pérdida de los miocitos.


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METABOLISMO MIOCÁRDICO

DIASTÓLICO: O FATOR ENDOTELIAL E O

PARADOXO DO ATP NA PARADA CARDÍACA

Otoni M. Gomes

Encontra-se razoavelmente bem demonstrado em estudos prévios,(1-2) que, mesmo sob parada cardioplégica, o consumo de oxigênio pelo miocárdio persiste, reduzindo o tempo desejável de sua preservação isquêmica. Duas vias principais podem ser destacadas no complexo mecanismo de suprimento-consumo energético para a contração e relaxamento do miocárdio: ativação da Miosina-ATPase pelo cálcio no fenômeno de acoplamento eletromecânico e a ativação do sarcolema e suas estruturas derivadas intracelulares, pelo desequilíbrio nas concentrações de sódio e potássio. Embora hodiernamente a maior parte das formulações cardioplégicas empreguem altas concentrações de potássio para manter o estado de despolarização, também defende-se(3-5) que a perfusão coronária contínua no coração parado ou fibrilando oferece melhor proteção miocárdica do que as técnica de cardioplegia sanguínea ou cristalóide hipercalêmicas, intermitentes, atestando que o coração não fica parado sem risco degenerativo, induzindo a conclusão de que dois tipos conceituais de cardioplegia devam ser considerados: cardioplegias sistólica e diastólica. A cardioplegia com potássio, em soluções cristalóides ou sanguíneas, sobressai como das mais importantes contribuições para a sobrevida em cirurgia cardíaca nas quatro últimas décadas. Introduzida por Melrose et al.,(6) em 1955, sistematizada por Gay e Ebbert(7), em 1973, e de aceitação mundial após os estudos de Hearse et al.(8), Follete et al.(9) e Buckberg et al.(10), a concentração elevada de potássio ainda permanece como principal componente na maioria das fórmulas cardioplégicas

Capítulo

20

2�3

hoje utilizadas. Como consequência de aperfeiçoamento nos recursos diagnósticos, circulação extracorpórea, dispositivos de suporte circulatório, técnica operatória, suporte farmacológico, anestesia e pós-operatório, doenças cardíacas mais severas estão sendo operadas. Também ampliaram-se os limites de idade nas indicações cirúrgicas com índices de morbimortalidade já antes diminuidos em pacientes de risco “normal”. Para os pacientes de alto risco, em nossos dias ainda são desejadas e pesquisadas melhorias nas técnicas de proteção miocárdica. Desde 1990, evidências apareceram de que a cirurgia cardíaca com perfusão coronária contínua (anterógrada ou retrógrada), em corações parados ou fibrilando, mostram resultados melhores do que a cardioplegia intermitente(3-5), apesar da extensa lista de fórmulas paralisantes nos estudos clínicos e experimentais. Considerando-se o fato de que a cardioplegia, como geralmente usada, é comprovadamente eficaz na supressão da sístole ventricular, sobressai o desafio da obtenção de uma cardioplegia diastólica, ou seja, capaz de paralisar a necessidade de oxigênio para o coração em diástole. Também pode-se inferir que alguns tipos de parada sistólica possam resultar em estados de alta reserva energética (ATP), sem proteção celular completa.Contribui para entendimento desses fenômenos estudo realizado(11) com análise da atividade pinocitótica endotelial - como padrão morfológico da atividade cardíaca dastólica - bem como das variações das concentrações de ATP, de atividades enzimáticas e da pesquisa de alterações degenerativas ultra-estruturais. Foram estudados 24 cães adultos, sem raça definida, com pesos corpóreos variáveis entre 12 e 20 kg. Os seguintes grupos foram constituídos: GRUPO I - (Controle). Compreendendo oito animais cujos corações foram removidos por toracotomia mediana anterior, após anestesia (Thiopental sódico 33 mg/Kg) e submetidos imediatamente aos procediemtnos para obtenção dos parâmetros programados. GRUPO II - Oito animais cujos corações foram removidos após parada anóxica normotérmica pelo clampeamento da aorta ascendente durante 60 minutos. GRUPO III – Oito animais submetidos a circulação extracorpórea com derivação total do retorno venoso e esfriamento corpóreo até a temperatura do septo interventricular atingir 20ºC. Em seguida a aorta ascendente foi


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mantida ocluída durante 60 minutos. A temperatura septal foi mantida pela irrigação do pericárdio com solução salina fisiológica gelada. Nenhum animal recebeu drogas vasoativas ou inotrópicas durante o estudo.As mitocôndrias foram separadas pelo método de Medina e col.(12). Todo miocárdioventricular foi usado. Após centrifugação diferencial, o resíduo correspondendo à fração mitocondrial foi separado e diluído no meio de extração (solução de manitol, sacarose, trishidroximetil-aminometato e EDTA, com pH 7,4). Os estudos de ultramicroscopia e da atividade enzimática mitocondrial (técnica respirométrica de WARBURG) foram realizados como previamente descritos(13), tendo-se pesquisado o comportamento das seguintes enzimas: Meio simples – Alfa-Cetoglutárico-Desidrogenase, Beta-Hidroxibutírico-Desidrogenase, Succino, Glutâmico e Málico Desidrogenases; Meio Fosforilante-Succino-Desidrogenase e Alfa-Cetoglutárico Desidrogenase. As concentrações de ATP foram determinadas pela técnica de ADAM(14), utilizando analizador de GILFORD. Para avaliar a atividade Pinocitótica, fotomicrografias eletrônicas apresentando cortes transversais do endotélio capilar foram obtidas. Três fotomicrografias de cada coração em cada grupo foram estudadas através de projeção dos filmes respectivos (ampliação de 16,5 x) sobre papel; as membranas endoteliais internas e externas foram copiadas junto com as vesículas pinocitóticas existentes. Em seguida, essas vesículas foram contadas e seu número avaliado em relação com a extensão linear de membrana expressa em micron (Ves. µ M-1), tendo-se considerado os cálculos referentes ao fator de ampliação. Para estudo estatístico empregou-se Programa EPI-INFO (versão S.01B), com nível de significância de 0,05. A figura 1 apresenta aspecto ultramicroscópio de controle do isolamento de mitocôndrias para o estudo respirométrico. RESULTADOS No Grupo I, todas as biópsias miocárdicas realizadas mostram aspectos ultramicroscópios normais (Fig. 2). No Grupo II, 85,5% das mitocôndrias contadas estavam normais e

14,5% alteradas (Fig. 3). No Grupo III, 82,3% eram normais e 17,7% alteradas. Também com predomínio da degeneração tipo vacuolar (Fig.4). As diferenças entre estes dois grupos não foram estatísticamente significantes (p>0,05) (Tabela I).

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Fig. 1 – Mitocôndrias isoladas (x 8.000) Grupo I – Obs.: 2

Fig. 2 – Microscopia eletrônica (x16.000) apresentando corte transversal de capilar (centro, mitocôndrias normais e atividade pinocitótica endotelial (Grupo I – Nº 3)


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Fig. 3 – Microscopia eletrônica (x16.000) apresentando corte transversal de apilar (centro), mitocôndrias com vacuolização e atividade de pinocitose endotelial (Grupo II – Nº 6)

Fig. 4 – Microscopia eletrônica (x16.000) apresentando corte transversal de capilar (centro), mitocrôndias com vacuolização e atividade de pinocitose endotelial. (Grupo III – Nº 4)

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Os resultados do estudo da atividade pinocitótica estão apresentados na Tabela II: encontrou-se valor médio de 10,16 ± 5,54 vesículas-micron, nos corações do Grupo I; 9,68 ± 3,97 no Grupo II e 7,60 ± 2,92 nos corações do terceiro grupo. O estudo estatístico mostrou variação significante somente entre os Grupos I e II e I e III. As variações nas concentrações de ATP estão apresentadas na Tabela III; foi obtido valor médio de 1,210 ± 0,833 µ mol.g-1 nos corações do primeiro grupo, sendo 0,439 ± 0,617 e 1,350 ± 1,298 µ mol g-1 nos Grupos II e III, respectivamente. Foram estatisticamente significantes apenas as diferenças entre os Grupos I e II e I e III. As Tabelas IV e V mostram as variações médias detectadas na atividade das enzimas estudadas nos meios simples e fosforilante. Em meio simples, as paradas cardíacas normotérmica e hipotérmica, em relação ao controle, produziram reduções significantes nas atividades da Alfa-Cetoglutárico Desidrogenase, Beta-hidroxibutírico Desidrogenase Glutâmico e Málico Desidrogenases. Embora tenha ocorrido tendência de piores resultados no Grupo III que no II, tais variações não foram estatísticamente significantes (p>0,05), exceto para os resultados da Succino e Glutâmico Desidrogenases. No Meio Fosforilante, tanto Alfa-Cetoglutático quanto a Succino-Desidrogenase mostraram valores reduzidos nos Grupos II e III, estatisticamente significantes em relação ao Grupo I.

Tabela I - Percentual de Alterações Mitocondriais

GRUPOS Nº MITOCÔNDRIAS

NORMAIS ALTERADAS Nº % Nº % I 800 800 (100,0%) - II 800 682 (85,5%) 118 (14,5%) III 800 658 (82,3%) 142 (17,7%)


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Tabela II - Alterações da Pinocitose Número de Vesículas. m Membrana-1

GRUPOSOBS. Nº I II III1 8,45 7,27 7,782 12,20 10,30 5,673 13,46 11,04 11,094 9,10 8,03 8,305 8,49 10,82 7,216 8,21 11,24 7,247 12,14 9,55 7,268 9,24 9,23 6,26

MÉDIA 10,16 9,68 7,60DP± 5,54 3,97 2,92

Tabela III - Alterações da Concentração de ATP (m mol. g1)

GRUPOSOBS. Nº I II III1 0,914 0,198 1,3102 0,972 0,862 2,2843 1,084 0,305 2,1364 0,943 0,400 1,0025 2,217 0,417 0,9186 1,059 0,546 1,1977 1,240 0,111 0,8878 1,256 0,679 1,071

MÉDIA 1,210 0,439 1,350DP± 0,833 0,617 1,298

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Tabela IV - Atividade Enzimática em Meio Simples (Resultados em médias - m LO2 -mg proteína / 60 min. 0 min.)-

ENZIMAS GRUPOS DESIDROGENASES I II III *Alfa-Cetoglutárico 5,10 2,00 1,29 *Succino 10,92 10,20 6,45 *Beta-Hidroxibutírico 5,19 3,08 3,82 *Glutâmico 3,65 3,47 2,08 *Málico 6,45 2,88 1,90*p< 0,05

Tabela V - Média de Resultados das Atividades Enzimáticas em Meio Fosforilante

(Resultados em médias - m LO2 -mg proteína / 60 min. 0 min.)

ENZIMAS GRUPOS DESIDROGENASE I II III *Alfa-Cetoglutárico 29,67 21,45 21,67 *Succino 32,02 23,10 10,53

*p>0,05


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As lesões ultramicroscópicas observadas nos Grupos II e III foram também notadas em investigações anteriores (15-17), bem como os resultados bioquímicos nos animais do Grupo II (13, 18, 19).Destaca-se então o contraste de que o agente de inibição sistólica mais empregado, o potássio, promove o aumento do trabalho diastólico, pela ativação da degradação do ATP, à partir do sarcolema, do retículo sarcoplasmático e mitocôndrias, diferentemente da via de acoplamento eletromecânico que se dá pela ativação da Miosina-MG-ATPase pelo aumento da concentração celular do cálcio. O paradoxo da preservação dos níveis de ATP, associado com alterações enzimáticas e ultraestruturais, em corações sob parada hipotérmica, definem considerável preocupação quanto ao seu valor como marcador de proteção miocárdica, posto que empregado mesmo em estudos de ressonância magnética nuclear mais modernos(20). É possível admitir-se que do ponto de vista da atividade diastólica a concentração elevada de ATP, preservado pelo bloqueio da sístole, paradoxalmente favoreça a ocorrência de lesões intracelulares: nutrindo a atividade diastólica sem oxigenação, o ATP favorece a formação de radicais livres. Num esforço de analogia, a célula com ATP e sem oxigênio, trabalha como o motor de um carro que tenha combustível para manter o toque, mas não tenha óleo para lubrificação. A centelha que dispara o movimento desse motor encontra similaridade, na concentração aumentada de potássio, ou no desequilíbrio iônico que resulta do edema celular promovido pela hipotermia isoladamente. De fato, o edema e a degeneração celular, sob hipotermia ficaram bem evidentes também nesta investigação. A importância e complexidade da pinocitose para a função celular, bem como sua depressão pela hipotermia foram assinaladas por Bennet(21) e Holter(22), desde 1956. Contudo, a pinocitose persistindo em níveis tão alto quanto 70,45% (Grupo III) demonstra comportamento inesperado do endotélio na diástole, se comparado com a diminuição da MvO2 para 18-20% como repetidamente demonstrada(23-25). Este fenômeno correlaciona-se bem com a importância da complexa função endotelial não apenas para a cinética circulatória, mas também para a ativação de leucócitos e Sistema de Complemento, levando à produção de radicais livres e estresse oxidativo. Em análise geral, concluiu-se nessa investigação que a parada cardíaca hipotérmica traduz-se como estado isquêmico de alta energia (ATP), com pequeno efeito na atividade da membrana endotelial, bem como não ser a

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concentração de ATP marcador seguro para pesquisas de quantificação de proteção miocárdica.

Agradecimentos in Memorian: Prof. Dr. Fábio Ivor Pedroso - Instituto de Química da USP; Prof. Dr. Walter Ramalho Weigl - Centro de microscopia Eletrônica do Instituto Adolpho Lutz - SP


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INTRODUCCIÓNLas ciencias de la vida han experimentado en el último siglo un avance sustancial, a partir del desarrollo de técnicas analíticas que ampliaron el conocimiento de mecanismos celulares y moleculares. Ejemplo de ello son los avances en el conocimiento de la actividad eléctrica celular y los canales iónicos, la expresión de proteínas mensajeras, el papel del óxido nítrico, la descripción del genoma humano y otros que han impactado fuertemente en el campo de la fisiología y de la medicina. Algunos autores sostienen que estos avances han alejado a los fisiólogos del estudio de la función de los órganos en forma integrada,(1) que es un campo tradicional de la fisiología.(2) Sin embargo, este campo no debe ser abandonado, porque la comprensión de las funciones del ser humano necesita integrar la actividad de cada órgano en un sistema único y coordinado.(3) Este sistema integrado es un sistema complejo, que como tal, da lugar a la aparición de un orden emergente diferente a la suma de las partes.(4) Se pueden considerar a los órganos como osciladores biológicos que funcionan en forma acoplada y cuyo desacople genera trastornos de la función del todo, sin que necesariamente estén afectadas las partes.(5,6) El estudio del ritmo cardíaco ha interesado a los investigadores desde hace varios siglos,(7) en el siglo XVIII Spthen Hales (cita en referencia 8) hizo la primera descripción de los cambios cíclicos de la actividad cardíaca y la presión arterial. Las modificaciones en estos ciclos vienen siendo estudiadas como indicadores de la regulación cardíaca (ver luego), se ha postulado además

BASES FISIOLÓGICAS DE LA VARIABILIDAD

DE LA FRECUENCIA CARDÍACA

Eduardo R. Migliaro Paola Contreras

Capítulo

21

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que su estudio es una forma de analizar el acople entre órganos y por lo tanto puede considerarse como un índice del nivel de ese acople.(9, 10,11)

LA VARIABILIDAD DE LA FRECUENCIA CARDÍACA. Los intervalos entre los latidos de un corazón normal, muestran entre sí leves diferencias de duración que se traducen en cambios del ritmo cardíaco. Estos cambios en el ritmo siguen ciertos patrones de repetición, por lo que las prolongaciones y acortamientos de los intervalos se repiten de manera cíclica. Uno de los ejemplos más conocidos es la arritmia sinusal respiratoria. Esta modifica los intervalos siguiendo el patrón de la respiración, lo que impone una frecuencia de variación relativamente alta si la comparamos con otras influencias (ver más abajo). Los métodos informáticos han facilitado la medición y almacenamiento de los intervalos entre latidos, por lo que resulta sencillo estudiar su variación. Este tipo de análisis es el que se conoce como Variabilidad de la Frecuencia Cardíaca (VFC) y se ha convertido en una herramienta muy útil para la investigación y el diagnóstico clínico. (12,13,14,15,16) Su utilidad deriva de la sencillez de su registro y de las correlaciones fisiológicas y patológicas que se han encontrado. En este último terreno, la VFC ha demostrado ser un buen predictor de morbimortalidad,(17) en particular en pacientes que han sufrido infarto de miocardio,(18,19) pero también en la diabetes,(20,21) la insuficiencia cardíaca,(22) la enfermedad de Chagas(23) y la enfermedad coronaria.(24) Recientemente nuestro grupo ha demostrado que la VFC tiene capacidad predictiva, en pacientes críticos que pueden evolucionar a la disfunción orgánica múltiple.(11)

FORMAS DE MEDIR LA VFC La VFC puede ser calculada a partir de cualquier señal que identifique una fase dada del ciclo cardíaco, por ejemplo: ruidos, imágenes ecocardiográficas, doppler y otras formas de registro de la actividad cardíaca. Sin embargo, el electrocardiograma (ECG) es la herramienta más utilizada en virtud de su difusión y por proveer registros con referencias muy exactas en el tiempo como lo son las ondas del complejo ventricular QRS. Por esta razón es muy frecuente que se identifiquen los intervalos entre latidos como intervalos R-R, o también como intervalos N-N (por normal-normal), lo que señala que para calcular la VFC se usan ondas R “normales” entendiendo como tales sólo aquellas de origen sinusal. Disponiendo en un gráfico la duración de los intervalos N-N en función


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del tiempo se obtiene el tacograma que es la base del análisis de la VFC (Figura 1). Según la duración del período de estudio los métodos de registro pueden ser de pocos minutos (5 a 10) o de varias horas. Muchos de los análisis de la VFC se basan en el ECG de 24h (Holter),(16) que es el método más adecuado para el análisis de VFC en función de ritmos circadianos, o para la comparación de la VFC entre la noche y el día. Sin embargo, cabe consignar que para el diagnóstico de VFC disminuida en estados patológicos el Holter no parece tener ventajas frente a métodos de menor duración.(25, 26,27)

En nuestros estudios utilizamos un dispositivo que consta de un electrocardiógrafo convencional, que se conecta a un conversor analógico digital (A/D) y permite almacenar el ECG en el disco duro de una computadora (esquema en Figura 2). Posteriormente analizamos el registro con un software especialmente diseñado, que detecta las ondas R, permite su validación visual, mide los intervalos entre ellas y finalmente calcula los índices de VFC (por detalles ver Apéndice en referencia 25). Índices de VFC. Para la evaluación numérica de la VFC se han ensayado una larga serie de índices que se agrupan según la forma de análisis de la VFC (por revisiones ver citas 8 y 15), a la fecha ninguno de ellos satisface todas las necesidades. Aludiremos brevemente a algunos índices útiles para los fines de este capítulo.

1) Índices Estadísticos a. SDNN: Es un índice muy usado y de simple definición (el desvío

Figura 1: Tacograma formado por la disposición de los intervalos R-R en función del número de intervalo o su equivalencia en minutos.

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Figura 2 : Esquema para registro de la VFC usado por los autores.

estándar de todos lo intervalos N-N en la muestra). b.rMSSD: Muy similar al anterior en cuanto a la fórmula para calcularlo, pero sustituye la resta de cada intervalo de la media, por la resta de dos intervalos adyacentes. Eso hace que sea un índice muy útil para evaluar cambios rápidos de la VFC. 2) Índices en el Ámbito de la Frecuencia (Análisis Espectral) Para realizar el estudio espectral, el perfil del tacograma se trata como una señal compuesta por múltiples ondas de diferentes frecuencias. Se aplican luego métodos como la transformada rápida de Fourier (FFT), modelado autoregresivo (ARMA) o métodos híbridos que generan un espectro de potencias donde se dispone la potencia (varianza) de cada onda en función de su frecuencia (Figura 3). El espectro se divide en bandas de frecuencia (ver también Tabla I) y sobre esta base se estima la densidad espectral de cada banda. Existen numerosos estudios que correlacionan las bandas del espectro con fenómenos fisiológicos. (15)

Índices en el ámbito de la frecuencia (análisis espectral)

Nombre y unidades

Definición

ULF (ms2)potencia en el rango de frecuencias ultra bajas (≤ 0.003 Hz)

VLF (ms2) potencia en el rango de frecuencias muy bajas (0.003-0.04 Hz)

LF (ms2) potencia en el rango de frecuencias bajas (0.04-0.15 Hz)

HF (ms2) potencia en el rango de frecuencias altas (0.15-0.4 Hz)

Tabla I. Nombre y unidades de índices espectrales.


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Figura 3: El análisis del tacograma como una señal compleja permite de-rivar de él un espectro de frecuencias. En la parte derecha de la figura se observa un espectro típico de la VFC donde se destacan dos bandas. La de baja frecuencia (Low Frequency, LF) que abarca el espectro de 0.04-0.15 Hz y las de alta frecuencia (High Frequency, HF) que abarca el espectro de 0.15-0.40 Hz.Esta última banda es la que se relaciona con los movimientos respiratorios.

FACTORES FISIOLÓGICOS INVOLUCRADOS EN LA VFC Las células del nódulo sinusal se influyen mutuamente de modo que generan un ritmo único pero necesariamente variable.(28) Esta interacción entre células marcapaso, es responsable de una primera forma de variabilidad, muy pequeña si se la compara con los grandes cambios que se introducen por la vía de la regulación extracardíaca. El principal regulador extracardíaco es el Sistema Nervioso Autónomo (SNA). El balance entre la rama simpática y la parasimpática incrementa la variabilidad propia del nódulo sinusal. Vistos por separado, el parasimpático tiene el conocido efecto de incremento de la duración de los intervalos, mientras que el simpático los disminuye. Debido a que el parasimpático tiene una latencia de respuesta menor que la del simpático (29) su influencia es dominante en las modificaciones rápidas de la VFC como las inducidas por la respiración. Esta dependencia de la VFC con el SNA, ha llevado a que varios autores consideren que el análisis de la VFC es una buena medida de la función autónoma. Es así que los cambios en la postura,(30) los fenómenos vasomotores ligados al control baroreflejo de la presión arterial,(31) o la reacción de alarma(32) tienen un correlato muy claro en la VFC. También se ha establecido claramente que la VFC disminuye con la edad(17,33).

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Se supone que el envejecimiento del SNA y de las estructuras cardíacas pueden estar en la base de este comportamiento.(34) La figura 4 ilustra la relación entre los valores de VFC, la edad y la frecuencia cardíaca. Además de los neurotransmisores autónomos más estudiados, acetilcolina y noradrenalina, existen otras sustancias que pueden actuar sobre efectores propios o sobre las terminaciones presinápticas. Entre dichas sustancias destacamos las purinas y el oxido nítrico que juegan un papel relevante en la modulación autonómica.(35,36)

También cabe consignar las relaciones entre SNA y procesos inflamatorios(37) que seguramente habrán de abrir interesantes vías de estudio en el futuro inmediato. Otros autores han puesto en duda ese papel de “evaluador autonómico” que se le atribuye a la VFC.(38) Es claro que otras influencias pueden modificar la función del nódulo sinusal, entre ellas: la temperatura actuando en forma directa sobre las células del nódulo, factores endócrinos y metabólicos y fenómenos mecánicos.(39)

Uno de los mecanismos de modificación de la VFC más evidentes y más intensamente estudiados son los cambios ligados al ciclo respiratorio. Como ya se mencionó la respiración impone al ritmo cardíaco un ritmo propio (arritmia sinusal respiratoria) que tiene

Figura 4: Efecto sobre la VFC (medida por el rMSSD) del incremento de la frecuencia cardíaca en dos grupos de individuos de edades diferentes. Se puede apreciar la disminución de la VFC al aumentar la frecuencia cardíaca y además se verifica que los valores de rMSSD son mayores en el grupo más joven. (49)


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un ciclo relativamente rápido (0.2 Hz aprox.), por lo tanto se dispone en la zona HF del espectro de frecuencias (ver Tabla I y Figura 3). Esta correlación se hace más evidente cuando la respiración se hace rítmica, como se observa en la Figura 5. También se expresa claramente durante la vocalización de algunos textos religiosos,(40) o en rutinas de relajación y meditación,(41, 42) situaciones en las que se controla voluntaria o involuntariamente la respiración.

En principio se ha sostenido que la influencia de la respiración está mediada por el parasimpático que se estimula en la espiración y se inhibe durante la inspiración. Al respecto hay estudios que demuestran la inhibición que ejercen las neuronas inspiratorias sobre las vagales,(43) el efecto de los baroreceptores en este terreno también ha sido profusamente estudiado.(44) Sin embargo, en los últimos tiempos han cobrado nuevo impulso los mecanismos relacionados con los gases respiratorios(45, 46) y con factores mecánicos, sean estos a partir de receptores pulmonares(47) o aquellos que responden al flujo de sangre en la aurícula derecha disparando el reflejo de Bainbridge.(48,49)

Figura 5: Registro simultáneo de respiración e intervalos R-R en un individuo normal respirando en forma rítmica (metrónomo). En color gris se observa el registro del flujo aéreo y en negro se observan las modificaciones de los intervalos R-R. Se puede apreciar la estrecha correlación entre respiración y VFC (Migliaro y col. no publicado).

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CONCLUSIONES

Las modificaciones del ritmo cardíaco han interesado a los investigadores desde hace siglos. En los últimos tiempos se ha puesto especial atención al significado de la VFC como expresión de mecanismos reguladores que actúan sobre el corazón y el organismo en general. Las bases fisiológicas de la VFC aún no han sido esclarecidas en todos sus detalles, sin embargo se sigue trabajando intensamente en este terreno para ensanchar los horizontes del conocimiento y afianzar el uso de esta herramienta en el terreno médico.


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A prática de exercícios resulta em alterações fisiológicas que afetam todo o organismo. Nos últimos anos houve um grande interesse acerca das adaptações cardiovasculares que ocorrem durante a prática de exercícios e os efeitos do treinamento sobre o coração. Sabe-se que vários fatores influenciam na resposta fisiológica, como: o tipo de treinamento, a intensidade, a duração e a freqüência dos exercícios. O resultado final do treinamento é o aumento na habilidade de realizar atividades. Várias pesquisas sugerem que o exercício aumente a longevidade e reduza os riscos de doenças cardiovasculares. O fator mais importante sobre a resposta cardiovascular ao exercício é o tipo de atividade executada. Este pode ser classificado, quanto aos seus efeitos cardiovasculares em: exercício isotônico ou dinâmico e exercício isométrico ou estático. Várias atividades esportivas envolvem uma combinação dos dois tipos e uma sobreposição pode existir. O exercício isotônico é aquele no qual ocorrem variações de comprimento da fibra muscular devido às contrações rítmicas que provocam pouca ou nenhuma mudança de tensão, por isso pouca força é produzida. O gasto metabólico, que é determinado pelo consumo máximo de O2 ( VO2 ) é grande, quando comparado ao exercício isométrico. Como exemplos podemos citar a corrida, a natação, a caminhada. Sendo assim, é de grande importância o reconhecimento das repercussões cardiovasculares durante a realização desse tipo de atividade.(1,2)

O exercício isométrico é definido como contração muscular prolongada e produz pouca ou nenhuma alteração do comprimento do

ADAPTAÇÕES FISIOLÓGICAS

CARDIOVASCULARES AO EXERCÍCIO

Patrícia de Moura Silva

Capítulo

22

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músculo com desenvolvimento significativo de força muscular. É o tipo de exercício realizado muito no dia a dia para a realização das atividades de vida diária, sendo encontrado em diversas atividades ocupacionais, como carregar a sacola do supermercado.(1-4)

RESPOSTAS CARDIOVASCULARES AO EXERCÍCIO O coração é o principal responsável pelo bombeamento de sangue para os músculos e tecidos ativos do corpo. Quando o corpo é solicitado a realizar uma atividade física e necessita de oxigênio (O2) em maior proporção é preciso que o coração se adapte à demanda do metabolismo corporal.(4)

Várias são as respostas cardiovasculares que ocorrem com o exercício e complexas são as alterações circulatórias resultantes do aumento da liberação de O2 para os músculos e tecidos em atividade. Estes ajustes ocorrem com o objetivo de assegurar aos músculos ativos irrigação sangüínea adequada às suas necessidades metabólicas. A maior velocidade com que o oxigênio pode ser captado e utilizado é chamado de capacidade aeróbica máxima (VO2 máx.) e é medido em l/min. ou ml/kg/min.(2,4) Para a realização de qualquer tipo de atividade é necessário um consumo de O2 e este varia entre os indivíduos de acordo com a massa corporal, a idade, o sexo, o condicionamento, a aptidão física e as características genéticas.(1,5,6,7) Como referência relativa, a captação máxima de O2 do adulto sedentário normal é considerada de aproximadamente 30ml/Kg/min., e o nível mínimo para condicionamento é de 40ml/Kg/min.. Por conveniência, o consumo de O2 é muitas vezes expresso em múltiplos de requisitos basais em repouso (equivalentes metabólicos, METs). O MET é uma unidade de consumo basal de oxigênio, igual a aproximadamente 3,5ml/Kg/min..(2,7)

Não existem diferenças entre os sexos até a puberdade quando, então, as meninas começam a apresentar uma redução no VO2 em torno de 20%, em relação aos meninos. Isto pode ocorrer devido à menor porcentagem de massa magra ou à redução da concentração de hemoglobina.(1,2) O VO2 pode ser utilizado como nível de capacitação física (ou capacidade funcional) pois modifica com o treinamento de resistência, aumentando linearmente com a intensidade do exercício.(6,7) Alguns trabalhos demonstram que em indivíduos sedentários pode haver aumento de até 10 vezes o consumo de O2 do repouso até o esforço máximo. Os fatores que interferem no consumo de O2 podem ser demonstrados através da Lei de Fick.(8)

VO2 = DIF.(A – V) O2 x DC


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Onde VO2 = consumo de O2 , DIF.(A – V) O2 = diferença artério-venosa de O2 e DC = débito cardíaco

Sendo que :DC = FC X VSOnde FC = freqüência cardíaca, VS = volume sistólico

O VO2 pode aumentar em função do débito cardíaco, da diferença artério-venosa de O2 ou por ambos. Já o débito cardíaco, que está linearmente relacionado ao VO2, pode aumentar pela elevação da freqüência cardíaca (FC), pelo aumento do volume sistólico ou ambos. O aumento do débito cardíaco provocado pelo volume sistólico ocorre durante o estágio inicial do exercício pois neste momento há aumento relativo do retorno venoso (RV) aumentando a ação de bomba do coração.(2,6)

EXERCÍCIO ISOTÔNICO As contrações rítmicas do exercício isotônico promovem adaptações imediatas do sistema cardiovascular com o objetivo de manter o suprimento adequado de O2 para os músculos ativos, ao mesmo tempo que ele precisa manter também as atividades de outros órgãos que não estão diretamente relacionados ao exercício. Sendo assim, é necessário grande aumento do fluxo sangüíneo muscular, provocado pela dilatação dos vasos sangüíneos musculares. Isto ocorre principalmente através do controle neural e local de respostas. O controle neural é feito pela estimulação do sistema nervoso autonômico, composto pelo sistema nervoso simpático, o qual tem um efeito cronotrópico positivo, e o sistema nervoso parassimpático, o qual tem um efeito cronotrópico negativo, regulando as respostas hemodinâmicas através da influência sobre a freqüência cardíaca. O controle local ocorre pela redistribuição do fluxo para os músculos ativos envolvidos, resultando em redução da resistência periférica total. A associação destes fatores determina o consumo de oxigênio.(2,5,6,9)

O exercício isotônico provoca aumento na freqüência cardíaca, no volume de ejeção e na diferença artério-venosa de O2.

(2,8,10)

A freqüência cardíaca de repouso varia entre 60 e 70 batimentos por minuto e pode alcançar valores de até 190 a 200 batimentos por minuto durante atividade máxima.(6) O aumento inicial da freqüência cardíaca ocorre principalmente devido a influência vagal. Aumentos adicionais se devem à influência do sistema simpático e diminuição da estimulação vagal. Estas mudanças centralmente medidas são devidas a mecanismos

31�

cerebrais e mudanças reflexas causadas pela ativação de receptores nos músculos esqueléticos. A freqüência cardíaca sofre ainda mudanças de acordo com a variação da postura. Na posição supina, o retorno venoso ocorre de maneira mais eficiente e portanto ela é menor quando comparada à postura ereta.(1,2,4) Esta última gera menor volume por batimento pois o coração necessita desenvolver mais força de contração para bombear o sangue (ativação do reflexo simpático). Na posição supina, em repouso, o volume por batimento equivale a 80% dos valores máximos e na posição ereta esse volume corresponde a 65% dos valores máximos.(1,5,11) O volume de ejeção (VE) é de 70 a 80 ml/batimento em repouso, podendo atingir 130 a 150 ml/batimento em atletas.(4,6)

O débito cardíaco em repouso é de 5 l/min., podendo atingir valores de 20 a 25 l/min. em indivíduos normalmente ativos e 40 l/min. em atletas, devido ao mecanismo de Frank-Starling. Durante o exercício físico ocorre redistribuição do débito cardíaco com redução do fluxo sangüíneo para os órgãos abdominais e aumento para os músculos em atividade e para a circulação coronariana.(12)

Não ocorre alteração no fluxo cerebral e o aumento no fluxo sangüíneo coronariano ocorre devido à necessidade de oxigênio miocárdico, provocado pelo incremento metabólico gerado pelo exercício. Isto acontece devido à vasodilatação e redução da resistência vascular coronariana.(1,2,4,8,11)

O aumento da diferença artério-venosa de O2 ocorre devido à maior concentração de O2 arterial (pela hemoconcentração provocada pela perda de líquidos durante o exercício e também pela estimulação simpática que leva à contração esplâncnica resultando em autotransfusão aguda); pelo aumento do consumo de O2 venoso (devido à maior extração de O2 pelos músculos) e pela redistribuição do fluxo sangüíneo, que ocorre prioritariamente nos músculos em atividade e em seguida para a pele e outros órgãos como rins, fígado, etc. A queda na concentração de O2 venoso é rápida e acompanha cargas de trabalho muito pequenas. Em repouso e durante o exercício a saturação arterial de O2 é de 97% e durante exercício dinâmino, até o máximo, ocorre extração de aproximadamente 80% de O2, resultando numa extração máxima de cerca de 170 ml de O2/l de sangue.(1,8,11)

A pressão sistêmica sistólica (PAS) aumenta de valores de aproximadamente 120mmHg em repouso para 200 a 250mmHg com cargas máximas. Já a pressão diastólica (PAD) diminui ligeiramente de valores de 80mmHg para 60mmHg e a pressão arterial média (PAM) sofre pequena variação de 93mmHg para 120mmHg. Além disso, elas não estão diretamente


320

relacionadas à carga de trabalho e sim à grandiosidade da massa muscular envolvida. Sendo assim, exercício dinâmico realizado com os braços provoca um maior aumento na pressão arterial quando comparado ao exercício realizado com as pernas.(2,5,6)

EXERCÍCIO ISOMÉTRICO O exercício estático é avaliado através da porcentagem de contração voluntária máxima (%CVM) e provoca poucas adaptações cardiovasculares. Contrariamente ao exercício dinâmico, este não provoca encurtamento muscular e também não acarreta contrações cíclicas que favorecem o bombeamento de sangue. As contrações musculares sustentadas provocadas por este tipo de exercício, por outro lado, provocam um aumento na pressão muscular com redução do fluxo sangüíneo para o local de contração. Quando a força de contração muscular atinge 70% da CVM há uma completa oclusão vascular. Então, ocorre aumento de força e de massa muscular com pequena ou nenhuma alteração do consumo máximo de O2. Sendo assim, o exercício estático necessita de mecanismos anaeróbicos para fornecer energia para a contração muscular.(2,5,6)

A fim de manter a irrigação sangüínea para o músculo em atividade, o organismo causa um aumento do tônus simpático provocando vasoconstrição sistêmica e aumento do débito cardíaco que é causado pelo aumento da freqüência cardíaca, pois, neste momento o volume sistólico varia pouco. Este aumento da freqüência cardíaca ocorre segundos após o início da contração isométrica e sua resposta é proporcional à intensidade do exercício. Além disso, seu aumento é fundamental para a manutenção do débito cardíaco.(2,6)

O débito sistólico aumenta de 105 para 162 mililitros (50%) enquanto a freqüência cardíaca aumenta de 50 para 185 batimentos por minuto (270%).(8) Segundo Gallagher e cols., com os efeitos do treinamento as alterações no débito cardíaco máximo são primariamente oriundas de alterações no volume sistólico, porque a freqüência cardíaca máxima neste caso não é alterada.(6) Consequentemente, há um aumento na pressão arterial, principalmente da pressão arterial média. Este aumento ocorre para que haja manutenção da perfusão durante contração contínua. A despeito do aumento do débito cardíaco, o fluxo sangüíneo para o músculo em atividade não aumenta e este é, então, desviado para a pele e por isso a pessoa torna-se ruborizada. Com o objetivo de manter a perfusão adequada do músculo, não ocorre alteração na resistência vascular sistêmica.(3,5,6,13)

A diferença artério-venosa de O2 não sofre alteração pois os

321

músculos em contração impedem a passagem de sangue. Após a liberação da contração isométrica ocorre aumento da diferença artério-venosa pois o aporte de sangue para os músculos aumenta e também a extração de O2 pelos mesmos.(5,6)

EFEITOS DO TREINAMENTO SISTEMÁTICO

Fisiologicamente, os aumentos do VO2 máximo caracterizam a adaptação à prática de exercícios. À medida que o VO2 máximo aumenta, ocorre aumento do débito cardíaco e da diferença artério-venosa de O2. Além disso, o treinamento provoca redução da freqüência cardíaca de repouso e sob qualquer carga de exercício sub-máximo.(1,2,5) O coração torna-se mais eficiente por ser capaz de bombear mais sangue e, sendo um músculo, sofre também um grau de hipertrofia,(4) que ocorre concomitante ao aumento do calibre das artérias coronárias e da capilarização do miocárdio.(10)

Sabe-se que o débito cardíaco de um maratonista é similar ao de um indivíduo normal, quando em repouso, mas durante a atividade física este pode alcançar valores 40% maiores do que o conseguido por pessoas destreinadas.(6)

A literatura relata ainda, redução da pressão arterial associada à prática regular de atividade física. Esta pode se iniciar a partir da quarta semana de treinamento e a redução ocorre tanto no indivíduo em repouso como naquele em atividade física.(10)

Estudo realizado por Wiley e cols. conclui que o treinamento de exercício isométrico pode reduzir a pressão sanguína em repouso comparavelmente a estudos realizados com outros agentes não farmacológicos.(14)

Como dito anteriormente, a realização de exercício estático não gera aumentos significativos de VO2 quando comparado ao exercício dinâmico, pois utiliza mecanismos anaeróbios para a geração de energia e pequena quantidade de músculos. Sendo assim, não precisa de grandes aumentos no débito cardíaco. Consequentemente, o melhor desempenho provocado por este tipo de exercício ocorre devido à adaptação de grupos musculares específicos. Além disso, o sexo influencia no VO2 máximo, assim como a idade (os níveis de VO2 diminuem com a idade).Enfim, para que haja uma resposta satisfatória à realização do exercício é necessário que a atividade seja realizada durante 30 a 60 minutos, 3 a 5 vezes por semana, até 30 a 60% do VO2 máximo. A interrupção do treinamento leva a descondicionamento rápido que ocorre em aproximadamente três semanas de inatividade.(1,2,5)


322


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11. Froelicher VF et al. Fisiologia Básica do Exercício. In: Froelicher, V.F. Exercício e coração. 3ªed., Rio de Janeiro: Revinter, 1998.

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13. Guyton AC. - Tratado de Fisiologia Médica. 10ªed. Rio de Janeiro: Guanabara, 2002.

323

14. Wiley RL. et al. - Isometric exercise training lowers resting blood pressure. Medicine and Sciense in Sports and Exercise,1992;24:749-753.


32�

Introduction

It is a great honour for me to have an opportunity to offer my personal

view to exercise to continue to enjoy heart health. I present this material not as a

cardiovascular scientist but from concern for my own health which was magnified

by the sudden death of both of my parents, from heart attacks, when they were

much too young. Heart and related diseases can no longer be considered to be a

rich, white man’s disease. Indeed, it is a global pandemic.

There is an ancient Chinese Proverb:

“Take a stroll after meals and you won’t have to go to the medicine

shop!”

The benefits of physical activity have been extolled throughout western

history, but it was not until the second half of this century that scientific evidence

supporting these beliefs began to accumulate. By the 1970s, enough information

was available about the beneficial effects of vigorous exercise on cardiorespiratory

fitness that the American College of Sports Medicine (ACSM), the American Heart

Association (AHA), and other national organizations began issuing physical activity

recommendations to the public. These recommendations generally focused on

cardiorespiratory endurance, specified sustained periods of vigorous physical

activity involving large muscle groups and lasting at least 20 minutes on 3 or

more days per week. As understanding of the benefits of less strenuous activity

grew, recommendations followed suit. During the past few years, ACSM, AHA, and

the National Institutes of Health (NIH) have all recommended regular, moderate-

intensity physical activity as an option for those who get little or no exercise. The

Healthy People 2000 goals for the health of the United States have recognized the

importance of physical activity and have included physical activity goals. The 1995

Dietary Guidelines for Americans, the basis of the federal government’s nutrition-

EXERCISE FOR HEART

HEALTH

Ivan BerkowitzMelissa R. Dent

Capítulo

23

32�

related programs, included physical activity guidance to maintain and improve

weight - 30 minutes or more of moderate-intensity physical activity on all, or most,

days of the week (1).

Fundamental to such recommendations is a growing understanding of how

physical activity affects physiologic function. The body responds to physical activity

in ways that have important positive effects on musculoskeletal, cardiovascular,

respiratory, and endocrine systems. These changes are consistent with a number

of health benefits, including a reduced risk of premature mortality and reduced

risks of coronary heart disease, hypertension, colon cancer, and diabetes mellitus.

Regular participation in physical activity also appears to reduce depression and

anxiety, improve mood, and enhance ability to perform daily tasks throughout the

life span(1) .

The risks associated with physical activity must also be considered. The

most common health problems that have been associated with physical activity

are musculoskeletal injuries, which can occur with excessive amounts of activity

or with suddenly beginning an activity for which the body is not conditioned.

Much more serious associated health problems (i.e., myocardial infarction,

sudden death) are much rarer, occurring primarily among sedentary people with

advanced atherosclerotic disease who engage in strenuous activity to which they

are unaccustomed. Sedentary people, especially those with preexisting health

conditions, who wish to increase their physical activity, should therefore gradually

build up to the desired level of activity. Even among people who are regularly active,

the risk of myocardial infarction or sudden death is somewhat increased during

physical exertion, but their overall risk of these outcomes is lower than that among

people who are sedentary(1). In fact, numerous epidemiological studies indicate that

regular physical activity reduces the risk of cardiovascular mortality independent

of other lifestyle modifications such as diet or smoking(2). Further, exercise-related

protection against cardiovascular disease follows a dose-response relationship;

the risk of death from cardiovascular disease becomes progressively lower as total

energy expenditure due to physical activity increases from 500 to 3500 kcal/week(3).

These data strongly support the notion that increased physical activity is protective

against heart disease.

While increasing total energy expenditure from exercise is important

in the prevention of heart disease, does exercise intensity also play a role? The

answer to this question appears to be “yes.” For example, an important study of

alumni of Harvard reported that only energy expenditure during relatively high-

intensity physical activity (>5-6 times resting metabolic rate, e.g., slow running,

recreational swimming, mowing the lawn with a hand mower) was associated with

a reduction in cardiovascular-related deaths in adult men. A strong link between

exercise intensity and reduced mortality from cardiovascular disease has also been

supported by other studies(4).

Industrialization, urbanization and mechanized transport have reduced physical


32�

activity, even in developing countries, so that currently 60% of the global population

is not sufficiently active. Physical exercise is linked to longevity, independently of

genetic factors. Physical activity, even at an older age, can significantly reduce the

risk of coronary heart disease, diabetes, hypertension, and obesity, help reduce

stress, anxiety and depression, and improve lipid profiles. Physical activity has been

shown to reduce the risks of colon cancer and ischemic stroke. Doing more than

150 minutes of even moderate physical activity or 60 minutes of vigorous physical

activity a week – whether at work, in the home, or elsewhere – can reduce the risk

of coronary heart disease by approximately 50%. Despite documented evidence of

the benefit of physical activity in preventing and treating cardiovascular and other

chronic disease, more than a quarter of a million individuals die each year in the

United States because of lack of regular physical exercise(5).

Regular physical activity has been recognized to confer health benefits

since antiquity. However, for most of humankind, voluntary discretion over whether

or not to exercise is a recent phenomenon limited to advanced industrialized

societies. A large body of epidemiological literature consistently documents greater

longevity in persons who are physically active on a near-daily basis, and reveals

inverse relationships between levels of daily exercise and incidence of major

chronic disorders such as obesity, hypertension, diabetes, ischemic heart disease,

and all causes of mortality. From a public health perspective, there is little question

that even modest increase in daily activities such as walking or stair climbing would

have important positive consequences in reducing the burden of illness. However,

knowledge of the likely health benefits accruing to the physically active so far has

not been a sufficient stimulus to promote sustained changes in behavior for most

of the American population. If education and public policies are insufficient to

promote behavioral changes to increase physical activity among most people, can

advances in biotechnology confer such benefits to individuals unable or unwilling

to perform the necessary physical effort?

Many individuals who otherwise would develop diabetes or cardiovascular

disease would benefit if advances in exercise biology revealed novel measures to

promote the favorable effects on insulin sensitivity, lipoprotein metabolism, and

blood pressure that are known to accrue through regular physical activity.

Endurance training regimens like running or cycling employ tonic patterns

of contractile work, and it is this form of habitual activity that serves best to reduce

risk for obesity, diabetes, hypertension, and heart disease(6).

Associations of regular leisure-time physical activity and changes in leisure-

time physical activity with risk of death were studied in 7,023 healthy men and women

aged 20–79 years in Copenhagen, Denmark. Physical activity was estimated in both

1976–1978 and 1981–1983. Men consistently engaging in a moderate or high degree

of physical activity, respectively reported at both examinations had significantly

lower risks of death than men reporting low activity at both examinations. Adjusted

relative risks were 0.71 (95% confidence interval (CI): 0.57, 0.88; p = 0.002) and

32�

0.61 (95% CI: 0.48, 0.76; p < 0.001), respectively. Similar relative risks were found

in women: 0.64 (95% CI: 0.52, 0.79; p < 0.001) and 0.66 (95% CI: 0.51, 0.85; p =

0.001), respectively. Men who increased their leisure-time physical activity from low

to moderate or high had a significantly lower risk of death than men reporting low

physical activity at both examinations (relative risk = 0.64, 95% CI: 0.50, 0.81; p <

0.001). In this study, maintaining or adopting a moderate or high degree of physical

activity was associated with lower risk of death across a wide range of ages in both

sexes(7).

In 1979, I was introduced to Winnipeg’s newly opened Kinsmen Reh-Fit

Centre This program offered a life-style program which incredibly altered my Heart

Health as well as affecting thousands of others. The St. Boniface Hospital had created

a rehabilitation program to facilitate recovery from heart surgery. Previously, they

had used a horrible facility below ground, around a swimming pool at the University

of Manitoba, in suburban Winnipeg. The initial success of the program attracted

support from the community, particularly the Kinsmen Club. A facility was built that

included a 200 metre running track, courts in the infield for badminton or classes,

and a complete range of exercise machines. For the grand opening of the facility,

cardiologist Dr. Kenneth Cooper, who had popularized the concept of “Aerobics”

at his own Clinic in Dallas, was an exceptional motivator as the guest speaker.

Since opening its doors in 1970, the Cooper Clinic has been on the cutting edge

of preventive medicine and has served more than 70,000 individual and corporate

patients from around the world. Cooper Clinic’s mission is “to provide patients

with the tools, education, and motivation to live a healthy and active lifestyle”.

Stretching his international reach, Dr. Cooper has lectured in over 50 countries

and authored 18 books, which have been translated in 41 languages and Braille

and total more than 30 million copies sold. In Brazil, running is called coopering

or doing the cooper, and the cooperteszt is the national fitness test in Hungary.

From the time of his first book in 1968, Dr. Cooper has advocated

revolutionizing the field of medicine away from disease treatment to disease

prevention through aerobic exercise. The Cooper philosophy, “It is easier to

maintain good health through proper exercise, diet, and emotional balance

than to regain it once it is lost,” has been proven valid in scientific research. Still

receiving dozens of citations every year is The Cooper Institute’s 1989 landmark

study, published in the renowned Journal of the American Medical Association,

showing the relationship between fitness and mortality in some 13,000 patients. .

Cooper’s colleagues studied physical fitness and risk of all-cause and cause-

specific mortality in 10,224 men and 3120 women who were given a preventive

medical examination. Physical fitness was measured by a maximal treadmill exercise

test. Average follow-up was slightly more than 8 years, for a total of 110,482 person-

years of observation. There were 240 deaths in men and 43 deaths in women. Age-

adjusted all-cause mortality rates declined across physical fitness quintiles from 64.0

per 10,000 person-years in the least-fit men to 18.6 per 10,000 person-years in the


32�

most-fit men (slope, -4.5). Corresponding values for women were 39.5 per 10,000

person-years to 8.5 per 10,000 person-years (slope, -5.5). These trends remained

after statistical adjustment for age, smoking habit, cholesterol level, systolic blood

pressure, fasting blood glucose level, parental history of coronary heart disease, and

follow-up interval. Lower mortality rates in higher fitness categories also were seen

for cardiovascular disease and cancer of combined sites. Attributable risk estimates

for all-cause mortality indicated that low physical fitness was an important risk factor

in both men and women. Higher levels of physical fitness appear to delay all-cause

mortality primarily due to lowered rates of cardiovascular disease and cancer(8).

The Reh-Fit Centre patterned programs after the success of the Cooper

Clinic. To utilize the much expanded facility, they offered a second stream in

addition to the rehabilitation disciplines called Pre-Fit for those of us who wanted

to avoid the heart problems which had caused the need for the original program.

The vision and progressive thinking that brought about the Kinsmen Reh-

Fit Centre is still evident today on their web site(9) :

• A friendly place to exercise where people of all ages, shapes & sizes, abilities and

health statusare made to feel welcome.

• A state-of-the-art computerized personal training system called FitLinxx®

• Education classes and support in all areas of healthy living (e.g. exercise, nutrition, stress

management, prevention and management of Osteoporosis, Diabetes, Overweight

and Heart Disease)

• Heart Rock Café with menu items to support your efforts to eat a healthy diet.

• A team of professional staff that is second-to-none.

I was exposed to another highly motivational happening which immensely

affected me a few months after I had started alternately running and walking one

lap of the Reh-Fit Centre Centre. Our community organized the first MANITOBA

MARATHON. To encourage beginners, participants had the option instead of

running 42 Kilometers or “Exiting with Dignity”. Since I was doing my walk/run

program every day, I decided to enter. I will never forget the exhilaration of being

at the back of the pack of over 6,000 entrants and being able to view the whole

field filling our widest avenues. I did exit with dignity after 10 K and received

my certificate of participation. I should mention that part of the Reh-FIT Centre

program included weight loss – as I have faced ever since my Mother’s incredible

cooking had fattened all of us (and probably contributed to the early deaths of her

and my father), I had again acquired more than 110 kilos which I was able to reduce

by about a third. Buoyed by my first success, I set a goal of indeed being able to run

the full 10K in the next year’s Marathon. In fact, I was able to run a 10K race that Fall

and, with very diligent training, completed my first 42K Manitoba Marathon in 1980.

Talk about a thrill and a lift … this success drove me to finish another 20 Marathons

including those in New York, London and, undoubtedly the most interesting, Le

Marathon du Medoc where we ran through French vineyards which served their

32�

finest vintages to the runners – we know wine has its Heart Health values but it

is not often that you combine drinking and running 42K. As much joy as I found

running and completing seemingly impossible challenges including such races as

the Jasper – Banff Relay (300 KM) through Canada’s Rocky Mountains, I discovered

the immense satisfaction of training others to achieve similar fulfillment. I brought

to Winnipeg the American Olympian Jeff Galloway’s Marathon Training plan and

had more than 100 protégés finish a marathon.

In conclusion, I feel it is necessary to raise some cautions. Anyone starting

an exercise program should obtain professional advice. They should start gradually,

as I did walking one block and running one. I am painfully aware of the significant

risk of overdoing exercise. A friend whom I considered to be in good shape, died

instantly while playing “old boys” hockey in Portage La Prairie, Manitoba. I have

expressed concern to my son who is now 41 and not conditioned like he was

when he played hockey almost every day as a teenager. Recently, I read a scientific

study: “Cardiovascular effects of strenuous exercise in adult recreational hockey:

the Hockey Heart Study” More than 500 000 men play “gentlemen’s” recreational

hockey in Canada, but the safety of this exercise had not been studied. Exercising at

extremes of intensity has been associated with an increased risk of cardiac events.

The objective was therefore to determine baseline cardiac risk factors among

adult recreational hockey players and to measure any cardiac abnormalities they

experienced while playing hockey.

Readers may not be familiar with the format of organized hockey in which

five skaters and a goalkeeper are on the ice at one time – they skate very fast for one

or two minutes and then substitute – when they stop the intense aerobic activity,

they sit down and rest for three or four minutes – then the cycle begins again.

Baseline cardiac risk factors were assessed in 113 male volunteers recruited from

a recreational hockey league. Each subject underwent holter electrocardiographic

monitoring before, during and after at least one hockey game (maximum of 115

holter data sets). Data assessed exercise heart rate, arrhythmias and ST-segment

changes and for correlation with symptoms and other predictors of fitness. For all

participants, maximum heart rate (HRmax) (mean 184 [standard deviation 11] beats/

min) was greater than target exercise heart rate (calculated as 55% to 85% of age-

predicted HRmax), and in 87 (75.6%) of the 115 holter data sets, the heart rate exceeded

the age-predicted HRmax. The mean period for which heart rate exceeded 85% of the

age-predicted HRmax was 30 (SD 13) min. For 80 (70.1%) of 114 data sets, heart rate

recovery was poor. Nonsustained ventricular tachycardia was seen in data from

2 holter monitoring sessions and ST-segment depression in data from 15 sessions.

The physical activity pattern that occurred during recreational hockey caused

cardiac responses that might be dangerous to players’ health. More specifically, the

players exceeded target and maximum heart rates, had poor heart rate recovery

after exercise, and had episodes of nonsustained ventricular tachycardia and ST-

segment depression of uncertain clinical significance (10).


330

So, I conclude with a strong admonition that we all need to exercise …

but we need to do it wisely and maybe everyone should be extremely careful with

extremes of aerobic effort and doesn’t need to aspire to complete 22 Full (42KM)

Marathons as I have!

331

REFERENCES

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O endotélio é uma camada monocelular contínua que forra internamente os vasos sangüíneos e válvulas cardíacas. Tem sido visto como uma barreira semiseletiva à difusão de macromoléculas e células do sangue para o interstício.(1) No entanto, experimentos farmacológicos demonstraram que era indispensável a presença de endotélio intacto para que os vasos sanguíneos respondessem a estímulos vasodilatadores como a acetilcolina.(2) Hoje sabemos que o endotélio é um órgão dinâmico, que exerce múltiplas funções homeostáticas. Dentre elas temos o controle do tônus vascular, da pressão arterial, hemostasia, coagulação e fibrinólise, interação de plaquetas e leucócitos com a parede vascular, metabolismo de lipoproteínas, modulação da inflamação, regulação do crescimento vascular e angiogênese.(3)

O endotélio se encontra em posição estratégica, cobrindo uma imensa superfície vascular. Por isso pode agir como sensor de alterações hemodinâmicas, e responder a esses fatores com a produção e liberação de substâncias químicas, com objetivo de regular as funções das células do músculo liso vascular e células circulantes no sangue. Essas substâncias incluem o óxido nítrico (NO), prostaciclina (PGI2), fator hiperpolarizante dependente do endotélio (EDHF), bradicinina, tromboxane, endotelina, angiotensina, e espécies ativas de oxigênio (EAO).(4,5) O endotélio também responde a fatores circulantes e hormônios, como adrenalina, acetilcolina, angiotensina II, endotelina e vasopressina.(6)

A homeostase vascular é mantida através do refinado balanço que

ENDOTÉLIO VASCULAR: DA FISIOLOGIA À

DISFUNÇÃOMauro Ricardo Nunes Pontes

Capítulo

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existe entre os fatores vasodilatadores e vasoconstritores produzidos no endotélio. Quando esse balanço se altera, ocorre a disfunção endotelial, gerando tendência à vasoconstrição, adesão leucocitária, ativação de plaquetas, mitogênese/proliferação de músculo liso, produção de EAO, trombose, coagulação, inflamação vascular e aterosclerose.(4)

TAB. 1 - SUBSTÂNCIAS SECRETADAS PELO ENDOTÉLIO

Vasodilatadores VasoconstritoresÓxido Nítrico EndotelinaProstaciclina Angiotensina IIEDHF/Bradicinina Tromboxane A2Antitrombóticos ProtrombóticosÓxido Nítrico EndotelinaProstaciclina Tromboxane A2Proteína C / t-PA PAI-1/Fator tecidualFator de von Willebrand Espécies Ativas de Oxigênio (EAO)Antiproliferativos Pro-proliferativosÓxido Nítrico EndotelinaProstaciclina Angiotensina IITGF-b EAOHeparina PDGF / FGF / IGFMarcadores inflamatórios AngiogêneseCAM (selectinas, VCAM, ICAM) VEGFNF k-B / TNF-a

1. REGULAÇÃO DO TÔNUS VASCULAR: o endotélio contribui de forma decisiva para o controle do tônus e calibre dos vasos, e do fluxo sanguíneo, liberando potentes vasoconstritores e vasodilatadores.(7) Em condições fisiológicas, o NO é liberado continuamente, e relaxa o músculo liso adjacente, garantindo a patência do vaso. O endotélio ativado secreta endotelina-1 (ET-1) e outros vasoconstritores, além de outros fatores que atuam na diferenciação e crescimento do músculo liso vascular.(1)


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ÓXIDO NÏTRICO (NO): Inicialmente chamado de Fator Relaxante Derivado do Endotélio (EDRF), é o principal determinante do tônus vascular, por ser vasodilatador e se opôr à vasoconstrição exercida pela Angiotensina II, Endotelina e EAO.(8) É uma substância difusível, não prostanóide, descoberta por Furchgott(2), de curtíssima meia-vida, produzida a partir de L-Arginina.(9,10) A reação é catalisada pela Óxido Nítrico Sintase, enzima expressa constitutivamente no endotélio, na sua isoforma III (e-NOS).(7) A enzima requer ainda a presença de co-fatores, como o NADPH, FAD, FMN e tetrahidrobiopterina.(11)

Essa isoenzima é ativada por agentes que elevem a concentração de Cálcio intracelular (em processo dependente de Calmodulina)(8) (FIGURA 1). Os ativadores da e-NOS incluem hormônios e autacóides (acetilcolina, noradrenalina, bradicinina, trombina, ATP, vasopressina), fatores derivados de plaquetas ativadas (serotonina e histamina), trombina e ácidos graxos.(12)

O estresse de cisalhamento (“shear stress”) é também um potente regulador da liberação de NO, através da ativação de mecanoreceptores nas células endoteliais, que determinam também abertura de canais de potássio e liberação de prostaciclina.(13)

O NO difunde-se rapidamente até a célula muscular lisa adjacente. Aí ele ativa a guanililciclase solúvel, que produz GMPc. Esse nucleo tídeo gera redução do Cálcio intracelular e inativação da MLCK (quinase da miosina de cadeia leve),(14) o que desfosforila a Miosina e determina relaxamento do músculo liso vascular, gerando vasodilatação(15) (Fig.1).

O NO é o principal determinante do relaxamento do músculo liso de artérias coronárias, mesentéricas, sistêmicas, pulmonares e cerebrais. Inibidores da e-NOS “in vivo” causam vasoconstrição em muitos leitos vasculares, e também elevação da pressão arterial.(16,17,18)

O NO endotelial exerce outras funções, como inibição de adesão e agregação plaquetária(11,19), de proliferação do músculo liso vascular,(20) e da expressão de moléculas de adesão e de endotelina,(21) entre outras funções de proteção. Com isso, o vaso se mantém em um estado basal antitrombótico, antiproliferativo e não inflamatório.

