LUCIANE MARINS SOUZA LAGO -...
36
UNIVERSIDADE CASTELO BRANCO ATUALIZA ASSOCIAÇÃO CULTURAL LUCIANE MARINS SOUZA LAGO AVALIAÇÃO DA UTILIZAÇÃO DE ANTICORPOS MONOCLONAIS NO TRATAMENTO DE LINFOMAS SALVADOR – BAHIA 2010
-
Upload
nguyenphuc -
Category
Documents
-
view
221 -
download
0
Transcript of LUCIANE MARINS SOUZA LAGO -...
1
UNIVERSIDADE CASTELO BRANCO
ATUALIZA ASSOCIACcedilAtildeO CULTURAL
LUCIANE MARINS SOUZA LAGO
AVALIACcedilAtildeO DA UTILIZACcedilAtildeO DE ANTICORPOS MONOCLONAIS
NO TRATAMENTO DE LINFOMAS
SALVADOR ndash BAHIA
2010
2
LUCIANE MARINS SOUZA LAGO
AVALIACcedilAtildeO DA UTILIZACcedilAtildeO DE ANTICORPOS MONOCLONAIS
NO TRATAMENTO DE LINFOMAS
SALVADOR ndash BAHIA
2010
Monografia apresentada agrave
Universidade Castelo Branco e
Atualiza Associaccedilatildeo Cultural
como exigecircncia co Curso de
Poacutes ndash Graduaccedilatildeo Latu Senso
em Farmacologia Cliacutenica
3
LUCIANE MARINS SOUZA LAGO
AVALIACcedilAtildeO DA UTILIZACcedilAtildeO DE ANTICORPOS MONOCLONAIS
NO TRATAMENTO DE LINFOMAS
Monografia para obtenccedilatildeo do grau de Especialista em Farmacologia Cliacutenica
Salvador 21 de junho de 2010
EXAMINADOR
Nome __________________________________________________
Titulaccedilatildeo ________________________________________________
PARECER FINAL
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
4
Dedico este trabalho a meus pais minha
referecircncia e refuacutegio Aos meus irmatildeos que me
divertem muito A meu namorido meu melhor
amigo Aos meus colegas da poacutes que vou
sentir muita falta desses fins de semana A
meus colegas e amigos do trabalho que me
ensinam todos os dias
5
ldquoPortanto como povo escolhido de Deus
santo e amado revistam-se de profunda
compaixatildeo bondade humildade mansidatildeo e
paciecircncia Suportem-se uns aos outros e
perdoem as queixas que tiverem uns contra os
outros Perdem como o Senhor lhes perdoou
Acima de tudo portem revistam-se do amor
que eacute o elo perfeitordquo (Colossenses 312-15)
6
RESUMO
Este trabalho avalia a utilizaccedilatildeo de anticorpos monoclonais no tratamento de linfomas O objetivo desta monografia eacute apresentar desde aspectos peculiares dos anticorpos monoclonais ateacute o tratamento de linfomas A metodologia utilizada foi uma revisatildeo de literatura que possui dados publicados em fontes cientiacuteficas dos uacuteltimos 8 anos Os anticorpos monoclonais apresentam vantagens primeiramente por agirem especificamente na ceacutelula cancerosa natildeo abrangendo as ceacutelulas normais como a quimioterapia convencional Outra vantagem eacute a ausecircncia ou apresentaccedilatildeo mais leve das reaccedilotildees adversas tatildeo caracteriacutesticas dos outros tipos de drogas Palavras-chave linfoma anticorpos monoclonais quimioterapia cacircncer
7
ABSTRACT
This paper evaluates the use of monoclonal antibodies for the treatment of
lymphomas The purpose of this monograph is to present unique aspects since
monoclonal antibodies to treat lymphomas The methodology is a review of literature
that has published data in scientific sources of the last eight years Monoclonal
antibodies are advantageous primarily by acting specifically on the cancer cell and
does not cover normal cells to conventional chemotherapy Another advantage is the
absence or lighter presentation of adverse reactions so characteristic of other types
of drugs
Key-words lymphoma monoclonal antibodies chemotherapy cancer
8
LISTA DE ILUSTRACcedilOtildeES
Lista de Figuras
Figura 1 Ciclo Celularhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip16
Figura 2 Localizaccedilatildeo dos Linfonodos no corpo humano20
Lista de Quadros
Quadro 1 Diferenccedilas entre os Linfomas Hodgkin e natildeo - Hodgkin22
Quadro 2 Anticorpos Monoclonais utilizados no tratamento do cacircncer27
9
SUMAacuteRIO
1 INTRODUCcedilAtildeO09
11 Tema09
12 Justificativa09
13 Problema09
14 Hipoacutetese09
15 Objetivos10
151 Objetivos Gerais10
152 Objetivos Especiacuteficos10
16 Metodologia10
17 Organizaccedilatildeo da Pesquisa11
2 CONSIDERACcedilOtildeES GERAIS SOBRE ANTICORPOS MONOCLONAIS12
3 HISTOacuteRICO SOBRE OS ANTICORPOS MONOCLONAIS14
4 ASPECTOS MOLECULARES SOBRE O CAcircNCER16
41 Ciclo Celular16
42 O Processo de Carcinogecircnese17
43 Quimioterapia Natildeo Seletiva18
44 Alvos Moleculares19
5 LINFOMAS20
51 Conceito e Caracteriacutesticas20
52 Classificaccedilatildeo dos Linfomas21
53 Causas e Fatores de Risco22
54 Formas de Diagnoacutestico23
6 ANTICORPOS MONOCLONAIS NA TERAPIA DO LINFOMA24
61 Aplicaccedilotildees Terapecircuticas dos Anticorpos Monoclonais em Oncologia24
62 Anticorpo Monoclonal Mais Utilizado ndash Rituximabe (Mabthera)26
63 Outros Anticorpos utilizados no Tratamento de Linfomas27
64 Vantagens Dos Anticorpos Monoclonais28
7 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS30
REFEREcircNCIAS31
10
1 INTRODUCcedilAtildeO
11 Tema
Estudo teoacuterico sobre as vantagens da utilizaccedilatildeo de anticorpos monoclonais no
tratamento de linfomas
12 Justificativa
Devido ao tratamento quimioteraacutepico para linfomas causar vaacuterios danos fiacutesicos e
psicoloacutegicos aos pacientes apoacutes a descoberta dos anticorpos monoclonais que
possuem uma accedilatildeo especiacutefica e natildeo mais sistecircmica como os tratamentos
anteriormente utilizados tem-se uma alternativa bastante promissora de tratamentos
mais raacutepidos eficientes e que causam menos danos aos pacientes
Os anticorpos monoclonais satildeo drogas com accedilatildeo especiacutefica ou seja estatildeo
ldquoprogramadosrdquo para fazer sua accedilatildeo apenas nas ceacutelulas a qual foram destinados a
destruir e natildeo uma accedilatildeo sistecircmica como os tratamentos convencionais que
destroem tanto ceacutelulas normais quanto malignas
Pesquisas comprovam a eficaacutecia do tratamento de linfomas utilizando os anticorpos
monoclonais Satildeo drogas que possuem pouco tempo de utilizaccedilatildeo mas que tem
permitido grandes avanccedilos na terapia quimioteraacutepica dos pacientes
13 Problema
Qual a avaliaccedilatildeo sobre a utilizaccedilatildeo dos anticorpos monoclonais para o tratamento de
linfomas
14 Hipoacutetese
Por se tratarem de alvos moleculares especiacuteficos os anticorpos monoclonais
apresentam menor ocorrecircncia de reaccedilotildees adversas para os pacientes
11
15 Objetivos
151 Objetivo Geral
Evidenciar as vantagens da utilizaccedilatildeo de anticorpos monoclonais para o
tratamento de linfomas
152 Objetivos Especiacuteficos
1521 Abordar os anticorpos monoclonais
1522 Apresentar um histoacuterico sobre os anticorpos monoclonais
1523 Apresentar aspectos moleculares peculiares do cacircncer e dos
linfomas
1524 Caracterizar de forma geral os linfomas
1525 Apresentar a droga mais utilizada para tratamento de linfoma
16 Metodologia
Foi realizada uma revisatildeo bibliograacutefica avaliando a utilizaccedilatildeo de anticorpos
monoclonais no tratamento de linfomas no periacuteodo compreendido entre janeiro de
2000 a marccedilo de 2010 utilizando o conjunto de base de dados disponiacuteveis
A pesquisa bibliograacutefica eacute desenvolvida a partir de material jaacute elaborado constituiacutedo
principalmente de livros e artigos cientiacuteficos Embora em quase todos os estudos seja
exigido algum tipo de trabalho desta natureza haacute pesquisas desenvolvidas
exclusivamente a partir de fontes bibliograacuteficas (GIL 1996 p 48)
As bases de dados utilizadas foram Scielo Medline aleacutem dos artigos da ABCarcer ndash
Associaccedilatildeo Brasileira de Cacircncer da SOBRAFO ndash Sociedade brasileira de
farmacecircuticos em oncologia do GFOB ndash Grupo dos farmacecircuticos em oncologia da
Bahia da ABC ndash Associaccedilatildeo Brasileira de Cacircncer e de um laboratoacuterio farmacecircutico
Participaram da revisatildeo estudos observacionais descritivos ou analiacuteticos sobre as
vantagens da utilizaccedilatildeo de anticorpos monoclonais no tratamento do cacircncer em
12
portuguecircs inglecircs e espanhol e que apresentaram uma avaliaccedilatildeo dos anticorpos
monoclonais seu mecanismo de accedilatildeo e a fisiopatologia do cacircncer Foram excluiacutedos
os estudos focalizados em grupos farmacoloacutegicos e patoloacutegicos especiacuteficos aleacutem
daqueles que natildeo forem de fonte cientiacutefica Os descritores utilizados seratildeo
anticorpos monoclonais terapia oncoloacutegica biologia molecular contra os linfomas
Completar-se-aacute a revisatildeo atraveacutes de minuciosa anaacutelise da bibliografia contida nos
artigos obtidos pelo meacutetodo acima
17 Organizaccedilatildeo da Pesquisa
Este trabalho possui sete capiacutetulos No primeiro foi demonstrada uma introduccedilatildeo
sobre o tema com sua justificativa objetivos a metodologia aleacutem do problema e da
hipoacutetese No segundo foi feito uma abordagem geral sobre os anticorpos
monoclonais O terceiro apresentou o histoacuterico dos anticorpos monoclonais O quarto
capiacutetulo apresentou aspectos moleculares peculiares do cacircncer como o ciclo
celular a quimioterapia natildeo seletiva e alvos moleculares O quinto demonstrou os
linfomas seu conceito classificaccedilatildeo causas e fatores de risco A apresentaccedilatildeo dos
anticorpos monoclonais ficou no sexto capiacutetulo suas aplicaccedilotildees terapecircuticas e
vantagens em relaccedilatildeo agrave quimioterapia convencional As consideraccedilotildees finais estatildeo
no seacutetimo capiacutetulo
13
2 CONSIDERACcedilOtildeES GERAIS SOBRE ANTICORPOS MONOCLONAIS
A praacutetica da oncologia cliacutenica encontra-se no meio de uma revoluccedilatildeo decorrente do
crescente aprendizado do genoma humano e dos avanccedilos em biologia molecular
Essa revoluccedilatildeo faraacute com que a praacutetica cliacutenica se transforme do tratamento empiacuterico
no tratamento individualizado baseado na classificaccedilatildeo molecular da doenccedila e de
seus alvos terapecircuticos (ANELLI CUBERO 2004)
As principais caracteriacutesticas das ceacutelulas neoplaacutesicas que as distinguem das ceacutelulas
normais satildeo a proliferaccedilatildeo descontrolada indiferenciaccedilatildeo perda da funccedilatildeo poder
de invasatildeo e de gerar metaacutestases Uma das principais dificuldades no uso da
quimioterapia no cacircncer eacute que o tumor geralmente se encontra bem avanccedilado por
ocasiatildeo do diagnoacutestico (BERNARDI 2003)
Agrave medida que avanccedilamos na compreensatildeo dos mecanismos que levam um tecido
normal a sofrer malignizaccedilatildeo entendendo suas caracteriacutesticas moleculares e
expressotildees fenotiacutepicas identificamos potenciais alvos terapecircuticos A terapia
antineoplaacutesica direcionada a alvos moleculares especiacuteficos eacute uma nova abordagem
de tratamento (ANELLI CUBERO 2004)
Embora seja difiacutecil prever os proacuteximos desdobramentos da evoluccedilatildeo das pesquisas
em biologia molecular do cacircncer existem evidecircncias que estes estejam relacionados
a uma caracterizaccedilatildeo cada vez melhor do perfil genocircmico tumoral ou seja das
proteiacutenas nele expressas de forma a definir qual o seu comportamento bioloacutegico
provaacutevel Esta melhor identificaccedilatildeo do tumor nos iraacute proporcionar uma maior
definiccedilatildeo do padratildeo individual tumoral e provaacutevel prognoacutestico do paciente
permitindo um mais adequado planejamento terapecircutico e seguimento do caso
Aleacutem disto representa uma importante etapa para o desenvolvimento de drogas
especiacuteficas para alvos moleculares (PINHO 2004)
O Linfoma eacute um cacircncer dos linfoacutecitos ceacutelulas do sistema linfaacutetico que ajudam o
corpo a combater as infecccedilotildees O sistema linfaacutetico eacute uma rede de vasos que drena
14
(coleta) organismos invasores como viacuterus e ceacutelulas anormais Os invasores passam
pelos linfonodos onde eles satildeo retidos e destruiacutedos atraveacutes de ceacutelulas brancas do
sangue inclusive as ceacutelulas chamadas linfoacutecitos O Linfoma comeccedila habitualmente
em um linfonodo mas tambeacutem pode comeccedilar no estocircmago nos intestinos na pele
ou em qualquer outro oacutergatildeo Os dois tipos principais de linfoma satildeo o Linfoma (ou
Doenccedila) de Hodgkin e o Linfoma Natildeo-Hodgkin (LEITE 2003)
Embora desempenhando ainda um papel de grande relevacircncia no tratamento do
cacircncer as drogas de accedilatildeo antineoplaacutesica utilizadas na quimioterapia convencional
apresentam o grave inconveniente de serem agentes citotoacutexicos com baixo iacutendice de
especificidade Desta forma promovem uma destruiccedilatildeo celular extensa
comprometendo tecidos normais e patoloacutegicos com um grande impacto sobre o
paciente atraveacutes da elevada incidecircncia de complicaccedilotildees e efeitos colaterais (PINHO
2004)
O rituximabe droga mais utilizada hoje em dia no tratamento de linfomas aumenta a
chance de cura dos pacientes pois se trata de um anticorpo monoclonal alvo-
especiacutefico Seus efeitos colaterais associados agrave infusatildeo geralmente ocorrem soacute
durante a administraccedilatildeo da medicaccedilatildeo e diminuem nas doses subsequumlentes sua
administraccedilatildeo concomitante com o regime quimioteraacutepico natildeo causa qualquer
aumento significativo nos efeitos colaterais da quimioterapia escolhida Efeitos
colaterais com persistecircncia superior a alguns minutos ou horas satildeo raros e em
geral sem qualquer relevacircncia cliacutenica (MABTHERA 2007)
15
3HISTOacuteRICO SOBRE OS ANTICORPOS MONOCLONAIS
Os primeiros experimentos datam da deacutecada de 50 quando Pressman e Korngold
demonstraram que anticorpos policlonais administrados endovenosamente se
depositavam preferencialmente no tecido neoplaacutesico em relaccedilatildeo ao tecido normal
Esse conhecimento aliado ao desenvolvimento da metodologia de se associar
radioisoacutetopos a proteiacutenas sem alterar suas propriedades imunoloacutegicas possibilitou
os primeiros testes terapecircuticos com anticorpos radiomarcados Ainda nos anos 50
Beierwaltes administrou anticorpos de coelho marcados com I (iodo radioativo 131) a
14 pacientes com melanoma metastaacutetico obtendo resposta completa em um
paciente Jaacute na deacutecada de 60 Spar e colaboradores obtiveram melhora sintomaacutetica
em pacientes oncoloacutegicos tratados com anticorpos policlonais anti-fibrinogecircnio
(COSTA et al 2007)
Para se produzir um anticorpo monoclonal contra um determinado antiacutegeno
inicialmente imuniza-se um animal geralmente um camundongo com esse
antiacutegeno Em seguida isolam-se ceacutelulas B do baccedilo ou linfonodos desse animal e
apoacutes uma a duas semanas as ceacutelulas que natildeo se fundiram sofrem a esperada
apoptose Entatildeo estas ceacutelulas satildeo replicadas em placas de cultura tentando-se
colocar uma ceacutelula em cada orifiacutecio Elas iratildeo se multiplicar cada uma originando um
clone de ceacutelulas hiacutebridas (hibridoma) capazes de fabricar anticorpos com uma uacutenica
especificidade Atraveacutes de meacutetodos imunoloacutegicos a especificidade das
imunoglobulinas presentes nos sobrenadantes pode ser testada identificando-se os
orifiacutecios onde estatildeo os hibridomas capazes de fabricar anticorpos contra o antiacutegeno
utilizado para imunizar o camundongo Atraveacutes de diversas particcedilotildees das culturas e
inuacutemeros testes chegamos agrave obtenccedilatildeo de uma populaccedilatildeo homogecircnea de ceacutelulas
hiacutebridas capazes de serem mantidas e de replicarem em meio de cultura que
fabricam o anticorpo por noacutes desejado (FREIRE 2010)
As ceacutelulas do nosso corpo incluindo as ceacutelulas cancerosas possuem aacutereas em sua
superfiacutecie chamadas receptores Esses receptores de ajuda como o controlo das
nossas ceacutelulas crescer parar de crescer ou fazer qualquer uma das ceacutelulas coisas
16
que normalmente faz Se a proteiacutena direito vem e atribui (liga) para um receptor em
uma ceacutelula este aciona o celular para responder Um bom modo de pensar dos
receptores e suas proteiacutenas eacute pensar em uma fechadura e chave O bloqueio natildeo
vai abrir sem a chave correta Da mesma forma um receptor natildeo iraacute desencadear
uma ceacutelula para crescer dividir ou responder a menos que o direito fundamental
para que o receptor atribui em primeiro lugar E anticorpos monoclonais satildeo
chaves que satildeo projetadas especialmente para anexar aos receptores das ceacutelulas
cancerosas (FAKIH 2008)
17
4 ASPECTOS MOLECULARES SOBRE O CAcircNCER
41 Ciclo Celular
O crescimento e a divisatildeo das ceacutelulas normais ou cancerosas ocorrem em uma
sequumlencia de eventos denominado ciclo celular no qual o produto final eacute a divisatildeo
celular (ALMEIDA 2004) Segue figura
Figura 1 Ciclo Celular
Fonte ALMEIDA 2004
Ceacutelulas em fase G0 (fase de descanso) representam a fraccedilatildeo natildeo- proliferativa do
tecido pois natildeo se dividem sendo pouco vulneraacuteveis a accedilatildeo dos antineoplaacutesicos
Satildeo as grandes responsaacuteveis pelas recidivas e metaacutestases A fase G1 (periacuteodo de
crescimento ou preacute-siacutentese poacutes-mitoacutetica) representa o iniacutecio do processo de ciclo
celular Tem duraccedilatildeo variaacutevel de algumas horas a muitos anos e neste caso
apesar de controveacutersias eacute considerada tambeacutem como ceacutelulas em fase de descanso
(G0) Na fase seguinte fase S (siacutentese) ocorre a siacutentese do DNA ou seja a
duplicaccedilatildeo do material geneacutetico Tem duraccedilatildeo de 16 a 20 horas Em seguida a
ceacutelula entra na fase G2 chamada de poacutes-sinteacuteticapreacute-mitoacutetica em que ocorre a
siacutentese de RNA e das proteiacutenas necessaacuterias ao processo de divisatildeo Tem duraccedilatildeo
18
de 2 a 10 horas Finalmente a ceacutelula conclui seu processo de duplicaccedilatildeo na fase M
ou fase de mitose Em 30 a 60 segundos ocorre separaccedilatildeo dos cromossomos a a
formaccedilatildeo de duas ceacutelulas filhas idecircnticas Esta fase ainda eacute subdividida em proacutefase
metaacutefase anaacutefase e teloacutefase (ALMEIDA 2004)
42 O Processo de Carcinogecircnese
Segundo Almeida et al (2005) o processo de carcinogecircnese ou seja de formaccedilatildeo
de cacircncer em geral daacute-se lentamente podendo levar vaacuterios anos para que uma
ceacutelula cancerosa origine um tumor detectaacutevel Esse processo passa por vaacuterios
estaacutegios antes de chegar ao tumor
- Estaacutegio de iniciaccedilatildeo Eacute o primeiro estaacutegio da carcinogecircnese Nele as ceacutelulas
sofrem o efeito de um agente carcinogecircnico (agente oncoiniciador) que provoca
modificaccedilotildees em alguns de seus genes Nesta fase as ceacutelulas encontram-se
geneticamente alteradas poreacutem ainda natildeo eacute possiacutevel se detectar um tumor
clinicamente Exemplos de substacircncias quiacutemicas carcinoacutegenas sulfato de dimetila
metilnitrossureacuteia cloreto de vinila aflatoxinas dimetilnitrosoamina e benzopireno
- Estaacutegio de promoccedilatildeo As ceacutelulas geneticamente alteradas sofrem o efeito dos
agentes canceriacutegenos classificados como oncopromotores A ceacutelula iniciada eacute
transformada em ceacutelula maligna de forma lenta e gradual Para que ocorra essa
transformaccedilatildeo eacute necessaacuterio um longo e continuado contato com o agente
canceriacutegeno promotor A suspensatildeo do contato muitas vezes interrompe o processo
nesse estaacutegio
- Estaacutegio de progressatildeo Eacute o terceiro e uacuteltimo estaacutegio e caracteriza-se pela
multiplicaccedilatildeo descontrolada sendo um processo irreversiacutevel O cacircncer jaacute estaacute
instalado evoluindo ateacute o surgimento das primeiras manifestaccedilotildees cliacutenicas da
doenccedila
19
43 Quimioterapia Natildeo-Seletiva
Antigamente quando se falava em quimioterapia vinha logo agrave cabeccedila a imagem de
um paciente bastante debilitado muitas vezes acamado e judiado pelos efeitos
colaterais O estigma se tornou tatildeo grande que se chegava a falar que a terapia
maltratava mais o paciente do que a proacutepria doenccedila Hoje o surgimento de novas
drogas aliado ao avanccedilo no conhecimento sobre o cacircncer e sobre os efeitos do
proacuteprio tratamento permitem que em muitos casos o paciente mantenha a
qualidade de vida e continue com suas atividades normais (VALENZA 2008)
Nas uacuteltimas deacutecadas surgiram novos quimioteraacutepicos menos toacutexicos mas foi o
desenvolvimento das chamadas terapias alvo que representou uma grande melhora
na sobrevida e na diminuiccedilatildeo dos efeitos colaterais A principal diferenccedila entre esses
medicamentos e a quimioterapia convencional eacute a capacidade das drogas de alvo
molecular de inibir processos que ocorrem na ceacutelula tumoral de forma distinta de
uma ceacutelula normal De forma geral essas drogas satildeo divididas em dois grupos as
que atuam ligando-se a receptores na superfiacutecie das ceacutelulas e as que se ligam a
receptores no interior da ceacutelula As primeiras geralmente satildeo aplicadas de forma
endovenosa jaacute as demais costumam ser de administraccedilatildeo oral (VALENZA 2008)
A quimioterapia antineoplaacutesica consiste no emprego de substacircncias quiacutemicas
isoladas ou em combinaccedilatildeo com o objetivo de tratar as neoplasias malignas natildeo
curaacuteveis por cirurgia ou radioterapia Constitui-se de drogas que atuam em niacutevel
celular interferindo no seu processo de crescimento e divisatildeo A maioria dos agentes
antineoplaacutesicos natildeo possui especificidade ou seja natildeo destroacutei seletiva e
exclusivamente as ceacutelulas tumorais Em geral satildeo toacutexicos aos tecidos de raacutepida
proliferaccedilatildeo caracterizados por alta atividade mitoacutetica e ciclos celulares curtos
(MOTA 2001)
Os agentes utilizados no tratamento do cacircncer afetam tanto ceacutelulas normais quanto
neoplaacutesicas poreacutem elas acarretam maior dano as ceacutelulas malignas devido agraves
diferenccedilas quantitativas entre os processos metaboacutelicos dessas duas populaccedilotildees
celulares Os citotoacutexicos natildeo satildeo letais agraves ceacutelulas neoplaacutesicas de modo seletivo As
20
diferenccedilas existem entre o crescimento e pequenas diferenciaccedilotildees bioquiacutemicas
verificadas entre elas que provavelmente se combinam para produzir seus efeitos
especiacuteficos (ALMEIDA 2004)
44 Alvos Moleculares
Com a pesquisa contiacutenua e o avanccedilo nas teacutecnicas de anaacutelise do DNA surgiu um
ramo da medicina chamado de medicina molecular A medicina molecular envolve
meios de diagnoacutestico e tratamento atraveacutes do entendimento do funcionamento de
genes proteiacutenas e outras moleacuteculas celulares cujas funccedilotildees podem estar alteradas
em doenccedilas como o cacircncer (VALENZA 2008)
A praacutetica da oncologia cliacutenica encontra-se no meio de uma revoluccedilatildeo decorrente do
crescente aprendizado do genoma humano e dos avanccedilos em biologia molecular
Essa revoluccedilatildeo faraacute com que a praacutetica cliacutenica se transforme do tratamento empiacuterico
no tratamento individualizado baseado na classificaccedilatildeo molecular da doenccedila e de
seus alvos terapecircuticos (ANELLI CUBERO 2004)
Agrave medida que avanccedilamos na compreensatildeo dos mecanismos que levam um tecido
normal a sofrer malignizaccedilatildeo entendendo suas caracteriacutesticas moleculares e
expressotildees fenotiacutepicas identificamos potenciais alvos terapecircuticos A terapia
antineoplaacutesica direcionada a alvos moleculares especiacuteficos eacute uma nova abordagem
de tratamento Promissora vem ganhando espaccedilo e compreende uma nova classe
de drogas (ANELLI CUBERO 2004)
21
5 LINFOMA
51 Conceito e Caracteriacutesticas
O sistema linfaacutetico faz parte da defesa natural do organismo contra infecccedilotildees Eacute
composto por inuacutemeros gacircnglios linfaacuteticos conectados entre si pelos vasos (canais)
linfaacuteticos Os gacircnglios linfaacuteticos estatildeo situados no pescoccedilo axilas e virilha
Internamente satildeo encontrados principalmente no toacuterax (mediastino) e abdome
como pode ser visto na Figura 2 As amiacutedalas o fiacutegado e o baccedilo tambeacutem fazem
parte do sistema linfaacutetico Os vasos linfaacuteticos transportam um fluido claro chamado
linfa que circula pelo corpo e conteacutem ceacutelulas chamadas linfoacutecitos Essas ceacutelulas
atuam como defesa contra infecccedilotildees Os gacircnglios linfaacuteticos funcionam como filtros
retirando da circulaccedilatildeo restos de ceacutelulas que passam por eles (CHIATTONE 2006)
Figura 2 Localizaccedilatildeo dos linfonodos no corpo humano
Fonte ABRALE 2004
22
Linfoma eacute neoplasia maligna resultante da proliferaccedilatildeo de ceacutelulas do sistema
linfoacuteide com variado potencial de agressatildeo orgacircnica Da linhagem linfoacuteide originam-
se as leucemias linfociacuteticas os plasmocitomas o linfoma de Hodgkin e os linfomas
natildeo Hodgkin (ABC [200_])
Por motivos ainda desconhecidos em algum momento os linfoacutecitos agrupados nos
gacircnglios linfaacuteticos comeccedilam a multiplicar-se e crescer de forma desordenada Como
resultado desta desordem haveraacute um excesso de produccedilatildeo deste tecido que daraacute
origem ao tumor Os linfomas que se desenvolvem no sistema linfaacutetico podem ser
encontrados em qualquer parte do corpo onde os linfoacutecitos circulam (ABC [200_])
52 Classificaccedilatildeo
O termo utilizado para descrever essa doenccedila tem contexto histoacuterico O linfoma de
Hodgkin foi assim chamado devido agrave descriccedilatildeo de vaacuterios casos em 1832 por
Thomas Hodgkin os quais foram reconhecidos como uma nova condiccedilatildeo maligna
que envolve os linfonodos Foi aproximadamente quarenta anos mais tarde que um
novo conceito de linfoma (originalmente denominado linfossarcoma) diferente do
linfoma de Hodgkin foi proposto por Virchow Conheim e Billroth trecircs proeminentes
meacutedicos do final do seacuteculo XIX Existem trinta ou mais subtipos de linfomas
especiacuteficos mas para simplificar a classificaccedilatildeo muitos oncologistas agrupam os
vaacuterios subtipos de acordo com a velocidade meacutedia de crescimento e progressatildeo do
linfoma muito lentamente (baixo grau) ou muito rapidamente (alto grau ou
agressivo) Graccedilas ao conhecimento da maneira pela qual os tipos especiacuteficos de
linfoma progridem pode-se determinar a possibilidade de progressatildeo lenta ou raacutepida
e os tipos de terapia necessaacuterios a esses subtipos (ABRALE [200_])
O Linfoma pode ser classificado em Linfona de Hodgkin ou doenccedila de Hodgkin ou
Linfomas natildeo Hodgkin Uma ceacutelula maligna especiacutefica chamada de Reed-Sternberg
eacute encontrada somente em Linfoma de Hodgkin o que a diferencia do Linfoma Natildeo
Hodgkin O linfoma de Hodgkin tem esse nome em consideraccedilatildeo ao meacutedico inglecircs
23
Thomas Hodgkin que foi o primeiro a descrever a doenccedila e suas caracteriacutesticas
(ABC [200_]) As caracteriacutesticas de cada tipo de linfoma podem ser observadas no
quadro a seguir
LINFOMA DE HODGKIN LINFOMAS NAtildeO- HODGKIN
Progressatildeo da doenccedila
Iniacutecio mais frequumlente em linfonodos cervicais progredindo topograficamente no organismo por contiguumlidade
A progressatildeo da doenccedila natildeo se faz necessariamente por contiguumlidade sendo mais frequumlentes os casos com acometimento sistecircmico ao diagnoacutestico inclusive com leucemizaccedilatildeo
Localizaccedilatildeo do tumor primaacuterio
Eacute praticamente sempre nos linfonodos Acometimentos extra-nodais significam tumor secundaacuterio
Natildeo eacute infrequumlente o acometimento primaacuterio de oacutergatildeos extra-nodais o que ocorre em ateacute 40 dos casos Os siacutetios extra-nodais mais frequumlentes satildeo o estocircmago o anel de Waldeyer e a pele
Estaacutedio ao diagnoacutestico
Mais frequumlentemente I e II Depende do tipo histoloacutegico nos linfomas indolentes e altamente agressivos geralmente estaacutedio IV Nos agressivos geralmente I II ou III
Biologia da ceacutelula neoplaacutesica
O tipo predominacircncia linfocitaacuteria nodular eacute de origem linfoacuteide B Nos demais tipos as ceacutelulas neoplaacutesicas (Hodgkin e Reed-Sternberg) satildeo segundo novas evidecircncias de origem linfoacuteide B (98) ou raramente T (2)
Satildeo originados em ceacutelulas B (maioria no mundo ocidental cerca de 80-90) T (cerca de 10 a 20) ou NK (natural killer raros) Poucos exemplos de fenoacutetipo null (natildeo B-natildeo T)
Histologia As ceacutelulas neoplaacutesicas satildeo a minoria (lt 1) em um fundo de ceacutelulas reativas (linfoacutecitos plasmoacutecitos eosinoacutefilos) na maioria dos casos
As ceacutelulas neoplaacutesicas distribuem-se por todo o tecido acometido com poucas ceacutelulas inflamatoacuterias reativas na maioria dos casos
Distribuiccedilatildeo etaacuteria
Bimodal com pico de acometimento em crianccedilas e adultos jovens e um pico menor nas faixas etaacuterias mais avanccediladas
Distribuem-se por todas as faixas etaacuterias com predomiacutenio de diferentes subtipos histoloacutegicos nas diversas idades
Quadro 1 Diferenccedilas entre os Linfomas Hodgkin e natildeo - Hodgkin
Fonte VASSALO 2008
53 Causas e Fatores de Risco
A incidecircncia anual de linfomas praticamente dobrou nos uacuteltimos 35 anos Esse
aumento foi verificado antes da introduccedilatildeo e disseminaccedilatildeo do viacuterus da
imunodeficiecircncia na populaccedilatildeo humana Desde meados dos anos 80 a incidecircncia
do linfoma em indiviacuteduos infectados pelo viacuterus da imunodeficiecircncia humana (HIV)
que eacute 50 a 100 vezes maior que a taxa de incidecircncia esperada em indiviacuteduos natildeo
infectados contribuiu pouco para o aumento de incidecircncia do linfoma Embora o
24
linfoma ocorra em praticamente todas as idades ele eacute muito pouco comum em
indiviacuteduos de menos de 10 anos e sua frequumlecircncia aumenta significativamente com a
idade Enquanto no grupo etaacuterio de 35 a 40 anos se verificam 10 casos de linfoma
por cada 100 mil indiviacuteduos a incidecircncia do mesmo aumenta progressivamente
chegando a 100 casos por cada 100 mil indiviacuteduos com 80 anos de idade (ABRALE
2004)
Segundo BIGNI (2008) os poucos fatores de risco para o desenvolvimento de
Linfomas satildeo
- Sistema imune comprometido - Pessoas com deficiecircncia de imunidade em
consequumlecircncia de doenccedilas geneacuteticas hereditaacuterias uso de drogas imunossupressoras
e infecccedilatildeo pelo HIV tecircm maior risco de desenvolver linfomas Pacientes portadores
dos viacuterus Epstein-Barr HTLV1 e da bacteacuteria Helicobacter pylori (que causa uacutelceras
gaacutestricas) tecircm risco aumentado para alguns tipos de linfoma
- Exposiccedilatildeo Quiacutemica - Os Linfomas Natildeo-Hodgkin estatildeo tambeacutem ligados agrave exposiccedilatildeo
a certos agentes quiacutemicos incluindo pesticidas solventes e fertilizantes Herbicidas
e inseticidas tecircm sido relacionados ao surgimento de linfomas em estudos com
agricultores e outros grupos de pessoas que se expotildeem a altos niacuteveis desses
agentes quiacutemicos A contaminaccedilatildeo da aacutegua por nitrato substacircncia encontrada em
fertilizantes eacute um exemplo de exposiccedilatildeo que parece aumentar os riscos para
doenccedila
- Exposiccedilatildeo a altas doses de radiaccedilatildeo
54 Formas de Diagnoacutestico
O primeiro passo em direccedilatildeo ao diagnoacutestico eacute feito pelo meacutedico por meio de
palpaccedilatildeo o que o possibilita detectar a presenccedila de gacircnglios inchados Eacute importante
conhecer o histoacuterico cliacutenico do paciente e solicitar algumas radiografias e exames
laboratoriais Com os resultados dos primeiros exames em matildeos o meacutedico poderaacute
25
ainda se julgar necessaacuterio solicitar uma bioacutepsia A bioacutepsia eacute o uacutenico meacutetodo seguro
para confirmar o diagnoacutestico de linfoma Isto envolve uma pequena intervenccedilatildeo
ciruacutergica geralmente sob anestesia local em que um gacircnglio aumentado eacute removido
para ser examinado ao microscoacutepio Se a bioacutepsia acusar a presenccedila da ceacutelula
maligna Reed-Sternberg que caracteriza o Linfoma de Hodgkin outros testes seratildeo
necessaacuterios para avaliar a extensatildeo da doenccedila Aleacutem de radiografia de toacuterax ultra-
som e tomografia computadorizada do abdocircmen e cintilografia oacutessea o meacutedico
poderaacute solicitar outros exames tais como Bioacutepsia da medula oacutessea - sob efeito de
anestesia local o meacutedico introduziraacute uma agulha geralmente no osso da bacia que
alcanccedila a medula oacutessea e colhe material suficiente para ser examinado ao
microscoacutepio (ABC [200_])
O diagnoacutestico para determinar seu tipo especiacutefico podem ser vaacuterios sendo que a
bioacutepsia eacute considerada obrigatoacuteria Dentre os tipos desse exame estatildeo de acordo
com MELDAU (2010)
- Bioacutepsia excisional ou insicional o meacutedico remove todo o linfonodo atraveacutes de uma
incisatildeo na pele (excisional) ou uma pequena parte (insicional)
- Bioacutepsia de medula oacutessea exame conhecido como mielograma onde eacute retirado um
fragmento de osso junto com medula oacutessea com a utilizaccedilatildeo de uma agulha Embora
esse meacutetodo de diagnoacutestico natildeo determine o tipo de linfoma e importante para
determinar a extensatildeo da doenccedila
Outros exames tambeacutem satildeo importantes na detecccedilatildeo do linfoma e determinaccedilatildeo de
sua localizaccedilatildeo como exames de imagem (raio-X tomografia computadorizada
ressonacircncia magneacutetica entre outros) Exames complementares que auxiliam na
determinaccedilatildeo das caracteriacutesticas especiacuteficas das ceacutelulas tumorais incluem
imunohistoquiacutemica estudos de citogeneacutetica e estudo de geneacutetica molecular Apoacutes
ser diagnosticada a Doenccedila de Hodgkin eacute classificada e seu estaacutegio eacute avaliado para
que seja determinado o tratamento (MELDAU 2010)
26
6 ANTICORPOS MONOCLONAIS NA TERAPIA DO LINFOMA
61 Aplicaccedilotildees Terapecircuticas dos Anticorpos Monoclonais em Oncologia
Os anticorpos monoclonais (AM) satildeo imunoproteiacutenas capazes de reconhecer e ligar-
se a antiacutegenos tumorais especiacuteficos (alvos) desencadeando respostas
imunoloacutegicas Desta forma poupam as ceacutelulas normais e provocam efeitos menos
toacutexicos que a quimioterapia tradicional Esses agentes satildeo efetivos atraveacutes de vaacuterios
mecanismos podendo por exemplo bloquear receptores ou fatores de crescimento
essenciais agrave ceacutelula induzir apoptose ligar-se a alvos celulares e recrutar funccedilotildees
como citotoxidade celular anticorpo-dependente ou citotoxidade complemento-
dependente ou distribuir partiacuteculas citotoacutexicas como os radioisoacutetopos e as toxinas A
seleccedilatildeo de alvos especiacuteficos representa a chave para o sucesso da criaccedilatildeo de
anticorpos monoclonais usados na terapia do cacircncer O alvo ideal para o AM deve
ser seletivamente ou altamente expresso por ceacutelulas tumorais e natildeo por ceacutelulas
normais estaacutevel na superfiacutecie celular para que possa ser reconhecido expresso por
todas ou quase todas as ceacutelulas tumorais em vaacuterios tipos tumorais e estar
funcionalmente envolvido no processo tumoral (DEL DEBBIO 2007)
O primeiro anticorpo monoclonal (Rituximab) aprovado para tratamento do cacircncer eacute
dirigido contra uma estrutura chamada CD20 encontrada nos linfoacutecitos B Portanto
eacute utilizado no tratamento dos linfomas B que correspondem a 85 dos linfomas
Diversos estudos demonstram sua utilidade no tratamento de induccedilatildeo do linfoma
difuso de grandes ceacutelulas B e no linfoma folicular (CHIATTONE 2006)
Os principais efeitos colaterais associados a administraccedilatildeo de AMNC satildeo febre
calafrios astenia cefaleacuteia naacuteuseas e vocircmitos hipotensatildeo e angioedema No
entanto a frequumlecircncia desses efeitos diminui depois do primeiro ciclo Como se
poderia supor a infusatildeo de AMNC anti-CD20 leva a uma diminuiccedilatildeo na contagem de
ceacutelulas B em 70 a 80 dos pacientes com recuperaccedilatildeo em torno de 6 meses No
27
entanto na maioria das vezes natildeo se detecta diminuiccedilatildeo nos niacuteveis seacutericos de Igs
As alteraccedilotildees hematoloacutegicas satildeo raras e os episoacutedios infecciosos pouco comuns
em sua maioria de pouca gravidade Natildeo se detecta nos pacientes tratados com
anticorpo quimeacuterico a presenccedila de AHAM Assim a terapia com AMNC
recentemente aprovada pelo FDA para tratamento de LNH B folicular de baixo grau
tende a se firmar como uma opccedilatildeo para pacientes com doenccedila recidivada (COSTA
et al 2007)
62 Anticorpo Monoclonal mais utilizado - Mabtherareg
MabTherareg (rituximabe) eacute um anticorpo monoclonal quimeacuterico camundongohumano
que se liga especificamente ao antiacutegeno transmembrana CD20 Este antiacutegeno estaacute
localizado nos linfoacutecitos preacute-B e linfoacutecitos B maduros mas natildeo em ceacutelulas
progenitoras ceacutelulas proacute-B ceacutelulas plasmaacuteticas normais ou outros tecidos normais
O antiacutegeno encontra-se presente em mais de 95 de todas as ceacutelulas B dos
linfomas natildeo-Hodgkin (LNH) Apoacutes a ligaccedilatildeo do anticorpo o antiacutegeno CD20 natildeo eacute
introduzido na ceacutelula nem liberado da membrana celular para o ambiente O
antiacutegeno CD20 natildeo circula no plasma como antiacutegeno livre e portanto natildeo compete
com a ligaccedilatildeo de anticorpos (MABTHERA [200_])
MabTherareg liga-se ao antiacutegeno CD20 dos linfoacutecitos B e inicia reaccedilotildees imunoloacutegicas
que mediaratildeo a lise da ceacutelula B Os possiacuteveis mecanismos para a lise celular satildeo
citotoxicidade complemento-dependente citotoxicidade celular anticorpo-
dependente e induccedilatildeo de apoptose Finalmente os estudos in vitro demonstraram
que o MabTherareg sensibiliza linhagens celulares do linfoma B humano resistentes a
drogas quimioteraacutepicas para os efeitos citotoacutexicos de alguns desses agentes
quimioteraacutepicos (MABTHERA [200_])
A contagem meacutedia de ceacutelulas B perifeacutericas diminuiu significativamente abaixo do
normal apoacutes a primeira dose de MabTherareg
Em pacientes tratados para
malignidades hematoloacutegicas a repleccedilatildeo de ceacutelula B comeccedilou com 6 meses de
28
tratamento retornando aos niacuteveis normais entre 9 e 12 meses apoacutes a conclusatildeo do
tratamento Em pacientes com artrite reumatoacuteide a duraccedilatildeo da depleccedilatildeo de ceacutelula B
perifeacuterica foi variaacutevel A maioria dos pacientes recebeu tratamento adicional antes da
completa repleccedilatildeo de ceacutelula B (MABTHERA [200_])
63 Outros Anticorpos Monoclonais utilizados para tratamento de Cacircncer
Apesar do rituximabe ser o anticorpo monoclonal mais ulitizado no tratamento de
linfomas existem outros medicamentos disponiacuteveis no mercado (ver quadro 2)
Quadro 2 Anticorpos Monoclonais utilizados no tratamento do cacircncer
Fonte DEL DEBBIO et al 2007
O Zevalinreg (ibritumomab tiuxetan) consiste de um anticorpo monoclonal anti-CD20
combinado com a radiaccedilatildeo de yttrium-90 e comporta-se como um lobo em pele de
29
cordeirordquo Este entra no corpo procura como alvo somente as ceacutelulas do linfoma de
modo que a radiaccedilatildeo vai direto onde ela precisa ir o que reduz a toxicidade para os
tecidos normais o que sempre foi um problema com a radiaccedilatildeo O Zevalinreg esteve
disponiacutevel por vaacuterios anos tanto na Europa quanto nos Estados Unidos para linfoma
folicular refrataacuterio e recidivado mas as novas aplicaccedilotildees tecircm sido feitas com base
nos resultados do ensaio cliacutenicos para expandir a indicaccedilatildeo para a consolidaccedilatildeo das
primeiras remissotildees depois da quimioterapia Um desses ensaios comparou um
uacutenico tratamento com Zevalinreg com observaccedilatildeo em 414 pacientes com linfoma
folicular avanccedilado (estaacutegio 3 ou 4) que tinham alcanccedilado remissatildeo completa ou
parcial depois da primeira sessatildeo de quimioterapia (CHUSTECKA 2010)
O Bexxarreg quimicamente conhecido por iodo-131 (131I)-tositumomab consiste na
combinaccedilatildeo de um anticorpo especiacutefico para ceacutelulas tumorais do linfoma ligado ao
iodo radioativo Apoacutes sua administraccedilatildeo na circulaccedilatildeo sanguiacutenea o faacutermaco se liga
a proteiacutenas presentes na superfiacutecie das ceacutelulas tumorais Assim a radiaccedilatildeo atinge
especificamente o tumor com exposiccedilatildeo miacutenima aos tecidos normais O efeito
colateral mais comumente observado eacute uma temporaacuteria diminuiccedilatildeo na contagem de
ceacutelulas sanguiacuteneas Enquanto o tratamento tradicional com quimioteraacutepicos agraves
vezes combinados com o anticorpo monoclonal rituximab leva meses a terapia com
o Bexxarreg eacute completada em uma semana A radioimunoterapia natildeo causa efeitos
colaterais como naacuteuseas queda de cabelos e infecccedilotildees observados no uso da
quimioterapia Estudo apresentado no dia 4 de junho no Encontro Anual da
Sociedade Americana de Oncologia Cliacutenica acompanhou pacientes com linfoma
natildeo-Hodgkin tratados com Bexxarreg por oito anos e apontou que 86 deles estatildeo
vivos e metade desse percentual natildeo apresentaram nenhuma recidiva da doenccedila
(ASCOAM 2007)
64 Vantagens da utilizaccedilatildeo dos Anticorpos Monoclonais
A vantagem dos anticorpos monoclonais eacute sua accedilatildeo apenas nas ceacutelulas doentes
atacando proteiacutenas especiacuteficas Esses anticorpos satildeo drogas-alvo ou seja agem
30
como se fossem miacutesseis teleguiados natildeo comprometendo as ceacutelulas sadias como
faz a quimioterapia claacutessica (CURY 2009)
Apesar de ainda em sua fase inicial numerosos estudos cliacutenicos tem demonstrado
resultados bastante promissores levando a uma raacutepida liberaccedilatildeo pelo FDA oacutergatildeo
americano regulador de medicamentos para a utilizaccedilatildeo de produtos baseada na
accedilatildeo de anticorpos monoclonais para o tratamento de diversos tipos de tumores
(PINHO 2004)
O tratamento claacutessico composto de cirurgia irradiaccedilatildeo e quimioterapia natildeo soacute falha
no objetivo de curar a maior parte das doenccedilas neoplaacutesicas como leva a efeitos
colaterais seacuterios e debilitantes Radioterapia e quimioterapia em especial trazem
consigo morbidade significante (BITTENCOURT 2009)
Como ocorre com qualquer medicamento os anticorpos monoclonais podem
provocar efeitos colaterais Para rituximab por exemplo a maioria dos efeitos
colaterais eacute de baixa intensidade Os efeitos colaterais ocorrem mais frequumlentemente
durante a primeira sessatildeo semanal diminuindo de intensidade com as doses
subsequumlentes Isso porque haacute mais ceacutelulas de linfoma presentes durante essa
primeira aplicaccedilatildeo e que precisam ser identificadas pelo anticorpo monoclonal para
serem destruiacutedas pelo sistema imune do corpo (SANTOS et al 2006)
31
7 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Devido ao seu potencial de multiplicaccedilatildeo e proliferaccedilatildeo o cacircncer constitui uma
doenccedila de difiacutecil diagnoacutestico e tratamento A demora do diagnoacutestico e a
agressividade do tratamento convencional impossibilitam uma qualidade de vida
para o paciente
Os linfomas neoplasia maligna dos gacircnglios do sistema linfaacutetico possuem alto
potencial de metaacutestase pelo fato de estarem presentes em todo o organismo Eacute uma