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TAB. 2 - FUNÇÕES DO ÓXIDO NÍTRICO

Vasodilatação (inibe contração do músculo liso vascular)

Reduz expressão de citocinas inflamatórias e moléculas de adesão

Limita recrutamento de leucócitos nos vasos

Inibe proliferação do músculo liso vascular

Bloqueia adesão e agregação plaquetária

Inibe oxidação do LDL

Inibe a produção de Endotelina e Fator Tecidual

Quando a função do NO está comprometida (por desnudação do endotélio ou por estados patológicos com a aterosclerose), a resposta vasodilatadora normal à Acetilcolina é substituída por vasoconstrição paradoxal, resultante do efeito direto da ACh sobre o músculo liso vascular (B.-3). Alteram-se também as demais funções protetoras do endotélio, e passa a predominar um estado protrombótico, vasoconstritor, proliferativo, pró-inflamatório e pró-coagulante.(4)

PROSTACICLINA (PGI2): prostanóide formado pela ação da Ciclooxigenase(COX) sobre o Ácido Araquidônico,(22) é liberada pelo endotélio em resposta a Bradicinina e Fator de Crescimento Derivado de Plaquetas (PDGF).(23) É vasodilatadora por ativar a Adenilciclase(AC) do músculo liso, gerando AMP cíclico.(24) Exerce também ação antiplaquetária (sinérgica ao NO), antitrombótica, e reduz liberação de fatores de crescimento de células endoteliais e macrófagos.(23)

O Ácido Acetilsalicílico inibe a produção de prostaciclina vasodilatadora em doses diferentes das que inibem liberação de tromboxane das plaquetas-que causa vasoconstrição e agregação plaquetária.(25) Assim, doses baixas de Ácido Acetilsalicílico terão efeito antiagregante plaquetário sem inibir a síntese de prostaciclina.(22)

FATOR HIPERPOLARIZANTE DERIVADO DO ENDOTÉLIO(EDHF): é um fator solúvel produzido pelo endotélio em resposta a certos estímulos vasodilatadores, como Acetilcolina, cuja exata natureza permanece especulativa.(11) Seu efeito vasodilatador ocorre por abertura de canais de potássio,(26,27) predominando em artérias de resistência.(28)


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CÉLULA ENDOTELIAL

OUTROS FATORES VASODILATADORES: o endotélio responde a outros fatores vasodilatadores, endotélio-dependentes ou não. Entre eles podemos citar a bradicinina, a trombina, serotonina, adenosina.(29)

ENDOTELINA: é o vasodilatador endógeno mais potente que existe,(6,8,30) e é produzido pelo endotélio em resposta a estímulos como angiotensina II, trombina, adrenalina, EAO, TGF derivado de plaquetas em agregação, hipóxia e shear stress.(6,31) A Endotelina-1 é produzida no endotélio por ação da Enzima Conversora de Endotelina sobre Pró-endotelina. A maior parte se difunde para o interstício do vaso, portanto, tem ação predominantemente local e parácrina.(8)

O mecanismo de ação da Endotelina se dá por abertura de canais de cálcio, com aumento da concentração intracelular deste íon.(32,33) Ela atua sobre receptores ETA e ETB, sendo vasodilatador (dependente de NO) quando em pequenas quantidades.(6) Em concentração maior, ou atuando num endotélio disfuncional, a Endotelina tem ação vasoconstritora,(8,34)

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participa ativamente na ativação de leucócitos e plaquetas,(4) aumenta a ação de outros peptídeos vasoativos como angiotensina, noradrenalina e serotonina,(4) e interage com as plaquetas de forma a prover um importante mecanismo de proteção fisiológica, pois o endotélio intacto produz NO, que inibe agregação plaquetária, garantindo fluxo sangüíneo adequado. Uma vez que o endotélio seja lesado, ocorre agregação plaquetária, com liberação de endotelina e vasoconstrição, como mecanismo de proteção para evitar sangramento.(6)

ANGIOTENSINA II: o endotélio expressa a Enzima Conversora de Angiotensina (“sistema renina-angiotensina tecidual”), e esta enzima produz Angiotensina II a partir da Angiotensina I.(22) A Angiotensina II atuará sobre receptores de Angiotensina (receptores AT), produzindo vasoconstrição direta, além de aumentar a liberação de Noradrenalina dos terminais nervosos, e inativar a bradicinina, bloqueando a vasodilatação por redução da síntese de NO e PGI2.

(5,22)

2. ENDOTÉLIO NA HEMOSTASIA As funções secretoras do endotélio, assim como suas interações com as células do sangue, são cruciais para o adequado controle da hemostasia e trombose.(6,34)

No Endotélio Normal, os sistemas que mantém a hemostasia vascular incluem: fase vascular, fase plaquetária, fase de coagulação, e fase de fibrinólise.(35) A continuidade do endotélio (impedindo a exposição do colágeno vascular ao sangue), e sua carga elétrica negativa mantém sob controle basal o processo trombótico.(36) Além disso, a produção continuada de NO e prostaciclina freia a agregação plaquetária.(23,37)

A produção endotelial de Antitrombina III (AT III) inativa a trombina, e em associação com a trombomodulina ativa a proteína C, que inibirá os fatores de coagulação V e VII.(1) Dessa forma a cascata da coagulação fica inibida.(38)

A proteína C ativada, além de inibir a cascata da coagulação, inibe o PAI-1, que é inibidor do T-PA produzido pelo endotélio; assim, o predomínio da ação trombolítica do t-PA sobre a inibição pelo PAI-1 determina acúmulo de plasmina e predomínio da fibrinólise.(34,39)

Portanto, o endotélio normal provê uma superfície não trombogênica, que resiste às plaquetas e mantém a coagulação inibida, permitindo fluxo sangüíneo adequado.(40)

O Endotélio Disfuncional pode sofrer injúria ou ser ativado


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por fatores como trauma, fumo, hipertensão, citocinas inflamatórias ou isquemia. A adaptação da hemostasia a essa injúria se dará por vários mecanismos. Assim, a liberação de endotelina e a redução da produção de NO e prostaciclina vão causar vasoconstrição;(6) ocorre expressão de moléculas de adesão celular(CAM)(41) e receptores de plaquetas (Fator de Von Willebrand),(42) determinando agregação plaquetária. As plaquetas ativadas produzem serotonina, que aumenta a vasoconstrição.(6) Aumenta a expressão de Fator Tecidual(FT), ou tromboplastina, que ativa o fator X. Este leva a ativação da cascata de coagulação, com produção de trombina, que gera mais ativação plaquetária.(34) Além disso, a trombina catalisa a transformação de fibrinogênio em fibrina, amplificando a trombose.(34) A trombina também se liga a célula endotelial, estimulando maior produção de FT, o que acelera o processo de coagulação. A redução da produção endotelial de trombomodulina,(43) e a ligação do Fator IX,(6) também amplificam a resposta trombótica. A diminuição da produção de t-PA faz predominar a ação de seu inibidor, o PAI-1, determinando um desbalanço que reduz a fibrinólise.(34)

Portanto, trauma e injúria endotelial levam a vasoconstrição, agregação plaquetária e ativação da coagulação. Esta resposta é extremamente benéfica quando há trauma externo ao vaso sangüíneo. No entanto, dano e injúria crônica (como a hipertensão e o fumo) geram disfunção endotelial continuada, favorecendo a deposição de macrófagos, levando à aterosclerose.(8)

3. ENDOTÉLIO E INFLAMAÇÃO Múltiplas evidências afirmam que a inflamação vascular é parte central da disfunção endotelial, bem como da formação, progressão e ruptura da placa aterosclerótica.(44) A Proteína C Reativa de Alta Sensibilidade (PCR) é um dos principais marcadores de inflamação vascular, sendo também mediador de disfunção endotelial.(45,46)

Os mecanismos pelos quais a inflamação (e a PCR) mediam esse processo são múltiplos, e envolvem redução da expressão da e-NOS,(47) aumento da endotelina,(48) expressão de moléculas de adesão (ICAM, VCAM) e citocinas,(1) aumento da produção de EAO,(45) e aumento da captação de LDL pelos macrófagos.(49)

Como a aterosclerose é um processo inflamatório crônico,(50) marcadores inflamatórios como a PCR podem ser método adjuntivo na avaliação do risco cardiovascular global. De fato, a PCR é capaz de predizer infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e morte de origem vascular

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tão bem quanto o LDL colesterol.(51,52,53)

4. ENDOTÉLIO E ANGIOGêNESE As células endoteliais normais são quiescentes, mas tem a habilidade de proliferar e gerar novos vasos, num processo chamado de angiogênese.(1) Esse processo traz benefício importante no desenvolvimento fetal, na cicatrização e na resposta a isquemia.(54)

Por outro lado, a apoptose de células endoteliais contrabalança a neovascularização no organismo adulto, mantendo o processo de proliferação vascular sob controle.(55)

Portanto, a regulação bem coordenada de angiogênese, vasculogênese e regressão vascular é fundamental, tanto na vida embrionária como no período pós-natal,(56) e está sob o controle de fatores de crescimento como o VEGF e o FGF.(57)

Esse balanço entre angiogênese e regressão vascular pode ser alterado do ponto de vista terapêutico; pode-se induzir apoptose de células endoteliais para reduzir a neovascularização de tumores. Por outro lado, podemos prevenir apoptose, auxiliando na angiogênese em pacientes com isquemia.(55)

DISFUNÇÃO ENDOTELIAL: como as ações da célula endotelial são múltiplas, envolvendo múltiplos sistemas fisiológicos, nenhuma definição única de disfunção endotelial consegue abarcar todo o espectro de alterações da função do endotélio.(35) Por isso, tem havido uma tendência pragmática de definir-se Disfunção Endotelial como a redução ou perda da resposta vasodilatadora (ou mesmo vasoconstrição paradoxal) a estímulos como Acetilcolina ou hiperemia. No entanto, o termo não é restrito, implicando em um defeito generalizado de todos os mecanismos homeostáticos descritos, em maior ou menor grau.(4,35)

Diversos estímulos podem gerar disfunção endotelial, como citocinas inflamatórias, LDL oxidada, EAO, hipóxia, endotoxinas e stress mecânico. Em resposta, o endotélio fica ativado, perde função de barreira, gera vasoconstrição, coagulação, adesão leucocitária e proliferação.(1)

Disfunção endotelial é, portanto, um processo complexo, cujo mecanismo básico parece ser redução da biodisponibilidade do NO (por produção reduzida ou degradação por EAO).(4)

DISFUNÇÃO ENDOTELIAL E ATEROSCLEROSE: a Aterosclerose é uma doença dinâmica e progressiva, que surge da


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combinação de disfunção endotelial e inflamação.(50) Os fatores de risco cardiovascular iniciam um processo inflamatório crônico, que se acompanha de tendência a vasoconstrição, trombogênese, expressão de fatores quimiotáticos, moléculas de adesão, e citocinas.(58) Segue-se adesão de monócitos e células T, captação de LDL oxidada, formação de células espumosas, digestão de matriz extracelular e proliferação e migração de músculo liso, levando à formação da placa aterosclerótica.(59) A disfunção endotelial diz respeito a esta ampla alteração fenotípica, que precede a aterosclerose, e contribui para sua instalação(60) (Fig. 2). A disfunção endotelial também tem um papel nas fases mais avançadas da doença, participando nos fenômenos de ruptura da placa que geram síndromes coronarianas agudas.(61)

A disfunção endotelial, quando demonstrável de forma não invasiva na circulação arterial periférica em pacientes com aterosclerose instalada, é capaz ainda de predizer eventos cardiovasculares adversos, reforçando o perfil sistêmico da aterosclerose.(62)

TRATAMENTO DA DISFUNÇÃO ENDOTELIAL: várias estratégias terapêuticas têm sido estudadas para o manejo da disfunção endotelial. As Estatinas, além de reduzirem o Colesterol sérico, tem efeitos pleiotrópicos, melhorando a função endotelial, o que seguramente contribui para o efeito benéfico dessas drogas.(7) Os Inibidores

Fig. 2: Fatores de Risco, Disfunção Endotelial e Eventos Agudos (Adaptado

da Ref. 58)

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da enzima de conversão tem efeito positivo sobre o endotélio, por reduzir a Angiotensina II, aumentarem a bradicinina e reduzirem o stress oxidativo.(63) A dieta de baixo teor de gorduras saturadas melhora a função endotelial,(64) assim como a cessação do tabagismo.(65) Os agentes sensibilizadores de Insulina (glitazonas) parecem ter efeito positivo sobre a função endotelial em diabéticos, embora ainda não se disponha de estudos a longo prazo.(66) A L-Arginina e os Antioxidantes mostram efeitos conflitantes nos estudos realizados até o momento.(67)

CONCLUSÃO: o endotélio é um órgão dinâmico, detectando alterações na homeostase vascular e respondendo através da secreção de uma série de substâncias, que atuarão no controle do tônus vascular, função vasomotora, hemostasia, inflamação, proliferação vascular e angiogênese. Essas características fazem do endotélio um componente crítico dos mecanismos de defesa contra injúria vascular, inflamação, trombose e aterosclerose. Quando houver perda da integridade anatômica ou funcional do endotélio, essas características se alteram, passando a gerar um fenótipo pró-trombose, proliferativo e pró-inflamatório, que favorecerá a aterogênese.


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FISIOLOGIA APLICADA DAS

VÁLVULAS VENOSAS EM MEMBROS

INFERIORESDoença da Regurgitação Valvar Venosa Ilíaca

Otoni Moreira Gomes, Eros Silva Gomes

Andreas Vesalius desenvolveu em Pádua, na Itália, a primeira escola de Anatomia conhecida no mundo ocidental, tendo publicado em 1543 seu livro De Humani Corporis Fabrica, que revolucionou o conhecimento do corpo humano. Entre os discípulos mais famosos da Escola de Pádua estão Fabrízio d’Acquapendente e William Harvey, no início do século XVII. Acquapendente descreveu com destaque a presença das válvulas no sistema venoso e Harvey interpretou o significado funcional dessas válvulas descrevendo pela primeira vez a circulação sanguínea(1). Somente 200 anos após , Virchow(2), em 1858 e Madelung(3), em 1884 ampliariam o conhecimento relativo às doenças das veias dos membros inferiores; Virchow definindo os fundamentos da fisiopatologia das tromboses venosas e Madelung realizando a primeira safenectomia, logo aperfeiçoada por Keller(4), introduzindo , em 1905, a fleboextração por cateter.Já nesse período considerava-se a importância da insuficiência das válvulas das veias periféricas no aparecimento e evolução das varizes em membros inferiores, incluindo-se também no raciocínio clínico a degeneração de válvulas de veias profundas e de ramos comunicantes, pelo processo inflamatório das flebites, conceitos que permanecem(5). A anomalia congênita de válvulas em veias da perna como fator determinante da degeneração varicosa foi pioneiramente postulada por Luke, em 1941 (6,7). A ausência de válvulas em veia ilíaca externa também tem sido incluida como fator de favorecimento de varizes em membros inferiores (8).

A presença de válvulas no segmento venoso ilíaco externo e sua raridade na veia ilíaca comum estão descritas por Friedrich(9), em 1889, Mc Murry(10), em 1906 e Di Dio(11), em 1951, sendo que Eger e Caspar , em 1943(12), e Powell e

Capítulo

25


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Lynn(13), em 1951, com base em observações anatômicas, concluiram ter essas válvulas importante papel na etiopatogenia das varizes de membros inferiores, condição negada por Basmajian(14), em 1952, também com base apenas em estudos anatômicos.Ristow et al.(15), em 1979, em pesquisa com ultrasonografia, estabeleceram relação entre a pobreza de válvulas no segmento iliofemoral e a persistência de sintomas em pacientes submetidos ao tratamento cirúrgico de varizes em membros inferiores. Em pesquisa realizada na Fundação Cardiovascular São Francisco de Assis(16,17), 30 pacientes portadores de varizes em membros inferiores, com idade entre 21 e 71 anos (média de 39 anos), sendo seis (20 %) do sexo masculino, foram estudados exames Duplex Scanning (Aparelho Esaote; transdutor de 7,5 MHZ, com técnica bidimensional 0, doppler pulsado e fluxo a cores) analisando-se a regurgitação em veias ilíaca, femorais, safenas magnas e poplíteas. Para avaliação da gravidade das varizes, a seguinte classificação foi adotada: Classe 1 - Microvarizes e varizes mínimas passíveis de tratamento por escleroterapia; Classe 2 - Varizes pequenas, com indicação cirúrgica de finalidade estética; Classe 3 - Varizes grandes, com indicação cirúrgica formal; Classe 4 - Varizes complicadas. Para avaliação da intensidade de regurgitação valvar venosa, adotou-se a seguinte classificação, baseada na intensidade de refluxo (velocidade de pico) registrada durante esforços de tosse súbita e voluntária, com o paciente em pé, considerando-se o valor máximo obtido em tres medidas sucessivas: Classe 0 - Ausente; Classe 1 - <9,0 cm/s; Classe 2 - 9,0 a 17,0 cm/s ; Classe 3 - 18,0 a 25,0 cm/s; Classe 4 - 26,0 a 34,0 cm/s; Classe 5 - 35,0 a 42,0 cm/s; Classe 6 - >42,0 cm/s. Os resultados obtidos foram estatisticamente, considerados em função da Análise da Variância e do Teste t, para nível de significância de 0,05. No Membro Inferior Direito nove pacientes demonstraram regurgitação venosa ilíaca com intensidade igual ou superior a 26,0cm/s (classes 4 a 6), com 27 pontos na soma dos indicadores de gravidade de varizes, com média 3,37 de gravidade ou seja predomínio da incidência de varizes maiores neste sub-grupo. Ocorreram 21 casos de pacientes com regurgitação venosa ilíaca igual ou inferior a 26,0 cm/s (Classes 0 a 3), com média de 1,53 para a gravidade de varizes, predominando portanto varizes mínimas e microvarizes. (Tabela 1) No Membro Inferior Esquerdo o refluxo de veia ilíaca com intensidade igual ou superior a 26,0 cm/s ocorreu em oito casos,

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atingindo 24 pontos na avaliação da presença de varizes, com média 3,0 de gravidade. Ocorreram 22 casos de pacientes com regurgitação ilíaca igual ou inferior a 25,0 cm/s com média de 1,63, predominando portanto varizes mínimas e microvarizes (Tabela 1) (Gráfico 1)

N Pontos (Score) Índice(Média)

Regurgitação > 3* 9 25 3,1**MID *** Regurgitação ≤ 3 15 29 1,7

Ausente 6 5 1

Regurgitação > 3 8 25 3,1MID *** Regurgitação ≤ 3 15 24 1,6

Ausente 7 12 1,7MID e MIE: Membros Inferiores e Direito e Esquerdo

* Superior a 25,9 cm/S

** Índice de gravidade das varizes

*** p < 0,05

Tabela 1 - Correlação entre Varizes e Regurgitação Valvar Venosa Ilíaca.

Fig. 1 - Correlação entre Regurgitações Valvares Ilíacas e Gravidades de Varizes


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Considerando-se o total de 60 membros estudados, verificou-se presença de regurgitação venosa ilíaca em 47 (78,3%) (Figura 2) definindo a presença de regurgitação ostial da safena em 93,6% dos casos com regurgitação valvar ilíaca. Dos 24 membros inferiores direitos com regurgitação ilíaca, 22 (91,7%) também apresentaram regurgitação ostial de safena. Em membros inferiores esquerdos foram obtidos valores respectivos de 23 e 22 (95,6%) para regurgitação ilíaca e ostial da safena. Esses resultados evideciam, a associação entre regurgitação valvar ilíaca significativa e disfunção ostial da safena magna

A tabela 2 apresenta os resultados da correlação entre regurgitação ostial na veia safena magna e intensidade de manifestação de varizes no membro inferior esquerdo notando-se que a intensidade do refluxo em classes 4 a 6 correlaciona-se signficantemente com o maior calibre das varizes nos dois membros.

Tabela 2 - Correlação entre Varizes e Regurgitação Ostial Safena

N Pontos (Score) Índice

Regurgitação > 3* 10 31 3,01MID ** Regurgitação ≤ 3 20 27 1,33

Regurgitação > 3 12 34 2,83MIE ** Regurgitação < 3 18 25 1,38

MID e MIE: Membros Inferiores Direito e Esquerdo

Nº = Número de observação

* Regurgitação superior à da classe 3 (até 25,9 cm/s)

** p < 0,05;

Fig. 2 - Corelação entre Regurgitações

Valvares Ilíacas e Ostiais da Safena

3�1

A tabela 3 apresenta a correlação entre intensidade de regurgitação em válvulas ilíacas e disfunção valvar ostial nas veias safenas magnas. Em membros inferiores direitos, ocorreram nove casos de regurgitação ilíaca de intensidade superior a 25,9 cm/s (Classes 4 a 6). Nestes pacientes a regurgitação em safena foi de intensidade equivalente (4 a 6) em oito casos e inferior a 26,0 cm/s em apenas um caso.

MID e MIE: Membros Inferiores Direito e Esquerdo

Nº = Número de Observações

Também em membros inferiores direitos ocorreram 16 casos de regurgitação ilíaca de intensidade igual ou inferior a 25,9 cm/s (Classes 1 a 3), sendo semelhante no óstio da safena magna em 19 membros e superior a 25,9 cm/s em apenas dois casos; o refluxo ilíaco esteve presente em 5 casos, nos quais também não houve refluxo ostial na safena. Nos membros inferiores esquerdos, em oito casos com regurgitação ilíaca superior a 25,9 cm/s, a válvula ostial da safena magna apresentou regurgitação semelhante; também foi equivalente em todos os 22 casos com regurgitação ilíaca igual ou inferior a 25,9 cm/s. (Tabela 4).

Tabela 3 - Correlação entre Regurgitações Valvares Ilíacas e Ostiais da Safena Magna

Regurgitação Ilíaca Safena 26,0 cm/s Nº % Nº %

> 8 26,6 10 40,0MID < 16 56,6 12 36,6

Ausente 6 16,6 8 23,3

≥ 8 26,6 12 33,3MIE < 15 50,0 11 40,0

Ausente 7 23,3 7 26,6


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Regurgitação Ausente > 25,9 cm/s ≤ 25,9 cm/s

MID 6* 8 16ILÍACA MIE 7 8 15

MID 8 10 12SAFENA MIE 7 12 11

MID e MIE: Membros Inferiores Direito e Esquerdo * Número de observações

A regurgitação ilíaca, importante, igual ou superior a 26,0 cm/s presente em 19 membros, ocorreu isoladamente, sem refluxo na válvula ostial da safena em apenas um caso (5,3%) (Fig. 2). Nos casos com regurgitação ilíaca menor (Classes 1 a 3), a ausência de regurgitação ostial da veia safena, ocorreu em quatro membros (14,3%). No total de 60 membros estudados, houve incidência de regurgitação ilíaca em (47 casos - 78,3%), e de disfunção valvar ostial da safena magna em 45 casos (75,0%). Contrariamente, a regurgitação ostial safena sem refluxo ilíaco ocorreu somente em três casos (6,3%), sendo em apenas um caso (2,1%) (Fig. 3) superior a 25,9 cm/s. A existência de válvulas no sistema venoso sistêmico, está descrita desde o século XVI por Fabrício Acquapendente , da Escola Anatômica de Vesálio, e, desde então, até nossos dias são apresentadas em esquemas didáticos na grande maioria dos livros de Anatomia, Angiologia e Cirugia Cardiovascular. Fato notável, contudo, é a circunstância de não ter sido considerado como destaque a diferenciação textural da válvula ilíaca, situada na origem da veia ilíaca externa, que é a válvula mais forte e bem formada de todo o sistema venoso sistêmico. Fundamentados na topografia valvular venosa descrita por McMurrich(10), em 1906, e no fato de que as válvulas dos vasos mais expressivos do organismo, a aorta e artéria pulmonar, estão na origem ou raiz desses mesmos vasos, aqui optou-se por denominar Válvula Ilíaca à vávula que está na origem da veia ilíaca externa, como destaque para sua estrutura morfológica especial, maior constância(12-14) e para a possível maior importância de sua presença ou ausência na fisiopatologia das doenças venosas em membros inferiores. Outras válvulas no segmento venoso ilíaco são aqui consideradas como válvulas ilíacas acessórias. A posição da válvula ilíaca também é especial. Para maior garantia de sua função, está circundada por estruturas osteofibrosas resistentes,

Tabela 4 – Incidência de regurgitação em veias ilíacas e safenas.

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representadas principalmente pelo ligamento inguinal anteriormente e pelos múculos iliopspas e pectíneo sobre o osso do quadril posteriormente. Nestas condições é mais difícil a separação de suas duas cúspides e a conseqüente insuficiência valvular com refluxo significante. Isto é importante, porque a válvula ilíaca suporta todo o pêso da coluna de sangue com o indivíduo em pé, pois são raras as válvulas ilíacas acessórias e não existem válvulas na veia cava inferior, sendo a válvula de Eustáquio, na junção com o átrio direito, apenas rudimentar. Abaixo da válvula ilíaca encontram-se a válvula do óstio da veia safena magna e a válvula da veia femoral comum, na transição com a veia femoral superficial. Como a veia femoral profunda geralmente não possui válvulas, a válvula ilíaca representa a única proteção contra o estresse endotelial no suporte de toda a pressão hidrostática sanguínea venosa. Dentre as doenças valvares cardíacas, tem-se descrito a estenose, insuficiência, dupla disfunção, a atresia e a agenesia. Já a doença da válvula ilíaca apresenta-se de duas formas principais, quais sejam a insuficiência e a agenesia, patologias mais frequentes nas válvulas ilíacas acessórias, mais frágeis e muito menos presentes. No estudo aqui referido, observou-se que a regurgitação valvular ilíaca esteve presente em 78,3 % dos pacientes estudados, todos portadores de varizes de membros inferiores, em graus variáveis. Contrariamente, a regurgitação ostial safena sem refluxo ilíaco ocorreu somente em três casos (6,3%), sendo em apenas um caso (2,1%) superior a 25,9 cm/s. Esta condição favorece a concepção de uma teoria com “modelo dominó” para a degeneração venosa não infecciosa nem traumática em membros inferiores. A má-formação congênita da válvula ilíaca e de suas acessórias, cria um martelo de pressão venosa sobre a válvula ostial da veia safena magna e sobre a válvula da junção das veias femoral comum e femoral superficial, que sendo texturalmente mais fracas e menos protegidas por estruturas circunjascentes, principalmente a válvula da safena magna, ficam propensas à dilatação e regurgitação. A vávula da origem da veia femoral comum possui constituição textural diferenciada, é protegida por estruturas músculo-aponeuróticas da côxa e é mais constante que a vávula da veia ilíaca, conferindo maior proteção para a veia poplítea e suas tributárias diretas. Esses fatos justificam a presença de refluxo em veia poplítea ocorrendo apenas em dois pacientes (3,3 %) da presente série, apresentando os mais acentuados refluxos na vávula ilíaca. Assim, à regurgitação da válvula ilíaca pode seguir-se a distensão da veia femoral comum e do óstio da safena magna, progressivamente deteriorando suas válvulas. Quando a válvula da safena


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magna é mais estruturada e resistente, a tensão atua com mais intensidade na vávula ostial da femoral superficial, que sendo mais resistente atenua a evolução da doença. Por outro lado a veia femoral comum , que raramente possui vávula, transmite o estresse de pressão para sua tributárias, dotadas de vávulas pouco consistentes. Na sequência, formam-se as dilatações venosas colaterais, degeneram-se as vávulas de perfurantes comunicantes e a degeneração propaga-se para segmentos das veias safenas magna e parva nas pernas. Esta condição fisiopatológica favorece a explicação dos quadros clínicos de parestesias, sensação de pêso e edema ortostático em pacientes sem varizes e sem refluxo em veia safena magna, porque tôda a tensão está exercida sobre o território de drenagem da veia femoral profunda, dificultando a drenagem centrípeta de comunicantes. Embora o aparecimento de varizes dependa de outros fatores primários ou secundários, que podem também depender da resistência constitucional das paredes venosas e dos tecidos circunjascentes que dificultam a dilatação, duas pesquisas importantes suportam a teoria do dominó acima descrita: Ferreira(18), que demonstrou ser a degeneração endotelial, do tipo proliferação e fibrose de íntima, a alteração histopatológica mais constante em veias varicosas, explicável pelo contínuo estresse pressórico endotelial, e Ristow e col.(15) demonstrando regurgitação iliofemoral em pacientes que persistiram com sintomas após cirurgia de varizes. Em análise geral, pode-se concluir que as anomalias da função das válvulas em veias ilíacas representam o fator determinante de maior correlação com a intensidade da insuficiência valvular ostial da veia safena magna e com a gravidade das varizes em membros inferiores Também com os fatos acima expostos, pode-se inferir que estudos epidemiológicos futuros em diferentes grupos etários poderão indicar os pacientes com risco potencial maior de desenvolvimento de doenças venosas em membros inferiores, como por exemplo, na gravidez e na evolução de miocardiopatias, permitindo tratamento preventivo mais precoce. Novo horizonte abre-se também para o tratamento dos pacientes evoluindo com estase venosa mais grave em membros inferiores. A evidência na presente investigação de regurgitação venosa ilíaca bilateral suscita a hipótese de tratamento pelo implante de stents valvados em veia ilíaca ou na veia cava inferior infra-renal, por cirurgia endovascular ou por procedimento cirúgico direto. Este estudo foi realizado experimentalmente, com o implante de cúspide valvar aórtica porcina, preservada em glutaraldeido, na veia cava infra-renal de cães, com resultados iniciais satisfatórios.(19,20)

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Vascular Injury During Vein Harvesting Over the last 30 years coronary artery bypass grafting (CABG) has become a well- established means of revascularization in patients with coronary artery disease. The long saphenous vein has been the vessel of choice for autologous vein graft since first described by Favarolo in 1969.(1) During conventional surgical preparation of the saphenous vein for grafting, the perivascular tissue is stripped from the vein and the resultant venospasm encountered in a high proportion of cases is overcome by distension with saline at pressures of up to 600mm Hg. In CABG the importance of atraumatic preparation of the saphenous vein has been recognised for some time and various techniques have been described to minimize vein graft damage.(2) Such techniques are generally aimed to reduce, or avoid, direct instrumentation of the vein during harvesting and, apart from reducing vascular damage during surgery, various pharmacological agents have been used to overcome venospasm.(3, 4, 5) Recently a novel ‘no-touch’ technique for vein preparation has been described(6) where the vein is harvested together with a cushion of surrounding tissue, with minimal handling of the vessel. Apart from avoiding direct instrumentation of the vein, as in earlier techniques, this ‘no-touch’ method also preserves the perivascular tissue and, since no venospasm is encountered, no distension or the use of pharmacological vasodilators is required. Using Souza’s technique a graft patency rate of 95% has been reported on angiographic follow-up at 18 months.(7) This represents an improvement of approximately four-fold compared with conventional

VASA VASORUM APPLIED

PHYSIOLOGYHypothesis: A Potential Role for the Vasa Vasorum in

the Maintenance of Vein Graft Patency

Michael R DashwoodOtoni M. Gomes

Radhi AnandAndrzej Loesch]

Domingos SR Souza

Capítulo

26


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techniques of CABG and has been suggested to be due to reduced damage to the saphenous vein during harvesting and anastomosis.(8) Vasa Vasorum of Arteries and Veins The vasa vasorum (literally ‘vessels of the vessels’) provide an important source of nutrition and oxygen to arteries and veins. These small vessels are derived either from the vessel itself, originating from the adventitial vessels, or from adjacent arteries. The vasa vasorum give rise to a capillary network within the outer layer of the blood vessel, the tunica adventitia(9) .In the case of veins, the vasa vasorum also extend deeply into the tunica media and display a more prolific network than in arteries. In large arteries vasa vasorum extend from the adventitia into the outermost layer of the media and in large muscular veins they extend deep into the tunica media. Large vasa located in the media of normal arteries contain their own media (ie they have a significant smooth muscle component). However, many medial vasa are composed of thin-walled endothelial ‘channels’. Veins transport blood with a low concentration of oxygen and therefore cells within their walls may need more oxygen on occasions than can be obtained from the lumen of the vessel. Since the blood in veins is under low pressure vasa vasorum can approach the intima of the walls of veins without necessarily being collapsed by the pressure within the vessel. Hence, the vasa vasorum of veins penetrate much closer to the intima than do those of arteries and “are seen to advantage in the thick walls of the saphenous vein”.(10) The distribution and structure of the vasa vasorum in normal blood vessels differs according to the vessel in which they are located. For example, vasa vasorum are present in the adventitia of most muscular and conduit arteries and veins, including the aorta, coronary arteries, some intracerebral arteries the carotid and femoral arteries and the vena cava.(11) However, many small vessels, such as certain intracerebral arteries, small arterioles and venules, do not contain adventitial vasa. There are two anatomically distinct patterns of vasa vasorum; first order, which run longitudinally to the vessel lumen and second order vasa vasorum, which are arranged circumferentially around the host vessel.(12) Furthermore, arterial vasa are readily distinguishable from venous vasa since they have a straight course, whereas the course of venous vasa vasorum are more tortuous.(13, 14)

Do Vasa Vasorum Extend to the Vessel Lumen?

3��

In many cases the detection of venous vasa vasorum may be affected by the method employed for tissue preparation. The innermost layer of the vein, the tunica intima, consists of little more than the endothelial lining. Vessels used for histological examination are often affected by the distension used in pressure fixation. This may be one possible reason for those vasa vasorum entering the lumen not being identified. In veins that are not distended, the endothelium may be thrown up into small folds and in non-pressure-fixed veins this is most obvious when sections have been cut transversely. These folds may mask the points where vasa vasorum enter the lumen of the vessel with the result that the vasa vasorum may be mistaken as part of a fold. However, we have identified positive immunostaining for CD31 (an antibody identifying endothelial cells) very close to, or terminating in, the lumen of saphenous veins used for coronary artery bypass surgery. In many cases this is accompanied by staining for vascular smooth muscle cells. Taken together these observations suggest that the vasa vasorum reach the lumen of the saphenous vein. Since vasa vasorum of veins follow a more tortuous path than those of arteries(13, 14) it is possible that a series of transverse sections of ‘vasa’ identified by positive CD31 immunostaining may in fact represent the ‘serpentine’ course taken by a single microvessel running along the vein or passing through the media and terminating in the vessel lumen. It is also noteworthy that such points of the entry to the vessel lumen are relatively infrequent, indeed vasa vasorum of the canine saphenous vein make up a network of structurally separate units each with an annular or collar distribution in the vein.(15, 16) If this is the case in the human saphenous vein, their identification at the light microscopic level will be rare and even more difficult to detect by electron microscopy. Lumenal vasa vasorum have been demonstrated in experimental vein grafts in a stereoscopic, light and scanning electron microscopic study using silicone rubber casts.(17) In this case the vasa were identified in ‘pathological’ grafted veins, rather than normal vessels. The authors describe lumenally originating vasa vasorum in the neointima 14 days after grafting. The vasa were often visible along the suture line of the anastomosis and distributed throughout the media and adventitia, connecting to the original vasa. At 6 months after grafting, lumenally originating vasa vasorum were distributed within regions of neointimal hyperplasia forming a microvascular network once the neointima had proliferated more than 250 µm in thickness. These observations support evidence from an earlier report by Crotty(18) who described retrograde filling of vasa vasorum terminating


3�0

within the vessel lumen. Recently, such channels have been described in the human saphenous vein by scanning electron microscopy. Furthermore, retrograde filling of these vasa vasorum from the lumen of veins used in coronary artery bypass surgery was observed on removal of arterial clamps following completion of anastomosis.(19)

Blood Flow Through the Vasa Vasorum The vasa vasorum are not passive channels but appear to actively regulate the flow of blood to the vessel wall, thus transporting nutrients as required. Alterations in arterial pressure influence blood flow through the vasa vasorum. For example, decreased arterial pressure (haemorrhage) elicits an increase in resistance of the vasa vasorum whereas increased pressure (produced by aortic occlusion) causes a reduction in blood flow through these microvessels.(20) Within the adventitia the vasa vasorum are in close proximity to the vascular nerves and the resistance in the vasa vasorum is increased by neurotransmitters such as serotonin, norepinephrine, epinephrine and dopamine.(21) In this context it is interesting to note that, apart from being affected by exogenous application of neurotransmitters, blood flow through the vasa vasorum has also been shown to be reduced by electrical stimulation of the stellate ganglion of dogs.(22) Certainly the close proximity of vascular nerves to vasa vasorum would indicate that some form of neural control of these microvessels might occur. In support of this is the fact that a number of neurotransmitters, neuropeptides and their receptors that are contained within adventitial vascular nerves and located close to the vasa vasorum possess potent vasoactive properties.(23, 24, 25, 26, 27)

Although it is suggested in certain textbooks of physiology that the vasa vasorum in the adventitia of a vein fill only by flow from an arterial source,(28) there is experimental evidence that vasa vasorum in the dog lateral saphenous vein can also fill by reflux from the vessel lumen if the vein is constricted by norepinephrine.(16) Furthermore, a complicated mechanism has been described where the well-established vasoconstrictor, noradrenaline, causes dilatation of the lateral saphenous vein of the dog. Studies showed that, when the vein is preconstricted by intralumenal administration of norepinephrine, this substance can elicit dilation when applied to the vessel’s outer surface (ie the adventitia, which contains an abundant network of vasa vasorum). A subsequent study by this author demonstrated that isoprenaline, a potent dilator of the canine saphenous vein, has constrictor activity when it diffuses from the vein’s vasa vasorum.(29)

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It was therefore thought that this paradox is not unique to noradrenaline and that the effect of any drug acting on the vessel’s lumenal surface may be reversed following its release from the vasa vasorum. This ‘bimodal behaviour’ may also be demonstrated by other ‘vasodilators’ and Crotty(29) has proposed that compounds normally classified as endogenous dilators, when released from regions of neovascularization in atherosclerosis,(30) may be responsible for the constrictor effects associated with conditions such as claudication, hypertension and angina. Apart from being influenced by factors released from adjacent peri- and paravascular nerves there is evidence from various groups that the vasa vasorum themselves are innervated. Herbst et al.(31), in an immunohistochemical study, showed that the vasa vasorum of human saphenous vein is innervated by unmyelinated sympathetic fibres as well as a peptidergic innervation mainly made up of substance P and calcitonin gene-related peptide-containing nerves. In addition to transport of neurally-derived substances, thin-walled vasa may absorb vasoactive factors from the local environment. For example such channels embedded within the tunica media may transport smooth muscle-derived endothelin-1 (ET-1; for localisation of ETB receptors) to the vessel lumen,(25) or nitric oxide synthase (NOS) located on adventitial and medial smooth muscle cells(32) may be involved in NO release which is subsequently transported via the vasa vasorum to the vessel lumen.

Vasa Vasorum in Diseased or Damaged Blood Vessels The density and distribution of vasa vasorum is affected by injury to the vessel and is altered in vascular disease. Neovascularisation at atherosclerotic regions of human coronary arteries has been described that is due to proliferation of native vasa vasorum,(30) presumably a mechanism by which a supply of nutrients to the vessel wall is maintained. In a subsequent study this group showed that the degree of neovascularization is associated with the severity of atherosclerosis.(33) Angiographic evidence in support of the lumenal termination of vasa vasorum comes from studies in humans where injection of opaque medium to patients with coronary artery disease resulted in a transient ‘blush’ caused by uptake of contrast medium into proliferating vasa vasorum (regions of neovascularization) at atherosclerotic regions of the vessel.(34) These vessels that fill readily on angiography (ie where opaque medium is administered intralumenally) are believed to provide some degree of collateral flow in segments where there is high-grade stenosis. This mechanism is not confined to coronary vessels. In two


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recent case reports Kemeny et al(35), using intra-arterial digital subtraction angiography and Shimizu et al.,(36) using traditional angiography, showed that occluded regions of the internal carotid artery was revascularized by vasa vasorum. The vasa vasorum clearly exhibit a degree of plasticity, whereby the density and distribution of these microvascular networks are able to adapt in order to maintain a local supply of blood (containing nutrients and oxygen) to the wall of vessels that have been either injured or affected by disease. Biochemical stimuli may affect the vasa vasorum. For example, an increased coronary artery wall area and density of vasa vasorum has been described in pigs fed a high cholesterol diet. However, the attenuation of this effect by simvastatin was independent of this drugs lipid-lowering action.(37) Examples exist where vascular injury caused by balloon angioplasty causes alterations in the appearance of vasa vasorum of canine aorta,(38, 39) carotid(40) and coronary(41) arteries and also porcine coronary arteries.(42, 43) Vascular damage also induces proliferation of vasa vasorum since adventitial neovascularization has been described in occluding vein grafts of a porcine model of bypass surgery.(25) In this respect it is interesting to note that the vasa vasorum has been implicated in the long-term development of neointimal hyperplasia in vein grafts(44) where damage to the vasa vasorum of grafted vessels may result in vessel wall hypoxia and subsequent neointima formation. This observation is similar to that described in arteries, where occlusion of adventitial vasa vasorum by an external collar leads to neointima formation and atherosclerosis,(45,

46) caused predominantly by ischaemia of the vessel wall. Paradoxically, a loose fitting external collar (or stent) has been shown to prevent neointimal hyperplasia and subsequent graft failure in a pig model of vein graft surgery.(47) In this study, rather than occlusion of adventitial vasa vasorum, pronounced angiogenesis was observed at the adventitia/stent interface of the graft. Perhaps the beneficial action of the loose-fitting stent is due to a maintained transport of ‘beneficial factors’ along (proliferating) vasa to the vessel lumen, with prevention of this flow being detrimental. Clearly, proliferation of the vasa vasorum, in response to injury (eg balloon angioplasty and vein grafting) or disease (eg atherosclerosis and varicose veins), may represent a mechanism by which transmural flow is restored. Apart from re-establishing the oxygen supply to vascular tissue this microvascular network may also be involved in the supply of factors that are normally transported along vasa vasorum to the vessel lumen.(48) If so, what happens if such factors are prevented from reaching their

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point of entry to the vessel lumen? Inflammation is a major mechanism involved in the development of atherosclerotic lesions. Cyclooxygenase-2 (COX-2) expression by inflammatory cells of human coronary arteries has been described,(49) much of which is associated with the vasa vasorum of atherosclerotic lesions in transplanted human coronary vessels.(50) There is further evidence of a build up of cytokines(51) in inflammatory conditions, such as Takayasu’s arteritis, where IL-1alpha, TNF-beta and IFN-gamma were expressed in neutrophils and lymphocytes distributed around the vasa vasorum. Interestingly, fibrinolytically active sites have also been identified in saphenous veins used as coronary artery bypass conduits. Here, distinct foci of lysis were present in the media and adventitia of all vein samples and these corresponded with the distribution of vasa vasorum.(52)

Vasa Vasorum and Regenerating Endothelium Regeneration of damaged endothelium occurs after various forms of vascular injury, such as balloon angioplasty.(53) The major sources of endothelial cells are the side branches of the vessel concerned. There is also experimental evidence that the adventitial vasa vasorum contribute to the re-endothelialization of the canine carotid artery.(53) In this elegant study the role of the adventitia in endothelial cell re-growth was determined in carotid artery autografts following removal of the endothelium by superficial endarterectomy and balloon catheter denudation with adventitia intact and adventitia surgically removed. Carotid arteries were studied after 4 and 8 weeks and a time dependent re-endothelialization was described in intact vessels. Those arteries with adventitia removed had no endothelium at 4 weeks and, in most vessels (83%) there was still no endothelium present at 8 weeks. Casts were made of these vessels and the authors concluded that re-endothelialization of the canine carotid artery depends, not only on the presence, but also the number of adventitial vasa vasorum. Levels of endothelium-derived compounds have also been studied in vessels following balloon injury. The ultra structural localization of NOS and ET-1 that is localised to regenerated endothelium has been described. Here, following balloon angioplasty of the rat carotid artery, regions of endothelial re-growth exhibited positive eNOS immunostaining and an increase in ET-1 immunoreactivity.(54) These findings suggest that substantial changes in the endothelial contribution of ET-1 and NO can occur after injury to the vessel wall. Interestingly, a potential role of ‘migrating’ endothelial cells in neovascularization has also been suggested. Agu et al.(55) have identified


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endothelial cell clusters situated in the tunica media of varicose saphenous veins that express endothelin B receptors. Such cells are thought to be involved in the proliferation of vasa vasorum since ET-1 stimulates tube formation, angiogenesis and neovascularization via an action on the endothelin B receptor subtype.(56, 57) Does the Vasa Vasorum Influence the Action of Gene Transfer? Vascular gene therapy is an exciting new area of investigation and the use of gene transfer to reduce intimal hyperplasia and subsequent graft failure is receiving considerable attention. The use of gene transfer is attractive since it may potentially produce long-term therapeutic effects without systemic side effects. Promising genes include NOS and vascular endothelial-derived growth factor (VEGF). So far it is unclear if intravascular delivery of genes to the intima or extravascular delivery to the adventitia is more effective. Certainly, direct intravascular delivery of target genes to vein grafts is possible using endovascular techniques(58) and extravascular delivery of genes has been described using silicone collars with reservoirs that are applied around vessels.(59) Few studies have made direct comparison of intra- versus extra-vascular gene delivery. However, an elegant study using saphenous vein-femoral artery interposition grafts in dogs has shown that ex vivo adventitial liposomal transfection of the eNOS gene was more effective at inducing NOS activity than transfection at the intimal surface.(60) A study by Tsutsui et al.(61) exposed isolated canine basilar arteries to an adenoviral vector encoding for the eNOS gene, with beta-galactosidase reporter gene acting as a control. Twenty-four hours after transduction eNOS gene expression was evident mainly in the adventitia. Arterial rings, with and without endothelium were then used for isometric tension studies to bradykinin-induced relaxation, with cGMP levels being measured by radioimmunoassay. In the eNOS transfected segments the relaxation responses to low concentrations of bradykinin were significantly augmented. Relaxation was even maintained in those arteries with endothelium removed, as was the effect of bradykinin on increased cGMP production. Electron microscopic analysis of arterial tissue revealed that recombinant eNOS protein was expressed in fibroblasts within the adventitia. These authors conclude that genetically modified adventitial fibroblasts may restore NO production in cerebral arteries stripped of endothelium and that their findings support a role for such fibroblasts in the regulation of vascular tone after successful transfer and expression of recombinant eNOS gene. Taken together, these data suggest that the outer layer of the saphenous vein plays a significant role in the success of gene targeting and

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underscores the potential importance of the adventitial vasa vasorum in this process. The occlusion rate of saphenous veins used as bypass conduits in patients undergoing coronary artery bypass surgery is high. The main cause of this high failure rate is the vascular trauma suffered during vein harvesting and graft insertion. Manipulation of the outer layer of the vein during surgery induces vasospasm and causes severe damage to the vasa vasorum. The high-pressure distension used to overcome spasm causes denudation of the lumenal endothelium which, in turn, leads to platelet aggregation, thrombus formation and early graft occlusion. Damage of the adventitia and concomitant disruption of the vasa vasorum is associated with mid-term graft occlusion, mainly due to neointimal hyperplasia and subsequent reduction in lumen diameter. These events then lead to the final stages of graft failure that are due to a further increase in neointima formation and superimposed atherosclerosis. It is concluded that the use of atraumatic techniques that minimise damage to the vasa vasorum will improve the patency of saphenous veins used as bypass grafts.

Acknowledgements. We wish to thank Professor Charles Michel and Dr Thomas Crotty for their most useful comments. Much of the work described in this article was supported by a British Heart Foundation Project Grant to MRD and RA.


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INTRODUCCIÓN Los vasos sanguíneos son conductos especializados en transportar la sangre y en mediar las interacciones entre el contenido de la luz vascular y el tejido circundante. El funcionamiento normal de los tejidos depende del adecuado abastecimiento de oxígeno y nutrientes, y del lavado de los desechos por medio de esta función de transporte vascular. En los últimos años el entendimiento de cómo se forman los vasos sanguíneos ha pasado a ser un objetivo primordial y desafiante en la actividad científica, ya que muchas terapias podrían basarse en el control localizado de su crecimiento. En Cardiología la inducción de la proliferación vascular ha cobrado gran interés como alternativa para la enfermedad aterosclerótica coronaria y periférica. A pesar de los grandes avances logrados en la prevención y el tratamiento, la cardiopatía isquémica es la principal causa de muerte en países desarrollados y subdesarrollados. La enfermedad vascular periférica, por su parte, es una condición progresivamente invalidante y mutiladora que provoca un deterioro grave en la calidad de vida. Es por esto que el estímulo del crecimiento de vasos sanguíneos es un objetivo prioritario de la investigación actual.

Vasculogénesis, Angiogénesis y ArteriogénesisLa proliferación vascular es un fenómeno complejo y altamente regulado, en el que están involucrados diversos mediadores bioquímicos, algunos inhibidores y otros estimuladores.(1) El balance entre estos mediadores regula el proceso.(2) Existen situaciones fisiológicas (ciclo endometrial,

FISIOLOGÍA APLICADA DE LA PROLIFERACIÓN

VASCULARAlberto J. Crottogini

Gustavo L. Vera Janavel

Capítulo

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cicatrización de heridas, etc.) en las que el balance se inclina transitoriamente hacia el estímulo y luego retorna al estado basal de quiescencia. Cuando la regulación no es la adecuada, la proliferación vascular exagerada o insuficiente contribuye a la patogénesis de muchas enfermedades, por ejemplo el cáncer, la retinopatía proliferativa, las enfermedades isquémicas o neurodegenerativas, la pre-eclampsia, etc.(3)

Se han definido ciertos términos que distinguen los distintos tipos de proliferación vascular. Se designa vasculogénesis al desarrollo de un plexo vascular primitivo a partir de células con alta potencialidad evolutiva (por ejemplo stem cells).(4) Inicialmente, este término era reservado para la formación de nuevos vasos sanguíneos en la etapa embrionaria, a partir de angioblastos o hemangioblastos. Sin embargo, actualmente se conoce la participación de células progenitoras y precursoras provenientes de la médula ósea en el desarrollo de plexos sanguíneos durante la vida adulta. Este proceso es conocido como vasculogénesis post-natal.(3,5)

El término angiogénesis se ha reservado para referirse a la formación de capilares (o vasos sanguíneos de mayor diámetro pero formados sólo por endotelio) a partir de conductos pre-existentes formados por células adultas (capilares o vénulas post-capilares). El proceso de expansión y remodelamiento de plexos vasculares endoteliales, generados inicialmente mediante vasculogénesis, ha sido también llamado angiogénesis.(6)

En cambio, se denomina arteriogénesis al crecimiento y formación de arterias y arteriolas (es decir conductos más importantes, constituidos no sólo por endotelio sino también por músculo liso vascular) a partir de otras arterias. Este es el mecanismo involucrado en el desarrollo de la circulación colateral, que tiene un rol importantísimo en la adaptación de los tejidos a obstrucciones vasculares progresivas. Clásicamente la arteriogénesis se refirió a la expansión de pequeñas colaterales innatas y su remodelamiento en arterias más grandes. Actualmente se considera que la generación de vasos arteriales completamente nuevos también puede ocurrir (formación de novo de arterias colaterales).7 Incluso existe evidencia de que el crecimiento de arteriolas puede resultar del reclutamiento de células musculares lisas a partir de vasos capilares preexistentes.(8)

Fisiología de la Angiogénesis Los mecanismos de la proliferación vascular no están aún totalmente comprendidos. Si bien resulta lógico pensar que hay substancias y pasos comunes a todos los procesos, se sabe que la angiogénesis ocurre como consecuencia de la isquemia, la cual estimula la expresión del

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factor de transcripción HIF-1α (hypoxia inducible factor 1α).(9) Este factor de transcripción a su vez “enciende” genes que codifican para proteínas vinculadas a la hipoxia, tales como la eritropoyetina, el VEGF y sus receptores. El VEGF es un mitógeno de células endoteliales y el factor de crecimiento paradigmático de la angiogénesis,(10) aunque recientemente se han descrito nuevos efectos del VEGF. Este factor angiogénico estimula la proliferación y migración de células endoteliales y su organización tubular. Otros factores de crecimiento involucrados en la angiogénesis son el PlGF (placental growth factor, un análogo del VEGF), el HGF (hepatocyte growth factor, o scatter factor), los FGF (factores de crecimiento fibroblástico) tipo 1, 2, 4 y 5, las efrinas y las angiopoietinas.(1) El PlGF y el HGF son mitógenos de células endoteliales y promueven la proliferación de capilares. En cambio los FGFs son mitógenos de otras células además de los endoteliocitos, aunque también han demostrado tener una potente actividad angiogénica. Las efrinas están involucradas en el establecimiento de la identidad arterial o venosa del endotelio vascular,(1) mientras que las angiopoietinas están directamente relacionadas con la desestabilización del vaso sanguíneo (el pasaje a un estado más plástico que permite la proliferación celular y el crecimiento de neovasos) y con la ulterior maduración o re-estabilización del plexo vascular.(11) En ausencia de ciertos estímulos (por ejemplo VEGF) los vasos desestabilizados terminan desapareciendo (regresión vascular). La regresión vascular y el “podado” (pruning) de los vasos excedentes son procesos muy importantes para eliminar los vasos innecesarios, ya que la arquitectura final de la red vascular no debe ser insuficiente pero tampoco excesiva para las demandas del tejido.(4,12)

Figura 1: Mecanismos de la angiogénesis. A: por brote (“sprouting”

angiogenesis); B: por intususcepción (“non-sprouting” angiogenesis). VEGF: factor

de crecimiento de endotelio vascular. PlGF: factor de crecimiento placentario.

VEGFR: receptor para el VEGF. TIE: receptor para angiopoietinas.


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Se han descrito dos mecanismos de angiogénesis: la formación de brotes vasculares (“sprouting angiogenesis”) y la intususcepción (“non-sprouting angiogenesis”).(4) Ver figura 1. En el primer caso el vaso nace en forma de “brote” en la pared de otro vaso preexistente y luego comienza a crecer hacia el lugar de donde proviene el estímulo angiogénico. La intususcepción se refiere a la formación de puentes o pilares transluminales de matriz extracelular y endotelio que dividen el vaso preexistente generando nuevos espacios intervasculares de tejido intersticial y consecuentemente nuevos vasos más pequeños.(13)

Fisiología de la Arteriogénesis La arteriogénesis depende principalmente de otros estímulos diferentes a la hipoxia, tales como la tensión de cizallamiento (“shear stress”) y la activación de los monocitos. Ante una obstrucción arterial, el flujo se desvía hacia las incipientes colaterales de pequeño diámetro.(6,7) Sobre las paredes de estas colaterales el shear stress es alto, lo cual estimula la secreción endotelial de MCP-1 (monocyte chemoattractant protein 1). La MCP-1 actúa sobre el receptor CC de los monocitos, activándolos y ejerciendo un efecto quimiotáctico sobre estas células, que se acumulan en el endotelio y en el espacio subintimal vascular y secretan distintos factores de crecimiento, como el VEGF, FGF-2 (fibroblast growth factor 2), TGF-b1 (transforming growth factor b1), y enzimas, como colagenasas, metaloproteinasas y activadores del plasminógeno. Consecuentemente, la membrana basal es degradada, las células musculares lisas cambian del fenotipo contráctil al fenotipo proliferativo y comienzan a dividirse junto con las otras células de todas las capas del vaso.(14) Al mismo tiempo, la matriz extracelular va siendo degradada para permitir el crecimiento expansivo de la arteria o para permitir el desarrollo de los neovasos arteriales. Finalizada la proliferación, la matriz extracelular y la membrana basal son resintetizadas, las células musculares lisas y endoteliales retornan a su fenotipo quiescente y el vaso es por último estabilizado.

Angiogénesis y Arteriogénesis Terapéuticas La inducción terapéutica de la proliferación vascular puede lograrse de diversas maneras. Si bien la formación de nuevos capilares funcionantes contribuye a mejorar la perfusión tisular, el objetivo debe incluir la generación de nuevas arterias y arteriolas.(15 )Los capilares distales son imprescindibles para la distribución del flujo sanguíneo en los tejidos, pero las arterias proximales son las encargadas de hacer llegar ese caudal

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y abastecer el lecho capilar. Según la ley de Pouseuille, el caudal depende del radio del conducto elevado a la cuarta potencia. Por eso, las arterias de conductancia, con su radio importante, son de enorme relevancia en la circulación colateral ya que transportan grandes caudales de sangre, mientras que las arteriolas son las encargadas de regular qué proporción del caudal es derivado a cada tejido. La gran diferencia con respecto a los capilares radica en que las arterias y arteriolas poseen, además de mayor diámetro, elastina y músculo liso vascular en su túnica media. La túnica media así constituida les confiere propiedades elásticas, la capacidad de responder a los estímulos fisiológicos y más estabilidad y resistencia a la compresión originada por la contracción sistólica. La inducción terapéutica de la proliferación vascular puede lograrse mediante la administración de factores angiogénicos, es decir proteínas capaces de gatillar el proceso (terapia proteica),(16) o de los genes que codifican para estas proteínas (terapia génica).(17) Una tercera alternativa ha surgido recientemente y es la administración de células con alta potencialidad evolutiva, capaces de dar origen a las células adultas que formarán nuevos vasos y de secretar diversos factores angiogénicos que regularán este proceso (terapia celular o vasculogénesis terapéutica).(3,18) Aún más, estás células pueden ser transfectadas con genes codificantes para factores de crecimiento antes de ser injertadas (transferencia génica ex vivo).(19) A continuación discutiremos brevemente las tres técnicas y citaremos los estudios más recientes.

Terapia Celular La terapia por implante celular ha sido investigada con diversos tipos de células, desde médula ósea fresca hasta células clasificadas según marcadores de membrana, obtenidas de la médula ósea (células madre hematopoyéticas o mesenquimáticas) o de la sangre periférica (células precursoras endoteliales).(18) Estas células pueden ser modificadas genéticamente antes de ser implantadas, para que secreten intensamente algún factor angiogénico. Ciertas proteínas movilizan células totipotentes o precursoras a partir de la medula ósea, por ejemplo factores angiogénicos, como el VEGF, o factores hematopoyéticos como el GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor). Orlic y col. observaron que la movilización de células de la médula ósea mediante G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor) y SCF (stem cell factor) en ratones con infarto de miocardio inducía la proliferación de capilares y arteriolas en el tejido miocárdico.(20) En mamíferos superiores con infarto agudo de miocardio los


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resultados de esta técnica han sido controvertidos: en babuinos hubo una mejoría en la perfusión miocárdica(21) pero en monos rhesus no se encontró diferenciación celular e inclusive hubo mayor mortalidad.(22) En pacientes con enfermedad coronaria, el GM-CSF intracoronario y luego subcutáneo mejoró, en el corto plazo, la circulación colateral.(23) Sin embargo, no se demostró cómo actuó el GM-CSF en estos pacientes.

Terapia Proteica Los factores de crecimiento son proteínas, generalmente de pequeño tamaño y corta vida media, capaces de regular, tanto parácrina como autócrinamente, la migración, proliferación, diferenciación y crecimiento celular. Algunos pueden inducir o potenciar la proliferación vascular ya que estimulan al menos uno de los pasos descritos más arriba. Los más estudiados en modelos animales de isquemia miocárdica crónica y periférica fueron el FGF-2 y el VEGF.(16) En pacientes con enfermedad vascular periférica, el FGF-2 demostró resultados positivos a 90 días.(24) En pacientes coronarios, en cambio, no hubo resultados concluyentemente positivos,(25,26) fundamentalmente por el marcado efecto placebo observado en los grupos control, que dificulta objetivar diferencias con los grupos tratados. Otras desventajas fueron la corta vida media y la dificultad en administrar grandes dosis de VEGF debido a su potente efecto vasodilatador.

Terapia Génica La terapia génica se refiere a la administración o transferencia de material genético a un paciente con fines terapéuticos. Cuando el objetivo terapéutico es la inducción de proliferación vascular, el gen empleado será el que codifica para una proteína angiogénica o arteriogénica.(27)

El material genético puede ser administrado unido a una cadena circular de ADN desnudo (plásmido) o asociado a compuestos que facilitan la transfección (ingreso del material genético a la célula) llamados “vectores” (virus o liposomas). La principal ventaja de los virus frente a los plásmidos es la mayor la eficiencia de transfección, aunque esta característica se asocia a una respuesta inflamatoria en el paciente y al riesgo de respuesta inmune adversa. Esto además dificulta la administración repetida de genes transportados en vectores virales. Los plásmidos, en cambio, son menos eficientes pero más seguros. Nuevas técnicas de transferencia génica (virus adenoasociados, nuevos liposomas) están siendo estudiadas para mejorar la eficiencia de la transfección.(17)

Diversos autores (entre ellos nuestro grupo) demostraron que

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la transferencia génica de factores de crecimiento es segura e induce angiogénesis, redundando en una mejoría del flujo, la perfusión, la función miocárdica, e incluso la proliferación de arteriolas (figura 2) y cardiomiocitos (miocardiogénesis).(17,27-30)

Actualmente, ensayos clínicos fase I y II han demostrado la seguridad y sugerido la eficacia de la transferencia génica de factores angiogénicos en la isquemia miocárdica(31,32)y periférica.(33) Sin embargo, aún se necesitan estudios con mayor número de pacientes para poder obtener resultados más confiables.Figura 2: Microfotografía de miocardio porcino con neoformación arteriolar

inducida por transferencia de un plásmido codificante para vascular endothelial

growth factor (VEGF165). Obsérvese la presencia de glóbulos rojos dentro de las

arteriolas, indicando la funcionalidad de estos neovasos. Barra=20 µm (Reproducido

de Crottogini et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF): ¿algo más que un

mitógeno de células endoteliales?. Revista Argentina de Hemodinamia, Angiografía

y Terapéutica por Cateterismo 2004 (in press), con permiso del Editor).