doenccedila que evolui rapidamente Por isso eacute necessaacuterio que o diagnoacutestico e
tratamento sejam feitos o mais raacutepido possiacutevel
Por possuiacuterem ceacutelulas especiacuteficas os linfomas podem ter seu diagnoacutestico acelerado
devido agrave cliacutenica do paciente que eacute caracteriacutestica e pelos exames solicitados que
vatildeo certificar as suspeitas meacutedicas O tratamento depende do diagnoacutestico uma vez
que existem dois tipos de linfomas
A quimioterapia convencional ou seja aquela que natildeo tem especificidade celular
acaba que ldquomatandordquo ceacutelulas cancerosas e normais Devido a isso sua
agressividade pois causa danos fiacutesicos e psicoloacutegicos ao paciente Fiacutesicos porque
como se jaacute natildeo bastasse o cacircncer localizado partes normais do seu corpo estatildeo
sendo destruiacutedos Psicoloacutegicos por estarem fazendo um tratamento demorado pois
natildeo haacute especificidade o que aumenta o tempo de internaccedilatildeo para a quimioterapia
Os anticorpos monoclonais satildeo produzidos para reagir com antiacutegenos especiacuteficos
em certos tipos de ceacutelulas cancerosas tendo com isso uma accedilatildeo especiacutefica para
cada tipo de cacircncer Como as ceacutelulas dos linfomas satildeo conhecidas criar antiacutegenos
especiacuteficos eacute mais ldquofaacutecilrdquo que os outros tipos de cacircncer
Conclui-se que os anticorpos monoclonais proporcionam vantagens no tratamento
dos linfomas uma vez que possuem reduzida possibilidade de efeitos adversos
melhor forma de tratamento por serem alvo-especiacutefico havendo com isso menor
tempo de tratamento e melhor adesatildeo por parte do paciente
32
REFEREcircNCIAS
Associaccedilatildeo Brasileira de Linfoma e Leucemia - ABRALE Os Linfomas ndash Manual 2004 Disponiacutevel em httpwwwabraleorgbrapoio_paciente publicacoes manuaisos_linfomaspdf Acesso 23 fev 2010 Associaccedilatildeo Brasileira de Linfoma e Leucemia - ABRALE Os Linfomas ndash Manual 200_ Disponiacutevel em wwwabraleorgbrdoencaslinfomahodgkinphp Acesso 24 maio 2010 Associaccedilatildeo brasileira de Cacircncer - ABC Tipos de Linfoma Disponiacutevel em wwwabc ancerorgbr Acesso 23 ago 2008 ALMEIDA Joseacute Ricardo Chamhum de Farmacecircuticos em Oncologia Uma nova realidade Atheneu Rio de Janeiro 2004 ALMEIDA Vera Luacutecia de et al Cacircncer e agentes antineoplaacutesicos ciclo-celular especiacuteficos e ciclo-celular natildeo especiacuteficos que interagem com o DNA uma introduccedilatildeo Quiacutem Nova
[online] 2005 vol28 n1 pp 118-129 Disponiacutevel em wwwscielobrscielophpscript= sci_arttextamppid=S0100-40422005000100021 Acesso 13 jun 2010
ANELLI Agnaldo CUBERO Daniel de Iracema G Terapia Antineoplaacutesica Direcionada a Alvos Moleculares Revista Praacutetica Hospitalar ano VI Nordm 34 jul-ago2004 Disponiacutevel em wwwpraticahospitalarcombrpratica2034pdfs mat2002pdf Acesso 27 abr 2008 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting - ASCOAM Linfoma natildeo-Hodgkin - Estudo revela a eficaacutecia da radioimunoterapia no tratamento de linfomas Publicado em 05 de junho de 2007 Disponiacutevel emwwwrevistapesquisa medicacom brtextosaspcodigo=10848 Acesso 23 fev 2010 BERNARDI Andressa JAQUES-SILVA Maria Caroline LENZ Guido Abordagem molecular no desenvolvimento de faacutermacos anti-tumorais Infarma v 15 nordm9-10 setout 2003 Disponiacutevel em wwwcfforgbrrevistas39infarma003pdf Acesso 02 set 2008 BIGNI Ricardo Linfoma Natildeo-Hodgkin Hospital do Cacircncer I INCA Serviccedilo de
Hematologia 2008 Disponiacutevel em wwwincagovbrconteudo_viewaspid=457
Acesso 26 maio 2010
BITTENCOURT Paulo R S Anticorpos monoclonais e imunoterapia contra o cacircncer Equipe Unineuro nov2009 Disponiacutevel em wwwunineurocombrwebsite
33
indexphpprofissionaispaginaa7315d7b091d12ec76625a22c71801f8 Acesso 26 maio 2010
CHIATTONE Carlos Anticorpos monoclonais no tratamento dos linfomas ABRALE
ndash Associaccedilatildeo Brasileira de Linfomas e Leucemias jun2006 Disponiacutevel em
httpwwwabraleorgbrapoio_profissionalartigosanticorposphp Acesso 02 dez
2009
CHUSTECKA Zosia Zevalin melhora sobrevida livre de tumor l em dois anos em pacientes com linfoma folicular 49ordm Encontro Anual e Exposiccedilatildeo da Sociedade Americana de Hematologia Resumo 643 2010 Disponiacutevel em wwwmedcenter commedscapecontentaspxLangType=1046ampmenu_id=49ampid=6453 Acesso 23 fev 2010
COSTA Luciano J M VARELLA Paulo C S GIGLIO Auro del A utilizaccedilatildeo de Anticorpos Monoclonais em Oncologia Revista da Sociedade Brasileira de Cancerologia Ediccedilatildeo out2007 Disponiacutevel em wwwrsbcancercombrrsbc02 artigo2aspnrev= NC2BAC2A02 Acesso 27 jun 2008 CURY Jordana SUS ainda natildeo disponibiliza medicamentos Gazeta do Povo
jun2007 Disponiacutevel em httpwwwsistemaodiacomnoticiassus-ainda-nao-disponibiliza-medicamentos-48647html Acesso 26 maio 2010 DEL DEBBIO CB TONON LM SECOLI SR Terapia com anticorpos monoclonais uma revisatildeo de literatura Revista Gauacutecha de Enfermagem 200728(1)133-42 Disponiacutevel em wwwseerufrgsbrindexphpRevista GauchadeEnfermagemarticleviewFile47092627 Acesso 22 jun 2009 FAKIH M Anti-EGFR anticorpos monoclonais em cacircncer colorretal metastaacutetico
tempo para uma abordagem individualizada Expert Rev Anticancer 2008 81471-
80 Disponiacutevel em httptranslategooglecombrtranslatehl=pt-BRamplangpair=
en7Cptampu=httpcoloncanceraboutcomodcoloncancertreatmentamonoclonalht
m Acesso 24 maio 2010
FREIRE Carlos Alberto Terapia com Anticorpos Monoclonais Jornal do Meacutedico
3ordf ed 2010 Disponiacutevel em wwwjornaldomedicohpgigcombrterapia_ anticorpos_
monoclonaishtm Acesso 24 maio 2010
GIL Antonio Carlos Como elaborar projetos de pesquisa 3 ed Satildeo Paulo Atlas 1996 LEITE Mario C Prudente Linfoma de Hodgkin e Linfoma Natildeo Hodgkin Informedicals Policlin nordm65 2003 Disponiacutevel em httpwwwpoliclincombr drpoli 065 Acesso 02 set 2008
34
MABTHERA soluccedilatildeo injetavel Farm Resp Guilherme N Ferreira Rio de Janeiro
Roche 2007 Bula do medicamento MELDAU Deacutebora Carvalho Linfomas Infoescola Publicado em 06052010
Disponiacutevel em httpwwwinfoescolacomdoencaslinfoma Acesso 24 maio 2010
MOTA Maria L S Reaccedilatildeo Adversas e Farmacovigilacircncia em Oncologia SOBRAFO - Sociedade Brasileira de Farmacecircuticos em Oncologia Artigo nordm 62 2001 Disponiacutevel em wwwsobrafoorgbrat_art5htm Acesso 17 abr 2008
PINHO Mauro De Souza Leite Anticorpos Monoclonais no Tratamento do Cacircncer Colorretal Fundamentos e Estado Atual Revista Brasileira de Coloproctologia
2004 24(4)382-384 Disponiacutevel em wwwsbcporgbrpdfs24_417pdf Acesso 13 maio 2008 SANTOS Rosely V dos et al Aplicaccedilotildees terapecircuticas dos anticorpos monoclonais
Rev bras alergia imunopatol29(2)77-85 marabr 2006 Disponiacutevel em
httpbasesbiremebrcgi-binwxislindexeiahonlineIsisScript=iahiahxis
ampsrc=googleampbase=LILACSamplang=pampnextAction=lnkampexprSearch=454997ampindexSe
arch=ID Acesso 26 maio 2010
VALENZA Ceciacutelia Novas drogas satildeo esperanccedila no tratamento do cacircncer Terapias
alvo e quimioteraacutepicos de via oral tecircm menos efeitos colaterais e permitem que
paciente mantenha suas atividades normais Gazeta do Povo 22122008
Disponiacutevel em wwwgazetadopovocombrvidaecidadania conteudophtmltl=1ampid
=840402amptit=Novas-drogas-sao-esperanca-no-tratamento-do-cancer Acesso 24
maio 2010
VASSALO Joseacute Linfomas Malignos Anatpat 2008 Disponiacutevel em wwwanatpat
unicampbrtalinfomashtml Acesso 24 maio 2010
35
36
2
LUCIANE MARINS SOUZA LAGO
AVALIACcedilAtildeO DA UTILIZACcedilAtildeO DE ANTICORPOS MONOCLONAIS
NO TRATAMENTO DE LINFOMAS
SALVADOR ndash BAHIA
2010
Monografia apresentada agrave
Universidade Castelo Branco e
Atualiza Associaccedilatildeo Cultural
como exigecircncia co Curso de
Poacutes ndash Graduaccedilatildeo Latu Senso
em Farmacologia Cliacutenica
3
LUCIANE MARINS SOUZA LAGO
AVALIACcedilAtildeO DA UTILIZACcedilAtildeO DE ANTICORPOS MONOCLONAIS
NO TRATAMENTO DE LINFOMAS
Monografia para obtenccedilatildeo do grau de Especialista em Farmacologia Cliacutenica
Salvador 21 de junho de 2010
EXAMINADOR
Nome __________________________________________________
Titulaccedilatildeo ________________________________________________
PARECER FINAL
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
4
Dedico este trabalho a meus pais minha
referecircncia e refuacutegio Aos meus irmatildeos que me
divertem muito A meu namorido meu melhor
amigo Aos meus colegas da poacutes que vou
sentir muita falta desses fins de semana A
meus colegas e amigos do trabalho que me
ensinam todos os dias
5
ldquoPortanto como povo escolhido de Deus
santo e amado revistam-se de profunda
compaixatildeo bondade humildade mansidatildeo e
paciecircncia Suportem-se uns aos outros e
perdoem as queixas que tiverem uns contra os
outros Perdem como o Senhor lhes perdoou
Acima de tudo portem revistam-se do amor
que eacute o elo perfeitordquo (Colossenses 312-15)
6
RESUMO
Este trabalho avalia a utilizaccedilatildeo de anticorpos monoclonais no tratamento de linfomas O objetivo desta monografia eacute apresentar desde aspectos peculiares dos anticorpos monoclonais ateacute o tratamento de linfomas A metodologia utilizada foi uma revisatildeo de literatura que possui dados publicados em fontes cientiacuteficas dos uacuteltimos 8 anos Os anticorpos monoclonais apresentam vantagens primeiramente por agirem especificamente na ceacutelula cancerosa natildeo abrangendo as ceacutelulas normais como a quimioterapia convencional Outra vantagem eacute a ausecircncia ou apresentaccedilatildeo mais leve das reaccedilotildees adversas tatildeo caracteriacutesticas dos outros tipos de drogas Palavras-chave linfoma anticorpos monoclonais quimioterapia cacircncer
7
ABSTRACT
This paper evaluates the use of monoclonal antibodies for the treatment of
lymphomas The purpose of this monograph is to present unique aspects since
monoclonal antibodies to treat lymphomas The methodology is a review of literature
that has published data in scientific sources of the last eight years Monoclonal
antibodies are advantageous primarily by acting specifically on the cancer cell and
does not cover normal cells to conventional chemotherapy Another advantage is the
absence or lighter presentation of adverse reactions so characteristic of other types
of drugs
Key-words lymphoma monoclonal antibodies chemotherapy cancer
8
LISTA DE ILUSTRACcedilOtildeES
Lista de Figuras
Figura 1 Ciclo Celularhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip16
Figura 2 Localizaccedilatildeo dos Linfonodos no corpo humano20
Lista de Quadros
Quadro 1 Diferenccedilas entre os Linfomas Hodgkin e natildeo - Hodgkin22
Quadro 2 Anticorpos Monoclonais utilizados no tratamento do cacircncer27
9
SUMAacuteRIO
1 INTRODUCcedilAtildeO09
11 Tema09
12 Justificativa09
13 Problema09
14 Hipoacutetese09
15 Objetivos10
151 Objetivos Gerais10
152 Objetivos Especiacuteficos10
16 Metodologia10
17 Organizaccedilatildeo da Pesquisa11
2 CONSIDERACcedilOtildeES GERAIS SOBRE ANTICORPOS MONOCLONAIS12
3 HISTOacuteRICO SOBRE OS ANTICORPOS MONOCLONAIS14
4 ASPECTOS MOLECULARES SOBRE O CAcircNCER16
41 Ciclo Celular16
42 O Processo de Carcinogecircnese17
43 Quimioterapia Natildeo Seletiva18
44 Alvos Moleculares19
5 LINFOMAS20
51 Conceito e Caracteriacutesticas20
52 Classificaccedilatildeo dos Linfomas21
53 Causas e Fatores de Risco22
54 Formas de Diagnoacutestico23
6 ANTICORPOS MONOCLONAIS NA TERAPIA DO LINFOMA24
61 Aplicaccedilotildees Terapecircuticas dos Anticorpos Monoclonais em Oncologia24
62 Anticorpo Monoclonal Mais Utilizado ndash Rituximabe (Mabthera)26
63 Outros Anticorpos utilizados no Tratamento de Linfomas27
64 Vantagens Dos Anticorpos Monoclonais28
7 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS30
REFEREcircNCIAS31
10
1 INTRODUCcedilAtildeO
11 Tema
Estudo teoacuterico sobre as vantagens da utilizaccedilatildeo de anticorpos monoclonais no
tratamento de linfomas
12 Justificativa
Devido ao tratamento quimioteraacutepico para linfomas causar vaacuterios danos fiacutesicos e
psicoloacutegicos aos pacientes apoacutes a descoberta dos anticorpos monoclonais que
possuem uma accedilatildeo especiacutefica e natildeo mais sistecircmica como os tratamentos
anteriormente utilizados tem-se uma alternativa bastante promissora de tratamentos
mais raacutepidos eficientes e que causam menos danos aos pacientes
Os anticorpos monoclonais satildeo drogas com accedilatildeo especiacutefica ou seja estatildeo
ldquoprogramadosrdquo para fazer sua accedilatildeo apenas nas ceacutelulas a qual foram destinados a
destruir e natildeo uma accedilatildeo sistecircmica como os tratamentos convencionais que
destroem tanto ceacutelulas normais quanto malignas
Pesquisas comprovam a eficaacutecia do tratamento de linfomas utilizando os anticorpos
monoclonais Satildeo drogas que possuem pouco tempo de utilizaccedilatildeo mas que tem
permitido grandes avanccedilos na terapia quimioteraacutepica dos pacientes
13 Problema
Qual a avaliaccedilatildeo sobre a utilizaccedilatildeo dos anticorpos monoclonais para o tratamento de
linfomas
14 Hipoacutetese
Por se tratarem de alvos moleculares especiacuteficos os anticorpos monoclonais
apresentam menor ocorrecircncia de reaccedilotildees adversas para os pacientes
11
15 Objetivos
151 Objetivo Geral
Evidenciar as vantagens da utilizaccedilatildeo de anticorpos monoclonais para o
tratamento de linfomas
152 Objetivos Especiacuteficos
1521 Abordar os anticorpos monoclonais
1522 Apresentar um histoacuterico sobre os anticorpos monoclonais
1523 Apresentar aspectos moleculares peculiares do cacircncer e dos
linfomas
1524 Caracterizar de forma geral os linfomas
1525 Apresentar a droga mais utilizada para tratamento de linfoma
16 Metodologia
Foi realizada uma revisatildeo bibliograacutefica avaliando a utilizaccedilatildeo de anticorpos
monoclonais no tratamento de linfomas no periacuteodo compreendido entre janeiro de
2000 a marccedilo de 2010 utilizando o conjunto de base de dados disponiacuteveis
A pesquisa bibliograacutefica eacute desenvolvida a partir de material jaacute elaborado constituiacutedo
principalmente de livros e artigos cientiacuteficos Embora em quase todos os estudos seja
exigido algum tipo de trabalho desta natureza haacute pesquisas desenvolvidas
exclusivamente a partir de fontes bibliograacuteficas (GIL 1996 p 48)
As bases de dados utilizadas foram Scielo Medline aleacutem dos artigos da ABCarcer ndash
Associaccedilatildeo Brasileira de Cacircncer da SOBRAFO ndash Sociedade brasileira de
farmacecircuticos em oncologia do GFOB ndash Grupo dos farmacecircuticos em oncologia da
Bahia da ABC ndash Associaccedilatildeo Brasileira de Cacircncer e de um laboratoacuterio farmacecircutico
Participaram da revisatildeo estudos observacionais descritivos ou analiacuteticos sobre as
vantagens da utilizaccedilatildeo de anticorpos monoclonais no tratamento do cacircncer em
12
portuguecircs inglecircs e espanhol e que apresentaram uma avaliaccedilatildeo dos anticorpos
monoclonais seu mecanismo de accedilatildeo e a fisiopatologia do cacircncer Foram excluiacutedos
os estudos focalizados em grupos farmacoloacutegicos e patoloacutegicos especiacuteficos aleacutem
daqueles que natildeo forem de fonte cientiacutefica Os descritores utilizados seratildeo
anticorpos monoclonais terapia oncoloacutegica biologia molecular contra os linfomas
Completar-se-aacute a revisatildeo atraveacutes de minuciosa anaacutelise da bibliografia contida nos
artigos obtidos pelo meacutetodo acima
17 Organizaccedilatildeo da Pesquisa
Este trabalho possui sete capiacutetulos No primeiro foi demonstrada uma introduccedilatildeo
sobre o tema com sua justificativa objetivos a metodologia aleacutem do problema e da
hipoacutetese No segundo foi feito uma abordagem geral sobre os anticorpos
monoclonais O terceiro apresentou o histoacuterico dos anticorpos monoclonais O quarto
capiacutetulo apresentou aspectos moleculares peculiares do cacircncer como o ciclo
celular a quimioterapia natildeo seletiva e alvos moleculares O quinto demonstrou os
linfomas seu conceito classificaccedilatildeo causas e fatores de risco A apresentaccedilatildeo dos
anticorpos monoclonais ficou no sexto capiacutetulo suas aplicaccedilotildees terapecircuticas e
vantagens em relaccedilatildeo agrave quimioterapia convencional As consideraccedilotildees finais estatildeo
no seacutetimo capiacutetulo
13
2 CONSIDERACcedilOtildeES GERAIS SOBRE ANTICORPOS MONOCLONAIS
A praacutetica da oncologia cliacutenica encontra-se no meio de uma revoluccedilatildeo decorrente do
crescente aprendizado do genoma humano e dos avanccedilos em biologia molecular
Essa revoluccedilatildeo faraacute com que a praacutetica cliacutenica se transforme do tratamento empiacuterico
no tratamento individualizado baseado na classificaccedilatildeo molecular da doenccedila e de
seus alvos terapecircuticos (ANELLI CUBERO 2004)
As principais caracteriacutesticas das ceacutelulas neoplaacutesicas que as distinguem das ceacutelulas
normais satildeo a proliferaccedilatildeo descontrolada indiferenciaccedilatildeo perda da funccedilatildeo poder
de invasatildeo e de gerar metaacutestases Uma das principais dificuldades no uso da
quimioterapia no cacircncer eacute que o tumor geralmente se encontra bem avanccedilado por
ocasiatildeo do diagnoacutestico (BERNARDI 2003)
Agrave medida que avanccedilamos na compreensatildeo dos mecanismos que levam um tecido
normal a sofrer malignizaccedilatildeo entendendo suas caracteriacutesticas moleculares e
expressotildees fenotiacutepicas identificamos potenciais alvos terapecircuticos A terapia
antineoplaacutesica direcionada a alvos moleculares especiacuteficos eacute uma nova abordagem
de tratamento (ANELLI CUBERO 2004)
Embora seja difiacutecil prever os proacuteximos desdobramentos da evoluccedilatildeo das pesquisas
em biologia molecular do cacircncer existem evidecircncias que estes estejam relacionados
a uma caracterizaccedilatildeo cada vez melhor do perfil genocircmico tumoral ou seja das
proteiacutenas nele expressas de forma a definir qual o seu comportamento bioloacutegico
provaacutevel Esta melhor identificaccedilatildeo do tumor nos iraacute proporcionar uma maior
definiccedilatildeo do padratildeo individual tumoral e provaacutevel prognoacutestico do paciente
permitindo um mais adequado planejamento terapecircutico e seguimento do caso
Aleacutem disto representa uma importante etapa para o desenvolvimento de drogas
especiacuteficas para alvos moleculares (PINHO 2004)
O Linfoma eacute um cacircncer dos linfoacutecitos ceacutelulas do sistema linfaacutetico que ajudam o
corpo a combater as infecccedilotildees O sistema linfaacutetico eacute uma rede de vasos que drena
14
(coleta) organismos invasores como viacuterus e ceacutelulas anormais Os invasores passam
pelos linfonodos onde eles satildeo retidos e destruiacutedos atraveacutes de ceacutelulas brancas do
sangue inclusive as ceacutelulas chamadas linfoacutecitos O Linfoma comeccedila habitualmente
em um linfonodo mas tambeacutem pode comeccedilar no estocircmago nos intestinos na pele
ou em qualquer outro oacutergatildeo Os dois tipos principais de linfoma satildeo o Linfoma (ou
Doenccedila) de Hodgkin e o Linfoma Natildeo-Hodgkin (LEITE 2003)
Embora desempenhando ainda um papel de grande relevacircncia no tratamento do
cacircncer as drogas de accedilatildeo antineoplaacutesica utilizadas na quimioterapia convencional
apresentam o grave inconveniente de serem agentes citotoacutexicos com baixo iacutendice de
especificidade Desta forma promovem uma destruiccedilatildeo celular extensa
comprometendo tecidos normais e patoloacutegicos com um grande impacto sobre o
paciente atraveacutes da elevada incidecircncia de complicaccedilotildees e efeitos colaterais (PINHO
2004)
O rituximabe droga mais utilizada hoje em dia no tratamento de linfomas aumenta a
chance de cura dos pacientes pois se trata de um anticorpo monoclonal alvo-
especiacutefico Seus efeitos colaterais associados agrave infusatildeo geralmente ocorrem soacute
durante a administraccedilatildeo da medicaccedilatildeo e diminuem nas doses subsequumlentes sua
administraccedilatildeo concomitante com o regime quimioteraacutepico natildeo causa qualquer
aumento significativo nos efeitos colaterais da quimioterapia escolhida Efeitos
colaterais com persistecircncia superior a alguns minutos ou horas satildeo raros e em
geral sem qualquer relevacircncia cliacutenica (MABTHERA 2007)
15
3HISTOacuteRICO SOBRE OS ANTICORPOS MONOCLONAIS
Os primeiros experimentos datam da deacutecada de 50 quando Pressman e Korngold
demonstraram que anticorpos policlonais administrados endovenosamente se
depositavam preferencialmente no tecido neoplaacutesico em relaccedilatildeo ao tecido normal
Esse conhecimento aliado ao desenvolvimento da metodologia de se associar
radioisoacutetopos a proteiacutenas sem alterar suas propriedades imunoloacutegicas possibilitou
os primeiros testes terapecircuticos com anticorpos radiomarcados Ainda nos anos 50
Beierwaltes administrou anticorpos de coelho marcados com I (iodo radioativo 131) a
14 pacientes com melanoma metastaacutetico obtendo resposta completa em um
paciente Jaacute na deacutecada de 60 Spar e colaboradores obtiveram melhora sintomaacutetica
em pacientes oncoloacutegicos tratados com anticorpos policlonais anti-fibrinogecircnio
(COSTA et al 2007)
Para se produzir um anticorpo monoclonal contra um determinado antiacutegeno
inicialmente imuniza-se um animal geralmente um camundongo com esse
antiacutegeno Em seguida isolam-se ceacutelulas B do baccedilo ou linfonodos desse animal e
apoacutes uma a duas semanas as ceacutelulas que natildeo se fundiram sofrem a esperada
apoptose Entatildeo estas ceacutelulas satildeo replicadas em placas de cultura tentando-se
colocar uma ceacutelula em cada orifiacutecio Elas iratildeo se multiplicar cada uma originando um
clone de ceacutelulas hiacutebridas (hibridoma) capazes de fabricar anticorpos com uma uacutenica
especificidade Atraveacutes de meacutetodos imunoloacutegicos a especificidade das
imunoglobulinas presentes nos sobrenadantes pode ser testada identificando-se os
orifiacutecios onde estatildeo os hibridomas capazes de fabricar anticorpos contra o antiacutegeno
utilizado para imunizar o camundongo Atraveacutes de diversas particcedilotildees das culturas e
inuacutemeros testes chegamos agrave obtenccedilatildeo de uma populaccedilatildeo homogecircnea de ceacutelulas
hiacutebridas capazes de serem mantidas e de replicarem em meio de cultura que
fabricam o anticorpo por noacutes desejado (FREIRE 2010)
As ceacutelulas do nosso corpo incluindo as ceacutelulas cancerosas possuem aacutereas em sua
superfiacutecie chamadas receptores Esses receptores de ajuda como o controlo das
nossas ceacutelulas crescer parar de crescer ou fazer qualquer uma das ceacutelulas coisas
16
que normalmente faz Se a proteiacutena direito vem e atribui (liga) para um receptor em
uma ceacutelula este aciona o celular para responder Um bom modo de pensar dos
receptores e suas proteiacutenas eacute pensar em uma fechadura e chave O bloqueio natildeo
vai abrir sem a chave correta Da mesma forma um receptor natildeo iraacute desencadear
uma ceacutelula para crescer dividir ou responder a menos que o direito fundamental
para que o receptor atribui em primeiro lugar E anticorpos monoclonais satildeo
chaves que satildeo projetadas especialmente para anexar aos receptores das ceacutelulas
cancerosas (FAKIH 2008)
17
4 ASPECTOS MOLECULARES SOBRE O CAcircNCER
41 Ciclo Celular
O crescimento e a divisatildeo das ceacutelulas normais ou cancerosas ocorrem em uma
sequumlencia de eventos denominado ciclo celular no qual o produto final eacute a divisatildeo
celular (ALMEIDA 2004) Segue figura
Figura 1 Ciclo Celular
Fonte ALMEIDA 2004
Ceacutelulas em fase G0 (fase de descanso) representam a fraccedilatildeo natildeo- proliferativa do
tecido pois natildeo se dividem sendo pouco vulneraacuteveis a accedilatildeo dos antineoplaacutesicos
Satildeo as grandes responsaacuteveis pelas recidivas e metaacutestases A fase G1 (periacuteodo de
crescimento ou preacute-siacutentese poacutes-mitoacutetica) representa o iniacutecio do processo de ciclo
celular Tem duraccedilatildeo variaacutevel de algumas horas a muitos anos e neste caso
apesar de controveacutersias eacute considerada tambeacutem como ceacutelulas em fase de descanso
(G0) Na fase seguinte fase S (siacutentese) ocorre a siacutentese do DNA ou seja a
duplicaccedilatildeo do material geneacutetico Tem duraccedilatildeo de 16 a 20 horas Em seguida a
ceacutelula entra na fase G2 chamada de poacutes-sinteacuteticapreacute-mitoacutetica em que ocorre a
siacutentese de RNA e das proteiacutenas necessaacuterias ao processo de divisatildeo Tem duraccedilatildeo
18
de 2 a 10 horas Finalmente a ceacutelula conclui seu processo de duplicaccedilatildeo na fase M
ou fase de mitose Em 30 a 60 segundos ocorre separaccedilatildeo dos cromossomos a a
formaccedilatildeo de duas ceacutelulas filhas idecircnticas Esta fase ainda eacute subdividida em proacutefase
metaacutefase anaacutefase e teloacutefase (ALMEIDA 2004)
42 O Processo de Carcinogecircnese
Segundo Almeida et al (2005) o processo de carcinogecircnese ou seja de formaccedilatildeo
de cacircncer em geral daacute-se lentamente podendo levar vaacuterios anos para que uma
ceacutelula cancerosa origine um tumor detectaacutevel Esse processo passa por vaacuterios
estaacutegios antes de chegar ao tumor
- Estaacutegio de iniciaccedilatildeo Eacute o primeiro estaacutegio da carcinogecircnese Nele as ceacutelulas
sofrem o efeito de um agente carcinogecircnico (agente oncoiniciador) que provoca
modificaccedilotildees em alguns de seus genes Nesta fase as ceacutelulas encontram-se
geneticamente alteradas poreacutem ainda natildeo eacute possiacutevel se detectar um tumor
clinicamente Exemplos de substacircncias quiacutemicas carcinoacutegenas sulfato de dimetila
metilnitrossureacuteia cloreto de vinila aflatoxinas dimetilnitrosoamina e benzopireno
- Estaacutegio de promoccedilatildeo As ceacutelulas geneticamente alteradas sofrem o efeito dos
agentes canceriacutegenos classificados como oncopromotores A ceacutelula iniciada eacute
transformada em ceacutelula maligna de forma lenta e gradual Para que ocorra essa
transformaccedilatildeo eacute necessaacuterio um longo e continuado contato com o agente
canceriacutegeno promotor A suspensatildeo do contato muitas vezes interrompe o processo
nesse estaacutegio
- Estaacutegio de progressatildeo Eacute o terceiro e uacuteltimo estaacutegio e caracteriza-se pela
multiplicaccedilatildeo descontrolada sendo um processo irreversiacutevel O cacircncer jaacute estaacute
instalado evoluindo ateacute o surgimento das primeiras manifestaccedilotildees cliacutenicas da
doenccedila
19
43 Quimioterapia Natildeo-Seletiva
Antigamente quando se falava em quimioterapia vinha logo agrave cabeccedila a imagem de
um paciente bastante debilitado muitas vezes acamado e judiado pelos efeitos
colaterais O estigma se tornou tatildeo grande que se chegava a falar que a terapia
maltratava mais o paciente do que a proacutepria doenccedila Hoje o surgimento de novas
drogas aliado ao avanccedilo no conhecimento sobre o cacircncer e sobre os efeitos do
proacuteprio tratamento permitem que em muitos casos o paciente mantenha a
qualidade de vida e continue com suas atividades normais (VALENZA 2008)
Nas uacuteltimas deacutecadas surgiram novos quimioteraacutepicos menos toacutexicos mas foi o
desenvolvimento das chamadas terapias alvo que representou uma grande melhora
na sobrevida e na diminuiccedilatildeo dos efeitos colaterais A principal diferenccedila entre esses
medicamentos e a quimioterapia convencional eacute a capacidade das drogas de alvo
molecular de inibir processos que ocorrem na ceacutelula tumoral de forma distinta de
uma ceacutelula normal De forma geral essas drogas satildeo divididas em dois grupos as
que atuam ligando-se a receptores na superfiacutecie das ceacutelulas e as que se ligam a
receptores no interior da ceacutelula As primeiras geralmente satildeo aplicadas de forma
endovenosa jaacute as demais costumam ser de administraccedilatildeo oral (VALENZA 2008)
A quimioterapia antineoplaacutesica consiste no emprego de substacircncias quiacutemicas
isoladas ou em combinaccedilatildeo com o objetivo de tratar as neoplasias malignas natildeo
curaacuteveis por cirurgia ou radioterapia Constitui-se de drogas que atuam em niacutevel
celular interferindo no seu processo de crescimento e divisatildeo A maioria dos agentes
antineoplaacutesicos natildeo possui especificidade ou seja natildeo destroacutei seletiva e
exclusivamente as ceacutelulas tumorais Em geral satildeo toacutexicos aos tecidos de raacutepida
proliferaccedilatildeo caracterizados por alta atividade mitoacutetica e ciclos celulares curtos
(MOTA 2001)
Os agentes utilizados no tratamento do cacircncer afetam tanto ceacutelulas normais quanto
neoplaacutesicas poreacutem elas acarretam maior dano as ceacutelulas malignas devido agraves
diferenccedilas quantitativas entre os processos metaboacutelicos dessas duas populaccedilotildees
celulares Os citotoacutexicos natildeo satildeo letais agraves ceacutelulas neoplaacutesicas de modo seletivo As
20
diferenccedilas existem entre o crescimento e pequenas diferenciaccedilotildees bioquiacutemicas
verificadas entre elas que provavelmente se combinam para produzir seus efeitos
especiacuteficos (ALMEIDA 2004)
44 Alvos Moleculares
Com a pesquisa contiacutenua e o avanccedilo nas teacutecnicas de anaacutelise do DNA surgiu um
ramo da medicina chamado de medicina molecular A medicina molecular envolve
meios de diagnoacutestico e tratamento atraveacutes do entendimento do funcionamento de
genes proteiacutenas e outras moleacuteculas celulares cujas funccedilotildees podem estar alteradas
em doenccedilas como o cacircncer (VALENZA 2008)
A praacutetica da oncologia cliacutenica encontra-se no meio de uma revoluccedilatildeo decorrente do
crescente aprendizado do genoma humano e dos avanccedilos em biologia molecular
Essa revoluccedilatildeo faraacute com que a praacutetica cliacutenica se transforme do tratamento empiacuterico
no tratamento individualizado baseado na classificaccedilatildeo molecular da doenccedila e de
seus alvos terapecircuticos (ANELLI CUBERO 2004)
Agrave medida que avanccedilamos na compreensatildeo dos mecanismos que levam um tecido
normal a sofrer malignizaccedilatildeo entendendo suas caracteriacutesticas moleculares e
expressotildees fenotiacutepicas identificamos potenciais alvos terapecircuticos A terapia
antineoplaacutesica direcionada a alvos moleculares especiacuteficos eacute uma nova abordagem
de tratamento Promissora vem ganhando espaccedilo e compreende uma nova classe
de drogas (ANELLI CUBERO 2004)
21
5 LINFOMA
51 Conceito e Caracteriacutesticas
O sistema linfaacutetico faz parte da defesa natural do organismo contra infecccedilotildees Eacute
composto por inuacutemeros gacircnglios linfaacuteticos conectados entre si pelos vasos (canais)
linfaacuteticos Os gacircnglios linfaacuteticos estatildeo situados no pescoccedilo axilas e virilha
Internamente satildeo encontrados principalmente no toacuterax (mediastino) e abdome
como pode ser visto na Figura 2 As amiacutedalas o fiacutegado e o baccedilo tambeacutem fazem
parte do sistema linfaacutetico Os vasos linfaacuteticos transportam um fluido claro chamado
linfa que circula pelo corpo e conteacutem ceacutelulas chamadas linfoacutecitos Essas ceacutelulas
atuam como defesa contra infecccedilotildees Os gacircnglios linfaacuteticos funcionam como filtros
retirando da circulaccedilatildeo restos de ceacutelulas que passam por eles (CHIATTONE 2006)
Figura 2 Localizaccedilatildeo dos linfonodos no corpo humano
Fonte ABRALE 2004
22
Linfoma eacute neoplasia maligna resultante da proliferaccedilatildeo de ceacutelulas do sistema
linfoacuteide com variado potencial de agressatildeo orgacircnica Da linhagem linfoacuteide originam-
se as leucemias linfociacuteticas os plasmocitomas o linfoma de Hodgkin e os linfomas
natildeo Hodgkin (ABC [200_])
Por motivos ainda desconhecidos em algum momento os linfoacutecitos agrupados nos
gacircnglios linfaacuteticos comeccedilam a multiplicar-se e crescer de forma desordenada Como
resultado desta desordem haveraacute um excesso de produccedilatildeo deste tecido que daraacute
origem ao tumor Os linfomas que se desenvolvem no sistema linfaacutetico podem ser
encontrados em qualquer parte do corpo onde os linfoacutecitos circulam (ABC [200_])
52 Classificaccedilatildeo
O termo utilizado para descrever essa doenccedila tem contexto histoacuterico O linfoma de
Hodgkin foi assim chamado devido agrave descriccedilatildeo de vaacuterios casos em 1832 por
Thomas Hodgkin os quais foram reconhecidos como uma nova condiccedilatildeo maligna
que envolve os linfonodos Foi aproximadamente quarenta anos mais tarde que um
novo conceito de linfoma (originalmente denominado linfossarcoma) diferente do
linfoma de Hodgkin foi proposto por Virchow Conheim e Billroth trecircs proeminentes
meacutedicos do final do seacuteculo XIX Existem trinta ou mais subtipos de linfomas
especiacuteficos mas para simplificar a classificaccedilatildeo muitos oncologistas agrupam os
vaacuterios subtipos de acordo com a velocidade meacutedia de crescimento e progressatildeo do
linfoma muito lentamente (baixo grau) ou muito rapidamente (alto grau ou
agressivo) Graccedilas ao conhecimento da maneira pela qual os tipos especiacuteficos de
linfoma progridem pode-se determinar a possibilidade de progressatildeo lenta ou raacutepida
e os tipos de terapia necessaacuterios a esses subtipos (ABRALE [200_])
O Linfoma pode ser classificado em Linfona de Hodgkin ou doenccedila de Hodgkin ou
Linfomas natildeo Hodgkin Uma ceacutelula maligna especiacutefica chamada de Reed-Sternberg
eacute encontrada somente em Linfoma de Hodgkin o que a diferencia do Linfoma Natildeo
Hodgkin O linfoma de Hodgkin tem esse nome em consideraccedilatildeo ao meacutedico inglecircs
23
Thomas Hodgkin que foi o primeiro a descrever a doenccedila e suas caracteriacutesticas
(ABC [200_]) As caracteriacutesticas de cada tipo de linfoma podem ser observadas no
quadro a seguir
LINFOMA DE HODGKIN LINFOMAS NAtildeO- HODGKIN
Progressatildeo da doenccedila
Iniacutecio mais frequumlente em linfonodos cervicais progredindo topograficamente no organismo por contiguumlidade
A progressatildeo da doenccedila natildeo se faz necessariamente por contiguumlidade sendo mais frequumlentes os casos com acometimento sistecircmico ao diagnoacutestico inclusive com leucemizaccedilatildeo
Localizaccedilatildeo do tumor primaacuterio
Eacute praticamente sempre nos linfonodos Acometimentos extra-nodais significam tumor secundaacuterio
Natildeo eacute infrequumlente o acometimento primaacuterio de oacutergatildeos extra-nodais o que ocorre em ateacute 40 dos casos Os siacutetios extra-nodais mais frequumlentes satildeo o estocircmago o anel de Waldeyer e a pele
Estaacutedio ao diagnoacutestico
Mais frequumlentemente I e II Depende do tipo histoloacutegico nos linfomas indolentes e altamente agressivos geralmente estaacutedio IV Nos agressivos geralmente I II ou III
Biologia da ceacutelula neoplaacutesica
O tipo predominacircncia linfocitaacuteria nodular eacute de origem linfoacuteide B Nos demais tipos as ceacutelulas neoplaacutesicas (Hodgkin e Reed-Sternberg) satildeo segundo novas evidecircncias de origem linfoacuteide B (98) ou raramente T (2)
Satildeo originados em ceacutelulas B (maioria no mundo ocidental cerca de 80-90) T (cerca de 10 a 20) ou NK (natural killer raros) Poucos exemplos de fenoacutetipo null (natildeo B-natildeo T)
Histologia As ceacutelulas neoplaacutesicas satildeo a minoria (lt 1) em um fundo de ceacutelulas reativas (linfoacutecitos plasmoacutecitos eosinoacutefilos) na maioria dos casos
As ceacutelulas neoplaacutesicas distribuem-se por todo o tecido acometido com poucas ceacutelulas inflamatoacuterias reativas na maioria dos casos
Distribuiccedilatildeo etaacuteria
Bimodal com pico de acometimento em crianccedilas e adultos jovens e um pico menor nas faixas etaacuterias mais avanccediladas
Distribuem-se por todas as faixas etaacuterias com predomiacutenio de diferentes subtipos histoloacutegicos nas diversas idades
Quadro 1 Diferenccedilas entre os Linfomas Hodgkin e natildeo - Hodgkin
Fonte VASSALO 2008
53 Causas e Fatores de Risco
A incidecircncia anual de linfomas praticamente dobrou nos uacuteltimos 35 anos Esse
aumento foi verificado antes da introduccedilatildeo e disseminaccedilatildeo do viacuterus da
imunodeficiecircncia na populaccedilatildeo humana Desde meados dos anos 80 a incidecircncia
do linfoma em indiviacuteduos infectados pelo viacuterus da imunodeficiecircncia humana (HIV)
que eacute 50 a 100 vezes maior que a taxa de incidecircncia esperada em indiviacuteduos natildeo
infectados contribuiu pouco para o aumento de incidecircncia do linfoma Embora o
24
linfoma ocorra em praticamente todas as idades ele eacute muito pouco comum em
indiviacuteduos de menos de 10 anos e sua frequumlecircncia aumenta significativamente com a
idade Enquanto no grupo etaacuterio de 35 a 40 anos se verificam 10 casos de linfoma
por cada 100 mil indiviacuteduos a incidecircncia do mesmo aumenta progressivamente
chegando a 100 casos por cada 100 mil indiviacuteduos com 80 anos de idade (ABRALE
2004)
Segundo BIGNI (2008) os poucos fatores de risco para o desenvolvimento de
Linfomas satildeo
- Sistema imune comprometido - Pessoas com deficiecircncia de imunidade em
consequumlecircncia de doenccedilas geneacuteticas hereditaacuterias uso de drogas imunossupressoras
e infecccedilatildeo pelo HIV tecircm maior risco de desenvolver linfomas Pacientes portadores
dos viacuterus Epstein-Barr HTLV1 e da bacteacuteria Helicobacter pylori (que causa uacutelceras
gaacutestricas) tecircm risco aumentado para alguns tipos de linfoma
- Exposiccedilatildeo Quiacutemica - Os Linfomas Natildeo-Hodgkin estatildeo tambeacutem ligados agrave exposiccedilatildeo
a certos agentes quiacutemicos incluindo pesticidas solventes e fertilizantes Herbicidas
e inseticidas tecircm sido relacionados ao surgimento de linfomas em estudos com
agricultores e outros grupos de pessoas que se expotildeem a altos niacuteveis desses
agentes quiacutemicos A contaminaccedilatildeo da aacutegua por nitrato substacircncia encontrada em
fertilizantes eacute um exemplo de exposiccedilatildeo que parece aumentar os riscos para
doenccedila
- Exposiccedilatildeo a altas doses de radiaccedilatildeo
54 Formas de Diagnoacutestico
O primeiro passo em direccedilatildeo ao diagnoacutestico eacute feito pelo meacutedico por meio de
palpaccedilatildeo o que o possibilita detectar a presenccedila de gacircnglios inchados Eacute importante
conhecer o histoacuterico cliacutenico do paciente e solicitar algumas radiografias e exames
laboratoriais Com os resultados dos primeiros exames em matildeos o meacutedico poderaacute
25
ainda se julgar necessaacuterio solicitar uma bioacutepsia A bioacutepsia eacute o uacutenico meacutetodo seguro
para confirmar o diagnoacutestico de linfoma Isto envolve uma pequena intervenccedilatildeo
ciruacutergica geralmente sob anestesia local em que um gacircnglio aumentado eacute removido
para ser examinado ao microscoacutepio Se a bioacutepsia acusar a presenccedila da ceacutelula
maligna Reed-Sternberg que caracteriza o Linfoma de Hodgkin outros testes seratildeo
necessaacuterios para avaliar a extensatildeo da doenccedila Aleacutem de radiografia de toacuterax ultra-
som e tomografia computadorizada do abdocircmen e cintilografia oacutessea o meacutedico
poderaacute solicitar outros exames tais como Bioacutepsia da medula oacutessea - sob efeito de
anestesia local o meacutedico introduziraacute uma agulha geralmente no osso da bacia que
alcanccedila a medula oacutessea e colhe material suficiente para ser examinado ao
microscoacutepio (ABC [200_])
O diagnoacutestico para determinar seu tipo especiacutefico podem ser vaacuterios sendo que a
bioacutepsia eacute considerada obrigatoacuteria Dentre os tipos desse exame estatildeo de acordo
com MELDAU (2010)
- Bioacutepsia excisional ou insicional o meacutedico remove todo o linfonodo atraveacutes de uma
incisatildeo na pele (excisional) ou uma pequena parte (insicional)
- Bioacutepsia de medula oacutessea exame conhecido como mielograma onde eacute retirado um
fragmento de osso junto com medula oacutessea com a utilizaccedilatildeo de uma agulha Embora
esse meacutetodo de diagnoacutestico natildeo determine o tipo de linfoma e importante para
determinar a extensatildeo da doenccedila
Outros exames tambeacutem satildeo importantes na detecccedilatildeo do linfoma e determinaccedilatildeo de
sua localizaccedilatildeo como exames de imagem (raio-X tomografia computadorizada
ressonacircncia magneacutetica entre outros) Exames complementares que auxiliam na
determinaccedilatildeo das caracteriacutesticas especiacuteficas das ceacutelulas tumorais incluem
imunohistoquiacutemica estudos de citogeneacutetica e estudo de geneacutetica molecular Apoacutes
ser diagnosticada a Doenccedila de Hodgkin eacute classificada e seu estaacutegio eacute avaliado para
que seja determinado o tratamento (MELDAU 2010)
26
6 ANTICORPOS MONOCLONAIS NA TERAPIA DO LINFOMA
61 Aplicaccedilotildees Terapecircuticas dos Anticorpos Monoclonais em Oncologia
Os anticorpos monoclonais (AM) satildeo imunoproteiacutenas capazes de reconhecer e ligar-
se a antiacutegenos tumorais especiacuteficos (alvos) desencadeando respostas
imunoloacutegicas Desta forma poupam as ceacutelulas normais e provocam efeitos menos
toacutexicos que a quimioterapia tradicional Esses agentes satildeo efetivos atraveacutes de vaacuterios
mecanismos podendo por exemplo bloquear receptores ou fatores de crescimento
essenciais agrave ceacutelula induzir apoptose ligar-se a alvos celulares e recrutar funccedilotildees
como citotoxidade celular anticorpo-dependente ou citotoxidade complemento-
dependente ou distribuir partiacuteculas citotoacutexicas como os radioisoacutetopos e as toxinas A
seleccedilatildeo de alvos especiacuteficos representa a chave para o sucesso da criaccedilatildeo de
anticorpos monoclonais usados na terapia do cacircncer O alvo ideal para o AM deve
ser seletivamente ou altamente expresso por ceacutelulas tumorais e natildeo por ceacutelulas
normais estaacutevel na superfiacutecie celular para que possa ser reconhecido expresso por
todas ou quase todas as ceacutelulas tumorais em vaacuterios tipos tumorais e estar
funcionalmente envolvido no processo tumoral (DEL DEBBIO 2007)
O primeiro anticorpo monoclonal (Rituximab) aprovado para tratamento do cacircncer eacute
dirigido contra uma estrutura chamada CD20 encontrada nos linfoacutecitos B Portanto
eacute utilizado no tratamento dos linfomas B que correspondem a 85 dos linfomas
Diversos estudos demonstram sua utilidade no tratamento de induccedilatildeo do linfoma
difuso de grandes ceacutelulas B e no linfoma folicular (CHIATTONE 2006)
Os principais efeitos colaterais associados a administraccedilatildeo de AMNC satildeo febre
calafrios astenia cefaleacuteia naacuteuseas e vocircmitos hipotensatildeo e angioedema No
entanto a frequumlecircncia desses efeitos diminui depois do primeiro ciclo Como se
poderia supor a infusatildeo de AMNC anti-CD20 leva a uma diminuiccedilatildeo na contagem de
ceacutelulas B em 70 a 80 dos pacientes com recuperaccedilatildeo em torno de 6 meses No
27
entanto na maioria das vezes natildeo se detecta diminuiccedilatildeo nos niacuteveis seacutericos de Igs
As alteraccedilotildees hematoloacutegicas satildeo raras e os episoacutedios infecciosos pouco comuns
em sua maioria de pouca gravidade Natildeo se detecta nos pacientes tratados com
anticorpo quimeacuterico a presenccedila de AHAM Assim a terapia com AMNC
recentemente aprovada pelo FDA para tratamento de LNH B folicular de baixo grau
tende a se firmar como uma opccedilatildeo para pacientes com doenccedila recidivada (COSTA
et al 2007)
62 Anticorpo Monoclonal mais utilizado - Mabtherareg
MabTherareg (rituximabe) eacute um anticorpo monoclonal quimeacuterico camundongohumano
que se liga especificamente ao antiacutegeno transmembrana CD20 Este antiacutegeno estaacute
localizado nos linfoacutecitos preacute-B e linfoacutecitos B maduros mas natildeo em ceacutelulas
progenitoras ceacutelulas proacute-B ceacutelulas plasmaacuteticas normais ou outros tecidos normais
O antiacutegeno encontra-se presente em mais de 95 de todas as ceacutelulas B dos
linfomas natildeo-Hodgkin (LNH) Apoacutes a ligaccedilatildeo do anticorpo o antiacutegeno CD20 natildeo eacute
introduzido na ceacutelula nem liberado da membrana celular para o ambiente O
antiacutegeno CD20 natildeo circula no plasma como antiacutegeno livre e portanto natildeo compete
com a ligaccedilatildeo de anticorpos (MABTHERA [200_])
MabTherareg liga-se ao antiacutegeno CD20 dos linfoacutecitos B e inicia reaccedilotildees imunoloacutegicas
que mediaratildeo a lise da ceacutelula B Os possiacuteveis mecanismos para a lise celular satildeo
citotoxicidade complemento-dependente citotoxicidade celular anticorpo-
dependente e induccedilatildeo de apoptose Finalmente os estudos in vitro demonstraram
que o MabTherareg sensibiliza linhagens celulares do linfoma B humano resistentes a
drogas quimioteraacutepicas para os efeitos citotoacutexicos de alguns desses agentes
quimioteraacutepicos (MABTHERA [200_])
A contagem meacutedia de ceacutelulas B perifeacutericas diminuiu significativamente abaixo do
normal apoacutes a primeira dose de MabTherareg
Em pacientes tratados para
malignidades hematoloacutegicas a repleccedilatildeo de ceacutelula B comeccedilou com 6 meses de
28
tratamento retornando aos niacuteveis normais entre 9 e 12 meses apoacutes a conclusatildeo do
tratamento Em pacientes com artrite reumatoacuteide a duraccedilatildeo da depleccedilatildeo de ceacutelula B
perifeacuterica foi variaacutevel A maioria dos pacientes recebeu tratamento adicional antes da
completa repleccedilatildeo de ceacutelula B (MABTHERA [200_])
63 Outros Anticorpos Monoclonais utilizados para tratamento de Cacircncer
Apesar do rituximabe ser o anticorpo monoclonal mais ulitizado no tratamento de
linfomas existem outros medicamentos disponiacuteveis no mercado (ver quadro 2)
Quadro 2 Anticorpos Monoclonais utilizados no tratamento do cacircncer
Fonte DEL DEBBIO et al 2007
O Zevalinreg (ibritumomab tiuxetan) consiste de um anticorpo monoclonal anti-CD20
combinado com a radiaccedilatildeo de yttrium-90 e comporta-se como um lobo em pele de
29
cordeirordquo Este entra no corpo procura como alvo somente as ceacutelulas do linfoma de
modo que a radiaccedilatildeo vai direto onde ela precisa ir o que reduz a toxicidade para os
tecidos normais o que sempre foi um problema com a radiaccedilatildeo O Zevalinreg esteve
disponiacutevel por vaacuterios anos tanto na Europa quanto nos Estados Unidos para linfoma
folicular refrataacuterio e recidivado mas as novas aplicaccedilotildees tecircm sido feitas com base
nos resultados do ensaio cliacutenicos para expandir a indicaccedilatildeo para a consolidaccedilatildeo das
primeiras remissotildees depois da quimioterapia Um desses ensaios comparou um
uacutenico tratamento com Zevalinreg com observaccedilatildeo em 414 pacientes com linfoma
folicular avanccedilado (estaacutegio 3 ou 4) que tinham alcanccedilado remissatildeo completa ou
parcial depois da primeira sessatildeo de quimioterapia (CHUSTECKA 2010)
O Bexxarreg quimicamente conhecido por iodo-131 (131I)-tositumomab consiste na
combinaccedilatildeo de um anticorpo especiacutefico para ceacutelulas tumorais do linfoma ligado ao
iodo radioativo Apoacutes sua administraccedilatildeo na circulaccedilatildeo sanguiacutenea o faacutermaco se liga
a proteiacutenas presentes na superfiacutecie das ceacutelulas tumorais Assim a radiaccedilatildeo atinge
especificamente o tumor com exposiccedilatildeo miacutenima aos tecidos normais O efeito
colateral mais comumente observado eacute uma temporaacuteria diminuiccedilatildeo na contagem de
ceacutelulas sanguiacuteneas Enquanto o tratamento tradicional com quimioteraacutepicos agraves
vezes combinados com o anticorpo monoclonal rituximab leva meses a terapia com
o Bexxarreg eacute completada em uma semana A radioimunoterapia natildeo causa efeitos
colaterais como naacuteuseas queda de cabelos e infecccedilotildees observados no uso da
quimioterapia Estudo apresentado no dia 4 de junho no Encontro Anual da
Sociedade Americana de Oncologia Cliacutenica acompanhou pacientes com linfoma
natildeo-Hodgkin tratados com Bexxarreg por oito anos e apontou que 86 deles estatildeo
vivos e metade desse percentual natildeo apresentaram nenhuma recidiva da doenccedila
(ASCOAM 2007)
64 Vantagens da utilizaccedilatildeo dos Anticorpos Monoclonais
A vantagem dos anticorpos monoclonais eacute sua accedilatildeo apenas nas ceacutelulas doentes
atacando proteiacutenas especiacuteficas Esses anticorpos satildeo drogas-alvo ou seja agem
30
como se fossem miacutesseis teleguiados natildeo comprometendo as ceacutelulas sadias como
faz a quimioterapia claacutessica (CURY 2009)
Apesar de ainda em sua fase inicial numerosos estudos cliacutenicos tem demonstrado
resultados bastante promissores levando a uma raacutepida liberaccedilatildeo pelo FDA oacutergatildeo
americano regulador de medicamentos para a utilizaccedilatildeo de produtos baseada na
accedilatildeo de anticorpos monoclonais para o tratamento de diversos tipos de tumores
(PINHO 2004)
O tratamento claacutessico composto de cirurgia irradiaccedilatildeo e quimioterapia natildeo soacute falha
no objetivo de curar a maior parte das doenccedilas neoplaacutesicas como leva a efeitos
colaterais seacuterios e debilitantes Radioterapia e quimioterapia em especial trazem
consigo morbidade significante (BITTENCOURT 2009)
Como ocorre com qualquer medicamento os anticorpos monoclonais podem
provocar efeitos colaterais Para rituximab por exemplo a maioria dos efeitos
colaterais eacute de baixa intensidade Os efeitos colaterais ocorrem mais frequumlentemente
durante a primeira sessatildeo semanal diminuindo de intensidade com as doses
subsequumlentes Isso porque haacute mais ceacutelulas de linfoma presentes durante essa
primeira aplicaccedilatildeo e que precisam ser identificadas pelo anticorpo monoclonal para
serem destruiacutedas pelo sistema imune do corpo (SANTOS et al 2006)
31
7 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Devido ao seu potencial de multiplicaccedilatildeo e proliferaccedilatildeo o cacircncer constitui uma
doenccedila de difiacutecil diagnoacutestico e tratamento A demora do diagnoacutestico e a
agressividade do tratamento convencional impossibilitam uma qualidade de vida
para o paciente
Os linfomas neoplasia maligna dos gacircnglios do sistema linfaacutetico possuem alto
potencial de metaacutestase pelo fato de estarem presentes em todo o organismo Eacute uma
doenccedila que evolui rapidamente Por isso eacute necessaacuterio que o diagnoacutestico e
tratamento sejam feitos o mais raacutepido possiacutevel
Por possuiacuterem ceacutelulas especiacuteficas os linfomas podem ter seu diagnoacutestico acelerado
devido agrave cliacutenica do paciente que eacute caracteriacutestica e pelos exames solicitados que
vatildeo certificar as suspeitas meacutedicas O tratamento depende do diagnoacutestico uma vez
que existem dois tipos de linfomas
A quimioterapia convencional ou seja aquela que natildeo tem especificidade celular
acaba que ldquomatandordquo ceacutelulas cancerosas e normais Devido a isso sua
agressividade pois causa danos fiacutesicos e psicoloacutegicos ao paciente Fiacutesicos porque
como se jaacute natildeo bastasse o cacircncer localizado partes normais do seu corpo estatildeo
sendo destruiacutedos Psicoloacutegicos por estarem fazendo um tratamento demorado pois
natildeo haacute especificidade o que aumenta o tempo de internaccedilatildeo para a quimioterapia
Os anticorpos monoclonais satildeo produzidos para reagir com antiacutegenos especiacuteficos
em certos tipos de ceacutelulas cancerosas tendo com isso uma accedilatildeo especiacutefica para
cada tipo de cacircncer Como as ceacutelulas dos linfomas satildeo conhecidas criar antiacutegenos
especiacuteficos eacute mais ldquofaacutecilrdquo que os outros tipos de cacircncer
Conclui-se que os anticorpos monoclonais proporcionam vantagens no tratamento
dos linfomas uma vez que possuem reduzida possibilidade de efeitos adversos
melhor forma de tratamento por serem alvo-especiacutefico havendo com isso menor
tempo de tratamento e melhor adesatildeo por parte do paciente
32
REFEREcircNCIAS
Associaccedilatildeo Brasileira de Linfoma e Leucemia - ABRALE Os Linfomas ndash Manual 2004 Disponiacutevel em httpwwwabraleorgbrapoio_paciente publicacoes manuaisos_linfomaspdf Acesso 23 fev 2010 Associaccedilatildeo Brasileira de Linfoma e Leucemia - ABRALE Os Linfomas ndash Manual 200_ Disponiacutevel em wwwabraleorgbrdoencaslinfomahodgkinphp Acesso 24 maio 2010 Associaccedilatildeo brasileira de Cacircncer - ABC Tipos de Linfoma Disponiacutevel em wwwabc ancerorgbr Acesso 23 ago 2008 ALMEIDA Joseacute Ricardo Chamhum de Farmacecircuticos em Oncologia Uma nova realidade Atheneu Rio de Janeiro 2004 ALMEIDA Vera Luacutecia de et al Cacircncer e agentes antineoplaacutesicos ciclo-celular especiacuteficos e ciclo-celular natildeo especiacuteficos que interagem com o DNA uma introduccedilatildeo Quiacutem Nova
[online] 2005 vol28 n1 pp 118-129 Disponiacutevel em wwwscielobrscielophpscript= sci_arttextamppid=S0100-40422005000100021 Acesso 13 jun 2010
ANELLI Agnaldo CUBERO Daniel de Iracema G Terapia Antineoplaacutesica Direcionada a Alvos Moleculares Revista Praacutetica Hospitalar ano VI Nordm 34 jul-ago2004 Disponiacutevel em wwwpraticahospitalarcombrpratica2034pdfs mat2002pdf Acesso 27 abr 2008 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting - ASCOAM Linfoma natildeo-Hodgkin - Estudo revela a eficaacutecia da radioimunoterapia no tratamento de linfomas Publicado em 05 de junho de 2007 Disponiacutevel emwwwrevistapesquisa medicacom brtextosaspcodigo=10848 Acesso 23 fev 2010 BERNARDI Andressa JAQUES-SILVA Maria Caroline LENZ Guido Abordagem molecular no desenvolvimento de faacutermacos anti-tumorais Infarma v 15 nordm9-10 setout 2003 Disponiacutevel em wwwcfforgbrrevistas39infarma003pdf Acesso 02 set 2008 BIGNI Ricardo Linfoma Natildeo-Hodgkin Hospital do Cacircncer I INCA Serviccedilo de
Hematologia 2008 Disponiacutevel em wwwincagovbrconteudo_viewaspid=457
Acesso 26 maio 2010
BITTENCOURT Paulo R S Anticorpos monoclonais e imunoterapia contra o cacircncer Equipe Unineuro nov2009 Disponiacutevel em wwwunineurocombrwebsite
33
indexphpprofissionaispaginaa7315d7b091d12ec76625a22c71801f8 Acesso 26 maio 2010
CHIATTONE Carlos Anticorpos monoclonais no tratamento dos linfomas ABRALE
ndash Associaccedilatildeo Brasileira de Linfomas e Leucemias jun2006 Disponiacutevel em
httpwwwabraleorgbrapoio_profissionalartigosanticorposphp Acesso 02 dez
2009
CHUSTECKA Zosia Zevalin melhora sobrevida livre de tumor l em dois anos em pacientes com linfoma folicular 49ordm Encontro Anual e Exposiccedilatildeo da Sociedade Americana de Hematologia Resumo 643 2010 Disponiacutevel em wwwmedcenter commedscapecontentaspxLangType=1046ampmenu_id=49ampid=6453 Acesso 23 fev 2010
COSTA Luciano J M VARELLA Paulo C S GIGLIO Auro del A utilizaccedilatildeo de Anticorpos Monoclonais em Oncologia Revista da Sociedade Brasileira de Cancerologia Ediccedilatildeo out2007 Disponiacutevel em wwwrsbcancercombrrsbc02 artigo2aspnrev= NC2BAC2A02 Acesso 27 jun 2008 CURY Jordana SUS ainda natildeo disponibiliza medicamentos Gazeta do Povo
jun2007 Disponiacutevel em httpwwwsistemaodiacomnoticiassus-ainda-nao-disponibiliza-medicamentos-48647html Acesso 26 maio 2010 DEL DEBBIO CB TONON LM SECOLI SR Terapia com anticorpos monoclonais uma revisatildeo de literatura Revista Gauacutecha de Enfermagem 200728(1)133-42 Disponiacutevel em wwwseerufrgsbrindexphpRevista GauchadeEnfermagemarticleviewFile47092627 Acesso 22 jun 2009 FAKIH M Anti-EGFR anticorpos monoclonais em cacircncer colorretal metastaacutetico
tempo para uma abordagem individualizada Expert Rev Anticancer 2008 81471-
80 Disponiacutevel em httptranslategooglecombrtranslatehl=pt-BRamplangpair=
en7Cptampu=httpcoloncanceraboutcomodcoloncancertreatmentamonoclonalht
m Acesso 24 maio 2010
FREIRE Carlos Alberto Terapia com Anticorpos Monoclonais Jornal do Meacutedico
3ordf ed 2010 Disponiacutevel em wwwjornaldomedicohpgigcombrterapia_ anticorpos_
monoclonaishtm Acesso 24 maio 2010
GIL Antonio Carlos Como elaborar projetos de pesquisa 3 ed Satildeo Paulo Atlas 1996 LEITE Mario C Prudente Linfoma de Hodgkin e Linfoma Natildeo Hodgkin Informedicals Policlin nordm65 2003 Disponiacutevel em httpwwwpoliclincombr drpoli 065 Acesso 02 set 2008
34
MABTHERA soluccedilatildeo injetavel Farm Resp Guilherme N Ferreira Rio de Janeiro
Roche 2007 Bula do medicamento MELDAU Deacutebora Carvalho Linfomas Infoescola Publicado em 06052010
Disponiacutevel em httpwwwinfoescolacomdoencaslinfoma Acesso 24 maio 2010
MOTA Maria L S Reaccedilatildeo Adversas e Farmacovigilacircncia em Oncologia SOBRAFO - Sociedade Brasileira de Farmacecircuticos em Oncologia Artigo nordm 62 2001 Disponiacutevel em wwwsobrafoorgbrat_art5htm Acesso 17 abr 2008
PINHO Mauro De Souza Leite Anticorpos Monoclonais no Tratamento do Cacircncer Colorretal Fundamentos e Estado Atual Revista Brasileira de Coloproctologia
2004 24(4)382-384 Disponiacutevel em wwwsbcporgbrpdfs24_417pdf Acesso 13 maio 2008 SANTOS Rosely V dos et al Aplicaccedilotildees terapecircuticas dos anticorpos monoclonais
Rev bras alergia imunopatol29(2)77-85 marabr 2006 Disponiacutevel em
httpbasesbiremebrcgi-binwxislindexeiahonlineIsisScript=iahiahxis
ampsrc=googleampbase=LILACSamplang=pampnextAction=lnkampexprSearch=454997ampindexSe
arch=ID Acesso 26 maio 2010
VALENZA Ceciacutelia Novas drogas satildeo esperanccedila no tratamento do cacircncer Terapias
alvo e quimioteraacutepicos de via oral tecircm menos efeitos colaterais e permitem que
paciente mantenha suas atividades normais Gazeta do Povo 22122008
Disponiacutevel em wwwgazetadopovocombrvidaecidadania conteudophtmltl=1ampid
=840402amptit=Novas-drogas-sao-esperanca-no-tratamento-do-cancer Acesso 24
maio 2010
VASSALO Joseacute Linfomas Malignos Anatpat 2008 Disponiacutevel em wwwanatpat
unicampbrtalinfomashtml Acesso 24 maio 2010
35
36
3
LUCIANE MARINS SOUZA LAGO
AVALIACcedilAtildeO DA UTILIZACcedilAtildeO DE ANTICORPOS MONOCLONAIS
NO TRATAMENTO DE LINFOMAS
Monografia para obtenccedilatildeo do grau de Especialista em Farmacologia Cliacutenica
Salvador 21 de junho de 2010
EXAMINADOR
Nome __________________________________________________
Titulaccedilatildeo ________________________________________________
PARECER FINAL
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
4
Dedico este trabalho a meus pais minha
referecircncia e refuacutegio Aos meus irmatildeos que me
divertem muito A meu namorido meu melhor
amigo Aos meus colegas da poacutes que vou
sentir muita falta desses fins de semana A
meus colegas e amigos do trabalho que me
ensinam todos os dias
5
ldquoPortanto como povo escolhido de Deus
santo e amado revistam-se de profunda
compaixatildeo bondade humildade mansidatildeo e
paciecircncia Suportem-se uns aos outros e
perdoem as queixas que tiverem uns contra os
outros Perdem como o Senhor lhes perdoou
Acima de tudo portem revistam-se do amor
que eacute o elo perfeitordquo (Colossenses 312-15)
6
RESUMO
Este trabalho avalia a utilizaccedilatildeo de anticorpos monoclonais no tratamento de linfomas O objetivo desta monografia eacute apresentar desde aspectos peculiares dos anticorpos monoclonais ateacute o tratamento de linfomas A metodologia utilizada foi uma revisatildeo de literatura que possui dados publicados em fontes cientiacuteficas dos uacuteltimos 8 anos Os anticorpos monoclonais apresentam vantagens primeiramente por agirem especificamente na ceacutelula cancerosa natildeo abrangendo as ceacutelulas normais como a quimioterapia convencional Outra vantagem eacute a ausecircncia ou apresentaccedilatildeo mais leve das reaccedilotildees adversas tatildeo caracteriacutesticas dos outros tipos de drogas Palavras-chave linfoma anticorpos monoclonais quimioterapia cacircncer
7
ABSTRACT
This paper evaluates the use of monoclonal antibodies for the treatment of
lymphomas The purpose of this monograph is to present unique aspects since
monoclonal antibodies to treat lymphomas The methodology is a review of literature
that has published data in scientific sources of the last eight years Monoclonal
antibodies are advantageous primarily by acting specifically on the cancer cell and
does not cover normal cells to conventional chemotherapy Another advantage is the
absence or lighter presentation of adverse reactions so characteristic of other types
of drugs
Key-words lymphoma monoclonal antibodies chemotherapy cancer
8
LISTA DE ILUSTRACcedilOtildeES
Lista de Figuras
Figura 1 Ciclo Celularhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip16
Figura 2 Localizaccedilatildeo dos Linfonodos no corpo humano20
Lista de Quadros
Quadro 1 Diferenccedilas entre os Linfomas Hodgkin e natildeo - Hodgkin22
Quadro 2 Anticorpos Monoclonais utilizados no tratamento do cacircncer27
9
SUMAacuteRIO
1 INTRODUCcedilAtildeO09
11 Tema09
12 Justificativa09
13 Problema09
14 Hipoacutetese09
15 Objetivos10
151 Objetivos Gerais10
152 Objetivos Especiacuteficos10
16 Metodologia10
17 Organizaccedilatildeo da Pesquisa11
2 CONSIDERACcedilOtildeES GERAIS SOBRE ANTICORPOS MONOCLONAIS12
3 HISTOacuteRICO SOBRE OS ANTICORPOS MONOCLONAIS14
4 ASPECTOS MOLECULARES SOBRE O CAcircNCER16
41 Ciclo Celular16
42 O Processo de Carcinogecircnese17
43 Quimioterapia Natildeo Seletiva18
44 Alvos Moleculares19
5 LINFOMAS20
51 Conceito e Caracteriacutesticas20
52 Classificaccedilatildeo dos Linfomas21
53 Causas e Fatores de Risco22
54 Formas de Diagnoacutestico23
6 ANTICORPOS MONOCLONAIS NA TERAPIA DO LINFOMA24
61 Aplicaccedilotildees Terapecircuticas dos Anticorpos Monoclonais em Oncologia24
62 Anticorpo Monoclonal Mais Utilizado ndash Rituximabe (Mabthera)26
63 Outros Anticorpos utilizados no Tratamento de Linfomas27
64 Vantagens Dos Anticorpos Monoclonais28
7 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS30
REFEREcircNCIAS31
10
1 INTRODUCcedilAtildeO
11 Tema
Estudo teoacuterico sobre as vantagens da utilizaccedilatildeo de anticorpos monoclonais no
tratamento de linfomas
12 Justificativa
Devido ao tratamento quimioteraacutepico para linfomas causar vaacuterios danos fiacutesicos e
psicoloacutegicos aos pacientes apoacutes a descoberta dos anticorpos monoclonais que
possuem uma accedilatildeo especiacutefica e natildeo mais sistecircmica como os tratamentos
anteriormente utilizados tem-se uma alternativa bastante promissora de tratamentos
mais raacutepidos eficientes e que causam menos danos aos pacientes
Os anticorpos monoclonais satildeo drogas com accedilatildeo especiacutefica ou seja estatildeo
ldquoprogramadosrdquo para fazer sua accedilatildeo apenas nas ceacutelulas a qual foram destinados a
destruir e natildeo uma accedilatildeo sistecircmica como os tratamentos convencionais que
destroem tanto ceacutelulas normais quanto malignas
Pesquisas comprovam a eficaacutecia do tratamento de linfomas utilizando os anticorpos
monoclonais Satildeo drogas que possuem pouco tempo de utilizaccedilatildeo mas que tem
permitido grandes avanccedilos na terapia quimioteraacutepica dos pacientes
13 Problema
Qual a avaliaccedilatildeo sobre a utilizaccedilatildeo dos anticorpos monoclonais para o tratamento de
linfomas
14 Hipoacutetese
Por se tratarem de alvos moleculares especiacuteficos os anticorpos monoclonais
apresentam menor ocorrecircncia de reaccedilotildees adversas para os pacientes
11
15 Objetivos
151 Objetivo Geral
Evidenciar as vantagens da utilizaccedilatildeo de anticorpos monoclonais para o
tratamento de linfomas
152 Objetivos Especiacuteficos
1521 Abordar os anticorpos monoclonais
1522 Apresentar um histoacuterico sobre os anticorpos monoclonais
1523 Apresentar aspectos moleculares peculiares do cacircncer e dos
linfomas
1524 Caracterizar de forma geral os linfomas
1525 Apresentar a droga mais utilizada para tratamento de linfoma
16 Metodologia
Foi realizada uma revisatildeo bibliograacutefica avaliando a utilizaccedilatildeo de anticorpos
monoclonais no tratamento de linfomas no periacuteodo compreendido entre janeiro de
2000 a marccedilo de 2010 utilizando o conjunto de base de dados disponiacuteveis
A pesquisa bibliograacutefica eacute desenvolvida a partir de material jaacute elaborado constituiacutedo
principalmente de livros e artigos cientiacuteficos Embora em quase todos os estudos seja
exigido algum tipo de trabalho desta natureza haacute pesquisas desenvolvidas
exclusivamente a partir de fontes bibliograacuteficas (GIL 1996 p 48)
As bases de dados utilizadas foram Scielo Medline aleacutem dos artigos da ABCarcer ndash
Associaccedilatildeo Brasileira de Cacircncer da SOBRAFO ndash Sociedade brasileira de
farmacecircuticos em oncologia do GFOB ndash Grupo dos farmacecircuticos em oncologia da
Bahia da ABC ndash Associaccedilatildeo Brasileira de Cacircncer e de um laboratoacuterio farmacecircutico
Participaram da revisatildeo estudos observacionais descritivos ou analiacuteticos sobre as
vantagens da utilizaccedilatildeo de anticorpos monoclonais no tratamento do cacircncer em
12
portuguecircs inglecircs e espanhol e que apresentaram uma avaliaccedilatildeo dos anticorpos
monoclonais seu mecanismo de accedilatildeo e a fisiopatologia do cacircncer Foram excluiacutedos
os estudos focalizados em grupos farmacoloacutegicos e patoloacutegicos especiacuteficos aleacutem
daqueles que natildeo forem de fonte cientiacutefica Os descritores utilizados seratildeo
anticorpos monoclonais terapia oncoloacutegica biologia molecular contra os linfomas
Completar-se-aacute a revisatildeo atraveacutes de minuciosa anaacutelise da bibliografia contida nos
artigos obtidos pelo meacutetodo acima
17 Organizaccedilatildeo da Pesquisa
Este trabalho possui sete capiacutetulos No primeiro foi demonstrada uma introduccedilatildeo
sobre o tema com sua justificativa objetivos a metodologia aleacutem do problema e da
hipoacutetese No segundo foi feito uma abordagem geral sobre os anticorpos
monoclonais O terceiro apresentou o histoacuterico dos anticorpos monoclonais O quarto
capiacutetulo apresentou aspectos moleculares peculiares do cacircncer como o ciclo
celular a quimioterapia natildeo seletiva e alvos moleculares O quinto demonstrou os
linfomas seu conceito classificaccedilatildeo causas e fatores de risco A apresentaccedilatildeo dos
anticorpos monoclonais ficou no sexto capiacutetulo suas aplicaccedilotildees terapecircuticas e
vantagens em relaccedilatildeo agrave quimioterapia convencional As consideraccedilotildees finais estatildeo
no seacutetimo capiacutetulo
13
2 CONSIDERACcedilOtildeES GERAIS SOBRE ANTICORPOS MONOCLONAIS
A praacutetica da oncologia cliacutenica encontra-se no meio de uma revoluccedilatildeo decorrente do
crescente aprendizado do genoma humano e dos avanccedilos em biologia molecular
Essa revoluccedilatildeo faraacute com que a praacutetica cliacutenica se transforme do tratamento empiacuterico
no tratamento individualizado baseado na classificaccedilatildeo molecular da doenccedila e de
seus alvos terapecircuticos (ANELLI CUBERO 2004)
As principais caracteriacutesticas das ceacutelulas neoplaacutesicas que as distinguem das ceacutelulas
normais satildeo a proliferaccedilatildeo descontrolada indiferenciaccedilatildeo perda da funccedilatildeo poder
de invasatildeo e de gerar metaacutestases Uma das principais dificuldades no uso da
quimioterapia no cacircncer eacute que o tumor geralmente se encontra bem avanccedilado por
ocasiatildeo do diagnoacutestico (BERNARDI 2003)
Agrave medida que avanccedilamos na compreensatildeo dos mecanismos que levam um tecido
normal a sofrer malignizaccedilatildeo entendendo suas caracteriacutesticas moleculares e
expressotildees fenotiacutepicas identificamos potenciais alvos terapecircuticos A terapia
antineoplaacutesica direcionada a alvos moleculares especiacuteficos eacute uma nova abordagem
de tratamento (ANELLI CUBERO 2004)
Embora seja difiacutecil prever os proacuteximos desdobramentos da evoluccedilatildeo das pesquisas
em biologia molecular do cacircncer existem evidecircncias que estes estejam relacionados
a uma caracterizaccedilatildeo cada vez melhor do perfil genocircmico tumoral ou seja das
proteiacutenas nele expressas de forma a definir qual o seu comportamento bioloacutegico
provaacutevel Esta melhor identificaccedilatildeo do tumor nos iraacute proporcionar uma maior
definiccedilatildeo do padratildeo individual tumoral e provaacutevel prognoacutestico do paciente
permitindo um mais adequado planejamento terapecircutico e seguimento do caso
Aleacutem disto representa uma importante etapa para o desenvolvimento de drogas
especiacuteficas para alvos moleculares (PINHO 2004)
O Linfoma eacute um cacircncer dos linfoacutecitos ceacutelulas do sistema linfaacutetico que ajudam o
corpo a combater as infecccedilotildees O sistema linfaacutetico eacute uma rede de vasos que drena
14
(coleta) organismos invasores como viacuterus e ceacutelulas anormais Os invasores passam
pelos linfonodos onde eles satildeo retidos e destruiacutedos atraveacutes de ceacutelulas brancas do
sangue inclusive as ceacutelulas chamadas linfoacutecitos O Linfoma comeccedila habitualmente
em um linfonodo mas tambeacutem pode comeccedilar no estocircmago nos intestinos na pele
ou em qualquer outro oacutergatildeo Os dois tipos principais de linfoma satildeo o Linfoma (ou
Doenccedila) de Hodgkin e o Linfoma Natildeo-Hodgkin (LEITE 2003)
Embora desempenhando ainda um papel de grande relevacircncia no tratamento do
cacircncer as drogas de accedilatildeo antineoplaacutesica utilizadas na quimioterapia convencional
apresentam o grave inconveniente de serem agentes citotoacutexicos com baixo iacutendice de
especificidade Desta forma promovem uma destruiccedilatildeo celular extensa
comprometendo tecidos normais e patoloacutegicos com um grande impacto sobre o
paciente atraveacutes da elevada incidecircncia de complicaccedilotildees e efeitos colaterais (PINHO
2004)
O rituximabe droga mais utilizada hoje em dia no tratamento de linfomas aumenta a
chance de cura dos pacientes pois se trata de um anticorpo monoclonal alvo-
especiacutefico Seus efeitos colaterais associados agrave infusatildeo geralmente ocorrem soacute
durante a administraccedilatildeo da medicaccedilatildeo e diminuem nas doses subsequumlentes sua
administraccedilatildeo concomitante com o regime quimioteraacutepico natildeo causa qualquer
aumento significativo nos efeitos colaterais da quimioterapia escolhida Efeitos
colaterais com persistecircncia superior a alguns minutos ou horas satildeo raros e em
geral sem qualquer relevacircncia cliacutenica (MABTHERA 2007)
15
3HISTOacuteRICO SOBRE OS ANTICORPOS MONOCLONAIS
Os primeiros experimentos datam da deacutecada de 50 quando Pressman e Korngold
demonstraram que anticorpos policlonais administrados endovenosamente se
depositavam preferencialmente no tecido neoplaacutesico em relaccedilatildeo ao tecido normal
Esse conhecimento aliado ao desenvolvimento da metodologia de se associar
radioisoacutetopos a proteiacutenas sem alterar suas propriedades imunoloacutegicas possibilitou
os primeiros testes terapecircuticos com anticorpos radiomarcados Ainda nos anos 50
Beierwaltes administrou anticorpos de coelho marcados com I (iodo radioativo 131) a
14 pacientes com melanoma metastaacutetico obtendo resposta completa em um
paciente Jaacute na deacutecada de 60 Spar e colaboradores obtiveram melhora sintomaacutetica
em pacientes oncoloacutegicos tratados com anticorpos policlonais anti-fibrinogecircnio
(COSTA et al 2007)
Para se produzir um anticorpo monoclonal contra um determinado antiacutegeno
inicialmente imuniza-se um animal geralmente um camundongo com esse
antiacutegeno Em seguida isolam-se ceacutelulas B do baccedilo ou linfonodos desse animal e
apoacutes uma a duas semanas as ceacutelulas que natildeo se fundiram sofrem a esperada
apoptose Entatildeo estas ceacutelulas satildeo replicadas em placas de cultura tentando-se
colocar uma ceacutelula em cada orifiacutecio Elas iratildeo se multiplicar cada uma originando um
clone de ceacutelulas hiacutebridas (hibridoma) capazes de fabricar anticorpos com uma uacutenica
especificidade Atraveacutes de meacutetodos imunoloacutegicos a especificidade das
imunoglobulinas presentes nos sobrenadantes pode ser testada identificando-se os
orifiacutecios onde estatildeo os hibridomas capazes de fabricar anticorpos contra o antiacutegeno
utilizado para imunizar o camundongo Atraveacutes de diversas particcedilotildees das culturas e
inuacutemeros testes chegamos agrave obtenccedilatildeo de uma populaccedilatildeo homogecircnea de ceacutelulas
hiacutebridas capazes de serem mantidas e de replicarem em meio de cultura que
fabricam o anticorpo por noacutes desejado (FREIRE 2010)
As ceacutelulas do nosso corpo incluindo as ceacutelulas cancerosas possuem aacutereas em sua
superfiacutecie chamadas receptores Esses receptores de ajuda como o controlo das
nossas ceacutelulas crescer parar de crescer ou fazer qualquer uma das ceacutelulas coisas
16
que normalmente faz Se a proteiacutena direito vem e atribui (liga) para um receptor em
uma ceacutelula este aciona o celular para responder Um bom modo de pensar dos
receptores e suas proteiacutenas eacute pensar em uma fechadura e chave O bloqueio natildeo
vai abrir sem a chave correta Da mesma forma um receptor natildeo iraacute desencadear
uma ceacutelula para crescer dividir ou responder a menos que o direito fundamental
para que o receptor atribui em primeiro lugar E anticorpos monoclonais satildeo
chaves que satildeo projetadas especialmente para anexar aos receptores das ceacutelulas
cancerosas (FAKIH 2008)
17
4 ASPECTOS MOLECULARES SOBRE O CAcircNCER
41 Ciclo Celular
O crescimento e a divisatildeo das ceacutelulas normais ou cancerosas ocorrem em uma
sequumlencia de eventos denominado ciclo celular no qual o produto final eacute a divisatildeo
celular (ALMEIDA 2004) Segue figura
Figura 1 Ciclo Celular
Fonte ALMEIDA 2004
Ceacutelulas em fase G0 (fase de descanso) representam a fraccedilatildeo natildeo- proliferativa do
tecido pois natildeo se dividem sendo pouco vulneraacuteveis a accedilatildeo dos antineoplaacutesicos
Satildeo as grandes responsaacuteveis pelas recidivas e metaacutestases A fase G1 (periacuteodo de
crescimento ou preacute-siacutentese poacutes-mitoacutetica) representa o iniacutecio do processo de ciclo
celular Tem duraccedilatildeo variaacutevel de algumas horas a muitos anos e neste caso
apesar de controveacutersias eacute considerada tambeacutem como ceacutelulas em fase de descanso
(G0) Na fase seguinte fase S (siacutentese) ocorre a siacutentese do DNA ou seja a
duplicaccedilatildeo do material geneacutetico Tem duraccedilatildeo de 16 a 20 horas Em seguida a
ceacutelula entra na fase G2 chamada de poacutes-sinteacuteticapreacute-mitoacutetica em que ocorre a
siacutentese de RNA e das proteiacutenas necessaacuterias ao processo de divisatildeo Tem duraccedilatildeo
18
de 2 a 10 horas Finalmente a ceacutelula conclui seu processo de duplicaccedilatildeo na fase M
ou fase de mitose Em 30 a 60 segundos ocorre separaccedilatildeo dos cromossomos a a
formaccedilatildeo de duas ceacutelulas filhas idecircnticas Esta fase ainda eacute subdividida em proacutefase
metaacutefase anaacutefase e teloacutefase (ALMEIDA 2004)
42 O Processo de Carcinogecircnese
Segundo Almeida et al (2005) o processo de carcinogecircnese ou seja de formaccedilatildeo
de cacircncer em geral daacute-se lentamente podendo levar vaacuterios anos para que uma
ceacutelula cancerosa origine um tumor detectaacutevel Esse processo passa por vaacuterios
estaacutegios antes de chegar ao tumor
- Estaacutegio de iniciaccedilatildeo Eacute o primeiro estaacutegio da carcinogecircnese Nele as ceacutelulas
sofrem o efeito de um agente carcinogecircnico (agente oncoiniciador) que provoca
modificaccedilotildees em alguns de seus genes Nesta fase as ceacutelulas encontram-se
geneticamente alteradas poreacutem ainda natildeo eacute possiacutevel se detectar um tumor
clinicamente Exemplos de substacircncias quiacutemicas carcinoacutegenas sulfato de dimetila
metilnitrossureacuteia cloreto de vinila aflatoxinas dimetilnitrosoamina e benzopireno
- Estaacutegio de promoccedilatildeo As ceacutelulas geneticamente alteradas sofrem o efeito dos
agentes canceriacutegenos classificados como oncopromotores A ceacutelula iniciada eacute
transformada em ceacutelula maligna de forma lenta e gradual Para que ocorra essa
transformaccedilatildeo eacute necessaacuterio um longo e continuado contato com o agente
canceriacutegeno promotor A suspensatildeo do contato muitas vezes interrompe o processo
nesse estaacutegio
- Estaacutegio de progressatildeo Eacute o terceiro e uacuteltimo estaacutegio e caracteriza-se pela
multiplicaccedilatildeo descontrolada sendo um processo irreversiacutevel O cacircncer jaacute estaacute
instalado evoluindo ateacute o surgimento das primeiras manifestaccedilotildees cliacutenicas da
doenccedila
19
43 Quimioterapia Natildeo-Seletiva
Antigamente quando se falava em quimioterapia vinha logo agrave cabeccedila a imagem de
um paciente bastante debilitado muitas vezes acamado e judiado pelos efeitos
colaterais O estigma se tornou tatildeo grande que se chegava a falar que a terapia
maltratava mais o paciente do que a proacutepria doenccedila Hoje o surgimento de novas
drogas aliado ao avanccedilo no conhecimento sobre o cacircncer e sobre os efeitos do
proacuteprio tratamento permitem que em muitos casos o paciente mantenha a
qualidade de vida e continue com suas atividades normais (VALENZA 2008)
Nas uacuteltimas deacutecadas surgiram novos quimioteraacutepicos menos toacutexicos mas foi o
desenvolvimento das chamadas terapias alvo que representou uma grande melhora
na sobrevida e na diminuiccedilatildeo dos efeitos colaterais A principal diferenccedila entre esses
medicamentos e a quimioterapia convencional eacute a capacidade das drogas de alvo
molecular de inibir processos que ocorrem na ceacutelula tumoral de forma distinta de
uma ceacutelula normal De forma geral essas drogas satildeo divididas em dois grupos as
que atuam ligando-se a receptores na superfiacutecie das ceacutelulas e as que se ligam a
receptores no interior da ceacutelula As primeiras geralmente satildeo aplicadas de forma
endovenosa jaacute as demais costumam ser de administraccedilatildeo oral (VALENZA 2008)
A quimioterapia antineoplaacutesica consiste no emprego de substacircncias quiacutemicas
isoladas ou em combinaccedilatildeo com o objetivo de tratar as neoplasias malignas natildeo
curaacuteveis por cirurgia ou radioterapia Constitui-se de drogas que atuam em niacutevel
celular interferindo no seu processo de crescimento e divisatildeo A maioria dos agentes
antineoplaacutesicos natildeo possui especificidade ou seja natildeo destroacutei seletiva e
exclusivamente as ceacutelulas tumorais Em geral satildeo toacutexicos aos tecidos de raacutepida
proliferaccedilatildeo caracterizados por alta atividade mitoacutetica e ciclos celulares curtos
(MOTA 2001)
Os agentes utilizados no tratamento do cacircncer afetam tanto ceacutelulas normais quanto
neoplaacutesicas poreacutem elas acarretam maior dano as ceacutelulas malignas devido agraves
diferenccedilas quantitativas entre os processos metaboacutelicos dessas duas populaccedilotildees
celulares Os citotoacutexicos natildeo satildeo letais agraves ceacutelulas neoplaacutesicas de modo seletivo As
20
diferenccedilas existem entre o crescimento e pequenas diferenciaccedilotildees bioquiacutemicas
verificadas entre elas que provavelmente se combinam para produzir seus efeitos
especiacuteficos (ALMEIDA 2004)
44 Alvos Moleculares
Com a pesquisa contiacutenua e o avanccedilo nas teacutecnicas de anaacutelise do DNA surgiu um
ramo da medicina chamado de medicina molecular A medicina molecular envolve
meios de diagnoacutestico e tratamento atraveacutes do entendimento do funcionamento de
genes proteiacutenas e outras moleacuteculas celulares cujas funccedilotildees podem estar alteradas
em doenccedilas como o cacircncer (VALENZA 2008)
A praacutetica da oncologia cliacutenica encontra-se no meio de uma revoluccedilatildeo decorrente do
crescente aprendizado do genoma humano e dos avanccedilos em biologia molecular
Essa revoluccedilatildeo faraacute com que a praacutetica cliacutenica se transforme do tratamento empiacuterico
no tratamento individualizado baseado na classificaccedilatildeo molecular da doenccedila e de
seus alvos terapecircuticos (ANELLI CUBERO 2004)
Agrave medida que avanccedilamos na compreensatildeo dos mecanismos que levam um tecido
normal a sofrer malignizaccedilatildeo entendendo suas caracteriacutesticas moleculares e
expressotildees fenotiacutepicas identificamos potenciais alvos terapecircuticos A terapia
antineoplaacutesica direcionada a alvos moleculares especiacuteficos eacute uma nova abordagem
de tratamento Promissora vem ganhando espaccedilo e compreende uma nova classe
de drogas (ANELLI CUBERO 2004)
21
5 LINFOMA
51 Conceito e Caracteriacutesticas
O sistema linfaacutetico faz parte da defesa natural do organismo contra infecccedilotildees Eacute
composto por inuacutemeros gacircnglios linfaacuteticos conectados entre si pelos vasos (canais)
linfaacuteticos Os gacircnglios linfaacuteticos estatildeo situados no pescoccedilo axilas e virilha
Internamente satildeo encontrados principalmente no toacuterax (mediastino) e abdome
como pode ser visto na Figura 2 As amiacutedalas o fiacutegado e o baccedilo tambeacutem fazem
parte do sistema linfaacutetico Os vasos linfaacuteticos transportam um fluido claro chamado
linfa que circula pelo corpo e conteacutem ceacutelulas chamadas linfoacutecitos Essas ceacutelulas
atuam como defesa contra infecccedilotildees Os gacircnglios linfaacuteticos funcionam como filtros
retirando da circulaccedilatildeo restos de ceacutelulas que passam por eles (CHIATTONE 2006)
Figura 2 Localizaccedilatildeo dos linfonodos no corpo humano
Fonte ABRALE 2004
22
Linfoma eacute neoplasia maligna resultante da proliferaccedilatildeo de ceacutelulas do sistema
linfoacuteide com variado potencial de agressatildeo orgacircnica Da linhagem linfoacuteide originam-
se as leucemias linfociacuteticas os plasmocitomas o linfoma de Hodgkin e os linfomas
natildeo Hodgkin (ABC [200_])
Por motivos ainda desconhecidos em algum momento os linfoacutecitos agrupados nos
gacircnglios linfaacuteticos comeccedilam a multiplicar-se e crescer de forma desordenada Como
resultado desta desordem haveraacute um excesso de produccedilatildeo deste tecido que daraacute
origem ao tumor Os linfomas que se desenvolvem no sistema linfaacutetico podem ser
encontrados em qualquer parte do corpo onde os linfoacutecitos circulam (ABC [200_])
52 Classificaccedilatildeo
O termo utilizado para descrever essa doenccedila tem contexto histoacuterico O linfoma de
Hodgkin foi assim chamado devido agrave descriccedilatildeo de vaacuterios casos em 1832 por
Thomas Hodgkin os quais foram reconhecidos como uma nova condiccedilatildeo maligna
que envolve os linfonodos Foi aproximadamente quarenta anos mais tarde que um
novo conceito de linfoma (originalmente denominado linfossarcoma) diferente do
linfoma de Hodgkin foi proposto por Virchow Conheim e Billroth trecircs proeminentes
meacutedicos do final do seacuteculo XIX Existem trinta ou mais subtipos de linfomas
especiacuteficos mas para simplificar a classificaccedilatildeo muitos oncologistas agrupam os
vaacuterios subtipos de acordo com a velocidade meacutedia de crescimento e progressatildeo do
linfoma muito lentamente (baixo grau) ou muito rapidamente (alto grau ou
agressivo) Graccedilas ao conhecimento da maneira pela qual os tipos especiacuteficos de
linfoma progridem pode-se determinar a possibilidade de progressatildeo lenta ou raacutepida
e os tipos de terapia necessaacuterios a esses subtipos (ABRALE [200_])
O Linfoma pode ser classificado em Linfona de Hodgkin ou doenccedila de Hodgkin ou
Linfomas natildeo Hodgkin Uma ceacutelula maligna especiacutefica chamada de Reed-Sternberg
eacute encontrada somente em Linfoma de Hodgkin o que a diferencia do Linfoma Natildeo
Hodgkin O linfoma de Hodgkin tem esse nome em consideraccedilatildeo ao meacutedico inglecircs
23
Thomas Hodgkin que foi o primeiro a descrever a doenccedila e suas caracteriacutesticas
(ABC [200_]) As caracteriacutesticas de cada tipo de linfoma podem ser observadas no
quadro a seguir
LINFOMA DE HODGKIN LINFOMAS NAtildeO- HODGKIN
Progressatildeo da doenccedila
Iniacutecio mais frequumlente em linfonodos cervicais progredindo topograficamente no organismo por contiguumlidade
A progressatildeo da doenccedila natildeo se faz necessariamente por contiguumlidade sendo mais frequumlentes os casos com acometimento sistecircmico ao diagnoacutestico inclusive com leucemizaccedilatildeo
Localizaccedilatildeo do tumor primaacuterio
Eacute praticamente sempre nos linfonodos Acometimentos extra-nodais significam tumor secundaacuterio
Natildeo eacute infrequumlente o acometimento primaacuterio de oacutergatildeos extra-nodais o que ocorre em ateacute 40 dos casos Os siacutetios extra-nodais mais frequumlentes satildeo o estocircmago o anel de Waldeyer e a pele
Estaacutedio ao diagnoacutestico
Mais frequumlentemente I e II Depende do tipo histoloacutegico nos linfomas indolentes e altamente agressivos geralmente estaacutedio IV Nos agressivos geralmente I II ou III
Biologia da ceacutelula neoplaacutesica
O tipo predominacircncia linfocitaacuteria nodular eacute de origem linfoacuteide B Nos demais tipos as ceacutelulas neoplaacutesicas (Hodgkin e Reed-Sternberg) satildeo segundo novas evidecircncias de origem linfoacuteide B (98) ou raramente T (2)
Satildeo originados em ceacutelulas B (maioria no mundo ocidental cerca de 80-90) T (cerca de 10 a 20) ou NK (natural killer raros) Poucos exemplos de fenoacutetipo null (natildeo B-natildeo T)
Histologia As ceacutelulas neoplaacutesicas satildeo a minoria (lt 1) em um fundo de ceacutelulas reativas (linfoacutecitos plasmoacutecitos eosinoacutefilos) na maioria dos casos
As ceacutelulas neoplaacutesicas distribuem-se por todo o tecido acometido com poucas ceacutelulas inflamatoacuterias reativas na maioria dos casos
Distribuiccedilatildeo etaacuteria
Bimodal com pico de acometimento em crianccedilas e adultos jovens e um pico menor nas faixas etaacuterias mais avanccediladas
Distribuem-se por todas as faixas etaacuterias com predomiacutenio de diferentes subtipos histoloacutegicos nas diversas idades
Quadro 1 Diferenccedilas entre os Linfomas Hodgkin e natildeo - Hodgkin
Fonte VASSALO 2008
53 Causas e Fatores de Risco
A incidecircncia anual de linfomas praticamente dobrou nos uacuteltimos 35 anos Esse
aumento foi verificado antes da introduccedilatildeo e disseminaccedilatildeo do viacuterus da
imunodeficiecircncia na populaccedilatildeo humana Desde meados dos anos 80 a incidecircncia
do linfoma em indiviacuteduos infectados pelo viacuterus da imunodeficiecircncia humana (HIV)
que eacute 50 a 100 vezes maior que a taxa de incidecircncia esperada em indiviacuteduos natildeo
infectados contribuiu pouco para o aumento de incidecircncia do linfoma Embora o
24
linfoma ocorra em praticamente todas as idades ele eacute muito pouco comum em
indiviacuteduos de menos de 10 anos e sua frequumlecircncia aumenta significativamente com a
idade Enquanto no grupo etaacuterio de 35 a 40 anos se verificam 10 casos de linfoma
por cada 100 mil indiviacuteduos a incidecircncia do mesmo aumenta progressivamente
chegando a 100 casos por cada 100 mil indiviacuteduos com 80 anos de idade (ABRALE
2004)