Figura 2: Microfotografía de miocardio porcino con neoformación

arteriolar inducida por transferencia de un plásmido codificante para vascular

endothelial growth factor (VEGF165). Obsérvese la presencia de glóbulos rojos

dentro de las arteriolas, indicando la funcionalidad de estos neovasos. Barra=20 µm

(Reproducido de Crottogini et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF): ¿algo

más que un mitógeno de células endoteliales?. Revista Argentina de Hemodinamia,

Angiografía y Terapéutica por Cateterismo 2004 (in press), con permiso del Editor).


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Comentario Final En la vida adulta el ser humano tiene la potencialidad de formar nuevos vasos sanguíneos. Desentrañar la fisiología de este proceso es fundamental para usar la angiogénesis y la arteriogénesis como terapéuticas de la enfermedad isquémica coronaria y periférica, o para inhibirla, como en el caso del cáncer. A pesar de los grandes avances producidos en la última década, es mucho más lo que se ignora que lo que se sabe. Mientras la ciencia nos sigue aportando información, la medicina ya ha comenzado a intentar, con los conocimientos disponibles, la angiogénesis y la arteriogénesis terapéuticas en el hombre. Los resultados iniciales no sen espectaculares, pero el camino a recorrer es largo y el desafío sigue vigente.

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BASES PARA EL ESTUDIO CLINICO DE LA FISIOLOGIA

ARTERIAL PULMONARDaniel Bia Santana

Ricardo L. ArmentanoEdmundo I. Cabrera Fischer

INTRODUCCION La circulación de la sangre se realiza por un circuito en serie por lo que alteraciones en un sector tienen sus consecuencias en el otro y así como se siguen dando interpretaciones nuevas a las funciones cardiacas, también en el sistema arterial y venoso existen avances. La nuevas posibilidades terapéuticas y las tecnologías de estudio, obligan y posibilitan estudios específicos de funciones vasculares desde distintos puntos de vista.(1,2,3)

Las principales funciones del sistema cardiovascular se cumplen mediante acciones e interacciones mecánicas de sus componentes. Mientras que cada ventrículo se contrae y relaja periódicamente para cumplir el objetivo de generar flujo, las grandes arterias se encargan de conducir la sangre hacia la periferia y de amortiguar la elevada pulsatilidad generada por cada eyección ventricular.(4) Una completa comprensión de la fisiología cardiovascular, así como el acercamiento lógico al diagnóstico y la terapéutica de alteraciones cardiovasculares, requieren el conocimiento del funcionamiento mecánico del corazón (biomecánica cardiaca) y del sistema arterial (biomecánica arterial), así como de la forma en que estos funcionan simultáneamente en forma interrelacionada (acoplamiento biomecánico ventrículo-arterial). Para ello es imprescindible tener presentes conceptos básicos de los principios de la física que gobiernan el funcionamiento cardiovascular. En la última década la biología molecular ha dominado el campo de estudio de la fisiología cardiovascular. El auge de estos abordajes significó un gran avance en la comprensión de la fisiología y fisiopatología,

Capítulo

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y ello será aún mas importante cuando se correlaciones estos estudios con en el análisis del sistema cardiovascular como sistema mecánico.(5) Al respecto, si bien abundan los trabajos destinados a conocer los mecanismos hemodinámicos, humorales y moleculares que controlan el funcionamiento normal o alterado del sistema arterial, aún resta por establecer una adecuada forma de describir y evaluar la función arterial. En otras palabras, poco aún es conocido respecto de las variables que deben ser controladas para asegurar un adecuado funcionamiento arterial.

NECESIDAD DE NUEVOS ABORDAJES PARA EL ANALISIS DE LA FUNCION ARTERIAL Hasta la fecha la medición de presiones, flujos y resistencias vasculares periféricas ha sido considerada el “patrón oro” en la caracterización y evaluación del funcionamiento de los grandes vasos sanguíneos de la circulación sistémica y pulmonar.(4,6) La mayoría de los autores han utilizado dichas variables para describir la fisiología y fisiopatología de la circulación arterial. Si bien el registro y análisis de dichas variables ha posibilitado comprender y evaluar diversos aspectos del funcionamiento de la circulación pulmonar, hoy es claro que la información que brindan estas variables es limitada,(7,8) debido a diversos aspectos. Entre ellos se destacan: - Evaluación dinámica vs. estacionaria Permiten evaluar esencialmente los aspectos “estacionarios” del funcionamiento cardiovascular, dejando sin analizar los aspectos dinámicos que gobiernan el funcionamiento cardiaco y arterial.(4,9,10)

- Información global, regional y local Brindan sólo información “global” o “regional” del sistema cardiovascular, no permitiendo analizar el funcionamiento de los grandes vasos arteriales con independencia del funcionamiento cardíaco y de la microcirculación.(6) Consecuentemente, no permiten evaluar el funcionamiento “local” de diferentes territorios arteriales. Al respecto, la mayoría de las alteraciones estructurales y/o funcionales del sistema arterial pulmonar (y sistémico) se presentan en sus inicios de manera difusa, con segmentos arteriales alterados intercalados entre segmentos sanos.(4,6,11) En estos estadíos precoces de la alteración arterial, los índices “globales” (Ej. complacencia total) y “regionales” (Ej. velocidad de onda del pulso) de “función” arterial han mostrado ser incapaces de detectar la alteración.(11,12) Adicionalmente, el predominio


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de un determinado tipo de alteración vascular (Ej.estenosis, dilatación aneurimástica, enfermedad aterosclerótica) difiere según la región del territorio arterial considerado(13,14). La variabilidad regional en el tipo de alteración predominante ha sido relacionada con diferencias regionales en las propiedades mecánicas arteriales.(14) Esto ha determinado que actualmente exista gran interés en generar nuevas metodologías e índices que permitan evaluar la función “local” de segmentos arteriales particulares pulmonares.(8)

- Evaluación de la pared arterial Las señales de presión, resistencia periférica y/o flujo no posibilitan una adecuada evaluación del funcionamiento de la pared arterial.(6,7) La pared arterial, principalmente la capa media, cumple importantes funciones mecánicas.(15,16) Gran variedad de alteraciones del sistema pulmonar o sistémico, tienen su inicio y/o determinan cambios en la estructura y función de las paredes arteriales.(6,7) Sólo el análisis de la relación instantánea tensión-deformación y/o presión-diámetro arterial permite obtener información adecuada para evaluar el funcionamiento mecánico de las paredes del sistema arterial.(17)

ANALISIS DEL FUNCIONAMIENTO LOCAL: RELACION PRESION-DIAMETRO ARTERIAL El reconocimiento de las limitaciones mencionadas, ha impulsado el desarrollo de nuevos métodos de estudio que posibiliten un análisis local de cada segmento arterial pulmonar. Si bien aún no existe una metodología “patrón oro” para evaluar las propiedades mecánicas locales de las grandes arterias torácicas, recientemente se han comenzado a utilizar sistemas (Ej. ultrasonido intravascular -IVUS-) que permiten obtener el registro continuo de la señal de diámetro arterial, en ocasiones concomitantemente con el registro de la señal de presión arterial.(6, 10, 12, 18, 19) A partir de la señal de diámetro o de diámetro y presión arterial la “rigidez” arterial es evaluada mediante el cálculo de diversos índices (Ej. distensibilidad, pulsatilidad, complacencia). Si bien, estas metodologías han comenzado a mostrar utilidad diagnóstica,(20,21,22) aún existe una serie de limitaciones, de aplicación y de alcance, en los índices disponibles.

- Propiedades geométricas Vs. parietales Actualmente existe gran diversidad de índices que son utilizados con intenciones de detectar cambios en las propiedades parietales “locales” de las grandes arterias.(12) Lamentablemente es común encontrar en la

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bibliografía diferentes errores al utilizarlos para la evaluación arterial.(23) Un error frecuentemente encontrado es la utilización como “sinónimos” y/o “análogos” a índices que cuantifican propiedades muy distintas del sistema arterial, considerando erróneamente que el cambio de uno de ellos en un determinado grado y sentido, determinará modificaciones proporcionales en los restantes.(23) Es claro que un segmento arterial posee un continente (pared arterial) que delimita la luz de dicho segmento arterial (lúmen arterial), la cuál habitualmente posee geometría cilíndrica y diámetro variable. A la hora de evaluar, la función local de dicho segmento arterial, deben considerarse tanto los aspectos “geométricos” como los “parietales”, teniendo en cuenta que estos componentes pueden alterarse conjuntamente o con independencia el uno del otro. Al respecto, algunos de los índices (Ej. Complacencia segmentaria, pulsatilidad) son determinados por propiedades geométricas y parietales (intrínsecas), mientras que otros (Ej. Módulo elástico incremental) provee información sobre el estado intrínseco parietal, con total independencia de la geometría y/o el tamaño arterial.(12) Si estas diferencias no son tenidas en cuenta, es habitual cometer errores con las conclusiones realizadas. Ejemplo de esto es el análisis de la pared arterial, durante estados hipertensivos, utilizando como indicador de las propiedades intrínsecas parietales a la complacencia arterial. Durante estados hipertensivos, frecuentemente las arterias se encuentran dilatadas y con sus paredes rígidas.(24) La dilatación arterial, determina que para un cambio similar de presión (∆P), la arteria varíe en mayor grado el diámetro arterial (∆D), a pesar de la alteración parietal. Al calcular la complacencia segmentaria arterial (C=∆D/AP), la misma puede estar incrementada (debido a la dilatación arterial), llevando a erróneamente concluir que la pared arterial no se encuentra alterada durante la hipertensión arterial. Adicionalmente, es frecuente encontrar trabajos que analizan la “rigidez parietal” (arterial stiffness), utilizando para ello diferentes índices. En un sentido terminológico estricto, la rigidez parietal no es un parámetro específico que cuantifique una propiedad biomecánica arterial. Sin embargo, diversos trabajos concluyen sobre el nivel de “rigidez” parietal utilizando, parámetros que cuantifican propiedades muy distintas de la biomecánica arterial (ej. distensibilidad, complacencia, elasticidad, velocidad de onda de pulso, presión de pulso).


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- Propiedades elásticas vs. viscoelásticas Si bien es conocido que las arterias responden a los pulsos de presión con un comportamiento viscoelástico, generalmente las características viscosas de la pared arterial no han sido tenidas en cuenta al evaluar la función arterial. Las propiedades viscoelásticas arteriales determinan la carga impuesta al corazón durante la eyección ventricular(25), la impedancia impuesta al flujo de sangre por las arterias,(25) el nivel de amortiguamiento de las ondas (anterógradas y reflejadas) de presión y flujo a medida que estas viajan por el sistema arterial,(26) y la capacidad que posee la pared arterial de protegerse de la erosión mecánica que le causa la variación cíclica de tensión parietal.(27, 28)

Diversos autores cuantificaron la viscoelasticidad arterial mediante análisis de las señales de presión y diámetro arterial en el dominio de la frecuencia.(29,30,31,32,33) Dos inconvenientes principales han demostrado estas metodologías. Por un lado,la no-linealidad en la relación presión-diámetro de la pared arterial es la principal complicación en la evaluación de los efectos viscosos si este análisis se realiza en el dominio de la frecuencia.(27,33) Por otro lado, la caracterización en forma separada de la viscosidad y elasticidad es otro aspecto que posee gran trascendencia. Hasta la fecha las propiedades elásticas y viscosas de la pared arterial han sido caracterizadas generalmente en forma conjunta, bajo el término “viscoelasticidad”. Sin embargo, la evidencia de que la viscosidad y elasticidad arterial pueden modificarse con independencia una de la otra, durante diversas condiciones fisiológicas y fisiopatolóficas (Ej. durante procesos de remodelamiento parietal,(17) estados con y sin hiperactividad muscular lisa;(15,16) durante el desarrollo normal del individuo,(25) hacen necesarios métodos que permitan su cuantificación en forma separada. Adicionalmente, diversos trabajos han evidenciado que cada una de estas propiedades, aporta diferentes aspectos a la función arterial.(28) Para mejorar este abordaje, se han propuesto teóricamente una serie de procedimientos en el dominio del tiempo donde la característica no lineal no tenga mayores complicaciones y donde la viscosidad y elasticidad puedan ser caracterizadas en forma separada(34,35). Nuestro grupo, ha llevado a la practica clínica y experimental estas metodologías de análisis, propuestas por Bauer,(34) y caracterizado en forma separada la viscosidad y elasticidad parietal de “celdas constitutivas” básicas del circuito sistémico y pulmonar, en diversas circunstancias fisiológicas y fisiopatológicas, tanto en estudios experimentales(16, 17, 27, 36, 37, 38) como en estudios clínicos.(24, 39)

- Activación muscular y necesidad de índices presión-

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dependientes Finalmente, entre las características que deben tener los índices arteriales obtenidos de las señales de presión y diámetro, es capacidad de evidenciar diferencias en el nivel de activación del músculo liso parietal(15) y tener independencia respeto de los niveles de presión arterial.(16) En relación a lo primero, un determinado funcionamiento arterial, podría estar llevándose a cabo, mediante regulación en más o en menos del tono muscular liso, por lo que conocer el grado de activación existente sería de fundamental importancia (Ej. a la hora de planificar la terapéutica). Conocer si es mediante activación muscular, que una arteria se encuentra en niveles aceptables de función, debería ser considerado a la hora de administrar un agente vasoactivo (Ej. Antagonistas de canales de calcio). Respecto de los segundo, debido a la alinealidad de la relación presión-diámetro arterial, un incremento en la rigidez parietal puede estar siendo determinado por (a) un incremento en la presión de distensión arterial y/o por (b) una modificación de las propiedades intrínsecas parietales como podría suceder en un proceso de calcificación.(40) Habitualmente, con el objetivo de evaluar en forma aislada el rol de cada uno de estos determinantes, se realizan comparaciones isobáricas entre diferentes estados.(39) (Ej. antes y después de un tratamiento). La dificultad que esto conlleva, ha determinado la necesidad de contar con índices presión-dependientes, que indiquen el estado parietal, independientemente del nivel de presión, y consecuentemente que dejen de hacer imprescindibles las comparaciones a isopresión. Para concluir este apartado, es importante afirmar que del análisis de las señales de presión y diámetro arterial, es posible obtener mucha más información respecto del estado de la función arterial, que la sola determinación de las propiedades geométricas y/o parietales.(24, 41) La existencia de un funcionamiento arterial normal o alterado, depende de la interrelación continua de las características geométricas y parietales. Consecuentemente para una adecuada valoración de las dos principales funciones de las grandes arterias: (a) conducir sangre (función conducto) y (b) amortiguar la elevada pulsatilidad intravascular de presión y flujo (función amortiguamiento),(42) deben generarse índices que interrelacionen estas características. En este contexto, nuestro grupo ha trabajado intensamente con el objetivo de generar nuevos índices que permitan evaluar ambos aspectos del funcionamiento arterial. A continuación, presentaremos algunos aspectos teóricos respecto


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de la fisiología arterial sistémica y pulmonar, así como un abordaje original que permite el análisis integral del funcionamiento arterial, a partir de la obtención de la relación presión-diámetro vascular.(15, 16, 27, 43) Debido a que el conocimiento de las propiedades funcionales de arterias sistémicas puede permitir la comprensión del funcionamiento arterial pulmonar, en el siguiente capítulo denominado “Aspectos prácticos” presentaremos un análisis comparativo de la fisiología de la arteria pulmonar principal y de la aorta torácica descendente. De esta manera, mediante un trabajo de investigación básica pretendemos realizar nuestro pequeño aporte al campo de la fisiología arterial.

BASES FISIOLOGICAS DE LAS GRANDES ARTERIAS La circulación sistémica y pulmonar presentan numerosas diferencias estructurales y funcionales.(42) Por tanto, para alcanzar una adecuada comprensión del funcionamiento de las arterias pulmonares, es imprescindible su estudio. La función del sistema cardiovascular pulmonar puede ser analizada mediante el estudio de una bomba (ventrículo derecho) y un grupo de conductos (vasos sanguíneos pulmonares) por donde circula un líquido real de naturaleza no-newtoniana (sangre). La bomba es pulsátil, funcionando mediante un ciclo contracción-relajación, que determina que en su interior el flujo y la presión oscilen ampliamente. En cada ciclo la bomba entrega al sistema arterial ondas de presión y flujo sanguíneo altamente pulsátiles. Si bien la pulsatilidad arterial es menor que la ventricular, aún en las grandes arterias las señales de presión y flujo oscilan (pulsan) ampliamente entorno a un valor medio. Necesariamente a nivel distal (circulación capilar) el flujo sanguíneo y la presión deben ser: (1) continuos para evitar intermitencia en el aporte de oxígeno y nutrientes a los tejidos, a la vez que poseer (2) baja pulsatilidad, con el fin de minimizar las nocivas oscilaciones en la tensión de cizallamiento y tensión circunferencial aplicada sobre la pared arterial, que conducirían a erosión mecánica e hiperplasia vascular.(4) En este contexto, es claro que las arterias interpuestas entre el corazón y la microcirculación, deben cumplir dos principales e interrelacionadas funciones: (a) actuar como conductos sanguíneos, y (b) actuar como amortiguadores de la elevada pulsatilidad.(4,15) Adicionalmente, la reducción de la pulsatilidad en los grandes vasos, permite minimizar la potencia requerida para que el corazón pueda eyectar (el flujo pulsátil es más costoso debido a que la masa de sangre debe ser acelerada y desacelerada en cada ciclo) y el daño que el flujo sanguíneo provocaría por erosión mecánica o dragado en la fina capa

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de endotelio arterial.(26)

Amortiguamiento global y local La solución para el problema de la continuidad hemodinámica periférica y de la minimización de la pulsatilidad es aportada por diversas características del contenido y del continente del sistema vascular.(16,

44) Características sanguíneas, tales como su viscosidad y agregabilidad, determinan pérdida de parte de la energía que el corazón le aporta a la sangre en cada eyección ventricular, y consecuentemente reducen la pulsatilidad de la columna sanguínea a medida que ésta avanza hacia la periferia(44) Propiedades arteriales, tales como sus bifurcaciones, el aumento del área de sección transversal total desde el corazón hacia la periferia, la distensibilidad y elasticidad arterial, también determinan mayor continuidad del flujo y disminución de la pulsatilidad.(44) En conjunto, la disminución en pulsatilidad que los factores sanguíneos y vasculares determinan, puede denominarse amortiguamiento global o función de amortiguamiento global del sistema arterial.(16, 27, 43) Diversos autores han intentado evaluar la función de amortiguamiento del sistema arterial. La complacencia total arterial, derivada a partir de la obtención de la señal de presión arterial y del cálculo de la resistencia periférica total, ha sido el índice más ampliamente utilizado.(45) Sin embargo éste índice evalúa únicamente una propiedad de todo el sistema arterial, no considerando el aporte de factores no-vasculares al amortiguamiento total. Además, utiliza para el cálculo de una propiedad esencialmente dinámica del sistema arterial como lo es su capacidad de amortiguamiento, el cálculo de la resistencia vascular periférica que sólo considera los aspectos estacionarios de la función vascular. Nuestro grupo ha propuesto recientemente evaluar el amortiguamiento global mediante un parámetro de fácil obtención a partir del registro continuo de la presión arterial: la constante de decaimiento diastólico de la señal de presión arterial (β).(16, 27) La presión arterial diastólica decrece en cada latido siguiendo un recorrido monoexponencial.(44) La β puede ser calculada latido a latido a partir del ajuste exponencial de la fase decreciente diastólica de la señal de presión arterial (Figura 1, segmento ubicado entre las líneas 1 y 2). La constante de tiempo β refleja el estado mecánico de todo el sistema arterial distal al sitio de registro, e indica la capacidad de restablecimiento diastólico de la energía almacenada por la pared arterial durante la distensión arterial.(43) Una constante de tiempo elevada (Figura 1, curva A) indicará una onda de presión con un descenso diastólico menos empinado,


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y por tanto evidenciara un sistema hemodinámico menos pulsátil, es decir más amortiguado. Contrariamente una onda de presión con un descenso diastólico más abrupto, estará determinado por un sistema cardiovascular con menos capacidad de amortiguamiento global (Figura 1, curva C).

Entre los factores que determinan el amortiguamiento global, las propiedades viscoelásticas de las paredes de las grandes arterias desempeñan un rol fundamental. En alteraciones vasculares en las que las paredes arteriales se ponen rígidas (Ej. arteriosclerosis) el amortiguamiento global se encuentra disminuido.(4, 45) A la capacidad de amortiguamiento presente en la pared arterial, la hemos denominado función de amortiguamiento parietal o local.(16, 27) La función de amortiguamiento parietal fue por largo tiempo evaluada mediante el cálculo de índices globales del sistema arterial (Ej. complacencia arterial total, distensibilidad total).(4) Sin embargo, como ya mencionamos, se ha evidenciado que los modelos vasculares de parámetros concentrados no son sensibles a la mayoría de las alteraciones vasculares, que por característica general se presentan de forma aislada, intercalándose segmentos arteriales alterados y sanos.(11) Adicionalmente, debido a que el amortiguamiento parietal podría ser distinto en diferentes segmentos del sistema arterial, es necesario generar

Figura 1: Señal temporal de presión arterial pulmonar. Las líneas A y B

limitan el segmento en que se ajusta el modelo matemático exponencial (P(t) =

Po × e–t/τ) para el cálculo de la constante de tiempo (τ). Los descenso diastólicos

representados con el número A y C, representan diástoles con mayor y menor τ, respectivamente en relación a la diástole número B.

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índices que permitan evaluar cada segmento arterial con independencia de los segmentos vecinos. Sólo de esta manera se podrá detectar precozmente el comienzo de la mayoría de las alteraciones vasculares, que por regla general comienzan aisladamente en el sistema arterial. Para ello es necesario generar índices de función local que se basen en la utilización de modelos de parámetros distribuidos del sistema arterial. Recientemente hemos propuesto que el amortiguamiento parietal sea evaluado mediante índices utilizados para la caracterización de amortiguadores de uso industrial. Debido a que las paredes arteriales presentan un comportamiento viscoso y elástico, el amortiguamiento parietal puede cuantificarse mediante el análisis del comportamiento mecánico parietal como un sistema viscoelástico, conformado por un conjunto resorte-amortiguador del tipo Kelvin-Voigt.(16, 27) Al modelizar la pared arterial con este modelo, la capacidad de amortiguamiento puede calcularse mediante la constante de tiempo parietal, obtenida mediante el cociente entre la viscosidad y elasticidad arterial. Esta constante de tiempo, permite cuantificar la respuesta temporal del diámetro arterial, cuando es sometido a un incremento “en escalón” en presión (análisis del comportamiento creep). Un elevado valor de la constante de tiempo, es asociado con una respuesta lenta, sugiriendo una elevada capacidad de amortiguamiento llevada acabo por una muy marcada atenuación de las oscilaciones de presión. En esta constante, la elasticidad aporta información sobre la capacidad de la pared arterial de almacenar energía potencial y la viscosidad indica la capacidad parietal de disipar energía (en forma de calor) contenida en los componentes pulsátiles.(16, 17, 27) Otra forma que hemos propuesto(27) para analizar la capacidad de amortiguamiento o filtrado de la pared arterial, es analizar a esta como un filtro pasa-bajo que impide que frecuencias contenidas en la señal de presión arterial, mayores que un valor determinado o límite (denominado “frecuencia de corte”, fc), sean transmitidas a la señal de diámetro arterial.(27) Cuantificar la frecuencia de corte arterial, permite analizar que frecuencias la pared deja “entrar” con la señal de presión y “salir” con la señal de diámetro (rango de frecuencias permitido o dinámico), o dicho de otro modo, permite saber que frecuencias son comunes en las señales de presión y diámetro arterial,(27) y cuáles se encontraban excitando a la pared arterial con cada pulso de presión y fueron eliminadas (no copiadas) de la señal de diámetro arterial. Como veremos, el valor de la frecuencia de corte (fc) puede calcularse mediante la ecuación:


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fc=(1/2π)*(elasticidad/viscosidad) En consecuencia la frecuencia de corte es proporcional a la inversa de la constante de tiempo local recientemente mencionada.

Elasticidad Arterial La elasticidad parietal contribuye al amortiguamiento parietal al permitir que los segmentos arteriales actúen como “reservorios” y “eyectores” sanguíneos. Durante la eyección ventricular, el segmento arterial se distiende y almacena parte del volumen eyectado. La distensión vascular permite reducir la presión arterial y ventricular sistólica, determinando menor demanda energética ventricular y erosión mecánica parietal. Durante la diástole el segmento recobra su posición original (disminuye su diámetro) al tiempo que impulsa la sangre previamente almacenada. Esta recuperación elástica es gradual, y determina que la presión arterial diastólica no se reduzca abruptamente y por consiguiente que sus valores permanezcan suficientemente elevados para asegurar la perfusión distal. Disminuir la presión sistólica y mantener elevada la presión diastólica, permite mantener reducida la presión de pulso arterial. Consecuentemente, la elasticidad arterial contribuye al amortiguamiento de la pulsatilidad, no por determinar disipación energética, sino por distribuir más homogéneamente la presión intravascular en la duración que posea el ciclo arterial. Conceptualmente “quita” presión al período sistólico arterial y lo “re-distribuye” a lo largo del período diastólico. Además de esta función, la elasticidad de las rígidas fibras de colágeno parietales, contribuiría a impedir la sobre distensión y ruptura arterial en situaciones de elevada presión y/o distensión.(46) Para una adecuada caracterización de la elasticidad arterial debe calcularse su módulo elástico o de Young a partir del análisis de la relación existente entre la tensión y deformación parietal.(42,44) Lamentablemente diversas dificultades metodológicas (Ej. cuantificación del espesor parietal) impiden la obtención del módulo elástico desde arterias de pacientes. Por tanto en clínica humana la elasticidad es evaluada mediante el cálculo de índices de elasticidad, que si bien permiten evaluar la elasticidad arterial, no permiten caracterizar el valor real de esta propiedad. Al respecto, a partir de las señales instantáneas de presión y diámetro arterial, es posible calcular el índice elástico (E) parietal como la pendiente de la relación presión-diámetro arterial.(16, 27)

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Características de la Elasticidad Arterial Cuando un material presenta una relación tensión-deformación o presión-diámetro lineal, dicho material se denomina elástico ideal o simplemente que obedece la ley de Hooke de elasticidad (Figura 2, panel derecho, recta a). En estos materiales, la elasticidad arterial puede ser calculada en cualquier tramo de la relación, mediante el cálculo de la pendiente de la recta, ya que la elasticidad es constante, independientemente de los niveles de distensión. Este comportamiento no es el que presentan las arterias en sus niveles de presión y deformación fisiológicos, ya que presentan una relación presión-diámetro o tensión-deformación no-lineal, variando el nivel de elasticidad en función del diámetro o la deformación a la que se encuentre sujeta. Más precisamente, las grandes arterias han mostrado una relación presión-diámetro que se ajusta adecuadamente mediante un modelo exponencial o logarítmico (Figura 2, panel derecho, gráfico b). Este comportamiento determina que los niveles de elasticidad arteriales presenten dependencia con los niveles de presión o de distensión a los que se encuentra. La no linealidad de la relación presión-diámetro arterial, ha sido atribuida principalmente a: (1) los diferentes niveles de elasticidad de los principales constituyentes de la pared arterial: elastina, músculo liso, y colágeno, (2) a que dichos componentes cumplen su función en la pared arterial ha diferentes niveles de distensión vascular, y (3) al gradual reclutamiento de fibras de colágeno que en diferentes niveles de distensión pasan de una disposición “enrrollada” a ser estiradas(17). Las tres características se esquematizan en la figura 2 paneles derecho e izquierdo. En condiciones de bajos niveles de distensión, en el interior de la pared arterial se encuentran fibras de elastina (Figura 2, panel izquierdo, E 1 y E2), separando fibras de colágeno con diferentes niveles de estiramiento o “desenrrollamiento”. A medida que incrementa la presión intravascular y la arteria es distendida, la pared se afina y las fibras de elastina son estiradas (Figura 2, panel derecho). Si fueran consideradas en forma “aislada”, las fibras de elastina presentarían una relación presión-diámetro similar a la esquematizada en el panel izquierdo, curva “E1+E2”. Debido a la disposición en paralelo de las fibras de colágeno, respecto de las de elastina, cuando la pared se distiende existirá un “reclutamiento” o distensión simultáneo de las fibras de colágeno. Las fibras de colágeno, presentan desiguales niveles de enrrollamiento, por lo que a medida que la pared se distienda (Figura 2, Panel izquierdo, esquemas 1 a 3) irán gradualmente alcanzando los niveles máximos de distensión. Al respecto, nótese en el panel izquierdo, esquema 3, como la fibra C1 alcanza un estiramiento total (línea recta),


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cuando aún las restantes fibras (C2 y C3) se encuentran adoptando una disposición ondulada. En el panel derecho, se evidencia como cada una de las fibras de colágeno (C1 a C3) comienzan a ser estiradas en distintos niveles de distensión parietal, teniendo individualmente una característica muy similar a la de un material elástico ideal. Nótese además, como las fibras de colágeno presentan mayor elasticidad (pendiente) que las fibras de elastina. Integralmente, cuando la pared es distendida se irán produciendo simultáneamente el estiramiento de las fibras de elastina y colágeno. Inicialmente (bajos niveles de distensión, sólo se distenderán las fibras de elastina, para seguidamente en forma secuencial “reclutarse” una a una las fibras de colágeno (flechas).

Este comportamiento es el responsable que la relación presión-diámetro o tensión-deformación de la pared arterial, muestre el comportamiento esquematizado en la curva “b”. Al menos tres puntualizaciones deben hacerse respecto de esta simplificación. Las diferentes fibras de elastina (E1 y E2) y de colágeno (C1, C2 y C3) podrían

Figura 2: Panel izquierdo: esquema de la disposición de las fibras de elastina

y colágeno en la pared arterial, a tresdiferentes niveles de distensión parietal. El

esquema 1 y 3 representan los de mayor y menor, respectivamente, distensión

parietal. Las líneas E1 y E2, representan dos fibras de elastina, que separan a tres

fibras de colágeno (C1, C2 y C3) con diferentes niveles de enrrollamiento parietal.

Nótese en el esquema 3, como la fibra de colágeno C3 se encuentra completamente

estirada, habiendo perdido su disposición ondulada. Panel derecho: Esquema de las

relaciones presión-diámetro o tensión-deformación que presentarían un material

elástico puro (gráfico a), y de un material elástico no-lineal como lo es la pared

arterial (b). Por más detalles ver el texto.

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presentar diferentes niveles de elasticidad entre ellas, y por tanto no mostrar comportamientos, sobre impuestos en el caso de las fibras de elastina o paralelos en el caso de las fibras de colágeno. Segundo, tanto la elastina como el colágeno, si bien se han representado esquemáticamente como materiales elásticos ideales, han mostrado presentar conductas ligeramente viscoelásticas. Tercero, en este esquema no se ha considerado el efecto del músculo liso vascular parietal. Al respecto el músculo liso, quien posee un módulo elástico intermedio entre el colágeno y la elastina, sería “estirado” y contribuiría a “suavizar” la transición entre las fibras de elastina y de colágeno, evitando la existencia de “escalones” abruptos durante el reclutamiento fibrilar. El rol que el músculo liso vascular posee en la determinación de la conducta elástica parietal, ha sido un tópico controversial por diferentes motivos.(36)

Por tanto, en un sentido amplio la elasticidad parietal depende de las propiedades elásticas ejercidas por componentes pasivos (elastina y colágeno) y activos (células de músculo liso vascular).(44) El colágeno es el material más rígido (el de mayor elasticidad) existente en la pared arterial, con un módulo elástico de entre 108-109 dinas/cm2; esto es aproximadamente dos ordenes de magnitud mayor que el módulo elástico de la elastina y del músculo liso vascular.(44) El músculo liso presenta un módulo elástico intermedio entre la elastina y el colágeno, siendo su valor muy dependiente del nivel del tono muscular.(15, 16, 17, 44) Estos tres componentes operan de forma tal que la elastina gobierna la elasticidad parietal a bajas presiones y niveles de distensión, estando en esas condiciones las fibras de colágeno enrolladas dentro de la pared arterial y van a ser estiradas si existe una vasodilatación.(44) A elevadas presiones las fibras de colágeno son estiradas(44) y consecuentemente la elasticidad parietal se incrementa.

Necesidad de Estudios Isobáricos e Isométricos de la Elasticidad Arterial Indefectiblemente cuando en un animal experimental o paciente se administra un agente vasodilatador o vasoconstrictor con el fin de modificar el nivel de activación del músculo liso vascular, y seguidamente analizar el cambio en elasticidad arterial, las presiones intravasculares también se ven modificadas. Consecuentemente el nivel de elasticidad medido luego de la administración del agente, estará determinado tanto por (a) la acción directa del agente sobre las propiedades elásticas parietales, como por (b) la acción indirecta determinada por las modificaciones en la presión de distensión.(15) Lamentablemente la coexistencia de estos efectos no fue tenida en cuenta


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en diversos estudios, determinando resultados contradictorios respecto del efecto que la activación muscular posee sobre la elasticidad parietal.(36) La solución a este problema es la realización de estudios que comparen las propiedades elásticas parietales obtenidas en estados con y sin activación del músculo liso vascular, a similares niveles de presión (estudios isobáricos) y/o de distensión arterial (estudios isométricos). La realización de análisis isobáricos permite establecer los efectos directos de la activación del músculo liso sobre las propiedades mecánicas arteriales y geometría vascular, con independencia de los efectos presión-dependientes.(15, 36) Un análisis isobárico es de gran utilidad en medicina, dado que permite evaluar la mecánica arterial, con independencia del nivel de presión arterial que presenta el paciente en un momento determinado. En un paciente hipertenso realizar un análisis isobárico posibilita evaluar si las propiedades parietales de sus arterias podrán retornar a la normalidad una vez restablecidos los valores normales de presión arterial, o si por el contrario esto no sucederá por existir una alteración intrínseca (presión-independiente) en la pared arterial(24). Complementariamente, para analizar la conducta biomecánica parietal, independientemente del nivel de distensión y consecuentemente del nivel de reclutamiento y/o estiramiento de los componentes pasivos parietales (Ej. elastina y colágeno) es necesario un análisis isométrico. Si bien el análisis isométrico no ha mostrado facilitar la comprensión clínica del estado parietal de las arterias de un paciente, debido a que el diámetro de grandes arterias no es una variable controlada habitualmente en medicina, permite un abordaje más adecuado para analizar aisladamente la función del músculo liso vascular de un segmento arterial determinado. Analizar isométricamente estados arteriales con y sin activación muscular, permite evaluar el estado funcional del músculo liso vascular de dicho segmento, como por ejemplo, determinar si el músculo vascular se encuentra en condiciones de desarrollar niveles adecuados de tensión activa.(47) Si bien durante mucho tiempo la tensión activa que el músculo liso vascular desarrolla no se consideró importante en la determinación del nivel de elasticidad arterial, actualmente la realización de estudios isobáricos e isométricos han provisto evidencia que tanto en arterias sistémicas(27, 36) como en arterias pulmonares(15, 43) el tono del músculo liso es un muy importante determinante de la elasticidad parietal en animales vivos.

Viscosidad Arterial La viscosidad de la pared arterial se opone de una manera velocidad

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o frecuencia-dependiente a la deformación parietal, determinando que la arteria resista cambios rápidos en sus dimensiones. Consecuentemente la viscosidad arterial determina que parte de la energía que la onda de presión le entrega a la pared arterial no sea almacenada como energía potencial, sino que se disipe en forma de calor. Es decir, a diferencia de la elasticidad arterial, la viscosidad colabora con el amortiguamiento, determinando disipación de energía. Una adecuada ilustración de cómo se evidencian los fenómenos viscosos parietales surge al analizar la relación entre una onda de presión que distiende la pared arterial y la resultante deformación o cambio en el diámetro arterial. Ello se puede lograr experimentalmente midiendo presión intravascular con un transductor sólido de presión y dos microcristales ultrasónicos suturados en el mismo sector de la arteria en posición diametralmente opuestos(37). El retardo existente entre la onda de presión y la onda de diámetro arterial evidencia la existencia de viscosidad parietal.(16,

17) Ver Figura 3, panel izquierdo. Este retardo entre las ondas determina que al graficar la relación presión-diámetro de un ciclo arterial, se genere un gráfico que encierra un área o rulo de histéresis (Figura 3, panel derecho). Si la pared arterial no presentara viscosidad, dicho gráfico no mostraría área de histéresis, existiendo un mismo camino de ida y de vuelta durante la sístole y la diástole arterial, que tendría un recorrido no-lineal y que por no tener componente viscoso se le denominaría relación elástica pura (Figura 3, panel derecho, círculos negros). Al ajustar un modelo matemático a la relación presión-diámetro elástica pura de la figura, se evidencia que el modelo que mejor adapta no es un modelo lineal, sino uno exponencial, o en ocasiones logarítmico. Por lo tanto, la pared arterial presenta: (1) elasticidad diastólica no-lineal y (b) área de histéresis o viscosidad (Figura 2, panel derecho).

Figura 3: Panel izquierdo: señales de presión y diámetro arterial pulmonar

de un ciclo arterial. Nótese como la señal de presión precede a la de diámetro


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arterial. Panel derecho: Relación presión-diámetro resultante de la graficación

del latido del panel izquierdo. La relación evidencia la presencia de un área de

histéresis, característica de los materiales viscoelásticos, además de una relación

presión-diámetro diastólica (·) no-lineal, ajustable a un modelo matemático

exponencial. La flecha indica el sentido de giro del gráfico.

Importancia de la Viscosidad Arterial Si bien la viscosidad arterial es considerada por muchos un componente resistivo despreciable en la función arterial,(48) existe fuerte evidencia sobre su importancia en la función cardiovascular normal, así como en diversas alteraciones cardiovasculares.(24, 33, 41 49) Si la pérdida energética determinada por la viscosidad arterial es beneficiosa o perjudicial para el sistema cardiovascular es un tópico controversial. Milnor(50) describió que la viscosidad determina un incremento en la carga ventricular externa, es decir en la poscarga ventricular, de forma tal que un 10% del trabajo cardíaco externo es debido a la existencia de viscosidad parietal arterial. Otros autores han mencionado que la viscosidad aporta diversos beneficios al sistema: (a) permite atenuar la onda de presión que se propaga a través de las paredes vasculares,(51) (b) previene el arribo temprano y fenómenos de resonancia causados por las ondas reflejadas que viajan desde la periferia hacia el corazón a partir de sitios de reflexión(26) y/o (c) protegen a la pared arterial de los componentes o armónicos de altas frecuencias integrantes de la onda de presión, permitiendo así que la pared actúe como un filtro pasa-bajo que elimina las altas frecuencias, previniendo entonces la fatiga temprana de la pared arterial.(15, 27, 52) Al respecto, el incremento en los niveles de viscosidad arterial encontrado en pacientes con hipertensión arterial sistémica ha sido postulado como un mecanismo de compensación vascular, ante la elevada tensión parietal.(24) Existen dos teorías principales que intentan explicar la génesis de la viscosidad parietal. La teoría pasiva propone que la viscosidad es una propiedad de los componentes parietales, principalmente del músculo liso vascular. En acuerdo con esto, Bulbring y col.,(53) Wells y col.(54) y estudios de nuestro grupo(16, 27) demostraron que la viscosidad es mayor en las arterias que poseen mayor cantidad de músculo liso. Al respecto, trabajos realizados en pacientes hipertensos y normotensos evidenciaron que los pacientes hipertensos presentaban mayores índices de viscosidad parietal así como también mayor índice “espesor íntima-media” (IMT).(24) La teoría activa toma en cuenta los mecanismos de generación de tensión activa

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muscular(55) y la respuesta miogénica a la deformación arterial.(56) Bauer(35) mostró que la viscosidad se incrementa al incrementar el stress parietal, mientras que diversos autores(15,16,17,57) hemos encontrado que durante incrementos del tono del músculo liso vascular existe un incremento del módulo de viscosidad parietal, que determina un mayor gasto energético durante la distensión pulsátil arterial. Por tanto, considerando los resultados experimentales, la viscosidad parietal podría explicarse por conjunción de ambas teorías.

Función de Conducción Global y Local En el control del flujo de sangre que llega a los lechos periféricos, la resistencia concentrada en la microcirculación - resistencia vascular periférica- juega un rol fundamental. Para vencer la resistencia al flujo sanguíneo, son necesarias en las grandes arterias elevados niveles de presiones arteriales medias. Una adecuada función de conducción de las grandes arterias, requiere por consiguiente que éstas impongan mínima resistencia o impedancia al flujo de sangre por su interior, minimizando la disminución de los niveles de presión arterial media. Además, una adecuada función de conducción arterial debe permitir aumentar súbitamente el flujo sanguíneo por el interior de las grandes arterias (Ej. en situaciones de aumento de la demanda metabólica tisular - ejercicio-), con el menor incremento posible del trabajo cardíaco. Esto es sólo posible si la impedancia al flujo por los grandes vasos arteriales permanece baja durante estas situaciones. Como forma de imponer baja impedancia, las grandes arterias pulmonares presentan dos características fundamentales: * Gran área de sección transversal. * Paredes arteriales capaces de distenderse durante la eyección ventricular. Para evaluar la función de conducción global de un determinado territorio arterial, se utiliza la medición de los valores de presión arterial media en los extremos del territorio en cuestión. Bajas diferencias de presión media entre los extremos medidos, indican baja pérdida de presión al circular la sangre por el interior del territorio, y consecuentemente una adecuada función de conducción. Para analizar la función de conducción local de un determinado segmento arterial es posible utilizar la impedancia arterial local o característica (Zc), que refiere a la resistencia que un segmento o “anillo “ arterial le impone al flujo. La impedancia característica es determinada por factores geométricos y parietales.(44) Una arteria con gran


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área transversal y con paredes poco rígidas le impone al flujo sanguíneo baja impedancia, y consecuentemente determina una elevada capacidad de conducción sanguínea.(58) Adicionalmente, la impedancia característica es considerada un buen indicador de la poscarga ventricular. Una arteria con baja impedancia determina una baja carga externa ventricular.(59) Hasta aquí hemos desarrollado en forma teórica algunos aspectos importantes a considerara a la hora de comprender e intentar evaluar el funcionamiento arterial, en un marco global de funcionamiento cardiovascular. Seguidamente en el próximo capítulo aplicaremos estos conceptos para evaluar experimentalmente, el funcionamiento arterial en un modelo ovino de hipertensión aguda sistémico-pulmonar.

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FISIOLOGIAARTERIAL PULMONAR

DURANTE ESTADOSDE HIPERTENSION

AGUDA

Daniel Bia Santana, Ricardo L. Armentano,

Edmundo I. Cabrera Fischer

El rol del músculo liso vascular pulmonar en la fisiopatología de enfermedades congénitas como las que cursan con cortocircuito izquierda derecha (comunicación interauricular, ductus y otras) y en patologías adquiridas como la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica, es muy conocido. Asimismo lo es la evolución fisiológica del músculo liso desde los primeros estadios de la vida (patrón fetal) hasta la estabilización definida de su conducta estructural y dinámica en el adulto. Una característica del árbol vascular pulmonar es la de adaptarse a crecientes volúmenes sanguíneos sin generar hipertensión pulmonar. No obstante estas peculiaridades, la alteración pulmonar es muy frecuente en la clínica al punto de dar nombre a mas de una especialidad. En el año 1958 se realizo la primer conferencia mundial dedicada exclusivamente a la circulación pulmonar, organizada por la Chicago Heart Association, y motivada por la “... urgencia de la situación.....la creciente comprensión de su significado (de la circulación pulmonar) en diversas alteraciones del corazón y los pulmones...... donde la hipertensión pulmonar es la principal causa de muerte”.(1) Desde entonces, se ha avanzado más en el conocimiento de la circulación pulmonar, que en los últimos 450 años. Sin embargo, aún existen diferentes aspectos de la fisiología y fisiopatología pulmonar que restan por ser aclarados. Uno de ellos, está relacionado con el rol funcional que posee el músculo liso vascular de las grandes arterias pulmonares, durante estados de alta presión, fisiológicos o fisiopatológicos. Durante estados de hipertensión arterial pulmonar, la pulsatilidad

Capítulo

29

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arterial pulmonar se encuentra elevada, y la poscarga ventricular derecha se encuentra aumentada por rigidificación de las paredes arteriales pulmonares.(2) Considerando los mecanismos fisiopatológicos y el estado hemodinámico se ha clasificado la hipertensión arterial pulmonar crónica en múltiples subclases,(3) mientras que aún permanece sin una adecuada clasificación los estados de hipertensión pulmonar aguda. Sin embargo, desde el punto de vista de la pared vascular de las grandes arterias pulmonares, pueden claramente diferenciarse dos condiciones: 1) Hipertensión arterial pulmonar aguda “pasiva”: estados hipertensivos sin elevación del tono basal del músculo liso pulmonar, encontrándose la arteria pulmonar distendida pasivamente. Un ejemplo de ello lo constituye la hipertensión pulmonar por falla ventricular izquierda diastólica, por obstrucción vascular pulmonar,(4) y hay otros casos que ocurren por alteración del parénquima pulmonar, por aumento de la volemia, y/o del gasto ventricular derecho. 2) Hipertensión arterial pulmonar aguda “activa”: estados hipertensivos con aumento concomitante del tono o hiperactividad del músculo liso vascular. La pared arterial consecuentemente se encuentra a la vez que con tendencia a distenderse pasivamente por la elevada presión, con su músculo liso vascular contraído(3,5) (Ej. hipertensión pulmonar por incremento del tono autonómico, por aumento o hipersensibilidad a catecolaminas circulantes, y/o por mediadores locales de inflamación –shock séptico-). Aún en situaciones en que la hipertensión arterial pulmonar se genera mediante mecanismos pasivos, se ha evidenciado que en estadios avanzados de hipertensión arterial pulmonar, existiría aumento del tono del músculo liso vascular.(5) Mientras que la activación del músculo liso es considerada la causa del incremento en la presión arterial en múltiples estados hipertensivos, debido a que incrementa la resistencia periférica pulmonar,(5) el rol funcional que podría tener la activación del músculo liso de las grandes arterias pulmonares durante esos estados permanece sin ser aclarado. En el trabajo que presentamos a continuación, utilizando un modelo ovino de hipertensión arterial aguda, caracterizamos comparativamente la función de la arteria pulmonar principal y de la aorta torácica descendente, durante estados de normopresión y de hipertensión arterial aguda. Adicionalmente estudiamos los efectos que la activación del músculo liso vascular posee sobre la función arterial, realizando para esto estudios isobáricos e isométricos entre estados con y sin activación del músculo liso


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vascular. Presentando los resultados de nuestros trabajos, y discutiendo los mismos es que desarrollaremos la segunda parte de este capítulo, consistente en analizar la función arterial hasta aquí descrita teóricamente en base a datos reales y resultados originales generados por el trabajo de nuestro grupo.

ABORDAJE EXPERIMENTAL Instrumentación y cirugía Se tomaron doce ovejas de raza Merino (26 ± 4.5 Kg.) y se las anestesió con pentobarbital sódico intravenoso (35 mg/kg); a continuación fueron ventiladas mecánicamente. Se cateterizó la vena safena para la administración de solución salina y anestésica, y un agente vasoactivo (Fenilefrina). Se expusieron la arteria pulmonar principal y la aorta torácica descendente mediante una toracotomía lateral izquierda. La Figura 1 muestra un esquema de la instrumentación.

Se colocaron transductores de presión (Konigsberg Instruments, Inc., Pasadena, CA) en arteria aorta y en el tronco de la arteria pulmonar, mediante mínimas incisiones en sus paredes. Distalmente a cada transductor de presión fueron suturados sobre la adventicia arterial un par de cristales

Figura 1: Esquema de la instrumentación experimental. AO y AP: arterias

aorta y pulmonar respectivamente. 1: microtransductores de presión intravasculares,

2: pares de cristales piezoeléctricos para la medida de los diámetros arteriales. 3:

oclusores arteriales.

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ultrasónicos (5 MHz, 3 mm de diámetro). Los cristales ultrasónicos fueron conectados a un sonomicrómetro (Triton Technology, San Diego, CA), el cual permitió medir la distancia entre los cristales teniendo en cuenta que el tiempo de tránsito de la señal ultrasónica en los tejidos biológicos es 1580 m/seg. Se confirmó la existencia de una óptima señal ultrasónica mediante su visualización en un osciloscopio. Esta metodología permitió obtener mediciones precisas y reproducibles de presión y diámetro debido a la elevada respuesta en frecuencia y linealidad de los sensores.(6,7,8,9) Alrededor de la aorta descendente y de la rama izquierda de la arteria pulmonar se colocaron oclusores neumáticos, en todos los casos distanciados del sitio de registro para evitar que su insuflación determinara directamente modificaciones en la señal de diámetro o presión arterial. Protocolo experimental Las presiones y diámetros arteriales fueron registrados inicialmente durante tres condiciones experimentales: 1) Estado de normopresión o control: estado hemodinámico estable en que no se infundió agente vasoactivo ni se realizaron oclusiones mecánicas arteriales. 2) Hipertensión arterial aguda pasiva: obtenida mediante la oclusión parcial durante menos de 6 segundos de la aorta descendente y la rama izquierda de la arteria pulmonar. Como los sensores se encuentran entre el corazón y los oclusores, el resultado es un rápido incremento de la presión y diámetro arteriales. Las respuestas parietales reflejaron sólo cambios pasivos (por sobredistensión) en la viscoelasticidad y geometría vascular.(6,7,10) En cada arteria, las oclusiones se realizaron hasta alcanzar una presión media y sistólica similar a la que se obtendría durante la hipertensión activa. 3) Hipertensión arterial activa: obtenida mediante infusión i/v continua de fenilefrina (Sigma, St. Louis, MO) a dosis de 5 µg/kg/min. Los registros se realizaron luego de 15 minutos de iniciada la administración del fármaco para asegurar niveles estables de presión y diámetro. Finalmente y únicamente en la arteria pulmonar se realizó una cuarta maniobra experimental: 4) Hipertensión arterial activa con oclusión mecánica sobreimpuesta: obtenida mediante oclusión mecánica de la arteria pulmonar izquierda realizada durante la infusión continua i/v de fenilefrina. Se dejó transcurrir 10 minutos luego de cada maniobra permitiendo el retorno de las señales de presión y diámetro a los valores del estado


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control. Los animales fueron sacrificados al finalizar el experimento. Posteriormente, durante la necropsia, se evaluó la correcta posición de los sensores de presión y diámetro. De cada arteria, un segmento de 4 cm de longitud medido en el animal vivo fue escindido al finalizar el experimento, y pesado en una balanza de precisión (Sartorious-Werke GMBH tipo 2442, Alemania). El protocolo experimental fue realizado siguiendo las normas éticas y las recomendaciones internacionales sobre investigación en animales de laboratorio.(11)

Recolección de datos Las señales de presión y diámetro (Figura 2) fueron registradas con una frecuencia de muestreo de 200 Hz. Durante la adquisición de datos el animal fue desconectado del ventilador al final de la espiración debido a que las propiedades viscoelásticas arteriales podrían variar durante el ciclo ventilatorio. Se analizaron entre 10-15 latidos consecutivos y simultáneos de cada arteria durante las cuatro condiciones experimentales.

Cálculos Viscosidad y elasticidad parietal Para el cálculo de la viscoelasticidad parietal, a partir de las señales temporales de presión y diámetro arterial se construyó, para cada arteria, se graficó la relación presión-diámetro arterial (Figura 3, panel izquierdo). En el modelo viscoelástico de Kelvin-Voigt, la presión total registrada por el sensor puede separarse en un componente de presión elástica y en un componente de presión viscosa.(7,10)

Figura 2. Señales temporales de presión y diámetro arterial pulmonar, de

un animal típico.

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La presión viscosa es proporcional a la derivada primera del diámetro arterial respecto del tiempo (dD/dt). La presión elástica puede entonces despejarse y la igualdad podrá ser escrita:

donde hp es el índice de viscosidad parietal. Con el objetivo de cuantificar la viscosidad parietal, el valor de hp fue aumentado en forma iterativa hasta reducir lo máximo posible el área de histéresis del bucle presión-diámetro (Figura 3, panel derecho), siempre manteniendo el sentido horario del bucle presión-diámetro. De esta manera se obtuvo el valor de hp.

(5,12,13)

A partir de la relación presión-diámetro sin histéresis (Figura 3, panel derecho) denominada elástica pura, se calculó el índice elástico (E). Para ello se ajustó un modelo exponencial a la relación diastólica elástica pura,(10) y E se calculó como la derivada de la función evaluada en el valor de presión media diastólica correspondiente a cada estado.(6,7)

acosviselasticatotal PPP +=

acosvistotalelastica PPP −=

Figura 3. Panel izquierdo: Gráfica del bucle presión-diámetro de la arteria pulmonar obtenido de un animal típico (el gráfico resulta de la graficación en coordenadas x/y, de las señales temporales de la figura 2). La porción diastólica del gráfico se remarcó con puntos negros. A la porción diastólica del gráfico se le ajustó una función exponencial (línea negra). Panel derecho: Gráfica de la relación presión-diámetro elástica pura obtenida luego de la eliminación del componente viscoso. El gráfico presenta los puntos diastólico remarcados en negro y una curva exponencial ajustada a ellos.


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Amortiguamiento parietal o local En un modelo de Kelvin-Voigt, la capacidad de amortiguar un estímulo de presión surge de relacionar dicho estímulo con la deformación resultante. En nuestro caso, el estímulo de presión considerado fue la onda de presión arterial y la deformación el cambio de diámetro arterial. La constante de tiempo parietal, tiempo característico del proceso de amortiguación o función de amortiguamiento parietal (FAP), se cuantificó mediante el cociente:(7,8,14)

FAP = índice viscoso/índice elástico

Un valor pequeño de la función de amortiguamiento indica menor capacidad de amortiguamiento parietal, mientras que un valor elevado indica mayor capacidad.

Amortiguamiento global Se utilizó un modelo windkessel de 2 elementos para calcular la constante de tiempo global, (T) mediante el método de decaimiento exponencial diastólico: P(t) = Po × e–t/T

donde t es tiempo, Po es el valor de presión arterial al tiempo = 0, y T la constante de tiempo. La bondad del ajuste exponencial durante el cálculo de la función de amortiguamiento global, fue corroborada en cada condición por el r2, el cual se mantuvo siempre mayor a 0.99.

Función de conducción La impedancia característica (Zc) fue utilizada para evaluar la función de conducción local arterial. Esta fue cuantificada mediante la utilización de la ecuación de Water-Hammer:(15)

ATVOP

Zc sρ×=

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donde ρs es la densidad sanguínea (ρs=1.06g/ml) y, asumiendo geometría cilíndrica vascular, AT es el área de sección transversal luminal (AT=π*Ri

2, Ri: radio interno), y VOP es la velocidad de la onda de pulso calculada teóricamente mediante la ecuación de Moens-Korteweg:(15, 16)

donde Einc es el módulo elástico incremental, hm es el espesor parietal medio, Ri es el radio interno, y ρs es la densidad sanguínea. El Einc fue calculado en el valor de tensión circunferencial diastólico medio, de acuerdo con la siguiente ecuación:

Einc=0.75*(dσ/ds) (9)

siendo σ la tensión circunferencial y s la deformación arterial, calculada según trabajos previos.(10)

Una elevada impedancia característica indica una menor capacidad de conducir sangre sin decremento en presión y consecuentemente menor capacidad o función conducto. Por tanto, la función conducto puede ser analizada como 1/Zc.

Índices de rigidez parietal Con el objetivo de analizar la capacidad de los índices de rigidez arterial más comúnmente utilizados, de detectar cambios activación-dependientes en la elasticidad arterial pulmonar, se realizaron los siguientes cálculos:(16,17)

CT = (ATS – ATD)/ (PS-PD) (10)

DT = [(ATS – ATD)/ATD]/(PS-PD) (11) EP= DD*[(1334*(PS – PD))/(DS - DD)] (12)


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donde CT y DT son la complacencia y distensibilidad segmentaria transversal, respectivamente; EP es el módulo elástico de Peterson; ATS y ATD son el área vascular transversal sistólica y diastólica respectivamente, PS y PD la presión sistólica y diastólica respectivamente, y DS y DD el diámetro vascular sistólico y diastólico, respectivamente.

Análisis Estadístico En todos los casos los datos se expresaron como la media ± desvío estándar. El análisis estadístico realizado fue una prueba ANOVA, seguido de una prueba t de Student para muestras apareadas. Un valor de t o F con p < 0.05 fue considerado estadísticamente significativo.

RESULTADOS EXPERIMENTALES

Las tablas 1 y 2 muestran los valores de las variables hemodinámicas pulmonares y aórticas respectivamente, obtenidas durante las diferentes condiciones experimentales.

Valores medios ± desvío estándar; n = 12. CTRL, HP, HA y HAM: estado control, y de

hipertensión pulmonar pasiva, activa, y activa y mecánica, respectivamente. PS, PD

y PM: presión arterial sistólica, diastólica, y media, respectivamente. DS, DD y DM:

diámetro sistólico, diastólico, y medio respectivamente. FC: Frecuencia cardíaca.

& p < 0.05 respecto a CTRL; # p < 0.05 respecto a HP; + p< 0.05 respecto a HA. *

p< 0.05 respecto al mismo estado en la AO (Tabla 2).

Tabla 1. Variables Hemodinámicas Pulmonares

CTRL HP HA HAM

PS (mmHg) 20.6±5.5 * 30.2±7.1 *& 29.7±6.2 &* 38±5.2 &#+

PD (mmHg)10.7±3.3 * 14.5±5.6 *& 14.5±4.9 &* 17±5.4 &#+

PM (mmHg) 14.4±3.8 * 19.7±5.6 *& 19.5±5.2 &* 24±6.1 &#+

DS (mm) 23.3±2.9 * 24.1±2.8 *& 23.1±2.9 &#* 23.8±2.7 &+

DD (mm) 21.8±3.1 * 22.5±3.2 *& 21.1±3.4 &#* 21.7±3.2 #+

DM (mm)22.3±3.0 * 23.0±3.1 *& 21.8±3.2 &#* 22.4±2.7 #+

FC (lat/min) 114±12 114±12 108±11 108±11

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Valores medios ± desvío estándar; n = 12. CTRL, HP y HA: estado control, y de

hipertensión pulmonar pasiva y activa, respectivamente. PS, PD y PM: presión

arterial sistólica, diastólica, y media, respectivamente. DS, DD y DM: diámetro

sistólico, diastólico, y medio respectivamente. FC: Frecuencia cardiaca. & p < 0.05

respecto a CTRL; # p < 0.05 respecto a HP; + p< 0.05 respecto a HA.

En cada arteria, las presiones medias y sistólicas alcanzadas durante los estados de hipertensión activa y pasiva fueron mayores respecto al control, pero similares entre sí, lo que permitió una comparación isobárica entre estados con y sin activación muscular. Durante los estados isobáricos, los diámetros de ambas arterias fueron menores durante la hipertensión activa. Esto evidencia que existió acción vasoconstrictora sobre las grandes arterias al administrar el agente vasoactivo. Durante hipertensión activa los diámetros aórticos fueron similares a los del estado control, permitiendo una comparación isométrica, mientras que durante la hipertensión activa en arteria pulmonar la activación determinó diámetros menores respecto a los del estado control. En la arteria pulmonar la maniobra de oclusión mecánica sobreimpuesta a la administración de fenilefrina permitió obtener un estado isométrico respecto del estado control. La frecuencia cardiaca fue similar durante todas las condiciones experimentales. La Tabla 3 y 4 muestran los valores de los índices viscoelásticos, de amortiguamiento parietal, y de impedancia característica de la arteria pulmonar y de la aorta, respectivamente, así domo de la función de amortiguamiento global del circuito sistémico y pulmonar. Adicionalmente en la tabla 3 se presentan los índices de rigidez parietal calculados a partir de los valores máximo y mínimo de presión y diámetro arterial pulmonar.