Segundo BIGNI (2008) os poucos fatores de risco para o desenvolvimento de
Linfomas satildeo
- Sistema imune comprometido - Pessoas com deficiecircncia de imunidade em
consequumlecircncia de doenccedilas geneacuteticas hereditaacuterias uso de drogas imunossupressoras
e infecccedilatildeo pelo HIV tecircm maior risco de desenvolver linfomas Pacientes portadores
dos viacuterus Epstein-Barr HTLV1 e da bacteacuteria Helicobacter pylori (que causa uacutelceras
gaacutestricas) tecircm risco aumentado para alguns tipos de linfoma
- Exposiccedilatildeo Quiacutemica - Os Linfomas Natildeo-Hodgkin estatildeo tambeacutem ligados agrave exposiccedilatildeo
a certos agentes quiacutemicos incluindo pesticidas solventes e fertilizantes Herbicidas
e inseticidas tecircm sido relacionados ao surgimento de linfomas em estudos com
agricultores e outros grupos de pessoas que se expotildeem a altos niacuteveis desses
agentes quiacutemicos A contaminaccedilatildeo da aacutegua por nitrato substacircncia encontrada em
fertilizantes eacute um exemplo de exposiccedilatildeo que parece aumentar os riscos para
doenccedila
- Exposiccedilatildeo a altas doses de radiaccedilatildeo
54 Formas de Diagnoacutestico
O primeiro passo em direccedilatildeo ao diagnoacutestico eacute feito pelo meacutedico por meio de
palpaccedilatildeo o que o possibilita detectar a presenccedila de gacircnglios inchados Eacute importante
conhecer o histoacuterico cliacutenico do paciente e solicitar algumas radiografias e exames
laboratoriais Com os resultados dos primeiros exames em matildeos o meacutedico poderaacute
25
ainda se julgar necessaacuterio solicitar uma bioacutepsia A bioacutepsia eacute o uacutenico meacutetodo seguro
para confirmar o diagnoacutestico de linfoma Isto envolve uma pequena intervenccedilatildeo
ciruacutergica geralmente sob anestesia local em que um gacircnglio aumentado eacute removido
para ser examinado ao microscoacutepio Se a bioacutepsia acusar a presenccedila da ceacutelula
maligna Reed-Sternberg que caracteriza o Linfoma de Hodgkin outros testes seratildeo
necessaacuterios para avaliar a extensatildeo da doenccedila Aleacutem de radiografia de toacuterax ultra-
som e tomografia computadorizada do abdocircmen e cintilografia oacutessea o meacutedico
poderaacute solicitar outros exames tais como Bioacutepsia da medula oacutessea - sob efeito de
anestesia local o meacutedico introduziraacute uma agulha geralmente no osso da bacia que
alcanccedila a medula oacutessea e colhe material suficiente para ser examinado ao
microscoacutepio (ABC [200_])
O diagnoacutestico para determinar seu tipo especiacutefico podem ser vaacuterios sendo que a
bioacutepsia eacute considerada obrigatoacuteria Dentre os tipos desse exame estatildeo de acordo
com MELDAU (2010)
- Bioacutepsia excisional ou insicional o meacutedico remove todo o linfonodo atraveacutes de uma
incisatildeo na pele (excisional) ou uma pequena parte (insicional)
- Bioacutepsia de medula oacutessea exame conhecido como mielograma onde eacute retirado um
fragmento de osso junto com medula oacutessea com a utilizaccedilatildeo de uma agulha Embora
esse meacutetodo de diagnoacutestico natildeo determine o tipo de linfoma e importante para
determinar a extensatildeo da doenccedila
Outros exames tambeacutem satildeo importantes na detecccedilatildeo do linfoma e determinaccedilatildeo de
sua localizaccedilatildeo como exames de imagem (raio-X tomografia computadorizada
ressonacircncia magneacutetica entre outros) Exames complementares que auxiliam na
determinaccedilatildeo das caracteriacutesticas especiacuteficas das ceacutelulas tumorais incluem
imunohistoquiacutemica estudos de citogeneacutetica e estudo de geneacutetica molecular Apoacutes
ser diagnosticada a Doenccedila de Hodgkin eacute classificada e seu estaacutegio eacute avaliado para
que seja determinado o tratamento (MELDAU 2010)
26
6 ANTICORPOS MONOCLONAIS NA TERAPIA DO LINFOMA
61 Aplicaccedilotildees Terapecircuticas dos Anticorpos Monoclonais em Oncologia
Os anticorpos monoclonais (AM) satildeo imunoproteiacutenas capazes de reconhecer e ligar-
se a antiacutegenos tumorais especiacuteficos (alvos) desencadeando respostas
imunoloacutegicas Desta forma poupam as ceacutelulas normais e provocam efeitos menos
toacutexicos que a quimioterapia tradicional Esses agentes satildeo efetivos atraveacutes de vaacuterios
mecanismos podendo por exemplo bloquear receptores ou fatores de crescimento
essenciais agrave ceacutelula induzir apoptose ligar-se a alvos celulares e recrutar funccedilotildees
como citotoxidade celular anticorpo-dependente ou citotoxidade complemento-
dependente ou distribuir partiacuteculas citotoacutexicas como os radioisoacutetopos e as toxinas A
seleccedilatildeo de alvos especiacuteficos representa a chave para o sucesso da criaccedilatildeo de
anticorpos monoclonais usados na terapia do cacircncer O alvo ideal para o AM deve
ser seletivamente ou altamente expresso por ceacutelulas tumorais e natildeo por ceacutelulas
normais estaacutevel na superfiacutecie celular para que possa ser reconhecido expresso por
todas ou quase todas as ceacutelulas tumorais em vaacuterios tipos tumorais e estar
funcionalmente envolvido no processo tumoral (DEL DEBBIO 2007)
O primeiro anticorpo monoclonal (Rituximab) aprovado para tratamento do cacircncer eacute
dirigido contra uma estrutura chamada CD20 encontrada nos linfoacutecitos B Portanto
eacute utilizado no tratamento dos linfomas B que correspondem a 85 dos linfomas
Diversos estudos demonstram sua utilidade no tratamento de induccedilatildeo do linfoma
difuso de grandes ceacutelulas B e no linfoma folicular (CHIATTONE 2006)
Os principais efeitos colaterais associados a administraccedilatildeo de AMNC satildeo febre
calafrios astenia cefaleacuteia naacuteuseas e vocircmitos hipotensatildeo e angioedema No
entanto a frequumlecircncia desses efeitos diminui depois do primeiro ciclo Como se
poderia supor a infusatildeo de AMNC anti-CD20 leva a uma diminuiccedilatildeo na contagem de
ceacutelulas B em 70 a 80 dos pacientes com recuperaccedilatildeo em torno de 6 meses No
27
entanto na maioria das vezes natildeo se detecta diminuiccedilatildeo nos niacuteveis seacutericos de Igs
As alteraccedilotildees hematoloacutegicas satildeo raras e os episoacutedios infecciosos pouco comuns
em sua maioria de pouca gravidade Natildeo se detecta nos pacientes tratados com
anticorpo quimeacuterico a presenccedila de AHAM Assim a terapia com AMNC
recentemente aprovada pelo FDA para tratamento de LNH B folicular de baixo grau
tende a se firmar como uma opccedilatildeo para pacientes com doenccedila recidivada (COSTA
et al 2007)
62 Anticorpo Monoclonal mais utilizado - Mabtherareg
MabTherareg (rituximabe) eacute um anticorpo monoclonal quimeacuterico camundongohumano
que se liga especificamente ao antiacutegeno transmembrana CD20 Este antiacutegeno estaacute
localizado nos linfoacutecitos preacute-B e linfoacutecitos B maduros mas natildeo em ceacutelulas
progenitoras ceacutelulas proacute-B ceacutelulas plasmaacuteticas normais ou outros tecidos normais
O antiacutegeno encontra-se presente em mais de 95 de todas as ceacutelulas B dos
linfomas natildeo-Hodgkin (LNH) Apoacutes a ligaccedilatildeo do anticorpo o antiacutegeno CD20 natildeo eacute
introduzido na ceacutelula nem liberado da membrana celular para o ambiente O
antiacutegeno CD20 natildeo circula no plasma como antiacutegeno livre e portanto natildeo compete
com a ligaccedilatildeo de anticorpos (MABTHERA [200_])
MabTherareg liga-se ao antiacutegeno CD20 dos linfoacutecitos B e inicia reaccedilotildees imunoloacutegicas
que mediaratildeo a lise da ceacutelula B Os possiacuteveis mecanismos para a lise celular satildeo
citotoxicidade complemento-dependente citotoxicidade celular anticorpo-
dependente e induccedilatildeo de apoptose Finalmente os estudos in vitro demonstraram
que o MabTherareg sensibiliza linhagens celulares do linfoma B humano resistentes a
drogas quimioteraacutepicas para os efeitos citotoacutexicos de alguns desses agentes
quimioteraacutepicos (MABTHERA [200_])
A contagem meacutedia de ceacutelulas B perifeacutericas diminuiu significativamente abaixo do
normal apoacutes a primeira dose de MabTherareg
Em pacientes tratados para
malignidades hematoloacutegicas a repleccedilatildeo de ceacutelula B comeccedilou com 6 meses de
28
tratamento retornando aos niacuteveis normais entre 9 e 12 meses apoacutes a conclusatildeo do
tratamento Em pacientes com artrite reumatoacuteide a duraccedilatildeo da depleccedilatildeo de ceacutelula B
perifeacuterica foi variaacutevel A maioria dos pacientes recebeu tratamento adicional antes da
completa repleccedilatildeo de ceacutelula B (MABTHERA [200_])
63 Outros Anticorpos Monoclonais utilizados para tratamento de Cacircncer
Apesar do rituximabe ser o anticorpo monoclonal mais ulitizado no tratamento de
linfomas existem outros medicamentos disponiacuteveis no mercado (ver quadro 2)
Quadro 2 Anticorpos Monoclonais utilizados no tratamento do cacircncer
Fonte DEL DEBBIO et al 2007
O Zevalinreg (ibritumomab tiuxetan) consiste de um anticorpo monoclonal anti-CD20
combinado com a radiaccedilatildeo de yttrium-90 e comporta-se como um lobo em pele de
29
cordeirordquo Este entra no corpo procura como alvo somente as ceacutelulas do linfoma de
modo que a radiaccedilatildeo vai direto onde ela precisa ir o que reduz a toxicidade para os
tecidos normais o que sempre foi um problema com a radiaccedilatildeo O Zevalinreg esteve
disponiacutevel por vaacuterios anos tanto na Europa quanto nos Estados Unidos para linfoma
folicular refrataacuterio e recidivado mas as novas aplicaccedilotildees tecircm sido feitas com base
nos resultados do ensaio cliacutenicos para expandir a indicaccedilatildeo para a consolidaccedilatildeo das
primeiras remissotildees depois da quimioterapia Um desses ensaios comparou um
uacutenico tratamento com Zevalinreg com observaccedilatildeo em 414 pacientes com linfoma
folicular avanccedilado (estaacutegio 3 ou 4) que tinham alcanccedilado remissatildeo completa ou
parcial depois da primeira sessatildeo de quimioterapia (CHUSTECKA 2010)
O Bexxarreg quimicamente conhecido por iodo-131 (131I)-tositumomab consiste na
combinaccedilatildeo de um anticorpo especiacutefico para ceacutelulas tumorais do linfoma ligado ao
iodo radioativo Apoacutes sua administraccedilatildeo na circulaccedilatildeo sanguiacutenea o faacutermaco se liga
a proteiacutenas presentes na superfiacutecie das ceacutelulas tumorais Assim a radiaccedilatildeo atinge
especificamente o tumor com exposiccedilatildeo miacutenima aos tecidos normais O efeito
colateral mais comumente observado eacute uma temporaacuteria diminuiccedilatildeo na contagem de
ceacutelulas sanguiacuteneas Enquanto o tratamento tradicional com quimioteraacutepicos agraves
vezes combinados com o anticorpo monoclonal rituximab leva meses a terapia com
o Bexxarreg eacute completada em uma semana A radioimunoterapia natildeo causa efeitos
colaterais como naacuteuseas queda de cabelos e infecccedilotildees observados no uso da
quimioterapia Estudo apresentado no dia 4 de junho no Encontro Anual da
Sociedade Americana de Oncologia Cliacutenica acompanhou pacientes com linfoma
natildeo-Hodgkin tratados com Bexxarreg por oito anos e apontou que 86 deles estatildeo
vivos e metade desse percentual natildeo apresentaram nenhuma recidiva da doenccedila
(ASCOAM 2007)
64 Vantagens da utilizaccedilatildeo dos Anticorpos Monoclonais
A vantagem dos anticorpos monoclonais eacute sua accedilatildeo apenas nas ceacutelulas doentes
atacando proteiacutenas especiacuteficas Esses anticorpos satildeo drogas-alvo ou seja agem
30
como se fossem miacutesseis teleguiados natildeo comprometendo as ceacutelulas sadias como
faz a quimioterapia claacutessica (CURY 2009)
Apesar de ainda em sua fase inicial numerosos estudos cliacutenicos tem demonstrado
resultados bastante promissores levando a uma raacutepida liberaccedilatildeo pelo FDA oacutergatildeo
americano regulador de medicamentos para a utilizaccedilatildeo de produtos baseada na
accedilatildeo de anticorpos monoclonais para o tratamento de diversos tipos de tumores
(PINHO 2004)
O tratamento claacutessico composto de cirurgia irradiaccedilatildeo e quimioterapia natildeo soacute falha
no objetivo de curar a maior parte das doenccedilas neoplaacutesicas como leva a efeitos
colaterais seacuterios e debilitantes Radioterapia e quimioterapia em especial trazem
consigo morbidade significante (BITTENCOURT 2009)
Como ocorre com qualquer medicamento os anticorpos monoclonais podem
provocar efeitos colaterais Para rituximab por exemplo a maioria dos efeitos
colaterais eacute de baixa intensidade Os efeitos colaterais ocorrem mais frequumlentemente
durante a primeira sessatildeo semanal diminuindo de intensidade com as doses
subsequumlentes Isso porque haacute mais ceacutelulas de linfoma presentes durante essa
primeira aplicaccedilatildeo e que precisam ser identificadas pelo anticorpo monoclonal para
serem destruiacutedas pelo sistema imune do corpo (SANTOS et al 2006)
31
7 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Devido ao seu potencial de multiplicaccedilatildeo e proliferaccedilatildeo o cacircncer constitui uma
doenccedila de difiacutecil diagnoacutestico e tratamento A demora do diagnoacutestico e a
agressividade do tratamento convencional impossibilitam uma qualidade de vida
para o paciente
Os linfomas neoplasia maligna dos gacircnglios do sistema linfaacutetico possuem alto
potencial de metaacutestase pelo fato de estarem presentes em todo o organismo Eacute uma
doenccedila que evolui rapidamente Por isso eacute necessaacuterio que o diagnoacutestico e
tratamento sejam feitos o mais raacutepido possiacutevel
Por possuiacuterem ceacutelulas especiacuteficas os linfomas podem ter seu diagnoacutestico acelerado
devido agrave cliacutenica do paciente que eacute caracteriacutestica e pelos exames solicitados que
vatildeo certificar as suspeitas meacutedicas O tratamento depende do diagnoacutestico uma vez
que existem dois tipos de linfomas
A quimioterapia convencional ou seja aquela que natildeo tem especificidade celular
acaba que ldquomatandordquo ceacutelulas cancerosas e normais Devido a isso sua
agressividade pois causa danos fiacutesicos e psicoloacutegicos ao paciente Fiacutesicos porque
como se jaacute natildeo bastasse o cacircncer localizado partes normais do seu corpo estatildeo
sendo destruiacutedos Psicoloacutegicos por estarem fazendo um tratamento demorado pois
natildeo haacute especificidade o que aumenta o tempo de internaccedilatildeo para a quimioterapia
Os anticorpos monoclonais satildeo produzidos para reagir com antiacutegenos especiacuteficos
em certos tipos de ceacutelulas cancerosas tendo com isso uma accedilatildeo especiacutefica para
cada tipo de cacircncer Como as ceacutelulas dos linfomas satildeo conhecidas criar antiacutegenos
especiacuteficos eacute mais ldquofaacutecilrdquo que os outros tipos de cacircncer
Conclui-se que os anticorpos monoclonais proporcionam vantagens no tratamento
dos linfomas uma vez que possuem reduzida possibilidade de efeitos adversos
melhor forma de tratamento por serem alvo-especiacutefico havendo com isso menor
tempo de tratamento e melhor adesatildeo por parte do paciente
32
REFEREcircNCIAS
Associaccedilatildeo Brasileira de Linfoma e Leucemia - ABRALE Os Linfomas ndash Manual 2004 Disponiacutevel em httpwwwabraleorgbrapoio_paciente publicacoes manuaisos_linfomaspdf Acesso 23 fev 2010 Associaccedilatildeo Brasileira de Linfoma e Leucemia - ABRALE Os Linfomas ndash Manual 200_ Disponiacutevel em wwwabraleorgbrdoencaslinfomahodgkinphp Acesso 24 maio 2010 Associaccedilatildeo brasileira de Cacircncer - ABC Tipos de Linfoma Disponiacutevel em wwwabc ancerorgbr Acesso 23 ago 2008 ALMEIDA Joseacute Ricardo Chamhum de Farmacecircuticos em Oncologia Uma nova realidade Atheneu Rio de Janeiro 2004 ALMEIDA Vera Luacutecia de et al Cacircncer e agentes antineoplaacutesicos ciclo-celular especiacuteficos e ciclo-celular natildeo especiacuteficos que interagem com o DNA uma introduccedilatildeo Quiacutem Nova
[online] 2005 vol28 n1 pp 118-129 Disponiacutevel em wwwscielobrscielophpscript= sci_arttextamppid=S0100-40422005000100021 Acesso 13 jun 2010
ANELLI Agnaldo CUBERO Daniel de Iracema G Terapia Antineoplaacutesica Direcionada a Alvos Moleculares Revista Praacutetica Hospitalar ano VI Nordm 34 jul-ago2004 Disponiacutevel em wwwpraticahospitalarcombrpratica2034pdfs mat2002pdf Acesso 27 abr 2008 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting - ASCOAM Linfoma natildeo-Hodgkin - Estudo revela a eficaacutecia da radioimunoterapia no tratamento de linfomas Publicado em 05 de junho de 2007 Disponiacutevel emwwwrevistapesquisa medicacom brtextosaspcodigo=10848 Acesso 23 fev 2010 BERNARDI Andressa JAQUES-SILVA Maria Caroline LENZ Guido Abordagem molecular no desenvolvimento de faacutermacos anti-tumorais Infarma v 15 nordm9-10 setout 2003 Disponiacutevel em wwwcfforgbrrevistas39infarma003pdf Acesso 02 set 2008 BIGNI Ricardo Linfoma Natildeo-Hodgkin Hospital do Cacircncer I INCA Serviccedilo de
Hematologia 2008 Disponiacutevel em wwwincagovbrconteudo_viewaspid=457
Acesso 26 maio 2010
BITTENCOURT Paulo R S Anticorpos monoclonais e imunoterapia contra o cacircncer Equipe Unineuro nov2009 Disponiacutevel em wwwunineurocombrwebsite
33
indexphpprofissionaispaginaa7315d7b091d12ec76625a22c71801f8 Acesso 26 maio 2010
CHIATTONE Carlos Anticorpos monoclonais no tratamento dos linfomas ABRALE
ndash Associaccedilatildeo Brasileira de Linfomas e Leucemias jun2006 Disponiacutevel em
httpwwwabraleorgbrapoio_profissionalartigosanticorposphp Acesso 02 dez
2009
CHUSTECKA Zosia Zevalin melhora sobrevida livre de tumor l em dois anos em pacientes com linfoma folicular 49ordm Encontro Anual e Exposiccedilatildeo da Sociedade Americana de Hematologia Resumo 643 2010 Disponiacutevel em wwwmedcenter commedscapecontentaspxLangType=1046ampmenu_id=49ampid=6453 Acesso 23 fev 2010
COSTA Luciano J M VARELLA Paulo C S GIGLIO Auro del A utilizaccedilatildeo de Anticorpos Monoclonais em Oncologia Revista da Sociedade Brasileira de Cancerologia Ediccedilatildeo out2007 Disponiacutevel em wwwrsbcancercombrrsbc02 artigo2aspnrev= NC2BAC2A02 Acesso 27 jun 2008 CURY Jordana SUS ainda natildeo disponibiliza medicamentos Gazeta do Povo
jun2007 Disponiacutevel em httpwwwsistemaodiacomnoticiassus-ainda-nao-disponibiliza-medicamentos-48647html Acesso 26 maio 2010 DEL DEBBIO CB TONON LM SECOLI SR Terapia com anticorpos monoclonais uma revisatildeo de literatura Revista Gauacutecha de Enfermagem 200728(1)133-42 Disponiacutevel em wwwseerufrgsbrindexphpRevista GauchadeEnfermagemarticleviewFile47092627 Acesso 22 jun 2009 FAKIH M Anti-EGFR anticorpos monoclonais em cacircncer colorretal metastaacutetico
tempo para uma abordagem individualizada Expert Rev Anticancer 2008 81471-
80 Disponiacutevel em httptranslategooglecombrtranslatehl=pt-BRamplangpair=
en7Cptampu=httpcoloncanceraboutcomodcoloncancertreatmentamonoclonalht
m Acesso 24 maio 2010
FREIRE Carlos Alberto Terapia com Anticorpos Monoclonais Jornal do Meacutedico
3ordf ed 2010 Disponiacutevel em wwwjornaldomedicohpgigcombrterapia_ anticorpos_
monoclonaishtm Acesso 24 maio 2010
GIL Antonio Carlos Como elaborar projetos de pesquisa 3 ed Satildeo Paulo Atlas 1996 LEITE Mario C Prudente Linfoma de Hodgkin e Linfoma Natildeo Hodgkin Informedicals Policlin nordm65 2003 Disponiacutevel em httpwwwpoliclincombr drpoli 065 Acesso 02 set 2008
34
MABTHERA soluccedilatildeo injetavel Farm Resp Guilherme N Ferreira Rio de Janeiro
Roche 2007 Bula do medicamento MELDAU Deacutebora Carvalho Linfomas Infoescola Publicado em 06052010
Disponiacutevel em httpwwwinfoescolacomdoencaslinfoma Acesso 24 maio 2010
MOTA Maria L S Reaccedilatildeo Adversas e Farmacovigilacircncia em Oncologia SOBRAFO - Sociedade Brasileira de Farmacecircuticos em Oncologia Artigo nordm 62 2001 Disponiacutevel em wwwsobrafoorgbrat_art5htm Acesso 17 abr 2008
PINHO Mauro De Souza Leite Anticorpos Monoclonais no Tratamento do Cacircncer Colorretal Fundamentos e Estado Atual Revista Brasileira de Coloproctologia
2004 24(4)382-384 Disponiacutevel em wwwsbcporgbrpdfs24_417pdf Acesso 13 maio 2008 SANTOS Rosely V dos et al Aplicaccedilotildees terapecircuticas dos anticorpos monoclonais
Rev bras alergia imunopatol29(2)77-85 marabr 2006 Disponiacutevel em
httpbasesbiremebrcgi-binwxislindexeiahonlineIsisScript=iahiahxis
ampsrc=googleampbase=LILACSamplang=pampnextAction=lnkampexprSearch=454997ampindexSe
arch=ID Acesso 26 maio 2010
VALENZA Ceciacutelia Novas drogas satildeo esperanccedila no tratamento do cacircncer Terapias
alvo e quimioteraacutepicos de via oral tecircm menos efeitos colaterais e permitem que
paciente mantenha suas atividades normais Gazeta do Povo 22122008
Disponiacutevel em wwwgazetadopovocombrvidaecidadania conteudophtmltl=1ampid
=840402amptit=Novas-drogas-sao-esperanca-no-tratamento-do-cancer Acesso 24
maio 2010
VASSALO Joseacute Linfomas Malignos Anatpat 2008 Disponiacutevel em wwwanatpat
unicampbrtalinfomashtml Acesso 24 maio 2010
35
36
4
Dedico este trabalho a meus pais minha
referecircncia e refuacutegio Aos meus irmatildeos que me
divertem muito A meu namorido meu melhor
amigo Aos meus colegas da poacutes que vou
sentir muita falta desses fins de semana A
meus colegas e amigos do trabalho que me
ensinam todos os dias
5
ldquoPortanto como povo escolhido de Deus
santo e amado revistam-se de profunda
compaixatildeo bondade humildade mansidatildeo e
paciecircncia Suportem-se uns aos outros e
perdoem as queixas que tiverem uns contra os
outros Perdem como o Senhor lhes perdoou
Acima de tudo portem revistam-se do amor
que eacute o elo perfeitordquo (Colossenses 312-15)
6
RESUMO
Este trabalho avalia a utilizaccedilatildeo de anticorpos monoclonais no tratamento de linfomas O objetivo desta monografia eacute apresentar desde aspectos peculiares dos anticorpos monoclonais ateacute o tratamento de linfomas A metodologia utilizada foi uma revisatildeo de literatura que possui dados publicados em fontes cientiacuteficas dos uacuteltimos 8 anos Os anticorpos monoclonais apresentam vantagens primeiramente por agirem especificamente na ceacutelula cancerosa natildeo abrangendo as ceacutelulas normais como a quimioterapia convencional Outra vantagem eacute a ausecircncia ou apresentaccedilatildeo mais leve das reaccedilotildees adversas tatildeo caracteriacutesticas dos outros tipos de drogas Palavras-chave linfoma anticorpos monoclonais quimioterapia cacircncer
7
ABSTRACT
This paper evaluates the use of monoclonal antibodies for the treatment of
lymphomas The purpose of this monograph is to present unique aspects since
monoclonal antibodies to treat lymphomas The methodology is a review of literature
that has published data in scientific sources of the last eight years Monoclonal
antibodies are advantageous primarily by acting specifically on the cancer cell and
does not cover normal cells to conventional chemotherapy Another advantage is the
absence or lighter presentation of adverse reactions so characteristic of other types
of drugs
Key-words lymphoma monoclonal antibodies chemotherapy cancer
8
LISTA DE ILUSTRACcedilOtildeES
Lista de Figuras
Figura 1 Ciclo Celularhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip16
Figura 2 Localizaccedilatildeo dos Linfonodos no corpo humano20
Lista de Quadros
Quadro 1 Diferenccedilas entre os Linfomas Hodgkin e natildeo - Hodgkin22
Quadro 2 Anticorpos Monoclonais utilizados no tratamento do cacircncer27
9
SUMAacuteRIO
1 INTRODUCcedilAtildeO09
11 Tema09
12 Justificativa09
13 Problema09
14 Hipoacutetese09
15 Objetivos10
151 Objetivos Gerais10
152 Objetivos Especiacuteficos10
16 Metodologia10
17 Organizaccedilatildeo da Pesquisa11
2 CONSIDERACcedilOtildeES GERAIS SOBRE ANTICORPOS MONOCLONAIS12
3 HISTOacuteRICO SOBRE OS ANTICORPOS MONOCLONAIS14
4 ASPECTOS MOLECULARES SOBRE O CAcircNCER16
41 Ciclo Celular16
42 O Processo de Carcinogecircnese17
43 Quimioterapia Natildeo Seletiva18
44 Alvos Moleculares19
5 LINFOMAS20
51 Conceito e Caracteriacutesticas20
52 Classificaccedilatildeo dos Linfomas21
53 Causas e Fatores de Risco22
54 Formas de Diagnoacutestico23
6 ANTICORPOS MONOCLONAIS NA TERAPIA DO LINFOMA24
61 Aplicaccedilotildees Terapecircuticas dos Anticorpos Monoclonais em Oncologia24
62 Anticorpo Monoclonal Mais Utilizado ndash Rituximabe (Mabthera)26
63 Outros Anticorpos utilizados no Tratamento de Linfomas27
64 Vantagens Dos Anticorpos Monoclonais28
7 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS30
REFEREcircNCIAS31
10
1 INTRODUCcedilAtildeO
11 Tema
Estudo teoacuterico sobre as vantagens da utilizaccedilatildeo de anticorpos monoclonais no
tratamento de linfomas
12 Justificativa
Devido ao tratamento quimioteraacutepico para linfomas causar vaacuterios danos fiacutesicos e
psicoloacutegicos aos pacientes apoacutes a descoberta dos anticorpos monoclonais que
possuem uma accedilatildeo especiacutefica e natildeo mais sistecircmica como os tratamentos
anteriormente utilizados tem-se uma alternativa bastante promissora de tratamentos
mais raacutepidos eficientes e que causam menos danos aos pacientes
Os anticorpos monoclonais satildeo drogas com accedilatildeo especiacutefica ou seja estatildeo
ldquoprogramadosrdquo para fazer sua accedilatildeo apenas nas ceacutelulas a qual foram destinados a
destruir e natildeo uma accedilatildeo sistecircmica como os tratamentos convencionais que
destroem tanto ceacutelulas normais quanto malignas
Pesquisas comprovam a eficaacutecia do tratamento de linfomas utilizando os anticorpos
monoclonais Satildeo drogas que possuem pouco tempo de utilizaccedilatildeo mas que tem
permitido grandes avanccedilos na terapia quimioteraacutepica dos pacientes
13 Problema
Qual a avaliaccedilatildeo sobre a utilizaccedilatildeo dos anticorpos monoclonais para o tratamento de
linfomas
14 Hipoacutetese
Por se tratarem de alvos moleculares especiacuteficos os anticorpos monoclonais
apresentam menor ocorrecircncia de reaccedilotildees adversas para os pacientes
11
15 Objetivos
151 Objetivo Geral
Evidenciar as vantagens da utilizaccedilatildeo de anticorpos monoclonais para o
tratamento de linfomas
152 Objetivos Especiacuteficos
1521 Abordar os anticorpos monoclonais
1522 Apresentar um histoacuterico sobre os anticorpos monoclonais
1523 Apresentar aspectos moleculares peculiares do cacircncer e dos
linfomas
1524 Caracterizar de forma geral os linfomas
1525 Apresentar a droga mais utilizada para tratamento de linfoma
16 Metodologia
Foi realizada uma revisatildeo bibliograacutefica avaliando a utilizaccedilatildeo de anticorpos
monoclonais no tratamento de linfomas no periacuteodo compreendido entre janeiro de
2000 a marccedilo de 2010 utilizando o conjunto de base de dados disponiacuteveis
A pesquisa bibliograacutefica eacute desenvolvida a partir de material jaacute elaborado constituiacutedo
principalmente de livros e artigos cientiacuteficos Embora em quase todos os estudos seja
exigido algum tipo de trabalho desta natureza haacute pesquisas desenvolvidas
exclusivamente a partir de fontes bibliograacuteficas (GIL 1996 p 48)
As bases de dados utilizadas foram Scielo Medline aleacutem dos artigos da ABCarcer ndash
Associaccedilatildeo Brasileira de Cacircncer da SOBRAFO ndash Sociedade brasileira de
farmacecircuticos em oncologia do GFOB ndash Grupo dos farmacecircuticos em oncologia da
Bahia da ABC ndash Associaccedilatildeo Brasileira de Cacircncer e de um laboratoacuterio farmacecircutico
Participaram da revisatildeo estudos observacionais descritivos ou analiacuteticos sobre as
vantagens da utilizaccedilatildeo de anticorpos monoclonais no tratamento do cacircncer em
12
portuguecircs inglecircs e espanhol e que apresentaram uma avaliaccedilatildeo dos anticorpos
monoclonais seu mecanismo de accedilatildeo e a fisiopatologia do cacircncer Foram excluiacutedos
os estudos focalizados em grupos farmacoloacutegicos e patoloacutegicos especiacuteficos aleacutem
daqueles que natildeo forem de fonte cientiacutefica Os descritores utilizados seratildeo
anticorpos monoclonais terapia oncoloacutegica biologia molecular contra os linfomas
Completar-se-aacute a revisatildeo atraveacutes de minuciosa anaacutelise da bibliografia contida nos
artigos obtidos pelo meacutetodo acima
17 Organizaccedilatildeo da Pesquisa
Este trabalho possui sete capiacutetulos No primeiro foi demonstrada uma introduccedilatildeo
sobre o tema com sua justificativa objetivos a metodologia aleacutem do problema e da
hipoacutetese No segundo foi feito uma abordagem geral sobre os anticorpos
monoclonais O terceiro apresentou o histoacuterico dos anticorpos monoclonais O quarto
capiacutetulo apresentou aspectos moleculares peculiares do cacircncer como o ciclo
celular a quimioterapia natildeo seletiva e alvos moleculares O quinto demonstrou os
linfomas seu conceito classificaccedilatildeo causas e fatores de risco A apresentaccedilatildeo dos
anticorpos monoclonais ficou no sexto capiacutetulo suas aplicaccedilotildees terapecircuticas e
vantagens em relaccedilatildeo agrave quimioterapia convencional As consideraccedilotildees finais estatildeo
no seacutetimo capiacutetulo
13
2 CONSIDERACcedilOtildeES GERAIS SOBRE ANTICORPOS MONOCLONAIS
A praacutetica da oncologia cliacutenica encontra-se no meio de uma revoluccedilatildeo decorrente do
crescente aprendizado do genoma humano e dos avanccedilos em biologia molecular
Essa revoluccedilatildeo faraacute com que a praacutetica cliacutenica se transforme do tratamento empiacuterico
no tratamento individualizado baseado na classificaccedilatildeo molecular da doenccedila e de
seus alvos terapecircuticos (ANELLI CUBERO 2004)
As principais caracteriacutesticas das ceacutelulas neoplaacutesicas que as distinguem das ceacutelulas
normais satildeo a proliferaccedilatildeo descontrolada indiferenciaccedilatildeo perda da funccedilatildeo poder
de invasatildeo e de gerar metaacutestases Uma das principais dificuldades no uso da
quimioterapia no cacircncer eacute que o tumor geralmente se encontra bem avanccedilado por
ocasiatildeo do diagnoacutestico (BERNARDI 2003)
Agrave medida que avanccedilamos na compreensatildeo dos mecanismos que levam um tecido
normal a sofrer malignizaccedilatildeo entendendo suas caracteriacutesticas moleculares e
expressotildees fenotiacutepicas identificamos potenciais alvos terapecircuticos A terapia
antineoplaacutesica direcionada a alvos moleculares especiacuteficos eacute uma nova abordagem
de tratamento (ANELLI CUBERO 2004)
Embora seja difiacutecil prever os proacuteximos desdobramentos da evoluccedilatildeo das pesquisas
em biologia molecular do cacircncer existem evidecircncias que estes estejam relacionados
a uma caracterizaccedilatildeo cada vez melhor do perfil genocircmico tumoral ou seja das
proteiacutenas nele expressas de forma a definir qual o seu comportamento bioloacutegico
provaacutevel Esta melhor identificaccedilatildeo do tumor nos iraacute proporcionar uma maior
definiccedilatildeo do padratildeo individual tumoral e provaacutevel prognoacutestico do paciente
permitindo um mais adequado planejamento terapecircutico e seguimento do caso
Aleacutem disto representa uma importante etapa para o desenvolvimento de drogas
especiacuteficas para alvos moleculares (PINHO 2004)
O Linfoma eacute um cacircncer dos linfoacutecitos ceacutelulas do sistema linfaacutetico que ajudam o
corpo a combater as infecccedilotildees O sistema linfaacutetico eacute uma rede de vasos que drena
14
(coleta) organismos invasores como viacuterus e ceacutelulas anormais Os invasores passam
pelos linfonodos onde eles satildeo retidos e destruiacutedos atraveacutes de ceacutelulas brancas do
sangue inclusive as ceacutelulas chamadas linfoacutecitos O Linfoma comeccedila habitualmente
em um linfonodo mas tambeacutem pode comeccedilar no estocircmago nos intestinos na pele
ou em qualquer outro oacutergatildeo Os dois tipos principais de linfoma satildeo o Linfoma (ou
Doenccedila) de Hodgkin e o Linfoma Natildeo-Hodgkin (LEITE 2003)
Embora desempenhando ainda um papel de grande relevacircncia no tratamento do
cacircncer as drogas de accedilatildeo antineoplaacutesica utilizadas na quimioterapia convencional
apresentam o grave inconveniente de serem agentes citotoacutexicos com baixo iacutendice de
especificidade Desta forma promovem uma destruiccedilatildeo celular extensa
comprometendo tecidos normais e patoloacutegicos com um grande impacto sobre o
paciente atraveacutes da elevada incidecircncia de complicaccedilotildees e efeitos colaterais (PINHO
2004)
O rituximabe droga mais utilizada hoje em dia no tratamento de linfomas aumenta a
chance de cura dos pacientes pois se trata de um anticorpo monoclonal alvo-
especiacutefico Seus efeitos colaterais associados agrave infusatildeo geralmente ocorrem soacute
durante a administraccedilatildeo da medicaccedilatildeo e diminuem nas doses subsequumlentes sua
administraccedilatildeo concomitante com o regime quimioteraacutepico natildeo causa qualquer
aumento significativo nos efeitos colaterais da quimioterapia escolhida Efeitos
colaterais com persistecircncia superior a alguns minutos ou horas satildeo raros e em
geral sem qualquer relevacircncia cliacutenica (MABTHERA 2007)
15
3HISTOacuteRICO SOBRE OS ANTICORPOS MONOCLONAIS
Os primeiros experimentos datam da deacutecada de 50 quando Pressman e Korngold
demonstraram que anticorpos policlonais administrados endovenosamente se
depositavam preferencialmente no tecido neoplaacutesico em relaccedilatildeo ao tecido normal
Esse conhecimento aliado ao desenvolvimento da metodologia de se associar
radioisoacutetopos a proteiacutenas sem alterar suas propriedades imunoloacutegicas possibilitou
os primeiros testes terapecircuticos com anticorpos radiomarcados Ainda nos anos 50
Beierwaltes administrou anticorpos de coelho marcados com I (iodo radioativo 131) a
14 pacientes com melanoma metastaacutetico obtendo resposta completa em um
paciente Jaacute na deacutecada de 60 Spar e colaboradores obtiveram melhora sintomaacutetica
em pacientes oncoloacutegicos tratados com anticorpos policlonais anti-fibrinogecircnio
(COSTA et al 2007)
Para se produzir um anticorpo monoclonal contra um determinado antiacutegeno
inicialmente imuniza-se um animal geralmente um camundongo com esse
antiacutegeno Em seguida isolam-se ceacutelulas B do baccedilo ou linfonodos desse animal e
apoacutes uma a duas semanas as ceacutelulas que natildeo se fundiram sofrem a esperada
apoptose Entatildeo estas ceacutelulas satildeo replicadas em placas de cultura tentando-se
colocar uma ceacutelula em cada orifiacutecio Elas iratildeo se multiplicar cada uma originando um
clone de ceacutelulas hiacutebridas (hibridoma) capazes de fabricar anticorpos com uma uacutenica
especificidade Atraveacutes de meacutetodos imunoloacutegicos a especificidade das
imunoglobulinas presentes nos sobrenadantes pode ser testada identificando-se os
orifiacutecios onde estatildeo os hibridomas capazes de fabricar anticorpos contra o antiacutegeno
utilizado para imunizar o camundongo Atraveacutes de diversas particcedilotildees das culturas e
inuacutemeros testes chegamos agrave obtenccedilatildeo de uma populaccedilatildeo homogecircnea de ceacutelulas
hiacutebridas capazes de serem mantidas e de replicarem em meio de cultura que
fabricam o anticorpo por noacutes desejado (FREIRE 2010)
As ceacutelulas do nosso corpo incluindo as ceacutelulas cancerosas possuem aacutereas em sua
superfiacutecie chamadas receptores Esses receptores de ajuda como o controlo das
nossas ceacutelulas crescer parar de crescer ou fazer qualquer uma das ceacutelulas coisas
16
que normalmente faz Se a proteiacutena direito vem e atribui (liga) para um receptor em
uma ceacutelula este aciona o celular para responder Um bom modo de pensar dos
receptores e suas proteiacutenas eacute pensar em uma fechadura e chave O bloqueio natildeo
vai abrir sem a chave correta Da mesma forma um receptor natildeo iraacute desencadear
uma ceacutelula para crescer dividir ou responder a menos que o direito fundamental
para que o receptor atribui em primeiro lugar E anticorpos monoclonais satildeo
chaves que satildeo projetadas especialmente para anexar aos receptores das ceacutelulas
cancerosas (FAKIH 2008)
17
4 ASPECTOS MOLECULARES SOBRE O CAcircNCER
41 Ciclo Celular
O crescimento e a divisatildeo das ceacutelulas normais ou cancerosas ocorrem em uma
sequumlencia de eventos denominado ciclo celular no qual o produto final eacute a divisatildeo
celular (ALMEIDA 2004) Segue figura
Figura 1 Ciclo Celular
Fonte ALMEIDA 2004
Ceacutelulas em fase G0 (fase de descanso) representam a fraccedilatildeo natildeo- proliferativa do
tecido pois natildeo se dividem sendo pouco vulneraacuteveis a accedilatildeo dos antineoplaacutesicos
Satildeo as grandes responsaacuteveis pelas recidivas e metaacutestases A fase G1 (periacuteodo de
crescimento ou preacute-siacutentese poacutes-mitoacutetica) representa o iniacutecio do processo de ciclo
celular Tem duraccedilatildeo variaacutevel de algumas horas a muitos anos e neste caso
apesar de controveacutersias eacute considerada tambeacutem como ceacutelulas em fase de descanso
(G0) Na fase seguinte fase S (siacutentese) ocorre a siacutentese do DNA ou seja a
duplicaccedilatildeo do material geneacutetico Tem duraccedilatildeo de 16 a 20 horas Em seguida a
ceacutelula entra na fase G2 chamada de poacutes-sinteacuteticapreacute-mitoacutetica em que ocorre a
siacutentese de RNA e das proteiacutenas necessaacuterias ao processo de divisatildeo Tem duraccedilatildeo
18
de 2 a 10 horas Finalmente a ceacutelula conclui seu processo de duplicaccedilatildeo na fase M
ou fase de mitose Em 30 a 60 segundos ocorre separaccedilatildeo dos cromossomos a a
formaccedilatildeo de duas ceacutelulas filhas idecircnticas Esta fase ainda eacute subdividida em proacutefase
metaacutefase anaacutefase e teloacutefase (ALMEIDA 2004)
42 O Processo de Carcinogecircnese
Segundo Almeida et al (2005) o processo de carcinogecircnese ou seja de formaccedilatildeo
de cacircncer em geral daacute-se lentamente podendo levar vaacuterios anos para que uma
ceacutelula cancerosa origine um tumor detectaacutevel Esse processo passa por vaacuterios
estaacutegios antes de chegar ao tumor
- Estaacutegio de iniciaccedilatildeo Eacute o primeiro estaacutegio da carcinogecircnese Nele as ceacutelulas
sofrem o efeito de um agente carcinogecircnico (agente oncoiniciador) que provoca
modificaccedilotildees em alguns de seus genes Nesta fase as ceacutelulas encontram-se
geneticamente alteradas poreacutem ainda natildeo eacute possiacutevel se detectar um tumor
clinicamente Exemplos de substacircncias quiacutemicas carcinoacutegenas sulfato de dimetila
metilnitrossureacuteia cloreto de vinila aflatoxinas dimetilnitrosoamina e benzopireno
- Estaacutegio de promoccedilatildeo As ceacutelulas geneticamente alteradas sofrem o efeito dos
agentes canceriacutegenos classificados como oncopromotores A ceacutelula iniciada eacute
transformada em ceacutelula maligna de forma lenta e gradual Para que ocorra essa
transformaccedilatildeo eacute necessaacuterio um longo e continuado contato com o agente
canceriacutegeno promotor A suspensatildeo do contato muitas vezes interrompe o processo
nesse estaacutegio
- Estaacutegio de progressatildeo Eacute o terceiro e uacuteltimo estaacutegio e caracteriza-se pela
multiplicaccedilatildeo descontrolada sendo um processo irreversiacutevel O cacircncer jaacute estaacute
instalado evoluindo ateacute o surgimento das primeiras manifestaccedilotildees cliacutenicas da
doenccedila
19
43 Quimioterapia Natildeo-Seletiva
Antigamente quando se falava em quimioterapia vinha logo agrave cabeccedila a imagem de
um paciente bastante debilitado muitas vezes acamado e judiado pelos efeitos
colaterais O estigma se tornou tatildeo grande que se chegava a falar que a terapia
maltratava mais o paciente do que a proacutepria doenccedila Hoje o surgimento de novas
drogas aliado ao avanccedilo no conhecimento sobre o cacircncer e sobre os efeitos do
proacuteprio tratamento permitem que em muitos casos o paciente mantenha a
qualidade de vida e continue com suas atividades normais (VALENZA 2008)
Nas uacuteltimas deacutecadas surgiram novos quimioteraacutepicos menos toacutexicos mas foi o
desenvolvimento das chamadas terapias alvo que representou uma grande melhora
na sobrevida e na diminuiccedilatildeo dos efeitos colaterais A principal diferenccedila entre esses
medicamentos e a quimioterapia convencional eacute a capacidade das drogas de alvo
molecular de inibir processos que ocorrem na ceacutelula tumoral de forma distinta de
uma ceacutelula normal De forma geral essas drogas satildeo divididas em dois grupos as
que atuam ligando-se a receptores na superfiacutecie das ceacutelulas e as que se ligam a
receptores no interior da ceacutelula As primeiras geralmente satildeo aplicadas de forma
endovenosa jaacute as demais costumam ser de administraccedilatildeo oral (VALENZA 2008)
A quimioterapia antineoplaacutesica consiste no emprego de substacircncias quiacutemicas
isoladas ou em combinaccedilatildeo com o objetivo de tratar as neoplasias malignas natildeo
curaacuteveis por cirurgia ou radioterapia Constitui-se de drogas que atuam em niacutevel
celular interferindo no seu processo de crescimento e divisatildeo A maioria dos agentes
antineoplaacutesicos natildeo possui especificidade ou seja natildeo destroacutei seletiva e
exclusivamente as ceacutelulas tumorais Em geral satildeo toacutexicos aos tecidos de raacutepida
proliferaccedilatildeo caracterizados por alta atividade mitoacutetica e ciclos celulares curtos
(MOTA 2001)
Os agentes utilizados no tratamento do cacircncer afetam tanto ceacutelulas normais quanto
neoplaacutesicas poreacutem elas acarretam maior dano as ceacutelulas malignas devido agraves
diferenccedilas quantitativas entre os processos metaboacutelicos dessas duas populaccedilotildees
celulares Os citotoacutexicos natildeo satildeo letais agraves ceacutelulas neoplaacutesicas de modo seletivo As
20
diferenccedilas existem entre o crescimento e pequenas diferenciaccedilotildees bioquiacutemicas
verificadas entre elas que provavelmente se combinam para produzir seus efeitos
especiacuteficos (ALMEIDA 2004)
44 Alvos Moleculares
Com a pesquisa contiacutenua e o avanccedilo nas teacutecnicas de anaacutelise do DNA surgiu um
ramo da medicina chamado de medicina molecular A medicina molecular envolve
meios de diagnoacutestico e tratamento atraveacutes do entendimento do funcionamento de
genes proteiacutenas e outras moleacuteculas celulares cujas funccedilotildees podem estar alteradas
em doenccedilas como o cacircncer (VALENZA 2008)
A praacutetica da oncologia cliacutenica encontra-se no meio de uma revoluccedilatildeo decorrente do
crescente aprendizado do genoma humano e dos avanccedilos em biologia molecular
Essa revoluccedilatildeo faraacute com que a praacutetica cliacutenica se transforme do tratamento empiacuterico
no tratamento individualizado baseado na classificaccedilatildeo molecular da doenccedila e de
seus alvos terapecircuticos (ANELLI CUBERO 2004)
Agrave medida que avanccedilamos na compreensatildeo dos mecanismos que levam um tecido
normal a sofrer malignizaccedilatildeo entendendo suas caracteriacutesticas moleculares e
expressotildees fenotiacutepicas identificamos potenciais alvos terapecircuticos A terapia
antineoplaacutesica direcionada a alvos moleculares especiacuteficos eacute uma nova abordagem
de tratamento Promissora vem ganhando espaccedilo e compreende uma nova classe
de drogas (ANELLI CUBERO 2004)
21
5 LINFOMA
51 Conceito e Caracteriacutesticas
O sistema linfaacutetico faz parte da defesa natural do organismo contra infecccedilotildees Eacute
composto por inuacutemeros gacircnglios linfaacuteticos conectados entre si pelos vasos (canais)
linfaacuteticos Os gacircnglios linfaacuteticos estatildeo situados no pescoccedilo axilas e virilha
Internamente satildeo encontrados principalmente no toacuterax (mediastino) e abdome
como pode ser visto na Figura 2 As amiacutedalas o fiacutegado e o baccedilo tambeacutem fazem
parte do sistema linfaacutetico Os vasos linfaacuteticos transportam um fluido claro chamado
linfa que circula pelo corpo e conteacutem ceacutelulas chamadas linfoacutecitos Essas ceacutelulas
atuam como defesa contra infecccedilotildees Os gacircnglios linfaacuteticos funcionam como filtros
retirando da circulaccedilatildeo restos de ceacutelulas que passam por eles (CHIATTONE 2006)
Figura 2 Localizaccedilatildeo dos linfonodos no corpo humano
Fonte ABRALE 2004
22
Linfoma eacute neoplasia maligna resultante da proliferaccedilatildeo de ceacutelulas do sistema
linfoacuteide com variado potencial de agressatildeo orgacircnica Da linhagem linfoacuteide originam-
se as leucemias linfociacuteticas os plasmocitomas o linfoma de Hodgkin e os linfomas
natildeo Hodgkin (ABC [200_])
Por motivos ainda desconhecidos em algum momento os linfoacutecitos agrupados nos
gacircnglios linfaacuteticos comeccedilam a multiplicar-se e crescer de forma desordenada Como
resultado desta desordem haveraacute um excesso de produccedilatildeo deste tecido que daraacute
origem ao tumor Os linfomas que se desenvolvem no sistema linfaacutetico podem ser
encontrados em qualquer parte do corpo onde os linfoacutecitos circulam (ABC [200_])
52 Classificaccedilatildeo
O termo utilizado para descrever essa doenccedila tem contexto histoacuterico O linfoma de
Hodgkin foi assim chamado devido agrave descriccedilatildeo de vaacuterios casos em 1832 por
Thomas Hodgkin os quais foram reconhecidos como uma nova condiccedilatildeo maligna
que envolve os linfonodos Foi aproximadamente quarenta anos mais tarde que um
novo conceito de linfoma (originalmente denominado linfossarcoma) diferente do
linfoma de Hodgkin foi proposto por Virchow Conheim e Billroth trecircs proeminentes
meacutedicos do final do seacuteculo XIX Existem trinta ou mais subtipos de linfomas
especiacuteficos mas para simplificar a classificaccedilatildeo muitos oncologistas agrupam os
vaacuterios subtipos de acordo com a velocidade meacutedia de crescimento e progressatildeo do
linfoma muito lentamente (baixo grau) ou muito rapidamente (alto grau ou
agressivo) Graccedilas ao conhecimento da maneira pela qual os tipos especiacuteficos de
linfoma progridem pode-se determinar a possibilidade de progressatildeo lenta ou raacutepida
e os tipos de terapia necessaacuterios a esses subtipos (ABRALE [200_])
O Linfoma pode ser classificado em Linfona de Hodgkin ou doenccedila de Hodgkin ou
Linfomas natildeo Hodgkin Uma ceacutelula maligna especiacutefica chamada de Reed-Sternberg
eacute encontrada somente em Linfoma de Hodgkin o que a diferencia do Linfoma Natildeo
Hodgkin O linfoma de Hodgkin tem esse nome em consideraccedilatildeo ao meacutedico inglecircs
23
Thomas Hodgkin que foi o primeiro a descrever a doenccedila e suas caracteriacutesticas
(ABC [200_]) As caracteriacutesticas de cada tipo de linfoma podem ser observadas no
quadro a seguir
LINFOMA DE HODGKIN LINFOMAS NAtildeO- HODGKIN
Progressatildeo da doenccedila
Iniacutecio mais frequumlente em linfonodos cervicais progredindo topograficamente no organismo por contiguumlidade
A progressatildeo da doenccedila natildeo se faz necessariamente por contiguumlidade sendo mais frequumlentes os casos com acometimento sistecircmico ao diagnoacutestico inclusive com leucemizaccedilatildeo
Localizaccedilatildeo do tumor primaacuterio
Eacute praticamente sempre nos linfonodos Acometimentos extra-nodais significam tumor secundaacuterio
Natildeo eacute infrequumlente o acometimento primaacuterio de oacutergatildeos extra-nodais o que ocorre em ateacute 40 dos casos Os siacutetios extra-nodais mais frequumlentes satildeo o estocircmago o anel de Waldeyer e a pele
Estaacutedio ao diagnoacutestico
Mais frequumlentemente I e II Depende do tipo histoloacutegico nos linfomas indolentes e altamente agressivos geralmente estaacutedio IV Nos agressivos geralmente I II ou III
Biologia da ceacutelula neoplaacutesica
O tipo predominacircncia linfocitaacuteria nodular eacute de origem linfoacuteide B Nos demais tipos as ceacutelulas neoplaacutesicas (Hodgkin e Reed-Sternberg) satildeo segundo novas evidecircncias de origem linfoacuteide B (98) ou raramente T (2)
Satildeo originados em ceacutelulas B (maioria no mundo ocidental cerca de 80-90) T (cerca de 10 a 20) ou NK (natural killer raros) Poucos exemplos de fenoacutetipo null (natildeo B-natildeo T)
Histologia As ceacutelulas neoplaacutesicas satildeo a minoria (lt 1) em um fundo de ceacutelulas reativas (linfoacutecitos plasmoacutecitos eosinoacutefilos) na maioria dos casos
As ceacutelulas neoplaacutesicas distribuem-se por todo o tecido acometido com poucas ceacutelulas inflamatoacuterias reativas na maioria dos casos
Distribuiccedilatildeo etaacuteria
Bimodal com pico de acometimento em crianccedilas e adultos jovens e um pico menor nas faixas etaacuterias mais avanccediladas
Distribuem-se por todas as faixas etaacuterias com predomiacutenio de diferentes subtipos histoloacutegicos nas diversas idades
Quadro 1 Diferenccedilas entre os Linfomas Hodgkin e natildeo - Hodgkin
Fonte VASSALO 2008
53 Causas e Fatores de Risco
A incidecircncia anual de linfomas praticamente dobrou nos uacuteltimos 35 anos Esse
aumento foi verificado antes da introduccedilatildeo e disseminaccedilatildeo do viacuterus da
imunodeficiecircncia na populaccedilatildeo humana Desde meados dos anos 80 a incidecircncia
do linfoma em indiviacuteduos infectados pelo viacuterus da imunodeficiecircncia humana (HIV)
que eacute 50 a 100 vezes maior que a taxa de incidecircncia esperada em indiviacuteduos natildeo
infectados contribuiu pouco para o aumento de incidecircncia do linfoma Embora o
24
linfoma ocorra em praticamente todas as idades ele eacute muito pouco comum em
indiviacuteduos de menos de 10 anos e sua frequumlecircncia aumenta significativamente com a
idade Enquanto no grupo etaacuterio de 35 a 40 anos se verificam 10 casos de linfoma
por cada 100 mil indiviacuteduos a incidecircncia do mesmo aumenta progressivamente
chegando a 100 casos por cada 100 mil indiviacuteduos com 80 anos de idade (ABRALE
2004)
Segundo BIGNI (2008) os poucos fatores de risco para o desenvolvimento de
Linfomas satildeo
- Sistema imune comprometido - Pessoas com deficiecircncia de imunidade em
consequumlecircncia de doenccedilas geneacuteticas hereditaacuterias uso de drogas imunossupressoras
e infecccedilatildeo pelo HIV tecircm maior risco de desenvolver linfomas Pacientes portadores
dos viacuterus Epstein-Barr HTLV1 e da bacteacuteria Helicobacter pylori (que causa uacutelceras
gaacutestricas) tecircm risco aumentado para alguns tipos de linfoma
- Exposiccedilatildeo Quiacutemica - Os Linfomas Natildeo-Hodgkin estatildeo tambeacutem ligados agrave exposiccedilatildeo
a certos agentes quiacutemicos incluindo pesticidas solventes e fertilizantes Herbicidas
e inseticidas tecircm sido relacionados ao surgimento de linfomas em estudos com
agricultores e outros grupos de pessoas que se expotildeem a altos niacuteveis desses
agentes quiacutemicos A contaminaccedilatildeo da aacutegua por nitrato substacircncia encontrada em
fertilizantes eacute um exemplo de exposiccedilatildeo que parece aumentar os riscos para
doenccedila
- Exposiccedilatildeo a altas doses de radiaccedilatildeo
54 Formas de Diagnoacutestico
O primeiro passo em direccedilatildeo ao diagnoacutestico eacute feito pelo meacutedico por meio de
palpaccedilatildeo o que o possibilita detectar a presenccedila de gacircnglios inchados Eacute importante
conhecer o histoacuterico cliacutenico do paciente e solicitar algumas radiografias e exames
laboratoriais Com os resultados dos primeiros exames em matildeos o meacutedico poderaacute
25
ainda se julgar necessaacuterio solicitar uma bioacutepsia A bioacutepsia eacute o uacutenico meacutetodo seguro
para confirmar o diagnoacutestico de linfoma Isto envolve uma pequena intervenccedilatildeo
ciruacutergica geralmente sob anestesia local em que um gacircnglio aumentado eacute removido
para ser examinado ao microscoacutepio Se a bioacutepsia acusar a presenccedila da ceacutelula
maligna Reed-Sternberg que caracteriza o Linfoma de Hodgkin outros testes seratildeo
necessaacuterios para avaliar a extensatildeo da doenccedila Aleacutem de radiografia de toacuterax ultra-
som e tomografia computadorizada do abdocircmen e cintilografia oacutessea o meacutedico
poderaacute solicitar outros exames tais como Bioacutepsia da medula oacutessea - sob efeito de
anestesia local o meacutedico introduziraacute uma agulha geralmente no osso da bacia que
alcanccedila a medula oacutessea e colhe material suficiente para ser examinado ao
microscoacutepio (ABC [200_])
O diagnoacutestico para determinar seu tipo especiacutefico podem ser vaacuterios sendo que a
bioacutepsia eacute considerada obrigatoacuteria Dentre os tipos desse exame estatildeo de acordo
com MELDAU (2010)
- Bioacutepsia excisional ou insicional o meacutedico remove todo o linfonodo atraveacutes de uma
incisatildeo na pele (excisional) ou uma pequena parte (insicional)
- Bioacutepsia de medula oacutessea exame conhecido como mielograma onde eacute retirado um
fragmento de osso junto com medula oacutessea com a utilizaccedilatildeo de uma agulha Embora
esse meacutetodo de diagnoacutestico natildeo determine o tipo de linfoma e importante para
determinar a extensatildeo da doenccedila
Outros exames tambeacutem satildeo importantes na detecccedilatildeo do linfoma e determinaccedilatildeo de
sua localizaccedilatildeo como exames de imagem (raio-X tomografia computadorizada
ressonacircncia magneacutetica entre outros) Exames complementares que auxiliam na
determinaccedilatildeo das caracteriacutesticas especiacuteficas das ceacutelulas tumorais incluem
imunohistoquiacutemica estudos de citogeneacutetica e estudo de geneacutetica molecular Apoacutes
ser diagnosticada a Doenccedila de Hodgkin eacute classificada e seu estaacutegio eacute avaliado para
que seja determinado o tratamento (MELDAU 2010)
26
6 ANTICORPOS MONOCLONAIS NA TERAPIA DO LINFOMA
61 Aplicaccedilotildees Terapecircuticas dos Anticorpos Monoclonais em Oncologia
Os anticorpos monoclonais (AM) satildeo imunoproteiacutenas capazes de reconhecer e ligar-
se a antiacutegenos tumorais especiacuteficos (alvos) desencadeando respostas
imunoloacutegicas Desta forma poupam as ceacutelulas normais e provocam efeitos menos
toacutexicos que a quimioterapia tradicional Esses agentes satildeo efetivos atraveacutes de vaacuterios
mecanismos podendo por exemplo bloquear receptores ou fatores de crescimento
essenciais agrave ceacutelula induzir apoptose ligar-se a alvos celulares e recrutar funccedilotildees
como citotoxidade celular anticorpo-dependente ou citotoxidade complemento-
dependente ou distribuir partiacuteculas citotoacutexicas como os radioisoacutetopos e as toxinas A
seleccedilatildeo de alvos especiacuteficos representa a chave para o sucesso da criaccedilatildeo de
anticorpos monoclonais usados na terapia do cacircncer O alvo ideal para o AM deve
ser seletivamente ou altamente expresso por ceacutelulas tumorais e natildeo por ceacutelulas
normais estaacutevel na superfiacutecie celular para que possa ser reconhecido expresso por
todas ou quase todas as ceacutelulas tumorais em vaacuterios tipos tumorais e estar
funcionalmente envolvido no processo tumoral (DEL DEBBIO 2007)
O primeiro anticorpo monoclonal (Rituximab) aprovado para tratamento do cacircncer eacute
dirigido contra uma estrutura chamada CD20 encontrada nos linfoacutecitos B Portanto
eacute utilizado no tratamento dos linfomas B que correspondem a 85 dos linfomas
Diversos estudos demonstram sua utilidade no tratamento de induccedilatildeo do linfoma
difuso de grandes ceacutelulas B e no linfoma folicular (CHIATTONE 2006)
Os principais efeitos colaterais associados a administraccedilatildeo de AMNC satildeo febre
calafrios astenia cefaleacuteia naacuteuseas e vocircmitos hipotensatildeo e angioedema No
entanto a frequumlecircncia desses efeitos diminui depois do primeiro ciclo Como se
poderia supor a infusatildeo de AMNC anti-CD20 leva a uma diminuiccedilatildeo na contagem de
ceacutelulas B em 70 a 80 dos pacientes com recuperaccedilatildeo em torno de 6 meses No
27
entanto na maioria das vezes natildeo se detecta diminuiccedilatildeo nos niacuteveis seacutericos de Igs
As alteraccedilotildees hematoloacutegicas satildeo raras e os episoacutedios infecciosos pouco comuns
em sua maioria de pouca gravidade Natildeo se detecta nos pacientes tratados com
anticorpo quimeacuterico a presenccedila de AHAM Assim a terapia com AMNC
recentemente aprovada pelo FDA para tratamento de LNH B folicular de baixo grau
tende a se firmar como uma opccedilatildeo para pacientes com doenccedila recidivada (COSTA
et al 2007)
62 Anticorpo Monoclonal mais utilizado - Mabtherareg
MabTherareg (rituximabe) eacute um anticorpo monoclonal quimeacuterico camundongohumano
que se liga especificamente ao antiacutegeno transmembrana CD20 Este antiacutegeno estaacute
localizado nos linfoacutecitos preacute-B e linfoacutecitos B maduros mas natildeo em ceacutelulas
progenitoras ceacutelulas proacute-B ceacutelulas plasmaacuteticas normais ou outros tecidos normais
O antiacutegeno encontra-se presente em mais de 95 de todas as ceacutelulas B dos
linfomas natildeo-Hodgkin (LNH) Apoacutes a ligaccedilatildeo do anticorpo o antiacutegeno CD20 natildeo eacute
introduzido na ceacutelula nem liberado da membrana celular para o ambiente O
antiacutegeno CD20 natildeo circula no plasma como antiacutegeno livre e portanto natildeo compete
com a ligaccedilatildeo de anticorpos (MABTHERA [200_])
MabTherareg liga-se ao antiacutegeno CD20 dos linfoacutecitos B e inicia reaccedilotildees imunoloacutegicas
que mediaratildeo a lise da ceacutelula B Os possiacuteveis mecanismos para a lise celular satildeo
citotoxicidade complemento-dependente citotoxicidade celular anticorpo-
dependente e induccedilatildeo de apoptose Finalmente os estudos in vitro demonstraram
que o MabTherareg sensibiliza linhagens celulares do linfoma B humano resistentes a
drogas quimioteraacutepicas para os efeitos citotoacutexicos de alguns desses agentes
quimioteraacutepicos (MABTHERA [200_])
A contagem meacutedia de ceacutelulas B perifeacutericas diminuiu significativamente abaixo do
normal apoacutes a primeira dose de MabTherareg
Em pacientes tratados para
malignidades hematoloacutegicas a repleccedilatildeo de ceacutelula B comeccedilou com 6 meses de
28
tratamento retornando aos niacuteveis normais entre 9 e 12 meses apoacutes a conclusatildeo do
tratamento Em pacientes com artrite reumatoacuteide a duraccedilatildeo da depleccedilatildeo de ceacutelula B
perifeacuterica foi variaacutevel A maioria dos pacientes recebeu tratamento adicional antes da
completa repleccedilatildeo de ceacutelula B (MABTHERA [200_])
63 Outros Anticorpos Monoclonais utilizados para tratamento de Cacircncer
Apesar do rituximabe ser o anticorpo monoclonal mais ulitizado no tratamento de
linfomas existem outros medicamentos disponiacuteveis no mercado (ver quadro 2)
Quadro 2 Anticorpos Monoclonais utilizados no tratamento do cacircncer
Fonte DEL DEBBIO et al 2007
O Zevalinreg (ibritumomab tiuxetan) consiste de um anticorpo monoclonal anti-CD20
combinado com a radiaccedilatildeo de yttrium-90 e comporta-se como um lobo em pele de
29
cordeirordquo Este entra no corpo procura como alvo somente as ceacutelulas do linfoma de
modo que a radiaccedilatildeo vai direto onde ela precisa ir o que reduz a toxicidade para os
tecidos normais o que sempre foi um problema com a radiaccedilatildeo O Zevalinreg esteve
disponiacutevel por vaacuterios anos tanto na Europa quanto nos Estados Unidos para linfoma
folicular refrataacuterio e recidivado mas as novas aplicaccedilotildees tecircm sido feitas com base
nos resultados do ensaio cliacutenicos para expandir a indicaccedilatildeo para a consolidaccedilatildeo das
primeiras remissotildees depois da quimioterapia Um desses ensaios comparou um
uacutenico tratamento com Zevalinreg com observaccedilatildeo em 414 pacientes com linfoma
folicular avanccedilado (estaacutegio 3 ou 4) que tinham alcanccedilado remissatildeo completa ou
parcial depois da primeira sessatildeo de quimioterapia (CHUSTECKA 2010)
O Bexxarreg quimicamente conhecido por iodo-131 (131I)-tositumomab consiste na
combinaccedilatildeo de um anticorpo especiacutefico para ceacutelulas tumorais do linfoma ligado ao
iodo radioativo Apoacutes sua administraccedilatildeo na circulaccedilatildeo sanguiacutenea o faacutermaco se liga
a proteiacutenas presentes na superfiacutecie das ceacutelulas tumorais Assim a radiaccedilatildeo atinge
especificamente o tumor com exposiccedilatildeo miacutenima aos tecidos normais O efeito
colateral mais comumente observado eacute uma temporaacuteria diminuiccedilatildeo na contagem de
ceacutelulas sanguiacuteneas Enquanto o tratamento tradicional com quimioteraacutepicos agraves
vezes combinados com o anticorpo monoclonal rituximab leva meses a terapia com
o Bexxarreg eacute completada em uma semana A radioimunoterapia natildeo causa efeitos
colaterais como naacuteuseas queda de cabelos e infecccedilotildees observados no uso da
quimioterapia Estudo apresentado no dia 4 de junho no Encontro Anual da
Sociedade Americana de Oncologia Cliacutenica acompanhou pacientes com linfoma
natildeo-Hodgkin tratados com Bexxarreg por oito anos e apontou que 86 deles estatildeo
vivos e metade desse percentual natildeo apresentaram nenhuma recidiva da doenccedila
(ASCOAM 2007)
64 Vantagens da utilizaccedilatildeo dos Anticorpos Monoclonais
A vantagem dos anticorpos monoclonais eacute sua accedilatildeo apenas nas ceacutelulas doentes
atacando proteiacutenas especiacuteficas Esses anticorpos satildeo drogas-alvo ou seja agem
30
como se fossem miacutesseis teleguiados natildeo comprometendo as ceacutelulas sadias como
faz a quimioterapia claacutessica (CURY 2009)
Apesar de ainda em sua fase inicial numerosos estudos cliacutenicos tem demonstrado
resultados bastante promissores levando a uma raacutepida liberaccedilatildeo pelo FDA oacutergatildeo
americano regulador de medicamentos para a utilizaccedilatildeo de produtos baseada na
accedilatildeo de anticorpos monoclonais para o tratamento de diversos tipos de tumores
(PINHO 2004)
O tratamento claacutessico composto de cirurgia irradiaccedilatildeo e quimioterapia natildeo soacute falha
no objetivo de curar a maior parte das doenccedilas neoplaacutesicas como leva a efeitos
colaterais seacuterios e debilitantes Radioterapia e quimioterapia em especial trazem
consigo morbidade significante (BITTENCOURT 2009)
Como ocorre com qualquer medicamento os anticorpos monoclonais podem
provocar efeitos colaterais Para rituximab por exemplo a maioria dos efeitos
colaterais eacute de baixa intensidade Os efeitos colaterais ocorrem mais frequumlentemente
durante a primeira sessatildeo semanal diminuindo de intensidade com as doses
subsequumlentes Isso porque haacute mais ceacutelulas de linfoma presentes durante essa
primeira aplicaccedilatildeo e que precisam ser identificadas pelo anticorpo monoclonal para
serem destruiacutedas pelo sistema imune do corpo (SANTOS et al 2006)
31
7 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Devido ao seu potencial de multiplicaccedilatildeo e proliferaccedilatildeo o cacircncer constitui uma
doenccedila de difiacutecil diagnoacutestico e tratamento A demora do diagnoacutestico e a
agressividade do tratamento convencional impossibilitam uma qualidade de vida
para o paciente
Os linfomas neoplasia maligna dos gacircnglios do sistema linfaacutetico possuem alto
potencial de metaacutestase pelo fato de estarem presentes em todo o organismo Eacute uma
doenccedila que evolui rapidamente Por isso eacute necessaacuterio que o diagnoacutestico e
tratamento sejam feitos o mais raacutepido possiacutevel
Por possuiacuterem ceacutelulas especiacuteficas os linfomas podem ter seu diagnoacutestico acelerado
devido agrave cliacutenica do paciente que eacute caracteriacutestica e pelos exames solicitados que
vatildeo certificar as suspeitas meacutedicas O tratamento depende do diagnoacutestico uma vez
que existem dois tipos de linfomas
A quimioterapia convencional ou seja aquela que natildeo tem especificidade celular
acaba que ldquomatandordquo ceacutelulas cancerosas e normais Devido a isso sua
agressividade pois causa danos fiacutesicos e psicoloacutegicos ao paciente Fiacutesicos porque
como se jaacute natildeo bastasse o cacircncer localizado partes normais do seu corpo estatildeo
sendo destruiacutedos Psicoloacutegicos por estarem fazendo um tratamento demorado pois
natildeo haacute especificidade o que aumenta o tempo de internaccedilatildeo para a quimioterapia
Os anticorpos monoclonais satildeo produzidos para reagir com antiacutegenos especiacuteficos
em certos tipos de ceacutelulas cancerosas tendo com isso uma accedilatildeo especiacutefica para
cada tipo de cacircncer Como as ceacutelulas dos linfomas satildeo conhecidas criar antiacutegenos
especiacuteficos eacute mais ldquofaacutecilrdquo que os outros tipos de cacircncer
Conclui-se que os anticorpos monoclonais proporcionam vantagens no tratamento
dos linfomas uma vez que possuem reduzida possibilidade de efeitos adversos
melhor forma de tratamento por serem alvo-especiacutefico havendo com isso menor
tempo de tratamento e melhor adesatildeo por parte do paciente
32
REFEREcircNCIAS
Associaccedilatildeo Brasileira de Linfoma e Leucemia - ABRALE Os Linfomas ndash Manual 2004 Disponiacutevel em httpwwwabraleorgbrapoio_paciente publicacoes manuaisos_linfomaspdf Acesso 23 fev 2010 Associaccedilatildeo Brasileira de Linfoma e Leucemia - ABRALE Os Linfomas ndash Manual 200_ Disponiacutevel em wwwabraleorgbrdoencaslinfomahodgkinphp Acesso 24 maio 2010 Associaccedilatildeo brasileira de Cacircncer - ABC Tipos de Linfoma Disponiacutevel em wwwabc ancerorgbr Acesso 23 ago 2008 ALMEIDA Joseacute Ricardo Chamhum de Farmacecircuticos em Oncologia Uma nova realidade Atheneu Rio de Janeiro 2004 ALMEIDA Vera Luacutecia de et al Cacircncer e agentes antineoplaacutesicos ciclo-celular especiacuteficos e ciclo-celular natildeo especiacuteficos que interagem com o DNA uma introduccedilatildeo Quiacutem Nova
[online] 2005 vol28 n1 pp 118-129 Disponiacutevel em wwwscielobrscielophpscript= sci_arttextamppid=S0100-40422005000100021 Acesso 13 jun 2010
ANELLI Agnaldo CUBERO Daniel de Iracema G Terapia Antineoplaacutesica Direcionada a Alvos Moleculares Revista Praacutetica Hospitalar ano VI Nordm 34 jul-ago2004 Disponiacutevel em wwwpraticahospitalarcombrpratica2034pdfs mat2002pdf Acesso 27 abr 2008 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting - ASCOAM Linfoma natildeo-Hodgkin - Estudo revela a eficaacutecia da radioimunoterapia no tratamento de linfomas Publicado em 05 de junho de 2007 Disponiacutevel emwwwrevistapesquisa medicacom brtextosaspcodigo=10848 Acesso 23 fev 2010 BERNARDI Andressa JAQUES-SILVA Maria Caroline LENZ Guido Abordagem molecular no desenvolvimento de faacutermacos anti-tumorais Infarma v 15 nordm9-10 setout 2003 Disponiacutevel em wwwcfforgbrrevistas39infarma003pdf Acesso 02 set 2008 BIGNI Ricardo Linfoma Natildeo-Hodgkin Hospital do Cacircncer I INCA Serviccedilo de
Hematologia 2008 Disponiacutevel em wwwincagovbrconteudo_viewaspid=457
Acesso 26 maio 2010
BITTENCOURT Paulo R S Anticorpos monoclonais e imunoterapia contra o cacircncer Equipe Unineuro nov2009 Disponiacutevel em wwwunineurocombrwebsite
33
indexphpprofissionaispaginaa7315d7b091d12ec76625a22c71801f8 Acesso 26 maio 2010
CHIATTONE Carlos Anticorpos monoclonais no tratamento dos linfomas ABRALE
ndash Associaccedilatildeo Brasileira de Linfomas e Leucemias jun2006 Disponiacutevel em
httpwwwabraleorgbrapoio_profissionalartigosanticorposphp Acesso 02 dez
2009
CHUSTECKA Zosia Zevalin melhora sobrevida livre de tumor l em dois anos em pacientes com linfoma folicular 49ordm Encontro Anual e Exposiccedilatildeo da Sociedade Americana de Hematologia Resumo 643 2010 Disponiacutevel em wwwmedcenter commedscapecontentaspxLangType=1046ampmenu_id=49ampid=6453 Acesso 23 fev 2010
COSTA Luciano J M VARELLA Paulo C S GIGLIO Auro del A utilizaccedilatildeo de Anticorpos Monoclonais em Oncologia Revista da Sociedade Brasileira de Cancerologia Ediccedilatildeo out2007 Disponiacutevel em wwwrsbcancercombrrsbc02 artigo2aspnrev= NC2BAC2A02 Acesso 27 jun 2008 CURY Jordana SUS ainda natildeo disponibiliza medicamentos Gazeta do Povo
jun2007 Disponiacutevel em httpwwwsistemaodiacomnoticiassus-ainda-nao-disponibiliza-medicamentos-48647html Acesso 26 maio 2010 DEL DEBBIO CB TONON LM SECOLI SR Terapia com anticorpos monoclonais uma revisatildeo de literatura Revista Gauacutecha de Enfermagem 200728(1)133-42 Disponiacutevel em wwwseerufrgsbrindexphpRevista GauchadeEnfermagemarticleviewFile47092627 Acesso 22 jun 2009 FAKIH M Anti-EGFR anticorpos monoclonais em cacircncer colorretal metastaacutetico
tempo para uma abordagem individualizada Expert Rev Anticancer 2008 81471-
80 Disponiacutevel em httptranslategooglecombrtranslatehl=pt-BRamplangpair=
en7Cptampu=httpcoloncanceraboutcomodcoloncancertreatmentamonoclonalht
m Acesso 24 maio 2010
FREIRE Carlos Alberto Terapia com Anticorpos Monoclonais Jornal do Meacutedico
3ordf ed 2010 Disponiacutevel em wwwjornaldomedicohpgigcombrterapia_ anticorpos_
monoclonaishtm Acesso 24 maio 2010
GIL Antonio Carlos Como elaborar projetos de pesquisa 3 ed Satildeo Paulo Atlas 1996 LEITE Mario C Prudente Linfoma de Hodgkin e Linfoma Natildeo Hodgkin Informedicals Policlin nordm65 2003 Disponiacutevel em httpwwwpoliclincombr drpoli 065 Acesso 02 set 2008
34
MABTHERA soluccedilatildeo injetavel Farm Resp Guilherme N Ferreira Rio de Janeiro
Roche 2007 Bula do medicamento MELDAU Deacutebora Carvalho Linfomas Infoescola Publicado em 06052010
Disponiacutevel em httpwwwinfoescolacomdoencaslinfoma Acesso 24 maio 2010
MOTA Maria L S Reaccedilatildeo Adversas e Farmacovigilacircncia em Oncologia SOBRAFO - Sociedade Brasileira de Farmacecircuticos em Oncologia Artigo nordm 62 2001 Disponiacutevel em wwwsobrafoorgbrat_art5htm Acesso 17 abr 2008
PINHO Mauro De Souza Leite Anticorpos Monoclonais no Tratamento do Cacircncer Colorretal Fundamentos e Estado Atual Revista Brasileira de Coloproctologia
2004 24(4)382-384 Disponiacutevel em wwwsbcporgbrpdfs24_417pdf Acesso 13 maio 2008 SANTOS Rosely V dos et al Aplicaccedilotildees terapecircuticas dos anticorpos monoclonais
Rev bras alergia imunopatol29(2)77-85 marabr 2006 Disponiacutevel em
httpbasesbiremebrcgi-binwxislindexeiahonlineIsisScript=iahiahxis
ampsrc=googleampbase=LILACSamplang=pampnextAction=lnkampexprSearch=454997ampindexSe
arch=ID Acesso 26 maio 2010
VALENZA Ceciacutelia Novas drogas satildeo esperanccedila no tratamento do cacircncer Terapias
alvo e quimioteraacutepicos de via oral tecircm menos efeitos colaterais e permitem que
paciente mantenha suas atividades normais Gazeta do Povo 22122008
Disponiacutevel em wwwgazetadopovocombrvidaecidadania conteudophtmltl=1ampid
=840402amptit=Novas-drogas-sao-esperanca-no-tratamento-do-cancer Acesso 24
maio 2010
VASSALO Joseacute Linfomas Malignos Anatpat 2008 Disponiacutevel em wwwanatpat
unicampbrtalinfomashtml Acesso 24 maio 2010
35
36
5
ldquoPortanto como povo escolhido de Deus
santo e amado revistam-se de profunda
compaixatildeo bondade humildade mansidatildeo e
paciecircncia Suportem-se uns aos outros e
perdoem as queixas que tiverem uns contra os
outros Perdem como o Senhor lhes perdoou
Acima de tudo portem revistam-se do amor
que eacute o elo perfeitordquo (Colossenses 312-15)
6
RESUMO
Este trabalho avalia a utilizaccedilatildeo de anticorpos monoclonais no tratamento de linfomas O objetivo desta monografia eacute apresentar desde aspectos peculiares dos anticorpos monoclonais ateacute o tratamento de linfomas A metodologia utilizada foi uma revisatildeo de literatura que possui dados publicados em fontes cientiacuteficas dos uacuteltimos 8 anos Os anticorpos monoclonais apresentam vantagens primeiramente por agirem especificamente na ceacutelula cancerosa natildeo abrangendo as ceacutelulas normais como a quimioterapia convencional Outra vantagem eacute a ausecircncia ou apresentaccedilatildeo mais leve das reaccedilotildees adversas tatildeo caracteriacutesticas dos outros tipos de drogas Palavras-chave linfoma anticorpos monoclonais quimioterapia cacircncer
7
ABSTRACT
This paper evaluates the use of monoclonal antibodies for the treatment of
lymphomas The purpose of this monograph is to present unique aspects since
monoclonal antibodies to treat lymphomas The methodology is a review of literature
that has published data in scientific sources of the last eight years Monoclonal
antibodies are advantageous primarily by acting specifically on the cancer cell and
does not cover normal cells to conventional chemotherapy Another advantage is the
absence or lighter presentation of adverse reactions so characteristic of other types
of drugs
Key-words lymphoma monoclonal antibodies chemotherapy cancer
8
LISTA DE ILUSTRACcedilOtildeES
Lista de Figuras
Figura 1 Ciclo Celularhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip16
Figura 2 Localizaccedilatildeo dos Linfonodos no corpo humano20
Lista de Quadros
Quadro 1 Diferenccedilas entre os Linfomas Hodgkin e natildeo - Hodgkin22
Quadro 2 Anticorpos Monoclonais utilizados no tratamento do cacircncer27
9
SUMAacuteRIO
1 INTRODUCcedilAtildeO09
11 Tema09
12 Justificativa09
13 Problema09
14 Hipoacutetese09
15 Objetivos10
151 Objetivos Gerais10
152 Objetivos Especiacuteficos10
16 Metodologia10
17 Organizaccedilatildeo da Pesquisa11
2 CONSIDERACcedilOtildeES GERAIS SOBRE ANTICORPOS MONOCLONAIS12
3 HISTOacuteRICO SOBRE OS ANTICORPOS MONOCLONAIS14
4 ASPECTOS MOLECULARES SOBRE O CAcircNCER16
41 Ciclo Celular16
42 O Processo de Carcinogecircnese17
43 Quimioterapia Natildeo Seletiva18
44 Alvos Moleculares19
5 LINFOMAS20
51 Conceito e Caracteriacutesticas20
52 Classificaccedilatildeo dos Linfomas21
53 Causas e Fatores de Risco22
54 Formas de Diagnoacutestico23
6 ANTICORPOS MONOCLONAIS NA TERAPIA DO LINFOMA24
61 Aplicaccedilotildees Terapecircuticas dos Anticorpos Monoclonais em Oncologia24
62 Anticorpo Monoclonal Mais Utilizado ndash Rituximabe (Mabthera)26
63 Outros Anticorpos utilizados no Tratamento de Linfomas27
64 Vantagens Dos Anticorpos Monoclonais28
7 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS30
REFEREcircNCIAS31
10
1 INTRODUCcedilAtildeO
11 Tema
Estudo teoacuterico sobre as vantagens da utilizaccedilatildeo de anticorpos monoclonais no
tratamento de linfomas
12 Justificativa
Devido ao tratamento quimioteraacutepico para linfomas causar vaacuterios danos fiacutesicos e
psicoloacutegicos aos pacientes apoacutes a descoberta dos anticorpos monoclonais que
possuem uma accedilatildeo especiacutefica e natildeo mais sistecircmica como os tratamentos
anteriormente utilizados tem-se uma alternativa bastante promissora de tratamentos
mais raacutepidos eficientes e que causam menos danos aos pacientes
Os anticorpos monoclonais satildeo drogas com accedilatildeo especiacutefica ou seja estatildeo
ldquoprogramadosrdquo para fazer sua accedilatildeo apenas nas ceacutelulas a qual foram destinados a
destruir e natildeo uma accedilatildeo sistecircmica como os tratamentos convencionais que
destroem tanto ceacutelulas normais quanto malignas
Pesquisas comprovam a eficaacutecia do tratamento de linfomas utilizando os anticorpos
monoclonais Satildeo drogas que possuem pouco tempo de utilizaccedilatildeo mas que tem
permitido grandes avanccedilos na terapia quimioteraacutepica dos pacientes
13 Problema
Qual a avaliaccedilatildeo sobre a utilizaccedilatildeo dos anticorpos monoclonais para o tratamento de
linfomas
14 Hipoacutetese
Por se tratarem de alvos moleculares especiacuteficos os anticorpos monoclonais
apresentam menor ocorrecircncia de reaccedilotildees adversas para os pacientes
11
15 Objetivos
151 Objetivo Geral
Evidenciar as vantagens da utilizaccedilatildeo de anticorpos monoclonais para o
tratamento de linfomas
152 Objetivos Especiacuteficos
1521 Abordar os anticorpos monoclonais
1522 Apresentar um histoacuterico sobre os anticorpos monoclonais
1523 Apresentar aspectos moleculares peculiares do cacircncer e dos
linfomas
1524 Caracterizar de forma geral os linfomas
1525 Apresentar a droga mais utilizada para tratamento de linfoma
16 Metodologia
Foi realizada uma revisatildeo bibliograacutefica avaliando a utilizaccedilatildeo de anticorpos
monoclonais no tratamento de linfomas no periacuteodo compreendido entre janeiro de
2000 a marccedilo de 2010 utilizando o conjunto de base de dados disponiacuteveis
A pesquisa bibliograacutefica eacute desenvolvida a partir de material jaacute elaborado constituiacutedo
principalmente de livros e artigos cientiacuteficos Embora em quase todos os estudos seja
exigido algum tipo de trabalho desta natureza haacute pesquisas desenvolvidas
exclusivamente a partir de fontes bibliograacuteficas (GIL 1996 p 48)
As bases de dados utilizadas foram Scielo Medline aleacutem dos artigos da ABCarcer ndash
Associaccedilatildeo Brasileira de Cacircncer da SOBRAFO ndash Sociedade brasileira de
farmacecircuticos em oncologia do GFOB ndash Grupo dos farmacecircuticos em oncologia da
Bahia da ABC ndash Associaccedilatildeo Brasileira de Cacircncer e de um laboratoacuterio farmacecircutico
Participaram da revisatildeo estudos observacionais descritivos ou analiacuteticos sobre as
vantagens da utilizaccedilatildeo de anticorpos monoclonais no tratamento do cacircncer em
12
portuguecircs inglecircs e espanhol e que apresentaram uma avaliaccedilatildeo dos anticorpos
monoclonais seu mecanismo de accedilatildeo e a fisiopatologia do cacircncer Foram excluiacutedos
os estudos focalizados em grupos farmacoloacutegicos e patoloacutegicos especiacuteficos aleacutem
daqueles que natildeo forem de fonte cientiacutefica Os descritores utilizados seratildeo
anticorpos monoclonais terapia oncoloacutegica biologia molecular contra os linfomas
Completar-se-aacute a revisatildeo atraveacutes de minuciosa anaacutelise da bibliografia contida nos
artigos obtidos pelo meacutetodo acima
17 Organizaccedilatildeo da Pesquisa
Este trabalho possui sete capiacutetulos No primeiro foi demonstrada uma introduccedilatildeo
sobre o tema com sua justificativa objetivos a metodologia aleacutem do problema e da
hipoacutetese No segundo foi feito uma abordagem geral sobre os anticorpos
monoclonais O terceiro apresentou o histoacuterico dos anticorpos monoclonais O quarto
capiacutetulo apresentou aspectos moleculares peculiares do cacircncer como o ciclo
celular a quimioterapia natildeo seletiva e alvos moleculares O quinto demonstrou os
linfomas seu conceito classificaccedilatildeo causas e fatores de risco A apresentaccedilatildeo dos
anticorpos monoclonais ficou no sexto capiacutetulo suas aplicaccedilotildees terapecircuticas e
vantagens em relaccedilatildeo agrave quimioterapia convencional As consideraccedilotildees finais estatildeo
no seacutetimo capiacutetulo
13
2 CONSIDERACcedilOtildeES GERAIS SOBRE ANTICORPOS MONOCLONAIS
A praacutetica da oncologia cliacutenica encontra-se no meio de uma revoluccedilatildeo decorrente do
crescente aprendizado do genoma humano e dos avanccedilos em biologia molecular
Essa revoluccedilatildeo faraacute com que a praacutetica cliacutenica se transforme do tratamento empiacuterico
no tratamento individualizado baseado na classificaccedilatildeo molecular da doenccedila e de
seus alvos terapecircuticos (ANELLI CUBERO 2004)
As principais caracteriacutesticas das ceacutelulas neoplaacutesicas que as distinguem das ceacutelulas
normais satildeo a proliferaccedilatildeo descontrolada indiferenciaccedilatildeo perda da funccedilatildeo poder
de invasatildeo e de gerar metaacutestases Uma das principais dificuldades no uso da
quimioterapia no cacircncer eacute que o tumor geralmente se encontra bem avanccedilado por
ocasiatildeo do diagnoacutestico (BERNARDI 2003)
Agrave medida que avanccedilamos na compreensatildeo dos mecanismos que levam um tecido
normal a sofrer malignizaccedilatildeo entendendo suas caracteriacutesticas moleculares e
expressotildees fenotiacutepicas identificamos potenciais alvos terapecircuticos A terapia
antineoplaacutesica direcionada a alvos moleculares especiacuteficos eacute uma nova abordagem
de tratamento (ANELLI CUBERO 2004)
Embora seja difiacutecil prever os proacuteximos desdobramentos da evoluccedilatildeo das pesquisas
em biologia molecular do cacircncer existem evidecircncias que estes estejam relacionados
a uma caracterizaccedilatildeo cada vez melhor do perfil genocircmico tumoral ou seja das
proteiacutenas nele expressas de forma a definir qual o seu comportamento bioloacutegico
provaacutevel Esta melhor identificaccedilatildeo do tumor nos iraacute proporcionar uma maior
definiccedilatildeo do padratildeo individual tumoral e provaacutevel prognoacutestico do paciente
permitindo um mais adequado planejamento terapecircutico e seguimento do caso
Aleacutem disto representa uma importante etapa para o desenvolvimento de drogas
especiacuteficas para alvos moleculares (PINHO 2004)
O Linfoma eacute um cacircncer dos linfoacutecitos ceacutelulas do sistema linfaacutetico que ajudam o
corpo a combater as infecccedilotildees O sistema linfaacutetico eacute uma rede de vasos que drena
14
(coleta) organismos invasores como viacuterus e ceacutelulas anormais Os invasores passam
pelos linfonodos onde eles satildeo retidos e destruiacutedos atraveacutes de ceacutelulas brancas do
sangue inclusive as ceacutelulas chamadas linfoacutecitos O Linfoma comeccedila habitualmente
em um linfonodo mas tambeacutem pode comeccedilar no estocircmago nos intestinos na pele
ou em qualquer outro oacutergatildeo Os dois tipos principais de linfoma satildeo o Linfoma (ou
Doenccedila) de Hodgkin e o Linfoma Natildeo-Hodgkin (LEITE 2003)
Embora desempenhando ainda um papel de grande relevacircncia no tratamento do
cacircncer as drogas de accedilatildeo antineoplaacutesica utilizadas na quimioterapia convencional
apresentam o grave inconveniente de serem agentes citotoacutexicos com baixo iacutendice de
especificidade Desta forma promovem uma destruiccedilatildeo celular extensa
comprometendo tecidos normais e patoloacutegicos com um grande impacto sobre o
paciente atraveacutes da elevada incidecircncia de complicaccedilotildees e efeitos colaterais (PINHO
2004)
O rituximabe droga mais utilizada hoje em dia no tratamento de linfomas aumenta a
chance de cura dos pacientes pois se trata de um anticorpo monoclonal alvo-
especiacutefico Seus efeitos colaterais associados agrave infusatildeo geralmente ocorrem soacute
durante a administraccedilatildeo da medicaccedilatildeo e diminuem nas doses subsequumlentes sua
administraccedilatildeo concomitante com o regime quimioteraacutepico natildeo causa qualquer
aumento significativo nos efeitos colaterais da quimioterapia escolhida Efeitos
colaterais com persistecircncia superior a alguns minutos ou horas satildeo raros e em
geral sem qualquer relevacircncia cliacutenica (MABTHERA 2007)
15
3HISTOacuteRICO SOBRE OS ANTICORPOS MONOCLONAIS
Os primeiros experimentos datam da deacutecada de 50 quando Pressman e Korngold
demonstraram que anticorpos policlonais administrados endovenosamente se
depositavam preferencialmente no tecido neoplaacutesico em relaccedilatildeo ao tecido normal
Esse conhecimento aliado ao desenvolvimento da metodologia de se associar
radioisoacutetopos a proteiacutenas sem alterar suas propriedades imunoloacutegicas possibilitou
os primeiros testes terapecircuticos com anticorpos radiomarcados Ainda nos anos 50
Beierwaltes administrou anticorpos de coelho marcados com I (iodo radioativo 131) a
14 pacientes com melanoma metastaacutetico obtendo resposta completa em um
paciente Jaacute na deacutecada de 60 Spar e colaboradores obtiveram melhora sintomaacutetica
em pacientes oncoloacutegicos tratados com anticorpos policlonais anti-fibrinogecircnio
(COSTA et al 2007)
Para se produzir um anticorpo monoclonal contra um determinado antiacutegeno
inicialmente imuniza-se um animal geralmente um camundongo com esse
antiacutegeno Em seguida isolam-se ceacutelulas B do baccedilo ou linfonodos desse animal e
apoacutes uma a duas semanas as ceacutelulas que natildeo se fundiram sofrem a esperada
apoptose Entatildeo estas ceacutelulas satildeo replicadas em placas de cultura tentando-se
colocar uma ceacutelula em cada orifiacutecio Elas iratildeo se multiplicar cada uma originando um
clone de ceacutelulas hiacutebridas (hibridoma) capazes de fabricar anticorpos com uma uacutenica
especificidade Atraveacutes de meacutetodos imunoloacutegicos a especificidade das
imunoglobulinas presentes nos sobrenadantes pode ser testada identificando-se os
orifiacutecios onde estatildeo os hibridomas capazes de fabricar anticorpos contra o antiacutegeno
utilizado para imunizar o camundongo Atraveacutes de diversas particcedilotildees das culturas e
inuacutemeros testes chegamos agrave obtenccedilatildeo de uma populaccedilatildeo homogecircnea de ceacutelulas
hiacutebridas capazes de serem mantidas e de replicarem em meio de cultura que
fabricam o anticorpo por noacutes desejado (FREIRE 2010)
As ceacutelulas do nosso corpo incluindo as ceacutelulas cancerosas possuem aacutereas em sua
superfiacutecie chamadas receptores Esses receptores de ajuda como o controlo das
nossas ceacutelulas crescer parar de crescer ou fazer qualquer uma das ceacutelulas coisas
16
que normalmente faz Se a proteiacutena direito vem e atribui (liga) para um receptor em
uma ceacutelula este aciona o celular para responder Um bom modo de pensar dos
receptores e suas proteiacutenas eacute pensar em uma fechadura e chave O bloqueio natildeo
vai abrir sem a chave correta Da mesma forma um receptor natildeo iraacute desencadear
uma ceacutelula para crescer dividir ou responder a menos que o direito fundamental
para que o receptor atribui em primeiro lugar E anticorpos monoclonais satildeo
chaves que satildeo projetadas especialmente para anexar aos receptores das ceacutelulas
cancerosas (FAKIH 2008)
17
4 ASPECTOS MOLECULARES SOBRE O CAcircNCER
41 Ciclo Celular
O crescimento e a divisatildeo das ceacutelulas normais ou cancerosas ocorrem em uma
sequumlencia de eventos denominado ciclo celular no qual o produto final eacute a divisatildeo
celular (ALMEIDA 2004) Segue figura
Figura 1 Ciclo Celular
Fonte ALMEIDA 2004
Ceacutelulas em fase G0 (fase de descanso) representam a fraccedilatildeo natildeo- proliferativa do
tecido pois natildeo se dividem sendo pouco vulneraacuteveis a accedilatildeo dos antineoplaacutesicos
Satildeo as grandes responsaacuteveis pelas recidivas e metaacutestases A fase G1 (periacuteodo de
crescimento ou preacute-siacutentese poacutes-mitoacutetica) representa o iniacutecio do processo de ciclo
celular Tem duraccedilatildeo variaacutevel de algumas horas a muitos anos e neste caso
apesar de controveacutersias eacute considerada tambeacutem como ceacutelulas em fase de descanso
(G0) Na fase seguinte fase S (siacutentese) ocorre a siacutentese do DNA ou seja a
duplicaccedilatildeo do material geneacutetico Tem duraccedilatildeo de 16 a 20 horas Em seguida a
ceacutelula entra na fase G2 chamada de poacutes-sinteacuteticapreacute-mitoacutetica em que ocorre a
siacutentese de RNA e das proteiacutenas necessaacuterias ao processo de divisatildeo Tem duraccedilatildeo
18
de 2 a 10 horas Finalmente a ceacutelula conclui seu processo de duplicaccedilatildeo na fase M
ou fase de mitose Em 30 a 60 segundos ocorre separaccedilatildeo dos cromossomos a a
formaccedilatildeo de duas ceacutelulas filhas idecircnticas Esta fase ainda eacute subdividida em proacutefase
metaacutefase anaacutefase e teloacutefase (ALMEIDA 2004)
42 O Processo de Carcinogecircnese
Segundo Almeida et al (2005) o processo de carcinogecircnese ou seja de formaccedilatildeo
de cacircncer em geral daacute-se lentamente podendo levar vaacuterios anos para que uma