Tabla 2. Variables Hemodinámicas Aorticas

CTRL HP HA

PS (mmHg) 96.7±9.3 135.9±11&135.1±9&

PD (mmHg) 74.8±9.1 91.8±9.1&100±8.6&

PM (mmHg) 80.1±8.7 105±22.4&111.7±8.6&

DS (mm) 15.7±2.2 17.0±2.2&16.1±1.9#

DD (mm) 14.7±2.3 15.8±2.1&14.7±1.9#

DM (mm) 15.1±2.2 16.2±2.0&15.2±1.8#

FC (lat/min) 114±12 114±12108±11


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Conclusiones Niveles viscoelásticos basales pulmonares y aórticos Tanto la presión media como la elasticidad y viscosidad arterial, resultaron entre 4.5 y 5.5 veces mayores en la aorta que en la arteria pulmonar, durante la situación control. Estas diferencias en los índices

CTRL HP HA HAME (mmHg/mm) 4.3±0.9 *±0.9 *0.9 * 6.8±1.4 *&±1.4 *&1.4 *& 5.0±0.93 #*±0.93 #*0.93 #* 5.8±0.89 &+±0.89 &+0.89 &+

η (10-2 mmHg.s/mm) 0.97±0.22 *±0.22 *0.22 * 0.99±0.29 *±0.29 *0.29 * 1.4±0.2 #&*±0.2 #&*0.2 #&* 1.4±0.3 &#±0.3 &#0.3 &##

FAP (10-2 seg) 2.35±0.8±0.80.8 1.5±0.2 &±0.2 &0.2 & 2.8±0.5 #±0.5 #0.5 # 2.39±0.5 #+±0.5 #+0.5 #+#++

FAG (s) 0.78±0.18 *±0.18 *0.18 * 0.57±0.23 *&±0.23 *&0.23 *& 0.91±0.17 #*±0.17 #*0.17 #* 0.71±0.21 #+±0.21 #+0.21 #+#++

Zc (dinas.seg/cm5) 63±18 *±18 *18 * 115±37 *&±37 *&37 *& 80±22 *#±22 *#22 *## 97±22 &#+±22 &#+22 &#+#++

VOP (cm/seg) 211±49±4949 267±46 &±46 &46 & 232±37 &#±37 &#37 &## 278±58 &+±58 &+58 &+

CT (cm2/mmHg) 0.57±0.22±0.220.22 0.31±0.12 &±0.12 &0.12 & 0.56±0.29 #±0.29 #0.29 ## 0.35±0.17 &+±0.17 &+0.17 &+

DT (mmHg-1) 1.48±0.67±0.670.67 0.74±0.35 &±0.35 &0.35 & 1.58±0.86 #±0.86 #0.86 ## 0.92±0.46 &+±0.46 &+0.46 &+

EP(dinas/cm2) (105) 2.31±1.37±1.371.37 4.77±2.98 &±2.98 &2.98 & 2.32±1.33 #±1.33 #1.33 ## 4.22±3.06 &+±3.06 &+3.06 &+

Tabla 3. Indices de Funcion Arterial Pulmonar

Tabla 4. Indices de Funcion Arterial Aortica

CTRL HP HA

E (mmHg/mm) 19.8±1.0±1.01.0 27.9±4.9&±4.9&4.9& 24.4±1.5#&±1.5#&1.5#&

h (10-2 mmHg.s/mm) 4.4±0.44±0.440.44 4.4±0.39±0.390.39 5.8±0.36#&±0.36#&0.36#&

FAP (10-2 s) 2.1±0.2±0.20.2 1.5±0.3&±0.3&0.3& 2.4±0.9#±0.9#0.9#

FAG (s) 1.26±0.29 0.94±0.21& 1.21±0.34#

Zc (dinas.s/cm5) 508±244 510±203 501±141

Valores medios ± desvío estándar; n = 12. CTRL, HP y HA: estado control, y de

hipertensión pasiva y activa, respectivamente. E y h: índices elástico y viscoso,

respectivamente. FAP y FAG: función de amortiguamiento parietal y global,

respectivamente. Zc: impedancia característica. & p < 0.05 respecto al control; # p

< 0.05 respecto a la HP; + p< 0.05 respecto a la HA.

Valores medios ± desvío estándar; n = 12. CTRL, HP, HA y HAM: estado control, y

de hipertensión pasiva, activa, y activa y mecánica, respectivamente. E y h: índices

elástico y viscoso, respectivamente. FAP y FAG: función de amortiguamiento

parietal y global, respectivamente. Zc: impedancia característica, VOP: velocidad

de la onda de pulso, CT y DT: complacencia y distensibilidad de sección transversal,

respectivamente, y EP: índice elástico de Peterson. & p < 0.05 respecto al control; #

p < 0.05 respecto a la HP; + p< 0.05 respecto a la HA. * p< 0.05 respecto al mismo

estado en la aorta (Tabla 4).

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viscoelásticos podrían estar determinadas principalmente por las diferentes presiones en las que trabaja cada circuito.(18, 19, 20) Dado que ambas arterias poseen componentes parietales similares,(21) las diferencias cuantitativas en los índices viscoelásticos podrían estar determinados por diferentes: (a) propiedades mecánicas de un mismo constituyente parietal, (b) proporciones netas y relativas, (c) orientaciones geométricas intraparietales de sus constituyentes, (d) conformaciones moleculares de un mismo material, (e) funcionamientos acoplados de los componentes parietales, y/o (f) cantidades netas y/o relativas de la matriz extracelular.(20) Respecto a la elasticidad parietal, Keeley y col.(18) observaron que la hipertensión arterial determina un incremento de las cantidades absolutas de colágeno y elastina aórticas, manteniendo constante su proporción, lo que permite plantear la existencia de un “cuanto” o “unidad” de elasticidad, determinada por la relación colágeno / elastina,(22) y que el número de “dichas unidades”, y por ende, el nivel de elasticidad parietal sería función del nivel de presión media basal intravascular. Respecto a la viscosidad parietal, es aceptado que el principal determinante son las células de músculo liso vascular(19,20). Se ha demostrado que el incremento en la presión arterial se corresponde con un aumento en la proliferación de células de músculo liso vascular.(19,20) A su vez un mayor número de células musculares sometidas a mayor estiramiento o desplazamiento cíclico, determinan mayor síntesis de colágeno y elastina.(19) Por consiguiente un mayor nivel de presión arterial, como el existente en la aorta respecto de la arteria pulmonar, determinaría (a) un mayor número de células de músculo liso vascular y consecuentemente mayor nivel basal de viscosidad, así como (b) una mayor síntesis y depósito de fibras elásticas, y consecuentemente mayor elasticidad parietal. No obstante, podría plantearse la existencia de una proporción constante de elastina, colágeno y músculo liso vascular en la pared arterial, que explicaría la similitud del cociente viscosidad/elasticidad obtenido en ambas arterias. Estructuralmente la constancia del cociente viscosidad/elasticidad, podría corresponderse con la unidad elástica-contráctil básica planteada por Davies(22) que estaría ajustada en un valor viscoelástico operativo (“set point”) similar en ambas arterias. Es decir, cada unidad concéntrica “elástica-contráctil” existente en la pared arterial, podría presentar una relación entre su nivel de viscosidad y elasticidad, similar en la aorta y en la arteria pulmonar.

Elasticidad arterial En ambas arterias durante las maniobras de oclusión mecánica, la


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elasticidad aumentó significativamente respecto al estado previo, debido a su gran dependencia con la presión.(6,7,8) Al respecto en ambas arterias durante la hipertensión pasiva la elasticidad aumentó respecto al control, y en la arteria pulmonar la elasticidad también aumentó durante la maniobra de hipertensión activa con oclusión mecánica sobreimpuesta respecto del estado de hipertensión activa. Durante la hipertensión activa el valor medio de elasticidad aumentó en ambas arterias, si bien sólo en la aorta el aumento fue significativo respecto al control. En ambas arterias la activación muscular determinó reducción isobárica y aumento isométrico de la elasticidad parietal. Estos hallazgos concuerdan con los resultados previamente obtenidos por nuestro grupo en arterias aortas caninas.(23, 24) En arterias pulmonares, trabajos de Cox,(25) realizados en anillos de arterias pulmonares intra y extralobares caninas, y de Bevan(26) trabajando en un preparado in vitro de arteria pulmonar con inervación simpática intacta, demostraron que la activación muscular a valores específicos de presión transmural resulta en una reducción de los valores de módulo elástico. Sin embargo, a diferencia de lo existente en arterias sistémicas, hasta la fecha no se habían referido estudios que analizaran el efecto de la activación del músculo liso sobre las propiedades viscoelásticas de arterias pulmonares en animales vivos. La reducción isobárica de la elasticidad obtenida durante la activación muscular podría ser resultado de la reducción isobárica del diámetro arterial. Ante iguales niveles de presión arterial, la existencia de vasoconstricción arterial determina que la arteria se encuentre menos distendida, y por tanto no se lleguen a estirar o “reclutar” tantas fibras de colágeno como ocurriría durante la hipertensión pasiva.(6,7) Por lo tanto, la activación del músculo liso determinaría una transferencia de la presión o tensión aplicada sobre la pared arterial, desde el colágeno hacia las fibras musculares. Nuestros resultados evidenciaron además que en estados isométricos la activación muscular aumenta la elasticidad. Esto evidencia que el músculo liso vascular activo o contraído posee mayor elasticidad o rigidez respecto a la que posee durante estados en que se encuentra inactivo o relajado.

Diferencias en la elasticidad pulmonar y aórtica durante estados de hipertensión activa Durante los estados isobáricos existieron diferencias entre las conductas de la arteria pulmonar y de la aorta. En la aorta la elasticidad fue mayor en la hipertensión activa respecto al control, mientras que en la pulmonar no se evidenció una diferencia significativa en la elasticidad

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entre estos estados. Ello podría deberse al diferente comportamiento encontrado en los diámetros durante la activación muscular. En la aorta el diámetro arterial durante la hipertensión activa no se modificó respecto al control. La existencia de un diámetro arterial incambiado es producto del equilibrio entre la tendencia de la aorta a dilatarse por el incremento en presión y de la tendencia a contraerse producto de la activación muscular (vasoconstricción). En la arteria pulmonar durante la hipertensión activa se alcanzó una reducción significativa del diámetro arterial respecto al del estado control. Esto evidencia que la contracción muscular dominó la conducta arterial, superando a la tendencia de la arteria a distenderse por presión. El menor diámetro existente durante la hipertensión activa respecto del estado control, podría determinar que en el estado hipertensivo exista un menor reclutamiento de fibras elásticas que en el estado control. Esto permitiría plantear que en el estado de hipertensión activa podría existir un balance entre la tendencia de la elasticidad arterial a incrementarse por el aumento en la presión arterial y la tendencia de al elasticidad parietal a disminuir por reducción de la distensión arterial. Este equilibrio permitiría mantener incambiada la elasticidad parietal respecto a la del estado control, a pesar del incremento en la presión arterial. Además, esto podría indicar una mayor capacidad de la arteria pulmonar, para mantener disminuida la elasticidad o rigidez parietal durante estados hipertensivos, respecto de la existente en la aorta. Finalmente en forma similar a lo ocurrido en arterias sistémicas,(23,

27) la relación presión-diámetro arterial pulmonar siguió un recorrido exponencial(6, 7) durante las oclusiones mecánicas sobreimpuestas al estado control y de hipertensión activa (Figura 4, línea activa y pasiva).

Figura 4 A y B: Rulos presión-diámetro de los cuatro estados experimentales,

obtenidos en un animal típico. Los pares de líneas paralelas muestran que durante

el estado control (CTRL) y de hipertensión activa y mecánica (HAM) se alcanzaron


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estados isométricos, mientras que durante el estado de hipertensión pasiva (HP)

y activa (HA) se obtuvieron estados isobáricos. Panel derecho: esquema de las

relaciones elásticas puras existentes durante la situación “Pasiva” (CTRL + HP) y

“activa” (HA + HAM). Las líneas paralelas esquematizan como durante los estados

isobáricos (HA y HP) la pendiente (elasticidad) es mayor en la situación pasiva,

mientras que durante la condición isométrica la situación de activación (HAM)

representa mayor elasticidad que la pasiva (CTRL). Nótese que la activación

muscular determina el corrimiento de la curva elástica pura hacia arriba y a la

izquierda.

Durante las oclusiones mecánicas la arteria pulmonar comenzó a pulsar en un nivel superior de la relación presión-diámetro arterial. Por tanto las variaciones en la elasticidad arterial encontrados entre estados que trabajan sobre la misma curva diastólica de presión-diámetro arterial (Figura 4, panel derecho), se deben a modificaciones presión-dependientes en la elasticidad. Contrariamente la activación del músculo liso vascular determinó que las arterias comenzaran a pulsar en una nueva curva presión-diámetro, situada a la izquierda de la anterior (Figura 4 - B). Este cambio en la posición de la curva implicó modificaciones intrínsecas en las propiedades de la pared arterial, es decir modificaciones en la elasticidad activación-dependientes o presión-independientes.(23, 25)

Distensibilidad, complacencia, módulo elástico de Peterson y velocidad de onda de pulso de la arteria pulmonarAl evaluar la elasticidad arterial mediante los índices calculados a partir de datos sisto-diastólicos de presión y diámetro se evidenció en términos generales, similar comportamiento al relatado. Durante estados hipertensivos isobáricos, la distensibilidad y complacencia arterial fueron mayores y la velocidad de la onda de pulso y el módulo de Peterson menores, durante el estado de activación muscular. Isobaricamente todos los índices mostraron igual tendencia que la elasticidad evaluada mediante el índice de elasticidad arterial. Isometricamente, la activación muscular determinó menor complacencia y distensibilidad arterial, así como mayor módulo de Peterson y velocidad de la onda de pulso arterial. Mientras la velocidad de la onda de pulso mostró ser mayor durante el estado de hipertensión activa respecto del control, los restantes índices no presentaron diferencias. Consecuentemente cualquiera de los índices calculados permitió evidenciar las diferencias isobáricas e isométricas en la elasticidad o rigidez parietal. La mayor distensibilidad y complacencia arterial obtenida al activar

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el músculo liso vascular, evidencia que la arteria pulmonar se encuentra en una condición más ventajosa respecto del estado isobárico sin activación muscular. Una arteria más complaciente y distensible puede variar en mayor medida su diámetro durante la eyección ventricular, y consecuentemente almacenar una porción mayor del volumen eyectado. Además, la disminución isobárica de la velocidad de onda del pulso impide el arribo temprano de las ondas que, reflejadas en las bifurcaciones y ahusamientos arteriales pulmonares, viajan centrípetamente hacia el corazón. Esto permite mantener disminuida la poscarga ventricular, al impedir que la onda reflejada arribe durante la sístole ventricular derecha.(16)

Viscosidad arterial Si bien en la arteria pulmonar la viscosidad encontrada fue menor que la aórtica, en todos los animales mostró ser significativa. Esto último no esta de acuerdo con lo hallado por Ingram y col. quienes trabajando en arterias caninas encontraron que el área de histéresis pulmonar era despreciable.(28) Al igual que en trabajos previos realizados en arterias sistémicas caninas,(10, 23) sólo en los estados con activación muscular se evidenció aumento en la viscosidad. En ambas arterias, las oclusiones mecánicas agudas no incrementaron la viscosidad parietal, respecto a los estados estables previos (control y de hipertensión activa). Nuestros resultados en la arteria pulmonar ovina concuerdan con lo encontrado por Patel y col.(29) e Ingram y col.(30) en arterias pulmonares caninas. La administración de noradrenalina evidenció un incremento en el área de histéresis de la relación presión-diámetro de la arteria pulmonar principal, que fue interpretado como un incremento en la viscosidad parietal, si bien esta última no fue cuantificada.(30) Lamentablemente, dada la ausencia de análisis isobáricos realizadas en estos trabajos, no fue posible determinar si esto ocurrió por la vasoactivación local o por el incremento en presión arterial media, que desde un nivel de aprox. 15 mmHg en el estado control ascendió a 20 mmHg durante la infusión de noradrenalina. Adicionalmente nuestros resultados coinciden con los hallazgos de Cox(31) en estudios in vitro. Durante la situación de incremento pasivo en la presión vascular, Cox no encontró incremento en la viscosidad parietal, mientras que si evidenció incremento al activar farmacológicamente el músculo vascular. La (a) mayor viscosidad parietal existente durante las condiciones con incremento en el tono del músculo liso vascular (hipertensión activa y activa con oclusión mecánica sobreimpuesta) respecto de las condiciones sin activación muscular (control y de hipertensión pasiva), y (b) la constancia


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del valor de viscosidad durante las oclusiones mecánicas agudas respecto de los estados estables previos, apoyan la dependencia del nivel de viscosidad parietal respecto del grado de activación muscular, a la vez que sugieren la independencia entre la viscosidad y los cambios agudos en la presión arterial. Esto permitiría utilizar al índice viscoso parietal como un indicador presión-independiente del nivel de activación del músculo liso vascular. Su aplicación permitiría evaluar si un determinado funcionamiento arterial estás siendo obtenido a expensas de un incremento en el tono y/o en la cantidad de músculo liso parietal. Sin duda esta información es de gran utilidad a la hora de planificar la terapéutica adecuada del estado hipertensivo.

Función de amortiguamiento parietal El cociente viscosidad/elasticidad o función de amortiguamiento parietal fue similar en ambas arterias, durante idénticos estados experimentales. Es decir, que si bien los niveles absolutos de elasticidad y viscosidad pulmonares fueron menores que los aórticos, la capacidad de amortiguar sería la misma en ambas paredes vasculares en relación al nivel de presión de cada arteria. Esta similitud en la capacidad de amortiguamiento parietal podría indicar una adaptación funcional de cada arteria a sus particulares regímenes de presión y flujo, constituyendo un valor óptimo de amortiguamiento local. En función de alcanzar dicho nivel de amortiguamiento parietal, la pared arterial ajustaría dinámicamente los valores de viscosidad y elasticidad arterial. Además de determinar el amortiguamiento local de la onda de flujo y presión, la relación viscosidad/elasticidad determinaría la capacidad de la pared arterial para “autoprotegerse” de la erosión mecánica que los componentes de mayor frecuencia de la señal de flujo y presión determinarían sobre los materiales constituyentes de la pared arterial. Isobáricamente el amortiguamiento parietal fue mayor durante el estado de activación, mientras que isométricamente se mantuvo incambiado entre estados con y sin activación. El aumento isobárico del cociente viscosidad/elasticidad durante la hipertensión activa fue el resultado de la disminución de la elasticidad y el aumento en viscosidad. Nuestros datos evidencian que la pared de una arteria que se encuentra sometida a elevados niveles de presión, puede encontrarse en condiciones distintas de capacidad de amortiguamiento y protección local, según el grado de activación muscular lisa. Esto evidencia además, que el nivel de presión arterial no es un indicador adecuado para valorar el estado funcional de la

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pared arterial. Isométricamente cuando comparamos el estado control y de hipertensión activa con oclusión mecánica sobreimpuesta se encontró que la capacidad de amortiguamiento de la arteria pulmonar fue similar entre ambos estados, a pesar de las grandes diferencias en la presión arterial. Por tanto podría proponerse que la activación del músculo liso vascular insensibiliza a la función de amortiguamiento parietal respecto de los aumentos agudos en la presión arterial. Así, a pesar de grandes incrementos en la presión arterial el amortiguamiento parietal se mantiene incambiado respecto del nivel existente durante el estado control. La mejora isobárica e isométrica que la activación muscular determina en la capacidad de amortiguamiento parietal, permitiría al sistema vascular (a) continuar filtrando en forma adecuada las ondas de presión y flujo y (b) protegerse de la erosión parietal, a pesar de estar las paredes soportando una sobrecarga de tensión arterial. Mediante mecanismos de control locales o globales el músculo liso vascular de las grandes arterias podría ser activado para así mediante el incremento en la capacidad de dispar energía (viscosidad) y la disminución de la elasticidad arterial, compensar el aumento en la presión arterial.

Función de amortiguamiento global Para analizar el amortiguamiento parietal en un contexto hemodinámico global, se calculó la función de amortiguamiento global de cada circuito, durante los mismos latidos. La función o capacidad de amortiguamiento global caracteriza la habilidad de cada circuito para amortiguar la onda de presión, y es determinada principalmente por la complacencia total y la resistencia vascular periférica del circuito. La capacidad de amortiguamiento global resultó siempre mayor en el circuito sistémico respecto del pulmonar. Dentro de los determinantes del mayor nivel de amortiguamiento global, podrían incluirse la mayor resistencia periférica y longitud vascular del circuito sistémico.(8) Un mayor amortiguamiento global probablemente se encuentre vinculado con la necesidad de un filtrado arterial más selectivo. El lecho vascular sistémico debido a recibir la eyección desde una bomba (ventrículo izquierdo) que genera ondas de presión con mayor número y amplitud de armónicos, deberá poseer una mayor capacidad de filtrado o amortiguamiento. En ambos circuitos, durante las oclusiones mecánicas (hipertensión pasiva y hipertensión activa con oclusión mecánica sobreimpuesta) la función de amortiguamiento global disminuyó respecto al control, evidenciando que


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en estos estados el sistema vascular se encuentra sometido a regímenes más pulsátiles (menos amortiguados). Al comparar isobáricamente el amortiguamiento global se evidenció que la activación muscular determinó mayor capacidad de amortiguamiento. Dos comentarios cabe realizar al respecto. Primeramente, la función de amortiguamiento global mostró cambios cualitativos similares a los de la función de amortiguamiento parietal, lo que podría indicar que la pared arterial durante la activación muscular, modifica su capacidad de amortiguamiento, colaborando así a generar un mayor nivel de amortiguamiento global del circuito vascular. Además, durante el estado de activación muscular el sistema vascular se encuentra trabajando en una condición hemodinámica menos pulsátil (más amortiguada). Durante los estados isométricos, el amortiguamiento global se mostró incambiado, pudiendo esto indicar que los aumento de resistencia vascular durante la activación muscular se compensan con la disminución simultánea en la complacencia arterial. Si bien no se mostraron diferencias en el amortiguamiento global entre el estado control y de hipertensión activa, durante la activación muscular se alcanzó un valor medio de amortiguamiento global mayor, indicando que el sistema podría tener una tendencia al sobre amortiguamiento, es decir, a determinar un estado hemodinámico con mayor capacidad de amortiguamiento respecto al del estado control.

Función de conducción En la aorta no existieron diferencias en la FC entre los tres estados experimentales. La similitud de la impedancia durante la hipertensión pasiva y la activa, existió a pesar de la disminución en el área vascular transversal determinada por la vasoconstricción arterial aórtica durante la hipertensión activa. Por tanto, si bien la vasoconstricción arterial induciría a pensar que existiría mayor resistencia al flujo sanguíneo por dicho segmento arterial, ésta situación sería impedida por una disminución isobárica en la rigidez parietal. Del interjuego de la variable geométrica (área vascular) y la intrínseca parietal, surge como resultado que la activación determina isobáricamente el mantenimiento de la función conducto aórtica.

Diferencias en la función conducto pulmonar y aórtica En la arteria pulmonar los resultados obtenidos presentaron algunas diferencias respecto a las encontradas en la aorta. Si bien entre el estado de hipertensión activa y el control no existieron diferencias en el valor de impedancia, si existieron entre éste último y el estado de hipertensión pasiva.

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Isobaricamente la impedancia fue menor durante la activación muscular lisa. El incremento en impedancia durante la hipertensión pasiva, concuerda con lo encontrado por diversos autores al analizar estados de hipertensión arterial pulmonar, generados por obstrucción aguda de la arteria pulmonar.(32, 33, 34) El incremento en la impedancia durante la hipertensión pasiva evidencia el importantísimo rol de la pared arterial en la determinación de la función conducto arterial. A pesar de la mayor área de sección transversal existente por sobredistensión arterial, el gran incremento en la rigidez o elasticidad parietal durante la hipertensión pasiva determinó disminución de la FC, respecto al nivel del estado de normopresión. Esto último podría indicar que a pesar de la mayor complacencia (menor elasticidad) de la arteria pulmonar respecto de la aorta, el aumento pasivo en presión intravascular le determina un más rápido incremento en la relación rigidez parietal/área vascular, determinante del incremento de la impedancia arterial. Por tanto, para evitar la disminución el la función conducto durante situaciones de hipertensión aguda la activación isobárica del músculo liso vascular en la arteria pulmonar tendría mayor importancia relativa respecto de la existente en la aorta. Sólo en la arteria pulmonar existió disminución isobárica de la impedancia al flujo durante la activación muscular, a pesar de una menor área de sección arterial. Para poder mantener disminuida la impedancia al flujo a pesar de la vasoconstricción, la activación del músculo liso pulmonar determinó reducción isobárica de la velocidad de la onda de pulso y elasticidad parietal. Adicionalmente la activación muscular determinaría una reducción isobárica en la poscarga ventricular derecha, cuando esta es evaluada mediante el cálculo de la impedancia característica.

Durante el análisis isométrico, la impedancia pulmonar fue mayor durante el estado con activación muscular. Esto evidencia que para un diámetro arterial determinado, la impedancia se incrementa al elevarse el

Efecto de la activación del músculo liso vascular sobre la función arterial pulmonar.

Análisis isobárico Análisis isométricoElasticidad parietal Disminuye AumentaViscosidad parietal Aumenta AumentaDistensibilidad arterial Aumenta DisminuyeComplacencia arterial Aumenta DisminuyeVelocidad de onda del pulso Disminuye AumentaFunción de amortiguamiento parietal Aumenta Sin cambioFunción de amortiguamiento global Aumenta Sin cambioFunción de conducción local Aumenta Disminuye


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tono del músculo liso vascular. Por tanto una vez independizado el efecto geométrico la activación muscular determinó un aumento en la rigidez parietal y consecuentemente una mayor resistencia al flujo sanguíneo y poscarga ventricular. El siguiente esquema resume los resultados obtenidos, durante comparaciones isobáricas e isométricos entre estados con y sin activación del músculo liso arterial pulmonar.

COMENTARIOS FINALES De lo expuesto también queda claro queda claro que la fisiología de la pared arterial pulmonar concatena fenómenos pasivos y activos y desde otro punto de vista, también hay una comunidad de componentes elásticos y viscosos. La caracterización de ellos se debe realizar conociendo en profundidad los alcances de los índices que se usen y tener siempre presente si se trata de un análisis estático o dinámico, elástico o frecuencia dependiente. Si bien la medición de presiones, flujos y resistencias vasculares periféricas ha sido considerada el “patrón oro” en la evaluación del funcionamiento de los grandes vasos sanguíneos(17), hoy es claro que la información que brindan sobre el funcionamiento mecánico de segmentos arteriales particulares, es limitada(17). Si bien en los últimos años diversas técnicas han sido desarrolladas para la evaluación local de arterias sistémicas centrales(35), actualmente la tendencia muestra una gran primacía de sistemas que intentan caracterizar la conducta arterial de las grandes arterias toráxicas sistémicas y/o pulmonares mediante la obtención de la señal de D o de la relación P-D vascular(17, 35, 36). En el presente trabajo aportamos a dicha caracterización (a) proponiendo índices para la evaluación de la función conducto y amortiguamiento local de segmentos arteriales particulares, (b) caracterizando y analizando durante estados hipertensivos con y sin activación muscular los cambios en el indicador “patrón oro” de elasticidad parietal (Einc) y en diversos índices utilizados en la evaluación clínica de la rigidez arterial (DT, CT, VOP, EP), (c) evidenciando qué estados isobáricos con y sin activación del MLV representan condiciones muy diferentes en el estado mecánico y en la FC y FA arterial, y finalmente (d) mostrando que el índice de viscosidad parietal (βpd) podría considerarse un indicador presión-independiente del grado de activación del MLV. En suma, nuestro trabajo evidencia que para una adecuada evaluación vascular debe tenerse en cuenta el nivel de activación del MLV, ya que variaciones en el tono muscular modifican sustancialmente la función arterial sea ésta evaluada

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por los nuevos índices de funcíon arterial propuestos, o por los actualmente utilizados para la evaluación clínica de un determinado segmento arterial. Además, este trabajo permite plantear que si bien la activación del MLV de los pequeños vasos periféricos de la circulación sistémica y pulmonar pueden ser determinante del estado hipertensivo, la activación del MLV de las grandes arterias podría resultar beneficiosa para mantener adaptado el sistema cardiovascular. Tener en cuenta esto durante la planificación y evaluación de la terapéutica podría resultar de gran utilidad.


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INTRODUCCION La cardiopatía isquémica es la principal causa de morbimortalidad en el mundo industrializado(1) y, según la Organización Mundial de la Salud será la principal causa de muerte en el mundo en el año 2020(2). En consecuencia se han desarrollado, desde hace varias décadas, programas de prevención primaria, los cuales presentan resultados limitados. De esta manera, es necesario estudiar estrategias secundarias tendientes a prevenir y a tratar esta patología, con el objetivo final de preservar la viabilidad miocárdica. En la década del 70´ se han estudiado, en los laboratorios de investigación, diferentes formas de protección miocárdica, entre las que podemos destacar la utilización de bloqueantes beta adrenérgicos, administración de soluciones de glucosa-insulina-potasio o administración de hialuronidasa. Sin embargo, ninguna de estas intervenciones mostró resultados positivos.Es interesante mencionar que hasta 1986 no existían fuertes evidencias experimentales que demostraran si el tamaño de infarto podía ser limitado significativamente con alguna intervención terapéutica. En ese año Murry y col.(3) observaron que el tamaño de infarto resultante de una isquemia de 40 minutos de duración, provocada por la oclusión de la arteria coronaria descendente anterior en el perro, podía ser reducido si el corazón era sometido a cuatro episodios breves de 5 minutos de isquemia seguidos por 5 minutos de reperfusión en forma previa a la isquemia prolongada (40 minutos). Este fenómeno es llamado clásicamente precondicionamiento

MECANISMOS DE PROTECCIÓN MIOCÁRDICA ENLA CARDIOPATÍA

ISQUÉMICAMartín Donato,

Verónica D´AnnunzioRicardo J. Gelpi

Capítulo

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isquémico, y es el mecanismo de protección fisiológica más poderoso que se ha descripto hasta el momento. Su existencia fue demostrada en numerosas especies, incluido el hombre(4-6). Además, ha sido descripta una fase tardía, o segunda ventana de precondicionamiento que ocurre dentro de las primeras 24 a 72 horas que siguen al insulto isquémico(7). Así el precondicionamiento del miocardio incluye dos fases de protección claramente definidas: 1) una fase temprana o precondicionamiento “clásico” que se extiende hasta 2 horas pasado el episodio de isquemia; y 2) una fase tardía que aparece varias horas después del evento precondicionante. Además, existe considerable evidencia experimental que demuestra la disminución del tamaño de infarto(3-6), la atenuación de las arritmias ventriculares que aparecen durante la reperfusión(4, 8) y la disminución en la aparición de apoptosis en corazones que han sido sometidos a un protocolo de precondicionamiento(9) . Sin embargo, los efectos protectores del precondicionamiento isquémico sobre el “miocardio atontado” son controvertidos(9, 10).En esta revisión se describirán los conceptos clásicos y los más recientes de los mecanismos de protección fisiológica (precondicionamiento y poscondicionamiento isquémico) y de los mecanismos de acción de la adenosina, siguiendo el orden en que fueron descriptos y publicados los diferentes hallazgos.

Mecanismos celulares del precondicionamiento isquémico Si bien el mecanismo intrínseco del precondicionamiento isquémico continúa siendo un interrogante, parte del mismo ha podido ser dilucidado. Los primeros trabajos(11-13) tendientes a estudiar los mecanismos involucrados en el fenómeno de precondicionamiento isquémico demostraron que el precondicionamiento “clásico” no involucra la apertura de circulación colateral ni la inducción de sustancias antioxidantes ni la síntesis de proteínas protectoras o cambios en las ATPasas mitocondriales. Uno de los hallazgos más importantes realizados en el estudio de esta entidad, fue la determinación de que el precondicionamiento es mediado por la activación de un receptor, específicamente del receptor A1 de adenosina(14). Posteriormente, Banerjee y col(15) describieron que administrando norepinefrina a corazones de rata, se estimula el precondicionamiento a, través de los receptores a1. En la actualidad es conocido que cualquier receptor acoplado a una proteína Gi puede estimular la aparición de un estado de precondicionamiento.Durante el período breve de isquemia numerosos mediadores químicos son liberados por el miocardio entre ellos se encuentran la adenosina,

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norepinefrina, bradikinina, opioides y endotelina(16-20). Todos estos agentes ocupan receptores sobre las células cardíacas y podrían contribuir a la activación del mecanismo del precondicionamiento isquémico, a través del acoplamiento de sus receptores a una proteína Gi. El rol de la proteína kinasa C (PKC) en el precondicionamiento isquémico fue descubierto por Mitchell y col (21) y Ytrehus y col (22) en 1994. La PKC es una serina/treonina kinasa que es activada por cofactores lipídicos derivados del clivaje de los fofolípidos de la membrana por parte de la enzima fosfolipasa C. Existen múltiples isoformas de PKC en el corazón, cada una de las cuales tiene un sustrato específico. Las formas clásicas (α, b, y γ) son dependientes de diacilglicerol (DAG) y calcio; Las nuevas isoformas (δ, h, y ε) son independientes de la concentración de calcio y sólo necesitan DAG. Por último, la isoforma atípica ζ no requiere ni DAG ni calcio para su activación. Mochly-Rosen y col(23) descubrieron que cada isoforma se une a un receptor denominado receptor para kinasas activadas (RACK). Este receptor se ubica sólo en ciertas organelas dentro de la célula y muy cercano a su sustrato específico. De esta manera, la inhibición específica de la PKC con staurosporina ha mostrado que bloquea el desarrollo del precondicionamiento(24). Por el contrario, la estimulación de la PKC con ésteres de forbol o con DAG puede mimetizar la protección brindada por el precondicionamiento(25). Los eventos intracelulares que ocurren luego de la activación de la PKC son de gran interés en la actualidad y es por esta razón que se están desarrollando numerosas investigaciones que involucran su estudio. Las tirosina kinasas, de la misma manera que la PKC, pertenecen a una familia de enzimas que tienen la capacidad de fosforilar proteínas. Las tirosina kinasas fosforilan los residuos tirosina de determinadas proteínas y juegan un rol importante como mediadoras en muchos eventos que involucran señales de trasducción intracelular(26). Particularmente en el precondicionamiento isquémico, la activación de un receptor para este tipo de enzimas sería necesario para que se desarrolle la protección. La relación entre la PKC y una enzima tirosina kinasa fue demostrada al administrar un inhibidor de la tirosina kinasa junto con PMA (forbol 12-miristate 13-acetato), un activador directo de la PKC. Mientras la administración de PMA redujo el tamaño de infarto en forma similar al precondicionamiento, esta protección desapareció cuando se administró un inhibidor de la tirosina kinasa(26). Si la PKC y la tirosina kinasa están involucradas en el fenómeno de precondicionamiento isquémico es probable que estos dos componentes


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sean un paso más de una larga cascada de kinasas. Una de las mayores cascadas de kinasas, por lo menos en el corazón de mamífero, es la de la familia de las proteínas kinasa activadas por mitógenos (MAP kinasas)(27). Estas enzimas pueden ser activadas por tirosina kinasas, PKC, proteínas G acopladas a receptores y ciertos tipos de stress celular(28). Existen al menos tres cascadas de MAP kinasas identificadas en el corazón, éstas son: la de las kinasas reguladas extracelularmente (ERK) y dos familias de MAP kinasas activadas por stress, la kinasa c-Jun N-terminal (JNK) y la p38/kinasa reactivadora(29). La cascada que involucra la MAP ERK es la mejor estudiada y es activada por factores de crecimiento y receptores acoplados a proteínas G(30). Sin embargo, no existe evidencia experimental que involucre a esta kinasa en el precondicionamiento isquémico. Por el contrario, las MAP kinasas JNK y/o p38 podrían intervenir en el desarrollo del precondicionamiento. Estas dos cascadas son activadas en respuesta a diferentes tipos de stress, tales como radiación ultravioleta, shock osmótico, citoquinas, lipopolisacáridos e isquemia(31, 32). Existen al menos dos isoformas de JNK presentes en el corazón: JNK1 y JNK2(32). El sustrato primario para la JNK es el factor de transcripción c-Jun, el cual es rápidamente fosforilado dentro de su dominio de activación N-terminal(31). De gran importancia es el hecho que las dos isoformas de la JNK están activadas durante la isquemia y la reperfusión. Clerck y col.(32) demostraron que JNK1 y JNK2 son activadas por la reperfusión, pero no son modificadas por la isquemia. De esta manera, breves períodos de isquemia seguidos por breves períodos de reperfusión (tal como ocurre en el precondicionamiento) podrían activar la cascada que involucra a la MAP JNK. Además, la estimulación de receptores acoplados a una proteína G y/o de la PKC también podrían activar la MAP JNK(26). Al menos cinco isoformas de la MAP kinasa p38 han sido identificadas, de las cuales sólo las isoformas p38α y b estarían expresadas en el corazón (31). El sustrato primario de la MAP kinasa p38 es una proteína kinasa 2 activadora de MAP kinasas (MAP-KAPK-2)(26). Esta enzima fosforila una proteína de shock, denominada HSP27; la cual es un importante regulador de las propiedades dinámicas de la actina. La fosforilación de la HSP27 promueve la polimerización de los filamentos de actina incrementando de esta manera la estabilidad del citoesqueleto(26). La sobreexpresión de HSP27 en miocitos aislados de rata confirió protección frente a la isquemia, mientras que la disminución en la expresión de esta proteína exacerbó el daño isquémico (33). Además, un episodio de isquemia prolongado (> 30 minutos) provoca la disrupción del citoesqueleto(34). Así, la activación de la

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cascada de la MAP kinasa p38/HSP27 podría explicar los efectos beneficiosos del precondicionamiento isquémico sobre el citoesqueleto celular(35). Los canales de potasio ATP sensibles (K+

ATP) han sido involucrados en el mecanismo del precondicionamiento isquémico desde hace aproximadamente 10 años, en diferentes especies y modelos experimentales. Los canales de K+

ATP fueron descriptos en diversos tejidos, tales como el páncreas (donde regulan la secreción de insulina), las neuronas, el músculo liso vascular, el músculo esquelético y los miocitos cardíacos(36). Estos canales son de conductancia intermedia y son inhibidos por concentraciones fisiológicas de ATP; por esto, originalmente se los denominó K+

ATP, dado que el ATP fue el primer modulador estudiado(37). En la actualidad, es conocido que otros moduladores endógenos modifican la actividad de este canal. Entre ellos podemos destacar el pH, los ácidos grasos, el óxido nítrico, varios nucleótidos, algunas proteínas G y varios ligandos (adenosina, acetilcolina, benzopirenos, cianoguanadinas, etc.)(36). El canal de K+

ATP es un complejo de dos proteínas diferentes. Una subunidad es una proteína rectificadora (Kir) que al combinarse con otras tres Kir conforman el poro del canal. La otra subunidad está formada por el receptor para sulfonilureas (SUR), el cual le confiere un rol regulador, como así también la sensibilidad del K+

ATP frente al ATP y a los agentes farmacológicos(36). En referencia al precondicionamiento isquémico, inicialmente se pensaba que los canales involucrados eran los ubicados en el sarcolema y que los mismos presentaban un efecto protector al acortar la duración del potencial de acción. Sin embargo, Garlid y col(38) y Liu y col(39), han demostrado que los canales involucrados serían los ubicados en la mitocondria (mitoK+

ATP). Estos canales son similares estructuralmente a los de la membrana plasmática, pero presentan importantes diferencias en lo que respecta a su respuesta farmacológica. No está claro, por lo menos hasta este momento, porqué la apertura de los mitoK+

ATP podría tener efectos cardioprotectores. La apertura de los mencionados canales despolariza la membrana mitocondrial interna con la consecuente entrada de K+ al interior de la organela, así se reduciría la entrada de Ca++ a la matriz mitocondrial y la consecuente sobrecarga de este ión(40, 41). Datos recientes indican que los mitoK+

ATP pueden actuar simplemente como otro paso en la trasducción de la señal del precondicionamiento. Wang y col.(42) describieron que la protección brindada por el diazóxido puede ser abolida con la administración de un antagonista de la PKC. Así,


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la apertura de los mitoK+ATP sería un paso más en la cadena de eventos

intracelulares que ocurren en el precondicionamiento. En relación con esto, un estudio de Forbes y col(43) demostró que la protección adquirida con la apertura de los mitoK+

ATP podía ser bloqueada con la administración de un inhibidor de la formación de radicales libres, posteriormente Pain y col(44) corroboran este hallazgo y demostraron fehacientemente que la apertura de los mitoK+

ATP provoca la liberación de radicales libres por parte de la mitocondria. Recientemente, han sido identificados otros pasos intracelulares en el mecanismo del precondicionamiento isquémico. La protección alcanzada con la administración de acetilcolina puede ser bloqueada si se administra un inhibidor de la fosfatidil inositol 3-kinasa (PI3-kinasa). Esto es consistente con los hallazgos de Tong y col(45), quienes notaron que la PI3-kinasa se encuentra activa durante el precondicionamiento isquémico. El acoplamiento entre la PI3-kinasa y la proteína Gi es muy interesante. Si bien el mecanismo exacto es desconocido, existe evidencia experimental que involucra a una enzima metaloproteinasa que cliva al factor de crecimiento epitelial adherido a la heparina (heparin-bound EGF) que está ubicado en la superficie del miocito. Esto permite que el EGF sea liberado y active a su receptor, el EGFR. Como hemos mencionado, el primer receptor involucrado en el mecanismo del precondicionamiento isquémico fue el receptor A1 de adenosina. Recientemente, fue demostrado que en la cascada de eventos intracelulares que acompañan a la activación de este receptor no está involucrada la PI3-kinasa ni los radicales libres. Por lo tanto, la adenosina ejercería su efecto cardioprotector por un mecanismo diferente al de la bradikinina, opioides o acetilcolina.

Protección miocárdica por adenosina La adenosina es un nucleósido que está presente en diferentes tejidos del cuerpo humano. Todas las células tienen la capacidad de producir adenosina, la cual actúa generalmente como una sustancia reguladora con muchas funciones órgano específicas que incluyen un importante rol en la regulación de la circulación coronaria, el sistema nervioso y el sistema endócrino. Los estudios específicos sobre la adenosina y sus efectos sobre el sistema cardiovascular comenzaron en 1929. En ese año, Drury and Szent Gyorgy(46) demostraron que extractos de diferentes tejidos que contenían adenosina causaban bradicardia, hipotensión y vasodilatación coronaria. Estos conceptos fueron revisados años mas tarde por Berne y col (47), e

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incluídos en lo que ellos llamaron “la hipótesis de la adenosina”. Es conocido que la adenosina es un nucleósido generado por la defosforilación del 5’-AMP y por la hidrólisis de la S-adenosilhomocisteina(48). Participando, de forma importante, en la regulación de la circulación coronaria(47). Sin embargo, este compuesto tiene otros efectos sobre el corazón(49), tales como: 1. Depresión de la actividad del nódulo sinusal y auriculoventricular. 2. Reducción de la actividad contráctil auricular. 3. Atenuación de la respuesta contráctil a las catecolaminas

(principalmente ventricular), 4. Depresión del automatismo cardíaco. Los receptores de adenosina son clasificados como: a. Aquellos que inhiben la actividad de la enzima adenilciclasa (A1), y b. Aquellos que estimulan la actividad de esta enzima (A2). Ambos receptores son bloqueados por metilxantinas(49). Estos receptores fueron caracterizados en estudios que evaluaron la respuesta farmacológica específica a la adenosina y sus análogos(48). En el corazón, los receptores A1 son hallados en los miocitos y en el músculo liso vascular principalmente, mientras que los receptores A2 pueden encontrarse en el endotelio y en el músculo liso vascular(48). Los receptores A1 median la respuesta cronotrópica(50), dromotrópica(51), e inotrópica negativa(52) , y podrían participar como mediadores de los efectos protectores adjudicados a este compuesto frente a la injuria por isquemia y reperfusión, los cuales serán descriptos más adelante. Por otro lado, y como fue mencionado, los receptores A2 estimulan la enzima adenilciclasa, produciendo AMPc, y relajando el músculo liso arterial. Sin embargo, no ha sido mostrado que el AMPc causa vasodilatación arteriolar(48). Finalmente, los receptores A3

(53) han sido descriptos en los últimos años, los mismos se encuentran localizados en la membrana plasmática de los miocitos, y tienen efectos similares a los descriptos para el receptor A1. Hace unos años, se le ha atribuido a la adenosina un efecto protector sobre la injuria causada por la isquemia y la reperfusión en el corazón.Estos efectos incluyen:1) Inhibición de la agregación de los neutrófilos, como así también de su

adherencia al endotelio vascular(49).2) Mantenimiento de los niveles de ATP durante la isquemia y la

reperfusión(48),


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3) Estimulación de la glucólisis (54), 4) Normalización de la relación oferta/demanda de oxígeno, a través de sus

propiedades vasodilatadoras y antiadrenérgicas(49)

5) Inhibición de la agregación plaquetaria.(49) Estos efectos han sido documentados en diferentes modelos experimentales, tanto in vivo como in vitro. Así, la administración de adenosina exógena, o agonistas de los receptores de adenosina previo a la isquemia, reducen el tamaño de infarto(55), mejoran la recuperación de la función ventricular postisquémica (atenúan el atontamiento cardíaco) y(56) y prolongan el tiempo de inicio de la contractura isquémica(57). Sin embargo, pensando en una posible aplicación terapéutica, sería de mayor importancia encontrar protección cuando se aplican procedimientos durante la reperfusión. En relación con esto, cuando se evalúa, la terapia con adenosina exógena durante la reperfusión los hallazgos son controvertidos. En primer lugar, la mayoría de los estudios han evaluado el efecto de este compuesto sobre el tamaño de infarto(58-59), obteniendo resultados controvertidos. En segundo lugar, sólo unos pocos autores han estudiado su efecto sobre la disfunción ventricular postisquémica, una entidad donde el tamaño de infarto es poco significativo(60-61). Reducción del tamaño de infarto Los mencionados efectos de la adenosina sugieren que la administración de adenosina exógena puede proteger al corazón de la injuria causada por la isquemia y la reperfusión. La adenosina administrada durante la reperfusión podría atenuar específicamente la injuria por reperfusión. Así, Olafsson y col.(62) y Pitarys y col.(59) mostraron que la administración intracoronaria e intravenosa de adenosina, reduce significativamente el infarto causado por 90 minutos de isquemia regional en perros. Aunque el modelo canino a sido frecuentemente utilizado para este tipo de estudios los efectos de diferentes intervenciones farmacológicas sobre el corazón isquémico, presentan una gran variabilidad en el tamaño de infarto, debido en parte a la presencia de una importante circulación colateral. En el estudio de Olafsson y col(62) se utilizó lidocaina para prevenir las posibles arritmias causadas por la reperfusión. Sin embargo, ha sido sugerido que la lidocaina tiene un efecto proyector per se sobre la injuria causada por la isquemia y la reperfusión. Este compuesto reduce la peroxidación lipídica y reduce la adherencia de los neutrófilos, así como también la liberación de enzimas lisosomales y aniones superóxido por parte de estas células.

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Por otro lado, Homeister y col(63) mostraron en perros sometidos a 90 minutos de isquemia regional que la administración intracoronaria de adenosina, durante la reperfusión diminuye el tamaño de infarto, sólo cuando los animales fueron co-tratados con lidocaina. Otros estudios con modelos experimentales(64-65) fueron realizados utilizando una especie diferente, como lo es el conejo, la cual tiene gran similitud con el humano, en lo que respecta a la circulación colateral y al déficit de la enzima xantina oxidasa. Estos estudios mostraron que la administración de adenosina, un agonista de los receptores A1, y un agonista de los receptores A2, disminuyen el tamaño de infarto después de 30 minutos de oclusión coronaria. Sin embargo, estos trabajos fueron desarrollados en modelos de isquemia regional y no evaluaron la función ventricular. Por otro lado, Goto y col(66), trabajando en conejos y Vander Heide y col. En perros conscientes(67), no pudieron demostrar una disminución en el tamaño de infarto, aún cuando la droga fue administrada junto con lidocaina. Algunos autores(68-69) sugieren la posibilidad que la adenosina podría mejorar la función sistólica a través de un incremento en el flujo coronario, a través de la activación de los receptores A2 vasculares (Fenómeno de Gregg). También, estos autores sugieren que por un mecanismo similar a la Ley Frank-Starling, la adenosina mantendría la longitud de la fibra miocárdica por incremento del tono vascular (precarga interna).

Figura 1: Se observan los cambios en la PDVI, durante la estabilización, la

isquemia y la reperfusión. La adenosina atenúa la disfunción sistólica y este efecto

es abolido con la administración de DPCPX. *: p<0.05 vs control


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Al menos en nuestro conocimiento, un solo estudio(70) mostró mejoría del estado contráctil y atenuación del aumento de la rigidez diastólica durante la reperfusión, en un modelo de corazón aislado de conejo, al cual se le administró adenosina antes, durante y después del período de isquemia. Sin embargo, cuando la intervención fue realizada sólo en la reperfusión, no se alcanzó protección. En este estudio se utilizó un período prolongado de isquemia (60 minutos) y es posible que la adenosina haya disminuido el tamaño de infarto (¿a través del precondicionamiento isquémico?) y así indirectamente mejore la función ventricular.

Atenuación de la disfunción postisquémica (“miocardio atontado”) Debido a su capacidad cardioprotectora la adenosina es uno de los componentes mas extensamente estudiados. En consecuencia, algunos estudios fueron desarrollados para explicar el efecto de la adenosina sobre la disfunción ventricular postisquémica. Ogawa y col(56) hallaron que la administración intravenosa de adenosina antes del período de isquemia es capaz de proteger del atontamiento sistólico causado por 10 minutos de oclusión coronaria, en un modelo de isquemia regional en conejos. Mosca y col(71) demostraron que la adenosina mimetiza el efecto del precondicionamiento isquémico, en un modelo de corazón aislado. Sin embargo, en estos estudios la droga fue administrada antes del período de

Figura 2: Se observan los cambios en la PDFVI, durante la estabilización,

la isquemia y la reperfusión. La adenosina atenúa el incremento de la rigidez

diastólica y este efecto es abolido con la administración de DPCPX. *: p<0.05 vs

control

��1

isquemia. Son escasos los trabajos que administraron adenosina exógena, utilizando períodos cortos de isquemia ( ≤15 minutos). En un modelo experimental de perros con el tórax abierto e instrumentados Sekili y col(60), y Jeroudi y col(72) mostraron que la administración de adenosina (antes, durante, y después del período de isquemia), y de un agonista selectivo de los receptores A1, atenúa las alteraciones sistólicas del miocardio atontado. Sin embargo, este efecto beneficioso es poco significativo cuando el compuesto es administrado sólo en la reperfusión. En contraste con estos autores, Peart y col(73) mostraron que la adenosina endógena, liberada durante la isquemia, atenúa la disfunción postisquémica y que este efecto fue ejercido durante a reperfusión a través de la activación de los receptores A1 purinérgicos. Pocos estudios han evaluado la función diastólica en esta entidad fisiopatológica, y en muchos casos la evaluación fue realizada sólo a través de índices indirectos o a través de la rigidez miocárdica(60, 71, 74). Además, sólo se han utilizado modelos con isquemia regional y tiempos prolongados de isquemia(60, 62), en estos modelos se dificulta la evaluación de la función ventricular(70). Finalmente, el tiempo de administración de la droga no ha sido tenido en cuenta, como una variable que podría modificar la acción protectora del compuesto. Nosotros, en estudios previos(61,75) utilizando corazones aislados de conejo, evaluamos el efecto de la adenosina, administrada desde el inicio de la reperfusión, sobre las alteraciones sistólicas y diastólicas del miocardio atontado. La administración de este compuesto atenúa las alteraciones sistólicas (Fig. 1) y el incremento de la rigidez diastólica presentes luego de 15 minutos de isquemia global (Fig. 2). Este efecto protector fue abolido con la administración de DPCPX, un bloqueante selectivo de los receptores A1 de adenosina, demostrando que la activación de estos receptores sería el estímulo inicial para que aparezca la protección. Un hecho importante es que la adenosina protege al miocardio de la disfunción postisquémica sin modificar el tamaño de infarto, sin embargo, cuando administramos DPCPX el tamaño de infarto fue incrementado significativamente comparado con el grupo control (Fig. 3). Los efectos beneficiosos de la adenosina podrían ser atribuidos a alguno de los siguientes mecanismos: 1) Preservación de los niveles de ATP (76) , 2) inhibición de la activación de los neutrófilos(49), 3) incremento del flujo coronario(68). Es conocido que la adenosina es un precursor de la síntesis de ATP, pero no es claro si la administración de este compuesto durante la reperfusión temprana puede incrementar los fosfatos de alta energía. Un


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incremento en los niveles de ATP del miocardio, luego de un período de isquemia, fue mostrado sólo cuando la adenosina fue administrada en corazones aislados perfundidos con una solución de cristaloides(76). Sin embargo, la administración de este compuesto en modelos in vivo no restauró los niveles de ATP, probablemente porque la enzima adenosina deaminasa degrada rápidamente la adenosina(77). La adenosina podría atenuar la activación de los neutrófilos(78). Estas células son importantes para la producción de radicales libres, los cuales están directamente involucrados en la injuria por reperfusión. La inhibición de la formación de radicales libres podría ser mediada por la activación de los receptores A2 purinérgicos(79). Finalmente, la acción vasodilatadora de la adenosina podría tener efectos beneficiosos sobre el miocardio isquémico. La liberación masiva de adenosina durante la isquemia y reperfusión podría atenuar las alteraciones de la microcirculación coronaria(80). En resumen, el incremento del flujo coronario como respuesta al fenómeno de Gregg podría mejorar la función sistólica durante la reperfusión(68-69). De esta manera, Randhawa y col(81) reportaron que una infusión breve de adenosina intracoronaria (10 minutos) incrementa la función sistólica regional. Este efecto fue asociado a un incremento significativo del flujo coronario. Cuando la infusión adenosina fue finalizada, el espesamiento parietal disminuyó proporcionalmente a la caída del flujo. Este no fue el caso en nuestro modelo experimental, dado

Figura 3: Se representan las modificaciones en el tamaño de infarto luego

de 15 minutos de isquemia global. Se observa como la adenosina no modifica el

tamaño de infarto y como la administración de DPCPX incrementa el mismo. *:

p<0.05 vs control. ○: Experimentos individuales. ●: media aritmética.

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que nosotros trabajamos con flujo coronario constante. Por otro lado, cuando bloqueamos los receptores A1 durante la reperfusión, el efecto protector desapareció. Sin embargo, no podemos excluir la posibilidad que un componente vascular intervenga en la protección ejercida por la adenosina. Aunque los valores de presión de perfusión coronaria disminuyen significativamente, esta disminución podría no ser de suficiente magnitud para explicar el efecto sobre la rigidez diastólica (Fig. 2). La estimulación de los receptores A1 inicia una serie de cambios metabólicos que podrían atenuar la disfunción postisquémica(82) . Durante la reperfusión, numerosos compuestos, que podrían contribuir a la presencia de injuria por reperfusión son liberados(83), entre ellos se destaca la endotelina. Este compuesto es el mas potente vasoconstrictor conocido hasta la actualidad, y podría participar, durante la reperfusión, alterando la respuesta vasodilatadora y reduciendo el flujo coronario en el lecho previamente isquémico(83). Velasco y col. (83) describieron que la adenosina podría disminuir la liberación de endotelina durante la reperfusión temprana, mejorando de esta manera la función ventricular. El mecanismo por el cual la adenosina podría disminuir la formación de endotelina permanece desconocido. Por otro lado, las potentes propiedades vasodilatadoras de la adenosina podrían no sólo revertir la vasoconstricción causada por la endotelina, sino también la contracción del músculo liso vascular al atenuar la entrada de Ca++ por los canales lentos de Ca++ (54). Es conocido que durante la reperfusión existe una sobrecarga de Ca++ (mecanismo propuesto para el miocardio atontado) que podría causar lesión celular al activar fosfolipasas y proteasas que acelerarían la degradación del ATP. La activación de los receptores A1 de adenosina podría reducir la entrada de Ca++ a través del sarcolema, inhibiendo la enzima adenilciclasa. Este proceso disminuye los niveles de AMPc y la actividad de la proteína kinasa A (PKA). Como consecuencia de la no fosforilación disminuye la entrada de Ca++ hacia el citosol a través de los canales lentos de Ca++(83-84). Aunque este posible mecanismo no ha sido estudiado en detalle, nuestras investigaciones muestran que el primer paso de este mecanismo específico está presente, al encontrar protección activando los receptores A1 durante la reperfusión. Finalmente, el precondicionamiento isquémico involucra, como se ha mencionado, una serie de eventos intracelulares que son iniciados con la activación del receptor A1, y finaliza con la apertura de los mitoK+

ATP. La fosforilación y apertura de estos canales podría ser responsables del efecto protector. Aunque la activación de este mecanismo específico, durante la


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reperfusión, no ha sido estudiada en forma extensa, nuestros datos sugieren que el paso inicial de este mecanismo específico de protección miocárdica ha sido demostrado, al activarse los receptores A1 durante la reperfusión. La activación de los receptores A1, durante la reperfusión podría modificar la entrada de Ca++ a través del sarcolema por activación de los K+

ATP, y por inhibición de los canales lentos de Ca++. Fralix y col(85) han mostrado que la protección alcanzada con la adenosina está asociada a una reducción de la concentración intracelular de Ca++ y H+. También, la reducción Na+ y H+, indirectamente disminuye la sobrecarga de Ca++, durante la reperfusión. Por otro lado, Shigematsu y col(86), mostraron que los K+

ATP sensibles podrían ser abiertos durante la reperfusión, de esta manera podrían participar como mediadores en la protección ejercida por la adenosina. Sin embargo, no es claro cual es el punto de unión entre la activación de los receptores A1 y la apertura de los mencionados canales.

POSTCONDICIONAMIENTO ISQUÉMICO Como hemos mencionado, el precondicionamiento isquémico(3) es el mecanismo de protección endógena más potente que se conoce hasta la actualidad. Sin embargo, y a pesar de su acción cardioprotectora, su aplicación en el ámbito clínico es limitada ya que la intervención debe realizarse antes de que se produzca el episodio de isquemia. Recientemente, Zhao y col.(87) mostraron que 3 ciclos de 30 segundos de isquemia y reperfusión luego de un período de isquemia prolongado reducen el tamaño de infarto y atenúan la disfunción endotelial en perros. Este “nuevo” mecanismo de protección denominado postcondicionamiento isquémico presenta un grado de protección similar a la observada con el precondicionamiento isquémico en lo que respecta a la disminución del tamaño de infarto. Además, en el mismo estudio se ha mostrado que el postcondicionamiento isquémico atenúa la disfunción endotelial producida por la isquemia. De la misma manera, Kin y col.(88) mostraron que el poscondicionamiento isquémico reduce el tamaño de infarto en la rata, esta protección fue de menor magnitud que la obtenida con el precondicionamiento isquémico. El mecanismo por el cual el poscondicionamiento reduce el tamaño de infarto es poco conocido. Sin embargo, existe evidencia experimental que demuestra una atenuación de la producción de radicales libres derivados del oxígeno en los primeros minutos de la reperfusión(87-88). La generación de radicales libres durante la reperfusión ha sido

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implicada como responsable en la patogénesis de la injuria por reperfusión. El pico de producción de radicales libres ocurre entre los primeros 4-7 minutos de la reperfusión. Entre los diferentes radicales libres producidos durante la reperfusión se encuentra el anión superóxido, el cual es responsable de la peroxidación de las membranas celulares y de la estimulación de la expresión de las moléculas de adhesión P-selectina e ICAM-1 en el endotelio vascular, esto último favorece la adhesión de los neutrófilos al endotelio vascular. Sin embargo, estos trabajos(87-88) fueron realizados en especies que presentan diferencias importantes con el corazón humano, como ser la concentración de xantina oxidasa y la mayor circulación colateral. El conejo, al tener una reducida circulación colateral y ausencia de la enzima xantina oxidasa, representa una especie muy similar al humano, y esto resulta importante al estudiar los mecanismos de protección miocárdica. Por esto, en un trabajo realizados por nosotros (datos no publicados) en corazones aislados e isovolúmicos de conejo sometidos a isquemia global y posterior reperfusión, observamos que el poscondicionamiento isquémico disminuye en la misma magnitud el tamaño de infarto (Figura 4). Un punto importante a destacar es que en nuestro modelo experimental, utilizamos solución de Krebs-Henseleit para perfundir los corazones, este perfusato no contiene neutrófilos que puedan producir radicales libres, y la producción de estas moléculas inestables por parte de las células endoteliales y de los miocitos es escasa (89) . Además, al utilizar una especie como el conejo, que al igual que el humano no posee la enzima xantina oxidasa, la participación de estos metabolitos, en este modelo experimental, es casi inexistente.