ceacutelula cancerosa origine um tumor detectaacutevel Esse processo passa por vaacuterios
estaacutegios antes de chegar ao tumor
- Estaacutegio de iniciaccedilatildeo Eacute o primeiro estaacutegio da carcinogecircnese Nele as ceacutelulas
sofrem o efeito de um agente carcinogecircnico (agente oncoiniciador) que provoca
modificaccedilotildees em alguns de seus genes Nesta fase as ceacutelulas encontram-se
geneticamente alteradas poreacutem ainda natildeo eacute possiacutevel se detectar um tumor
clinicamente Exemplos de substacircncias quiacutemicas carcinoacutegenas sulfato de dimetila
metilnitrossureacuteia cloreto de vinila aflatoxinas dimetilnitrosoamina e benzopireno
- Estaacutegio de promoccedilatildeo As ceacutelulas geneticamente alteradas sofrem o efeito dos
agentes canceriacutegenos classificados como oncopromotores A ceacutelula iniciada eacute
transformada em ceacutelula maligna de forma lenta e gradual Para que ocorra essa
transformaccedilatildeo eacute necessaacuterio um longo e continuado contato com o agente
canceriacutegeno promotor A suspensatildeo do contato muitas vezes interrompe o processo
nesse estaacutegio
- Estaacutegio de progressatildeo Eacute o terceiro e uacuteltimo estaacutegio e caracteriza-se pela
multiplicaccedilatildeo descontrolada sendo um processo irreversiacutevel O cacircncer jaacute estaacute
instalado evoluindo ateacute o surgimento das primeiras manifestaccedilotildees cliacutenicas da
doenccedila
19
43 Quimioterapia Natildeo-Seletiva
Antigamente quando se falava em quimioterapia vinha logo agrave cabeccedila a imagem de
um paciente bastante debilitado muitas vezes acamado e judiado pelos efeitos
colaterais O estigma se tornou tatildeo grande que se chegava a falar que a terapia
maltratava mais o paciente do que a proacutepria doenccedila Hoje o surgimento de novas
drogas aliado ao avanccedilo no conhecimento sobre o cacircncer e sobre os efeitos do
proacuteprio tratamento permitem que em muitos casos o paciente mantenha a
qualidade de vida e continue com suas atividades normais (VALENZA 2008)
Nas uacuteltimas deacutecadas surgiram novos quimioteraacutepicos menos toacutexicos mas foi o
desenvolvimento das chamadas terapias alvo que representou uma grande melhora
na sobrevida e na diminuiccedilatildeo dos efeitos colaterais A principal diferenccedila entre esses
medicamentos e a quimioterapia convencional eacute a capacidade das drogas de alvo
molecular de inibir processos que ocorrem na ceacutelula tumoral de forma distinta de
uma ceacutelula normal De forma geral essas drogas satildeo divididas em dois grupos as
que atuam ligando-se a receptores na superfiacutecie das ceacutelulas e as que se ligam a
receptores no interior da ceacutelula As primeiras geralmente satildeo aplicadas de forma
endovenosa jaacute as demais costumam ser de administraccedilatildeo oral (VALENZA 2008)
A quimioterapia antineoplaacutesica consiste no emprego de substacircncias quiacutemicas
isoladas ou em combinaccedilatildeo com o objetivo de tratar as neoplasias malignas natildeo
curaacuteveis por cirurgia ou radioterapia Constitui-se de drogas que atuam em niacutevel
celular interferindo no seu processo de crescimento e divisatildeo A maioria dos agentes
antineoplaacutesicos natildeo possui especificidade ou seja natildeo destroacutei seletiva e
exclusivamente as ceacutelulas tumorais Em geral satildeo toacutexicos aos tecidos de raacutepida
proliferaccedilatildeo caracterizados por alta atividade mitoacutetica e ciclos celulares curtos
(MOTA 2001)
Os agentes utilizados no tratamento do cacircncer afetam tanto ceacutelulas normais quanto
neoplaacutesicas poreacutem elas acarretam maior dano as ceacutelulas malignas devido agraves
diferenccedilas quantitativas entre os processos metaboacutelicos dessas duas populaccedilotildees
celulares Os citotoacutexicos natildeo satildeo letais agraves ceacutelulas neoplaacutesicas de modo seletivo As
20
diferenccedilas existem entre o crescimento e pequenas diferenciaccedilotildees bioquiacutemicas
verificadas entre elas que provavelmente se combinam para produzir seus efeitos
especiacuteficos (ALMEIDA 2004)
44 Alvos Moleculares
Com a pesquisa contiacutenua e o avanccedilo nas teacutecnicas de anaacutelise do DNA surgiu um
ramo da medicina chamado de medicina molecular A medicina molecular envolve
meios de diagnoacutestico e tratamento atraveacutes do entendimento do funcionamento de
genes proteiacutenas e outras moleacuteculas celulares cujas funccedilotildees podem estar alteradas
em doenccedilas como o cacircncer (VALENZA 2008)
A praacutetica da oncologia cliacutenica encontra-se no meio de uma revoluccedilatildeo decorrente do
crescente aprendizado do genoma humano e dos avanccedilos em biologia molecular
Essa revoluccedilatildeo faraacute com que a praacutetica cliacutenica se transforme do tratamento empiacuterico
no tratamento individualizado baseado na classificaccedilatildeo molecular da doenccedila e de
seus alvos terapecircuticos (ANELLI CUBERO 2004)
Agrave medida que avanccedilamos na compreensatildeo dos mecanismos que levam um tecido
normal a sofrer malignizaccedilatildeo entendendo suas caracteriacutesticas moleculares e
expressotildees fenotiacutepicas identificamos potenciais alvos terapecircuticos A terapia
antineoplaacutesica direcionada a alvos moleculares especiacuteficos eacute uma nova abordagem
de tratamento Promissora vem ganhando espaccedilo e compreende uma nova classe
de drogas (ANELLI CUBERO 2004)
21
5 LINFOMA
51 Conceito e Caracteriacutesticas
O sistema linfaacutetico faz parte da defesa natural do organismo contra infecccedilotildees Eacute
composto por inuacutemeros gacircnglios linfaacuteticos conectados entre si pelos vasos (canais)
linfaacuteticos Os gacircnglios linfaacuteticos estatildeo situados no pescoccedilo axilas e virilha
Internamente satildeo encontrados principalmente no toacuterax (mediastino) e abdome
como pode ser visto na Figura 2 As amiacutedalas o fiacutegado e o baccedilo tambeacutem fazem
parte do sistema linfaacutetico Os vasos linfaacuteticos transportam um fluido claro chamado
linfa que circula pelo corpo e conteacutem ceacutelulas chamadas linfoacutecitos Essas ceacutelulas
atuam como defesa contra infecccedilotildees Os gacircnglios linfaacuteticos funcionam como filtros
retirando da circulaccedilatildeo restos de ceacutelulas que passam por eles (CHIATTONE 2006)
Figura 2 Localizaccedilatildeo dos linfonodos no corpo humano
Fonte ABRALE 2004
22
Linfoma eacute neoplasia maligna resultante da proliferaccedilatildeo de ceacutelulas do sistema
linfoacuteide com variado potencial de agressatildeo orgacircnica Da linhagem linfoacuteide originam-
se as leucemias linfociacuteticas os plasmocitomas o linfoma de Hodgkin e os linfomas
natildeo Hodgkin (ABC [200_])
Por motivos ainda desconhecidos em algum momento os linfoacutecitos agrupados nos
gacircnglios linfaacuteticos comeccedilam a multiplicar-se e crescer de forma desordenada Como
resultado desta desordem haveraacute um excesso de produccedilatildeo deste tecido que daraacute
origem ao tumor Os linfomas que se desenvolvem no sistema linfaacutetico podem ser
encontrados em qualquer parte do corpo onde os linfoacutecitos circulam (ABC [200_])
52 Classificaccedilatildeo
O termo utilizado para descrever essa doenccedila tem contexto histoacuterico O linfoma de
Hodgkin foi assim chamado devido agrave descriccedilatildeo de vaacuterios casos em 1832 por
Thomas Hodgkin os quais foram reconhecidos como uma nova condiccedilatildeo maligna
que envolve os linfonodos Foi aproximadamente quarenta anos mais tarde que um
novo conceito de linfoma (originalmente denominado linfossarcoma) diferente do
linfoma de Hodgkin foi proposto por Virchow Conheim e Billroth trecircs proeminentes
meacutedicos do final do seacuteculo XIX Existem trinta ou mais subtipos de linfomas
especiacuteficos mas para simplificar a classificaccedilatildeo muitos oncologistas agrupam os
vaacuterios subtipos de acordo com a velocidade meacutedia de crescimento e progressatildeo do
linfoma muito lentamente (baixo grau) ou muito rapidamente (alto grau ou
agressivo) Graccedilas ao conhecimento da maneira pela qual os tipos especiacuteficos de
linfoma progridem pode-se determinar a possibilidade de progressatildeo lenta ou raacutepida
e os tipos de terapia necessaacuterios a esses subtipos (ABRALE [200_])
O Linfoma pode ser classificado em Linfona de Hodgkin ou doenccedila de Hodgkin ou
Linfomas natildeo Hodgkin Uma ceacutelula maligna especiacutefica chamada de Reed-Sternberg
eacute encontrada somente em Linfoma de Hodgkin o que a diferencia do Linfoma Natildeo
Hodgkin O linfoma de Hodgkin tem esse nome em consideraccedilatildeo ao meacutedico inglecircs
23
Thomas Hodgkin que foi o primeiro a descrever a doenccedila e suas caracteriacutesticas
(ABC [200_]) As caracteriacutesticas de cada tipo de linfoma podem ser observadas no
quadro a seguir
LINFOMA DE HODGKIN LINFOMAS NAtildeO- HODGKIN
Progressatildeo da doenccedila
Iniacutecio mais frequumlente em linfonodos cervicais progredindo topograficamente no organismo por contiguumlidade
A progressatildeo da doenccedila natildeo se faz necessariamente por contiguumlidade sendo mais frequumlentes os casos com acometimento sistecircmico ao diagnoacutestico inclusive com leucemizaccedilatildeo
Localizaccedilatildeo do tumor primaacuterio
Eacute praticamente sempre nos linfonodos Acometimentos extra-nodais significam tumor secundaacuterio
Natildeo eacute infrequumlente o acometimento primaacuterio de oacutergatildeos extra-nodais o que ocorre em ateacute 40 dos casos Os siacutetios extra-nodais mais frequumlentes satildeo o estocircmago o anel de Waldeyer e a pele
Estaacutedio ao diagnoacutestico
Mais frequumlentemente I e II Depende do tipo histoloacutegico nos linfomas indolentes e altamente agressivos geralmente estaacutedio IV Nos agressivos geralmente I II ou III
Biologia da ceacutelula neoplaacutesica
O tipo predominacircncia linfocitaacuteria nodular eacute de origem linfoacuteide B Nos demais tipos as ceacutelulas neoplaacutesicas (Hodgkin e Reed-Sternberg) satildeo segundo novas evidecircncias de origem linfoacuteide B (98) ou raramente T (2)
Satildeo originados em ceacutelulas B (maioria no mundo ocidental cerca de 80-90) T (cerca de 10 a 20) ou NK (natural killer raros) Poucos exemplos de fenoacutetipo null (natildeo B-natildeo T)
Histologia As ceacutelulas neoplaacutesicas satildeo a minoria (lt 1) em um fundo de ceacutelulas reativas (linfoacutecitos plasmoacutecitos eosinoacutefilos) na maioria dos casos
As ceacutelulas neoplaacutesicas distribuem-se por todo o tecido acometido com poucas ceacutelulas inflamatoacuterias reativas na maioria dos casos
Distribuiccedilatildeo etaacuteria
Bimodal com pico de acometimento em crianccedilas e adultos jovens e um pico menor nas faixas etaacuterias mais avanccediladas
Distribuem-se por todas as faixas etaacuterias com predomiacutenio de diferentes subtipos histoloacutegicos nas diversas idades
Quadro 1 Diferenccedilas entre os Linfomas Hodgkin e natildeo - Hodgkin
Fonte VASSALO 2008
53 Causas e Fatores de Risco
A incidecircncia anual de linfomas praticamente dobrou nos uacuteltimos 35 anos Esse
aumento foi verificado antes da introduccedilatildeo e disseminaccedilatildeo do viacuterus da
imunodeficiecircncia na populaccedilatildeo humana Desde meados dos anos 80 a incidecircncia
do linfoma em indiviacuteduos infectados pelo viacuterus da imunodeficiecircncia humana (HIV)
que eacute 50 a 100 vezes maior que a taxa de incidecircncia esperada em indiviacuteduos natildeo
infectados contribuiu pouco para o aumento de incidecircncia do linfoma Embora o
24
linfoma ocorra em praticamente todas as idades ele eacute muito pouco comum em
indiviacuteduos de menos de 10 anos e sua frequumlecircncia aumenta significativamente com a
idade Enquanto no grupo etaacuterio de 35 a 40 anos se verificam 10 casos de linfoma
por cada 100 mil indiviacuteduos a incidecircncia do mesmo aumenta progressivamente
chegando a 100 casos por cada 100 mil indiviacuteduos com 80 anos de idade (ABRALE
2004)
Segundo BIGNI (2008) os poucos fatores de risco para o desenvolvimento de
Linfomas satildeo
- Sistema imune comprometido - Pessoas com deficiecircncia de imunidade em
consequumlecircncia de doenccedilas geneacuteticas hereditaacuterias uso de drogas imunossupressoras
e infecccedilatildeo pelo HIV tecircm maior risco de desenvolver linfomas Pacientes portadores
dos viacuterus Epstein-Barr HTLV1 e da bacteacuteria Helicobacter pylori (que causa uacutelceras
gaacutestricas) tecircm risco aumentado para alguns tipos de linfoma
- Exposiccedilatildeo Quiacutemica - Os Linfomas Natildeo-Hodgkin estatildeo tambeacutem ligados agrave exposiccedilatildeo
a certos agentes quiacutemicos incluindo pesticidas solventes e fertilizantes Herbicidas
e inseticidas tecircm sido relacionados ao surgimento de linfomas em estudos com
agricultores e outros grupos de pessoas que se expotildeem a altos niacuteveis desses
agentes quiacutemicos A contaminaccedilatildeo da aacutegua por nitrato substacircncia encontrada em
fertilizantes eacute um exemplo de exposiccedilatildeo que parece aumentar os riscos para
doenccedila
- Exposiccedilatildeo a altas doses de radiaccedilatildeo
54 Formas de Diagnoacutestico
O primeiro passo em direccedilatildeo ao diagnoacutestico eacute feito pelo meacutedico por meio de
palpaccedilatildeo o que o possibilita detectar a presenccedila de gacircnglios inchados Eacute importante
conhecer o histoacuterico cliacutenico do paciente e solicitar algumas radiografias e exames
laboratoriais Com os resultados dos primeiros exames em matildeos o meacutedico poderaacute
25
ainda se julgar necessaacuterio solicitar uma bioacutepsia A bioacutepsia eacute o uacutenico meacutetodo seguro
para confirmar o diagnoacutestico de linfoma Isto envolve uma pequena intervenccedilatildeo
ciruacutergica geralmente sob anestesia local em que um gacircnglio aumentado eacute removido
para ser examinado ao microscoacutepio Se a bioacutepsia acusar a presenccedila da ceacutelula
maligna Reed-Sternberg que caracteriza o Linfoma de Hodgkin outros testes seratildeo
necessaacuterios para avaliar a extensatildeo da doenccedila Aleacutem de radiografia de toacuterax ultra-
som e tomografia computadorizada do abdocircmen e cintilografia oacutessea o meacutedico
poderaacute solicitar outros exames tais como Bioacutepsia da medula oacutessea - sob efeito de
anestesia local o meacutedico introduziraacute uma agulha geralmente no osso da bacia que
alcanccedila a medula oacutessea e colhe material suficiente para ser examinado ao
microscoacutepio (ABC [200_])
O diagnoacutestico para determinar seu tipo especiacutefico podem ser vaacuterios sendo que a
bioacutepsia eacute considerada obrigatoacuteria Dentre os tipos desse exame estatildeo de acordo
com MELDAU (2010)
- Bioacutepsia excisional ou insicional o meacutedico remove todo o linfonodo atraveacutes de uma
incisatildeo na pele (excisional) ou uma pequena parte (insicional)
- Bioacutepsia de medula oacutessea exame conhecido como mielograma onde eacute retirado um
fragmento de osso junto com medula oacutessea com a utilizaccedilatildeo de uma agulha Embora
esse meacutetodo de diagnoacutestico natildeo determine o tipo de linfoma e importante para
determinar a extensatildeo da doenccedila
Outros exames tambeacutem satildeo importantes na detecccedilatildeo do linfoma e determinaccedilatildeo de
sua localizaccedilatildeo como exames de imagem (raio-X tomografia computadorizada
ressonacircncia magneacutetica entre outros) Exames complementares que auxiliam na
determinaccedilatildeo das caracteriacutesticas especiacuteficas das ceacutelulas tumorais incluem
imunohistoquiacutemica estudos de citogeneacutetica e estudo de geneacutetica molecular Apoacutes
ser diagnosticada a Doenccedila de Hodgkin eacute classificada e seu estaacutegio eacute avaliado para
que seja determinado o tratamento (MELDAU 2010)
26
6 ANTICORPOS MONOCLONAIS NA TERAPIA DO LINFOMA
61 Aplicaccedilotildees Terapecircuticas dos Anticorpos Monoclonais em Oncologia
Os anticorpos monoclonais (AM) satildeo imunoproteiacutenas capazes de reconhecer e ligar-
se a antiacutegenos tumorais especiacuteficos (alvos) desencadeando respostas
imunoloacutegicas Desta forma poupam as ceacutelulas normais e provocam efeitos menos
toacutexicos que a quimioterapia tradicional Esses agentes satildeo efetivos atraveacutes de vaacuterios
mecanismos podendo por exemplo bloquear receptores ou fatores de crescimento
essenciais agrave ceacutelula induzir apoptose ligar-se a alvos celulares e recrutar funccedilotildees
como citotoxidade celular anticorpo-dependente ou citotoxidade complemento-
dependente ou distribuir partiacuteculas citotoacutexicas como os radioisoacutetopos e as toxinas A
seleccedilatildeo de alvos especiacuteficos representa a chave para o sucesso da criaccedilatildeo de
anticorpos monoclonais usados na terapia do cacircncer O alvo ideal para o AM deve
ser seletivamente ou altamente expresso por ceacutelulas tumorais e natildeo por ceacutelulas
normais estaacutevel na superfiacutecie celular para que possa ser reconhecido expresso por
todas ou quase todas as ceacutelulas tumorais em vaacuterios tipos tumorais e estar
funcionalmente envolvido no processo tumoral (DEL DEBBIO 2007)
O primeiro anticorpo monoclonal (Rituximab) aprovado para tratamento do cacircncer eacute
dirigido contra uma estrutura chamada CD20 encontrada nos linfoacutecitos B Portanto
eacute utilizado no tratamento dos linfomas B que correspondem a 85 dos linfomas
Diversos estudos demonstram sua utilidade no tratamento de induccedilatildeo do linfoma
difuso de grandes ceacutelulas B e no linfoma folicular (CHIATTONE 2006)
Os principais efeitos colaterais associados a administraccedilatildeo de AMNC satildeo febre
calafrios astenia cefaleacuteia naacuteuseas e vocircmitos hipotensatildeo e angioedema No
entanto a frequumlecircncia desses efeitos diminui depois do primeiro ciclo Como se
poderia supor a infusatildeo de AMNC anti-CD20 leva a uma diminuiccedilatildeo na contagem de
ceacutelulas B em 70 a 80 dos pacientes com recuperaccedilatildeo em torno de 6 meses No
27
entanto na maioria das vezes natildeo se detecta diminuiccedilatildeo nos niacuteveis seacutericos de Igs
As alteraccedilotildees hematoloacutegicas satildeo raras e os episoacutedios infecciosos pouco comuns
em sua maioria de pouca gravidade Natildeo se detecta nos pacientes tratados com
anticorpo quimeacuterico a presenccedila de AHAM Assim a terapia com AMNC
recentemente aprovada pelo FDA para tratamento de LNH B folicular de baixo grau
tende a se firmar como uma opccedilatildeo para pacientes com doenccedila recidivada (COSTA
et al 2007)
62 Anticorpo Monoclonal mais utilizado - Mabtherareg
MabTherareg (rituximabe) eacute um anticorpo monoclonal quimeacuterico camundongohumano
que se liga especificamente ao antiacutegeno transmembrana CD20 Este antiacutegeno estaacute
localizado nos linfoacutecitos preacute-B e linfoacutecitos B maduros mas natildeo em ceacutelulas
progenitoras ceacutelulas proacute-B ceacutelulas plasmaacuteticas normais ou outros tecidos normais
O antiacutegeno encontra-se presente em mais de 95 de todas as ceacutelulas B dos
linfomas natildeo-Hodgkin (LNH) Apoacutes a ligaccedilatildeo do anticorpo o antiacutegeno CD20 natildeo eacute
introduzido na ceacutelula nem liberado da membrana celular para o ambiente O
antiacutegeno CD20 natildeo circula no plasma como antiacutegeno livre e portanto natildeo compete
com a ligaccedilatildeo de anticorpos (MABTHERA [200_])
MabTherareg liga-se ao antiacutegeno CD20 dos linfoacutecitos B e inicia reaccedilotildees imunoloacutegicas
que mediaratildeo a lise da ceacutelula B Os possiacuteveis mecanismos para a lise celular satildeo
citotoxicidade complemento-dependente citotoxicidade celular anticorpo-
dependente e induccedilatildeo de apoptose Finalmente os estudos in vitro demonstraram
que o MabTherareg sensibiliza linhagens celulares do linfoma B humano resistentes a
drogas quimioteraacutepicas para os efeitos citotoacutexicos de alguns desses agentes
quimioteraacutepicos (MABTHERA [200_])
A contagem meacutedia de ceacutelulas B perifeacutericas diminuiu significativamente abaixo do
normal apoacutes a primeira dose de MabTherareg
Em pacientes tratados para
malignidades hematoloacutegicas a repleccedilatildeo de ceacutelula B comeccedilou com 6 meses de
28
tratamento retornando aos niacuteveis normais entre 9 e 12 meses apoacutes a conclusatildeo do
tratamento Em pacientes com artrite reumatoacuteide a duraccedilatildeo da depleccedilatildeo de ceacutelula B
perifeacuterica foi variaacutevel A maioria dos pacientes recebeu tratamento adicional antes da
completa repleccedilatildeo de ceacutelula B (MABTHERA [200_])
63 Outros Anticorpos Monoclonais utilizados para tratamento de Cacircncer
Apesar do rituximabe ser o anticorpo monoclonal mais ulitizado no tratamento de
linfomas existem outros medicamentos disponiacuteveis no mercado (ver quadro 2)
Quadro 2 Anticorpos Monoclonais utilizados no tratamento do cacircncer
Fonte DEL DEBBIO et al 2007
O Zevalinreg (ibritumomab tiuxetan) consiste de um anticorpo monoclonal anti-CD20
combinado com a radiaccedilatildeo de yttrium-90 e comporta-se como um lobo em pele de
29
cordeirordquo Este entra no corpo procura como alvo somente as ceacutelulas do linfoma de
modo que a radiaccedilatildeo vai direto onde ela precisa ir o que reduz a toxicidade para os
tecidos normais o que sempre foi um problema com a radiaccedilatildeo O Zevalinreg esteve
disponiacutevel por vaacuterios anos tanto na Europa quanto nos Estados Unidos para linfoma
folicular refrataacuterio e recidivado mas as novas aplicaccedilotildees tecircm sido feitas com base
nos resultados do ensaio cliacutenicos para expandir a indicaccedilatildeo para a consolidaccedilatildeo das
primeiras remissotildees depois da quimioterapia Um desses ensaios comparou um
uacutenico tratamento com Zevalinreg com observaccedilatildeo em 414 pacientes com linfoma
folicular avanccedilado (estaacutegio 3 ou 4) que tinham alcanccedilado remissatildeo completa ou
parcial depois da primeira sessatildeo de quimioterapia (CHUSTECKA 2010)
O Bexxarreg quimicamente conhecido por iodo-131 (131I)-tositumomab consiste na
combinaccedilatildeo de um anticorpo especiacutefico para ceacutelulas tumorais do linfoma ligado ao
iodo radioativo Apoacutes sua administraccedilatildeo na circulaccedilatildeo sanguiacutenea o faacutermaco se liga
a proteiacutenas presentes na superfiacutecie das ceacutelulas tumorais Assim a radiaccedilatildeo atinge
especificamente o tumor com exposiccedilatildeo miacutenima aos tecidos normais O efeito
colateral mais comumente observado eacute uma temporaacuteria diminuiccedilatildeo na contagem de
ceacutelulas sanguiacuteneas Enquanto o tratamento tradicional com quimioteraacutepicos agraves
vezes combinados com o anticorpo monoclonal rituximab leva meses a terapia com
o Bexxarreg eacute completada em uma semana A radioimunoterapia natildeo causa efeitos
colaterais como naacuteuseas queda de cabelos e infecccedilotildees observados no uso da
quimioterapia Estudo apresentado no dia 4 de junho no Encontro Anual da
Sociedade Americana de Oncologia Cliacutenica acompanhou pacientes com linfoma
natildeo-Hodgkin tratados com Bexxarreg por oito anos e apontou que 86 deles estatildeo
vivos e metade desse percentual natildeo apresentaram nenhuma recidiva da doenccedila
(ASCOAM 2007)
64 Vantagens da utilizaccedilatildeo dos Anticorpos Monoclonais
A vantagem dos anticorpos monoclonais eacute sua accedilatildeo apenas nas ceacutelulas doentes
atacando proteiacutenas especiacuteficas Esses anticorpos satildeo drogas-alvo ou seja agem
30
como se fossem miacutesseis teleguiados natildeo comprometendo as ceacutelulas sadias como
faz a quimioterapia claacutessica (CURY 2009)
Apesar de ainda em sua fase inicial numerosos estudos cliacutenicos tem demonstrado
resultados bastante promissores levando a uma raacutepida liberaccedilatildeo pelo FDA oacutergatildeo
americano regulador de medicamentos para a utilizaccedilatildeo de produtos baseada na
accedilatildeo de anticorpos monoclonais para o tratamento de diversos tipos de tumores
(PINHO 2004)
O tratamento claacutessico composto de cirurgia irradiaccedilatildeo e quimioterapia natildeo soacute falha
no objetivo de curar a maior parte das doenccedilas neoplaacutesicas como leva a efeitos
colaterais seacuterios e debilitantes Radioterapia e quimioterapia em especial trazem
consigo morbidade significante (BITTENCOURT 2009)
Como ocorre com qualquer medicamento os anticorpos monoclonais podem
provocar efeitos colaterais Para rituximab por exemplo a maioria dos efeitos
colaterais eacute de baixa intensidade Os efeitos colaterais ocorrem mais frequumlentemente
durante a primeira sessatildeo semanal diminuindo de intensidade com as doses
subsequumlentes Isso porque haacute mais ceacutelulas de linfoma presentes durante essa
primeira aplicaccedilatildeo e que precisam ser identificadas pelo anticorpo monoclonal para
serem destruiacutedas pelo sistema imune do corpo (SANTOS et al 2006)
31
7 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Devido ao seu potencial de multiplicaccedilatildeo e proliferaccedilatildeo o cacircncer constitui uma
doenccedila de difiacutecil diagnoacutestico e tratamento A demora do diagnoacutestico e a
agressividade do tratamento convencional impossibilitam uma qualidade de vida
para o paciente
Os linfomas neoplasia maligna dos gacircnglios do sistema linfaacutetico possuem alto
potencial de metaacutestase pelo fato de estarem presentes em todo o organismo Eacute uma
doenccedila que evolui rapidamente Por isso eacute necessaacuterio que o diagnoacutestico e
tratamento sejam feitos o mais raacutepido possiacutevel
Por possuiacuterem ceacutelulas especiacuteficas os linfomas podem ter seu diagnoacutestico acelerado
devido agrave cliacutenica do paciente que eacute caracteriacutestica e pelos exames solicitados que
vatildeo certificar as suspeitas meacutedicas O tratamento depende do diagnoacutestico uma vez
que existem dois tipos de linfomas
A quimioterapia convencional ou seja aquela que natildeo tem especificidade celular
acaba que ldquomatandordquo ceacutelulas cancerosas e normais Devido a isso sua
agressividade pois causa danos fiacutesicos e psicoloacutegicos ao paciente Fiacutesicos porque
como se jaacute natildeo bastasse o cacircncer localizado partes normais do seu corpo estatildeo
sendo destruiacutedos Psicoloacutegicos por estarem fazendo um tratamento demorado pois
natildeo haacute especificidade o que aumenta o tempo de internaccedilatildeo para a quimioterapia
Os anticorpos monoclonais satildeo produzidos para reagir com antiacutegenos especiacuteficos
em certos tipos de ceacutelulas cancerosas tendo com isso uma accedilatildeo especiacutefica para
cada tipo de cacircncer Como as ceacutelulas dos linfomas satildeo conhecidas criar antiacutegenos
especiacuteficos eacute mais ldquofaacutecilrdquo que os outros tipos de cacircncer
Conclui-se que os anticorpos monoclonais proporcionam vantagens no tratamento
dos linfomas uma vez que possuem reduzida possibilidade de efeitos adversos
melhor forma de tratamento por serem alvo-especiacutefico havendo com isso menor
tempo de tratamento e melhor adesatildeo por parte do paciente
32
REFEREcircNCIAS
Associaccedilatildeo Brasileira de Linfoma e Leucemia - ABRALE Os Linfomas ndash Manual 2004 Disponiacutevel em httpwwwabraleorgbrapoio_paciente publicacoes manuaisos_linfomaspdf Acesso 23 fev 2010 Associaccedilatildeo Brasileira de Linfoma e Leucemia - ABRALE Os Linfomas ndash Manual 200_ Disponiacutevel em wwwabraleorgbrdoencaslinfomahodgkinphp Acesso 24 maio 2010 Associaccedilatildeo brasileira de Cacircncer - ABC Tipos de Linfoma Disponiacutevel em wwwabc ancerorgbr Acesso 23 ago 2008 ALMEIDA Joseacute Ricardo Chamhum de Farmacecircuticos em Oncologia Uma nova realidade Atheneu Rio de Janeiro 2004 ALMEIDA Vera Luacutecia de et al Cacircncer e agentes antineoplaacutesicos ciclo-celular especiacuteficos e ciclo-celular natildeo especiacuteficos que interagem com o DNA uma introduccedilatildeo Quiacutem Nova
[online] 2005 vol28 n1 pp 118-129 Disponiacutevel em wwwscielobrscielophpscript= sci_arttextamppid=S0100-40422005000100021 Acesso 13 jun 2010
ANELLI Agnaldo CUBERO Daniel de Iracema G Terapia Antineoplaacutesica Direcionada a Alvos Moleculares Revista Praacutetica Hospitalar ano VI Nordm 34 jul-ago2004 Disponiacutevel em wwwpraticahospitalarcombrpratica2034pdfs mat2002pdf Acesso 27 abr 2008 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting - ASCOAM Linfoma natildeo-Hodgkin - Estudo revela a eficaacutecia da radioimunoterapia no tratamento de linfomas Publicado em 05 de junho de 2007 Disponiacutevel emwwwrevistapesquisa medicacom brtextosaspcodigo=10848 Acesso 23 fev 2010 BERNARDI Andressa JAQUES-SILVA Maria Caroline LENZ Guido Abordagem molecular no desenvolvimento de faacutermacos anti-tumorais Infarma v 15 nordm9-10 setout 2003 Disponiacutevel em wwwcfforgbrrevistas39infarma003pdf Acesso 02 set 2008 BIGNI Ricardo Linfoma Natildeo-Hodgkin Hospital do Cacircncer I INCA Serviccedilo de
Hematologia 2008 Disponiacutevel em wwwincagovbrconteudo_viewaspid=457
Acesso 26 maio 2010
BITTENCOURT Paulo R S Anticorpos monoclonais e imunoterapia contra o cacircncer Equipe Unineuro nov2009 Disponiacutevel em wwwunineurocombrwebsite
33
indexphpprofissionaispaginaa7315d7b091d12ec76625a22c71801f8 Acesso 26 maio 2010
CHIATTONE Carlos Anticorpos monoclonais no tratamento dos linfomas ABRALE
ndash Associaccedilatildeo Brasileira de Linfomas e Leucemias jun2006 Disponiacutevel em
httpwwwabraleorgbrapoio_profissionalartigosanticorposphp Acesso 02 dez
2009
CHUSTECKA Zosia Zevalin melhora sobrevida livre de tumor l em dois anos em pacientes com linfoma folicular 49ordm Encontro Anual e Exposiccedilatildeo da Sociedade Americana de Hematologia Resumo 643 2010 Disponiacutevel em wwwmedcenter commedscapecontentaspxLangType=1046ampmenu_id=49ampid=6453 Acesso 23 fev 2010
COSTA Luciano J M VARELLA Paulo C S GIGLIO Auro del A utilizaccedilatildeo de Anticorpos Monoclonais em Oncologia Revista da Sociedade Brasileira de Cancerologia Ediccedilatildeo out2007 Disponiacutevel em wwwrsbcancercombrrsbc02 artigo2aspnrev= NC2BAC2A02 Acesso 27 jun 2008 CURY Jordana SUS ainda natildeo disponibiliza medicamentos Gazeta do Povo
jun2007 Disponiacutevel em httpwwwsistemaodiacomnoticiassus-ainda-nao-disponibiliza-medicamentos-48647html Acesso 26 maio 2010 DEL DEBBIO CB TONON LM SECOLI SR Terapia com anticorpos monoclonais uma revisatildeo de literatura Revista Gauacutecha de Enfermagem 200728(1)133-42 Disponiacutevel em wwwseerufrgsbrindexphpRevista GauchadeEnfermagemarticleviewFile47092627 Acesso 22 jun 2009 FAKIH M Anti-EGFR anticorpos monoclonais em cacircncer colorretal metastaacutetico
tempo para uma abordagem individualizada Expert Rev Anticancer 2008 81471-
80 Disponiacutevel em httptranslategooglecombrtranslatehl=pt-BRamplangpair=
en7Cptampu=httpcoloncanceraboutcomodcoloncancertreatmentamonoclonalht
m Acesso 24 maio 2010
FREIRE Carlos Alberto Terapia com Anticorpos Monoclonais Jornal do Meacutedico
3ordf ed 2010 Disponiacutevel em wwwjornaldomedicohpgigcombrterapia_ anticorpos_
monoclonaishtm Acesso 24 maio 2010
GIL Antonio Carlos Como elaborar projetos de pesquisa 3 ed Satildeo Paulo Atlas 1996 LEITE Mario C Prudente Linfoma de Hodgkin e Linfoma Natildeo Hodgkin Informedicals Policlin nordm65 2003 Disponiacutevel em httpwwwpoliclincombr drpoli 065 Acesso 02 set 2008
34
MABTHERA soluccedilatildeo injetavel Farm Resp Guilherme N Ferreira Rio de Janeiro
Roche 2007 Bula do medicamento MELDAU Deacutebora Carvalho Linfomas Infoescola Publicado em 06052010
Disponiacutevel em httpwwwinfoescolacomdoencaslinfoma Acesso 24 maio 2010
MOTA Maria L S Reaccedilatildeo Adversas e Farmacovigilacircncia em Oncologia SOBRAFO - Sociedade Brasileira de Farmacecircuticos em Oncologia Artigo nordm 62 2001 Disponiacutevel em wwwsobrafoorgbrat_art5htm Acesso 17 abr 2008
PINHO Mauro De Souza Leite Anticorpos Monoclonais no Tratamento do Cacircncer Colorretal Fundamentos e Estado Atual Revista Brasileira de Coloproctologia
2004 24(4)382-384 Disponiacutevel em wwwsbcporgbrpdfs24_417pdf Acesso 13 maio 2008 SANTOS Rosely V dos et al Aplicaccedilotildees terapecircuticas dos anticorpos monoclonais
Rev bras alergia imunopatol29(2)77-85 marabr 2006 Disponiacutevel em
httpbasesbiremebrcgi-binwxislindexeiahonlineIsisScript=iahiahxis
ampsrc=googleampbase=LILACSamplang=pampnextAction=lnkampexprSearch=454997ampindexSe
arch=ID Acesso 26 maio 2010
VALENZA Ceciacutelia Novas drogas satildeo esperanccedila no tratamento do cacircncer Terapias
alvo e quimioteraacutepicos de via oral tecircm menos efeitos colaterais e permitem que
paciente mantenha suas atividades normais Gazeta do Povo 22122008
Disponiacutevel em wwwgazetadopovocombrvidaecidadania conteudophtmltl=1ampid
=840402amptit=Novas-drogas-sao-esperanca-no-tratamento-do-cancer Acesso 24
maio 2010
VASSALO Joseacute Linfomas Malignos Anatpat 2008 Disponiacutevel em wwwanatpat
unicampbrtalinfomashtml Acesso 24 maio 2010
35
36
6
RESUMO
Este trabalho avalia a utilizaccedilatildeo de anticorpos monoclonais no tratamento de linfomas O objetivo desta monografia eacute apresentar desde aspectos peculiares dos anticorpos monoclonais ateacute o tratamento de linfomas A metodologia utilizada foi uma revisatildeo de literatura que possui dados publicados em fontes cientiacuteficas dos uacuteltimos 8 anos Os anticorpos monoclonais apresentam vantagens primeiramente por agirem especificamente na ceacutelula cancerosa natildeo abrangendo as ceacutelulas normais como a quimioterapia convencional Outra vantagem eacute a ausecircncia ou apresentaccedilatildeo mais leve das reaccedilotildees adversas tatildeo caracteriacutesticas dos outros tipos de drogas Palavras-chave linfoma anticorpos monoclonais quimioterapia cacircncer
7
ABSTRACT
This paper evaluates the use of monoclonal antibodies for the treatment of
lymphomas The purpose of this monograph is to present unique aspects since
monoclonal antibodies to treat lymphomas The methodology is a review of literature
that has published data in scientific sources of the last eight years Monoclonal
antibodies are advantageous primarily by acting specifically on the cancer cell and
does not cover normal cells to conventional chemotherapy Another advantage is the
absence or lighter presentation of adverse reactions so characteristic of other types
of drugs
Key-words lymphoma monoclonal antibodies chemotherapy cancer
8
LISTA DE ILUSTRACcedilOtildeES
Lista de Figuras
Figura 1 Ciclo Celularhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip16
Figura 2 Localizaccedilatildeo dos Linfonodos no corpo humano20
Lista de Quadros
Quadro 1 Diferenccedilas entre os Linfomas Hodgkin e natildeo - Hodgkin22
Quadro 2 Anticorpos Monoclonais utilizados no tratamento do cacircncer27
9
SUMAacuteRIO
1 INTRODUCcedilAtildeO09
11 Tema09
12 Justificativa09
13 Problema09
14 Hipoacutetese09
15 Objetivos10
151 Objetivos Gerais10
152 Objetivos Especiacuteficos10
16 Metodologia10
17 Organizaccedilatildeo da Pesquisa11
2 CONSIDERACcedilOtildeES GERAIS SOBRE ANTICORPOS MONOCLONAIS12
3 HISTOacuteRICO SOBRE OS ANTICORPOS MONOCLONAIS14
4 ASPECTOS MOLECULARES SOBRE O CAcircNCER16
41 Ciclo Celular16
42 O Processo de Carcinogecircnese17
43 Quimioterapia Natildeo Seletiva18
44 Alvos Moleculares19
5 LINFOMAS20
51 Conceito e Caracteriacutesticas20
52 Classificaccedilatildeo dos Linfomas21
53 Causas e Fatores de Risco22
54 Formas de Diagnoacutestico23
6 ANTICORPOS MONOCLONAIS NA TERAPIA DO LINFOMA24
61 Aplicaccedilotildees Terapecircuticas dos Anticorpos Monoclonais em Oncologia24
62 Anticorpo Monoclonal Mais Utilizado ndash Rituximabe (Mabthera)26
63 Outros Anticorpos utilizados no Tratamento de Linfomas27
64 Vantagens Dos Anticorpos Monoclonais28
7 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS30
REFEREcircNCIAS31
10
1 INTRODUCcedilAtildeO
11 Tema
Estudo teoacuterico sobre as vantagens da utilizaccedilatildeo de anticorpos monoclonais no
tratamento de linfomas
12 Justificativa
Devido ao tratamento quimioteraacutepico para linfomas causar vaacuterios danos fiacutesicos e
psicoloacutegicos aos pacientes apoacutes a descoberta dos anticorpos monoclonais que
possuem uma accedilatildeo especiacutefica e natildeo mais sistecircmica como os tratamentos
anteriormente utilizados tem-se uma alternativa bastante promissora de tratamentos
mais raacutepidos eficientes e que causam menos danos aos pacientes
Os anticorpos monoclonais satildeo drogas com accedilatildeo especiacutefica ou seja estatildeo
ldquoprogramadosrdquo para fazer sua accedilatildeo apenas nas ceacutelulas a qual foram destinados a
destruir e natildeo uma accedilatildeo sistecircmica como os tratamentos convencionais que
destroem tanto ceacutelulas normais quanto malignas
Pesquisas comprovam a eficaacutecia do tratamento de linfomas utilizando os anticorpos
monoclonais Satildeo drogas que possuem pouco tempo de utilizaccedilatildeo mas que tem
permitido grandes avanccedilos na terapia quimioteraacutepica dos pacientes
13 Problema
Qual a avaliaccedilatildeo sobre a utilizaccedilatildeo dos anticorpos monoclonais para o tratamento de
linfomas
14 Hipoacutetese
Por se tratarem de alvos moleculares especiacuteficos os anticorpos monoclonais
apresentam menor ocorrecircncia de reaccedilotildees adversas para os pacientes
11
15 Objetivos
151 Objetivo Geral
Evidenciar as vantagens da utilizaccedilatildeo de anticorpos monoclonais para o
tratamento de linfomas
152 Objetivos Especiacuteficos
1521 Abordar os anticorpos monoclonais
1522 Apresentar um histoacuterico sobre os anticorpos monoclonais
1523 Apresentar aspectos moleculares peculiares do cacircncer e dos
linfomas
1524 Caracterizar de forma geral os linfomas
1525 Apresentar a droga mais utilizada para tratamento de linfoma
16 Metodologia
Foi realizada uma revisatildeo bibliograacutefica avaliando a utilizaccedilatildeo de anticorpos
monoclonais no tratamento de linfomas no periacuteodo compreendido entre janeiro de
2000 a marccedilo de 2010 utilizando o conjunto de base de dados disponiacuteveis
A pesquisa bibliograacutefica eacute desenvolvida a partir de material jaacute elaborado constituiacutedo
principalmente de livros e artigos cientiacuteficos Embora em quase todos os estudos seja
exigido algum tipo de trabalho desta natureza haacute pesquisas desenvolvidas
exclusivamente a partir de fontes bibliograacuteficas (GIL 1996 p 48)
As bases de dados utilizadas foram Scielo Medline aleacutem dos artigos da ABCarcer ndash
Associaccedilatildeo Brasileira de Cacircncer da SOBRAFO ndash Sociedade brasileira de
farmacecircuticos em oncologia do GFOB ndash Grupo dos farmacecircuticos em oncologia da
Bahia da ABC ndash Associaccedilatildeo Brasileira de Cacircncer e de um laboratoacuterio farmacecircutico
Participaram da revisatildeo estudos observacionais descritivos ou analiacuteticos sobre as
vantagens da utilizaccedilatildeo de anticorpos monoclonais no tratamento do cacircncer em
12
portuguecircs inglecircs e espanhol e que apresentaram uma avaliaccedilatildeo dos anticorpos
monoclonais seu mecanismo de accedilatildeo e a fisiopatologia do cacircncer Foram excluiacutedos
os estudos focalizados em grupos farmacoloacutegicos e patoloacutegicos especiacuteficos aleacutem
daqueles que natildeo forem de fonte cientiacutefica Os descritores utilizados seratildeo
anticorpos monoclonais terapia oncoloacutegica biologia molecular contra os linfomas
Completar-se-aacute a revisatildeo atraveacutes de minuciosa anaacutelise da bibliografia contida nos
artigos obtidos pelo meacutetodo acima
17 Organizaccedilatildeo da Pesquisa
Este trabalho possui sete capiacutetulos No primeiro foi demonstrada uma introduccedilatildeo
sobre o tema com sua justificativa objetivos a metodologia aleacutem do problema e da
hipoacutetese No segundo foi feito uma abordagem geral sobre os anticorpos
monoclonais O terceiro apresentou o histoacuterico dos anticorpos monoclonais O quarto
capiacutetulo apresentou aspectos moleculares peculiares do cacircncer como o ciclo
celular a quimioterapia natildeo seletiva e alvos moleculares O quinto demonstrou os
linfomas seu conceito classificaccedilatildeo causas e fatores de risco A apresentaccedilatildeo dos
anticorpos monoclonais ficou no sexto capiacutetulo suas aplicaccedilotildees terapecircuticas e
vantagens em relaccedilatildeo agrave quimioterapia convencional As consideraccedilotildees finais estatildeo
no seacutetimo capiacutetulo
13
2 CONSIDERACcedilOtildeES GERAIS SOBRE ANTICORPOS MONOCLONAIS
A praacutetica da oncologia cliacutenica encontra-se no meio de uma revoluccedilatildeo decorrente do
crescente aprendizado do genoma humano e dos avanccedilos em biologia molecular
Essa revoluccedilatildeo faraacute com que a praacutetica cliacutenica se transforme do tratamento empiacuterico
no tratamento individualizado baseado na classificaccedilatildeo molecular da doenccedila e de
seus alvos terapecircuticos (ANELLI CUBERO 2004)
As principais caracteriacutesticas das ceacutelulas neoplaacutesicas que as distinguem das ceacutelulas
normais satildeo a proliferaccedilatildeo descontrolada indiferenciaccedilatildeo perda da funccedilatildeo poder
de invasatildeo e de gerar metaacutestases Uma das principais dificuldades no uso da
quimioterapia no cacircncer eacute que o tumor geralmente se encontra bem avanccedilado por
ocasiatildeo do diagnoacutestico (BERNARDI 2003)
Agrave medida que avanccedilamos na compreensatildeo dos mecanismos que levam um tecido
normal a sofrer malignizaccedilatildeo entendendo suas caracteriacutesticas moleculares e
expressotildees fenotiacutepicas identificamos potenciais alvos terapecircuticos A terapia
antineoplaacutesica direcionada a alvos moleculares especiacuteficos eacute uma nova abordagem
de tratamento (ANELLI CUBERO 2004)
Embora seja difiacutecil prever os proacuteximos desdobramentos da evoluccedilatildeo das pesquisas
em biologia molecular do cacircncer existem evidecircncias que estes estejam relacionados
a uma caracterizaccedilatildeo cada vez melhor do perfil genocircmico tumoral ou seja das
proteiacutenas nele expressas de forma a definir qual o seu comportamento bioloacutegico
provaacutevel Esta melhor identificaccedilatildeo do tumor nos iraacute proporcionar uma maior
definiccedilatildeo do padratildeo individual tumoral e provaacutevel prognoacutestico do paciente
permitindo um mais adequado planejamento terapecircutico e seguimento do caso
Aleacutem disto representa uma importante etapa para o desenvolvimento de drogas
especiacuteficas para alvos moleculares (PINHO 2004)
O Linfoma eacute um cacircncer dos linfoacutecitos ceacutelulas do sistema linfaacutetico que ajudam o
corpo a combater as infecccedilotildees O sistema linfaacutetico eacute uma rede de vasos que drena
14
(coleta) organismos invasores como viacuterus e ceacutelulas anormais Os invasores passam
pelos linfonodos onde eles satildeo retidos e destruiacutedos atraveacutes de ceacutelulas brancas do
sangue inclusive as ceacutelulas chamadas linfoacutecitos O Linfoma comeccedila habitualmente
em um linfonodo mas tambeacutem pode comeccedilar no estocircmago nos intestinos na pele
ou em qualquer outro oacutergatildeo Os dois tipos principais de linfoma satildeo o Linfoma (ou
Doenccedila) de Hodgkin e o Linfoma Natildeo-Hodgkin (LEITE 2003)
Embora desempenhando ainda um papel de grande relevacircncia no tratamento do
cacircncer as drogas de accedilatildeo antineoplaacutesica utilizadas na quimioterapia convencional
apresentam o grave inconveniente de serem agentes citotoacutexicos com baixo iacutendice de
especificidade Desta forma promovem uma destruiccedilatildeo celular extensa
comprometendo tecidos normais e patoloacutegicos com um grande impacto sobre o
paciente atraveacutes da elevada incidecircncia de complicaccedilotildees e efeitos colaterais (PINHO
2004)
O rituximabe droga mais utilizada hoje em dia no tratamento de linfomas aumenta a