Figura 4: Se observa el tamaño de infarto luego de 30 minutos de isquemia


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global. Tanto el precondicionamiento como el poscondicionamiento isquémico

disminuyeron, en la misma magnitud el área de infarto. *: p<0.05 vs control. ○:

Experimentos individuales. β: media aritmética. Pre-con: Precondicionamiento

isquémico. Post-con: Poscondicionamiento isquémico

Una posible hipótesis que explique el mecanismo del poscondicionamiento isquémico podría ser la activación del los receptores de adenosina. Así, Xu y col.(90) demostraron, que al administrar AMP 579, un agonista A1 y A2 de los receptores de adenosina, durante la reperfusión, el tamaño de infarto disminuye significativamente. En el mismo sentido, Budde y col(91) mostraron que la administración de adenosina, durante la reperfusión, disminuye el tamaño de infarto en perros luego de 60 minutos de isquemia. Este efecto sólo estuvo presente si la droga se administraba por un período de tiempo prolongado. Además, recientemente ha sido mostrado que la administración de un agonista A1 y A2 durante la reperfusión reduce el tamaño de infarto a través de la activación de la PI3-kinasa, la kinasa regulada extracelularmente (ERK) y el óxido nítrico. De esta manera, podría existir una relación entre el poscondicionamiento isquémico y la activación de los receptores de adenosina. Sin embargo más estudios serán necesarios para dilucidar su mecanismo intracelular dado que fenómeno de protección es más extrapolable al ámbito clínico que el precondicionamiento isquémico sobre todo en aquellos pacientes sometidos a angioplastía primaria. Precondicionamiento isquémico, aspectos clínicosHasta aquí se han definido y descripto los mecanismos intrínsecos, conocidos hasta el presente, involucrados en el precondicionamiento isquémico. Como ha sido mencionado, este mecanismo protector ha sido evidenciado a través de la disminución del tamaño de infarto. Sin embargo, es difícil evidenciarlo en el ámbito clínico y sólo en cuatro situaciones clínicas podrían hacer sospechar la aparición del precondicionamiento isquémico.

- Angioplastia coronaria: Durante los procedimientos de angioplastia se produce la interrupción transitoria de la circulación coronaria, debido a que se realizan insuflaciones repetidas del balón. Este protocolo remeda los modelos de precondicionamiento realizados en los laboratorios de investigación básica, por esto esta situación ha sido propuesta como un modelo clínico de precondicionamiento. Así, Deutsch y col.(92) estudiaron, pacientes sometidos a angioplastia a los cuales se le realizaron dos insuflaciones

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del balón colocado en la arteria coronaria descendente anterior, de 90 segundos cada una. En ese trabajo, las manifestaciones agudas de isquemia (dolor de pecho, cambios en el segmento ST, cambios en la presión arterial pulmonar y concentración de lactato) estuvieron reducidas durante la segunda insuflación, con respecto a la primera. Sin embargo, Oldroyd y col.(93) realizaron un estudio similar, pero con insuflaciones de 60 segundos, sin encontrar cambios significativos en el segmento ST ni en la producción de lactato. En relación con esto, Cribier y col.(94) mostraron que pacientes sometidos a angioplastia de la descendente anterior, pero con múltiples insuflaciones del balón (5 o más), presentaban menos manifestaciones de isquemia aguda, tal como había descripto Deutsch y col.(92), pero al medir el flujo colateral éste estaba aumentado, indicando que muchos de los efectos protectores observados durante el procedimiento de angioplastia podrían ser explicados por un incremento en el flujo sanguíneo colateral. Aunque sería apresurado descartar la participación del precondicionamiento durante los procedimientos de angioplastia, su demostración requerirá protocolos diseñados para eliminar las influencias del reclutamiento de vasos colaterales.

- Cirugía cardíaca En estudios experimentales desarrollados en animales la participación de la circulación colateral como un factor que complica el análisis del fenómeno de precondicionamiento puede ser eliminado utilizando isquemia global. En el ámbito clínico, la isquemia global ocurre durante el paro cardíaco que se realiza en las cirugías de revascularización miocárdica. Para comprobar la posible participación del precondicionamiento durante la cirugía cardíaca, Yellon y col.(95) examinaron los efectos de 2 episodios de isquemia de 3 minutos de duración, seguidos cada uno por 3 minutos de reperfusión, previo al clampeo de la arteria aorta por 10 minutos, sobre el metabolismo de los fosfatos de alta energía. Se tomaron muestras biopsia que demostraron un mayor contenido de ATP, luego de los 10 minutos de isquemia global, en los corazones que fueron precondicionados con respecto a aquellos que no fueron sometidos a un protocolo de precondicionamiento. Estos resultados, aunque están limitados a un aspecto pequeño del fenómeno, sugieren que podría existir el precondicionamiento isquémico en corazones humanos, y que este podría ser un medio más para proteger a los mismos de los efectos deletéreos de la isquemia durante la cirugía cardíaca. Queda por dilucidar si este efecto beneficioso puede ser evidenciado a través de una reducción en las áreas de necrosis que aparecen durante la cirugía, por


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una mejoría en la función ventricular postquirúrgica, por una disminución en el tiempo de recuperación del paciente luego del acto quirúrgico o por una disminución de la mortalidad.

- Infarto precedido por angina La angina es la manifestación clínica más comúnmente asociada a la isquemia miocárdica(96). Algunos investigadores han postulado que episodios de angina, previos a un infarto de miocardio, podrían tener un efecto protector similar al del precondicionamiento isquémico(97). Sin embargo, los episodios de isquemia precondicionante deberían ser lo suficientemente prolongados como para estimular la aparición del fenómeno de precondicionamiento y, además deberían preceder inmediatamente al infarto de miocardio. Quizás la única situación clínica que podría cumplir con estos requisitos es la angina inestable. Así, Matsuda y col.(97) han mostrado que la fracción de eyección, medida luego del infarto de miocardio, es mayor en aquellos pacientes que tuvieron episodios de angina en las seis semanas previas al infarto. Los autores sugieren que el precondicionamiento isquémico podría ser el mecanismo involucrado en esta protección, no obstante no debe ser descartada la presencia de circulación colateral y su influencia en la mejoría de la función ventricular. Los resultados de estudios similares parecen confirmar esta influencia. Así, Hirai y col (98) mostraron que la preservación de una mejor función contráctil en pacientes con angina previa al infarto estuvo directamente relacionada con la presencia de circulación colateral. De acuerdo con esto, Kloner y col. (99) describieron que pacientes que habían tenido episodios de angina dentro de las 48 horas previas al desarrollo del infarto de miocardio presentaban menor mortalidad intrahospitalaria, menor desarrollo de insuficiencia cardíaca y menor tamaño de infarto, este último estimado indirectamente a través de la medición de la liberación de CPK. Además, esta población de pacientes tenía similar desarrollo de circulación colateral evaluada a través de angiografía. Dado que estos estudios presentan una gran cantidad de variables no controladas deben ser analizados con extrema cautela.

- Angina de la primera marcha Esta entidad se refiere al cuadro clínico caracterizado por angina ante esfuerzos menores y que permite reanudar la actividad física sin que se repitan los síntomas isquémicos. Esta presentación puede observarse en un porcentaje importante de los pacientes con angina de pecho(100). Por otro lado, es conocido que al repetir un test de ejercicio en este tipo de pacientes

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un alto porcentaje de los mismos prolonga el tiempo hasta la aparición de la angina o hasta la aparición de cambios en el segmento ST(101). Una posible explicación para este fenómeno es la vasodilatación coronaria secundaria al aumento de la demanda de O2 por parte del músculo cardíaco. Otra posibilidad es la aparición de un efecto entrenamiento, que permitiría desarrollar el esfuerzo con menor consumo de O2. Pero a partir del descubrimiento del precondicionamiento isquémico, este surge como una hipótesis alternativa para explicar este cuadro clínico. Algunos estudios realizados en pacientes con lesión única de la arteria coronaria descendente anterior y marcapaseo auricular, con evidencia de isquemia, han mostrado que la repetición de la estimulación luego de 5 a 10 minutos de reposo provoca menor desnivel del segmento ST en el electrocardiograma y menor frecuencia de aparición de angina, utilizando la misma frecuencia de estimulación; estos cambios ocurrieron sin modificaciones en el flujo coronario(102). En otro trabajo(103) se estudiaron pacientes con angina crónica estable, a los cuales se les realizaron 3 pruebas ergométricas consecutivas, la segunda 10 minutos luego de la primera y la tercera 2 horas después. Tanto en la segunda como en la tercera prueba se observó mayor tiempo hasta alcanzar 1.5 mm de infradesnivel del segmento ST y hasta la aparición de angina. El consumo de oxígeno, objetivado a través del cálculo del doble producto, fue mayor en la segunda prueba con respecto a la primera, en cambio en la tercera no fue diferente a la primera. Los autores postulan que el precondicionamiento isquémico podría ser el factor causante de esta adaptación. A pesar de la existencia de diversos estudios clínicos que ya han sido mencionados(91-93, 97, 99), los hallazgos experimentales realizados en animales acerca del fenómeno de precondicionamiento no pueden ser extrapolados directamente al humano. Además, los estudios clínicos realizados han utilizado índices indirectos para objetivar la existencia del precondicionamiento, tales como función contráctil, cambios electrocardiográficos y evidencia bioquímica de daño celular. La modificación de estas variables podría tener un mecanismo diferente al del precondicionamiento “clásico”. Por último, otra limitación importante de estos estudios es la evaluación de la circulación colateral, uno de los más importantes determinantes de la severidad de la isquemia, que no siempre puede ser cuantificada.


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Pré e Pós-Condicionamento

Isquêmico Miocárdico

Otoni M. Gomes, Ubirajara Fernandes Valladares,

Victor Murad

A preservação da integridade miocárdica depende fundamentalmente da relação entre oferta e demanda dos substratos metabólicos essenciais, tendo como fator decisivo o fluxo coronário, que é responsável pelo abastecimento celular. Em circunstâncias adversas as seguintes determinantes respondem pela capacidade de sobrevivência miocárdica: 1-Reserva Coronária 2-Reserva metabólica / Adaptação Isquêmica

O fenômeno de Reserva Coronária pode ser demonstrado por fluxometria, pela hiperemia reativa que sucede a oclusão de uma artéria coronária por intervalo de dez segundos, sendo que oclusões de apenas um segundo já determinam reperfusão com fluxo aumentado, estimando-se como normal hiperfluxo com valores cinco vezes maiores do que o basal, ou seja, de 250 ml para 1.250ml / min., ou 0,9ml/g de miocárdio para 4,5ml/g (1) . Arteriopatias coronárias, incluindo disfunção endotelial, e alterações no fator de resistência extravascular, dentre outros, podem alterar significantemente a Reserva Coronária. Reserva Metabólica / Tolerância Isquêmica, é o recurso pelo o qual o miocárdio é capaz de apresentar modificação sensível na sua necessidade de oxigênio para proteger-se da isquemia, seja reduzindo seu inotropismo e tensão miofilamentar, seja modificando vias enzimáticas para menor consumo energético. O fenômeno de Adaptação Isquêmica é bem caracterizado no Precondicionamento Isquêmico, onde está

Capítulo

31


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consistentemente demonstrado, que um período curto de isquemia, sucedido por outro de reperfusão, aumenta a tolerância do miocárdio para a anóxia e prolonga o tempo necessário para a degeneração com necrose. Embora um simples episódio de isquemia transitória possa produzir cardioproteção, episodios repetitivos de breve oclusão, se forem freqüentes e próximos podem determinar taquifilaxia e resultar em dano miocárdico. Da maior ou menor expressão das propriedades de Adaptação/Resistência Isquêmica, dependerá a evolução da isquemia miocárdica para as condições de necrose, aturdimento (stunning) ou hibernação. O atordoamento, sendo a lesão ultra-estrural máxima reversível e a hibernação representando a condição de sobrevivência tecidual com fluxo mínimo otimizado, pela capacidade máxima de adaptação isquêmica, ou de Reserva Metabólica mínima sustentável (Quadro 1).

Quadro 1 - MECANISMOS ANTI-ISQUêMICOS DE DEFESA MIOCÁRDICA

I - RESERVA CORONÁRIA / HIPEREMIA REATIVA

II - RESERVA METABÓLICA / TOLERÂNICA ISQUÊMICA PRECONDICIONAMENTO

1 - TRANSITÓRIO OU INDUZIDO

2 - PERMANENTE OU ESTRUTURAL

Dependendo do maior ou menor sucesso desses mecanismos de defesa, da situação de isquemia o

miocárdio pode recuperar-se normalmente ou apresentar-se nas seguintes condições Quadro 2:

Quadro 2 - RESULTANTES MIOCÁRDICAS ISQUêMICAS

a. INFARTO

Precondicionamento ineficaz

b. ATORDOAMENTO ou LESÃO MÁXIMA REVERSÍVEL

Precondicionamento parcialmente eficaz

c. HIBERNAÇÃO

Precondicionamento otimizado para fluxo mínimo disponível

Por precondicionamento isquêmico (PCi) entende-se a proteção adquirida pelo miocárdio, quando submetido a períodos intermitentes de isquemia e reperfusão ( variáveis de meio minuto até cinco minutos de duração por ciclo) antes de ser exposto a período de isquemia contínua por mais de dez minutos, sendo que os seguintes efeitos benéficos estão

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bem demonstrados: redução da intensidade e freqüência dos episódios de angina (warm up phenomenon), do supradesnível do Segmento ST, da depleção de ATP, da liberação enzimática ( CK-MB, Troponina ), da produção de ácido láctico e de radicais livres, da apoptose, do dano ultraestrutural, da área de infarto, da incidência de arritmias, do remodelamento nocivo, da ativação de leucócitos, da hospitalização, da mortalidade e também protege o endotélio na reperfusão. O mecanismo do PCi envolve efetores e mediadores tais como a bomba Na+/H+, adenosina, agonistas de adenosina e da PKC, abertura dos canais de KATP sensíveis, doadores de óxido nítrico, radicais livres de oxigênio dentre outros. A ativação dos canais de KATP sensíveis é o maior mecanismo de proteção também contra a injúria microvascular causadora do fenômeno de bloqueio de reperfusão ( no-reflow phenomenon). Na evolução desses conhecimentos, Murry, Jennings e Reimer(2), em 1986, demonstraram pela primeira vez a capacidade de adaptação isquêmica auto-regulada do miocárdio, retardando sua necrose. Compararam, experimentalmente, a área de necrose resultante de 40 minutos de oclusão coronária, em dois grupos, com ou sem precondicionamento por quatro períodos de cinco minutos de isquemia, intercalados com quatro períodos de 5 minutos de reperfusão, seguidos de 40 minutos de isquemia, e observaram redução de aproximadamente 75% na extensão de área infartada, sem que houvesse variação significativa do fluxo coronário colateral nos dois grupos (Fig. 1).

Fig.1- Diagrama de Murry et al.(2), mostrando redução acentuada na extensão da área infartada, mesmo sem variação significativa da circulação

colateral.


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Patel e Gross(3), em 1990, demonstraram que o fenômeno do precondicionamento está intimamente dependente da ativação dos canais de K sensíveis ao ATP (KATP), aumentando as reservas miocárdicas de energia. Estudos subsequentes de Murry et al.(4), em 1990, confirmaram o precondicionamento como importante mecanismo de defesa do organismo na proteção contra a isquemia aguda, motivando interesse contínuo de pesquisas correlatas. Liu et al(5), em 1991, demonstraram em corações de coelhos, que o precondicionamento ativa os receptores A1 de adenosina, aumentando a concentração celular de adenosina, o que favorece a preservação do ATP. Yellon et al.(6), em 1993, estudaram pacientes humanos submetidos a cirurgia cardíaca e empregaram pinçamento aórtico intermitente para precondicionamento. Constataram, no grupo sem precondicionamento, redução da concentração de ATP de 216 microMol para 68 microMol após 10 minutos de isquemia; no grupo precondicionado a redução foi de 206 para 120 microMol.. Wang et al.(7), comprovaram proteção eficaz com esquema bem mais simples, utilizando 5 minutos de isquemia, seguidos de 5 minutos de reperfusão, antes de isquemia continuada de 30 minutos: constataram redução da queda de ATP e de glicogênio, redução do acúmulo de neutrófilos na região reperfundida e diminuição significante da apoptose na área comprometida. Goto et al.(8), em 1995, ressaltaram o papel da bradicinina como indutora de precondicionamento e Gray et al.(9), em 1997, destacaram a importância da Proteína Kinase C (PKC) no mecanismo do fenômeno. Garlid et al.(10), em 1997, confirmaram a abertura de canais KATP no precondicionamento, associada com a inibição da ATPase. Avanço considerável proporcionaram as pesquisas demonstrando a importância do papel dos radicais livres de oxigênio, na abertura do KATP, assinalando o vínculo entre o início da anaerobiose e o estabelecimento do precondicionamento(11-13). Ghosh, Standen e Galiñanes(14) comprovaram que a proteção máxima do precondicionamento é para 90 minutos de isquemia.Do ponto de vista clínico, o precondicionamento constitui defesa natural nos pacientes portadores de coronariopatias, que apresentam quadros anginosos periódicos, tornando-os mais resistentes à isquemia e mais protegidos contra os danos do infarto(15-18). O precondicionamento pode ser induzido terapeuticamente por manobras de oclusão intermitente da aorta ou de artérias coronárias na cirurgia aberta, pela oclusão endovascular com balão pré-angioplastias e

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também farmacologicamente por algumas drogas como a adenosina(8,19-21) e inibidores de benzodiazepínicos, como o flumazenil(22). Também tem-se demonstrado que exercícios repetidos ou taquicardia induzida promovem precondicionamento(23). Circunstâncias especiais, como a idade avançada, diabetes e hipotermia diminuem ou anulam a possibilidade de precondicionamento. Recentemente constatou-se em cultura de células e em corações isolados que os benzodiazepínicos(24), com enfoque no midazolam, anulam ou diminuem acentuadamente a capacidade de defesa miocárdica pelo precondicionamento. Esses fatores podem ser responsáveis pela falha de resposta precondicionante em estudos de pacientes durante revascularização miocárdica(25). Embora existam evidências bem sustentadas da eficácia de um só período de cinco minutos de isquemia sucedido de outros cinco minutos de reperfusão imediatamente antes da isquemia coronária prolongada, o benefício já foi também demonstrado com emprego de ciclos com períodos de 2 a 3 minutos de isquemia e reperfusão. Com relação à hipertrofia miocárdica, previamente constatou-se ausência da propriedade de precondicionamento, contudo presentemente, sabe-se que a hipertrofia já é um estímulo precondicionante, dando ao miocárdio hipertrófico proteção especial contra a isquemia, muito semelhante ao obtido pelo precondicionamento agudo induzido(26,

27) justificando a classificação do precondicionamento, aqui adotada, em permanente ou estrutural e transitório ou induzido, para melhor entendimento do fenômeno. Outra condição especial que adquire destaque progressivo de investigação e de perspectivas terapêuticas é o conceito de Pós-Condicionamento Isquêmico, que pode ser induzido após a isquemia miocárdica sustentada ou infarto, diminuindo acentuadamente os danos da reperfusão. Tem por fundamentos os mesmos substratos celulares do precondicionamento e pode ser provocado pela seqüência de meio a um minuto de reperfusão seguido de um minuto de isquemia antes da reperfusão continuada mantida(28-30). Diferentemente do potencial de benefícios do precondicionamento, que é recurso terapêutico propício de execução na proteção da isquemia de indução cirúrgica, o Pós-condicionamento tem aplicação máxima no tratamento clínico de salvamento de corações infartados, porque na clínica não é possível prever-se o momento de início do infarto para aplicar recursos de precondicionamento transitório ou induzido. Aqui, é possível conjeturar-se sobre o sucesso de esforços


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futuros na obtenção do precondicionamento permanente ou estrutural, possivelmente por terapêutica molecular. Uma das mais recentes e promissoras conquistas referentes ao pré e pós-condicionamento constitui a identificação dos Poros de Transição da Permeabilidade Mitocondrial por Hausenloy et al.(31) e a constatação de que o bloqueio dos mesmos é parte do mecanismo de precondicionamento, observando-se que seu bloqueio no primeiro minuto da reperfusão pós-isquêmica (pós-condicionamento) reduz acentuadamente a lesão miocárdica. Novas fronteiras estão também abertas e suscitando investigações muito promissoras visando as aplicações clínicas na proteção de outros órgãos, porque já está bem evidente a capacidade de precondicionamento desde a musculatura esquelética, até órgãos vitais como o cérebro, fígado, pâncreas

e pulmões(32–34) .

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FENOMENO DE LA ESCALERA:

ALTERACIONES EN EL CORAZON

INSUFICIENTE Martin G. Vila Petroff

Julieta PalomequeAlicia Mattiazzi

ANTECEDENTES

Los factores más importantes para determinar la fuerza de contracción del músculo cardiaco son: la longitud de la fibra al fin de diástole (precarga), la resistencia a la contracción (poscarga), la estimulación b-adrenérgica y el intervalo entre las contracciones.(1) Esta última, también denominada relación fuerza-frecuencia, fue descripta inicialmente por Bodwich en 1871, al observar que si un corazón de batracio permanecía sin contraerse y luego era estimulado, el primer latido era menos vigoroso que los siguientes.(2) La esquematización de este experimento da una imagen semejante a una escalera por lo que al aumento de la fuerza de contracción producida por el aumento de la frecuencia de estimulación se la denominara como fenómeno de la escalera (figura 1). Este aumento de contractilidad que ocurre independientemente del control neurohumoral, en respuesta al aumento de la frecuencia de estimulación, es un fenómeno altamente conservado entre las distintas especies, incluido el hombre. Incluso, las alteraciones de la relación fuerza-frecuencia se consideran como un elemento diagnóstico de la insuficiencia cardiaca, entidad patológica en la que la típica escalera positiva del corazón sano, se encuentra invertida o ausente. La importancia fisiológica de la escalera positiva se pone de manifiesto durante el desarrollo de ejercicio. Cuando se requiere un aumento transitorio del gasto cardiaco, como ocurre durante el ejercicio, se produce un aumento de los niveles de catecolaminas circulantes, que provoca un aumento de la frecuencia cardiaca y de la contractilidad. En los sujetos sanos, hasta un 40% del aumento del gasto cardiaco depende del

Capítulo

32

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aumento de la contracción determinada por el aumento de la frecuencia cardiaca.(3)

La relevancia de este mecanismo intrínseco del miocardio es aún más evidente cuando se observa que los pacientes con insuficiencia cardiaca o los modelos experimentales de insuficiencia miocárdica, que habitualmente presentan escalera negativa, no son capaces de satisfacer ni siquiera los requerimientos metabólicos mínimos producidos durante el ejercicio moderado. En la última década, la relación entre la frecuencia de estimulación y la fuerza de contracción ha sido extensamente revisada.(4-6) Las nuevas técnicas experimentales disponibles actualmente, han permitido una más acabada comprensión de los mecanismos celulares involucrados en este fenómeno. En el presente capítulo, se examinará en detalle los mecanismos subcelulares involucrados en el aumento de contractilidad producido por el aumento de la frecuencia de estimulación y sus alteraciones en el corazón insuficiente.

MECANISMOS SUBCELULARES DE LA ESCALERA POSITIVA. Antes de discutir los mecanismos subcelulares de la escalera positiva sería coveniente repasar cómo son los movimientos de Ca2+ en el acoplamiento éxcito-contractil (figura 2). De este esquema surge: 1) que un

Figura 1: Esquema representativo del fenómeno de la escalera. Luego

de un periodo de reposo, se comienza a estimular a una intensidad y frecuencia

constantes. Se puede observar que la fuerza aumenta con cada latido, dando una

imagen semejante a la de una escalera. Modificado de Cingolane H.E. y houssay

A.B. en Fisiología Humana, (ed) El Ateneo, 2000, Buenos Aires.


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aumento en la contractilidad puede resultar de un aumento del Ca2+i o de

un aumento en la respuesta al Ca2+ de las proteínas contráctiles y 2) que el aumento del Ca2+

i puede resultar fundamentalmente de: a) un aumento en la entrada de Ca2+ a la célula. Cuanto mayor es la entrada, más Ca2+ se libera del retículo sarcoplamático (RS) para una dada carga del mismo y b) un aumento en la carga de Ca2+ del RS. En este caso, cuanto mayor es la carga, mayor es la liberación para una dada entrada de Ca2+. La carga del RS estaría determinada a su vez, por la competencia entre la retoma de Ca2+ por la Ca2+ATPasa del RS (SERCA2) y la extrusión del ion por el intercambiador Na+/Ca2+ (NCX).

Si bien es sabido que el efecto inotrópico positivo del fenómeno de la escalera, se debe a una mayor disponibilidad de Ca2+ a nivel de los miofilamentos (aumento en la amplitud del transitorio de Ca2+ intracelular)(7-

9) (Figura 3), los mecanismos subcelulares que determinan dicho aumento

Figura 2. Esquema de los mecanismos que participan del aclopamiento éxcito-contráctil. Durante el potencial de acción se genera una corriente de Ca2+ que entra a través de los canales de Ca2+ dependientes del voltage o receptores de dihidropiridinas (DHPR), que inclue la liberacion de una cantidad mayor del ion del retículo sarcoplasmático (SR) a través de los receptores de rianodina (RYR). El aumento de Ca2+ determina la interaccion de los miofilamentos produciendo la contracion. Otro mecanismo que podria participar del aumento del Ca2+, es el intercambiador Na+/Ca2+ (NCX), aumentando la entrada de Ca2+ a través del modo revertido del NCX o disminuyendo su extrusión a través del modo directo. Los mecanismos que disminuyen con el Ca2+, produciendo la relajación, son principalmente la SERCA2a, o bomba de Ca2+ del RS, y el NCX operando en su modo directo, aunque tambén la Ca2+ ATPasa de la menbrana plasmática y el transportador de Ca2+ mitocondrial contribuyen con alrededor del 1% a la remoción del Ca2+.

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no han sido totalmente aclarados. Las evidencias experimentales indican que el aumento del transitorio de Ca2+ intracelular que ocurre con el aumento de la frecuencia de estimulación sería consecuencia de un aumento en el contenido y en la liberación de Ca2+ por el RS.(10) El aumento de la carga de Ca2+ del RS se debería a: 1) un aumento en la entrada de Ca2+ a la célula a través de los canal de Ca2+ tipo L, como resultado del aumento del número de despolarizaciones por unidad de tiempo(11) y 2) un aumento en el Ca2+ diastólico que ocurre fundamentalmente por el NCX.(9,10,12) El NCX, presente en la membrana plasmática de la mayoría de las células, es un contratransportador electrogénico que a concentraciones diastólicas de Na+, actúa extruyendo un ion Ca2+ por cada tres iones Na+ que entran en el miocito. La dirección del movimiento de Ca2+ por este

Figura 3. Efecto del aumento de la frecuencia de estimulación sobre la contracción y el transitorio de Ca2+, en un miocito de gato. Típíco registro continuo de longitud celular a las frecuencias de estimulación indicadas en la figura (lpn, latidos por minuto). Debajo se observan los trazos individuales de contracción y su respectivo transitorio de Ca2+, a los momentos indicados por las letras a-e en el registro continuo. El aumento gradual de la frecuencia de estimulación como del transitório de Ca2+, Modificado de Vila Petroff M.G. y colaboradores, J Physiol, 550,3: 801-817; 2003


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transportador depende tanto de las concentraciones intra y extracelulares de Na+ y Ca2+, como del potencial de membrana, siendo su potencial de inversión -40 mV (cuando el potencial de membrana está por debajo de éste, actúa en su modo directo, sacando Ca2+ y haciendo entrar Na+, y cuando está por encima, trabaja en modo revertido, haciendo lo opuesto). En los miocitos cardíacos, el NCX opera mayoritariamente en su modo directo, teniendo así un rol preponderante en el control de la relajación, del Ca2+ diastólico y de la carga del RS. En el pico de la despolarización, el NCX puede funcionar de modo revertido. Trabajando de este modo, el NCX podría producir una entrada de Ca2+ durante el potencial de acción que contribuyera a la carga del RS, que activase directamente a los miofiamentos y/o que gatillase la liberación de Ca2+ del RS. Sin embargo, estudios recientes han revelado que, en condiciones fisiológicas, esta entrada de Ca2+ a través del NCX parece ser escasa e irrelevante en el acoplamiento éxcito-contractil.(10) Uno de los mecanismos por medio del cual el NCX podría contribuir al efecto inotrópico positivo del fenómeno de la escalera sería por la falta de tiempo para la extrusión de Ca2+ como resultado de la disminución del intervalo diastólico que se produce al aumentar la frecuencia de estimulación.(9) Por otra parte, debido a que el aumento de la frecuencia de estimulación también está asociado con un aumento del Na+

i, que resulta del mayor número de despolarizaciones por unidad de tiempo,(12) el NCX también podría contribuir a la escalera positiva, a través de una regulación Na+-dependiente. En este caso, la extrusión de Ca2+ por el modo directo del NCX estaría limitada, en tanto que la entrada del mismo por el modo revertido se vería favorecida. Sin embargo, estudios recientes que muestran una disociación temporal entre el aumento del Na+

i y el aumento de contractilidad provocado por el incremento en la frecuencia de estimulación, sugieren que el NXC no participaría en el fenómeno de la escalera a través de un mecanismo Na+-dependiente.(9) La figura 4 muestra un ejemplo de dicha disociación. En este experimento, realizado en un miocito de gato, se observa claramente que el máximo aumento de contractilidad producido por un incremento en la frecuencia de estimulación de 10 a 50 latidos por minuto, se produce anticipadamente al aumento del Na+

i. Es importante destacar sin embargo, que estudios en otras especies, distintas del gato, han mostrado una correlación positiva entre el aumento del Na+

i y el aumento de fuerza producido por el aumento de la frecuencia de estimulación, indicando que al menos en algunas especies el NCX, podría contribuir a la escalera positiva a través de una regulación mediada por Na+.

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Tanto el mayor influjo de Ca2+ por los canales tipo L como la acumulación del mismo ion producida por el NCX, por los mecanismos antes descriptos, promueven un aumento en la carga y en la liberación de Ca2+ del RS a medida que aumenta la frecuencia de estimulación.

Otro mecanismo que podría contribuir al aumento del Ca2+ intracelular provocado por el aumento de la frecuencia de estimulación sería la activación de la proteína quinasa dependiente de Ca2+-calmodulina (CaMKII).(10) La activación de esta enzima podría producir un aumento en la retoma de Ca2+ por el RS a través de la fosforilación del sitio de Treonina 17 (Thr17) de fosfolamban. Esto llevaría a una mayor carga de Ca2+ del RS y a una mayor liberación del mismo ion. Experimentos recientes indican además que la fosforilación del canal de rianodina dependiente de CaMKII contribuiría también a la mayor liberación de Ca2+ por el RS. en la liberación de Ca2+ por el RS cuando aumenta la frecuencia de estimulación.(13) Sin

Figura 4. Efecto del aumento de la frecuencia de estimulación sobre la amplitud de contracción y el Na+i. Registro continuo de longitud celular de un miocito en el que la frecuencia de estimulación se incrementó de 10 a 50 latidos por minuto (lpm). Los espacios en blanco en el registro continuo corresponden a las medidas de Na+ que se grafican debajo. El aumento de temporalmente disociado del efecto inotrópico positivo evocado por el incremento en la frecuencia de contracción. Modificado de Vila Petroff M.G. y colaboradores, J Physiol, 550.3:801-817;2003


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embargo, la importancia de la contribución de estos mecanismos en la escalera positiva no ha sido dilucidada aún. El resultado de los mecanismos hasta aquí mencionados sería que: a medida que aumenta la frecuencia de estimulación hay más Ca2+ disponible en el RS para ser liberado, generando un mayor transitorio de Ca2+ y en consecuencia un aumento en la contractilidad.

Figura 5. Esquemas representativos de la relacion fuerza-frequencia en trabéculas estimuladas electricamente de un corazón sano (panel superior) y de dos corazones insuficientes de humano. La relacion fuerza-frequencia invertida se define como una disminución en la fuerza desarrollada a medida que aumenta la frequecia de estimulación. Esto puede ser el resultado de una disminución en la fuerza sistólica (panel central) , de un aumento en la fuerza diastólica (panel inferior) , o de que ambos mecanismos estén presentes, cuando aumenta la frecuencia de estimulacion . Modificado de Schillinger W. y colaboradores , Basic Res Cardiol. 93: 38-45, 1998

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ALTERACIONES DEL FENÓMENO DE LA ESCALERA EN EL CORAZÓN INSUFICIENTE Como se mencionó previamente, en el corazón insuficiente se ha observado que la relación fuerza-frecuencia está invertida o ausente.(14,15) La escalera negativa se ha visto experimentalmente tanto en preparaciones enteras como en miociocitos aislados y clínicamente, en estudios que revelan una reducción en la función cardiaca a medida que aumenta la frecuencia de estimulación.(16) De experimentos in vitro surge además, que la disminución en la fuerza desarrollada producida por el aumento de la frecuencia de estimulación podría producir, en la insuficiencia cardiaca, una alteración en la función sistólica, o en la función diastólica o una combinación de ambas (ver figura 5). A continuación se examinaran las posibles alteraciones subcelulares y moleculares que podrían subyacer a la inversión del fenómeno de la escalera en el corazón insuficiente.

ALTERACIONES SUBCELULARES El corazón insuficiente se caracteriza, entre otras cosas, por una alteración en el manejo del Ca2+ intracelular que lleva a una disminución del Ca2+ sistólico y a un aumento del Ca2+ diastólico, resultando en una disfunción contráctil. Un aspecto importante de esta alteración en la contracción del corazón insuficiente, es que ésta se hace más pronunciada a medida que aumenta la frecuencia de estimulación. Como se demostró en la figura 3, en el corazón normal, el aumento de la contractilidad inducido por el incremento en la frecuencia de estimulación está asociado con un aumento del transitorio de Ca2+ intracelular. En el corazón insuficiente, en cambio, el aumento de la frecuencia de estimulación está asociado con una disminución del transitorio de Ca2+ intracelular. El consenso general entre los distintos autores indica que la disminución del transitorio de Ca2+ intracelular observada en el corazón insuficiente radica fundamentalmente en una alteración en la carga del RS y en consecuencia en la liberación de Ca2+ por el mismo.(17) La figura 6 muestra el efecto del aumento de la frecuencia de estimulación sobre el contenido de Ca2+ del RS, evaluado a través de la contractura inducida por una brusca disminución de la temperatura, intervención que provoca el vaciamiento instantáneo del Ca2+ del RS, indicando la carga del mismo. En el corazón sano, la escalera positiva está acompañada por un aumento paralelo del contenido de Ca2+ del RS. En cambio, en el corazón insuficiente el contenido de Ca2+ del RS no cambia con el aumento de la frecuencia de estimulación en tanto que la fuerza desarrollada disminuye. Estos resultados sustentan la hipótesis de que


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la alteración fundamental responsable de la escalera negativa en el corazón insuficiente estaría mediada por una la disminución en la carga de Ca2+ por el RS. Sin embargo, no se pueden descartar otras alteraciones que podrían estar vinculadas con el canal de Ca2+ tipo L o con el canal de rianodina, y que podrían afectar la liberación de Ca2+ inducida por Ca2+. Respecto a los canales de Ca2+, la información es controvertida. Mientras que en varios estudios no se detectaron cambios significativos en la densidad de corriente de miocitos insuficientes,(18) en un estudio más reciente se encontró que la corriente de Ca2+ estaba disminuida en los miocitos insuficientes.(19) En cuanto a la función del canal de rianodina, se han descripto en el corazón insuficiente tanto una disminución en su actividad(20,21) como la ausencia de cambio.(22) Estudios recientes han descripto una hiperfosforilación del canal de rianodina que llevaría a una pérdida de Ca2+ en diástole.(21) Estos resultados dispares, no solo impiden sacar una conclusión certera sobre la contribución del canal de Ca2+ y de rianodina en la escalera negativa del corazón insuficiente, sino que además refuerzan la teoría de que la alteración fundamental se encuentra a nivel de la retoma de Ca2+ por el RS.

Figura 6. Reacion Fuerza-Frecuencia y contenido de Ca2 del RS. Musculos

papilares provenientes de ventrículos humanos fueron estimulados a varias

frecuencias a 37ºC y luego de que la fuerza se estabilizara , se indujo una contractura

al bajar bruscamente la distintas frecuencias, es un índice de la carga de Ca2 del

RS (la fuerza está normalizada con respecto a la producida a 0,2Hz). Modificado de

Pieske B. y colaboradores, Circ Res, 85:38-46, 1999.

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ALTERACIONES MOLECULARES Como se mencionó previamente, la carga de calcio del RS depende del balance entre la retoma de Ca2+ por la SERCA2 y la extrusión del ion por el NCX. En el corazón insuficiente, se ha demostrado que la expresión y la actividad de la SERCA2 están disminuidas(10,23) y que la expresión del NCX está aumentada.(24) Estos cambios en la SERCA2a y el NCX favorecerían una mayor extrusión de Ca2+ por el NCX y una menor retoma de Ca2+ por el RS, que resultaría en una menor carga y liberación de Ca2+, y en consecuencia en una menor activación de las proteínas contráctiles en el corazón insuficiente. Una de las evidencias más contundentes que demuestran que la disminución de la SERCA2 sería determinante de la escalera negativa, surge de los resultados obtenidos en miocitos insuficientes en los que se restableció la SERCA2 a su nivel normal a través de su sobreexpresión, usando transferencia génica mediada por adenovirus. En estos miocitos se restituyó la escalera positiva típica de los corazones sanos.(25)

Sin embargo, el manejo del Ca2+ intracelular no está regulado exclusivamente por la expresión de estas proteínas sino que además, su regulación está íntimamente ligada a la homeostasis del Na+ intracelular, a través de su efecto sobre la actividad de NCX. En recientes experimentos en miocitos aislados de corazones insuficientes, se han encontrado niveles aumentados de Na+ intracelular(26) debido, probablemente, a una disminución en la expresión de la Na+/K+ ATPasa.(27) Considerando que el Na+ modula al NCX y éste a la función contráctil, es razonable sospechar que el intercambiador también juegue un rol preponderante en la ausencia o negativización del fenómeno de la escalera. El elevado Na+ intracelular favorecería el influjo y limitaría el eflujo de Ca2+ por el NCX aún, a bajas frecuencias de estimulación. Este aumento del Ca2+ intracelular a su vez, tendría consecuencias sobre la contractilidad y el fenómeno de la escalera del corazón insuficiente. A frecuencias de estimulación bajas, contribuiría a mantener elevada la carga del RS, contrarrestando así el balance desfavorable que existe entre la SERCA2 y el NCX en el corazón insuficiente. Esto explicaría el hecho de que los corazones insuficientes presenten, a bajas frecuencias, una contractilidad similar a la de los corazones sanos.(26,28) Sin embargo, este mecanismo llevaría a que el SR se encuentre relativamente lleno a bajas frecuencias de estimulación y conspiraría así contra un aumento en la carga del mismo a mayores frecuencias de estimulación. Además, la acumulación progresiva del Na+ intracelular, inducida por el aumento de la frecuencia de estimulación, provocaría una entrada aún mayor de Ca2+ a la célula, que no puede ser enteramente retomada por el RS debido a


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la reducida expresión/actividad de la SERCA2. Este ingreso adicional de Ca2+ a la célula podría limitar la disfunción sistólica pero llevaría, como se observa en la figura 4, a la disfunción diastólica presente en el corazón insuficiente.

CONCLUSIÓN El aumento de la frecuencia de estimulación pone en marcha una serie de mecanismos que modulan la contractilidad miocárdica. En el corazón sano, el mecanismo dominante del efecto inotrópico positivo inducido por el aumento de la frecuencia de estimulación, sería un aumento del Ca2+ intracelular provocado por una mayor carga y liberación de Ca2+ por el RS. Siendo los principales responsables, la mayor entrada de Ca2+ por el canal de Ca2+ de tipo L y la menor extrusión del ion por el NCX. En el corazón insuficiente, la escalera negativa estaría vinculada con una alteración en el manejo del Ca2+ intracelular. Sin embargo, debido a la presencia de múltiples alteraciones a nivel de la expresión/actividad proteica y de la homeostasis iónica en el corazón insuficiente, resulta sumamente difícil concluir inequívocamente, cuales son los principales mecanismos responsables. Simplificando, los datos disponibles actualmente, indican que la escalera negativa y el desperfecto en el manejo del Ca2+ intracelular radican fundamentalmente en: 1) La competencia despareja entre la actividad de la SERCA2 y el NCX, que favorece a este último y resulta en una disminución en la retoma de Ca2+ por el RS y en una mayor pérdida de Ca2+ de la célula al espacio extracelular y 2) un elevado Na+ intracelular que modula al NCX, favoreciendo la sobrecarga de Ca2+ y la disfunción diastólica.

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FISIOLOGIA APLICADA DA RESPIRAÇÃO

Rafael Diniz Abrantes, Otoni Moreira Gomes

A História da medicina já revelou ilustres personagens, que contribuíram para explicar as obscuridades do corpo humano. A formação do homem se deu a partir de um simples ato e de complexidade inigualável para sua compreensão, como citado no Livro Sagrado da Gênesis, capítulo 2º, versículo 7: “Então o Senhor Deus formou o homem do pó da terra e soprou em suas narinas o sopro da vida; e o homem foi feito alma vivente”. A curiosidade para o entendimento da fisiologia da respiração é antiga. Descrições do século XIII, perdidas no tempo sobre a íntima relação pulmões-coração por Avicena, originalmente Ibn- an- Nafis (1210-1288), antigo Egito, foram resgatadas após uma verdadeira varredura bibliográfica, em 1922. Assim, até o século XVI, a crença na existência de “poros interventriculares” para justificar a presença do sangue em ambas as câmaras ventriculares do coração era muito bem aceita (1-3). No Mundo Ocidental, coube a Miguel Servet (1533), a descrição da pequena circulação. Também, em 1545, a importância vital da ventilação pulmonar já era preocupação terapêutica, existindo descrição de estudo com traqueostomia realizada em porco por Andréas Vesalius. Extenuantes pesquisas realizadas por Malpighi (1628-1694), revelaram a existência dos capilares pulmonares. William Harvey, em 1620, descreveu o movimento circulatório, caracterizando a ejeção sangüínea por meio de artérias e o seu retorno por veias (1,4). Mas, foi apenas no século XVIII que o oxigênio foi descoberto

Capítulo

33

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por Lavoisier, na França, e Priestley na Inglaterra, pesquisando independentemente. A importância da oxigenação arterial para a sobrevida do cérebro foi demonstrada por Brown-Secquard em 1845.

ASPECTOS DINÂMICOS DA VENTILAÇÃO(1) Fundamentalmente a respiração consiste, dinamicamente, na inspiração e na expiração, com suas resultantes metabólicas e hemodinâmicas.A inspiração corresponde ao fenômeno da entrada de ar até os alvéolos. São determinantes fundamentais o abaixamento do diafragma (fig. 1), a horizontalização das costelas pelos músculos intercostais externos e a tração exercida pelos músculos da parede torácica, acessórios da respiração, como o grande dorsal, o trapézio, os músculos peitorais e o serrátil anterior. A expiração representa a saída de ar dos pulmões ocorre com a elevação do diafragma e abaixamento das costelas. Isso acarreta em diminuição do diâmetro do gradio costal com conseqüente aumento da pressão interna expelindo o ar. A musculatura interna da caixa torácica puxa as costelas para baixo e para dentro. Já os músculos externos movem as costelas para cima e para fora.

Fig 1- Movimentos do diafragma na inspiração e expiração


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Transporte de gases respiratórios O transporte do gás oxigênio é feito pela proteína hemoglobina contida nas hemácias (glóbulos vermelhos). Um grama de hemoglobina pode transportar a quantidade de 1,34 de gás oxigênio, formando a oxi-hemoglobina. Ao chegar nos capilares alveolares pulmonares o oxigênio penetra nos transportadores sangüíneos (hemácias) e combina-se com a hemoglobina para que então o gás carbônico produzido pelo metabolismo celular seja liberado, finalizando o processo de troca gasosa ou hematose (fig. 2). A maior parte do gás carbônico produzido pelas células penetra nas hemácias e reage com a água dissociando-se rapidamente nos íons H+ e HCO3- auxiliando na manutenção da acidez sangüínea. Cerca de 23% do gás carbônico liberado pelos tecidos associam-se a hemoglobina formando a carbohemoglobina. Em decorrência da diferença de pH, nos tecidos ocorre um processo inverso ao que se dá no interior pulmonar, pois o gás oxigênio dissocia-se da hemoglobina pelo líquido tissular, atingindo o interior celular(5).

Fig. 2 -Difusão e consumo do gás oxigênio(7)

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Hemodinâmica Pulmonar(1)

• Débito

Um adulto normal possui um débito cardíaco (DC) e conseqüentemente pulmonar de 5.000 ml/ min que pode superar em até seis vezes o valor basal normal em situações de atividades físicas intensas. A lei de Poiseuille, utilizada em tubos rígidos, de certa forma permite calcular o fluxo sangüíneo através da rede vascular pulmonar, com a seguinte fórmula:

Rp = resistência do próprio circuito pulmonar à sua perfusão (permanece a mesma em ortostatismo frente a queda proporcional do fluxo)∆ P = gradiente pressórico (diferença entre as pressões médias da artéria pulmonar e aurícula esquerda)Q = Fluxo

Os vasos pulmonares estão longe de serem conceituados como o tubo rígido da experiência de Poiseuille, já que sua luz pode variar de três macanismos intrínsecos: 1) mudança da conformação elíptica para circular, aumentando o grau de enchimento; 2) recrutando vasos não permanentemente perfundidos como é o caso dos vasos da porção pulmonar apical; 3) distensão da parede de seus vasos.

• Resistência

A resistência oferecida à perfusão pela vasculatura pulmonar é cerca de dez vezes menor em relação à que é oferecida pela circulação sistêmica (admitindo-se um gradiente de 90 mmHg entre aorta e câmara atrial direita). É exatamente por isso que o ventrículo direito consegue ejetar o mesmo volume sangüíneo que o ventrículo esquerdo propele através da “grande circulação” ou sistêmica, com um trabalho seis vezes menor.


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Funções da circulação pulmonar não ligadas a respiração(1)

“A resistência oferecida à perfusão pela vasculatura pulmonar é cerca de dez vezes menor em relação à que é oferecida pela circulação sistêmica (admitindo-se um gradiente de 90 mmHg entre aorta e câmara atrial direita). É exatamente por isso que o ventrículo direito consegue ejetar o mesmo volume sangüíneo que o ventrículo esquerdo propele através da “grande circulação” ou sistêmica, com um trabalho seis vezes menor ” 1- Circuito ligante Entre o ventrículo direito e aurícula esquerda2- Reservatório sangüíneo O volume de sangue no interior dos pulmões corresponde a 10% do volume total de sangue no organismo. Fatores que podem contribuir no aumento do volume de sangue no interior dos pulmões : Decúbito, inspiração, manobra de Müller. Já a manobra de Valsalva e o ortostatismo acarretam em sua diminuição.3- Filtro sangüíneo Principal função: Proteção do território arterial contra eventos embólicos. Função das arteríolas pulmonares: retenção de partículas acima de 75 micrômetros. Função dos capilares pulmonares : retenção de partículas com diâmetro entre 8 e 9 micrômetros. Porém no ortostatismo ocorre o aumento do diâmetro nos capilares pulmonares basais mas não tanto nos apicais, permitindo a passagem de partículas um pouco maiores nos primeiros. 4- Sede de comandos nervosos reflexos Mediados por via vagal e repercutem sobre a respiração, pressão arterial sistêmica e ou freqüência cardíaca.5- Regulação térmica A circulação pulmonar representa a estreita relação entre o meio externo e o sangue. A difusão, através da circulação pulmonar é o meio pelo qual o organismo perde calor para o ambiente. Isso representa cerca de 10% de toda a perda calórica do organismo. Nos estados hiperdinâmicos essa porcentagem pode aumentar atingindo valores importantes.6- Metabolismo pulmonar Produção de surfactante (diminuição da tensão superficial alveolar), tromboxano A2, histamina, heparina .

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DADOS DA FISIOLOGIA RESPIRATÓRIA(6)

Dados importantes:

• PAO2 ( pressão parcial alveolar) = 713 x FiO2 – (PaCO2 / 0,8) • Gradiente alvéolo-pulmonar: P(A-a)O2= PAO2(pressão parcial alveolar) – PaO2 ( pressão parcial arterial de oxigênio) • Volume corrente (VC) = 500 ml • Freqüência respiratória (FR) = 12 a 20 ipm • Relação ventilação/perfusão de aproximadamente 1 • Cada grama de hemoglobina é capaz de transportar até 1,34 de oxigênio. • A diferença arteriovenosa de oxigênio pode ser bastante útil nos estados de choque hipodinâmicos (hipovolêmico e cardiogênico) onde se tem valor aumentado por maior extração periférica e choques hiperdinâmicos (séptico) onde os valores são menores por fenômeno oposto(1,2)

• Acidose leve – pH de 7,35 a 7,25 • Acidose moderada – pH de 7,25 a 7,15 • Acidose grave – pH < 7,15 • PO2 = 60 mmHg = 90% de oxigenação; • PO2 = 80 mmHg = 95% de oxigenação; • PO2 =300 mmhg=100 % (hiperoxigenação causa de lesões por superóxidos = radicais livres). • PCO2 venosa é sempre maior que a PCO2 arterial (# de 4 a 5mmHg); • PCO2 alta (> 55mmHg, pode causar parada cardíaca); • PCO2 baixa (< 30 mmHg = causa de vasoconstrição cerebral);

Sangue à 37o C : Gasometria

Arterial Venoso

pH 7,4 7,35pCO2 36,0 mmHg 40,0 mmHg pO2 97,0 mmHg 35,0 mmHg BE (base excess) +/- 2,0 +/- 2,0 ou excesso de bases

• O2 só pode ser considerado responsável pela acidose por hipóxia quando a pO2 < 60 mmHg


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• A hemoglobina desoxigenada é melhor aceptora de prótons do que a forma oxigenada. A fixação de H+ na hemoglobina reduz a captação de O2 e desvia a curva de dissociação para a direita denominado Efeito Bohr. A hemoglobina desoxigenada pode ligar quantidade muito maior de CO2 do que a HbO2 Efeito Haldane, como na (fig.3).

Ritmicidade e regulação da respiração(8)

A respiração caracteriza-se por automatismo basicamente involuntário, garantindo a manutenção das pressões parciais de O2 e CO2. Porém é processo com adaptação voluntária de acordo com indivíduo. Outros fatores como nervosos, reflexos ou não, fatores químicos sangüíneos O2, CO2 ou pH, também podem atuar modificando o padrão ventilatório

1. Ritmo Respiratório.

O fenômeno respiratório (inspiração e expiração) apresenta características próprias como: - ritmicidade: Estímulos nervosos que garantem a ação da musculatura respiratória

Fig.3- Gráfico demonstrando, o aumento da afinidade (linha tracejada) do O2 pela

hemoglobina,com a diminuição da Pco2, H+, Temperatura e 2,3 difosfoglicerato (DPG)

representada pela linha tracejada e a diminuição da afinidade (linha contínua) com o

aumento desses mesmos elementos(7).

NORMAL

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- amplitude ou intensidade : Avaliada pelo volume corrente - volume corrente: Mobilização de ar durante a ventilção equivalente a 0,5 L. - volume ventilatório por minuto (VVM): Pode ser calculado pela seguinte fórmula :

VVM: VC x FR

Em média o valor encontrado do VVM em indivíduos normais no estado basal é de 7,5 litros volume corrente (VC), isto é, pela quantidade de ar mobilizado durante a ventilação. O VC apresenta valor padrão normal de 500 ml e depende do número e da excitação dos motoneurônios recrutados do nervo frênico situados em C3 e C4 . A hiperpnéia nada mais é do que o aumento do VC e a hipopnéia o oposto. A freqüência respiratória (FR) depende de ritmicidade de descargas nos motoneurônios C3 e C4 e assim permitindo de 12 a 15 respirações /minuto em média.

2. Ritmo Respiratório Normal

Ocorre com interrelação de diversos níveis de controle que garantem ritmicidade e excitabilidade do sistema nervoso. São eles:

•Nível medular cervical: não espontâneo, requer excitação superior.•Nível reticular bulbar: determinados pelos grupos dorsal e ventral, são fundamentais. Particularmente o dorsal, provoca ritmo respiratório básico, mas irregular e inadequado.•Nível reticular pontino, com interferência de núcleo pneumotáxico, que possui também automaticidade e do apnêustico, que modificam o ritmo respiratório, oferecendo clara ritmicidade regular, porém lenta e profunda, similar ao ritmo de Kussmaul, registrado na acidose.•Nível reflexo: com participação conspícua do Hering-Breuer, estabelecendo-se o ritmo normal habitual.•Nível modulador: inserindo adaptações do ritmo, ajustando-as às necessidades orgânicas por reflexos neurais, iniciados no próprio pulmão.


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3. O Controle Medular da Respiração O limiar de excitabilidade dos motoneurônios respiratórios, referentes ao nervo frênico (C3, C4) é muito baixa e por isso, diversas estruturas acima do neuro-eixo compartilham com impulsos excitatórios garantindo a ritmicidade do padrão respiratório. A apnéia (parada respiratória), pode ocorrer em casos de desconexão desses motoneurônios superiores.

4. Regulação Reticular da Ventilação

A coordenação superior da respiração é realizada no tronco cerebral através de alças de retro-alimentação. O bulbo possui dois grandes grupos relacionados com a respiração. O primeiro é representado pelo núcleo do trato solitário (NTS), na região ventro-lateral, que comporta os neurônios ativos durante o processo inspiratório (neurônios inspiratórios), formando o grupo dorsal. O segundo é formado pela união dos axônios dos neurônios inspiratórios do grupo respiratório dorsal, que unem-se a neurônios da porção caudal do núcleo ambíguo (NA) e neurônios do núcleo retro-ambíguo (NRA), (fig.4). Os núcleos rostrais do NRA são inspiratórios,enquanto que os caudais são expiratórios. Os primeiros inervam diafragma e intercostais externos, e os segundos, a musculatura expiratória.

5. Regulação Pontina da Respiração Os núcleos respiratórios na formação reticular pontina possuem características de marca-passo respiratório. A formação reticular pontina não possui núcleos envolvidos

Fig 4- Localização dos núcleos respiratórios(7)

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primariamente na gênese da ritmicidade respiratória. Duas porções da formação reticular ganham um destaque especial. O centro pneumotáxico (controlador da expiração) é formado por dois núcleos: núcleo parabraquial medial (NPM) e o núcleo de Kölliker-Fuse, situados mais rostralmente na ponte. Estes núcleos aprersentam também atividade tônica e ritmica quando o vago está intato (fig. 5). Em porção mais caudal da ponte situa-se o centro apnêustico e a sua desconexão do centro pneumotáxico, conjuntamente à interrupção dos estímulos aferentes vagais levam a verdadeiro espasmo inspiratório, caracterizado por grande e prolongado esforço inspiratório seguido por curta pausa expiratória, cacterizando a apneuse (parada respiratória em inspiração profunda), que pode ser causada por transecções em certas áreas pontinas. Do equilíbrio de todas estas estruturas reticulares pontinas sobre as bulbares resultaria o ritmo respiratório normal.

6. Reflexo de Hering-Breuer ou de Insuflação Pulmonar É mediado pelo nervo vago. Os receptores de adaptação lenta localizados nos brônquios e bronquíolos ao serem estirados pela insuflação

Fig. 5- Esquema da ativação e da inibição no controle respiratório(7)


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pulmonar, enviam por meio de aferências vagais (condução rápida), informações ao centro pneumotáxico que interrompem a insuflação por retro-alimentação negativa. A secção dos nervos vagos abole esse reflexo desencadeando o aumento do volume corrente, mas com diminuição da freqüência respiratória.

7. Regulação Química da VentilaçãoA regulação da ventilação pulmonar faz-se através da pO2, pCO2 e do pH, para garantir, como finalidade última, a manutenção adequada da pO2 e da pCO2 arteriais.

8. Regulação da Respiração pelo Oxigênio Os corpúsculos carotídeos são mais importantes na espécie humana e recebem irrigação de um ramo da carótida interna ou externa e têm como via nervosa aferente aos centros respiratórios o nervo glossofaríngeo (IX par). A irrigação dos quimiorreceptores aórticos faz-se por pequenos ramos provenientes das artérias coronárias ou da croça da aorta. Suas fibras aferentes dos corpúsculos aórticos (fig. 6) aos centros respiratórios são vagais (X par). Os quimiorreceptores periféricos são sensíveis a variações do pH e da pCO2, porém são muito mais sensíveis à pO2. Assim a diminuição do suprimento de O2, em relação à sua utilização, levando à hipoxemia e hipóxia , atuam pela diminuição da pO2, estimulando a respiração através dos quimiorreceptores periféricos. Ao contrário, a elevação da pO2, diminui a ventilação pulmonar . Os mecanismos quimiorreceptores de detecção de pO2, apresentam limiar muito alto. Estes são estruturas altamente vascularizadas, fazendo com que suas células retirem muito pouco O2 de cada unidade volumétrica de sangue que as perfunde. Assim, até certo ponto, a diminuição da pO2 arterial não altera o funcionamento do quimiorreceptores periféricos . Este fato explica também porque não há estimulação dos quimiorreceptores em pessoas com anemia ou intoxicadas com CO. Em ambos os casos o conteúdo de O2 está diminuido, porém se a pO2 estiver ainda em nível adequado, a oferta de O2 às células quimiorreceptoras será normal, não as estimulando. A estimulção dos corpúsculos aórticos (fig. 7) e carotídeos não atua somente sobre a ventilação pulmonar aumentando o volume-corrente-minuto, pois promove também vasoconstrição, aumenta o

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débito cardíaco, provocando hipertensão arterial sistêmica, além de maior atividade medular-supra-renal.

9. Regulação da Respiração pelo Dióxido de Carbono O mecanismo central sensor e efetor pelo CO2, está localizado na formação reticular bulbar , próximo à superfície bulbar. Deve-se salientar que a pCO2 arterial aumentada (hipercapnia e hipercarbia) constitui um dos efeitos mais poderosos para produzir hiperventilação. A resposta respiratória vai aumentando gradativamente com a elevação da porcentagem de CO2 inspirado . A partir de 20% de aumento, a hiperventilação começa a diminuir podendo inclusive ocorrer anestesia, o que demonstra a ação narcótica do CO2 quando exageradamente alto. Postula-se que as alterações ventilatórias são conseqüência direta de alterações do pH do líquido céfalo-raquidiano. O pH do líquor situa-se ao redor de 7,32, sofrendo facilmente alterações, por possuir um sistema tampão muito pouco eficiente, ou melhor, perfeito para o mecanismo ventilatório dele dependente. Assim o aumento da pCO2 arterial causa difusão do CO2 para o

Fig.6- Localização do corpo carotídeo(7)

Fig. 7- Localização dos corpúsculos aórticos(7) (Vista posterior)

CorpoCarotídeo

Corpoaórticos


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líquor, onde poderia estimular diretamente os quimiorreceptores presentes na superfície do bulbo. A acidose do líquor é mantida até que a diminuição da pCO2 do sangue seja corrigida em função de uma hiperventilação. Os quimiorreceptores centrais são mais sensíveis pela composição do líquor do que do sangue. 10. Regulação da Respiração pelo pH A concentração de H+ no sangue arterial também representa importante fator no controle da respiração, apesar de ser difícil separá-lo das alterações da CO2. Os quimiorreceptores centrais, parecem ser estimulados diretamente pelo H+ , visto que níveis aumentados de H+ no líquido céfalo-raquidiano levam ao aparecimento da hiperventilação. AVALIAÇÃO FUNCIONAL PULMONAR

A HISTÓRIA DA ESPIROMETRIA

Os primeiros relatos de estudos sobre a funcionabilidade dos pulmões datam de 1660 e foram realizados na Escuela yatrofísica (9). O termo foi atribuído a Lavoisier (10)

A espirometria teve seu desenvolvimento a partir de experimentos que tinham finalidades diversas, como o experimento de Stephen Hales (1727), (fig. 8).

Fig.8 - Aparelho para colher gases sobre a água(9)

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O pensamento científico começou a tomar forma e os objetivos primeiros eram ampliados cada vez mais e experiências sobre a fisiologia do corpo humano era cada vez mais profundamente estudada. Isso fica claro através da teoria para medir o volume respiratório por Daniel Bernouilli (1749), (fig. 9).

Os aperfeiçoamentos técnicos e novos caminhos técnico-científicos permitiram a construção de uma réplica do sistema pulmonar, denominada o “pulmômetro” (fig. 10), criado por Edward Kentish (1813).

Fig.9-Teoria de Bernouilli para medir o volume respiratório(9)

Fig.10- O “pulmômetro” (9)


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Fig.11 e 12 - Espirômetro (Hutchinson, 1852) e sua Silhueta diante de seu espirômetro(9)

Mas apenas em 1852, após anos de estudo sobre o sistema e fisiologia pulmonar é que se teve notícia do primeiro espirômetro), (figs. 11 e 12), criado por Hutchinson (1852) (11) .

Fleisch(12,13), 1925, construiu o pneumotacógrafo (tipo Fleish). Nesse aparelho o fluxo (V ‘) é medido em tubo com resistência pequena, fixa, sendo que a resistência ao fluxo vem da disposição dos capilares arranjados na paralela com o sentido do fluxo.

ESPIROMETRIA (14-20)

A espirometria consiste em exame que avalia a função respiratória e permite classificar as insuficiências respiratórias, seguir sua evolução e avaliar a eficácia do tratamento. O teste consiste na medida de volumes pulmonares e fluxos expiratórios. Através de respirações rápidas e lentas no aparelho chamado espirômetro (campânula ou digital), um microprocessador faz automaticamente o registro gráfico e o cálculo dos parâmetros. No dia do exame o paciente não deve fazer uso de medicamentos broncodilatadores.

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A espirometria é um exame de rotina e todo paciente pneumológico deve realizá-la, quando submetido a investigação diagnóstica. Situações de obrigatoriedade do exame: - avaliação pré-operatória (cirurgia torácica);- doenças difusas (enfisema, bronquite, asma brônquica, infiltrações pulmonares difusas) . A execução do exame exige que o técnico tenha intimidade com o manejo do aparelho e tenha uma boa relação com o paciente, pois somente assim o exame será realizado com sucesso. O teste é realizado com o paciente sentado e com certa comodidade e o mesmo é paralisado toda vez que o paciente apresentar cansaço. O uso de nebulização com drogas broncodilatadoras é feito em seguida após a obtenção dos primeiros traçados. Observações importantes nos resultados dos fluxos expiratórios , capacidades pulmonares e volumes (exceto o VR): • São menores nas mulheres; • São maiores nos longilíneos, atletas e instrumentistas de sopro; • São progressivamente menores com o avanço da idade.

Há basicamente dois tipos de espirômetros:

A) Espirômetro de campânula: através de um bocal o paciente é ligado a circuito fechado. B) Espirômetro digital: o paciente executa movimentos respiratórios e medindo-se tanto o fluxo como do volume deslocado.

Interpretação dos resultados da espirometria, (fig. 13).• Avaliação da CV antes e após o uso de broncodilatadores;• Avaliação da CVF (Capacidade Vital Forçada), VEF (Volume Expiatório Forçado), FMEM (Fração Máxima Expiratória no primeiro minuto) e VVM (Volume de Ventilação Máxima) e possíveis melhoras com o uso de broncodilatadores;• Verificação da presença ou ausência de alçaponamento (retenção) de ar;• Há definida resposta ao uso do broncodilatador (BD) quando o resultado (antes-depois) é superior a 20%; se menor que 10% não houve resposta ao BD e entre 10% e 20% a resposta ao BD pode depender de outros fatores.


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Possíveis resultados do teste espirométrico: 1. ESPIROGRAMA NORMAL; 2. ESPIROGRAMA DE MÍNIMA, MODERADA OU MARCADA INSUFICIÊNCIA VENTILATÓRIA OBSTRUTIVA; 3. ESPIROGRAMA DE MÍNIMA, MODERADA OU MARCADA INSUFICIÊNCIA VENTILATÓRIA RESTRITIVA.

Características de um quadro obstrutivo: • CV normal ou reduzida em função de uma obstrução; • VR aumentado; • Fluxo expiratório diminuido, com ou sem resposta ao uso de BD; • Presença de alçaponamento ou retenção de ar.

Características de um quadro restritivo: •CV diminuída (obrigatoriedade); •VR diminuída; •CPT inferior a 80%; •Fluxo aéreo normal; •Ausência de alçaponamento ou retenção de ar

Alterações da capacidade vital (14-20)

Suas alterações podem ocorrer por diversos fatores, assim como em doenças pulmonares e extra-pulmonares. A CV pode ser encontrada

Fig.13–Os volumes e capacidades pulmonares: Capacidade pulmonar total

(CPT), capacidade residual funcional (CRF), volume de reserva inspiratório (VRI),

volume de reserva expiratório (VRE), volume residual (VR), capacidade inspiratória

(CI), volume corrente (Vt), capacidade vital (CV), capacidade vital forçada (CVF) (7).

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diminuída em : 1. Redução do tecido pulmonar distensível; 2. Doenças bronco-pulmonares obstrutivas crônicas (DBPOC); 3. Limitação dos movimentos respiratórios: depressão dos movimentos respiratórios; 4. Limitação da expansibilidade do gradio costal; 5. Limitação da mobilidade do diafragma; 6. Limitação da expansão dos pulmões causada por ocupação do espaço intratorácico.

Dados importantes:

• Volume corrente (VC): é o volume de ar mobilizado em repouso nos movimentos respiratórios. • Volume de reserva expiratório (VRE): é o volume adicional ao VC que pode ser eliminado na expiração mais profunda do indivíduo. • Volume de reserva inspiratória (VRI): volume somado ao volume corrente (VC) e pode ser introduzido pela inspiração máxima. • Volume residual (VR): volume de ar que permanece dentro dos pulmões após uma expiração forçada. • Capacidade inspiratória (CI): volume máximo que pode ser inspirado, partindo-se de uma expiração normal • Capacidade vital (CV): volume máximo mobilizado entre ins e expiração forçadas • Capacidade pulmonar total (CPT): volume pulmonar após um esforço inspiratório máximo. • (CV + VR + VRI + VRE) • Capacidade residual funcional (CRF): é o volume de ar nos pulmões ao final de uma expiração normal.

Correlação entre os volumes e as capacidades pilmonares:

CI= VC+ VRICRF= VR+ VRE

CV= VRE+ VC+ VRICPT= VR + VRE+ VC+ VRI


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Os principais elementos utilizados no estudo do fluxo expiratório são:

1. Capacidade vital forçada (CVF)-volume obtido após o paciente expirar rapidamente e o mais profundo possível, após inspiração máxima. 2. Ventilação voluntária máxima (VVM)-maior volume que pode ser mobilizado para dentro ou para fora dos pulmões em um minuto.

A utilização da espirometria na atualidade (20)

É técnica subutilizada, tendo em vista seu potencial diagnóstico e prognóstico. 1. DPOC, em pacientes com insuficiência cardíaca e congestão pulmonar; 2. Como preditora de câncer de pulmão, enfermidades neuromusculares; 3. Como preditora de morbidade.

A Ventilação Mecânica (21)

Conceito A ventilação artificial ou mecânica é um método de garantia de vida por suporte ventilatório, que consiste na utilização de uma máquina que possui a capacidade de injetar ou retirar os gases dos pulmões. É de fundamental importância a avaliação criteriosa de sua indicação dessa mecânica, pois riscos próprios, de infecção, entre outras complicações, são iminentes. Manifestações clínicas da insuficiência respiratória

Sistema Nervoso Central- Agitação, cefaléia, tremores, alucinações, convulsões e sonolência Ciclo Respiratório- Variações na amplitude, freqüência, ritmo, padrão, expiração prolongada, respiração paradoxal Ausculta Respiratória- Roncos, sibilos, estertores, ausência de murmúrio vesicular Aparência do Paciente- Sudorese, cianose, retração traqueal, uso da musculatura acessória Sistema cardiovasular – Taquicardia, bradicardia, hipertensão, hipotensãoObjetivos da ventilação artificial

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Ventilação alveolar (PaCO2 e pH) O objetivo pode ser variável conforme a necessidade do paciente. Pode-se então optar por aumentar a ventilação alveolar para situações de hipertensão craniana, ou diminuir a ventilação alveolar (hipercapnia permissiva). O que ocorre no cotidiano das unidades de tratamento intensivo é a normalização da ventilação dos alvéolos.

Oxigenação arterial (PaO2, SaO2 e CaO2) Garantir uma saturação adequada (Pao2 > 60 mmhg, SaO2 > 90%). A oxigenação tissular oferta ou delivery (DO2) deverá ser lembrada e deve-se observar sempre débito cardíaco e hemoglobina.

Insuflação pulmonar inspiratória finalPrevenir ou tratar a atelectasia;Melhoria na capacidade residual funcional (CRF) Diminuir o esforço da musculatura respiratória

Objetivos Clínicos da ventilação mecânica

1. Reverter a hipoxemia; 2. Reverter a acidose respiratória aguda; 3. Reverter fadiga da musculatura respiratória; 4. Diminuir o desconforto respiratório; 5. Diminuir ou reverter o colabamento alveolar; 6. Diminuir o consumo de gás oxigênio sistêmico e cardíaco; 7. Diminuir a pressão intracraniana; 8. Permitir sedar o paciente, anestesiá-lo e propiciar o uso de drogas (bloqueadores neuromusculares); 9. Promover a estabilidade da parede torácica.

Parâmetros programáveis

A) Concentração de Oxigênio no Ar Inspirado ou Fração Inspirada de Oxigênio (FIO2) Quantifica a concentração de gás oxigênio fornecida pelo respirador. O ideal é iniciar a ventilação mecânica com uma FIO2 = 1,0 e iniciar reduções programadas, a fim de, se atingir um patamar seguro com FIO2 < 0,5 ou que pelo menos garanta saturação de oxigênio (SaO2) > 90%


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e PaO2 > 60 (mmHg). Deve-se ter sempre em mente, que o oxigênio é comparável com droga terapêutica e seus efeitos tóxicos são relevantes. FIO2 > 60 % por mais de 48 horas leva à progressiva lesão pulmonar. Para casos graves de SARA, o objetivo é evitar altas concentrações e manter uma SAO2 (saturação alveolar) > 85%.

B) Volume Minuto O ato de respirar forma dois subprodutos finais: H2O e CO2. Esse último é eliminado basicamente pela respiração e tem correlação direta com o volume minuto que é produzido na faixa de 5 a 10 L/min. Os ajustes do volume minuto são feitos individualmente para cada paciente e em relação ao seu espaço morto. Para os casos especiais como os retentores de CO2 (DPOC), deve-se ajustar o VM garantindo: - permanência do pH dentro da normalidade ; - aceitação dos níveis previamente elevados de CO2 para que os mecanismos de retenção de bicarbonato não se alterem. C) Volume Corrente (VC) O VC é o fator de ciclagem do respirador e é mantido constante em ventilação mecânica volume controlada.

Parâmetros: • inicialmente 10 a 12 ml/Kg é adequado (baseado em peso ideal); • 5 a 8 ml/Kg na SARA; • PaCO2 não é parâmetro para para ajuste de VC; • Pacientes com DPOC o VC deve manter os níveis de CO2 mais elevados, porém inferior a 55 mmHg. • Asma e DPOC requerem um VC menor; • Evitar a hiperdistenção alveolar utilizando-se pressão inspiratória máxima < 35 ou 40 cm de H2O em obesos ou ascíticos. • VC muito altos podem aumentar o espaço morto em função da diminuição do retorno venoso e da hiperdistenção alveolar.

D)Freqüência Respiratória (FR) Para uma FR ideal recomenda-se 8 a 12 ipm na grande maioria dos pacientes estáveis. A auto-PEEP pode ser desenvolvida em pacientes em ventilação assistida, em geral quando a FR se encontra > 20 ipm.

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E) Fluxo Inspiratório Representa a velocidade com que a mistura gasosa será administrada pelo respirador durante o ato inspiratório. Um maior pico de fluxo tem relação inversa com o tempo inspiratório. Nos ciclos controlados , o pico de fluxo determinará a velocidade com que o VC será ofertado, modificando dessa forma a relação inspiração/expiração para aquela FR.

F) Ondas de Fluxo Aguns respiradores fornecem a possibilidade ao intensivista da escolha da forma da onda de fluxo. A modalidade fluxo inspiratório fornece quatro formas de ondas de fluxo: • quadrada ou constante; • desacelerada (menor pico de pressão nas vias aéreas se comparada com a forma quadrada); • acelerada (não é muito utilizada) • sinusoidal.

G) Sensibilidade É o esforço desencadeado pelo paciente para iniciar uma injeção de volume assistida pelo respirador. O valor padrão da maioria dos respiradores encontra-se por volta de – 0,5 a – 2,0 cm H2O.

H) Relação Inspiração / Expiração (I:E) A relação I:E fisiológica gira em torno de 1 : 1,5 a 1 : 2,0, com tempo de inspiração em torno de 0,8 a 1,2 segundos. Em pacientes com DPOC e enfisema deve-se manter uma relação menor que 1:3 evitando-se assim a auto-PEEP. Os Tipos de ventilação mecânica Atualmente o suporte ventilatório baseia-se principalmente nos seguintes métodos:

1) -Ventilação não-invasiva (VNI) Define-se como sendo a (VNI) um método de assistência ventilatória aplicada à via aérea do paciente seja por meio de máscaras faciais, nasais ou bocais, substituindo dessa maneira as próteses endotraqueais. Existe a possibilidade do emprego da pressão negativa ou positiva. Objetivos da (VNI): Manutenção da hematose (hipoxemia e


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hipercapnia), facilitar a ventilação alveolar, diminuir a dispnéia, diminuir o trabalho do ato respiratório. As máscaras: São a interface paciente/ventilador, além de permitirem uma correção eficiente nas trocas gasosas e em pacientes dispneicos que costumam respirar mais pela boca.

Indicações da (VNI)

Hipercapnia: agudização da DPOC, doenças neuromusculares, mal asmático, alterações da caixa torácica (cifoescoliose), pós-extubação, agudização da fibrose cística.

Hipoxemia: Edema agudo de pulmão, SARA, pacientes terminais, desmame, distúrbios do sono, pacientes aguardando transplante pulmonar.

Contra-indicações da VNI

Absolutas Relativas

1. arritmias cardíacas Infarto agudo do miocárdio recente

2. instabilidade hemodinâmica paciente não cooperativo

3. angina instável obesidade mórbida

4. alto risco de aspiração má adaptação trauma de face

necessidade de sedação

5. pneumotórax não tratado necessidade de FIO2 alta

6. rebaixamento do nível de consciência hipoxemia refratária

Tabela. 4. Modificada

Complicações da VNI : Necrose facial, distensão abdominal, aspiração de conteúdo gástrico, hipoxemia transitória, ressecamento de mucosas(oral, nasal) e de conjuntivas, barotrauma (raro)(21)

Falência da VNI • Necessidade de FIO2 maior que 60% • Queda do pH e/ou aumento da PCO2

• Diminuição do ciclo respiratório(aumento da freqüência respiratória)

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• Instabilidade hemodinâmica • Arritmias severas • Má perfusão miocárdica (isquemia) • Distensão abdominal grave

2) -Ventilação com pressão positiva intermitente assistida e/ou controlada, ciclada a volume ou pressão (IPPV) São ciclos de ventilação mandatória que o paciente recebe, por exemplo no modo SIMV.

3) -Ventilação a pressão controlada (PCV) - Pressure control ventilation É um modo assisto-controlado, ciclado a tempo, em que o paciente recebe uma pressão programada em suas vias aéreas durante um tempo específico. A sua característica é o fluxo desacelerado e a ventilação com picos pressóricos mais baixos.

4) -Ventilação mandatória intermitente sincronizada (SIMV)- Synchronized intermittent mandatory ventilation Permite que o paciente respire em ciclos espontâneos ao tempo em que recebe ciclos de ventilação mandatória (tipo IPPV) geralmente com uma freqüência mais baixa, e que funcionam como suporte parcial ao volume –minuto total do paciente É utilizada com freqüência na busca por uma acomodação melhor do paciente ao respirador , com níveis menores de sedação e durante o desmame.

5) -Ventilação com suporte pressórico (PSV)- Pressure support ventilation Consiste em modo de ventilação ciclado a fluxo , em que o aparelho, ao ser comandado,fornece um fluxo inspiratório rápido, o qual proporciona um platô pressórico,constante durante toda a inspiração.

6) -Pressão positiva contínua nas vias aéreas (CPAP) - Continuous positive airway pressure O paciente ventila espontaneamente, contando com uma pressão positiva predeterminada durante todo o ciclo respiratório. O uso da CPAP melhora proporciona melhora das trocas gasosas e pode reduzir o trabalho respiratório dos pacientes com auto-PEEP ou PEEP intrínseca.


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7) -Associações : SIMV + PSV, PSV + CPAP, SIMV + CPAP Ciclagem dos ventiladores de pressão positiva Ciclados a tempo: O término da inspiração obedece a um tempo inspiratório previamente determinado.

Vantagens • diminuição de barotrauma em função de pressão inspiratória constante; •utilização em domicílio.

Desvantagens • Barotrauma, porém com em relação ao método ciclado a volume

Ciclados a fluxo: conta com o auxílio do respirador de modo que o fluxo inspiratório seja atingido. O respirador assume o comando injetando volume no momento em que o ato inspiratório diminui. Ex: PSV

Vantagens • fluxo inspiratório a ser atingido é predeterminado

Ciclados a pressão: As variações da mecânica pulmonar é que irão determinar o volume a ser atingido.

Vantagens • A inspiração cessa quando se atinge a pressão previamente determinada

Desvantagens • Não garantia da ventilação-minuto Risco de barotrauma

Ciclados a volume: A inspiração termina quando um volume corrente predeterminado é atingido. Ex VCV (ventilação a volume controlado).

Desvantagens • Risco de barotrauma. Deve-se avaliar o nível máximo de pressão a ser atingida

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Ventilação ciclada a volume: Está indicada para os pacientes incapazes de realizar esforço respiratório (trauma ou drogas depressoras do SNC)

Vantagens • Possibilidade de associação aos bloqueadores neuromusculares diminuindo o consumo de O2 principalmente nos pacientes com SARA; • diminuição do volutrauma;

Ventilação assisto-controlada: O ventilador fornece volume corrente já estipulado no momento em que o paciente inicia o ato inspiratório

Vantagens Sistema “back-up” predeterminado para proteger o paciente de uma possível hipoventilação

Ventilação mandatória intermitente (IMV e SIMV): A freqüência do IMV determina o grau de suporte ventilatório. Nesse modo é o respirador que irá injetar em intervalos de tempos iguais um volume já determinado . O modo SIMV utiliza-se de uma válvula de demanda.

Vantagens do modo SIMV sobre a utilização do padrão assisto-controlada • Diminuição da necessidade de sedação • Diminuição da possibilidade de aumento do pH em função do padrão respiratório • Diminuição do risco de barotrauma • Controle da resistência oferecida pelo tecido muscular em função da respiração espontânea • Melhoria na sincronização com o ventilador

Ventilação ciclada a fluxo: consiste na utilização de uma válvula de demanda, que permita uma pressão pré-estabelecida e constante para o paciente até que caia seu fluxo de inspiração.

Vantagens • Ciclo respiratório determinado pelo paciente • Possibilidade de associação ao suporte ventilatório total ou parcial (SIMV)


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• Possibilidade de aumento de volume corrente e diminuição da freqüência respiratória

• Desvantagens • Não garantia do volume corrente ou minuto • Pacientes com alta resistência de vias aéreas podem não tolerar bem a PSV • Não diminuição da auto-PEEP em pacientes com DPOC

PEEP (pressão positiva ao final da expiração) É a condição que mantém a pressão alveolar acima da pressão atmosférica ao final da expiração. Essa denominação é baseada nas pressões aplicadas durante as ventilações do respirador, mas caso ocorra o fornecimento de volume pelo ventilador durante a respiração espontânea, fala-se em CPAP. Indicações: Melhoria da hematose (principal indicação), estratégia de proteção alveolar na SARA. Sempre que um paciente é entubado a sua capacidade residual funcional (CRF) diminui daí para manter os parâmetros funcionais dentro da normalidade , aplica-se uma PEEP “fisiológica”. A oferta de oxigênio (FIO2), quando > 60%, causa lesão progressiva ao tecido pulmonar, por isso a importância na redução do seu fornecimento. Nos pacientes com doença obstrutiva em que há um alçaponamento do ar ocorre uma pressão no interior alveolar anormalmente elevada (auto-PEEP) e que precisa ser negativada a cada inspiração para que haja deslocamento do ar em direção ao alvéolo.

Tipos de ventilação (21)

Ventilação Controlada Utlizada em crianças com apnéia, choque, grave comprometimento pulmonar e nas doenças que se beneficiam da hiperventilação. Ventilação com presão de suporte É recomendada no ato do desmame em situações de : A) Edema pulmonar de etiologia cardiogênica ou não; B) Doenças obstrutivas; Contra-indicação: Crianças com padrão de instabilidade respiratória.

Ventilação com relação inversa

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Estudos não demostraram uma menor morbimortalidade com a utilização do padrão ventilatório com relação inversa (I:E). Há possibilidade de seu uso em quadros de: SARA, SaO2 < 85%, FIO2 > 0,8 e PEEP > 15 cmH2O. Ventilação ciclada a volume O ciclo ventilatório abole a inspiração quando um determinado volume pré-determinado é liberado no circuito do ventilador. Ventilação ciclada a fluxo A nspiração acaba e a expiração se inicia a partir do momento em que há queda do fluxo e cai a uma percentagem pré-estabelecida do pico de fluxo.

Ventilação ciclada a pressão A inspiração termina e a expiração se inicia quando um limite pressórico máximo é atingido, podendo haver variação do volume corrente, fluxo e tempo inspiratório em cada ciclo.

Ventilação limitada a pressão e ciclada a Tempo Utilizada em crianças com peso inferior a 20 Kg e geralmente meores de 5 anos.

Ventilação limitada a volume Desvantagem do método: imprecisão para se determinar o volume corente que o paciente está recebendo por motivos de escape de gás. A sua utilização é mais freqüente em crianças menores de três anos e pouco utilizada para crianças acima dessa faixa etária por maiores riscos de lesão pulmonar associada a aos altos picos de de pressão inspiratória positiva Ventilação não- invasiva (VNI) A VNI é realizada em crianças < 20 Kg através de um prong nasal e máscaras faciais para > 20Kg, antes da intubação e da VM invasiva. Ventilação ciclada a tempo A inspiração termina e a expiração começa após um intervalo de tempo já estabelecido. Hipercapnia Permissiva(20) Indicação Para asma e bronquiolite não responsivas, SARA. Contra-indicação: risco de Hipertensão craniana, hipertensão arterial sistêmica grave, arritmias graves. Parâmetros clínicos para utilização da ventilação em doenças com


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diminuição da complacência(21)

Tipo de ventilação Limitada à pressão Modo de ventilação

Utilizar VNI (em casos de moderado à grave), “Prong” nasal (em crianças menores e máscara nasal (em crianças maiores). Dá-se a preferência para a utilização da VNI de fluxo contínuo para lactentes e pressão de suporte para crianças maiores.

Pressão inspiratória positiva Para o adulto é salutar que a pressão de platô seja menor que 35 cmH2O e que o pico de PEEP seja< 40 cmH2O .

Volume corrente Utilizar de 3 a 8 ml/Kg Tempo inspiratório

De acordo com a idade variando de 0,3 segundos no lactente, a 1,2 segundos no adulto, com a relação I:E de 1: 2 ou 1: 3 .

Frequência da ciclagem O mínimo para manter a ventilação alveolar adequada.

PEEP: Inicio: 6 cmH2O Variar 3 cm H2O por vez onde a saturação permaneça > 85% FIO2: A menor possível sendo o suficiente para manter a SaO2 > 89% Sedação e curarização :

Utilizada para propiciar : maior conforto ou na utilização da relação inversa (I:E). Raramente indicada pois não acarreta maiores benefícios o paciente.

Modo de ventilação: Utilizar primeiramente: CPAP nasal Utilizar posteriormente em casos de má resposta: VNI BIPAP mas este método ainda não possui resultados conclusivos .

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Pressão inspiratória positivaNos pacientes adultos a pressão de platô menor que 35 cm H2O e PEEP inferior a 40 cmH2O .

Volume corrente 6 a 8 ml/Kg Tempo inspiratório

Inicialmente deverá ser maior que o padrão normal da idade. O tempo expiratório deverá ser longo a fim de se evitar a auto-PEEP.

Frequência de ciclagem De 8 a 24 vezes

PEEP Usar uma PEEP em torno de 4 cm H2O . Patologias obstrutivas das vias aéreas(21-24)

Tipo de ventilação: ventilação limitada à pressão É contra-indicada em casos de : 1. Instabilidade hemodinâmica; 2. Em possíveis casos para a propensão à aspiração; 3. Hemorragias gastrintestinais; 4. Pacientes inquietos e não cooperativos; 5. Hérnia diafragmática; 6. Excesso de secreção no interior das vias aéreas; 7. Cirurgia abdominal recente.


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APNÉIA DO SONO- FISIOPATOLOGIA E IMPLICAÇÕES

CARDIO VASCULARES

Mauro Ricardo Nunes Pontes

INTRODUÇÃO Distúrbios do sono são algumas das queixas mais comuns em Clínica Médica, abrangendo desde ocasionais noites mal dormidas ou sonolência diurna, até distúrbios crônicos do sono ou do ritmo circadiano. Essas alterações podem levar a piora da performance motora e cognitiva. Além disso, podem causar ou exacerbar diversas condições clínicas ou psiquiátricas. Hoje é reconhecido que os distúrbios do sono são potenciais fatores de risco para doença cardiovascular, influenciando seu prognóstico.(1)

FISIOLOGIA DO SONO Sono é um estado fisiológico de inconsciência em que o cérebro é mais responsivo a estímulos internos do que externos, de forma reversível e com um padrão circadiano de ocorrência que o diferencia de outros estados de inconsciência, como o coma.(2)

Em adultos, sono de 8 horas é considerado restaurador(3), e o período total de sono pode ser dividido em 2 partes, o sono noturno de 6-7 horas e uma “sesta” diurna após o almoço. O tempo, duração e estrutura interna do sono tem razoável variação entre adultos saudáveis e como função da idade.(4)

Estágios do sono. Os estágios do sono são definidos com base em padrões característicos no eletroencefalograma (EEG), eletrooculograma (EOG), e eletromiograma (EMG), registrado na musculatura cervical. O registro contínuo dessas variáveis durante o sono, junto com a pressão arterial e a frequência cardíaca, é chamado de polisonografia.(5)

Capítulo

34

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O perfil polisonográfico define 2 estados de sono: 1. Sono REM (rapid eye move ment), e 2. Sono não-REM. O sono REM se caracteriza por um EEG de baixa amplitude e freqüência mista. O sono não REM se divide em 4 estágios(I a IV), denotando sono progressivamente mais profundo e com maior lentificação do EEG cortical Organização do sono. O sono normal em adultos mostra uma organização constante de noite para noite(FIGURA 1). Após o início do sono, há progressão pelos estágios de sono não REM (de I a IV), ao longo de 45 a 60 minutos. O primeiro episódio de sono REM ocorre em geral na segunda hora de sono, e a partir daí alternam-se o sono REM e não REM com período médio de 90 a 110 minutos (“ciclo ultradiano” do sono). No total, REM abrange 20-25% do sono, não REM estágio I e II abrangem 50-60%.(5)

Marcapasso iniciador do sono. Historicamente o sono tem sido considerado apenas um processo passivo, iniciado através de retirada dos impulsos sensoriais (como se o cérebro fosse “desligado”). Hoje é reconhecida a participação importante de um mecanismo de iniciação ativa, que facilita essa retirada 2. Esse comando inibitório ativo é gerado em circuitos neuronais múltiplos, aferências vindas do tronco cerebral e do núcleo pré-óptico do hipotálamo anterior, e se dirige caudalmente em direção ao sistema reticular do tronco cerebral e hipotálamo posterior. Aí ocorre inibição da região tuberoinfundibular através de neurotransmissão GABAérgica e possivelmente colinérgica(6). Essa inibição da região tuberoinfundibular é crítica para o início do sono, pois desconecta funcionalmente o tronco cerebral do tálamo e córtex, permitindo redução da transmissão talâmica em direção a regiões mais superiores, diminuindo a responsividade cortical e permitindo o sono.(7)

Fig. 1 - Estágios do sono REM, Não REM (de I a IV) e despertar, em adulto

jovem. Czeiler et al(4).


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Adaptações fisiológicas durante o sono. Durante o sono Não REM, a demanda metabólica, bem como o fluxo sangüíneo do cérebro diminui. No sono REM, aumenta o fluxo para tálamo e córtex primário visual, motor e sensorial, enquanto reduz em regiões pré-frontal e parietal.(8) O volume ventilatório minuto diminui, especialmente durante o sono Não REM. A função endócrina também se altera durante o sono, com aumento da secreção de hormônio do crescimento(GH) e prolactina, inibição da secreção de hormônio tireoestimulante(TSH) e hormônio adrenocorticotrófico(ACTH)(4). A função de termoregulação também está reduzida durante o sono, com redução do set-point do termostato hipotalâmico (7). Adaptações cardiovasculares durante o sono. A temperatura corporal também reduz durante o sono, e ocorre diminuição da pressão arterial, freqüência cardíaca, volume de ejeção, débito cardíaco, e resistência vascular sistêmica, todos caindo progressivamente a medida que o sono Não REM se aprofunda(9). Isso ocorre por elevação da atividade vagal durante essa fase do sono.(10) Já o sono REM apresenta aumento da estimulação simpática, e ocorre labilidade da pressão arterial e freqüência cardíaca(11), podendo se associar a arritmias cardíacas.(4)

APNÉIA DO SONO - CONCEITOS Apnéia do sono. É a cessação intermitente e repetitiva do fluxo aéreo pela boca e nariz durante o sono, levando a queda da saturação arterial > 4% e fragmentação do sono(1,12). Por convenção, são consideradas apnéias significantes apenas as que duram mais de 10 segundos, mas a maioria dura 20 a 30 segundos, podendo chegar até a 2-3 minutos(13). Hipopnéia é a redução do fluxo aéreo a 50% do normal, em geral levando a dessaturação(12). Indice apnéia-hipopnéia (IAH). Freqüência de eventos obstrutivos (apnéias e hipopnéias) por hora de sono. É uma medida de gravidade da apnéia do sono. Doença Leve: 5 a 15 eventos/hora; Moderada: 15 a 30 eventos/hora; Severa: mais de 30 eventos/hora. Uma polisonografia “normal” não exclui apnéia do sono leve, pois há variabilidade de noite para noite(14). Síndrome da apnéia do sono(SAS). Desordem caracterizada pela ocorrência de apnéias noturnas (IAH > 5), acompanhadas de roncos, sono agitado, cefaléia matutina ou sonolência diurna(14,15). De acordo com esses critérios, a incidência da SAS varia de 2 a 4% entre os 30 e 60 anos(16). Classificação da apnéia do sono. A apnéia do sono pode ser obstrutiva ou central.A apnéia do sono obstrutiva (ASO) é causada por colapso das vias aéreas

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superiores durante a inspiração e se acompanha de aumento dos esforços respiratórios. A apnéia do sono central (ASC) se deve a alterações dos mecanismos centrais de controle da respiração, e se caracteriza por redução ou ausência do estímulo respiratório para os músculos respiratórios torácicos. Ocorre predominantemente em pacientes com insuficiência cardíaca, embora possa estar associada a altitude, lesões do SNC e mesmo em indivíduos normais (1,12). APNÉIA DO SONO OBSTRUTIVA A ASO é caracterizada por colapso da via aérea faríngea, recurrente, induzido pelo sono, levando a hipoxemia e hipercapnia, sendo necessário um breve despertar para que se possa restabelecer a patência da via aérea(17). Esse ciclo pode se repetir inúmeras vezes, levando a fragmentação do sono e ativação adrenérgica(13). Os músculos dilatadores e os tecidos moles são críticos para a manutenção da patência faríngea, já que não há suporte ósseo na região atrás do pálato mole e da língua 18. Predisposição anatômica e alteração da ativação dos músculos dilatadores no sono são responsáveis pelo colapso faríngeo, gerando o substrato fisiológico para o surgimento da apnéia do sono(17,18). Efeitos fisiopatológicos agudos no sistema cardiovascular (FIGURA 2). ASO provoca hipoxemia e retenção de CO2, e também alterações nas pressões intratorácicas e múltiplos episódios de despertar As conseqüências hemodinâmicas agudas da ASO incluem vasoconstrição adrenérgica, elevação da pressão sistêmica e pulmonar, aumento na pós-carga do VE, e alteração no débito cardíaco. Quando o paciente reassume a ventilação, o retorno venoso normaliza, assim como o débito cardíaco; isto, junto com a vasoconstrição periférica, causa aumento agudo da pressão arterial. Episódios repetidos de hipoxemia também causam aumento agudo na pressão arterial pulmonar(11). Pressões intratorácicas. Esforço inspiratório contra a via aérea fechada (manobra de Mueller) é um achado importante na ASO, resultando em pressões intratorácicas negativas (atingindo até – 80cm H2O)(19). Isso altera toda a hemodinâmica torácica. Ocorre aumento da pressão transmural do VE, com aumento da pós-carga e redução do débito cardíaco. Também ocorre piora do enchimento diastólico, com redução da pré-carga e efeito adicional reduzindo o débito cardíaco. As pressões na aorta também se alteram, estirando os baroceptores, e intermitentemente inibindo o influxo simpático(11).


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Mecanismos potenciais de dano ao sistema cardiovascular. Um grande número de anormalidades neurohumorais, vasculares e inflamatórias no paciente com ASO pode ser implicado na geração e progressão de doença cardiovascular. A ativação simpática pode se manter mesmo durante o dia, elevando a pressão arterial, e gerando alterações na variabilidade da pressão e da freqüência cardíaca, que aumentam o risco cardiovascular(11). Mecanismos inflamatórios e oxidativos também parecem estar envolvidos, pois os indivíduos com ASO têm níveis mais elevados de Proteína C Reativa (um marcador inflamatório) e de marcadores de estresse oxidativo, facilitando o surgimento de aterosclerose(20). Disfunção endotelial , caracterizada como redução da vasodilatação a estímulos, está presente na ASO, possivelmente por aumento da produção de endotelina e redução da disponibilidade de óxido nítrico, fornecendo um elo de ligação com a hipertensão, dislipidemia, diabete e eventos cardiovasculares(11). Além desses mecanismos, parecem estar envolvidos a hipercoagulabilidade e desregulação metabólica. Apnéia do sono obstrutiva e doença cardiovascular. Existem evidências diretas que sugerem fortemente uma interação causal entre ASO e várias condições cardiovasculares. Assim, apnéia do sono se associa fortemente com hipertensão arterial(21). Múltiplos mecanismos fisiopatológicos parecem explicar essa associação, entre eles a hiperatividade simpática, aumento da resistência periférica, alterações na absorção de sódio, hiperleptinemia, disfunção endotelial e ativação do sistema renina-angiotensina(22). As últimas diretrizes de tratamento da hipertensão recomendam a investigação de apnéia do sono como causa tratável de hipertensão secundária(23). A cardiopatia isquêmica se associa à ASO por meio de sua vinculação com a aterosclerose, que é mais prevalente em indivíduos com ASO. Tal fato se deve a 2 mecanismos: primeiro, a incidência de hipertensão e a produção de substâncias vasoativas e tróficas, como a endotelina, e ativação de mecanismos inflamatórios e pró-coagulantes, contribuindo para a progressão da aterosclerose; segundo, a hipoxemia, hipercapnia, ativação simpática e hipertensão podem gerar isquemia aguda(1), bem como redução de fluxo cerebral, podendo se associar a acidentes vasculares cerebrais(11). Nos pacientes com insuficiência cardíaca, é comum a presença de ASO(14), possivelmente por edema de tecidos moles aumentando a resistência das vias aéreas(1). Já a apnéia central é mais uma conseqüência da insuficiência cardíaca do que um fator causal ou de progressão(21). A presença de ASO pode influenciar a disfunção ventricular, levando

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a progressão da doença(21). Os mecanismos são múltiplos, envolvendo aumento na pós-carga ventricular, disfunção ventricular hipóxica (sistólica e diastólica), produção de citocinas inflamatórias que afetam a contratilidade, disfunção endotelial, efeitos tróficos diretos, entre outros(14). Cria-se um ciclo vicioso em que a ASO piora a disfunção ventricular e esta aumenta a severidade da ASO. As arritmias mais comumente encontradas na ASO são as bradiarritmias sinusais e os bloqueios AV, que podem levar a assistolia. Devem-se a aumento reflexo do tônus vagal disparado por uma combinação de apnéia e hipoxemia (reflexo do mergulhador). Assim, deve-se investigar ASO em pacientes com indicação de implante de marcapasso por bradiarritmias noturnas(1). Alguns estudos mostram associação entre ASO e hipertensão pulmonar (e mesmo insuficiência ventricular direita), mesmo em ausência de doença cardiopulmonar. O mecanismo parece ser a hipoxemia e elevação transitória da pressão arterial pulmonar, que se mantém em parte durante o dia(1,14).

APNÉIA DO SONO CENTRAL A ASC associada a respiração de Cheyne-Stokes é uma forma de respiração periódica em que se alternam seqüências de apnéia e hiperventilação, de forma que o volume corrente apresenta um padrão em crescendo-decrescendo(24).A prevalência da ASC é muito elevada em pacientes com ICC (entre 40 e 60%)(1), e influencia o prognóstico desta síndrome, pois sua presença se associa a aumento da mortalidade, independente de outros fatores de risco, como a fração de ejeção e o consumo máximo de oxigênio(25).

Fig.2 - Apnéia do sono obstrutiva e doença cardiovascular (adaptado de Ref. 11).


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Existem evidências que implicam a ASC na progressão da insuficiência cardíaca(1). É sabido que esta se acompanha de redução da capacidade de exercício, da fração de ejeção, aumento da atividade simpática, dos volumes ventriculares, da pressão capilar pulmonar e da incidência de arritmias(26). O cenário mais provável é que a insuficiência cardíaca predispõe à ASC, e esta por sua vez contribui para a progressão da insuficiência cardíaca. Fisiopatologia.(Figura 3) A IC leva a aumento da pressão de enchimento ventricular (que aumenta ao deitar). A congestão pulmonar resultante ativa receptores pulmonares vagais, que estimulam hiperventilação e hipocapnia. Episódios de despertar (gerados por hipóxia) se superpõe, aumentando a hiperventilação, reduzindo a PaCO2 abaixo do limiar necessário para estimular a ventilação, e gerando uma apnéia central(24).

Figura 3. Fisiopatologia das alterações cardiovasculares na

Apnéia do Sono Central. Kohlein et al(27)

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As apnéias centrais são ampliadas pelos episódios de despertar, que são gerados por hipóxia e pelo esforço aumentado na fase de hiperventilação, decorrente da congestão e hipocomplacência pulmonar. Ativação de quimioceptores estimulam aumento da atividade simpática, com elevação da pressão arterial e da freqüência cardíaca e aumento do consumo miocárdico de oxigênio em face de redução da oferta(27,28). O principal fator dessa cadeia de eventos parece ser a hipocapnia, que gera um ciclo vicioso de hipoventilação que perpetua o processo(1).

PERSPECTIVAS As relações entre apnéia do sono e doença cardiovascular são múltiplas e complexas, ainda com muitos hiatos a serem preenchidos. É importante a visão de que as complicações cardiovasculares são as mais importantes, de forma que o entendimento da sua fisiopatologia terá profundas implicações para o tratamento de um grande número de pacientes.


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FISIOTERAPIA,O SÉTIMO CORAÇÃO Otoni Moreira gomes

A Insuficiência cardíaca está entre as doenças que condicionam imobilização perigosa dos pacientes. A imobilização estabelece áreas de estase sanguínea e prejudica a ventilação pulmonar. No sistema venoso a estase propicia formação de trombos, responsáveis por embolias pulmonares letais. Esta complicação é acelerada nas afecções cardíacas pela redução do fluxo sanguíneo.(1) Nos pulmões a imobilização determina áreas de estase com edema intersticial e retenção de secreção nos alvéolos, condições afins com infecções respiratórias. A redução da ventilação pulmonar com estase resulta em formação de áreas de microatelectasias confluentes e aumento de desvios arteriovenosos pulmonares, que progridem para hipoxemia. O oxigênio quando inalado por tempo muito prolongado lesa a textura alveolar, principalmente degenerando os penumócitos tipo II, responsáveis pela produção do surfactante determinando, dentro de alguns dias, a síndrome de angústia respiratória, com piora acentuada da hematose, de difícil reversão. A prevenção e tratamento dessas complicações estão bem definidas nas atitudes e propositos da rotina de fisioterapia, com os exercícios e cuidados de aumento da ventilaçao pulmonar, manobras de drenagem postural e vibração da parede torácica para eliminaçao de secreções. Também as vantagens e atitudes na fisioterapia motora estão bem definidas como rotina, melhorando a circulação sanguínea e reabilitando o paciente. Esta apresentação tem por objetivo principal expor a necessidade de maior

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preocupação com a circulação da pele e das veias da cavidade pélvica, menos protegidas na rotina mais praticada de fisioterapia circulatória. Rudolph Virchow (1821-1902),(2) concluiu que três fatores principais controlam a fisiopatologia do tromboembolismo venoso e arterial:Velocidade do fluxo sanguíneo, Alteração do revestimento endotelial e Hipercoagulabilidade. A hipercoagulabilidade, que pode ser decisiva em quadros de sepse, acidose grave, desidratação, incompatibilidade sanguínea, hemólise e estresse adrenocorticotrópico, também está presente na adaptação da gestação e no pós-operatório. Além do trauma direto, essas mesmas causas atuam também no endotélio vascular, porque não é necessária a lesão estrutural do endotélio, com exposição de colágeno para o início da trombose. Basta apenas a lesão química para degenerar a membrana lipídica monomolecular, de carga elétrica negativa, que normalmente reveste o endotélio e repele os procoagulantes de mesma carga.(3-4)

O Fluxo Sangüíneo depende primeiro do débito cardíaco sistólico (2,8 L/m2 de sup.corp.), equivalente aproximadamente ao valor da volemia, de 10% do peso corpóreo). A velocidade do sangue no leito venoso , depende da pressão arterial, da resistência vascular periférica, do tônus esfincteriano precapilar, dos desvios arteriovenosos atuantes, do tônus venoso e da pressão venosa.(5) Mario Rigatto, conceituou o coração como sendo qualquer compartimento vascular com variações rítmicas de suas dimensões e com válvulas capazes de direcionar o fluxo de sangue nele contido, propondo novos conceitos de fisiologia circulatória em seu muito original ensaio Os Seis Corações do Homem , apresentado em conferências,(6-8) cujo conteúdo, pela importância transcrevemos a seguir:“Acredito que o homem possua seis corações. Em seqüência, e partindo de uma extremidade, por exemplo, dos membros inferiores, podemos reconhecer: o “coração periférico” constituído pelas veias valvuladas dos membros inferiores, cercadas de músculos que se contraem ritmicamente com os movimentos destes membros; o “coração abdominal” constituído pela veia cava inferior, limitada, de um lado, pelas válvulas femorais mais altas, e, de outro, pela válvula tricúspide e sujeita a variações rítmicas da pressão que a cerca, variações estas oriundas dos movimentos ventilatórios do diafragma; “o coração ventricular direito constituído pelo miocárdio ventricular direito, apoiado pela aurícula direita, limitado, de um lado, pela válvula tricúspide e, de outro, pela válvula pulmonar; o “coração pulmonar”, constituído pelo circuito vascular pulmonar, limitado num extremo pela válvula pulmonar e, noutro, pela válvula mitral, e sujeito às variações rítmicas de volume e de pressão impostas pelo fole torácico;

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o “coração ventricular esquerdo”, constituído pelo miocárdio ventricular esquerdo, apoiado pela aurícula esquerda, limitado, de um lado, pela válvula mitral e, de outro lado, pela válvula aórtica; e, finalmente, o “coração arterial”, constituído pela aorta e seus ramos, limitado, num extremo pela válvula aórtica e, noutro, pelas primeiras válvulas venosas , acionado pela retração elástica da parede arterial, ritmicamente distendida pela sístole ventricular. O “coração periférico”seria o único a atuar exclusivamente durante exercício físico. Os demais atuariam sempre. Encanto e dúvidas (diz Riggatto): O modelo proposto me encantou. Mas suscitou-me também muitas dúvidas. Assim, o “coração periférico”, descrito para os membros inferiores, seria igualmente válido para os membros superiores, embora a valvulação das veias dos membros superiores seja bem menos perfeita que a dos inferiores. A analogia entre os dois, no entanto, é marcante. Por isso, chamo de “coração periférico” tanto o dos membros inferiores quanto o dos membros superiores. Não me parece razoável dar nomes distintos, a cada um já que as suas características são fundamentalmente as mesmas: é óbvio que estes “corações periféricos” podem atuar isolada ou conjuntamente, dependendo do número de membros que esteja executando exercício. É importante salientar que apenas o exercício não–isométrico é capaz de acionar estes corações. Tive dúvidas se o “coração pulmonar” e o “coração abdominal” deveriam ser considerados como dois corações, uma vez que o elemento motor principal é comum a ambos: o diafragma. Parece-me, no entanto, que a riqueza de características próprias a cada um destes “corações” justifica a sua individualização em separado. Tive dúvidas se as aurículas não constituem corações em separado. A fibrilação auricular, que anula sua contribuição hemodinâmica, reduz em 10 a 20 % o débito sanguíneo. Pareceu-me, no entanto, mais apropriado considerá-las como estruturas potencializadoras dos corações ventriculares. O último dos corações que aceitei, e que me deixou por mais tempo reticente, foi o “coração arterial”. Acabei, no entanto, concluindo pela sua validade. A evidência em seu favor começa com os peixes teleósteos. Em face da necessidade de potencializar o coração sistêmico. Tendo pela frente duas redes capilares a serem vencidas, a rede capilar branquial e a rede capilar sistêmica, a natureza equipou o coração destes peixes com um “bulbus arteriosus”, que é, legitimamente, um reservatório de pressão, potencializador do trabalho ventricular. A croça da aorta e os seus grandes ramos possuem várias analogias com este “bulbus arteriosus”. Por outro


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lado, há evidência de que a perda de elasticidade das grandes artérias reduz a eficiência circulatória, como um todo. Ilações fisiopatológicas: O modelo proposto para o aparelho circulatório por uma seqüência de bombas aspirantes, prementes, possui aspectos interessantes, quando analisado à luz da fisiopatologia circulatória e respiratória. Assim, continua Rigatto, faz excelente sentido a idéia de que, ao passar do repouso para o exercício, quando se passa a exigir um alto débito sanguíneo para os membros, estes próprios membros passem a gerar a circulação por eles exigida. Estudos da equipe do Prof. Guyton,(9) mostram que, em face de estímulos elétricos que aceleram a contração rítmica dos músculos dos membros de animais de laboratório, o retorno venoso, por estes membros, aumenta proporcionalmente. Estas experiências documentam, objetivamente, o que se propõe como comportamento dos membros do ser humano. É interessante considerar que o movimento do pé exige flexões mais acentuadas quando caminhamos num aclive do que num declive. No aclive precisamos vencer uma carga maior, conseqüentemente, precisamos de um débito maior. No declive, o oposto sucede. Talvez a grande dificuldade que encontram as mulheres para caminhar depressa e, ainda mais, para correr, quando com saltos altos, dependa mais da relativa imobilização da bomba circulatória periférica, que os movimentos dos pés representam, do que da incômoda, ainda que elegante, postura músculo-esquelética que os saltos determinam. Qualquer um de nós sabemos que, ao correr, basta um aumento de meio centímetro na altura do salto do tênis para que nossa eficiência diminua. Pergunto-me se as limitações para a marcha das pessoas com pé chato dependem somente de problemas ortopédicos, ou, se não também, da menor eficiência da sístole podálica. O “coração abdominal” possui aspectos interessantes nestas correlações fisiopatológicas. É sabido dos cirurgiões e dos clínicos que as operações de abdome alto, isto é, operações que determinam incisões próximas ao diafragma, prejudicam a eficiência respiratória dos pacientes tanto quanto as operações do tórax. A explicação não é difícil se nos dermos conta de que estas operações neutralizam, pela dor da incisão, o “coração abdominal” com a mesma eficiência com que neutralizam o “coração pulmonar”. É um fato curioso, na clínica pneumológica, a extrema dispnéia dos enfisematosos em face do exercício físico, quando os bronquíticos,

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em média, pacientes bem mais graves, toleram exercício equivalente. Será que a retificação das cúpulas diafragmáticas, próprias dos enfisematosos, desligando o “coração abdominal” e o “coração pulmonar” não está na raiz do fenômeno? Um bronquítico mesmo em quadro avançado, mantém boa curvatura das suas cúpulas diafragmáticas, a menos que possua associadamente, um importante componente enfisematoso. É também digna de inquisição a possibilidade dos movimentos cíclicos da pressão intraperitonial influenciarem o retorno venoso hepático. À medida que aprendemos mais sobre a fisiologia do exercício, sabemos que um atleta treina o seu fígado tanto quanto treina os seus músculos. O crescimento da circulação hepática parece ser característica do bom condicionamento físico. Será que um bem treinado “coração abdominal”,com mais amplas e mais vigorosas excursões diafragmáticas com uma mais eficiente contração da musculatura da parede anterior do abdomem, não assegurará melhor retorno venoso à circulação hepática? O “coração arterial”, prossegue Rigatto, também leva a digressões. Mellerowicz - citado por Jokl(10) verificou que o aumento da pressão arterial sistólica, acima de 50 anos de idade, praticamente não se observa em homens com atividade física regular. Será que o treinamento físico assegura um bom treinamento à elasticidade das paredes arteriais? Analisados em conjunto, os “corações” conduzem ainda, a outras indagações. É prática corrente, nestes últimos anos,o estabelecimento de programas de treinamento físico para indivíduos que sobrevivem a um infarto do miocárdio.(11,12) Todos os que se dedicam à observação destes programas de treinamento, impressionam-se com a sensível melhoria circulatória dos pacientes, em face do exercício físico. Não menos impressionados foram, também, com os discretos progressos que se conseguem documentar no desempenho do coração e que não guardam proporção com o progresso global.(13) Será que não faz melhor sentido imaginar, que um indivíduo, no pós infarto, ao ser colocado em treinamento físico, tem muito mais possibilidades para desenvolver potencialidades de seus “corações acessórios” do que para melhorar, substancialmente, o seu coração central, já tão marcado pela doença? Será que um coração empedernido pela fibrose miocárdica e pela aterosclerose coronária, terá mesmo possibilidade de uma grande melhoria em seu desempenho? O mais provável, no meu entender, é que substancial parte do progresso observado se deva, à melhora dos corações periféricos. Que, como regra, nesta nossa civilização moderna, são mantidos ociosos e, conseqüentemente, em má forma, porque não treinados, em função da vida sedentária. A concepção aqui proposta facilita também o


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entendimento das importantes diferenças que existem no comportamento cardíaco de atletas que se dedicam a exercícios isométricos e não-isométricos. Sabe-se que a prática de exercícios isométricos em pouco ou nada altera o desempenho cardíaco. Assim, nos levantadores de peso, a freqüência cardíaca praticamente não se altera, isto é, não se reduz com a prática continuada do exercício.(10) Não é difícil, no entanto, verificar que o exercício isométrico não tem possibilidades para um adequado treinamento dos corações periféricos. No campo esportivo, um outro exemplo sobe ao plano das atenções, em face deste novo modelo circulatório: É conhecimento cada vez mais bem documentado que o bom atleta, do ponto de vista circulatório, é aquele que possui um bom retorno venoso. Analisando-se os desafios mecânicos da circulação, não é difícil perceber que maior problema é fazer o sangue retornar ao centro do que, do centro, fazê-lo chegar à periferia. Para o transporte do centro à periferia, utilizamos um grande gradiente pressórico, mas ficamos na obrigação de conseguir o retorno da quantidade levada à periferia com um gradiente pressórico várias vezes menor. Os alemães documentaram, melhor que quaisquer outros, o fato de que, em face de exercício regularmente praticado, o coração aumenta de peso, aumenta sua massa muscular.(11,14) Este aumento, como regra não ultrapassa 50% da massa cardíaca de um indivíduo sedentário. Mas é de substancial importância. O curioso neste aumento é que ele prepondera no coração direito.(14) Isto é, no coração que tem diretamente sob sua tutela o retorno venoso. Tudo parece indicar que o adequado treinamento dos corações periféricos tem muito a ver com a excelência deste retorno. Somatório: De há muito, e em diferentes estudos, se tem propalado a ação facilitadora do retorno venoso, criada pela negatividade pleural. O mesmo se tem dito da contratura dos músculos dos membros inferiores, da importância da pressão arterial que atinge o leito capilar periférico e da qual deriva a fundamental “vis a tergo”. E assim por diante. Não houve, diz Rigatto, no entanto, até hoje, a caracterização destes mecanismos nos termos que agora proponho. Acho que a individualização das várias unidades propulsoras de sangue, como “corações” dispostos em seqüência, contribui para uma melhor visão do conjunto e um melhor entendimento das partes. Seguramente será possível desenvolver métodos que permitam quantificar a contribuição de cada um desses “corações”, a exemplo do que já tivemos oportunidade de fazer em relação ao “coração pulmonar”. Estas informações talvez nos permitam orientar melhor os programas que

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prescrevemos visando desenvolver ou recuperar a eficiência do aparelho circulatório, e, através dele, a competência respiratória, conclui Mario Rigatto.” Para Fisioterapia Circulatória no paciente acamado, podemos considerar, como na proposta de Rigatto, acima descrita, seis corações no corpo, cinco ativos (1o e 2o sendo o coração propriamente dito, com seus dois ventrículos; o 3o sendo a aorta e artérias principais, o 4o a respiração, e o 5o a musculatura da perna) e um passivo, pressão intra-abdominal (6o coração). A massagem cutanea centrípeta, de fato o é sétimo coração, nas mãos do fisioterapeuta. Essa conceituação fica mais clara se considerarmos as prioridades orgânicas da hemometacinesia, quando ocorre redistribuição do fluxo sangüíneo para proteger vísceras nobres e aspectos pertinentes da fisiopatologia do fluxo sangüíneo. São prioridades funcionais de perfusão: 1O Cérebro, 2o Coração, Rins, Fígado, Pâncreas & Pulmões, 3o Músculos e 4o Pele. Por outro lado estão bem conhecidas e temidas as complicações fundamentais da circulação sangüínea: Isquemia, Necrose, Hemorragia, Trombose e Embolia Pulmonar. Não são menos importantes as complicações da perfusão sangüínea da pele: Escaras, Infecção, Septicemia, CIVD, Coagulopatia e Microtrombose, tendo como desfecho a Síndrome de Falência de Múltiplos Órgãos. Os fatos acima analisados induzem a conclusão de que a fisioterapia é tratamento insubstituível para o doente portador de cardiopatia limitante. Não é adequado o tratamento sem fisioterapia, porque outros remédios dados ao paciente estão corrigindo apenas temporariamente efeitos de lesões em progressão, pela falta da própria fisioterapia, protelando, e não mais que isso, o êxito letal. Entre os benefícios da fisioterapia é importante ressaltar o efeito do contato íntimo desenvolvido pelo fisioterapeuta, onde atuam não só o tato, estimulando a sensação remissiva de carícia e apoio fraternos e a afirmação interpessoal de existência, de vida, mas também o contato verbal, que é a inteligência da solicitação psicológica. O fisioterapeuta mostra ao doente o quanto pode ser recuperado, o quanto dele sobrevive, e mostra de maneira objetiva, porque solicitando o exercício, afirma a integração social. A massagem e a fricção cutânea, além do efeito psicológico, produzem influente resposta biológica, ativando a circulação tegumentar, prevenindo o empilhamento de hemácias e dificultando a coagulação intravascular, facilitada pela resposta normal do estresse, que deprime a circulação


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periférica e aumenta a circulação visceral profunda. Assim, a massagem e a fricção tegumentar propiciam efeitos de recuperação de fluxo dérmico não alcançado com a injeção de anticoagulante. Evidentemente a situação é diferente quando existe processo infeccioso de repercussão sistêmica. Nesses casos ou o paciente está febril, com vasodilatação e débito cardíaco aumentado, ou a coagulação intravascular depende da ação de toxinas e a fisioterapia não oferece benefícios consistentes. É clássico o conhecimento de que a mobilização do sangue das veias profundas dos membros inferiores, pela fisioterapia, previne eficazmente a formação de trombos e a embolia pulmonar. Além das veias das panturrilhas, os trombos formam-se com frequência em veias pélvicas, principalmente em gestantes multíparas e nos doentes com insuficiência cardíaca. A movimentação dos pés, a massagem das panturrilhas e coxas e a flexão das pernas aceleram o fluxo sanguíneo das veias locais e das veias ilíacas, mas interferem pouco com o fluxo de sangue de outras veias dilatadas na cavidade pélvica. Para esta finalidade deve ser feita a compressão abdominal, profunda, suave e pulsátil. Desta forma as vísceras abdominais são deslocadas contras as veias pélvicas, comprimindo-as e esvaziando-as, ou seja, acelerando a velocidade do fluxo sanguíneo. Para ser mais eficaz, a compressão abdominal deve ser feita em qualquer região acima da crista ilíaca, pois nas fossas ilíacas e no hipogástrio, com o paciente deitado, o volume visceral deslocado é menor e o efeito indireto é menos intenso sobre o plexo venoso pélvico15 (Fig. 1). O tratamento fisioterápico respiratório, para acelerar o fluxo circulatório venoso, com prevenção da estase, da atelectasia, da retenção de secreção, hipoxemia e infecção, inclui a mudança de decúbito, para drenagem postural, a percussão e vibração para mobilizar secreções, e a modificação de fluxos de ar inspirados e expirados, ou seja, a modificação de padrões e volumes respiratórios, nas seguintes formas: 1- aumento do volume inspiratório, incentivando respirações profundas, processo facilitado pelos instrumentos existentes no mercado e 2- aumento do fluxo inspiratório e da pressão da expiração (PEEP), como obtido nos exercícios com ventiladores artificiais. Para cada situação, entretanto, deve-se programar e executar todo tratamento fisioterápico viável, ainda que de menor eficiência, pelo

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Fig. 1 - Efeito da Compressão abdominal sobre as pressões nas veias pélvicas: 1 a 6 = 21 CmH2O / 7 = 16 CmH2O.

treinamento de leigos, no ambiente familiar, porque para a fisioterapia não existe substituição terapêutica que não implique em grande aumento de risco do paciente. Uma recomendação, muito importante para prevenção do tromboembolismo pulmonar, é orientar para que os movimentos das pernas e pés do paciente não fiquem limitados pelo fato de prender-se a colcha sob o colchão, para manter a cama arrumada. E este ainda é um equívoco muito freqüente até em hospitais. Os pacientes ativos se libertam, mas os debilitados, ao sentir os pés mais presos acomodam-se. O exame dos pés é muito importante também na fisioterapia, para diagnóstico de risco hemodinâmico, pois na avaliação prognóstica de risco cardiovascular é fundamental considerar-se que a primeira manifestação do baixo débito cardíaco é a vasoconstrição arterial periférica, que tem início nos pés, porque são a extremidade mais distante do coração. As artérias dos membros inferiores, apresentam textura parietal mais desenvolvida, sendo mais suscetíveis à vasoconstrição reflexa. É muito importante considerar que o paciente pode mostrar pulsos radiais praticamente normais, mascarando a insuficiência cardíaca em instalação, mas já evidente pela redução da perfusão capilar nos dedos dos pés. Embora os pés possam estar frios, por adaptação térmica ambiental, na síndrome de baixo débito os pulsos arteriais estão muito reduzidos, enquanto persistem amplos na hipotermia local simples. Desta forma,toda avaliação prognóstica de risco hemodinâmico, pressupõe o exame da


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perfusão nos pés. E, aos pés do paciente, realizamos um dos momentos mais sublimes do ideal de curar, quando recordamos o exemplo do Senhor Jesus (São João 13, 4-14) ensinando e insistindo no servir lavando os pés dos discípulos como gesto de humildade, dedicação, doação e amor ao irmão.

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1. Khouri V, Arruda RM, Niño. - Embolia Pulmonar. In Zerbini EJ, Ed. Clínica Cirúrgica Alipio Correa Neto, 3o. Vol., São Paulo, Servier, 1974

2. Virchow R - Apud in Ziegler E, Ed., Traité d’Anatomie Pathologique et de Pathogenie. Societé Belge D’Edition, 1910

3. Wright IS. - The pathogenesis and treatment of thrombosis. Modern Medical Monographs. New York, Grume & Straton, 1952

4. Gomes OM, Langer B, Chamone DAF. - Coagulação e Cirurgia, São Paulo, Servier, 1974.

5. Rocha e Silva M. - Fisiopatologia Cardiovascular. São Paulo, Atheneu, 2000

6. Guyton AC, Hall JE. - Fisiologia Médica, 10a Ed., Rio de Janeiro, Guanabara Koogan, 2002.

7. Rigatto M. - Os seis corações do homem (conferência). XVI Congr. Bras. de Fisiologia. Resumo. Rio de Janeiro, 1982. p. 224

8. Rigatto M. - The six hearts of man during exercise. World Scientific Congress “Sport in Modern Society”. Abstracts. Book. Thlissi (URSS). 1980. p. 105.