chance de cura dos pacientes pois se trata de um anticorpo monoclonal alvo-
especiacutefico Seus efeitos colaterais associados agrave infusatildeo geralmente ocorrem soacute
durante a administraccedilatildeo da medicaccedilatildeo e diminuem nas doses subsequumlentes sua
administraccedilatildeo concomitante com o regime quimioteraacutepico natildeo causa qualquer
aumento significativo nos efeitos colaterais da quimioterapia escolhida Efeitos
colaterais com persistecircncia superior a alguns minutos ou horas satildeo raros e em
geral sem qualquer relevacircncia cliacutenica (MABTHERA 2007)
15
3HISTOacuteRICO SOBRE OS ANTICORPOS MONOCLONAIS
Os primeiros experimentos datam da deacutecada de 50 quando Pressman e Korngold
demonstraram que anticorpos policlonais administrados endovenosamente se
depositavam preferencialmente no tecido neoplaacutesico em relaccedilatildeo ao tecido normal
Esse conhecimento aliado ao desenvolvimento da metodologia de se associar
radioisoacutetopos a proteiacutenas sem alterar suas propriedades imunoloacutegicas possibilitou
os primeiros testes terapecircuticos com anticorpos radiomarcados Ainda nos anos 50
Beierwaltes administrou anticorpos de coelho marcados com I (iodo radioativo 131) a
14 pacientes com melanoma metastaacutetico obtendo resposta completa em um
paciente Jaacute na deacutecada de 60 Spar e colaboradores obtiveram melhora sintomaacutetica
em pacientes oncoloacutegicos tratados com anticorpos policlonais anti-fibrinogecircnio
(COSTA et al 2007)
Para se produzir um anticorpo monoclonal contra um determinado antiacutegeno
inicialmente imuniza-se um animal geralmente um camundongo com esse
antiacutegeno Em seguida isolam-se ceacutelulas B do baccedilo ou linfonodos desse animal e
apoacutes uma a duas semanas as ceacutelulas que natildeo se fundiram sofrem a esperada
apoptose Entatildeo estas ceacutelulas satildeo replicadas em placas de cultura tentando-se
colocar uma ceacutelula em cada orifiacutecio Elas iratildeo se multiplicar cada uma originando um
clone de ceacutelulas hiacutebridas (hibridoma) capazes de fabricar anticorpos com uma uacutenica
especificidade Atraveacutes de meacutetodos imunoloacutegicos a especificidade das
imunoglobulinas presentes nos sobrenadantes pode ser testada identificando-se os
orifiacutecios onde estatildeo os hibridomas capazes de fabricar anticorpos contra o antiacutegeno
utilizado para imunizar o camundongo Atraveacutes de diversas particcedilotildees das culturas e
inuacutemeros testes chegamos agrave obtenccedilatildeo de uma populaccedilatildeo homogecircnea de ceacutelulas
hiacutebridas capazes de serem mantidas e de replicarem em meio de cultura que
fabricam o anticorpo por noacutes desejado (FREIRE 2010)
As ceacutelulas do nosso corpo incluindo as ceacutelulas cancerosas possuem aacutereas em sua
superfiacutecie chamadas receptores Esses receptores de ajuda como o controlo das
nossas ceacutelulas crescer parar de crescer ou fazer qualquer uma das ceacutelulas coisas
16
que normalmente faz Se a proteiacutena direito vem e atribui (liga) para um receptor em
uma ceacutelula este aciona o celular para responder Um bom modo de pensar dos
receptores e suas proteiacutenas eacute pensar em uma fechadura e chave O bloqueio natildeo
vai abrir sem a chave correta Da mesma forma um receptor natildeo iraacute desencadear
uma ceacutelula para crescer dividir ou responder a menos que o direito fundamental
para que o receptor atribui em primeiro lugar E anticorpos monoclonais satildeo
chaves que satildeo projetadas especialmente para anexar aos receptores das ceacutelulas
cancerosas (FAKIH 2008)
17
4 ASPECTOS MOLECULARES SOBRE O CAcircNCER
41 Ciclo Celular
O crescimento e a divisatildeo das ceacutelulas normais ou cancerosas ocorrem em uma
sequumlencia de eventos denominado ciclo celular no qual o produto final eacute a divisatildeo
celular (ALMEIDA 2004) Segue figura
Figura 1 Ciclo Celular
Fonte ALMEIDA 2004
Ceacutelulas em fase G0 (fase de descanso) representam a fraccedilatildeo natildeo- proliferativa do
tecido pois natildeo se dividem sendo pouco vulneraacuteveis a accedilatildeo dos antineoplaacutesicos
Satildeo as grandes responsaacuteveis pelas recidivas e metaacutestases A fase G1 (periacuteodo de
crescimento ou preacute-siacutentese poacutes-mitoacutetica) representa o iniacutecio do processo de ciclo
celular Tem duraccedilatildeo variaacutevel de algumas horas a muitos anos e neste caso
apesar de controveacutersias eacute considerada tambeacutem como ceacutelulas em fase de descanso
(G0) Na fase seguinte fase S (siacutentese) ocorre a siacutentese do DNA ou seja a
duplicaccedilatildeo do material geneacutetico Tem duraccedilatildeo de 16 a 20 horas Em seguida a
ceacutelula entra na fase G2 chamada de poacutes-sinteacuteticapreacute-mitoacutetica em que ocorre a
siacutentese de RNA e das proteiacutenas necessaacuterias ao processo de divisatildeo Tem duraccedilatildeo
18
de 2 a 10 horas Finalmente a ceacutelula conclui seu processo de duplicaccedilatildeo na fase M
ou fase de mitose Em 30 a 60 segundos ocorre separaccedilatildeo dos cromossomos a a
formaccedilatildeo de duas ceacutelulas filhas idecircnticas Esta fase ainda eacute subdividida em proacutefase
metaacutefase anaacutefase e teloacutefase (ALMEIDA 2004)
42 O Processo de Carcinogecircnese
Segundo Almeida et al (2005) o processo de carcinogecircnese ou seja de formaccedilatildeo
de cacircncer em geral daacute-se lentamente podendo levar vaacuterios anos para que uma
ceacutelula cancerosa origine um tumor detectaacutevel Esse processo passa por vaacuterios
estaacutegios antes de chegar ao tumor
- Estaacutegio de iniciaccedilatildeo Eacute o primeiro estaacutegio da carcinogecircnese Nele as ceacutelulas
sofrem o efeito de um agente carcinogecircnico (agente oncoiniciador) que provoca
modificaccedilotildees em alguns de seus genes Nesta fase as ceacutelulas encontram-se
geneticamente alteradas poreacutem ainda natildeo eacute possiacutevel se detectar um tumor
clinicamente Exemplos de substacircncias quiacutemicas carcinoacutegenas sulfato de dimetila
metilnitrossureacuteia cloreto de vinila aflatoxinas dimetilnitrosoamina e benzopireno
- Estaacutegio de promoccedilatildeo As ceacutelulas geneticamente alteradas sofrem o efeito dos
agentes canceriacutegenos classificados como oncopromotores A ceacutelula iniciada eacute
transformada em ceacutelula maligna de forma lenta e gradual Para que ocorra essa
transformaccedilatildeo eacute necessaacuterio um longo e continuado contato com o agente
canceriacutegeno promotor A suspensatildeo do contato muitas vezes interrompe o processo
nesse estaacutegio
- Estaacutegio de progressatildeo Eacute o terceiro e uacuteltimo estaacutegio e caracteriza-se pela
multiplicaccedilatildeo descontrolada sendo um processo irreversiacutevel O cacircncer jaacute estaacute
instalado evoluindo ateacute o surgimento das primeiras manifestaccedilotildees cliacutenicas da
doenccedila
19
43 Quimioterapia Natildeo-Seletiva
Antigamente quando se falava em quimioterapia vinha logo agrave cabeccedila a imagem de
um paciente bastante debilitado muitas vezes acamado e judiado pelos efeitos
colaterais O estigma se tornou tatildeo grande que se chegava a falar que a terapia
maltratava mais o paciente do que a proacutepria doenccedila Hoje o surgimento de novas
drogas aliado ao avanccedilo no conhecimento sobre o cacircncer e sobre os efeitos do
proacuteprio tratamento permitem que em muitos casos o paciente mantenha a
qualidade de vida e continue com suas atividades normais (VALENZA 2008)
Nas uacuteltimas deacutecadas surgiram novos quimioteraacutepicos menos toacutexicos mas foi o
desenvolvimento das chamadas terapias alvo que representou uma grande melhora
na sobrevida e na diminuiccedilatildeo dos efeitos colaterais A principal diferenccedila entre esses
medicamentos e a quimioterapia convencional eacute a capacidade das drogas de alvo
molecular de inibir processos que ocorrem na ceacutelula tumoral de forma distinta de
uma ceacutelula normal De forma geral essas drogas satildeo divididas em dois grupos as
que atuam ligando-se a receptores na superfiacutecie das ceacutelulas e as que se ligam a
receptores no interior da ceacutelula As primeiras geralmente satildeo aplicadas de forma
endovenosa jaacute as demais costumam ser de administraccedilatildeo oral (VALENZA 2008)
A quimioterapia antineoplaacutesica consiste no emprego de substacircncias quiacutemicas
isoladas ou em combinaccedilatildeo com o objetivo de tratar as neoplasias malignas natildeo
curaacuteveis por cirurgia ou radioterapia Constitui-se de drogas que atuam em niacutevel
celular interferindo no seu processo de crescimento e divisatildeo A maioria dos agentes
antineoplaacutesicos natildeo possui especificidade ou seja natildeo destroacutei seletiva e
exclusivamente as ceacutelulas tumorais Em geral satildeo toacutexicos aos tecidos de raacutepida
proliferaccedilatildeo caracterizados por alta atividade mitoacutetica e ciclos celulares curtos
(MOTA 2001)
Os agentes utilizados no tratamento do cacircncer afetam tanto ceacutelulas normais quanto
neoplaacutesicas poreacutem elas acarretam maior dano as ceacutelulas malignas devido agraves
diferenccedilas quantitativas entre os processos metaboacutelicos dessas duas populaccedilotildees
celulares Os citotoacutexicos natildeo satildeo letais agraves ceacutelulas neoplaacutesicas de modo seletivo As
20
diferenccedilas existem entre o crescimento e pequenas diferenciaccedilotildees bioquiacutemicas
verificadas entre elas que provavelmente se combinam para produzir seus efeitos
especiacuteficos (ALMEIDA 2004)
44 Alvos Moleculares
Com a pesquisa contiacutenua e o avanccedilo nas teacutecnicas de anaacutelise do DNA surgiu um
ramo da medicina chamado de medicina molecular A medicina molecular envolve
meios de diagnoacutestico e tratamento atraveacutes do entendimento do funcionamento de
genes proteiacutenas e outras moleacuteculas celulares cujas funccedilotildees podem estar alteradas
em doenccedilas como o cacircncer (VALENZA 2008)
A praacutetica da oncologia cliacutenica encontra-se no meio de uma revoluccedilatildeo decorrente do
crescente aprendizado do genoma humano e dos avanccedilos em biologia molecular
Essa revoluccedilatildeo faraacute com que a praacutetica cliacutenica se transforme do tratamento empiacuterico
no tratamento individualizado baseado na classificaccedilatildeo molecular da doenccedila e de
seus alvos terapecircuticos (ANELLI CUBERO 2004)
Agrave medida que avanccedilamos na compreensatildeo dos mecanismos que levam um tecido
normal a sofrer malignizaccedilatildeo entendendo suas caracteriacutesticas moleculares e
expressotildees fenotiacutepicas identificamos potenciais alvos terapecircuticos A terapia
antineoplaacutesica direcionada a alvos moleculares especiacuteficos eacute uma nova abordagem
de tratamento Promissora vem ganhando espaccedilo e compreende uma nova classe
de drogas (ANELLI CUBERO 2004)
21
5 LINFOMA
51 Conceito e Caracteriacutesticas
O sistema linfaacutetico faz parte da defesa natural do organismo contra infecccedilotildees Eacute
composto por inuacutemeros gacircnglios linfaacuteticos conectados entre si pelos vasos (canais)
linfaacuteticos Os gacircnglios linfaacuteticos estatildeo situados no pescoccedilo axilas e virilha
Internamente satildeo encontrados principalmente no toacuterax (mediastino) e abdome
como pode ser visto na Figura 2 As amiacutedalas o fiacutegado e o baccedilo tambeacutem fazem
parte do sistema linfaacutetico Os vasos linfaacuteticos transportam um fluido claro chamado
linfa que circula pelo corpo e conteacutem ceacutelulas chamadas linfoacutecitos Essas ceacutelulas
atuam como defesa contra infecccedilotildees Os gacircnglios linfaacuteticos funcionam como filtros
retirando da circulaccedilatildeo restos de ceacutelulas que passam por eles (CHIATTONE 2006)
Figura 2 Localizaccedilatildeo dos linfonodos no corpo humano
Fonte ABRALE 2004
22
Linfoma eacute neoplasia maligna resultante da proliferaccedilatildeo de ceacutelulas do sistema
linfoacuteide com variado potencial de agressatildeo orgacircnica Da linhagem linfoacuteide originam-
se as leucemias linfociacuteticas os plasmocitomas o linfoma de Hodgkin e os linfomas
natildeo Hodgkin (ABC [200_])
Por motivos ainda desconhecidos em algum momento os linfoacutecitos agrupados nos
gacircnglios linfaacuteticos comeccedilam a multiplicar-se e crescer de forma desordenada Como
resultado desta desordem haveraacute um excesso de produccedilatildeo deste tecido que daraacute
origem ao tumor Os linfomas que se desenvolvem no sistema linfaacutetico podem ser
encontrados em qualquer parte do corpo onde os linfoacutecitos circulam (ABC [200_])
52 Classificaccedilatildeo
O termo utilizado para descrever essa doenccedila tem contexto histoacuterico O linfoma de
Hodgkin foi assim chamado devido agrave descriccedilatildeo de vaacuterios casos em 1832 por
Thomas Hodgkin os quais foram reconhecidos como uma nova condiccedilatildeo maligna
que envolve os linfonodos Foi aproximadamente quarenta anos mais tarde que um
novo conceito de linfoma (originalmente denominado linfossarcoma) diferente do
linfoma de Hodgkin foi proposto por Virchow Conheim e Billroth trecircs proeminentes
meacutedicos do final do seacuteculo XIX Existem trinta ou mais subtipos de linfomas
especiacuteficos mas para simplificar a classificaccedilatildeo muitos oncologistas agrupam os
vaacuterios subtipos de acordo com a velocidade meacutedia de crescimento e progressatildeo do
linfoma muito lentamente (baixo grau) ou muito rapidamente (alto grau ou
agressivo) Graccedilas ao conhecimento da maneira pela qual os tipos especiacuteficos de
linfoma progridem pode-se determinar a possibilidade de progressatildeo lenta ou raacutepida
e os tipos de terapia necessaacuterios a esses subtipos (ABRALE [200_])
O Linfoma pode ser classificado em Linfona de Hodgkin ou doenccedila de Hodgkin ou
Linfomas natildeo Hodgkin Uma ceacutelula maligna especiacutefica chamada de Reed-Sternberg
eacute encontrada somente em Linfoma de Hodgkin o que a diferencia do Linfoma Natildeo
Hodgkin O linfoma de Hodgkin tem esse nome em consideraccedilatildeo ao meacutedico inglecircs
23
Thomas Hodgkin que foi o primeiro a descrever a doenccedila e suas caracteriacutesticas
(ABC [200_]) As caracteriacutesticas de cada tipo de linfoma podem ser observadas no
quadro a seguir
LINFOMA DE HODGKIN LINFOMAS NAtildeO- HODGKIN
Progressatildeo da doenccedila
Iniacutecio mais frequumlente em linfonodos cervicais progredindo topograficamente no organismo por contiguumlidade
A progressatildeo da doenccedila natildeo se faz necessariamente por contiguumlidade sendo mais frequumlentes os casos com acometimento sistecircmico ao diagnoacutestico inclusive com leucemizaccedilatildeo
Localizaccedilatildeo do tumor primaacuterio
Eacute praticamente sempre nos linfonodos Acometimentos extra-nodais significam tumor secundaacuterio
Natildeo eacute infrequumlente o acometimento primaacuterio de oacutergatildeos extra-nodais o que ocorre em ateacute 40 dos casos Os siacutetios extra-nodais mais frequumlentes satildeo o estocircmago o anel de Waldeyer e a pele
Estaacutedio ao diagnoacutestico
Mais frequumlentemente I e II Depende do tipo histoloacutegico nos linfomas indolentes e altamente agressivos geralmente estaacutedio IV Nos agressivos geralmente I II ou III
Biologia da ceacutelula neoplaacutesica
O tipo predominacircncia linfocitaacuteria nodular eacute de origem linfoacuteide B Nos demais tipos as ceacutelulas neoplaacutesicas (Hodgkin e Reed-Sternberg) satildeo segundo novas evidecircncias de origem linfoacuteide B (98) ou raramente T (2)
Satildeo originados em ceacutelulas B (maioria no mundo ocidental cerca de 80-90) T (cerca de 10 a 20) ou NK (natural killer raros) Poucos exemplos de fenoacutetipo null (natildeo B-natildeo T)
Histologia As ceacutelulas neoplaacutesicas satildeo a minoria (lt 1) em um fundo de ceacutelulas reativas (linfoacutecitos plasmoacutecitos eosinoacutefilos) na maioria dos casos
As ceacutelulas neoplaacutesicas distribuem-se por todo o tecido acometido com poucas ceacutelulas inflamatoacuterias reativas na maioria dos casos
Distribuiccedilatildeo etaacuteria
Bimodal com pico de acometimento em crianccedilas e adultos jovens e um pico menor nas faixas etaacuterias mais avanccediladas
Distribuem-se por todas as faixas etaacuterias com predomiacutenio de diferentes subtipos histoloacutegicos nas diversas idades
Quadro 1 Diferenccedilas entre os Linfomas Hodgkin e natildeo - Hodgkin
Fonte VASSALO 2008
53 Causas e Fatores de Risco
A incidecircncia anual de linfomas praticamente dobrou nos uacuteltimos 35 anos Esse
aumento foi verificado antes da introduccedilatildeo e disseminaccedilatildeo do viacuterus da
imunodeficiecircncia na populaccedilatildeo humana Desde meados dos anos 80 a incidecircncia
do linfoma em indiviacuteduos infectados pelo viacuterus da imunodeficiecircncia humana (HIV)
que eacute 50 a 100 vezes maior que a taxa de incidecircncia esperada em indiviacuteduos natildeo
infectados contribuiu pouco para o aumento de incidecircncia do linfoma Embora o
24
linfoma ocorra em praticamente todas as idades ele eacute muito pouco comum em
indiviacuteduos de menos de 10 anos e sua frequumlecircncia aumenta significativamente com a
idade Enquanto no grupo etaacuterio de 35 a 40 anos se verificam 10 casos de linfoma
por cada 100 mil indiviacuteduos a incidecircncia do mesmo aumenta progressivamente
chegando a 100 casos por cada 100 mil indiviacuteduos com 80 anos de idade (ABRALE
2004)
Segundo BIGNI (2008) os poucos fatores de risco para o desenvolvimento de
Linfomas satildeo
- Sistema imune comprometido - Pessoas com deficiecircncia de imunidade em
consequumlecircncia de doenccedilas geneacuteticas hereditaacuterias uso de drogas imunossupressoras
e infecccedilatildeo pelo HIV tecircm maior risco de desenvolver linfomas Pacientes portadores
dos viacuterus Epstein-Barr HTLV1 e da bacteacuteria Helicobacter pylori (que causa uacutelceras
gaacutestricas) tecircm risco aumentado para alguns tipos de linfoma
- Exposiccedilatildeo Quiacutemica - Os Linfomas Natildeo-Hodgkin estatildeo tambeacutem ligados agrave exposiccedilatildeo
a certos agentes quiacutemicos incluindo pesticidas solventes e fertilizantes Herbicidas
e inseticidas tecircm sido relacionados ao surgimento de linfomas em estudos com
agricultores e outros grupos de pessoas que se expotildeem a altos niacuteveis desses
agentes quiacutemicos A contaminaccedilatildeo da aacutegua por nitrato substacircncia encontrada em
fertilizantes eacute um exemplo de exposiccedilatildeo que parece aumentar os riscos para
doenccedila
- Exposiccedilatildeo a altas doses de radiaccedilatildeo
54 Formas de Diagnoacutestico
O primeiro passo em direccedilatildeo ao diagnoacutestico eacute feito pelo meacutedico por meio de
palpaccedilatildeo o que o possibilita detectar a presenccedila de gacircnglios inchados Eacute importante
conhecer o histoacuterico cliacutenico do paciente e solicitar algumas radiografias e exames
laboratoriais Com os resultados dos primeiros exames em matildeos o meacutedico poderaacute
25
ainda se julgar necessaacuterio solicitar uma bioacutepsia A bioacutepsia eacute o uacutenico meacutetodo seguro
para confirmar o diagnoacutestico de linfoma Isto envolve uma pequena intervenccedilatildeo
ciruacutergica geralmente sob anestesia local em que um gacircnglio aumentado eacute removido
para ser examinado ao microscoacutepio Se a bioacutepsia acusar a presenccedila da ceacutelula
maligna Reed-Sternberg que caracteriza o Linfoma de Hodgkin outros testes seratildeo
necessaacuterios para avaliar a extensatildeo da doenccedila Aleacutem de radiografia de toacuterax ultra-
som e tomografia computadorizada do abdocircmen e cintilografia oacutessea o meacutedico
poderaacute solicitar outros exames tais como Bioacutepsia da medula oacutessea - sob efeito de
anestesia local o meacutedico introduziraacute uma agulha geralmente no osso da bacia que
alcanccedila a medula oacutessea e colhe material suficiente para ser examinado ao
microscoacutepio (ABC [200_])
O diagnoacutestico para determinar seu tipo especiacutefico podem ser vaacuterios sendo que a
bioacutepsia eacute considerada obrigatoacuteria Dentre os tipos desse exame estatildeo de acordo
com MELDAU (2010)
- Bioacutepsia excisional ou insicional o meacutedico remove todo o linfonodo atraveacutes de uma
incisatildeo na pele (excisional) ou uma pequena parte (insicional)
- Bioacutepsia de medula oacutessea exame conhecido como mielograma onde eacute retirado um
fragmento de osso junto com medula oacutessea com a utilizaccedilatildeo de uma agulha Embora
esse meacutetodo de diagnoacutestico natildeo determine o tipo de linfoma e importante para
determinar a extensatildeo da doenccedila
Outros exames tambeacutem satildeo importantes na detecccedilatildeo do linfoma e determinaccedilatildeo de
sua localizaccedilatildeo como exames de imagem (raio-X tomografia computadorizada
ressonacircncia magneacutetica entre outros) Exames complementares que auxiliam na
determinaccedilatildeo das caracteriacutesticas especiacuteficas das ceacutelulas tumorais incluem
imunohistoquiacutemica estudos de citogeneacutetica e estudo de geneacutetica molecular Apoacutes
ser diagnosticada a Doenccedila de Hodgkin eacute classificada e seu estaacutegio eacute avaliado para
que seja determinado o tratamento (MELDAU 2010)
26
6 ANTICORPOS MONOCLONAIS NA TERAPIA DO LINFOMA
61 Aplicaccedilotildees Terapecircuticas dos Anticorpos Monoclonais em Oncologia
Os anticorpos monoclonais (AM) satildeo imunoproteiacutenas capazes de reconhecer e ligar-
se a antiacutegenos tumorais especiacuteficos (alvos) desencadeando respostas
imunoloacutegicas Desta forma poupam as ceacutelulas normais e provocam efeitos menos
toacutexicos que a quimioterapia tradicional Esses agentes satildeo efetivos atraveacutes de vaacuterios
mecanismos podendo por exemplo bloquear receptores ou fatores de crescimento
essenciais agrave ceacutelula induzir apoptose ligar-se a alvos celulares e recrutar funccedilotildees
como citotoxidade celular anticorpo-dependente ou citotoxidade complemento-
dependente ou distribuir partiacuteculas citotoacutexicas como os radioisoacutetopos e as toxinas A
seleccedilatildeo de alvos especiacuteficos representa a chave para o sucesso da criaccedilatildeo de
anticorpos monoclonais usados na terapia do cacircncer O alvo ideal para o AM deve
ser seletivamente ou altamente expresso por ceacutelulas tumorais e natildeo por ceacutelulas
normais estaacutevel na superfiacutecie celular para que possa ser reconhecido expresso por
todas ou quase todas as ceacutelulas tumorais em vaacuterios tipos tumorais e estar
funcionalmente envolvido no processo tumoral (DEL DEBBIO 2007)
O primeiro anticorpo monoclonal (Rituximab) aprovado para tratamento do cacircncer eacute
dirigido contra uma estrutura chamada CD20 encontrada nos linfoacutecitos B Portanto
eacute utilizado no tratamento dos linfomas B que correspondem a 85 dos linfomas
Diversos estudos demonstram sua utilidade no tratamento de induccedilatildeo do linfoma
difuso de grandes ceacutelulas B e no linfoma folicular (CHIATTONE 2006)
Os principais efeitos colaterais associados a administraccedilatildeo de AMNC satildeo febre
calafrios astenia cefaleacuteia naacuteuseas e vocircmitos hipotensatildeo e angioedema No
entanto a frequumlecircncia desses efeitos diminui depois do primeiro ciclo Como se
poderia supor a infusatildeo de AMNC anti-CD20 leva a uma diminuiccedilatildeo na contagem de
ceacutelulas B em 70 a 80 dos pacientes com recuperaccedilatildeo em torno de 6 meses No
27
entanto na maioria das vezes natildeo se detecta diminuiccedilatildeo nos niacuteveis seacutericos de Igs
As alteraccedilotildees hematoloacutegicas satildeo raras e os episoacutedios infecciosos pouco comuns
em sua maioria de pouca gravidade Natildeo se detecta nos pacientes tratados com
anticorpo quimeacuterico a presenccedila de AHAM Assim a terapia com AMNC
recentemente aprovada pelo FDA para tratamento de LNH B folicular de baixo grau
tende a se firmar como uma opccedilatildeo para pacientes com doenccedila recidivada (COSTA
et al 2007)
62 Anticorpo Monoclonal mais utilizado - Mabtherareg
MabTherareg (rituximabe) eacute um anticorpo monoclonal quimeacuterico camundongohumano
que se liga especificamente ao antiacutegeno transmembrana CD20 Este antiacutegeno estaacute
localizado nos linfoacutecitos preacute-B e linfoacutecitos B maduros mas natildeo em ceacutelulas
progenitoras ceacutelulas proacute-B ceacutelulas plasmaacuteticas normais ou outros tecidos normais
O antiacutegeno encontra-se presente em mais de 95 de todas as ceacutelulas B dos
linfomas natildeo-Hodgkin (LNH) Apoacutes a ligaccedilatildeo do anticorpo o antiacutegeno CD20 natildeo eacute
introduzido na ceacutelula nem liberado da membrana celular para o ambiente O
antiacutegeno CD20 natildeo circula no plasma como antiacutegeno livre e portanto natildeo compete
com a ligaccedilatildeo de anticorpos (MABTHERA [200_])
MabTherareg liga-se ao antiacutegeno CD20 dos linfoacutecitos B e inicia reaccedilotildees imunoloacutegicas
que mediaratildeo a lise da ceacutelula B Os possiacuteveis mecanismos para a lise celular satildeo
citotoxicidade complemento-dependente citotoxicidade celular anticorpo-
dependente e induccedilatildeo de apoptose Finalmente os estudos in vitro demonstraram
que o MabTherareg sensibiliza linhagens celulares do linfoma B humano resistentes a
drogas quimioteraacutepicas para os efeitos citotoacutexicos de alguns desses agentes
quimioteraacutepicos (MABTHERA [200_])
A contagem meacutedia de ceacutelulas B perifeacutericas diminuiu significativamente abaixo do
normal apoacutes a primeira dose de MabTherareg
Em pacientes tratados para
malignidades hematoloacutegicas a repleccedilatildeo de ceacutelula B comeccedilou com 6 meses de
28
tratamento retornando aos niacuteveis normais entre 9 e 12 meses apoacutes a conclusatildeo do
tratamento Em pacientes com artrite reumatoacuteide a duraccedilatildeo da depleccedilatildeo de ceacutelula B
perifeacuterica foi variaacutevel A maioria dos pacientes recebeu tratamento adicional antes da
completa repleccedilatildeo de ceacutelula B (MABTHERA [200_])
63 Outros Anticorpos Monoclonais utilizados para tratamento de Cacircncer
Apesar do rituximabe ser o anticorpo monoclonal mais ulitizado no tratamento de
linfomas existem outros medicamentos disponiacuteveis no mercado (ver quadro 2)
Quadro 2 Anticorpos Monoclonais utilizados no tratamento do cacircncer
Fonte DEL DEBBIO et al 2007
O Zevalinreg (ibritumomab tiuxetan) consiste de um anticorpo monoclonal anti-CD20
combinado com a radiaccedilatildeo de yttrium-90 e comporta-se como um lobo em pele de
29
cordeirordquo Este entra no corpo procura como alvo somente as ceacutelulas do linfoma de
modo que a radiaccedilatildeo vai direto onde ela precisa ir o que reduz a toxicidade para os
tecidos normais o que sempre foi um problema com a radiaccedilatildeo O Zevalinreg esteve
disponiacutevel por vaacuterios anos tanto na Europa quanto nos Estados Unidos para linfoma
folicular refrataacuterio e recidivado mas as novas aplicaccedilotildees tecircm sido feitas com base
nos resultados do ensaio cliacutenicos para expandir a indicaccedilatildeo para a consolidaccedilatildeo das
primeiras remissotildees depois da quimioterapia Um desses ensaios comparou um
uacutenico tratamento com Zevalinreg com observaccedilatildeo em 414 pacientes com linfoma
folicular avanccedilado (estaacutegio 3 ou 4) que tinham alcanccedilado remissatildeo completa ou
parcial depois da primeira sessatildeo de quimioterapia (CHUSTECKA 2010)
O Bexxarreg quimicamente conhecido por iodo-131 (131I)-tositumomab consiste na
combinaccedilatildeo de um anticorpo especiacutefico para ceacutelulas tumorais do linfoma ligado ao
iodo radioativo Apoacutes sua administraccedilatildeo na circulaccedilatildeo sanguiacutenea o faacutermaco se liga
a proteiacutenas presentes na superfiacutecie das ceacutelulas tumorais Assim a radiaccedilatildeo atinge
especificamente o tumor com exposiccedilatildeo miacutenima aos tecidos normais O efeito
colateral mais comumente observado eacute uma temporaacuteria diminuiccedilatildeo na contagem de
ceacutelulas sanguiacuteneas Enquanto o tratamento tradicional com quimioteraacutepicos agraves
vezes combinados com o anticorpo monoclonal rituximab leva meses a terapia com
o Bexxarreg eacute completada em uma semana A radioimunoterapia natildeo causa efeitos
colaterais como naacuteuseas queda de cabelos e infecccedilotildees observados no uso da
quimioterapia Estudo apresentado no dia 4 de junho no Encontro Anual da
Sociedade Americana de Oncologia Cliacutenica acompanhou pacientes com linfoma
natildeo-Hodgkin tratados com Bexxarreg por oito anos e apontou que 86 deles estatildeo
vivos e metade desse percentual natildeo apresentaram nenhuma recidiva da doenccedila
(ASCOAM 2007)
64 Vantagens da utilizaccedilatildeo dos Anticorpos Monoclonais
A vantagem dos anticorpos monoclonais eacute sua accedilatildeo apenas nas ceacutelulas doentes
atacando proteiacutenas especiacuteficas Esses anticorpos satildeo drogas-alvo ou seja agem
30
como se fossem miacutesseis teleguiados natildeo comprometendo as ceacutelulas sadias como
faz a quimioterapia claacutessica (CURY 2009)
Apesar de ainda em sua fase inicial numerosos estudos cliacutenicos tem demonstrado
resultados bastante promissores levando a uma raacutepida liberaccedilatildeo pelo FDA oacutergatildeo
americano regulador de medicamentos para a utilizaccedilatildeo de produtos baseada na
accedilatildeo de anticorpos monoclonais para o tratamento de diversos tipos de tumores
(PINHO 2004)
O tratamento claacutessico composto de cirurgia irradiaccedilatildeo e quimioterapia natildeo soacute falha
no objetivo de curar a maior parte das doenccedilas neoplaacutesicas como leva a efeitos
colaterais seacuterios e debilitantes Radioterapia e quimioterapia em especial trazem
consigo morbidade significante (BITTENCOURT 2009)
Como ocorre com qualquer medicamento os anticorpos monoclonais podem
provocar efeitos colaterais Para rituximab por exemplo a maioria dos efeitos
colaterais eacute de baixa intensidade Os efeitos colaterais ocorrem mais frequumlentemente
durante a primeira sessatildeo semanal diminuindo de intensidade com as doses
subsequumlentes Isso porque haacute mais ceacutelulas de linfoma presentes durante essa
primeira aplicaccedilatildeo e que precisam ser identificadas pelo anticorpo monoclonal para
serem destruiacutedas pelo sistema imune do corpo (SANTOS et al 2006)
31
7 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Devido ao seu potencial de multiplicaccedilatildeo e proliferaccedilatildeo o cacircncer constitui uma
doenccedila de difiacutecil diagnoacutestico e tratamento A demora do diagnoacutestico e a
agressividade do tratamento convencional impossibilitam uma qualidade de vida
para o paciente
Os linfomas neoplasia maligna dos gacircnglios do sistema linfaacutetico possuem alto
potencial de metaacutestase pelo fato de estarem presentes em todo o organismo Eacute uma
doenccedila que evolui rapidamente Por isso eacute necessaacuterio que o diagnoacutestico e
tratamento sejam feitos o mais raacutepido possiacutevel
Por possuiacuterem ceacutelulas especiacuteficas os linfomas podem ter seu diagnoacutestico acelerado
devido agrave cliacutenica do paciente que eacute caracteriacutestica e pelos exames solicitados que
vatildeo certificar as suspeitas meacutedicas O tratamento depende do diagnoacutestico uma vez
que existem dois tipos de linfomas
A quimioterapia convencional ou seja aquela que natildeo tem especificidade celular
acaba que ldquomatandordquo ceacutelulas cancerosas e normais Devido a isso sua
agressividade pois causa danos fiacutesicos e psicoloacutegicos ao paciente Fiacutesicos porque
como se jaacute natildeo bastasse o cacircncer localizado partes normais do seu corpo estatildeo
sendo destruiacutedos Psicoloacutegicos por estarem fazendo um tratamento demorado pois
natildeo haacute especificidade o que aumenta o tempo de internaccedilatildeo para a quimioterapia
Os anticorpos monoclonais satildeo produzidos para reagir com antiacutegenos especiacuteficos
em certos tipos de ceacutelulas cancerosas tendo com isso uma accedilatildeo especiacutefica para
cada tipo de cacircncer Como as ceacutelulas dos linfomas satildeo conhecidas criar antiacutegenos
especiacuteficos eacute mais ldquofaacutecilrdquo que os outros tipos de cacircncer
Conclui-se que os anticorpos monoclonais proporcionam vantagens no tratamento
dos linfomas uma vez que possuem reduzida possibilidade de efeitos adversos
melhor forma de tratamento por serem alvo-especiacutefico havendo com isso menor
tempo de tratamento e melhor adesatildeo por parte do paciente
32
REFEREcircNCIAS
Associaccedilatildeo Brasileira de Linfoma e Leucemia - ABRALE Os Linfomas ndash Manual 2004 Disponiacutevel em httpwwwabraleorgbrapoio_paciente publicacoes manuaisos_linfomaspdf Acesso 23 fev 2010 Associaccedilatildeo Brasileira de Linfoma e Leucemia - ABRALE Os Linfomas ndash Manual 200_ Disponiacutevel em wwwabraleorgbrdoencaslinfomahodgkinphp Acesso 24 maio 2010 Associaccedilatildeo brasileira de Cacircncer - ABC Tipos de Linfoma Disponiacutevel em wwwabc ancerorgbr Acesso 23 ago 2008 ALMEIDA Joseacute Ricardo Chamhum de Farmacecircuticos em Oncologia Uma nova realidade Atheneu Rio de Janeiro 2004 ALMEIDA Vera Luacutecia de et al Cacircncer e agentes antineoplaacutesicos ciclo-celular especiacuteficos e ciclo-celular natildeo especiacuteficos que interagem com o DNA uma introduccedilatildeo Quiacutem Nova
[online] 2005 vol28 n1 pp 118-129 Disponiacutevel em wwwscielobrscielophpscript= sci_arttextamppid=S0100-40422005000100021 Acesso 13 jun 2010
ANELLI Agnaldo CUBERO Daniel de Iracema G Terapia Antineoplaacutesica Direcionada a Alvos Moleculares Revista Praacutetica Hospitalar ano VI Nordm 34 jul-ago2004 Disponiacutevel em wwwpraticahospitalarcombrpratica2034pdfs mat2002pdf Acesso 27 abr 2008 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting - ASCOAM Linfoma natildeo-Hodgkin - Estudo revela a eficaacutecia da radioimunoterapia no tratamento de linfomas Publicado em 05 de junho de 2007 Disponiacutevel emwwwrevistapesquisa medicacom brtextosaspcodigo=10848 Acesso 23 fev 2010 BERNARDI Andressa JAQUES-SILVA Maria Caroline LENZ Guido Abordagem molecular no desenvolvimento de faacutermacos anti-tumorais Infarma v 15 nordm9-10 setout 2003 Disponiacutevel em wwwcfforgbrrevistas39infarma003pdf Acesso 02 set 2008 BIGNI Ricardo Linfoma Natildeo-Hodgkin Hospital do Cacircncer I INCA Serviccedilo de
Hematologia 2008 Disponiacutevel em wwwincagovbrconteudo_viewaspid=457
Acesso 26 maio 2010
BITTENCOURT Paulo R S Anticorpos monoclonais e imunoterapia contra o cacircncer Equipe Unineuro nov2009 Disponiacutevel em wwwunineurocombrwebsite
33
indexphpprofissionaispaginaa7315d7b091d12ec76625a22c71801f8 Acesso 26 maio 2010
CHIATTONE Carlos Anticorpos monoclonais no tratamento dos linfomas ABRALE
ndash Associaccedilatildeo Brasileira de Linfomas e Leucemias jun2006 Disponiacutevel em
httpwwwabraleorgbrapoio_profissionalartigosanticorposphp Acesso 02 dez
2009
CHUSTECKA Zosia Zevalin melhora sobrevida livre de tumor l em dois anos em pacientes com linfoma folicular 49ordm Encontro Anual e Exposiccedilatildeo da Sociedade Americana de Hematologia Resumo 643 2010 Disponiacutevel em wwwmedcenter commedscapecontentaspxLangType=1046ampmenu_id=49ampid=6453 Acesso 23 fev 2010
COSTA Luciano J M VARELLA Paulo C S GIGLIO Auro del A utilizaccedilatildeo de Anticorpos Monoclonais em Oncologia Revista da Sociedade Brasileira de Cancerologia Ediccedilatildeo out2007 Disponiacutevel em wwwrsbcancercombrrsbc02 artigo2aspnrev= NC2BAC2A02 Acesso 27 jun 2008 CURY Jordana SUS ainda natildeo disponibiliza medicamentos Gazeta do Povo
jun2007 Disponiacutevel em httpwwwsistemaodiacomnoticiassus-ainda-nao-disponibiliza-medicamentos-48647html Acesso 26 maio 2010 DEL DEBBIO CB TONON LM SECOLI SR Terapia com anticorpos monoclonais uma revisatildeo de literatura Revista Gauacutecha de Enfermagem 200728(1)133-42 Disponiacutevel em wwwseerufrgsbrindexphpRevista GauchadeEnfermagemarticleviewFile47092627 Acesso 22 jun 2009 FAKIH M Anti-EGFR anticorpos monoclonais em cacircncer colorretal metastaacutetico
tempo para uma abordagem individualizada Expert Rev Anticancer 2008 81471-
80 Disponiacutevel em httptranslategooglecombrtranslatehl=pt-BRamplangpair=
en7Cptampu=httpcoloncanceraboutcomodcoloncancertreatmentamonoclonalht
m Acesso 24 maio 2010
FREIRE Carlos Alberto Terapia com Anticorpos Monoclonais Jornal do Meacutedico
3ordf ed 2010 Disponiacutevel em wwwjornaldomedicohpgigcombrterapia_ anticorpos_
monoclonaishtm Acesso 24 maio 2010
GIL Antonio Carlos Como elaborar projetos de pesquisa 3 ed Satildeo Paulo Atlas 1996 LEITE Mario C Prudente Linfoma de Hodgkin e Linfoma Natildeo Hodgkin Informedicals Policlin nordm65 2003 Disponiacutevel em httpwwwpoliclincombr drpoli 065 Acesso 02 set 2008
34
MABTHERA soluccedilatildeo injetavel Farm Resp Guilherme N Ferreira Rio de Janeiro
Roche 2007 Bula do medicamento MELDAU Deacutebora Carvalho Linfomas Infoescola Publicado em 06052010
Disponiacutevel em httpwwwinfoescolacomdoencaslinfoma Acesso 24 maio 2010
MOTA Maria L S Reaccedilatildeo Adversas e Farmacovigilacircncia em Oncologia SOBRAFO - Sociedade Brasileira de Farmacecircuticos em Oncologia Artigo nordm 62 2001 Disponiacutevel em wwwsobrafoorgbrat_art5htm Acesso 17 abr 2008
PINHO Mauro De Souza Leite Anticorpos Monoclonais no Tratamento do Cacircncer Colorretal Fundamentos e Estado Atual Revista Brasileira de Coloproctologia
2004 24(4)382-384 Disponiacutevel em wwwsbcporgbrpdfs24_417pdf Acesso 13 maio 2008 SANTOS Rosely V dos et al Aplicaccedilotildees terapecircuticas dos anticorpos monoclonais
Rev bras alergia imunopatol29(2)77-85 marabr 2006 Disponiacutevel em
httpbasesbiremebrcgi-binwxislindexeiahonlineIsisScript=iahiahxis
ampsrc=googleampbase=LILACSamplang=pampnextAction=lnkampexprSearch=454997ampindexSe
arch=ID Acesso 26 maio 2010
VALENZA Ceciacutelia Novas drogas satildeo esperanccedila no tratamento do cacircncer Terapias
alvo e quimioteraacutepicos de via oral tecircm menos efeitos colaterais e permitem que
paciente mantenha suas atividades normais Gazeta do Povo 22122008
Disponiacutevel em wwwgazetadopovocombrvidaecidadania conteudophtmltl=1ampid
=840402amptit=Novas-drogas-sao-esperanca-no-tratamento-do-cancer Acesso 24
maio 2010
VASSALO Joseacute Linfomas Malignos Anatpat 2008 Disponiacutevel em wwwanatpat
unicampbrtalinfomashtml Acesso 24 maio 2010
35
36
7
ABSTRACT
This paper evaluates the use of monoclonal antibodies for the treatment of
lymphomas The purpose of this monograph is to present unique aspects since
monoclonal antibodies to treat lymphomas The methodology is a review of literature
that has published data in scientific sources of the last eight years Monoclonal
antibodies are advantageous primarily by acting specifically on the cancer cell and
does not cover normal cells to conventional chemotherapy Another advantage is the
absence or lighter presentation of adverse reactions so characteristic of other types
of drugs
Key-words lymphoma monoclonal antibodies chemotherapy cancer
8
LISTA DE ILUSTRACcedilOtildeES
Lista de Figuras
Figura 1 Ciclo Celularhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip16
Figura 2 Localizaccedilatildeo dos Linfonodos no corpo humano20
Lista de Quadros
Quadro 1 Diferenccedilas entre os Linfomas Hodgkin e natildeo - Hodgkin22
Quadro 2 Anticorpos Monoclonais utilizados no tratamento do cacircncer27
9
SUMAacuteRIO
1 INTRODUCcedilAtildeO09
11 Tema09
12 Justificativa09
13 Problema09
14 Hipoacutetese09
15 Objetivos10
151 Objetivos Gerais10
152 Objetivos Especiacuteficos10
16 Metodologia10
17 Organizaccedilatildeo da Pesquisa11
2 CONSIDERACcedilOtildeES GERAIS SOBRE ANTICORPOS MONOCLONAIS12
3 HISTOacuteRICO SOBRE OS ANTICORPOS MONOCLONAIS14
4 ASPECTOS MOLECULARES SOBRE O CAcircNCER16
41 Ciclo Celular16
42 O Processo de Carcinogecircnese17
43 Quimioterapia Natildeo Seletiva18
44 Alvos Moleculares19
5 LINFOMAS20
51 Conceito e Caracteriacutesticas20
52 Classificaccedilatildeo dos Linfomas21
53 Causas e Fatores de Risco22
54 Formas de Diagnoacutestico23
6 ANTICORPOS MONOCLONAIS NA TERAPIA DO LINFOMA24
61 Aplicaccedilotildees Terapecircuticas dos Anticorpos Monoclonais em Oncologia24
62 Anticorpo Monoclonal Mais Utilizado ndash Rituximabe (Mabthera)26
63 Outros Anticorpos utilizados no Tratamento de Linfomas27
64 Vantagens Dos Anticorpos Monoclonais28
7 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS30
REFEREcircNCIAS31
10
1 INTRODUCcedilAtildeO
11 Tema
Estudo teoacuterico sobre as vantagens da utilizaccedilatildeo de anticorpos monoclonais no
tratamento de linfomas
12 Justificativa
Devido ao tratamento quimioteraacutepico para linfomas causar vaacuterios danos fiacutesicos e
psicoloacutegicos aos pacientes apoacutes a descoberta dos anticorpos monoclonais que
possuem uma accedilatildeo especiacutefica e natildeo mais sistecircmica como os tratamentos
anteriormente utilizados tem-se uma alternativa bastante promissora de tratamentos
mais raacutepidos eficientes e que causam menos danos aos pacientes
Os anticorpos monoclonais satildeo drogas com accedilatildeo especiacutefica ou seja estatildeo
ldquoprogramadosrdquo para fazer sua accedilatildeo apenas nas ceacutelulas a qual foram destinados a
destruir e natildeo uma accedilatildeo sistecircmica como os tratamentos convencionais que
destroem tanto ceacutelulas normais quanto malignas
Pesquisas comprovam a eficaacutecia do tratamento de linfomas utilizando os anticorpos
monoclonais Satildeo drogas que possuem pouco tempo de utilizaccedilatildeo mas que tem
permitido grandes avanccedilos na terapia quimioteraacutepica dos pacientes
13 Problema
Qual a avaliaccedilatildeo sobre a utilizaccedilatildeo dos anticorpos monoclonais para o tratamento de
linfomas
14 Hipoacutetese
Por se tratarem de alvos moleculares especiacuteficos os anticorpos monoclonais
apresentam menor ocorrecircncia de reaccedilotildees adversas para os pacientes
11
15 Objetivos
151 Objetivo Geral
Evidenciar as vantagens da utilizaccedilatildeo de anticorpos monoclonais para o
tratamento de linfomas
152 Objetivos Especiacuteficos
1521 Abordar os anticorpos monoclonais
1522 Apresentar um histoacuterico sobre os anticorpos monoclonais
1523 Apresentar aspectos moleculares peculiares do cacircncer e dos
linfomas
1524 Caracterizar de forma geral os linfomas
1525 Apresentar a droga mais utilizada para tratamento de linfoma
16 Metodologia
Foi realizada uma revisatildeo bibliograacutefica avaliando a utilizaccedilatildeo de anticorpos
monoclonais no tratamento de linfomas no periacuteodo compreendido entre janeiro de
2000 a marccedilo de 2010 utilizando o conjunto de base de dados disponiacuteveis
A pesquisa bibliograacutefica eacute desenvolvida a partir de material jaacute elaborado constituiacutedo
principalmente de livros e artigos cientiacuteficos Embora em quase todos os estudos seja
exigido algum tipo de trabalho desta natureza haacute pesquisas desenvolvidas
exclusivamente a partir de fontes bibliograacuteficas (GIL 1996 p 48)
As bases de dados utilizadas foram Scielo Medline aleacutem dos artigos da ABCarcer ndash
Associaccedilatildeo Brasileira de Cacircncer da SOBRAFO ndash Sociedade brasileira de
farmacecircuticos em oncologia do GFOB ndash Grupo dos farmacecircuticos em oncologia da
Bahia da ABC ndash Associaccedilatildeo Brasileira de Cacircncer e de um laboratoacuterio farmacecircutico
Participaram da revisatildeo estudos observacionais descritivos ou analiacuteticos sobre as
vantagens da utilizaccedilatildeo de anticorpos monoclonais no tratamento do cacircncer em
12
portuguecircs inglecircs e espanhol e que apresentaram uma avaliaccedilatildeo dos anticorpos
monoclonais seu mecanismo de accedilatildeo e a fisiopatologia do cacircncer Foram excluiacutedos