9. Guyton AC. - Regulation of venous return. In Cardiac output and its regulation. Saunders. Philadelphia, 1963. p. 163.

10. Jokl E. - Heart and sport. Thomas. Springfield (Illinois, USA). 1964.

11. Rigatto M. - Longevidade e atividade física. Rev Ass. Méd. R.G. Sul 10: 35, 1965

12. Rigatto M. - O exercício na ribalta cardiológica. Herói ou vilão? In Médicos e Sociedade. Byk-Procienx. São Paulo, 1976, p. 107.

13. Iarsen AO, Malmborg RO. - Coronry heart disease and physical fitness. Munksgaard. Copenhagen. 1971.

14. Lubich T, Venerando A. - Sports cardiology. Aulo Gaggt. Bologna, 1980.

15. Gomes OM, Barros MVL, Soares JML, Andrade MA. - Compressão indireta do sistema venoso pélvico por massagem abdominal, para profilaxia do tromboembolismo. Coração 1989; 1 (8): 5


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FISIOLOGIA DO CORAÇÃO

TRANSPLANTADOAlfredo Inácio Fiorelli

1. ASPECTOS HISTÓRICOS Os transplantes de órgãos ou de segmentos do corpo sempre estiveram presentes nos sonhos da humanidade, talvez como uma das formas de se conseguir a longevidade. Diferentes formas de manifestações culturais expressas na mitologia, esculturas antigas, desenhos em pedra ou mesmo na pintura traduzem claramente este desejo. Todavia, as pesquisas científicas pioneiras para substituição de um órgão com doença irrecuperável datam do início do século e progressivamente se transformaram em um grande desafio a ser vencido. Os primeiros passos no transplante cardíaco foram dados por CARREL e GUTHRIE(1), em 1905, na Universidade de Chicago, quando transplantaram o coração de um cão na região cervical de outro animal. Este modelo experimental simples de transplante heterotópico teve importante impacto na época, pois, permitiu demonstrar que o coração poderia ser mantido por um relativo período de anóxia e recuperar os seus batimentos com o restabelecimento da perfusão coronária. Os anos seguintes foram marcados por estudos isolados que eram limitados pela falta de aplicação prática do método e pelo desconhecimento dos fenômenos imunológicos. Mais tarde, esses antigos modelos de transplante heterotópico passaram a ter destaque especial nos estudos da rejeição e da resposta hemodinâmica do coração desnervado submetido a diferentes situações. Os transplantes heterotópicos cervicais deram lugar aos implantes abdominais ou inguinais, muitos dos quais agora realizados com técnica de microcirurgia e aplicados nos estudos dos fenômenos de rejeição.(2-7) A Tabela 1 apresenta o tempo

Capítulo

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máximo de sobrevida obtida durante esse período com diferentes modelos de transplantes heterotópicos.

As pesquisas com transplante cardíaco ortotópico intensificaram-se somente com o advento da circulação extracorpórea, bem como, os métodos de proteção miocárdica. Deve-se a LOWER e SHUMWAY(8), em 1960, as primeiras descrições experimentais de transplante cardíaco ortotópico com sucesso, incluindo sistematização técnica que é utilizado até hoje com poucas modificações na experiência clínica. Após a primeira tentativa sem sucesso de transplante em humanos, por HARDY et al.(9), em 1964, coube a BARNARD(10), na cidade de Cape Town, África do Sul, em 3 de dezembro de 1967, a realização do feito pioneiro, em um paciente portador de miocardiopatia em fase terminal. Em nosso meio, deve-se a ZERBINI et al.(11), no Hospital das Clínicas em São Paulo, a introdução do novo método terapêutico na América Latina. Contudo, as dificuldades no controle das rejeições e das infecções contribuíram para que poucos centros mantivessem seus programas de transplantes ativos, entre eles o da Stanford University, responsável por importantes avanços, como: a padronização na seleção dos receptores, a procura de órgãos à distância, a biopsia endomiocárdica, o uso da globulina antilinfocítica e a classificação histológica da rejeição. Em 1980, o interesse pelo transplante foi reativado com a introdução da ciclosporina no esquema imunossupressor, que mostrou vantagens adicionais(12,13).

2. CONSIDERAÇÕES GERAIS A falência funcional do coração conduzindo à insuficiência cardíaca

Tabela 1 - Tempo máximo de sobrevida dos Transplantes Experimentais Heterotópicos

Heterotópicos não auxiliaresAutor Data Sobrevida

Carrel e Guthrie 1905 2 horasMann et al. 1933 8 dias

Marcus et al. 1951 3 diasDownie 1953 10 dias

Heterotópicos auxiliaresAutor Data Sobrevida

Marcus et al. 1953 75 minutos*Demikhov 1955 15,5 horas

McGough et al. 1966 4 horasJohansson et al. 1967 1 hora

* - Coração-pulmão


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Quadro 1 - Fatores que interferem no comportamento do Coração Transplantado

Técnica Operatória Ortotópico: Clássica ou Bicaval.Heterotópico.

Injúrias no Miocárdio

Preservação do Órgão. Tempo de Anóxia.Rejeição. Doença Vascular do Enxerto.Hipertensão. Hipertrofia Ventricular.Afecções Infecciosas ou Inflamatórias adquiridas no Pós-operatório Imediato ou Tardio.

Fatores relacionados ao Doador

Efeitos da Morte Encefálica sobre o Coração Doador.Condições Hemodinâmicas do Doador.Condições Mórbidas Pré-existentes no Doador.Relação do Tamanho entre Doador e Receptor.Idade e Sexo do Doador.

Fatores relacionados ao Receptor

Etiologia da Miocardiopatia.Reatividade Pulmonar.Condições Clínicas do Receptor.Afecções Adquiridas no Pós-operatório.

Condições Hemodi-nâmicas

Assincronismo Atrial entre Doador e Receptor.Restrição Fisiológica no Pós-operatório Imediato.Restrição Fisiológica Oculta Tardia.Insuficiência Valvar (Tricúspide / Mitral).

Desnervação do Enxerto

Desnervação Aferente·Alteração do Arco Reflexo Periférico para Vasoconstrição e Vasodilatação.·Alteração da Regulação Na+/H2O via Sistema Nervoso Central dependente da Vasopressina, Renina, Angiotensina, Aldosterona.·Ausência de Angina durante Síndrome Isquêmica.

Desnervação Eferente·Ausência do Controle do Nervo Vago.·Freqüência Cardíaca aumentada no Repouso.·Resposta atenuada da Freqüência Cardíaca no Exercício.

Hipersensibilidade às Catecolaminas Circulantes.Resposta Exagerada à Acetilcolina.

Alterações Hormonais

Aumento da Secreção de Peptídeo Atrial Natriurético (PAN).Elevação das Catecolaminas Circulantes no Exercício.Diminuição de peptídeos paracrine Circulantes (Endotelina).

produz profundas alterações no organismo que propiciam à disfunção secundária de outros órgãos. O transplante cardíaco é a única alternativa efetiva na restauração do estado hemodinâmico desses pacientes com importante limitação da capacidade funcional, que não respondem à terapia farmacológica e com impossibilidade de qualquer forma de tratamento cirúrgico convencional. O conhecimento dos principais aspectos fisiopatológicos que interferem no coração transplantado é de fundamental importância no seguimento dos pacientes após o transplante. O Quadro 1 expressa de forma sintética os principais fatores envolvidos no desempenho do enxerto cardíaco nas diferentes fases da evolução pós-operatória e que serão analisados mais detalhadamente a seguir.

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3. O TRANSPLANTE Os receptores de coração são pacientes portadores de disfunção miocárdica severa, com capacidade física muito limitada e perspectiva de sobrevida curta. As principais indicações para o transplante em nosso meio são: cardiomiopatia dilatada, isquêmica, chagásica, congênita, reumática e outras. As principais contra-indicações para o transplante são: idade superior a 60-70 anos, resistência vascular pulmonar superior a 6U Wood, disfunção hepato-renal, infecção ativa, diabetes melitus insulino-dependente e condições psicossociais desfavoráveis. KIRKLIN et al.(14) têm observado sobrevida ao fim de 1 e 3 anos de evolução de 78% e 53%, respectivamente, para pacientes com valores inferiores a 5U Wood, e 55% e 23% com resistência superior a 5U Wood. Estas observações confirmam que a hipertensão pulmonar constitui-se no principal fator de risco pós-operatório no transplante cardíaco. A reatividade vascular pulmonar merece destaque especial, considerando-se que diferentes fatores podem interferir no cálculo da resistência, quando se adota o modelo hidráulico clássico. A insuficiência ventricular esquerda acentuada, as valvopatias e a doença vascular pulmonar podem conduzir a erros na sua determinação, dificultando a interpretação do quadro clínico. A caracterização do componente fixo e dinâmico é de fundamental importância nos candidatos ao transplante. Diferentes técnicas têm sido propostas para avaliação do comportamento vascular pulmonar, como: alteração do fluxo pulmonar com exercício, oclusão unilateral da artéria pulmonar e a infusão de vasodilatadores ou cristalóides. Os corações doadores são provenientes de pacientes jovens hígidos com lesão cerebral irreversível, com compatibilidade sanguínea ABO, peso corpóreo não inferior a 20% do receptor e com estabilidade hemodinâmica no momento da cardiectomia. Inclui-se na avaliação do doador o exame clínico, a radiografia de tórax, o eletrocardiograma, o ecocardiograma e, em situações especiais, o estudo hemodinâmico.

4. TÉCNICA OPERATÓRIA 4.1 Transplante Ortotópico No estudo do comportamento do coração desnervado é de fundamental importância o conhecimento básico das diferentes modalidades técnicas que envolvem o transplante. A técnica proposta por LOWER e SHUNMAY(8), também denominada de técnica clássica ou ortotópico com


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anastomose bi-atrial, caracteriza-se pela retirada dos ventrículos nativos no receptor, incluindo as valvas atrioventriculares e as ventrículo-arteriais, com manutenção das veias cavas e pulmonares unidas aos cotos atriais remanescentes direito e esquerdo, respectivamente. Esses cotos serviram de suporte para receber o coração doador, onde os átrios homolaterais serão anastomosados entre si, assim como, os vasos arteriais (Figura 1). Nesta modalidade técnica os átrios resultantes estarão aumentados, pois, resultam da somatória de parte do átrio do receptor e parte do doador. A distorção das câmaras atriais é mais freqüente, predispondo ao aparecimento de insuficiência valvar, principalmente tricúspide.

Outra modalidade técnica é o transplante ortotópico total, descrito inicialmente por YACOUB et al.(15), em 1989, e posteriormente apresentada por DREYFUS et al.(16), em 1991. A razão básica para o seu emprego apoia-se na hipótese de que as anastomoses diretas das veias pulmonares e das veias cavas mantêm intactos os átrios do doador oferecendo maior estabilidade elétrica e maior capacidade de bomba. A distorção das câmaras cardíacas é menor e, portanto, haveria menor incidência de insuficiência valvar tricúspide e mitral no pós-operatório. Esta técnica transforma duas grandes anastomoses atriais em quatro anastomoses venosas menores, cujos princípios técnicos são teoricamente superiores, porém, os resultados clínicos ainda são controversos e requerem maior experiência clinica. Uma

Figura 1 – Transplante ortotópico pela técnica clássica. (A) O coração nativo foi retirado mantendo-se apenas os cotos atriais que receberão o enxerto. Inicia-se a anastomose pelo átrio esquerdo, progredindo em direção ao direito (B). Finaliza-se o transplante com as anastomoses arteriais (C). O nó sinusal do coração doador determinará a freqüência cardíaca do enxerto e o nó sinusal do receptor ficará totalmente inoperante.

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variante técnica, mais freqüentemente empregada, refere-se à anastomose do átrio esquerdo em orifício único, como ocorre no método convencional e as veias cavas do receptor são ligadas diretamente nas cavas do doador, porém, com vantagens também discutíveis (Figura 2).

Normalmente, a contração atrial contribui com 15% a 20% do débito cardíaco e no transplante a dinâmica atrial encontra-se alterada, principalmente, na técnica clássica, onde existem assincronismo entre o átrio do doador e o coto de átrio nativo. O tamanho final dos átrios é variável e dependa das proporções resultantes entre doador e receptor. Recentemente, com a maior difusão da técnica bicaval diferentes relatos têm apontado melhora do padrão hemodinâmico, com redução das arritmias atriais e menor incidência de disfunção valvar.

4.2 TRANSPLANTE HETEROTÓPICO O transplante heterotópico tem sido reservado para situações especiais, como:· Receptor com resistência vascular pulmonar elevada, acima de 6 a 8

Unidades Wood,· Quando o receptor encontra-se em estado crítico e existe grande

desproporção de tamanho com o coração do doador,· Quando a viabilidade do coração doador pode estar comprometida por

Figura 2 - A – Manutenção das quatro veias pulmonares em coto atrial esquerdo único para realização do transplante com anastomose uniatrial esquerda e bicaval (Técnica Clássica). B – Retirada do coração nativo mantendo-se as veias pulmonares homolaterais unidas em coto único para realização do transplante com anastomose bipulmonar e bicaval. C – Aspecto final do transplante pela técnica bicaval e bipulmonar (Técnica Ortotópico Total).


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tempo de anóxia prolongado ou proteção miocárdica comprometida,· Quando é possível a recuperação do coração receptor, como nas

miocardites ou após cirurgia cardíaca, modalidade pouco usual.

A insuficiência valvar severa ou presença de prótese cardíaca são critérios específicos de exclusão para o transplante heterotópico, devido aos riscos de endocardite ou tromboembolismo no pós-operatório. O transplante heterotópico não modifica substancialmente a função do coração nativo, sendo que o débito cardíaco de cada um deles depende fundamentalmente da sua própria contratilidade, distensibilidade, da pré e pós-carga sistêmica. O transplante heterotópico não é o método de eleição, suas indicações tem sido restritas e poucos centros apresentam larga experiência com este procedimento. O transplante heterotópico funciona como assistência ventricular biológica, podendo oferecer apoio exclusivamente ao ventrículo esquerdo ou a ambos. O transplante heterotópico total, com assistência biventricular, é a modalidade mais empregada, pois, em geral nas cardiomiopatias ocorre comprometimento variável de ambos os ventrículos. RAZA et al.(17) tem sugerido em situações especiais a utilização do transplante heterotópico como potencial ponte biológica para o transplante ortotópico. ONUZO et al.(18), em 2000, descreveu com sucesso o emprego combinado do transplante heterotópico e da operação de Batista no coração nativo. No transplante heterotópico, não existe sincronismo no funcionamento do coração doador e do nativo. Quando os corações apresentam batimentos sincrônicos ocorre competição máxima, no enchimento e na ejeção. O coração nativo devido a sua pequena distensibilidade apresenta menor enchimento diastólico, favorecendo o coração doador. Na sístole, como o coração do receptor apresenta volume de enchimento menor, produz menor tensão na parede do ventrículo e, portanto, a ejeção ventricular desprezível. No entanto, quando os batimentos forem assincrônicos a competição entre eles é mínima e o enchimento do ventrículo do receptor é máximo. Pois, enquanto o coração do doador esta em fase de sístole, com a sua valva mitral fechada, o enchimento do receptor é máximo. Durante a diástole do doador a pressão na aorta é reduzida progressivamente, favorecendo a sístole do coração do receptor. A eficiência hemodinâmica deste tipo de transplante pode ser observada pela melhora clínica dos pacientes, tolerando arritmias, fibrilação ventricular ou mesmo parada do coração nativo. Com a melhora clínica após o transplante, observa-se tardiamente redução da hipertensão pulmonar e

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o ventrículo direito nativo adquire padrões hemodinâmicos semelhantes aos observados no transplante ortotópico. Resultados semelhantes têm sido descritos em séries selecionadas de pacientes portadores de doença isquêmica com revascularização prévia do miocárdio ou com aneurismectomia que receberam corações de doadores pequenos de forma heterotópica. Em termos práticos, a técnica consiste na anastomose entre os átrios esquerdos, átrios direitos, tronco pulmonares e aortas, obtendo-se deste modo fluxo sangüíneo em todas as câmaras cardíacas. No transplante

heterotópico total os corações, do doador e receptor, estão conectados em paralelo, trabalhando de forma independente com ampla comunicação entre os átrios.

5. INERVAÇÃO NORMAL DO CORAÇÃO O entendimento do comportamento do coração transplantado frente a desnervação requer uma breve revisão da atuação funcional do sistema nervoso sobre o coração. O miocárdio apresenta um sistema autônomo onde o ritmo normal de contração é determinado pelo nó sinusal,

Figura 3 –A – No transplante heterotópico total, o átrio esquerdo do enxerto é anastomosado ao átrio esquerdo do receptor. A veia cava superior do coração doador é anastomosada à veia cava superior do receptor. A aorta do doador é anastomosada à do receptor. Entre os troncos pulmonares do doador e receptor é necessário à interposição de um tubo vascular. Esta modalidade técnica de transplante heterotópico oferece assistência biventricular ao coração nativo. B – Na radiografia nota-se que o coração transplantado em posição heterotópica (linhas pontilhadas) é implantado no hemitórax direito. Os clipes metálicos orientam o local da anastomose na veia cava superior (setas) e auxiliam na realização das biopsias endomiocárdicas. Nota-se, também, a desproporção de tamanho entre os dois corações.


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todavia, a freqüência e a contratilidade, a despeito da auto-regulação, são modulados pelo sistema nervoso autônomo e pelas catecolaminas endógenas. O coração origina-se embriologicamente na região cervical e posteriormente migra para o mediastino, conseqüentemente muito dos nervos simpáticos e parassimpáticos que o suprem nascem do pescoço. Ambos os nervos carregam fibras aferentes e eferentes. As fibras aferentes são responsáveis pela condução dos impulsos sensoriais dos receptores cardíacos para o sistema nervoso central. Os receptores cardíacos estão localizados fundamentalmente no endocárdio ao redor dos orifícios das veias cavas e das veias pulmonares. As fibras eferentes, provenientes do tronco cerebral, hipotálamo e centros cerebrais altos, carregam impulsos do sistema nervoso central para o coração. Esses impulsos são modulados pelos reflexos aferentes cardíacos, aórticos e das artérias pulmonares. As fibras aferentes e eferentes do coração e dos grandes vasos caminham para a medula espinal via nervos cardíacos simpáticos e para medula oblonga do tronco cerebral por via vagal. Todos os nervos cardíacos simpáticos e parassimpáticos convergem para o plexo cardíaco, o qual encontra-se localizado entre a porção posterior da aorta ascendente distal e arco aórtico e a bifurcação da traquéia. No coração as fibras cardíacas acompanham as artérias coronárias. A Figura 4 expressa de forma esquemática a inervação normal do coração.

Figura 4 - Esquema simplificado da inervação simpática e parassimpática do

coração. Observa-se que somente as fibras do sostema nervoso simpático atingem

as fibras miocárdicas dos ventrículos.

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As fibras simpáticas chegam ao coração através do plexo cardíaco e correspondem as fibras pós-ganglionares que nascem do tronco ganglionar torácico simpático superior e cervical. Três pares de nervos cardíacos simpáticos nascem do gânglio cervical do tronco simpático e outros originam se do gânglio torácico superior. O nervo simpático cervical superior desce pela porção posterior das carótidas e, é formado por fibras simpáticas que nascem do gânglio cervical superior e por fibras vagais cardíacas cervicais superiores. O nervo simpático cervical mediano recebe fibras dos gânglios simpático mediano e vertebral. O nervo simpático cervical inferior recebe fibras do gânglio estrelado e avança em direção ao plexo cardíaco. O nervo simpático torácico consiste de quatro ou cinco ramos que se originam dos gânglios simpáticos torácicos superiores correspondentes (T1 a T4) e dirigem-se medialmente ao plexo cardíaco. Estas terminações pós-ganglionares atingem as fibras miocárdicas próximas ao nó sinusal e AV, nos átrios e nos ventrículos, liberando adrenalina e nor-adrenalina que aumentam a freqüência cardíaca. Os nervos vagos, sistema parassimpático, são constituídos por fibras dos nervos cardíacos vagais torácicos, cervicais superiores e inferiores. O nervo cardíaco vagal cervical superior é formado fibras da região cervical superior e caminham junto com o nervo simpático correspondente até o plexo cardíaco. O nervo cardíaco vagal inferior nasce do terço distal da região cervical e une-se a fibras do nervo simpático mediano e vertebral e dirigem-se ao plexo cardíaco. O nervo cardíaco vagal torácico nasce de fibras do nervo vagal torácico e dirigem-se ao plexo cardíaco. Ao contrário dos gânglios simpáticos que estão distantes do coração os gânglios parassimpático estão no plexo cardíaco ou mesmo no próprio órgão. As fibras pós-ganglionares vagais atingem o miocárdio próximo ao nó sinusal, nó AV e feixe comum, não se estendendo as demais regiões do coração e liberando acetilcolina que reduz a freqüência cardíaca. Os centros primários nervosos que regulam o coração situam-se no assoalho do quarto ventrículo, no bulbo, com inibição fisiológica recíproca. O hipotálamo e o sistema límbico também participam no controle do débito cardíaco, provavelmente compensando os efeitos da lei de Frank-Starling. Perifericamente, os baroreceptores localizados no seio coronário e na aorta ascendente são sensíveis aos processos de distensão, cujas fibras aferentes dos IX e X pares cranianos emitem informações aos centros bulbares. O aumento da pressão sangüínea determina reflexamente a redução da freqüência cardíaca, também conhecido como fenômeno de Bainbridge.


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6. O CORAÇÃO DESNERVADO O coração transplantado tem sua inervação simpática e parassimpática totalmente interrompida, criando-se um estado de total desnervação. A perda da inervação aferente é responsável pela ocorrência de angina silenciosa, tão freqüente nos pacientes que desenvolvem doença vascular do enxerto após o transplante, mesmo na presença de severa coronariopatia obstrutiva, o que dificulta o seu diagnóstico clínico. A desnervação aferente e eferente modifica a homeostase neurohormonal normal. A interrupção das fibras aferentes altera a regulação do sistema renina-angiotensina-aldosterona, com liberação crônica da atividade simpática sobre esse sistema e favorecendo a retenção hídrica. Após o transplante instala-se um estado de volume expandido com aumento do volume sangüíneo total(19). Observa-se também resposta diurética e natriurética débil após expansões da volemia. A redução do efeito inibitório vagal sobre o sistema simpático pode potencializar a tendência à hipertensão após o transplante, que é agravada pela ciclosporina. A inervação cardíaca aferente tem participação na homeostase do volume circulatório, através de receptores sensoriais localizados predominantemente nos ventrículos e, em menor quantidade, nos átrios e pulmões. Esses receptores sensoriais cardíacos utilizam as fibras vagais aferentes para exercerem sua ação reflexa sobre o tônus simpático no coração e na circulação periférica. Os parâmetros de enchimento cardíaco estão alterados e a abolição da variação normal diurna sobre a pressão arterial. Assim, a redução na pressão de enchimento ou no volume ventricular diminui a atividade desses receptores sensoriais com conseqüente inibição da atividade vagal e estimulação do sistema nervoso simpático. No coração transplantado existe ausência desse arco reflexo com redução da resistência vascular periférica e lentidão reflexa para reduções abruptas da pressão no átrio direito. A parada total da atuação direta do sistema nervoso autônomo sobre a freqüência cardíaca promove a ausência da sua modificação conforme a respiração, diante das manobras de Valsava, com a massagem do seio carotídeo ou ação da atropina. Portanto, a atropina não deve ser utilizada no transplante cardíaco, pois, não modifica a freqüência cardíaca nas bradicardias, bloqueios ou mesmo na assistolia. A eliminação da atividade vagal sobre o coração predispõe a ação de catecolaminas endógenas e ao aumento da freqüência cardíaca em repouso, todavia, com menor variação durante o dia em relação ao normal. Da mesma forma, a variação da freqüência observada normalmente durante o sono não ocorre com

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o coração desnervado. As respostas centrais de modificações rápidas da freqüência cardíaca durante o exercício, hipovolemias ou vasodilatação também estão ausentes. A reinervação tem sido discutida e apontada de forma evidente em alguns pacientes após o transplante. Esses achados sugerem que a reinervação possa incluir o retorno da atividade neural simpática da freqüência cardíaca, contratilidade ventricular e modulação do tônus vasomotor arterial. Talvez a melhor evidência clínica da reinervação é o aparecimento de angina de peito observada durante episódios de isquemia. A tiramina administrada por via endovenosa promove próximo as terminações simpáticas a liberação de norepinefrina. A concentração de norepinefrina pode ser medida no plasma, no seio coronário e na aorta ascendente, antes e após a administração de tiramina. O aumento no gradiente da concentração de norepinefrina é indicativo de reinervação simpática. WILSON et al.(20), em 1992, aplicando o teste da tiramina, descreveram a reinervação simpática em cerca de 70% dos pacientes após o um ano de transplante cardíaco e em 80% após cinco anos. STARK et al.(21), em 1991, observaram angina de peito após o transplante em pacientes com coronariopatia e com teste de tiramina positivo. A reinervação simpática tem sido demonstrada também pela determinação de catecolaminas em terminações nervosas no miocárdio e pela variação do intervalo RR modulado pelos baroreceptores carotídeos. A reinervação do nó sinusal e dos ventrículos não ocorre uniformemente, onde se tem observado que 50% dos pacientes demonstram inervação do ventrículo esquerdo e do nó sinusal, 20% somente do ventrículo esquerdo e 20% somente do nó sinusal. A reinervação parassimpática também ocorre e tem sido evidenciada pela inibição da atropina na variação de freqüência induzida pela estimulação de baroreceptores. A reinervação vagal tem sido documentada, porém, em proporções menores do que a simpática.

7. FUNÇÃO HEMODINÂMICA

O desempenho hemodinâmico adequado do coração transplantado talvez seja o fato indicativo mais marcante de sucesso após o transplante e diferentes fatores concorrem para o ajuste do enxerto ao receptor. O conhecimento da fisiologia do coração transplantado e o reconhecimento precoce das complicações geradas pelos imunossupressores são fundamentais na condução adequada dos pacientes após o transplante. A hipotensão arterial habitualmente encontrada nos doadores resulta


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da desorganização fisiológica que se instala em conseqüência da morte encefálica e interfere diretamente na qualidade do enxerto. A perda do tônus vasomotor, a liberação inadequada das catecolaminas endógenas e a hipovolemia, agravada pela poliúria, exercem papel negativo na microcirculação do enxerto. Assim sendo, a hipotensão arterial prolongada, por períodos superiores a 12-24 horas, ou o uso de fármacos vasoativos em altas doses, por igual período, são fatores de exclusão de doadores, por comprometerem a função miocárdica. A desnervação do coração é acompanhada da depleção das catecolaminas do miocárdio, porém, a contratilidade intrínseca do músculo permanece inalterada. Observações semelhantes têm sido constatadas em preparações isoladas de músculo papilar. Na ausência de rejeição ou vasculopatia do enxerto a função miocárdica permanece preservada por longo tempo, com função sistólica semelhante aos indivíduos normais. A análise do perfil hemodinâmico após o transplante cardíaco permite distinguir dois períodos distintos: fase imediata, onde predominam as disfunções mecânicas pela adaptação do órgão ao novo território vascular; e a fase tardia, caracteriza-se pela ação dos imunossupressores e dos episódios de rejeição(22).

7.1. Fase Imediata

Após o transplante, o coração sofre invariavelmente redução dos índices hemodinâmicos em repouso, a recuperação é progressiva e a normalização ocorre em 3 a 4 dias. As alterações na contratilidade ventricular associam-se ao edema celular, manifestando-se mais intensamente na redução do índice sistólico. Estudos realizados por STINSON et al.(23) confirmaram, experimental e clinicamente, esse padrão evolutivo. A isquemia celular durante o transporte do órgão exerce efeito negativo na disfunção miocárdica, contudo, outros fatores devem participar na depressão miocárdica. Transplantes realizados com isquemia de até quatro horas são bem tolerados, devendo-se evitar períodos maiores devido ao aumento da mortalidade imediata. Outros itens são igualmente importantes na análise da contratilidade ventricular, merecendo especial atenção: as condições morfofuncionais do coração doador no momento da cardiectomia, o método de preservação miocárdica empregada, a técnica operatória empregada, a supressão aguda da inervação simpática, a adaptação do órgão ao novo território vascular e, principalmente, a resistência vascular pulmonar elevada do receptor.

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No pós-operatório a monitorização hemodinâmica invasiva dos parâmetros vitais é imprescindível e deve ser complementada com o auxílio do cateter de Swan-Ganz, colocado por punção percutânea em uma das veias jugulares ou subclávias, em geral à esquerda. Este último cuidado é importante para preservar a veia jugular direita, que é a via de acesso preferencial na realização das biópsias endomiocárdicas. A partir dos parâmetros vitais pode-se, então, determinar as funções derivadas pelas fórmulas classicamente conhecidas e apresentadas no Quadro 2.

A determinação seriada destes parâmetros é primordial na análise evolutiva dos pacientes e na administração de fármacos vasoativos. Por outro lado, o controle das modificações anatômicas do enxerto e da contratilidade ventricular são melhores observadas pela ecocardiografia bidimensional seriada. Na Figura 5-A encontram-se expressos o comportamento das variáveis hemodinâmicas no período imediato ao transplante, onde se pode notar tendência à taquicardia para compensar a depressão do volume sistólico e preservar o débito cardíaco adequado. Os fármacos inotrópicos (Dopamina, Dobutamina ou Isoprenalina) são utilizados de rotina no período imediato para auxiliarem na estabilização da pressão arterial e na adaptação do coração desnervado. Após o transplante, as resistências vasculares normalizam-se precocemente, devido à melhora do padrão hemodinâmico. A resistência

Quadro 2 – Principais parâmetros empregados na Monitorização Hemodinâmica do Transplante Cardíaco

Fórmulas Valores NormaisVS = DC / FC 60 - 70 ml/batIS = VS / SC 35 - 45 ml/bat.m2IC = DC / SC 2,5 - 3,5 ml/min.m2RVP = (PAMP – PCP) . 80 / DC 80 - 120 dinas.seg.cm-5RVS = (PAM – PAD) . 80 / DC 900 - 1200 dinas.seg.cm-5GTP = (PAMP – PCP) 5 - 10mmHgTSVD = VS . (PMAP – PAD) . 0,0136 8 - 12 g/m2.batTSVE = VS . (PAM –PCP) . 0,0136 51 - 61 g/m2.batDCAV = 1,34 . Hb . (Sat.a O2 – Sat.vO2) 3,5 - 5,5 vol.%MVO2 = IC . DCAV . 10 87,5 - 157,5 ml/min

VS–Volume Sistólico, IS-Índice Sistólico, IC-Índice Cardíaco, RVP-Resistência Vascular Pulmonar, RVS-Resistência Vascular Sistêmica, GTP-Gradiente trans-pulmonar, TSVD-Trabalho Sistólico do Ventrículo Direito, TSVE-Trabalho Sistólico do Ventrículo Esquerdo, bat-batimento, DCAV-Diferença do Conteúdo Arteriovenoso de Oxigênio, Sat.a O2-Saturação Arterial de Oxigênio, Sat.v O2-Saturação Venosa O2 de Oxigênio, Hb-Hemoglobina, vol-Volume, MVO2-Consumo de Oxigênio do Miocárdio, PAMP-Pressão Arterial Média Pulmonar, .PCP-Pressão Capilar Pulmonar, PAM-Pressão Arterial Média e PAD-Pressão Átrio Direito.


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vascular pulmonar elevada, mesmo que transitória, pode desadaptar agudamente o ventrículo direito do enxerto, que muitas vezes não é suficientemente hipertrófico para vencer esse obstáculo. O ventrículo direito do enxerto é a câmara que sofre maior impacto e a sua falência reduz o débito cardíaco e predispõe à disfunção do ventrículo esquerdo, colocando em risco a perda total do enxerto. A análise comparativa da contratilidade ventricular (Figura 5-B), pelo índice de trabalho sistólico, demonstra a maior dificuldade de adaptação do ventrículo direito em relação ao esquerdo, justificando o porque da normalização mais precoce da resistência vascular sistêmica e da pressão capilar pulmonar em relação à resistência vascular pulmonar e a pressão em átrio direito. Desta forma, mais importante do que a idade, o estado hemodinâmico pré-operatório e a etiologia da cardiomiopatia no sucesso do transplante é o estado morfofuncional do leito vascular pulmonar.

Nos primeiros dias que se seguem ao transplante nota-se que as pressões em

Figura 5 – A - Na fase de adaptação imediata o índice sistólico apresenta redução de cerca de 50% e a manutenção do índice cardíaco é garantido pelo aumento da freqüência cardíaca. B – Comportamento da Pressão Capilar Pulmonar (PCP), Pressão no Átrio Direito (PAD), Índice do Trabalho Sistólico do Ventrículo Direito (ITSVD) e do Ventrículo Esquerdo (ITSVE) no receptor (R), doador (D) e nos dias subseqüentes ao transplante, podendo-se notar a manutenção das pressões elevadas nos átrios e a adaptação mais precoce do VE em relação ao VD, onde as linhas tracejadas representam os valores normais.

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átrio esquerdo e direito encontram-se aumentadas (Figura 5-B), refletindo diminuição da complacência diastólica. Esta anormalidade geralmente é reversível e nos poucos casos que persiste a disfunção é secundária a lesão sofrida pelo enxerto, desproporções entre o tamanho do doador e o receptor ou corações doadores grandes colocados em cavidades pericárdicas relativamente pequenas. A análise ecocardiográfica seriada no pós-operatório demonstra um padrão sugestivo de restrição miocárdica fisiológica, que se normaliza nos dias subseqüentes. Tem-se questionado o valor da resistência vascular pulmonar como parâmetro predititivo de sobrevida pós-operatória, assim sendo, outros índices têm sido testados na avaliação pré-operatória dos pacientes. Deve-se destacar a determinação do gradiente transpulmonar e da pressão crítica de abertura da artéria pulmonar. A incidência de baixo débito no pós-operatório (IC<2,0ml/min.m2) mantém relação direta com a hiperreatividade vascular pulmonar, caracterizando a importância desse fator na evolução hemodinâmica imediata. O uso de fármacos vasodilatadores, com ação no território pulmonar, apresenta efeito benéfico pela diminuição da pós-carga do ventrículo direito. Tem-se ressaltado a superioridade dos efeitos hemodinâmicos da prostaciclina em relação ao nitroprussiato e deste em relação à nitroglicerina, porém, tem-se reservado aquele primeiro fármaco aos casos graves e de mais difícil controle. Rotineiramente, tem-se associado à infusão contínua dos inotrópicos e vasodilatadores, durante a circulação extracorpórea logo após a reperfusão miocárdica e mantida até a completa adaptação do enxerto. O manuseio na infusão destes fármacos tem sido orientado em função do padrão hemodinâmico evolutivo e o Quadro 3 apresenta de forma resumida a orientação adotada na presença de disfunção precoce do enxerto. Alguns pacientes cursam após o transplante com vasodilatação periférica acentuada, com valores de resistência vascular sistêmica inferior à 500dinas.seg.cm-5 e com débito cardíaco normal ou elevado. Possivelmente, este estado clínico seja secundário à liberação de substâncias vasoativas durante a circulação extracorpórea, sendo benéfico o uso de nor-adrenalina para corrigir este distúrbio. O aparecimento de baixo débito cardíaco associado à hipotensão arterial é altamente mórbido, em conseqüência da hipoperfusão sistêmica e exige terapia mais agressiva com a introdução de estimulantes de receptores alfa e beta. O controle deste estado torna-se mais difícil quando o enxerto


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é marcado por tempo prolongado de anóxia ou com preservação inadequada. A hipertensão arterial aumenta a resistência vascular sistêmica, o trabalho sistólico do ventrículo esquerdo e eleva, indesejavelmente, o consumo de oxigênio do miocárdio em recuperação. O nitroprussiato de sódio é o vasodilatador de escolha, posteriormente, recomenda-se a introdução de outros fármacos, tais como, hidralazina, prasosin ou inibidores da enzima de conversão(24.25). O uso de balão intra-aórtico deve ser considerado, em virtude do seu importante papel no aumento da perfusão miocárdica e na redução do trabalho cardíaco. Se houver predomínio de disfunção direita, refratária ao tratamento clínico e o emprego da assistência circulatória direita com bomba centrífuga não deve ser postergado. A assistência biventricular estará reservada às disfunções com comprometimento de ambas as câmaras ventriculares e o retransplante agudo não deve deixar de ser considerado. A duração e a intensidade desta terapia dependerão do dano sofrido pelo coração e da sua possibilidade de recuperação.

7.2. Fase Tardia

Vencida a fase de adaptação imediata, o enxerto passa a sofrer ação dos fatores vasomotores das rejeições e da imunossupressão. Os imunossupressores interferem negativamente na evolução hemodinâmica

Quadro 3 – Orientação nas Disfunções Ventriculares

* Excluir hipoxemia, acidose e causas de origem mecânica, como pneumotórax, tamponamento e outras.

** Realizar biópsia miocárdica sempre que houver suspeita de rejeição hiperaguda.

Disfunção do Ventrículo Direito

1.

Se a RVP estiver normal ou próxima do normal deve-se adicionar ou aumentar inotrópicos para melhorar o desempenho do VD e aumentar a volemia.

2.Se a RVP estiver aumentada deve-se adicionar inotrópicos pela linha do átrio esquerdo e vasodilatadores pulmonares pela linha do átrio direito.

3. Se as orientações 1 e 2 falharem, instalar assistência circulatória mecânica direita.

Disfunção do Ventrículo Esquerdo

4.Se a PAM<60mmHg e PCP<18mmHg deve-se aumentar a volemia e adicionar ou au-mentar inotrópicos para melhorar o desempenho do VE.

5.Se a PAM<60mmHg e PCP>18mmHg deve-se aumentar inotrópicos pela linha do átrio esquerdo.

6.Se as orientações 4 e 5 falharem, instalar assistência circulatória mecânica esquerda.

RVP-Resistência Vascular Pulmonar e VD-Ventrículo Direito, PAM- Pressão Arterial Média, PCP-Pressão de Capilar Pulmonar e VE-Ventrículo Esquerdo.

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do enxerto pela predisposição à hipertensão arterial e a hipertrofia miocárdica. A doença vascular do enxerto é outra manifestação que corre por conta da agressão imunológica crônica ao endotélio, produzindo vasculite generalizada com obstrução progressiva dos vasos. A coronariopatia do enxerto, ao contrário da doença aterosclerótica, acomete difusamente leito coronariano, com espessamento da camada média e, conseqüentemente, os vasos de menor calibre exibem a doença mais precocemente. Os pacientes que desenvolvem a doença vascular do enxerto de forma mais grave terão o desempenho funcional do órgão comprometido mais precocemente, porém, de forma variável. Os pacientes pediátricos não são poupados desse processo, pois, trata-se fundamentalmente de uma resposta imunológica ao enxerto. Todavia, estudos experimentais e clínicos com longos períodos de observação têm demonstrado que a maioria dos pacientes apresenta conservação das funções hemodinâmicas do coração transplantado. A aterosclerose precoce ocorre em graus variáveis, onde cerca de 25% dos pacientes apresentam algum grau de acometimento após um ano de transplante e poucos estão livres após o fim do terceiro ano. O mecanismo intrínseco da etiopatogenia é desconhecido. No entanto, admite-se que as alterações anatômicas tenham início com uma agressão lenta e contínua da íntima dos vasos, seguida de agregação plaquetária e obstrução da artéria. Discute-se a participação da hiperlipidemia e dos anticorpos citotóxicos contra linfócitos B, unindo-se em reação cruzada com células endoteliais do doador. PETROSSIAN(26) encontrou 14% de obstrução coronária na presença de anticorpos citotóxicos e 2% na sua ausência. Essa mesma associação ocorreu com a mortalidade, sendo, 33% na presença e 7% na ausência dos referidos anticorpos citotóxicos. A obstrução dos ramos epicárdicos e intramiocárdicos provoca necroses focais múltiplas, deprimindo a função do órgão. A evolução da enfermidade manifesta-se com infarto silencioso no coração desnervado e até morte súbita. A cinecoronariografia é o método melhor controle dessa complicação, apesar de que outros métodos não invasivos estão sob avaliação. As medidas preventivas são discutíveis, incluindo: controle da hiperlipidemia, doadores jovens, uso de anti-agregantes plaquetários e controle da hipertensão arterial. Em estudo controlado, OLIVARI(27) encontrou aterosclerose no enxerto em 5% no primeiro ano, 24% no segundo e 44% no terceiro ano de evolução pós-transplante com esquema tríplice de imunossupressão. Não se tem observando correlação entre incidência da obstrução coronária e tipagem HLA, sexo, idade, diabetes, colesterolemia e tabagismo. Verificações semelhantes são observadas em pacientes pediátricos submetidos ao


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transplante por hipoplasia de ventrículo esquerdo. A Tabela 2 apresenta a evolução hemodinâmica de cinco anos de seguimento após o primeiro ano de transplante cardíaco. As determinações hemodinâmicas anuais foram obtidas por cateterismo cardíaco completo e as demais durante as biópsias endomiocárdicas de rotina. As diferenças entre as diferentes determinações das variáveis apresentadas são menos pronunciadas, considerando-se que os principais mecanismos de adaptação ocorrem nos primeiros meses após o transplante. Nota-se que a resistência vascular pulmonar mantém-se normal após o transplante, enquanto a resistência vascular sistêmica aumenta progressivamente a partir do terceiro mês, acompanhando a hipertensão arterial que se instala. A hipertensão tem acometido mais de 69% dos pacientes em conseqüência dos efeitos nefrotóxicos da ciclosporina. O mecanismo de ação da ciclosporina na hipertensão é discutível. Sabe-se que é dose dependente e reversível. A atividade da renina e os níveis das catecolaminas endógenas estão normais nos pacientes em uso de ciclosporina. O comportamento do índice de massa do ventrículo esquerdo (IMVE) e da relação volume massa do ventrículo esquerdo (RVMVE) aumentam gradativamente caracterizando a hipertrofia sofrida pelo enxerto como mecanismo de adaptação, entre outros fatores, à desnervação e a hipertensão(28).

Tabela 2 – Comportamento Hemodinâmico do Coração Transplantado em longo prazo (*)1° Ano 2° Ano 3° Ano 4° Ano 5° Ano

PAM – mmHg 130,6 130,2 124,2 125,9 118,0

PSAP – mmHg 25,6 27,8 27,5 28,2 27,5

PCP - mmHg 10,3 10,9 10,3 10,7 12,4Pd2VE – mmHg 12,9 12,8 11,3 14,2 13,9IC - ml/min.m2 3,00 2,74 2,58 2,60 2,58VS - ml 79,0 82,8 78,7 85,2 76,1

IS - ml/bat.m2 34,31 32,26 30,27 31,39 30,84RVS - dinas.seg.cm-5 1877,4 2073,9 2112,6 2074,2 1884,2RVP - dinas.seg.cm-5 96,2 133,9 138,4 132,5 123,0ITSVE - g.m.m2 56,60 53,18 46,88 50,23 47,05FEeco 0,74 0,72 0,68 0,70 0,71

EDS – cm 1,05 1,05 1,11 1,10 1,16

IMVE - g/m2 119,3 121,5 130,2 138,8 136,3RVMVE - ml/g 0,51 0,53 0,50 0,53 0,46

(*) – Valores médios das variáveis analisadas. PAM-Pressão Arterial Média, PSAP-Pressão Sistólica da Artéria pulmonar, PCP-Pressão Capilar Pulmonar, Pd2VE- Pressão diastólica final do Ventrículo Esquerdo, IC-Índice Cardíaco, VS-Volume Sistólico, IS-Índice sistólico, RVP-Resistência Vascular Pulmonar, ITSVE_Índice do Trabalho Sistólico do Ventrículo Esquerdo, FEeco-Fração de Ejeção pela ecocardiografia, EDS-Espessura Diastólica do Septo, IMVE-Índice de Massa do Ventrículo esquerdo e RVMVE-Relação Volume Massa do Ventrículo Esquerdo.

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A ciclosporina não diminuiu a freqüência das rejeições, mas diminuiu a morbidade dos processos pela redução do edema intersticial é menor disfunção do enxerto. A biópsia endomiocárdica passou, então, assumir destaque especial no diagnóstico da rejeição pela escassez de sinais clínicos e a carência de disfunção ventricular. A análise do comportamento hemodinâmico evolutivo demonstra que os episódios de rejeição, desde que prontamente diagnosticados e tratados, pouco interferem função do enxerto.

7.3. Resposta Hemodinâmica ao Exercício Físico O coração normalmente inervado eleva o seu débito no exercício pelo aumento significativo da freqüência cardíaca, com ou sem aumento do volume sistólico, e na ausência de rejeição, coronariopatia ou formas graves de disfunção diastólica os exercícios físicos são bem tolerados. Aqueles pacientes que realizam condicionamento físico de forma regular conseguem praticar esportes normalmente, porém, apresentam capacidade física inferior a dos atletas normais. No transplante ocorre limitação da capacidade cardíaca máxima durante o exercício e os principais fatores envolvidos encontram-se expressos no Quadro 4.

Quadro 4 – Fatores que interferem na Capacidade Cardíaca do Enxerto ao Exercício

Fatores que reduzem o pico aumento do débito cardíaco no exercícioRetardo no aumento da freqüência cardíaca no exercício.

Desproporção entre a freqüência cardíaca e o retorno venoso.

Aumento exagerado das pressões de enchimento intracardíacas durante os exercícios,

caracterizando a disfunção diastólica.Redução da reserva sistólica.

Redução da reserva de fluxo coronário.

Fatores que aumentam o débito cardíaco no exercícioO aumento do retorno venoso durante a fase inicial do exercício que aumenta a pressão

de enchimento ventricular e o aumenta a força de contração miocárdica (Lei de Frank-

Starling).Aumento das catecolaminas circulantes pela adrenal produzindo aumento da freqüência

cardíaca e inotropismo.

O aumento da freqüência auxilia no aumento do débito cardíaco.

O aumento da força de contração auxilia no aumento do débito cardíaco.

A liberação de peptídeo atrial natriurético promove vasodilatação com redução da resistência

vascular periférica.


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O coração desnervado apresenta peculiaridades na resposta hemodinâmica durante o exercício físico, em relação ao indivíduo normal. A freqüência cardíaca do enxerto em repouso é normalmente maior do que no indivíduo normal. Com a desnervação ocorre redução da densidade de receptores beta-adrenérgicos no miocárdio, tornando-o mais sensível às catecolaminas circulantes. Porém, tem-se observado que pacientes que realizam regularmente exercícios físico apresentam redução na freqüência cardíaca de repouso. A integração entre os mecanismos cardíacos e periféricos apresenta padrão anormal de resposta ao esforço. A ausência da inervação parassimpática eleva a freqüência cardíaca de repouso, porém, no exercício existe um retardo no aumento da freqüência cardíaca em relação aos indivíduos normais. O aumento de débito cardíaco na fase inicial do esforço ocorre por aumento do retorno venoso e maior distensão das fibras cardíacas, obedecendo à lei de FRANK-STARLING. A manutenção do exercício promove a elevação das taxas de catecolaminas plasmáticas, aumentando a freqüência e a contratilidade cardíaca, porém, ambos com taxas inferiores àquelas encontradas em indivíduos normais. O aumento da freqüência ocorre mais tardiamente no exercício e a sua recuperação, também, é mais lenta (Figura 6).

Figura 6 – Comportamento da freqüência cardíaca do coração desnervado em relação ao normal quando submetido ao exercício controlado. Nota-se que a freqüência cardíaca de repouso do coração desnervado é maior. Durante o exercício o pico máximo da freqüência é menor, assim como, a sua ascensão e declínio estão lentificados.

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As pressões de enchimento intracardíaco são superiores aquelas encontradas normalmente, caracterizando um padrão de disfunção diastólica(29,30). O volume sistólico aumenta em função do aumento da pré-carga e intensifica-se com a manutenção exercício (Figura 7). O resultado final da resposta é similar, porém obedecendo a um padrão fisiológico diferente.

A resposta ao exercício pode estar limitada pela participação de co-morbidades pré-existentes ao transplante. A despeito da melhora da capacidade funcional pulmonar após o transplante com aumento da capacidade vital, força expiratória e capacidade de difusão, estes parâmetros encontram-se deprimidos em relação aos indivíduos normais. O débito cardíaco não difere significativamente durante o exercício entre os indivíduos, porém, as determinações dos gases e pH sangüíneo estão deprimidas nos pacientes com transplante. A hipoxemia relativa secundaria a disfunção pulmonar limita a capacidade ao exercício após o transplante cardíaco. Pacientes que se encontravam debilitados fisicamente com perda da massa muscular pela insuficiência cardíaca avançada terão sua capacidade limitada ao exercício após o transplante, com recuperação gradativa até o seu total restabelecimento.

Figura 7 – Representação esquemática dos mecanismos fisiológicos envolvidos na adaptação do coração desnervado durante o exercício.


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7.4. Relação entre o Tamanho Doador e Receptor A orientação tradicional recomenda a utilização de corações provenientes de doadores com peso não inferior a 20% do receptor, com risco de disfunção do enxerto no pós-operatório imediato, principalmente naqueles pacientes com resistência pulmonar elevada. Todavia, o assunto é discutível e existem relatos isolados de transplantes com sucesso da utilização de doadores com baixo peso. Quando os receptores são grandes e apresentam peso superior a 100-120Kg tem-se empregado corações de doadores masculinos com peso 70-80Kg. Os corações doadores provenientes de mulheres devem ser utilizados em receptores com peso igual ou inferior, pois, proporcionalmente os corações femininos são menos desenvolvidos que os dos homens. O Registro Internacional da Sociedade de Transplante identifica que receptores grandes e a desproporção entre o peso do doador e receptor são fatores preditivos de mau prognóstico de sobrevida. Nos pacientes pediátricos a possibilidade é maior do emprego de doadores com maior peso que o receptor, porém, deve-se ter especial atenção pela dificuldade no fechamento do esterno, predisposição ao desenvolvimento de atelectasias ou compressão de estruturas vasculares. Tem-se observado também que o enxerto cresce com o desenvolvimento da criança.

8. ELETROFISIOLOGIA DO CORAÇÃO TRANSPLANTADO

A eletrocardiografia é a forma mais simples de acompanhamento do ritmo cardíaco e foi também o primeiro método de controle de rejeição na era pré-ciclosporina, pela redução da voltagem do complexo QRS. O edema do miocárdio encontra-se atenuado na presença de ciclosporina e, portanto, determina menor variação na amplitude dos complexos eletrocardiográficos. Dessa forma, a biopsia endomiocárdica passou assumir papel de destaque. Deve-se enfatizar que as alterações eletrocardiográficas no pós-operatório do transplante cardíaco não guardam relação direta com a idade do doador, tempo de anóxia ou o uso de fármacos vasoativos. No transplante cardíaco pela técnica clássica (Figura 1) pode-se observar no eletrocardiograma a presença de duas ondas P, onde uma delas não está associada ao complexo QRS, refere-se ao nó sinusal do receptor, e a outra seguida do complexo QRS, é a do doador. Ao contrário, na técnica bicaval (Figura 2) o eletrocardiograma normalmente exibe

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complexo QRS regular. O coração transplantado exibe, via de regra, ritmo sinusal ou juncional. As taquiarritmias supraventriculares são as arritmias mais freqüentes após o transplante, em geral associadas aos episódios de rejeição, muito embora, a fibrilação atrial e o flutter possam ocorrer na sua ausência(31,32). As arritmias ventriculares são menos freqüentes e geralmente estão associadas aos distúrbios metabólicos, como: hipopotassemia, hipomagnesemia, acidose ou hipotermia. O desempenho do nó sinusal depende, entre outros fatores, do estado eletrofisiológico intrínseco do nó sinusal, da condução sinoatrial e de fatores extrínsecos, como a atuação do sistema nervoso autônomo. A disfunção do nó sinusal não é infreqüente no coração transplantado e tem como fatores determinantes as injúrias sofridas pelo enxerto, o tempo de anóxia, traumatismo cirúrgico, distorção do átrio, lesão da artéria do nó sinusal, distúrbios metabólicos e, mais tardiamente, aos episódios de rejeição. A disfunção do nó sinusal é freqüente no pós-operatório do transplante, acometendo cerca de 20% dos pacientes com arritmias supraventriculares. A disfunção precoce do nó sinusal geralmente é reversível, regredindo com a redução do edema local e com a correção dos distúrbios eletrolíticos. Esse distúrbio representa a principal causa de bradiarritmia na fase imediata de adaptação do enxerto, seguindo-se os distúrbios da condução atrioventricular. A presença de bradicardia persistente no pós-operatório com freqüência cardíaca inferior a 70 batimentos/minuto é indicativo de disfunção prolongada do nó sinusal. Pacientes que fazem uso crônico de amiodarona no pré-operatório podem cursar após o transplante com bradicardia, porém, totalmente reversível. O coração desnervado apresenta menor capacidade de acionar mecanismo de escape de áreas inferiores na presença de bradicardias, conferindo a esta entidade maior risco. A disfunção do nó sinusal pode estar associada de forma não evidente a casos de morte súbita no pós-operatório de transplante sem outras causas aparente e na ausência de coronariopatia. Em pacientes submetidos ao transplante cardíaco que apresentam quadro de sincope ou pré-sincope, na ausência de coronariopatia, tem-se recomendado o implante de marcapasso, mesmo sem a confirmação documentada de disfunção do nó sinusal. A estimulação cardíaca artificial temporária deve ser aplicada no pós-operatório imediato nos casos onde a bradicardia é mais acentuada, porém, na sua persistência indica-se o implante de marcapasso definitivo. As taquiarritmias supraventriculares são menos freqüentes que as bradiarritmias e, em geral, estão associadas aos episódios de rejeição,


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muito embora, a fibrilação atrial e o flutter também possam ocorrer na sua ausência. Os tempos da condução atrioventricular no coração transplantado não são significativamente diferentes daqueles observados em pacientes normais, em repouso ou sob estimulação artificial. Os intervalos entre o átrio e o feixe de His, assim como, feixe de His e ventrículo são semelhantes aos dos indivíduos normais. A inervação autonômica exerce menor influência no impulso elétrico no nó átrio ventricular, onde controle intrínseco exerce papel mais importante. Nos pacientes que cursam com bloqueio completo atrioventricular intermitente tem-se indicado a estimulação definitiva mais precoce, considerando-se a alta morbidade desta anomalia. Diferentes centros de transplante têm observado que cerca de 10% a 15% dos pacientes requerem o uso de marcapasso em alguma fase do pós-operatório. Em nossa experiência 12,3% dos pacientes operados necessitaram de estimulação cardíaca temporária e 3,5% de marcapasso definitivo. Nesta última situação tem-se dado preferência à estimulação do tipo DDDR, com o eletrodo atrial posicionado no átrio do enxerto e o gerador instalado na região subclávia esquerda. As arritmias ventriculares no coração transplantados são menos freqüentes que as bradicardias, sugerindo que a desnervação parece exercer no ventrículo efeito antiarritmico e geralmente esse tipo de arritmia está associada aos distúrbios metabólicos, como: hipopotassemia, hipomagnesemia, acidose ou hipotermia. Durante a ocorrência de arritmias malignas é imperativo a realização de biopsia endomiocárdica para excluir a possibilidade de rejeição aguda. Nos pacientes com longa evolução de transplante que desenvolvem arritmias ventriculares sem causa evidente, deve-se excluir a presença de rejeição ou coronariopatia como fatores etiológicos dos eventos.

9. ALTERAÇÕES ENDÓCRINAS

O coração ao lado de ser um órgão estritamente muscular apresenta produção hormonal. O peptídeo atrial natriurético (ANP) é produzido, estocado e liberado pelo átrio direito em resposta ao estiramento dos cardiomiócitos. O peptídeo natriurético cerebral (BNP) é estocado e liberado pelos ventrículos com o estiramento das fibras em resposta ao aumento da pressão ou volume ventricular. Esses hormônios participam na homeostase do sódio e água, inibindo a secreção da aldosterona e da vasopressina e, conseqüentemente, aumentado a excreção de sódio e

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água em estado de hipervolemia. Concomitantemente, esses hormônios participam na vasodilatação arterial. Após o transplante ocorre aumento dos valores de ANP, possivelmente, em resposta ao aumento volume circulante. A hipertrofia ventricular que se instala após o transplante parece exercer papel estimulante pela distensão das fibras musculares do coração. Durante o exercício ocorre aumento também das taxas de ANP, indicando a habilidade de resposta na liberação do hormônio após o transplante(33,34). A ciclosporina induz ao aparecimento de hipertensão arterial sistêmica e parece que endotelina contribui de forma variável no desenvolvimento dessa complicação. A endotelina é produzida pelas células musculares dos vasos e exerce atividade vasoconstritora e ação miogênica. A endotelina é um peptídeo multifuncional e exerce uma atividade pleiotrófica, incluindo vasoconstrição venosa e arterial, efeito inotrópico e cronotrópico cardíaco, exerce papel no crescimento das células musculares dos vasos, fibroblastos e cardiomiócitos. A endotelina é um potente vasoconstritor sendo liberada em resposta a diferentes citocinas inflamatórias após o transplante cardíaco, durante os episódios de rejeição, muito embora, esteja mais relacionada a injuria isquêmica e vasculopatia. Os valores de endotelina encontram-se elevados na insuficiência cardíaca e melhoram com o emprego de assistência ventricular mecânica e após o transplante.


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FISIOLOGIA APLICADA DA

COAGULAÇÃO E ANTICOAGULAÇÃO

SANGUÍNEAOtoni Moreira Gomes

Nos últimos anos, acentuou-se a evidência do benefício do uso de anticoagulantes e antiplaquetários no tratamento e prevenção de acidentes trombo-embólicos. O uso dessas drogas, entretanto, ainda representa risco real de morbi-mortalidade agregada à doença que se deseja prevenir ou tratar, sendo fundamental a compreensão dos recursos disponíveis para acompanhamento dos efeitos e limites de segurança a serem respeitados. Estão indicadas nas seguintes circunstâncias: Prevenção da trombose venosa profunda; da extensão da trombose venosa ou arterial; da recidiva da embolia pulmonar; prevenção da trombose e embolia em paciente com fibrilação atrial; prevenção da trombose em próteses valvares cardíacas, principalmente nas mecânicas e anticoagulação para circulação extra-corpórea, sendo que a heparina é também utilizada na angina instável.(1-3) De início, é muito importante considerar que os fenômenos trombóticos no leito vascular venoso apresentam bases fisiopatológicas diferentes das atuantes no leito arterial, ou seja: A trombose venosa depende mais da ativação dos fatores de coagulação existentes no plasma, enquanto que a trombose arterial depende muito mais dos fenômenos inerentes à ativação plaquetária. A primeira condição, está ligada à menor velocidade do fluxo no leito venoso. Já no leito arterial, quando a coagulação é ativada num determinado ponto, a trombina formada é rapidamente deslocada daquele local e diluída na circulação, pela pressão e fluxo arteriais maiores. O fluxo venoso mais lento, propicia a formação de um círculo vicioso, em que a trombina formada ativa a formação de novo coágulo naquele mesmo

Capítulo

37


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local. No leito vascular arterial as plaquetas exercem papel preponderante, porque sendo muito pequenas (2m de diâmetro) e mais leves do que as hemácias, viajam na periferia da corrente de fluxo, em contato íntimo com o endotélio. Quando existe qualquer lesão endotelial, as plaquetas ali se aderem e em seguida se agregam. O trombo plaquetário, então libera substâncias pró-coagulantes que garantem a produção local de trombina e o crescimento adicional do coágulo. Nesta visão inicial, objetiva, fica já em destaque o fato de que drogas anticoagulantes são mais efetivas no tromboembolismo venoso, enquanto que os antiplaquetários tem melhor indicação na trombose arterial. O fenômeno de hemostasia apresenta duas fases principais: fase vascular e fase plasmática. Na fase vascular tem ação principal as plaquetas. Na fase plasmática preponderam os fatores de coagulação.

FASE VASCULAR PLAQUETASHEMOSTASIA FASE PLASMÁTICA FATORES DE COAGULAÇÃO

A ativação das plaquetas ocorre com os seguintes fenômenos fundamentais: (I) Adesão e Agregação, (II) Ativação da Coagulação e (III) Retração de Coágulo O Fenômeno de Agregação Plaquetária compreende as seguintes fases principais:

I - Metamorfose e Agregação Reversível II - Reação de Liberação III - Agregação Irreversível e Histogênese

Pela metamorfose, as plaquetas perdem a geometria discoide e adquirem forma dendrítica, estelar, que aumenta a superfície de contato para adesão e agregação entre elas. Nesta primeira fase, as plaquetas são capazes de se liberarem umas das outras e retornar à forma primitiva, cessado o estímulo (Colágeno, adrenalina, trombina, toxina, etc.) Na reação de liberação, que segue a agregação reversível , as plaquetas liberam, principalmente, ADP, ATP, Serotonina, Tromboxane A2, e

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Fator Plaquetário 3, sendo que o ADP induz as transformações de Agregação Irreversível, quando as plaquetas perdem a identidade individual de suas membranas limitantes e transformam-se num sincício, que é de fato um novo tecido desnuclearizado, que reconstrói as estruturas vasculares lesadas. O controle da ativação plaquetária, de primeira opção é a aspirina - não havendo contra-indicação por úlcera péptica ativa, sangramento, hemofilia, alergia ou intolerância gástrica - pela vasta experiência acumulada, baixa toxicidade, baixo custo e disponibilidade. A dose inicial é de 200 a 300 mg, por via oral, mastigada ou dissolvida , com manutenção de 100-200 mg dia. O clopidogrel (tienopiridínico), deve ser dado em substituição ou mesmo associado com a aspirina. A dose inicial é de 300-600 mg, por via oral, com manutenção de 75 mg/dia. Estão ganhando corpo de evidência, os bloqueadores dos receptores plaquetários da Glicoproteína IIb/IIIa: o tirofibano, na dose de 0,4 mcg/kg/min. em 30 min., mantido com 0,1mcg/kg/min., durante 48 a 96 horas; o abciximab é dado na dose de 0,25mg/kg, em bolo, E.V, mantido com 0,125 mcg/kg/min (máximo de 10 mcg/min), durante 12 a 24 horas.(4-10)

As fases de ativação plaquetária, possuem propriedades farmacológicas específicas, por exemplo, o AAS não impede a adesividade, mas, por bloqueio da ciclo-oxigenase, impede a reação de liberação e a agregação irreversível pelo ADP. O clopidogrel bloqueia a ação do ADP na indução da agregação irreversível e os inibidores da Glicoproteina IIb/IIIa atuam na fase final de agregação. Já o dipiridamol tem ação anti-adesiva que os outros não possuem. Contudo, ainda não existe evidência suficiente para o uso associado dessas drogas, quer quanto aos benefícios, quer quanto à toxicidade e complicações interferindo na morbimortalidade. Existem variações individuais muito amplas na intensidade de efeito de cada uma dessas drogas e só o controle da adesividade e agregação plaquetária, aos diferentes estímulos, pode, de fato, indicar qual o doente que está sendo protegido pela medicação. É possível que o custo introduzido pelo tratamento com novas drogas antiplaquetárias justifique, de modo mais convincente, o pagamento dos testes específicos para detecção de sua verdadeira utilidade. Não é desprezível o fato de que 30% ou mais dos pacientes em uso de antiplaquetário podem ser refratários para a droga em uso, impondo os riscos de efeitos colaterais, custo e estresse psicológico diário de temor de omissão terapêutica.(11-14) Os seguintes testes, por ordem de complexidade relativa permitem avaliação da função plaquetária:


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1- Contagem de plaquetas: normal de 140.000 a 400.000 / mm3 de sangue 2- Teste de garroteamento venoso

Consiste na insuflação do manquito do esfigmomanômetro, mantido durante cinco minutos com pressão média, ou seja, entre valores de máxima e mínima, preservando-se o fluxo e pulso arteriais, mas bloqueando a drenagem venosa, o que produz um estresse tensional nas paredes dos capilares, provocando lesões que normalmente são fechadas pelas plaquetas. Quando a adesividade plaquetária está deficiente, ocorre extravasamento de sangue, com formação de petéquias e placas de equimose. O teste é negativo, se dois minutos após a desinsuflação não ocorrer formação de petéquias ou aparecerem no máximo 5 (homens) a 10 (mulheres e crianças), numa área de aproximadamente 2,5 cm de diâmetro, situada 2 través de dedos abaixo da prega do cotovêlo. O teste não deve ser realizado se o paciente já apresentar petéquias e placas de equimose no corpo. 3- Tempo de Sangramento Consiste na produção de ferimento mínimo, com lanceta, em polpa digital. Quando a atividade plaquetária é normal o sangramento cessa entre dois e três (máximo) minutos.

4- Retração do Coágulo Consiste na observação do grau de retração do coágulo formado, 60 min após a coagulação, porque esta função depende das plaquetas. Normalmente a retração é superior a 60% da superfície do coágulo. Os estudos específicos de adesividade e agregação tem alcance maior no controle de função plaquetária mas ainda não foram incorporados na rotina. Contudo, nenhum antiplaquetário deveria ser usado sem esses controles principalmente os mais caros e nos doentes de maior risco. A Fase Plasmática, ou de ativação dos fatores de coagulação e formação da fibrina, era explicada segundo esquema de ativação proposto por Barthels e Seegers, em 1969.(15) Após 1974,(10) o esquema seguinte (Fig. 1) vem sendo adotado na literatura nacional e internacional, possivelmente, porque facilita não só a compreensão dos fenômenos envolvidos, mas também do espectro de avaliação dos testes de coagulação (Fig. 2) e das drogas anticoagulantes.

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Os principais testes de coagulação utilizados na prática clínica são o tempo de coagulação (LEE e WHITE, 1913) com padrões normais entre 5 e 10 minutos; o TTPa, Tempo de Tromboplastina Parcial ativada, pelo caulim, espécie de talco, que uniformiza o efeito de contato na ativação das plaquetas - Possui valores normais entre 36 e 42 segundos - e o Tempo de Ativação de Protrombina, que é normal com 13 segundos, ou 100% de atividade. Para prevenir erros de interpretação nas variações individuais em relação aos controles, emprega-se a Relação Normatizada Internacional (RNI), que deve ser igual a 1 ou no máximo 1, 2, o que equivale ao limite inferior de atividade protrombínica igual a 80%. O TTPa, substitui com grandes vantagens de precisão o tempo de coagulação (Lee e Whit). Avalia globalmente a coagulação intrínseca, iniciada no fator XII. Já o Tempo de Protrombina (RNI) avalia a coagulação extrínseca, iniciada no fator VII, como no esquema a seguir.

Figura 1 - Esquema da ativação da coagulação (10)

VIAINTRÍSECALesãoEndotelial

VIAINTRÍSECA

LesãoTecidual

TromboplastinaTecidual

Ca++

Ca++

Ca++

AtivadordaProtrombina

Protrombina Trombina

Fibrinogênio MonômerosdeFibrina

FibrinaCa++

XII

XI

XI

IX

VIII

X

V

VII

VII

ViaComum


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Desta forma o TTPa alterado, com RNI normal,indica hemofilia (Défice de Fatores VIII ou IX), na ausência de distúrbios adquiridos da coagulação. Para tratamento anticoagulante são mais empregados atualmente a heparina e os anticoagulantes orais ou antivitaminas K e dentre estes a varfarina. Para uso endovenoso é oficial no Brasil a heparina sódica. É obtida de fígado e pulmão de boi ou intestino de suínos, sendo usualmente apresentada em frasco-ampola; cada cm3 da solução pode conter 1.000, 5.000, 10.000 ou 20.000 unidades U.S.P. de atividade heparínica. Nas preparações mais empregadas, cada mg de heparina corresponde a 100 unidades de atividade.

Para manutenção de anticoagulação homogênea a droga deve ser administrada por gotejamento endovenoso contínuo. As doses necessárias devem ser ajustadas individualmente. Clinicamente, parece satisfatória a dose capaz de duplicar ou quadruplicar o tempo de coagulação, em relação aos valores observados antes do início da heparinização. Para uso

Fig. 2 - Espectro de ação dos testes de coagulação

T.ProtrombinaRNI

TTPa

T.Trombina

Fibrina

XII

XI

IX

VIII

X

V

II

I

VII

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clínico pode-se diluir em 250 ml de soro glicosado quantidade de heparina correspondente a 6 mg/kg de peso, sendo o volume total distribuído nas 24 horas por meio de microgotejamento; para iniciar a anticoagulação injeta-se diretamente na veia uma dose correspondente a 0,5 mg/kg. A trombocitopenia e a administração do dextram, dentre outras condições, potencializam o efeito da heparina. Nos doentes apresentando insuficiência renal o efeito da droga pode estar muito prolongado.(16-17) Nos últimos anos definiu-se a segurança do emprego de heparina por via subcutânea, na prevenção de fenômenos tromboembólicos e inclusive no tratamento da trombose venosa, quando o uso endovenoso da droga ofereça maior risco.(11-12) Podem ser empregadas heparina não fracionada, como liquemine (Roche) em doses de 0,25ml, contendo 5.000 UI, de 12/12 horas por via subcutânea. Já heparinas de baixo peso molecular podem ser administradas em doses únicas diárias pela mesma via, embora tenha custo comercial muito mais elevado, dificultando a compra por muitos pacientes. Não existem diferenças de resultados cabalmente demonstrados entre esses dois tipos de heparina subcutânea. Dentre as complicações, já foi referida a osteoporese secundária ao tratamento prolongado (seis meses) durante gravidez. Tanto o uso endovenoso, quanto o uso subcutâneo de heparina podem induzir, embora raramente, trombocitopenia e resistência ao efeito da droga, com favorecimento de episódios de trombose, como complicação. A droga deve ser suspensa e se possível substituída por anticoagulante oral. Paradoxalmente, os pacientes com cirrose hepática podem apresentar com mais freqüência a resistência ao efeito da heparina, isto porque a heparina inibe a coagulação tanto in vivo quanto in vitro ao ativar a antitrombina III. A antitrombina III inibe a trombina e outras serina proteases através de sua ligação ao sítio ativo da serina. Nas hepatopatias crônicas existe défice protéico, que inclui a antitrombina III, necessária para o efeito da heparina.(18-23) É interessante considerar, que ao contrário da heparina endovenosa, a via subcutânea não interfere com o tempo de coagulação global, diminuindo acentuadamente o risco hemorrágico, porque as heparinas de baixo peso molecular aumentam a ação da antitrombina III sobre os fatores XIIa e Xa, mas não sua ação sobre a trombina. Aspecto muito especial do controle do uso de anticoagulantes orais é a necessidade de estudo periódico (Antes do início do tratamento, nos quatro primeiros dias, semanalmente no primeiro mês, quinzenalmente no segundo e mensalmente à seguir) do RNI e do TTPa (hoje facilitado


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por aparelhos eletrônicos portáteis de uso domiciliar). Isto porque os anticoagulantes orais podem alterar a ativação de fatores da primeira fase de coagulação (fatores XI e IX), acima portando da via comum que se inicia no fator X e ficarem predispostos a graves acidentes hemorrágicos, mesmo com RNI em nível 2 (atividade de protrombina a 50%). O TTPa não deve alterar-se acima de 20% de seu valor inicial, por efeito de anticoagulante oral. Nesta condição, a dose do anticoagulante deve ser reduzida, para normalizar o TTPa, independentemente dos valores observados no RNI, a não ser que o risco tromboembólico justifique o maior índice de morbi-mortalidade hemorrágica. Recentemente, estão surgindo estudos com nova droga anticoagulante oral, o ximelagatram (Ex, acentuando-se o fato de que possui mais uma ação antitrombínica, mimetizando a ação da heparina, não precisando dos controle de RNI. Contudo, a incidência de complicações hemorrágicas referidas, letais ou não, é muito semelhante à observada com as antivitaminas de uso consagrado (Varfarina e Indandiona). Apresentam como desvantagem, nesta fase experimental clínica, a menor flexibilidade de ajuste de doses, facilidade esta já bem sedimentada com a varfarina). Por outro lado, não são ainda conhecidos antídotos para o ximelagatram. Admite-se que o risco é mínimo porque a droga tem metabolização rápida. Contudo, no paciente que está sangrando, ou com risco potencial elevado, o tratamento deve ser imediato. Para a heparina existe o sulfato de protamina e para a varfarina emprega-se a transfusão de concentrado de fatores , ou 20 % da volemia estimada do paciente em plasma fresco, e a vitamina K (10 a 50 mg/dia). A fenindiona ,mais propensa a efeitos colaterais - como nefropatia, hepatite, icterícia, agranulocitose e diarréia -fica reservada para pacientes com reações adversas à varfarina (alopecia, dermatite, urticária).(24-30) De modo geral, contra indica-se o uso dos anticoagulantes na vigência de sangramento atual ou potencial em qualquer parte do organismo. As seguintes condições favorecem as complicações hemorrágicas dessa terapêutica: endocardite bacteriana, úlcera péptica, hérnia diafragmática, litíase renal, neoplasias malignas (gástricas, intestinais, pulmonares e renais), principalmente de próstata e bexiga, doença hepática, drenagem biliar externa, diátese hemorrágica, hemorragias recentes, drenagens intracavitárias, síndrome de mal absorção, dietas carenciais, e hipertensão arterial. A terapêutica com salicilatos, associada, aumenta os riscos hemorrágicos sem maiores benefícios antitrombóticos. Nessas circunstâncias, a indicação do tratamento anticoagulante deve ser reavaliada, para assegurar-se de que os benefícios do tratamento compensariam os riscos de sangramento.

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Atenção especial exigem os riscos da anticoagulação oral durante a gravidez e parto, tendo em vista a facilidade com que a droga atravessa a barreira placentária, com efeito teratogênico e determinando distúrbios hemorrágicos no feto, principalmente hemorragias cerebrais, pelos traumatismos sofridos durante o nascimento(31). A heparina, de peso molecular mais alto, aparentemente não atravessa a placenta, sendo melhor indicada. Há uma grande esperança de que o ximelagatram, de ação antitrombínica, heparina símile, possa diminuir muito esse risco, mas ainda não existem definições à respeito. No puerpério, deve-se indicar o tratamento anticoagulante nas pacientes com história pregressa de manifestações tromboembólicas. O tratamento deve ser iniciado imediatamente após o parto, pois o tromboembolismo pode ocorrer nos primeiros dias do pós-parto. É importante considerar que a anticoagulação irregular aumenta os riscos de trombose. Este fato é bem evidente no controle pós-operatório das cirurgias de substituição das valvas cardíacas, onde pode-se verificar que os doentes que abandonam a medicação apresentam menor incidência de fenômenos tromboembólicos do que os pacientes que a tomam irregularmente.(12-14) Quando indicada a manutenção de anticoagulação oral em paciente previamente heparinizado, a heparina deve ser retirada quando a atividade protrombínica apresentar valores inferiores a 50%, o que geralmente ocorre dois dias após a primeira dose da droga(32). Está em progresso de conceituação clínica e de patologia clínica aplicada, a importância da proteína C, que é um fator anticoagulante natural, vitamina-K dependente. Para sua ativação, a trombina formada une-se com a trombomodulina, proteína de 74.000 dáltons, produzida pelo endotélio, formando o complexo trombina-trombomodulina. Este ativa a proteína C que inibe os fatores V e VIII. Por outra via, a proteína C ativada estimula o efeito de ativadores do plasminogênio na formação da plasmina, acelerando a fibrinólise. Por este motivo, pacientes com deficiência de proteína C ficam expostos à trombofilia. Como a varfarina é uma antivitamina K, seu uso em pacientes com proteína C já criticamente diminuída, pode induzir quadros trombóticos aparentemente paradoxais: o uso de anticoagulante induzindo trombose, pela acentuação do défice de proteína C. A proteína S também colabora para aumento da atividade da proteína C.(3-8)

Para restaurar a anticoagulação determinada pelos derivados cumarínicos ou indandiôniocs emprega-se vitamina K, principalmente a menadiona, obtida por síntese e cerca de três vezes mais ativa que as


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vitaminas K1 e K2 naturais. Os derivados da menadiona, mais empregados, são a Fitomenadiona (Kanakion) e o Bissulfito de Menadiona, sendo o primeiro muito mais ativo que o segundo.(24,26,27,32) A dose de vitamina K depende da quantidade de anticoagulante ainda circulante e da atividade de protrombina desejada após a correção. Por outro lado, quanto maior tenha sido a duração do tratamento anticoagulante, maiores serão as doses de vitamina K para a correção. Quando se deseja apenas correção parcial do défice de protrombina, a via oral é melhor indicada. Em casos de acidentes hemorrágicos graves pode-se administrar 50 mg de fitonadiona, em dose única por via endovenosa, acompanhada de transfusões de sangue fresco, para o pronto restabelecimento da atividade protrombínica; em circunstâncias melhores é suficiente a dose de 10 mg, administrada por via intramuscular. A repetição da dose é indicada pelos resultados do controle laboratorial.

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Mecanismos Genéticos Potenciais

na Doença Arterial Coronariana

Messias Antônio AraújoLuiz Ricardo Goulart

A importância dos fatores genéticos na patogênese da doença arterial coronária (DAC) é sugerida pela freqüente associação familiar na doença prematura. Um grande número de estudos tem investigado a associação entre vários fatores genéticos com a sua expressão fenotípica. Sabe-se que os fatores de riscos clássicos para aterosclerose coronária como antecedente familiar de coronariopatia, níveis elevados de colesterol total, colesterol LDL e triglicérides, baixos níveis de colesterol HDL, tabagismo, hipertensão arterial sistêmica (HAS), diabetes mellitus (DM), sedentarismo, obesidade podem explicar apenas 50% da sua etiologia, sendo que a modificação destes inibe a progressão da aterosclerose em apenas 40% dos pacientes(1) assim, a procura de outros mecanismos participantes na gênese da aterosclerose é necessária(2). Estudos associando DAC a polimorfismos genéticos de proteínas vasculares como o angiotensinogênio (AGT), a enzima conversora de angiotensina (ECA), os receptores da angiotensina tipos I (AT1) e II (AT2), a óxido nítrico sintase endotelial (eNOS), de fatores hemostáticos (fibrinogênio, protrombina, fatores II, V, VII e VIII da coagulação), inibidor do ativador do plasminogênio-1, ativador tipo-tissular do plasminogênio, glicoproteínas plaquetárias (GpP) IIb/IIIa, Ia/IIa e Ib-IX-V (ou redutase metilenotetrahidrofolato), a GpP Ibα, apolipoproteínas e de citocinas envolvidas na proliferação celular (TGF-b1, TNF-α, PGFR) têm revelado resultados interessantes(3-9). Evidências crescentes demonstram que a aterosclerose é uma doença imunologicamente mediada e que infecções crônicas podem ser agentes importantes na patogênese de síndromes coronarianas agudas, favorecendo o processo de aterosclerose e

Capítulo

38

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trombose pela elevação dos níveis sangüíneos de fibrinogênio, leucócitos e citocinas e pela alteração do metabolismo e função das células endoteliais e macrófagos(10).Os estudos correlacionando a expressão fenotípica da DAC a polimorfismos genéticos têm revelado resultados conflitantes. Isto é perfeitamente compreensível levando em consideração os seguintes aspectos: a natureza multigênica da DAC pela qual polimorfismos simples estão ligados para desempenhar um importante papel na expressão final da doença; os múltiplos mecanismos patogenéticos envolvidos nas complicações da placa ateromatosa (obstrução, ruptura, trombose, vasoespasmo) onde, cada um deles, poderia ser influenciado por uma quantidade variável de genes e por vários fatores ambientais.Os polimorfismos genéticos podem modificar os efeitos dos fatores de risco nas condições pré-clínicas e na doença. Dentre os possíveis eventos moleculares envolvidos na gênese da DAC os principais estão descritos no esquema 1.

Esquema 1 - eventos moleculares envolvidos na gênese da DAC


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O sistema renina-angiotensina - o AGT, também chamado de substrato da renina, é uma glicoproteína (alfa-2-g lobulina) sintetizada e armazenada em pequenas quantidades no fígado sob controle positivo de estrógenos, hormônios glicocorticóides e tireoidianos e a AII(11). A renina, uma glicoproteína ácida sintetizada nas células justaglomerulares dos rins, uma vez liberada, age sobre a extremidade N terminal do AGT formando o decapeptídio angiotensina I (AI). A AI é um pro-hormônio inativo que, na circulação, sob a ação da ECA (convertase ou kininase II) que é uma peptidyl-dipeptidase encontrada principalmente no pulmão, a hidrolisa convertendo-a, através da retirada de 2 aminoácidos de sua extremidade C-terminal, num octapeptídio, a AII que é um potente e multifuncional hormônio(12). Essas reações da via clássica do sistema renina-angiotensina (SRA) ocorrem no plasma e em vários tecidos como rins, cérebro, glândulas adrenais, ovários, músculo liso vascular e células endoteliais. A ECA cliva também a bradicinina em produtos inativos. A bradicinina é um potente estimulador dos receptores b2 nas células endoteliais relacionados à formação do óxido nítrico (ON) e prostraciclina. Além de seus efeitos vasodilatadores e de suas propriedades antiagregantes ao nível da plaqueta o ON inibe também a proliferação e a migração das células do músculo liso vascular. Em especial, a migração e a proliferação induzidas pela AII são reduzidas pelo ON. As propriedades biológicas do ON como vasodilatador e inibidor da ativação da agregação e adesão plaquetária, da invasão de monócitos e da proliferação e migração das células do músculo liso vascular são inibidas pela ação da AII. A maioria dos efeitos fisiológicos da AII é mediada pela ativação de receptores do subtipo AT1, enquanto poucos efeitos, geralmente opostos àqueles desencadeados pela ativação de AT1, têm sido atribuídos à ativação de receptores AT2. Os receptores para AII também pertencem à super família de receptores acoplados a proteínas G e, no caso dos receptores AT1, o acoplamento ocorre via proteínas Gq. Conseqüentemente, a estimulação de receptores AT1 ativa a fosfolipase C (PLC), aumenta os níveis de diacilglicerol (DAG) e trifosfato de inositol (IP3), eleva a concentração de Ca2+ intracelular e promove ativação de várias quinases, modulando as funções celulares. A AII também estimula o crescimento celular através de fosforilação de tirosina quinase e conseqüente ativação de proteínas envolvidas na transcrição do DNA. Entre as ações da AII estão a contração e proliferação de células do músculo liso vascular, aumento da contratilidade e indução de hipertrofia cardíaca, estimulação da secreção de aldosterona e

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liberação de vasopressina, ativação do sistema nervoso simpático, inibição da liberação de renina, entre outras(13,14). A proliferação endotelial - o endotélio mantém a estrutura da parede vascular e controla a passagem de pequenas e grandes moléculas e mesmo de células inteiras; controla a vasodilatação e a vasoconstricção local, seja em resposta a alterações do fluxo sanguíneo ou a agentes vasoativos; contribui ainda para a formação do coágulo na tentativa de reparar uma lesão vascular e também para a remoção do mesmo, se isso for necessário; promove o crescimento de novos vasos e a dilatação de colaterais quando o sangue precisa ser desviado para áreas isquêmicas; direciona ainda o sangue de capilares ou promove o seu fechamento quando não estão perfundidos. Entre os principais fatores endoteliais responsáveis pelo controle da proliferação vascular citam-se o óxido nítrico (ON), a endotelina (ET-1) e a angiotensina II (AII). O ON modula o crescimento de células musculares lisas por mecanismos dependentes e independentes de GMPcíclico (mono-fosfato de guanosina)(15,16). Ele inibe o crescimento de células musculares lisas e esse efeito é mediado pela inibição de proteínas envolvidas na regulação do ciclo celular como Cdks (proteínas quinases dependentes de ciclina) e ciclinas (proteínas sem atividade enzimática, cujas concentrações variam de maneira cíclica, que ativam as Cdks), bem como pela ativação da proteína p21Cipl (inibidor de Cdk)(17,18). Doadores de 0N têm sido utilizados para demonstrar os efeitos antiproliferativos do ON nas células de músculo liso. Análogos da L-arginina que inibem a atividade da óxido nítrico sintase endotelial (eNOS) e, conseqüentemente, a produção de ON, como o L-NAME (L-nitro-arginina-metil-éster), também têm sido utilizados para se investigar os efeitos do ON(19,20). Como a inibição da eNOS por si só levaria a aumento da hipertrofia vascular e cardíaca, alguns autores sugerem que o L-NAME tem efeitos antiproliferativos independentemente da sua ação inibitória sobre a eNOS(21). O ON, além de inibir a proliferação de células musculares lisas inibe a produção de níveis basais de colágeno, inibe a divisão celular e a produção de matriz extracelular estimuladas por ET-1 e AII, além de estimular a apoptose, efeitos estes dependentes de GMP cíclico(22,23). A ET-1 é considerada um mitógeno fraco em vários tipos celulares, mas é um potente agente indutor de crescimento/mitogênese em condições específicas ou em associação com fatores de crescimento(24). A ET-1 também influencia a deposição de matriz extracelular por estimular a síntese de colágeno, por diminuir a atividade de colagenases e metaloproteínases e por regular a migração e adesão celular através da indução de moléculas


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de adesão (25). A AII atua como mitógeno em células de músculo liso vascular através da ativação de várias vias de sinalização, incluindo fosfolipase C (PLC), fosfolipase A2 (PLA2) e fosfolipase D (PLD), bem como pela ativação de um grande número de quinases: tirosinaquinases, MAPKs (proteínas quinases ativadas por mitógenos), quinase c-src, Janus e receptores com atividade de tirosina quinase(26). A AII também estimula fatores de transcrição como a proteína ativadora-1 (AP-1), ativadores de transdução de sinal e transcrição (STATs) e o fator nuclear kappa B (NFkB) (27,28) . Vários estudos demonstram que os efeitos proliferativos da AII são mediados pela ativação de receptores AT1 e que a ativação de receptores AT2 pela AII contribui para a inibição do crescimento celular e estimulação de apoptose, sendo um mecanismo contra-regulatório da ativação de AT1. A aterogênese - adesão e a subseqüente migração de leucócitos circulantes para a camada íntima é mecanismo precoce e importante para o início e a progressão da aterogênese. Sugere-se que o denominador comum de todos os fatores de risco para aterosclerose é a estimulação da quimiotaxia e a adesão leucocitária às células endoteliais(29,30). A adesão de leucócitos é coordenada por interações complexas entre glicoproteínas presentes na superfície dos leucócitos e seus correspondentes receptores nas células endoteliais. Muitas moléculas de adesão foram descobertas e elas podem ser subdivididas em três grupos: a família das selectinas: E- (ELAM-1), P- (GMP-140 e a L-selectina (LECCAM); o grupo das integrinas: LFA-1 e MAC-1 (CD-11a/CD18 e CD11b/CD18); e a superfamília das imunoglobulinas (ICAM-1 e VCAM). A interação inicial entre leucócito e endotélio é de baixa afinidade e se manifesta como comportamento de rolar dos leucócitos. As selectinas são a família de moléculas que mediam esse comportamento. A L-selectina está normalmente expressa em muitos leucócitos circulantes enquanto seu ligante somente está presente no endotélio ativado. L-selectina deve ser destacada da superfície do leucócito ativado para que se possa passar para a etapa seguinte que é a de aderir firmemente (ficar estacionário) ao endotélio (etapa importante para o processo de transmigração endotelial). Na etapa de aderência são expressas na superfície do leucócito as b2 integrinas (CD11a, CD11b, CD11c que se ligam ao CD18) que interagem com as moléculas da superfamília das imunoglobulinas (ICAM-1 e VCAM-1)(31,32).

Quando o endotélio é ativado em resposta a doenças inflamatórias por citocinas, no desenvolvimento das lesões ateroscleróticas, a expressão dessas moléculas aumenta marcadamente. Isoformas solúveis estão

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presentes na circulação e tem sido demonstrado que estão aumentadas em várias doenças. O aparecimento dessas moléculas no plasma pode ser resultado da ruptura de sua ligação à superfície endotelial. Como a sua expressão está sujeita a controle rigoroso, pois migração exagerada pode ser danosa, o nível aumentado das formas solúveis pode refletir inflamação/ativação endotelial e aumento da expressão na superfície celular(33,34). A manutenção da função de barreira do endotélio vascular é crítica para a homeostasia e essa função pode ser comprometida por mediadores inflamatórios, citocinas ou oxidantes. A expressão, secreção de fatores de crescimento e envolvimento na migração aumentada de células na parede vascular são mecanismos pelos quais a alteração da função endotelial contribui para a proliferação do músculo liso e formação da matriz extracelular(35,36). A trombogênese - em condições normais, o endotélio forma uma superfície não trombogênica que impede a aderência de plaquetas e de outras células sanguíneas, bem como a ativação da cascata da coagulação. Essa propriedade de tromborresistência não é ainda completamente compreendida. Atualmente uma série de fatores coagulantes, fibrinolíticos e antiplaquetários são responsabilizadas por essa propriedade. O endotélio está em estreito e constante contato com agentes gerados na corrente circulatória que podem colocar em risco a integridade dos vasos sanguíneos e a homeostasia dos constituintes sanguíneos. Está cada vez mais claro o conceito de que o endotélio representa mecanismo de defesa potente contra esses agentes e para isso expressa uma série de moléculas, constituindo-se essa em uma das suas principais funções como vasoprotetor e tromborresistente. Algumas dessas moléculas são expressas constitutivamente, enquanto outras são produzidas em resposta a estímulos. Algumas são expressas na superfície endotelial e outras são liberadas. Entre as moléculas importantes fisiologicamente para suprimir a ativação plaquetária e a interação plaqueta-parede vascular encontram-se a ecto-ADPase, que é expressa na superfície endotelial, a prostaciclina (PGI2) e o ON, que são secretados e agem de forma parácrina. O endotélio normal é capaz de manter nível basal constante de PGI2, enquanto a produção basal de ON ainda não está clara. Os estímulos que mantém a síntese de PGI2 e ON constitutivamente são muitos, incluindo trombina, histamina, força de cisalhamento e mediadores lipídicos. A atividade ADPásica da superfície endotelial conferida pela ecto-ADPase é importante na degradação de ADP proveniente da agregação plaquetária, o que indica que essa enzima pode ter papel fisiológico importante limitando a extensão da agregação


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plaquetária(37). Entre as moléculas envolvidas no controle da coagulação incluem-se a trombo-modulina, moléculas semelhantes a heparina, fator de von Willebrand, proteína S e inibidor do fator tecidual, todas elas sintetizadas pelo endotélio e presentes na superfície endotelial. Além disso, o endotélio é o principal sítio de síntese e secreção do ativador do plasminogênio tecidual (tPA) após estímulos como trombina, força de cisalhamento entre outros, e que promove a fibrinólise. Para controlar a atividade do tPA o endotélio produz ainda o inibidor da atividade tPA(38).

Mecanismos moleculares na doença arterial coronária

O sistema renina-angiotensina - a investigação da expressão gênica dos componentes do SRA tem evidenciado que os diversos polimorfismos gênicos e seus alelos mutantes têm implicações importantes na elevação dos níveis séricos, principalmente no AGT(39,40). Em adição, o papel fisiológico do receptor AT1 da AII sugere que ele possa interagir com o polimorfismo da ECA influenciando no infarto agudo do miocárdio (IAM), em nível endotelial e na remodelação miocárdica. Uma das formas terapêuticas que comprovadamente levaram a uma melhoria da morbi-mortalidade no IAM foi a introdução dos inibidores da ECA, que promovem um aumento dos níveis de AI circulante, assim como ocorre com a AII na vigência da utilização de antagonistas do receptor AT1. Consequentemente, a associação de inibidores da ECA e antagonistas AT1 promovem vasodilatação e inibição da proliferação celular endotelial e miocárdica. O aumento dos níveis séricos de AI pode aumentar a atividade da sua via alternativa de metabolismo que está intimamente associada à endopeptidase neutra (NEP 24.11), enzima que possui uma função complexa na geração e metabolismo de peptídeos vasoativos. Ela atua inativando os peptídeos bradicinina, AII e o fator natriurético atrial formando o petídeo Angio (1-7) a partir da AI(41,42). Foi observado um aumento da Angio (1-7) durante a terapêutica com inibidores da ECA sugerindo uma alteração nas vias de geração e degradação de peptídeos da angiotensina na circulação de animais hipertensos(43). Estudos recentes demonstraram que a Angio (1-7) aumenta a vasodilatação induzida pela bradicinina(44) e produz hipotensão quando injetada em presença de bradicinina em ratos anestesiados(45) sugerindo que os sistemas calicreína-cininas e SRA possam estar conectados pela interação entre Angio (1-7) e bradicinina, contribuindo assim, para o efeito vasodilatador produzido pelos inibidores da ECA (esquema 2).

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O gene do angiotensinogênio - localiza-se no cromossomo 1q. Uma mutação nesse gene denominada de variante 235, possui a presença de treonina no lugar de metionina no resíduo 235 da proteína madura e é denominada de T235(46). Ela ocorre com alta freqüência na população japonesa e está associada a HAS essencial estando presente em aproximadamente 19% dos indivíduos da população ocidental(47). Indivíduos portadores do genótipo homozigoto M235/M235 apresentam médias menores de nível de angiotensinogênio plasmático; os heterozigotos M235/T235 têm níveis intermediários e os homozigotos T235/T235 possuem as médias maiores do nível de angiotensinogênio plasmático(48). A relação significante observada entre estas variantes do AGT, seus produtos protéicos e os fenótipos da doença cardiovascular sustenta a evidência de um possível papel do AGT elevado circulante na patogênese da DAC. O gene da enzima conversora de angiotensina - está localizado no cromossomo 17 e é caracterizado por polimorfismo, inserção/deleção

Esquema 2 - Rotas metabólicas do sistema renina-angiotensina: AGT (Angiotensinogênio), Ang I (Angiotensina I), Ang1-7 (Angiotensina 1-7), Ang II (Angiotensina II), AT1 (Receptor 1 da Angiotensina II), AT2 (Receptor 2 da Angiotensina II), BDK (Bradicinina), ECA (Enzima Conversora da Angiotensina), eNOS (Óxido Nítrico Sintase endotelial), NEP 24.11 (Endopetidase Neutra 24.11), PEP (Prolil-endopeptidase), tPA (Ativador do Plasminogênio Tecidual).


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baseado na presença (Inserção-I) ou ausência (Deleção-D) dentro do intron 16 de um par da base 287 alu sequência repetida, resultando em três genótipos: DD e II homozigotos e ID heterozigoto(49). O genótipo DD está associado com o dobro do nível da atividade sérica da ECA do que o genótipo II, e níveis intermediários nos heterozigotos. O estudo multicêntrico ECTIM avaliou esse polimorfismo e constatou que o alelo D estava associado à história paterna de IAM fatal, e que era mais freqüente nos pacientes masculinos. O efeito co-dominante do alelo D foi comprovado pelo risco de IAM, com riscos relativos de 1,57 para DD versus II e 1,26 para ID versus II. Em indivíduos considerados de baixo risco para IAM de acordo com os fatores de risco clássicos, o risco relativo de DD versus ID+II foi 2.7 (p< 0,0005)ECTIM,(50-53). O gene do receptor 1 da angiotensina - com a clonagem do cDNA do receptor AT1 foi possível identificar um polimorfismo na região 3´, não traduzível e correspondente a uma transversão A-C na posição do nucleotídeo 1166 da seqüência do mRNA. O polimorfismo A1166C do gene AT1R está associado com IM e HVE. O alelo A e o genótipo AA atuariam como efeito protetor sobre o desenvolvimento de DAC de manifestação prematura, enquanto o genótipo CC e o alelo C aumentariam o risco. O efeito protetor do genótipo AA é mais significante que a ação predisponente do homozigoto CC(54,55). Fatores ligados à coagulação sanguínea e à agregação plaquetária - uma variação genética na região 3-UT do gene da protrombina substitui uma Guanina por Adenina no nucleotídeo 20210 foi associada recentemente como um importante fator de risco para DAC (56,57). Foi observado que pacientes com DAC apresentavam valores significantemente elevados de protrombina fragmento F1+2(58). Altos níveis plasmáticos do fator VII da coagulação têm sugerido uma maior mortalidade devido a DAC(59) e deve também influenciar um risco do IM familiar(60). O polimorfismo do gene do fator VII pode ter influência neste risco. Isto é possível, pois seu efeito parece promover alterações nos níveis de fator VII(61). Foi descrita uma nova variação de alelo em íntron 1a do gene do fator VII humano que está geralmente associado como efeito protetor em indivíduos com alelos 10 bp e Q353 no promotor e região catalítica do mesmo gene. Esta mutação intrônica, sozinha ou em associação com o polimorfismo do gene do fator VII, parece conferir maior proteção contra IM em indivíduos jovens(62). Investigações clínico-angiográficas têm demonstrado o papel da formação do trombo na patogênese das síndromes coronárias agudas. E é a

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adesão das plaquetas aos vasos lesados que inicia o processo de formação do trombo e, liberando fatores de crescimento, leva à proliferação de células vasculares(63). A Gp IIb/IIIa tem papel fundamental na aterotrombose já que funciona como um receptor para fibrinogênio e fator de Von Willebrand durante a agregação plaquetária(64,65). O polimorfismo inserção/deleção da Gp IIb/IIIa tem papel central na trombose arterial e pode estar associado a aumento de risco de complicações trombóticas após implante de stent coronário(66). O alelo PIA2 da Gp Iib/IIIa está associado a IM em pessoas idosas. Pacientes com alelo PIA1/PIA2apresentam maior risco da condição trombótica que pacientes com genótipo PIA1/PIA1(67), sendo que o primeiro está associado à trombose venosa(68). Isso é explicado por seu papel chave na agregação plaquetária e hiperplasia da íntima após trauma endotelial, estando, portanto, relacionado a progressão da DAC(69,70). A formação de uma adesão estável entre células sanguíneas circulantes, tais como plaquetas e leucócitos, e um vaso lesado requer mecanismos de adesão especializados; e a adesão destas células é dependente de uma ligação inicial do complexo receptor GpIbα - fator V – fator IX ao fator de von Willebrand(71). A Gp Ibα é o maior dos polipeptídeos do complexo GpIbα -V- IX e contém dentro da sua porção N-terminal o sítio de ligação ao fator de von Willebrand(72). Desempenha um papel fundamental na adesão e agregação das plaquetas, formação de trombos e hiperplasia da íntima após trauma endotelial estando, portanto, também relacionada à progressão da DAC(73,74). A associação entre o genótipo da GPIbα e o risco de ocorrência de DAC foi encontrada em dois polimorfismos no gene que codifica esta glicoproteína. O principal é uma transição C/T que resulta em um dimorfismo de aminoácidos (Thr/Met) no resíduo 145 da cadeia α da GPIb, localizado dentro do domínio de ligação ao vWF. As conseqüências funcionais destes dois polimorfismos no receptor ainda são estão bem estabelecidas. O polimorfismo da apolipoproteína-E (Apoe), presença do alelo epsilon-4, parece influenciar o desenvolvimento da DAC e IM. Este risco também pode ser explicado por sua atuação nos níveis de trigliceremia. Fatores genéticos que contribuem para doenças isquêmicas do coração podem atuar em conjunto ou independentes. A ApoE é um exemplo independente de risco da DAC(75), podendo também estar relacionado a reestenose pós-stent(76). Um homozigoto E2 com hiperlipoproteinemia tipo III, que ocorre raramente na população, mas corresponde à cerca de 1% dos pacientes com IM, tem um risco aumentado para DAC, enquanto que o risco do homozigoto E2 com colesterol plasmático normal ou subnormal pode ser


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considerado menor que na população em geral(77). O polimorfismo 219GT da região regulatória de ApoE emerge como um novo fator de risco para IM(78). A influência da ApoE como fator de risco no IM parece atuar através de outros mecanismos que não somente nos efeitos da trigliceridemia pós-prandial(79). O envolvimento da resposta imune - evidências crescentes demonstram que a aterosclerose é uma doença imunologicamente mediada, na qual a produção de citocinas aterogênicas e ateroprotetoras presta importante papel através da infiltração de células mononucleares(80). Citocinas, como TNF-α, participam da DAC e do IAM aumentando a lesão miocárdica, havendo, inclusive, correlação entre tamanho da área infartada e níveis de TNF-α(81). Além disso, seus níveis estão aumentados em pacientes com risco para recorrência de eventos coronarianos(82). É possível que o TNF-α module o crescimento e a função dos miócitos e fibroblastos(83) e contribua para a resposta angiogênica em tecidos isquêmicos(84), além de induzir a apoptose de cardiomiócitos(85). Estudos que investigaram a expressão dos genes das IL-10, IL-6, TNF-α e INF-γ, através de técnicas semiquantitativas de PCR-Transcriptase reversa (RT-PCR) em ratos transplantados, concluíram que citocinas Th2 (IL-10, IL-6, TNF-α) apresentaram níveis de expressão gênica cronicamente elevados, sugerindo ser um fator de promoção da DAC. Por outro lado, o INF-γ teve sua expressão máxima na fase aguda da doença diminuindo rapidamente logo após(86). No entanto, estudos envolvendo pacientes deficientes em INF-γ demonstram que ele é requerido para o surgimento da DAC(87). O TGF-b1 apresenta importante papel na modulação do crescimento celular, diferenciação, produção e degradação da matriz extracelular e está envolvido na fisiopatologia da DAC(88). A AII estimula a expressão gênica da TGF-b1 e a produção de proteínas por fibroblastos cardíacos o que pode agir como um estímulo para a formação de colágenos. A produção de TGF-b1 por estas células pode modular o antagonista especifico do receptor de AII sugerindo um benefício potencial na prevenção e atenuação da fibrose miocárdica patológica(89). O TGF-b1 é importante regulador do remodelamento vascular e está envolvido na patogênese da aterosclerose. O alelo T do gene TGF-b1 parece ser um fator de risco para uma maior susceptibilidade genética ao infarto(90). Através de técnicas de imunohistoquímica observou-se que a angiotensina II induz a produção de IL-6, contribuindo para o processo inflamatório na parede vascular, levando ao desenvolvimento de síndromes coronarianas agudas(91). Alguns estudos demonstraram que a deleção genética da IL-10 aumenta a infiltração neutrofílica no tecido miocárdico

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reperfundido, aumentando a extensão da área infartada, além de elevar os níveis de TNF-α(92). A interleucina-6, citocina pró-inflamatória, também tem participação na patogênese da DAC, como foi demonstrado através do aumento dos seus níveis séricos em pacientes com IAM, ao contrário daqueles que só apresentaram angina pectoris. A sua participação no processo inflamatório da DAC baseia-se também no fato de estar presente não só nas síndromes coronárias agudas, como na isquemia miocárdica crônica(93). A análise de seus níveis pode indicar um risco futuro de IAM(94). No entanto a IL-10, citocina anti-inflamatória, encontra-se aumentada em pacientes com angina de peito(95), apresentando função protetora do miocárdio isquêmico e reperfundido através da supressão do recrutamento de neutrófilos(96) assumindo, assim, papel importante na definição prognóstica em pacientes com IAM severo(97).As citocinas Th1, como interferon-gama, estão associadas à injúria imunológica do miocárdio promovendo inflamação crônica(98). Acredita-se que o VEGF esteja associado com isquemia pré-infarto, sendo que seu aumento após IAM seria devido a hipóxia provocada pela isquemia aguda do miocárdio(99). A extensão da lesão miocárdica contribui para o aumento dos níveis de VEGF, representando um importante papel na melhora da função ventricular esquerda e promovendo angiogênese e reendotelização após IAM(100). Infecções crônicas associadas à doença arterial coronária - agentes infecciosos podem apresentar importância fundamental na patogênese de síndromes coronarianas agudas, favorecendo o processo de aterosclerose e trombose pela elevação dos níveis sangüíneos de fibrinogênio, leucócitos e citocinas e pela alteração do metabolismo e função das células endoteliais e macrófagos(80,101). Estudos recentes sugerem o envolvimento causal dos seguintes agentes: citomegalovírus (CMV), chlamydia pneumoniae, haemophilus influenzae, mycoplasama pneumoniae, helicobacter pylori e Epstein-Barr vírus*(102,103). É provável que a infecção pelo herpes vírus e pelo CMV esteja associada com aterogênese e reestenose coronária, visto que o herpes vírus pode ser detectado em lesões ateroscleróticas e o CMV pode ter participação na aterogênese em pacientes transplantados(104). Pesquisas a procura do genoma do CMV humano e antígenos, em secções histológicas de coronárias de pacientes transplantados, utilizando-se imuno-histoquímica, hibridização in situ e PCR, revelaram que apenas o PCR evidenciou linfócitos-CMV humanos positivos 60. Estes podem ser reativados na vigência de situações de estresse devido a hiperatividade simpática, como observado em pacientes que tiveram IAM(105). A infecção


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prévia por CMV pode, ainda, aumentar o risco de fenômenos trombóticos coronarianos pós-colocação de stent(106). A infecção crônica por chlamydia pneumoniae também tem papel na imunopatogênese da aterosclerose(107). Estudos clínicos têm demonstrado títulos mais altos de anticorpos anti-clamídea em pacientes com IAM (60-70%) e angina estável e instável (50-60%) se comparados a grupos controles (12-15%), existindo associação temporal entre reinfecção por chlamydia pneumoniae e IAM, o que sugere que uma infecção aguda superposta a uma crônica ou latente possa levar ao IAM. Existem estudos demonstrando seu DNA através de técnicas de PCR em lesões ateromatosas de artérias coronárias(108,109). Implicações Clínicas – apesar de suas limitações, a hipótese de que a enfermidade coronária está relacionada a um conjunto de polimorfismos desfavoráveis e suas interações com os fatores ambientais, pode proporcionar um maior entendimento da contribuição de genes específicos para o risco de DAC e IM. Além do mais, a análise do genoma funcional por meio da determinação do nível de expressão gênica, poderia contribuir na elucidação da interação dos mecanismos genéticos e ambientais envolvidos nessa enfermidade de etiologia multigênica. Portanto, estes estudos podem ser um caminho para desvendar o elo entre o polimorfismo genético e a expressão gênica na DAC. As possíveis conseqüências destes novos conceitos são: 1. A descoberta do perfil genômico (diagnóstico molecular) poderá elucidar mais precocemente a natureza da DAC permitindo um diagnóstico preciso da susceptibilidade genética, um tratamento mais efetivo e melhora do prognóstico. 2. Identificar polimorfismos genéticos que possam modificar os efeitos dos fatores ambientais e os fatores de riscos como hipertensão arterial e diabetes em condições pré-clínicas (disfunção endotelial). 3. Após o desenvolvimento da doença, os mecanismos genéticos podem afetar seu curso, inclusive determinando se será ou não fatal. 4. Identificar os pacientes de alto risco, individualizando-os e fazendo o tratamento mais apropriado. 5. Farmacogenômica: os testes genéticos poderão ser de utilidade na predição da eficácia de um medicamento - tratamento baseado em um padrão genético individual e específico. 6. Cardiologia intervencionista genômica: os procedimentos terapêuticos cardíacos por intervenção percutânea poderão ser otimizados pelo conhecimento prévio da predisposição genética como, por exemplo, a reestenose pós-stent coronário.

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7. Possível benefício na estratificação precoce de risco genético por exame de DNA e RNA complementando o diagnóstico bioquímico tradicional. Conclusão São muitos os mecanismos moleculares potenciais na gênese da doença arterial coronária, no entanto estão cada vez mais evidentes as suas participações nessa complexa enfermidade de alta prevalência e de conseqüências clínica, econômica e social tão relevante. O objetivo mais ambicioso da medicina preventiva é a implementação dos testes genéticos na profilaxia do infarto miocárdico e, da medicina clínica a terapia gênica que estarão disponíveis para uso clínico o mais breve que se parece, tornando-se importante ferramenta para o cardiologista adotar a terapêutica mais adequada para o seu paciente.


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�01

ÍNDICE REMISSIVO

A

Abdome, 40, 61, 72, 193- exame doAbciximab, 568,Ácido -araquidônico, 335, -láctico, 265, 461Ácidos graxos, 29, 220, 334Acidose-respiratória, 501Acoplamento, 98-desacoplamento, 98, 266, Actina, 25, 97, 235, 240Adenosina, 112, 160, 181, 195ADP, 221, 223, 225, 568Aldosterona, 199, 201, 208, 215Alterações- Endócrinas, 561, - Neuro-humorais, 30, Amiodarona, 560Aneurisma(s) - da aorta, 133, Aneurismectomia, 543 Angina - de peito, 547, 589- estável, 590- instável, 566, 590- pectoris, 255, 589Angioplastia, 446, Angiotensina, 28, 194, 200, 211Anrep, efeito, 110Antagonistas - de cálcio, 257, 264, - dos receptores da angiotensina II, 578Anti-agregantes plaquetários, 554 - ácido acetilsalicílico, 335, - clopidogrel, 568- dipiridamol, 568Anticoagulante oral, 572Antioxidantes, 341, 432, Apnéia, 490, 509, 514, 519Apoptose, 206, 214, 276, 339 Arritmias cardíacas- supraventriculares, 560,

- ventriculares, 432, 559, 561Artérias-carótida, 67, 70, 132, -coronária, 48, 93, 157, 270-pulmonar, 18, 48, 103, 539-cerebral, 187Arteríola, 135, 160, 486Aspirina, 568Atenolol, 271Aterogênese, 161, 341, 582Aterosclerose - coronária, 529, 584, - fatores de risco da, 578, 579, 582Atividade física, 317, 321, 529, Atropina, 547, 548 Ausculta cardíaca, 24, 151, Avaliação propedêutica da- Coronariopatia, 578- Hipertensão arterial sistêmica, 578- Função ventricular, 589

B

Bactérias- Cianobactérias, 221- Origem mitocondrial, 221Baixo débito - cardíaco, 143, 178, 533, 552Batista, Randas V., 26Beta-bloqueadores, 280, Bicarbonato, 24, 85, 169, 502Biópsia endomiocárdica, 555, Bloqueadores, 188, 211, 252, 568 - de canais de cálcio, 252, Bouditch, efeito, 110Bradicardia, 24, 189, 436, 501Bradiarritmia(s), 519, 560Bulhas cardíacas, 104, 136, 144

C Cálcio-canais de, 28, 250, 254, 336-discinesia miocárdica de estresse, 270-metabolismo, 261, 267Capacidade -inspiratória, 498, 499


�02

-residual funcional, 446, 447, 454-vital,444, 445, 499Capilares, 106, 118, 333, 430Carbono, 201, 440Cardite- reumática, 482Carga, -elétrica, 300, 470, Cardiomiopatias - Chagásica, 482 - dilatada, 247, 482- hipertrófica, 125 Cardiopatias- congênitas, 165, 168, - isquêmica, 462, Cateterismo cardíaco, 26, 123, 495Citoplasma, 196, 203, 245, Cheyne-Stokes, respiração de, 463 Cianose, 168, 447Ciclo - cardíaco 87, 89, 104, 269-de Krebs, 200, 2201Cinina-bradicinina, 180, 187Clopidogrel, 507, Cloreto-potássio, 239, Coágulo, 505, 508, 518, Coagulação, 296, 300, 475, 506 Colesterol, 301, 303, 516, 524Coma, 459Contração, -muscular, 84, 105, 280, 283Contratilidade, 98, 117, 167, 463Coração-isolado, 23, -paralelo, 486, -sistema de condução, 25-coraçâo-pulmão, preparação 23, Cordão umbilical, 162, 165Corpúsculo, 198, 439, 440-aórtico, 439, 440-carotídeo, 439Corrente elétrica, 21 Córtex, 54, 185, 460

Corrigan, pulso de, 116, 123, 124Curva de Frank-Starling, 24,

D

Débito cardíaco, 97, 139, 161, 172 Derivada-dp/dT, 121, 211, Diabetes Mellitus, 190, 289, 516, Diltiazem, 227, 228, 237, 239Discinesia -miocárdica, 237, 238, 239Disfunção- do nó sinusal, 500- endotelial, 190, 234, 302, - ventricular, 184, Dislipidemia, 462 Displasia- arritmogênica do VD, 247,Dispnéia, 171, 450, 472, Dobutamina, 491, Doença-regurgitação valvar venosa ilíaca, 310-discinesia miocárdica de estresse, 231, 237, 239Dopamina, 491

E

Edema- pulmonar, 454Eletrocardiograma - Holter, 269, Eletrodos, 86Embolia pulmonar, 105, 474, 505, Enchimento ventricular, 91, 107, 133, 140Endocardite- bacteriana, 512, Endomiocardiofibrose, 117, 160, 234,Endotélio, 141, 297, 299, 301 Enzima conversora deangiotensina, 27, 300, 516, 523Escada inotrópica, 97Esforço-ergométrico, 232, 233,238, Espirometria, 441, 443,446Estenose

�03

- aórtica, 139, 141, 142, - coronária, 164, - mitral, 141, - tricúspide, 151, 153, Esterno, 37, 48, 68, 148, 168, Estresse, 29, 59, 112, 158, 206

F

Fadiga, 269, 501Fator(es)- ativador do plasminogênio tecidual, 584, 585,- atrial natriurético, 556, 561- de risco cardiovascular, 338,340- de von Willebrand, 333, 338, 584, 587Fenômeno-derivação de fluxo venoso coronário, 115,Fibrilação- atrial, 134, 151, 153,559, 566 - ventricular, 169, 543, Fibrinolíticos, 583 Flutter atrial, 257, Força de contração, 25, 108, 150, 162, 556Fúrcula esternal, 142,

G

Glicoproteína- IIb/IIIa, inibidores de, 568Gravidez, 192, 194, 196, 354, 572

H

Harvey, William, 20, 22, 347, 482Hematócrito, 83, 196, Hemólise, 526, Hemorragia, 39, 257, 511, 531, 573Heparina- de baixo peso molecular, 572- não fracionada, 572, Hipertensão -arterial sistêmica, 199, 493, 510, 561, 578-essencial , 522, Hipertireoidismo, 133, Hipertrofia - ventricular, 151,214, 261, 538, 561Hiperventilação, 493, 494, 509, 519

Hipófise, 29, Hipotálamo, 515, 545, 546Hipotensão arterial, 548, 584Hipoventilação, 507, 521, Hipóxia, 112, 181, 266, 487, 589Histamina, 334, 486, 583, Homeostasia, 24, 200, 207, 583Hormônio-ACTH, 516, -antidiurético, 29, -estrogênio, 195

I IECA, 210, 214, 280, Infarto agudo do miocárdio, 207, 279, 584Inibidores da enzima, 340, 553, Inotrópicos, 188, 250, 263, 550, 551Inotropismo, 108, 109, 265, 459, Inspeção, no exame,132Inspiração, 41, 144, 150, 483, 491Insuficiência cardíaca, -congestiva, 120, 189, 203Insulina, 29, 111, 341, Íons, 23, 92, 223, 277, 484Isquemia- miocárdica, 261, 264, 266, 459, 584- silenciosa, 263

J

J, ponto, 261, 262,

K

Krebs, ciclo, 226, 227

L

Laplace, 26, Laringe, 61, 70Lei-Frank-Starling, 110, 439, 545, 556-tudo ou nada, 24Leucócitos, 161, 265, 300, 335, 461Linfa, 20, 40, Linfáticos, 20, 38, 39Linfócitos, 276, 553, 589Lipídios, 224,


�0�

Lipoproteína, 332, Líquido-extracelular, 277,

M

Magnésio, 92, 226, 271, Manobra, de - Müller, 486, - Valsalva, 142, 486, Mastócitos, 181, Medula-espinal, 544, Meio-externo, 486, -interno, 24, Membrana-celular, 29, 91, 112, 230, 266-plasmática, 223, 253, 277, Metabolismo-aeróbico, 160, -cardíaco, 28, 111, 176,Microcirculação, 174, 175, 271, 548, Miocardiopatias,- dilatada, 126, Miosina, 25, 97, 292, -ATPaseMitocondria, 300Músculo/s-cardíaco, 93, 108,-liso, 161, 181, 251, 333, 334,-papilar/res, 49, 548, NNAD, 227, Nervo-parassimpático, 98, 544, 545-simpático, 110, 114, 544, 545Neurônio/s, 255, 490, Neutrófilos, 462, 589Nitratos, 142, Nitrogênio, 181, Nitroglicerina, 551, Nitroprussiato de sódio, 552, Noradrenalina, 334, 337, 421Núcleo, 221, 277, 285, 489, 490

O

Onda -a, 120, 149, 150, 152, -c, 120, 137, -P, 26, 93, 97, 120, -Q, 94, 262, 267, -qRs, 92, 97, 262, -T, 92, 95, 121, 261, -u, 92, Óstio coronário, 159, Óxido nítrico, 28, 160, 181, 203, 304, 335Oxigênio-radicais livres de, 266, 461, 462, Oxigenação, 24, 179, 181, 300, 501

P

Palpitações, 192, Pâncreas, 73, 464, 531, Papilopexia-cruzada, 126, 127, PCO2, 184, 487, 493, 504PEEP, 502, 505, 508, 509, 511Pericardite- constrictiva, 145, 155,Período refratário-absoluto, 91, -relativo, 92, pH, 85, 184, 484, 487, 492Plaquetas, 332, 334, 337, 566, 568, PaO2, 181, 487, 501, PO2, 115, 179, 184, 487, 492Pós-carga, 106, 183, 190, 517, 542, 551Pré-carga, 106, 183, 189, 517, 542, 557Precondicionamento, -pós-condicionamento, 463, Pressão-alveolar, 508, -atrial, 97, 106, 120, 151, 207-capilar pulmonar, 520, 549, 550, 554-intracraniana, 501, -inspiratória, 502, 506, 509, 510-venosa central, 147, 148, 169, Pressão arterial - pulmonar, 180, 185, 517, 519

�0�

- sistêmica, 186, 187, 189,486, Propranolol, 142, Prostaciclina, 161, 181, 184, 333, 335, 551, 583Proteína/s-actina, 25, 97-miosina, 97, 334-titina, 97Proteína C reativa, 338, 518, Protrobina-RNI, 570, 571, Pulso arterial, 132, 134, 136, 138, 147, Purkinje, rede de, 26, 51, 94, PVC, 147, 148,

Q

Q, onda, 94, 262, 266, 267, QT intervalo, 257, R

Ramipril, 211, Rastelli, cirurgia de,125Raynauld - doença de, 258, - fenômeno de, Receptores - adrenérgicos, 188, 189, - da angiotensina II, 585Renina, 199, 200, 204, 213, 538, 546, 554, 584Repolarização-atrial, 93-ventricular, 95, 98, 121Respiração- Cheyne-Stokes, 519, Ressonância nuclear magnética ,300, Retículo sarcoplasmático, 97, 188, 231, 233, 240, 267, 300Revascularização - Miocárdica, 463, Ringer, Sidney, 85, Ritmo cardíaco -atrial- juncional, 559-sinusal, 559

-supraventricular, 559

S

Sangue, 40, 49, 50, 81, 96, 100, 119Sarcolema, 97, 188, 230, 232, 292, 435, Sarcômero, 25, 97, 188, Saturação-SO2, 183, 319, Sedentarismo, 579, Seio carotídeo, 546, Serotonina, 334, 337, 338, Síncope, 192, 196Síndrome(s), 174, 194, 196, 279, 516, 531, 586Sinusal, 94, 96, 305, 309, 543, 547Sistema nervoso-parassimpático, 163, 318, -simpático, 163, 164, 256, 318, 544, Sístole-sistólico, 102, Sódio, 23, 85, 92, 169, 201, 292, ST-supradesnivelado, 268,

T

Taquiarritmia(s), 559,Taquicardia, 144, 150, 153, 175, 256, 463Tetania, 269, Timo, 53, 54, Tireóide-TSH, 516, Tirosina, 433, 580Torsades de pointes, 257, Tosse, 348, Trabalho cardíaco, 552, Transplante cardíaco, -coração transplantado, 538, 543, 547, 553, 554, Trombina, 334, 338, 565, 571, 583Tromboembolismo pulmonar, 533, Trombose venosa profunda, 195, 565, Tromboxane A2, 333, Tropomiosina, 235, Troponina, 235, 239, 265, 461, Tumores, 44, 276, 339,


�0�

U

U, onda, 92, Ultra-estrutura, 250, 293, Uréia, 83, Uremia, 144, Urina-diurese, 82,

V

Valsalva, manobra de, 142, 486, Valvoplastia, 102, Varfarina, 570, 572, 573Vasodilatação, 114, 168, 181, 193, 256, 319Vasodilatadores, 160, 163, 212, 332, 333, 336, 539, Vasopressina, 110, 206, 332, 538, 560, 581Veias-cava inferior, 51, 179, 186, 193, 196, 353, -cava superior, 37, 38, 54, 68, 93, 187, 543, -porta, 75, 76, -pulmonares, 19, 42, 48, 66, 540, 544, Ventilação-alveolar, 501, 504, 510, -artificial, 500, -assistida, 502, -pulmonar, 482, 491, 525, Ventrículo- direito, 18, 48, 49, 66, 94, 115, 147, 152, 155, 162, 485, 543- esquerdo, 48, 49, 115, 120, 136, 157, 175, 547, 554, Verapamil, 250, 257, 268, Volume-corrente, 487, 489, 492, 499, 502, 510, -diastólico final, 102, 105, 122, -residual, 101, 498, 499, -reserva inspiratória, 499-reserva expiratória, 498, 499-sistólico, 102, 139, 189, 193, 318, 320, 549, 557Von Willebrand, fator de, 333, 338, 584, 587,

Y

Y, onda, 150, 151, 154,

Z

Z, bandas, 97,

Livro fisiologia cardiovascular

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