os estudos focalizados em grupos farmacoloacutegicos e patoloacutegicos especiacuteficos aleacutem
daqueles que natildeo forem de fonte cientiacutefica Os descritores utilizados seratildeo
anticorpos monoclonais terapia oncoloacutegica biologia molecular contra os linfomas
Completar-se-aacute a revisatildeo atraveacutes de minuciosa anaacutelise da bibliografia contida nos
artigos obtidos pelo meacutetodo acima
17 Organizaccedilatildeo da Pesquisa
Este trabalho possui sete capiacutetulos No primeiro foi demonstrada uma introduccedilatildeo
sobre o tema com sua justificativa objetivos a metodologia aleacutem do problema e da
hipoacutetese No segundo foi feito uma abordagem geral sobre os anticorpos
monoclonais O terceiro apresentou o histoacuterico dos anticorpos monoclonais O quarto
capiacutetulo apresentou aspectos moleculares peculiares do cacircncer como o ciclo
celular a quimioterapia natildeo seletiva e alvos moleculares O quinto demonstrou os
linfomas seu conceito classificaccedilatildeo causas e fatores de risco A apresentaccedilatildeo dos
anticorpos monoclonais ficou no sexto capiacutetulo suas aplicaccedilotildees terapecircuticas e
vantagens em relaccedilatildeo agrave quimioterapia convencional As consideraccedilotildees finais estatildeo
no seacutetimo capiacutetulo
13
2 CONSIDERACcedilOtildeES GERAIS SOBRE ANTICORPOS MONOCLONAIS
A praacutetica da oncologia cliacutenica encontra-se no meio de uma revoluccedilatildeo decorrente do
crescente aprendizado do genoma humano e dos avanccedilos em biologia molecular
Essa revoluccedilatildeo faraacute com que a praacutetica cliacutenica se transforme do tratamento empiacuterico
no tratamento individualizado baseado na classificaccedilatildeo molecular da doenccedila e de
seus alvos terapecircuticos (ANELLI CUBERO 2004)
As principais caracteriacutesticas das ceacutelulas neoplaacutesicas que as distinguem das ceacutelulas
normais satildeo a proliferaccedilatildeo descontrolada indiferenciaccedilatildeo perda da funccedilatildeo poder
de invasatildeo e de gerar metaacutestases Uma das principais dificuldades no uso da
quimioterapia no cacircncer eacute que o tumor geralmente se encontra bem avanccedilado por
ocasiatildeo do diagnoacutestico (BERNARDI 2003)
Agrave medida que avanccedilamos na compreensatildeo dos mecanismos que levam um tecido
normal a sofrer malignizaccedilatildeo entendendo suas caracteriacutesticas moleculares e
expressotildees fenotiacutepicas identificamos potenciais alvos terapecircuticos A terapia
antineoplaacutesica direcionada a alvos moleculares especiacuteficos eacute uma nova abordagem
de tratamento (ANELLI CUBERO 2004)
Embora seja difiacutecil prever os proacuteximos desdobramentos da evoluccedilatildeo das pesquisas
em biologia molecular do cacircncer existem evidecircncias que estes estejam relacionados
a uma caracterizaccedilatildeo cada vez melhor do perfil genocircmico tumoral ou seja das
proteiacutenas nele expressas de forma a definir qual o seu comportamento bioloacutegico
provaacutevel Esta melhor identificaccedilatildeo do tumor nos iraacute proporcionar uma maior
definiccedilatildeo do padratildeo individual tumoral e provaacutevel prognoacutestico do paciente
permitindo um mais adequado planejamento terapecircutico e seguimento do caso
Aleacutem disto representa uma importante etapa para o desenvolvimento de drogas
especiacuteficas para alvos moleculares (PINHO 2004)
O Linfoma eacute um cacircncer dos linfoacutecitos ceacutelulas do sistema linfaacutetico que ajudam o
corpo a combater as infecccedilotildees O sistema linfaacutetico eacute uma rede de vasos que drena
14
(coleta) organismos invasores como viacuterus e ceacutelulas anormais Os invasores passam
pelos linfonodos onde eles satildeo retidos e destruiacutedos atraveacutes de ceacutelulas brancas do
sangue inclusive as ceacutelulas chamadas linfoacutecitos O Linfoma comeccedila habitualmente
em um linfonodo mas tambeacutem pode comeccedilar no estocircmago nos intestinos na pele
ou em qualquer outro oacutergatildeo Os dois tipos principais de linfoma satildeo o Linfoma (ou
Doenccedila) de Hodgkin e o Linfoma Natildeo-Hodgkin (LEITE 2003)
Embora desempenhando ainda um papel de grande relevacircncia no tratamento do
cacircncer as drogas de accedilatildeo antineoplaacutesica utilizadas na quimioterapia convencional
apresentam o grave inconveniente de serem agentes citotoacutexicos com baixo iacutendice de
especificidade Desta forma promovem uma destruiccedilatildeo celular extensa
comprometendo tecidos normais e patoloacutegicos com um grande impacto sobre o
paciente atraveacutes da elevada incidecircncia de complicaccedilotildees e efeitos colaterais (PINHO
2004)
O rituximabe droga mais utilizada hoje em dia no tratamento de linfomas aumenta a
chance de cura dos pacientes pois se trata de um anticorpo monoclonal alvo-
especiacutefico Seus efeitos colaterais associados agrave infusatildeo geralmente ocorrem soacute
durante a administraccedilatildeo da medicaccedilatildeo e diminuem nas doses subsequumlentes sua
administraccedilatildeo concomitante com o regime quimioteraacutepico natildeo causa qualquer
aumento significativo nos efeitos colaterais da quimioterapia escolhida Efeitos
colaterais com persistecircncia superior a alguns minutos ou horas satildeo raros e em
geral sem qualquer relevacircncia cliacutenica (MABTHERA 2007)
15
3HISTOacuteRICO SOBRE OS ANTICORPOS MONOCLONAIS
Os primeiros experimentos datam da deacutecada de 50 quando Pressman e Korngold
demonstraram que anticorpos policlonais administrados endovenosamente se
depositavam preferencialmente no tecido neoplaacutesico em relaccedilatildeo ao tecido normal
Esse conhecimento aliado ao desenvolvimento da metodologia de se associar
radioisoacutetopos a proteiacutenas sem alterar suas propriedades imunoloacutegicas possibilitou
os primeiros testes terapecircuticos com anticorpos radiomarcados Ainda nos anos 50
Beierwaltes administrou anticorpos de coelho marcados com I (iodo radioativo 131) a
14 pacientes com melanoma metastaacutetico obtendo resposta completa em um
paciente Jaacute na deacutecada de 60 Spar e colaboradores obtiveram melhora sintomaacutetica
em pacientes oncoloacutegicos tratados com anticorpos policlonais anti-fibrinogecircnio
(COSTA et al 2007)
Para se produzir um anticorpo monoclonal contra um determinado antiacutegeno
inicialmente imuniza-se um animal geralmente um camundongo com esse
antiacutegeno Em seguida isolam-se ceacutelulas B do baccedilo ou linfonodos desse animal e
apoacutes uma a duas semanas as ceacutelulas que natildeo se fundiram sofrem a esperada
apoptose Entatildeo estas ceacutelulas satildeo replicadas em placas de cultura tentando-se
colocar uma ceacutelula em cada orifiacutecio Elas iratildeo se multiplicar cada uma originando um
clone de ceacutelulas hiacutebridas (hibridoma) capazes de fabricar anticorpos com uma uacutenica
especificidade Atraveacutes de meacutetodos imunoloacutegicos a especificidade das
imunoglobulinas presentes nos sobrenadantes pode ser testada identificando-se os
orifiacutecios onde estatildeo os hibridomas capazes de fabricar anticorpos contra o antiacutegeno
utilizado para imunizar o camundongo Atraveacutes de diversas particcedilotildees das culturas e
inuacutemeros testes chegamos agrave obtenccedilatildeo de uma populaccedilatildeo homogecircnea de ceacutelulas
hiacutebridas capazes de serem mantidas e de replicarem em meio de cultura que
fabricam o anticorpo por noacutes desejado (FREIRE 2010)
As ceacutelulas do nosso corpo incluindo as ceacutelulas cancerosas possuem aacutereas em sua
superfiacutecie chamadas receptores Esses receptores de ajuda como o controlo das
nossas ceacutelulas crescer parar de crescer ou fazer qualquer uma das ceacutelulas coisas
16
que normalmente faz Se a proteiacutena direito vem e atribui (liga) para um receptor em
uma ceacutelula este aciona o celular para responder Um bom modo de pensar dos
receptores e suas proteiacutenas eacute pensar em uma fechadura e chave O bloqueio natildeo
vai abrir sem a chave correta Da mesma forma um receptor natildeo iraacute desencadear
uma ceacutelula para crescer dividir ou responder a menos que o direito fundamental
para que o receptor atribui em primeiro lugar E anticorpos monoclonais satildeo
chaves que satildeo projetadas especialmente para anexar aos receptores das ceacutelulas
cancerosas (FAKIH 2008)
17
4 ASPECTOS MOLECULARES SOBRE O CAcircNCER
41 Ciclo Celular
O crescimento e a divisatildeo das ceacutelulas normais ou cancerosas ocorrem em uma
sequumlencia de eventos denominado ciclo celular no qual o produto final eacute a divisatildeo
celular (ALMEIDA 2004) Segue figura
Figura 1 Ciclo Celular
Fonte ALMEIDA 2004
Ceacutelulas em fase G0 (fase de descanso) representam a fraccedilatildeo natildeo- proliferativa do
tecido pois natildeo se dividem sendo pouco vulneraacuteveis a accedilatildeo dos antineoplaacutesicos
Satildeo as grandes responsaacuteveis pelas recidivas e metaacutestases A fase G1 (periacuteodo de
crescimento ou preacute-siacutentese poacutes-mitoacutetica) representa o iniacutecio do processo de ciclo
celular Tem duraccedilatildeo variaacutevel de algumas horas a muitos anos e neste caso
apesar de controveacutersias eacute considerada tambeacutem como ceacutelulas em fase de descanso
(G0) Na fase seguinte fase S (siacutentese) ocorre a siacutentese do DNA ou seja a
duplicaccedilatildeo do material geneacutetico Tem duraccedilatildeo de 16 a 20 horas Em seguida a
ceacutelula entra na fase G2 chamada de poacutes-sinteacuteticapreacute-mitoacutetica em que ocorre a
siacutentese de RNA e das proteiacutenas necessaacuterias ao processo de divisatildeo Tem duraccedilatildeo
18
de 2 a 10 horas Finalmente a ceacutelula conclui seu processo de duplicaccedilatildeo na fase M
ou fase de mitose Em 30 a 60 segundos ocorre separaccedilatildeo dos cromossomos a a
formaccedilatildeo de duas ceacutelulas filhas idecircnticas Esta fase ainda eacute subdividida em proacutefase
metaacutefase anaacutefase e teloacutefase (ALMEIDA 2004)
42 O Processo de Carcinogecircnese
Segundo Almeida et al (2005) o processo de carcinogecircnese ou seja de formaccedilatildeo
de cacircncer em geral daacute-se lentamente podendo levar vaacuterios anos para que uma
ceacutelula cancerosa origine um tumor detectaacutevel Esse processo passa por vaacuterios
estaacutegios antes de chegar ao tumor
- Estaacutegio de iniciaccedilatildeo Eacute o primeiro estaacutegio da carcinogecircnese Nele as ceacutelulas
sofrem o efeito de um agente carcinogecircnico (agente oncoiniciador) que provoca
modificaccedilotildees em alguns de seus genes Nesta fase as ceacutelulas encontram-se
geneticamente alteradas poreacutem ainda natildeo eacute possiacutevel se detectar um tumor
clinicamente Exemplos de substacircncias quiacutemicas carcinoacutegenas sulfato de dimetila
metilnitrossureacuteia cloreto de vinila aflatoxinas dimetilnitrosoamina e benzopireno
- Estaacutegio de promoccedilatildeo As ceacutelulas geneticamente alteradas sofrem o efeito dos
agentes canceriacutegenos classificados como oncopromotores A ceacutelula iniciada eacute
transformada em ceacutelula maligna de forma lenta e gradual Para que ocorra essa
transformaccedilatildeo eacute necessaacuterio um longo e continuado contato com o agente
canceriacutegeno promotor A suspensatildeo do contato muitas vezes interrompe o processo
nesse estaacutegio
- Estaacutegio de progressatildeo Eacute o terceiro e uacuteltimo estaacutegio e caracteriza-se pela
multiplicaccedilatildeo descontrolada sendo um processo irreversiacutevel O cacircncer jaacute estaacute
instalado evoluindo ateacute o surgimento das primeiras manifestaccedilotildees cliacutenicas da
doenccedila
19
43 Quimioterapia Natildeo-Seletiva
Antigamente quando se falava em quimioterapia vinha logo agrave cabeccedila a imagem de
um paciente bastante debilitado muitas vezes acamado e judiado pelos efeitos
colaterais O estigma se tornou tatildeo grande que se chegava a falar que a terapia
maltratava mais o paciente do que a proacutepria doenccedila Hoje o surgimento de novas
drogas aliado ao avanccedilo no conhecimento sobre o cacircncer e sobre os efeitos do
proacuteprio tratamento permitem que em muitos casos o paciente mantenha a
qualidade de vida e continue com suas atividades normais (VALENZA 2008)
Nas uacuteltimas deacutecadas surgiram novos quimioteraacutepicos menos toacutexicos mas foi o
desenvolvimento das chamadas terapias alvo que representou uma grande melhora
na sobrevida e na diminuiccedilatildeo dos efeitos colaterais A principal diferenccedila entre esses
medicamentos e a quimioterapia convencional eacute a capacidade das drogas de alvo
molecular de inibir processos que ocorrem na ceacutelula tumoral de forma distinta de
uma ceacutelula normal De forma geral essas drogas satildeo divididas em dois grupos as
que atuam ligando-se a receptores na superfiacutecie das ceacutelulas e as que se ligam a
receptores no interior da ceacutelula As primeiras geralmente satildeo aplicadas de forma
endovenosa jaacute as demais costumam ser de administraccedilatildeo oral (VALENZA 2008)
A quimioterapia antineoplaacutesica consiste no emprego de substacircncias quiacutemicas
isoladas ou em combinaccedilatildeo com o objetivo de tratar as neoplasias malignas natildeo
curaacuteveis por cirurgia ou radioterapia Constitui-se de drogas que atuam em niacutevel
celular interferindo no seu processo de crescimento e divisatildeo A maioria dos agentes
antineoplaacutesicos natildeo possui especificidade ou seja natildeo destroacutei seletiva e
exclusivamente as ceacutelulas tumorais Em geral satildeo toacutexicos aos tecidos de raacutepida
proliferaccedilatildeo caracterizados por alta atividade mitoacutetica e ciclos celulares curtos
(MOTA 2001)
Os agentes utilizados no tratamento do cacircncer afetam tanto ceacutelulas normais quanto
neoplaacutesicas poreacutem elas acarretam maior dano as ceacutelulas malignas devido agraves
diferenccedilas quantitativas entre os processos metaboacutelicos dessas duas populaccedilotildees
celulares Os citotoacutexicos natildeo satildeo letais agraves ceacutelulas neoplaacutesicas de modo seletivo As
20
diferenccedilas existem entre o crescimento e pequenas diferenciaccedilotildees bioquiacutemicas
verificadas entre elas que provavelmente se combinam para produzir seus efeitos
especiacuteficos (ALMEIDA 2004)
44 Alvos Moleculares
Com a pesquisa contiacutenua e o avanccedilo nas teacutecnicas de anaacutelise do DNA surgiu um
ramo da medicina chamado de medicina molecular A medicina molecular envolve
meios de diagnoacutestico e tratamento atraveacutes do entendimento do funcionamento de
genes proteiacutenas e outras moleacuteculas celulares cujas funccedilotildees podem estar alteradas
em doenccedilas como o cacircncer (VALENZA 2008)
A praacutetica da oncologia cliacutenica encontra-se no meio de uma revoluccedilatildeo decorrente do
crescente aprendizado do genoma humano e dos avanccedilos em biologia molecular
Essa revoluccedilatildeo faraacute com que a praacutetica cliacutenica se transforme do tratamento empiacuterico
no tratamento individualizado baseado na classificaccedilatildeo molecular da doenccedila e de
seus alvos terapecircuticos (ANELLI CUBERO 2004)
Agrave medida que avanccedilamos na compreensatildeo dos mecanismos que levam um tecido
normal a sofrer malignizaccedilatildeo entendendo suas caracteriacutesticas moleculares e
expressotildees fenotiacutepicas identificamos potenciais alvos terapecircuticos A terapia
antineoplaacutesica direcionada a alvos moleculares especiacuteficos eacute uma nova abordagem
de tratamento Promissora vem ganhando espaccedilo e compreende uma nova classe
de drogas (ANELLI CUBERO 2004)
21
5 LINFOMA
51 Conceito e Caracteriacutesticas
O sistema linfaacutetico faz parte da defesa natural do organismo contra infecccedilotildees Eacute
composto por inuacutemeros gacircnglios linfaacuteticos conectados entre si pelos vasos (canais)
linfaacuteticos Os gacircnglios linfaacuteticos estatildeo situados no pescoccedilo axilas e virilha
Internamente satildeo encontrados principalmente no toacuterax (mediastino) e abdome
como pode ser visto na Figura 2 As amiacutedalas o fiacutegado e o baccedilo tambeacutem fazem
parte do sistema linfaacutetico Os vasos linfaacuteticos transportam um fluido claro chamado
linfa que circula pelo corpo e conteacutem ceacutelulas chamadas linfoacutecitos Essas ceacutelulas
atuam como defesa contra infecccedilotildees Os gacircnglios linfaacuteticos funcionam como filtros
retirando da circulaccedilatildeo restos de ceacutelulas que passam por eles (CHIATTONE 2006)
Figura 2 Localizaccedilatildeo dos linfonodos no corpo humano
Fonte ABRALE 2004
22
Linfoma eacute neoplasia maligna resultante da proliferaccedilatildeo de ceacutelulas do sistema
linfoacuteide com variado potencial de agressatildeo orgacircnica Da linhagem linfoacuteide originam-
se as leucemias linfociacuteticas os plasmocitomas o linfoma de Hodgkin e os linfomas
natildeo Hodgkin (ABC [200_])
Por motivos ainda desconhecidos em algum momento os linfoacutecitos agrupados nos
gacircnglios linfaacuteticos comeccedilam a multiplicar-se e crescer de forma desordenada Como
resultado desta desordem haveraacute um excesso de produccedilatildeo deste tecido que daraacute
origem ao tumor Os linfomas que se desenvolvem no sistema linfaacutetico podem ser
encontrados em qualquer parte do corpo onde os linfoacutecitos circulam (ABC [200_])
52 Classificaccedilatildeo
O termo utilizado para descrever essa doenccedila tem contexto histoacuterico O linfoma de
Hodgkin foi assim chamado devido agrave descriccedilatildeo de vaacuterios casos em 1832 por
Thomas Hodgkin os quais foram reconhecidos como uma nova condiccedilatildeo maligna
que envolve os linfonodos Foi aproximadamente quarenta anos mais tarde que um
novo conceito de linfoma (originalmente denominado linfossarcoma) diferente do
linfoma de Hodgkin foi proposto por Virchow Conheim e Billroth trecircs proeminentes
meacutedicos do final do seacuteculo XIX Existem trinta ou mais subtipos de linfomas
especiacuteficos mas para simplificar a classificaccedilatildeo muitos oncologistas agrupam os
vaacuterios subtipos de acordo com a velocidade meacutedia de crescimento e progressatildeo do
linfoma muito lentamente (baixo grau) ou muito rapidamente (alto grau ou
agressivo) Graccedilas ao conhecimento da maneira pela qual os tipos especiacuteficos de
linfoma progridem pode-se determinar a possibilidade de progressatildeo lenta ou raacutepida
e os tipos de terapia necessaacuterios a esses subtipos (ABRALE [200_])
O Linfoma pode ser classificado em Linfona de Hodgkin ou doenccedila de Hodgkin ou
Linfomas natildeo Hodgkin Uma ceacutelula maligna especiacutefica chamada de Reed-Sternberg
eacute encontrada somente em Linfoma de Hodgkin o que a diferencia do Linfoma Natildeo
Hodgkin O linfoma de Hodgkin tem esse nome em consideraccedilatildeo ao meacutedico inglecircs
23
Thomas Hodgkin que foi o primeiro a descrever a doenccedila e suas caracteriacutesticas
(ABC [200_]) As caracteriacutesticas de cada tipo de linfoma podem ser observadas no
quadro a seguir
LINFOMA DE HODGKIN LINFOMAS NAtildeO- HODGKIN
Progressatildeo da doenccedila
Iniacutecio mais frequumlente em linfonodos cervicais progredindo topograficamente no organismo por contiguumlidade
A progressatildeo da doenccedila natildeo se faz necessariamente por contiguumlidade sendo mais frequumlentes os casos com acometimento sistecircmico ao diagnoacutestico inclusive com leucemizaccedilatildeo
Localizaccedilatildeo do tumor primaacuterio
Eacute praticamente sempre nos linfonodos Acometimentos extra-nodais significam tumor secundaacuterio
Natildeo eacute infrequumlente o acometimento primaacuterio de oacutergatildeos extra-nodais o que ocorre em ateacute 40 dos casos Os siacutetios extra-nodais mais frequumlentes satildeo o estocircmago o anel de Waldeyer e a pele
Estaacutedio ao diagnoacutestico
Mais frequumlentemente I e II Depende do tipo histoloacutegico nos linfomas indolentes e altamente agressivos geralmente estaacutedio IV Nos agressivos geralmente I II ou III
Biologia da ceacutelula neoplaacutesica
O tipo predominacircncia linfocitaacuteria nodular eacute de origem linfoacuteide B Nos demais tipos as ceacutelulas neoplaacutesicas (Hodgkin e Reed-Sternberg) satildeo segundo novas evidecircncias de origem linfoacuteide B (98) ou raramente T (2)
Satildeo originados em ceacutelulas B (maioria no mundo ocidental cerca de 80-90) T (cerca de 10 a 20) ou NK (natural killer raros) Poucos exemplos de fenoacutetipo null (natildeo B-natildeo T)
Histologia As ceacutelulas neoplaacutesicas satildeo a minoria (lt 1) em um fundo de ceacutelulas reativas (linfoacutecitos plasmoacutecitos eosinoacutefilos) na maioria dos casos
As ceacutelulas neoplaacutesicas distribuem-se por todo o tecido acometido com poucas ceacutelulas inflamatoacuterias reativas na maioria dos casos
Distribuiccedilatildeo etaacuteria
Bimodal com pico de acometimento em crianccedilas e adultos jovens e um pico menor nas faixas etaacuterias mais avanccediladas
Distribuem-se por todas as faixas etaacuterias com predomiacutenio de diferentes subtipos histoloacutegicos nas diversas idades
Quadro 1 Diferenccedilas entre os Linfomas Hodgkin e natildeo - Hodgkin
Fonte VASSALO 2008
53 Causas e Fatores de Risco
A incidecircncia anual de linfomas praticamente dobrou nos uacuteltimos 35 anos Esse
aumento foi verificado antes da introduccedilatildeo e disseminaccedilatildeo do viacuterus da
imunodeficiecircncia na populaccedilatildeo humana Desde meados dos anos 80 a incidecircncia
do linfoma em indiviacuteduos infectados pelo viacuterus da imunodeficiecircncia humana (HIV)
que eacute 50 a 100 vezes maior que a taxa de incidecircncia esperada em indiviacuteduos natildeo
infectados contribuiu pouco para o aumento de incidecircncia do linfoma Embora o
24
linfoma ocorra em praticamente todas as idades ele eacute muito pouco comum em
indiviacuteduos de menos de 10 anos e sua frequumlecircncia aumenta significativamente com a
idade Enquanto no grupo etaacuterio de 35 a 40 anos se verificam 10 casos de linfoma
por cada 100 mil indiviacuteduos a incidecircncia do mesmo aumenta progressivamente
chegando a 100 casos por cada 100 mil indiviacuteduos com 80 anos de idade (ABRALE
2004)
Segundo BIGNI (2008) os poucos fatores de risco para o desenvolvimento de
Linfomas satildeo
- Sistema imune comprometido - Pessoas com deficiecircncia de imunidade em
consequumlecircncia de doenccedilas geneacuteticas hereditaacuterias uso de drogas imunossupressoras
e infecccedilatildeo pelo HIV tecircm maior risco de desenvolver linfomas Pacientes portadores
dos viacuterus Epstein-Barr HTLV1 e da bacteacuteria Helicobacter pylori (que causa uacutelceras
gaacutestricas) tecircm risco aumentado para alguns tipos de linfoma
- Exposiccedilatildeo Quiacutemica - Os Linfomas Natildeo-Hodgkin estatildeo tambeacutem ligados agrave exposiccedilatildeo
a certos agentes quiacutemicos incluindo pesticidas solventes e fertilizantes Herbicidas
e inseticidas tecircm sido relacionados ao surgimento de linfomas em estudos com
agricultores e outros grupos de pessoas que se expotildeem a altos niacuteveis desses
agentes quiacutemicos A contaminaccedilatildeo da aacutegua por nitrato substacircncia encontrada em
fertilizantes eacute um exemplo de exposiccedilatildeo que parece aumentar os riscos para
doenccedila
- Exposiccedilatildeo a altas doses de radiaccedilatildeo
54 Formas de Diagnoacutestico
O primeiro passo em direccedilatildeo ao diagnoacutestico eacute feito pelo meacutedico por meio de
palpaccedilatildeo o que o possibilita detectar a presenccedila de gacircnglios inchados Eacute importante
conhecer o histoacuterico cliacutenico do paciente e solicitar algumas radiografias e exames
laboratoriais Com os resultados dos primeiros exames em matildeos o meacutedico poderaacute
25
ainda se julgar necessaacuterio solicitar uma bioacutepsia A bioacutepsia eacute o uacutenico meacutetodo seguro
para confirmar o diagnoacutestico de linfoma Isto envolve uma pequena intervenccedilatildeo
ciruacutergica geralmente sob anestesia local em que um gacircnglio aumentado eacute removido
para ser examinado ao microscoacutepio Se a bioacutepsia acusar a presenccedila da ceacutelula
maligna Reed-Sternberg que caracteriza o Linfoma de Hodgkin outros testes seratildeo
necessaacuterios para avaliar a extensatildeo da doenccedila Aleacutem de radiografia de toacuterax ultra-
som e tomografia computadorizada do abdocircmen e cintilografia oacutessea o meacutedico
poderaacute solicitar outros exames tais como Bioacutepsia da medula oacutessea - sob efeito de
anestesia local o meacutedico introduziraacute uma agulha geralmente no osso da bacia que
alcanccedila a medula oacutessea e colhe material suficiente para ser examinado ao
microscoacutepio (ABC [200_])
O diagnoacutestico para determinar seu tipo especiacutefico podem ser vaacuterios sendo que a
bioacutepsia eacute considerada obrigatoacuteria Dentre os tipos desse exame estatildeo de acordo
com MELDAU (2010)
- Bioacutepsia excisional ou insicional o meacutedico remove todo o linfonodo atraveacutes de uma
incisatildeo na pele (excisional) ou uma pequena parte (insicional)
- Bioacutepsia de medula oacutessea exame conhecido como mielograma onde eacute retirado um
fragmento de osso junto com medula oacutessea com a utilizaccedilatildeo de uma agulha Embora
esse meacutetodo de diagnoacutestico natildeo determine o tipo de linfoma e importante para
determinar a extensatildeo da doenccedila
Outros exames tambeacutem satildeo importantes na detecccedilatildeo do linfoma e determinaccedilatildeo de
sua localizaccedilatildeo como exames de imagem (raio-X tomografia computadorizada
ressonacircncia magneacutetica entre outros) Exames complementares que auxiliam na
determinaccedilatildeo das caracteriacutesticas especiacuteficas das ceacutelulas tumorais incluem
imunohistoquiacutemica estudos de citogeneacutetica e estudo de geneacutetica molecular Apoacutes
ser diagnosticada a Doenccedila de Hodgkin eacute classificada e seu estaacutegio eacute avaliado para
que seja determinado o tratamento (MELDAU 2010)
26
6 ANTICORPOS MONOCLONAIS NA TERAPIA DO LINFOMA
61 Aplicaccedilotildees Terapecircuticas dos Anticorpos Monoclonais em Oncologia
Os anticorpos monoclonais (AM) satildeo imunoproteiacutenas capazes de reconhecer e ligar-
se a antiacutegenos tumorais especiacuteficos (alvos) desencadeando respostas
imunoloacutegicas Desta forma poupam as ceacutelulas normais e provocam efeitos menos
toacutexicos que a quimioterapia tradicional Esses agentes satildeo efetivos atraveacutes de vaacuterios
mecanismos podendo por exemplo bloquear receptores ou fatores de crescimento
essenciais agrave ceacutelula induzir apoptose ligar-se a alvos celulares e recrutar funccedilotildees
como citotoxidade celular anticorpo-dependente ou citotoxidade complemento-
dependente ou distribuir partiacuteculas citotoacutexicas como os radioisoacutetopos e as toxinas A
seleccedilatildeo de alvos especiacuteficos representa a chave para o sucesso da criaccedilatildeo de
anticorpos monoclonais usados na terapia do cacircncer O alvo ideal para o AM deve
ser seletivamente ou altamente expresso por ceacutelulas tumorais e natildeo por ceacutelulas
normais estaacutevel na superfiacutecie celular para que possa ser reconhecido expresso por
todas ou quase todas as ceacutelulas tumorais em vaacuterios tipos tumorais e estar
funcionalmente envolvido no processo tumoral (DEL DEBBIO 2007)
O primeiro anticorpo monoclonal (Rituximab) aprovado para tratamento do cacircncer eacute
dirigido contra uma estrutura chamada CD20 encontrada nos linfoacutecitos B Portanto
eacute utilizado no tratamento dos linfomas B que correspondem a 85 dos linfomas
Diversos estudos demonstram sua utilidade no tratamento de induccedilatildeo do linfoma
difuso de grandes ceacutelulas B e no linfoma folicular (CHIATTONE 2006)
Os principais efeitos colaterais associados a administraccedilatildeo de AMNC satildeo febre
calafrios astenia cefaleacuteia naacuteuseas e vocircmitos hipotensatildeo e angioedema No
entanto a frequumlecircncia desses efeitos diminui depois do primeiro ciclo Como se
poderia supor a infusatildeo de AMNC anti-CD20 leva a uma diminuiccedilatildeo na contagem de
ceacutelulas B em 70 a 80 dos pacientes com recuperaccedilatildeo em torno de 6 meses No
27
entanto na maioria das vezes natildeo se detecta diminuiccedilatildeo nos niacuteveis seacutericos de Igs
As alteraccedilotildees hematoloacutegicas satildeo raras e os episoacutedios infecciosos pouco comuns
em sua maioria de pouca gravidade Natildeo se detecta nos pacientes tratados com
anticorpo quimeacuterico a presenccedila de AHAM Assim a terapia com AMNC
recentemente aprovada pelo FDA para tratamento de LNH B folicular de baixo grau
tende a se firmar como uma opccedilatildeo para pacientes com doenccedila recidivada (COSTA
et al 2007)
62 Anticorpo Monoclonal mais utilizado - Mabtherareg
MabTherareg (rituximabe) eacute um anticorpo monoclonal quimeacuterico camundongohumano
que se liga especificamente ao antiacutegeno transmembrana CD20 Este antiacutegeno estaacute
localizado nos linfoacutecitos preacute-B e linfoacutecitos B maduros mas natildeo em ceacutelulas
progenitoras ceacutelulas proacute-B ceacutelulas plasmaacuteticas normais ou outros tecidos normais
O antiacutegeno encontra-se presente em mais de 95 de todas as ceacutelulas B dos
linfomas natildeo-Hodgkin (LNH) Apoacutes a ligaccedilatildeo do anticorpo o antiacutegeno CD20 natildeo eacute
introduzido na ceacutelula nem liberado da membrana celular para o ambiente O
antiacutegeno CD20 natildeo circula no plasma como antiacutegeno livre e portanto natildeo compete
com a ligaccedilatildeo de anticorpos (MABTHERA [200_])
MabTherareg liga-se ao antiacutegeno CD20 dos linfoacutecitos B e inicia reaccedilotildees imunoloacutegicas
que mediaratildeo a lise da ceacutelula B Os possiacuteveis mecanismos para a lise celular satildeo
citotoxicidade complemento-dependente citotoxicidade celular anticorpo-
dependente e induccedilatildeo de apoptose Finalmente os estudos in vitro demonstraram
que o MabTherareg sensibiliza linhagens celulares do linfoma B humano resistentes a
drogas quimioteraacutepicas para os efeitos citotoacutexicos de alguns desses agentes
quimioteraacutepicos (MABTHERA [200_])
A contagem meacutedia de ceacutelulas B perifeacutericas diminuiu significativamente abaixo do
normal apoacutes a primeira dose de MabTherareg
Em pacientes tratados para
malignidades hematoloacutegicas a repleccedilatildeo de ceacutelula B comeccedilou com 6 meses de
28
tratamento retornando aos niacuteveis normais entre 9 e 12 meses apoacutes a conclusatildeo do
tratamento Em pacientes com artrite reumatoacuteide a duraccedilatildeo da depleccedilatildeo de ceacutelula B
perifeacuterica foi variaacutevel A maioria dos pacientes recebeu tratamento adicional antes da
completa repleccedilatildeo de ceacutelula B (MABTHERA [200_])
63 Outros Anticorpos Monoclonais utilizados para tratamento de Cacircncer
Apesar do rituximabe ser o anticorpo monoclonal mais ulitizado no tratamento de
linfomas existem outros medicamentos disponiacuteveis no mercado (ver quadro 2)
Quadro 2 Anticorpos Monoclonais utilizados no tratamento do cacircncer
Fonte DEL DEBBIO et al 2007
O Zevalinreg (ibritumomab tiuxetan) consiste de um anticorpo monoclonal anti-CD20
combinado com a radiaccedilatildeo de yttrium-90 e comporta-se como um lobo em pele de
29
cordeirordquo Este entra no corpo procura como alvo somente as ceacutelulas do linfoma de
modo que a radiaccedilatildeo vai direto onde ela precisa ir o que reduz a toxicidade para os
tecidos normais o que sempre foi um problema com a radiaccedilatildeo O Zevalinreg esteve
disponiacutevel por vaacuterios anos tanto na Europa quanto nos Estados Unidos para linfoma
folicular refrataacuterio e recidivado mas as novas aplicaccedilotildees tecircm sido feitas com base
nos resultados do ensaio cliacutenicos para expandir a indicaccedilatildeo para a consolidaccedilatildeo das
primeiras remissotildees depois da quimioterapia Um desses ensaios comparou um
uacutenico tratamento com Zevalinreg com observaccedilatildeo em 414 pacientes com linfoma
folicular avanccedilado (estaacutegio 3 ou 4) que tinham alcanccedilado remissatildeo completa ou
parcial depois da primeira sessatildeo de quimioterapia (CHUSTECKA 2010)
O Bexxarreg quimicamente conhecido por iodo-131 (131I)-tositumomab consiste na
combinaccedilatildeo de um anticorpo especiacutefico para ceacutelulas tumorais do linfoma ligado ao
iodo radioativo Apoacutes sua administraccedilatildeo na circulaccedilatildeo sanguiacutenea o faacutermaco se liga
a proteiacutenas presentes na superfiacutecie das ceacutelulas tumorais Assim a radiaccedilatildeo atinge
especificamente o tumor com exposiccedilatildeo miacutenima aos tecidos normais O efeito
colateral mais comumente observado eacute uma temporaacuteria diminuiccedilatildeo na contagem de
ceacutelulas sanguiacuteneas Enquanto o tratamento tradicional com quimioteraacutepicos agraves
vezes combinados com o anticorpo monoclonal rituximab leva meses a terapia com
o Bexxarreg eacute completada em uma semana A radioimunoterapia natildeo causa efeitos
colaterais como naacuteuseas queda de cabelos e infecccedilotildees observados no uso da
quimioterapia Estudo apresentado no dia 4 de junho no Encontro Anual da
Sociedade Americana de Oncologia Cliacutenica acompanhou pacientes com linfoma
natildeo-Hodgkin tratados com Bexxarreg por oito anos e apontou que 86 deles estatildeo
vivos e metade desse percentual natildeo apresentaram nenhuma recidiva da doenccedila
(ASCOAM 2007)
64 Vantagens da utilizaccedilatildeo dos Anticorpos Monoclonais
A vantagem dos anticorpos monoclonais eacute sua accedilatildeo apenas nas ceacutelulas doentes
atacando proteiacutenas especiacuteficas Esses anticorpos satildeo drogas-alvo ou seja agem
30
como se fossem miacutesseis teleguiados natildeo comprometendo as ceacutelulas sadias como
faz a quimioterapia claacutessica (CURY 2009)
Apesar de ainda em sua fase inicial numerosos estudos cliacutenicos tem demonstrado
resultados bastante promissores levando a uma raacutepida liberaccedilatildeo pelo FDA oacutergatildeo
americano regulador de medicamentos para a utilizaccedilatildeo de produtos baseada na
accedilatildeo de anticorpos monoclonais para o tratamento de diversos tipos de tumores
(PINHO 2004)
O tratamento claacutessico composto de cirurgia irradiaccedilatildeo e quimioterapia natildeo soacute falha
no objetivo de curar a maior parte das doenccedilas neoplaacutesicas como leva a efeitos
colaterais seacuterios e debilitantes Radioterapia e quimioterapia em especial trazem
consigo morbidade significante (BITTENCOURT 2009)
Como ocorre com qualquer medicamento os anticorpos monoclonais podem
provocar efeitos colaterais Para rituximab por exemplo a maioria dos efeitos
colaterais eacute de baixa intensidade Os efeitos colaterais ocorrem mais frequumlentemente
durante a primeira sessatildeo semanal diminuindo de intensidade com as doses
subsequumlentes Isso porque haacute mais ceacutelulas de linfoma presentes durante essa
primeira aplicaccedilatildeo e que precisam ser identificadas pelo anticorpo monoclonal para
serem destruiacutedas pelo sistema imune do corpo (SANTOS et al 2006)
31
7 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Devido ao seu potencial de multiplicaccedilatildeo e proliferaccedilatildeo o cacircncer constitui uma
doenccedila de difiacutecil diagnoacutestico e tratamento A demora do diagnoacutestico e a
agressividade do tratamento convencional impossibilitam uma qualidade de vida
para o paciente
Os linfomas neoplasia maligna dos gacircnglios do sistema linfaacutetico possuem alto
potencial de metaacutestase pelo fato de estarem presentes em todo o organismo Eacute uma
doenccedila que evolui rapidamente Por isso eacute necessaacuterio que o diagnoacutestico e
tratamento sejam feitos o mais raacutepido possiacutevel
Por possuiacuterem ceacutelulas especiacuteficas os linfomas podem ter seu diagnoacutestico acelerado
devido agrave cliacutenica do paciente que eacute caracteriacutestica e pelos exames solicitados que
vatildeo certificar as suspeitas meacutedicas O tratamento depende do diagnoacutestico uma vez
que existem dois tipos de linfomas
A quimioterapia convencional ou seja aquela que natildeo tem especificidade celular
acaba que ldquomatandordquo ceacutelulas cancerosas e normais Devido a isso sua
agressividade pois causa danos fiacutesicos e psicoloacutegicos ao paciente Fiacutesicos porque
como se jaacute natildeo bastasse o cacircncer localizado partes normais do seu corpo estatildeo
sendo destruiacutedos Psicoloacutegicos por estarem fazendo um tratamento demorado pois
natildeo haacute especificidade o que aumenta o tempo de internaccedilatildeo para a quimioterapia
Os anticorpos monoclonais satildeo produzidos para reagir com antiacutegenos especiacuteficos
em certos tipos de ceacutelulas cancerosas tendo com isso uma accedilatildeo especiacutefica para
cada tipo de cacircncer Como as ceacutelulas dos linfomas satildeo conhecidas criar antiacutegenos
especiacuteficos eacute mais ldquofaacutecilrdquo que os outros tipos de cacircncer
Conclui-se que os anticorpos monoclonais proporcionam vantagens no tratamento
dos linfomas uma vez que possuem reduzida possibilidade de efeitos adversos
melhor forma de tratamento por serem alvo-especiacutefico havendo com isso menor
tempo de tratamento e melhor adesatildeo por parte do paciente
32
REFEREcircNCIAS
Associaccedilatildeo Brasileira de Linfoma e Leucemia - ABRALE Os Linfomas ndash Manual 2004 Disponiacutevel em httpwwwabraleorgbrapoio_paciente publicacoes manuaisos_linfomaspdf Acesso 23 fev 2010 Associaccedilatildeo Brasileira de Linfoma e Leucemia - ABRALE Os Linfomas ndash Manual 200_ Disponiacutevel em wwwabraleorgbrdoencaslinfomahodgkinphp Acesso 24 maio 2010 Associaccedilatildeo brasileira de Cacircncer - ABC Tipos de Linfoma Disponiacutevel em wwwabc ancerorgbr Acesso 23 ago 2008 ALMEIDA Joseacute Ricardo Chamhum de Farmacecircuticos em Oncologia Uma nova realidade Atheneu Rio de Janeiro 2004 ALMEIDA Vera Luacutecia de et al Cacircncer e agentes antineoplaacutesicos ciclo-celular especiacuteficos e ciclo-celular natildeo especiacuteficos que interagem com o DNA uma introduccedilatildeo Quiacutem Nova
[online] 2005 vol28 n1 pp 118-129 Disponiacutevel em wwwscielobrscielophpscript= sci_arttextamppid=S0100-40422005000100021 Acesso 13 jun 2010
ANELLI Agnaldo CUBERO Daniel de Iracema G Terapia Antineoplaacutesica Direcionada a Alvos Moleculares Revista Praacutetica Hospitalar ano VI Nordm 34 jul-ago2004 Disponiacutevel em wwwpraticahospitalarcombrpratica2034pdfs mat2002pdf Acesso 27 abr 2008 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting - ASCOAM Linfoma natildeo-Hodgkin - Estudo revela a eficaacutecia da radioimunoterapia no tratamento de linfomas Publicado em 05 de junho de 2007 Disponiacutevel emwwwrevistapesquisa medicacom brtextosaspcodigo=10848 Acesso 23 fev 2010 BERNARDI Andressa JAQUES-SILVA Maria Caroline LENZ Guido Abordagem molecular no desenvolvimento de faacutermacos anti-tumorais Infarma v 15 nordm9-10 setout 2003 Disponiacutevel em wwwcfforgbrrevistas39infarma003pdf Acesso 02 set 2008 BIGNI Ricardo Linfoma Natildeo-Hodgkin Hospital do Cacircncer I INCA Serviccedilo de
Hematologia 2008 Disponiacutevel em wwwincagovbrconteudo_viewaspid=457
Acesso 26 maio 2010
BITTENCOURT Paulo R S Anticorpos monoclonais e imunoterapia contra o cacircncer Equipe Unineuro nov2009 Disponiacutevel em wwwunineurocombrwebsite
33
indexphpprofissionaispaginaa7315d7b091d12ec76625a22c71801f8 Acesso 26 maio 2010
CHIATTONE Carlos Anticorpos monoclonais no tratamento dos linfomas ABRALE
ndash Associaccedilatildeo Brasileira de Linfomas e Leucemias jun2006 Disponiacutevel em
httpwwwabraleorgbrapoio_profissionalartigosanticorposphp Acesso 02 dez
2009
CHUSTECKA Zosia Zevalin melhora sobrevida livre de tumor l em dois anos em pacientes com linfoma folicular 49ordm Encontro Anual e Exposiccedilatildeo da Sociedade Americana de Hematologia Resumo 643 2010 Disponiacutevel em wwwmedcenter commedscapecontentaspxLangType=1046ampmenu_id=49ampid=6453 Acesso 23 fev 2010
COSTA Luciano J M VARELLA Paulo C S GIGLIO Auro del A utilizaccedilatildeo de Anticorpos Monoclonais em Oncologia Revista da Sociedade Brasileira de Cancerologia Ediccedilatildeo out2007 Disponiacutevel em wwwrsbcancercombrrsbc02 artigo2aspnrev= NC2BAC2A02 Acesso 27 jun 2008 CURY Jordana SUS ainda natildeo disponibiliza medicamentos Gazeta do Povo
jun2007 Disponiacutevel em httpwwwsistemaodiacomnoticiassus-ainda-nao-disponibiliza-medicamentos-48647html Acesso 26 maio 2010 DEL DEBBIO CB TONON LM SECOLI SR Terapia com anticorpos monoclonais uma revisatildeo de literatura Revista Gauacutecha de Enfermagem 200728(1)133-42 Disponiacutevel em wwwseerufrgsbrindexphpRevista GauchadeEnfermagemarticleviewFile47092627 Acesso 22 jun 2009 FAKIH M Anti-EGFR anticorpos monoclonais em cacircncer colorretal metastaacutetico
tempo para uma abordagem individualizada Expert Rev Anticancer 2008 81471-
80 Disponiacutevel em httptranslategooglecombrtranslatehl=pt-BRamplangpair=
en7Cptampu=httpcoloncanceraboutcomodcoloncancertreatmentamonoclonalht
m Acesso 24 maio 2010
FREIRE Carlos Alberto Terapia com Anticorpos Monoclonais Jornal do Meacutedico
3ordf ed 2010 Disponiacutevel em wwwjornaldomedicohpgigcombrterapia_ anticorpos_
monoclonaishtm Acesso 24 maio 2010
GIL Antonio Carlos Como elaborar projetos de pesquisa 3 ed Satildeo Paulo Atlas 1996 LEITE Mario C Prudente Linfoma de Hodgkin e Linfoma Natildeo Hodgkin Informedicals Policlin nordm65 2003 Disponiacutevel em httpwwwpoliclincombr drpoli 065 Acesso 02 set 2008
34
MABTHERA soluccedilatildeo injetavel Farm Resp Guilherme N Ferreira Rio de Janeiro
Roche 2007 Bula do medicamento MELDAU Deacutebora Carvalho Linfomas Infoescola Publicado em 06052010
Disponiacutevel em httpwwwinfoescolacomdoencaslinfoma Acesso 24 maio 2010
MOTA Maria L S Reaccedilatildeo Adversas e Farmacovigilacircncia em Oncologia SOBRAFO - Sociedade Brasileira de Farmacecircuticos em Oncologia Artigo nordm 62 2001 Disponiacutevel em wwwsobrafoorgbrat_art5htm Acesso 17 abr 2008
PINHO Mauro De Souza Leite Anticorpos Monoclonais no Tratamento do Cacircncer Colorretal Fundamentos e Estado Atual Revista Brasileira de Coloproctologia
2004 24(4)382-384 Disponiacutevel em wwwsbcporgbrpdfs24_417pdf Acesso 13 maio 2008 SANTOS Rosely V dos et al Aplicaccedilotildees terapecircuticas dos anticorpos monoclonais
Rev bras alergia imunopatol29(2)77-85 marabr 2006 Disponiacutevel em
httpbasesbiremebrcgi-binwxislindexeiahonlineIsisScript=iahiahxis
ampsrc=googleampbase=LILACSamplang=pampnextAction=lnkampexprSearch=454997ampindexSe
arch=ID Acesso 26 maio 2010
VALENZA Ceciacutelia Novas drogas satildeo esperanccedila no tratamento do cacircncer Terapias
alvo e quimioteraacutepicos de via oral tecircm menos efeitos colaterais e permitem que
paciente mantenha suas atividades normais Gazeta do Povo 22122008
Disponiacutevel em wwwgazetadopovocombrvidaecidadania conteudophtmltl=1ampid
=840402amptit=Novas-drogas-sao-esperanca-no-tratamento-do-cancer Acesso 24
maio 2010
VASSALO Joseacute Linfomas Malignos Anatpat 2008 Disponiacutevel em wwwanatpat
unicampbrtalinfomashtml Acesso 24 maio 2010
35
36
8
LISTA DE ILUSTRACcedilOtildeES
Lista de Figuras
Figura 1 Ciclo Celularhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip16
Figura 2 Localizaccedilatildeo dos Linfonodos no corpo humano20
Lista de Quadros
Quadro 1 Diferenccedilas entre os Linfomas Hodgkin e natildeo - Hodgkin22
Quadro 2 Anticorpos Monoclonais utilizados no tratamento do cacircncer27
9
SUMAacuteRIO
1 INTRODUCcedilAtildeO09
11 Tema09
12 Justificativa09
13 Problema09
14 Hipoacutetese09
15 Objetivos10
151 Objetivos Gerais10
152 Objetivos Especiacuteficos10
16 Metodologia10
17 Organizaccedilatildeo da Pesquisa11
2 CONSIDERACcedilOtildeES GERAIS SOBRE ANTICORPOS MONOCLONAIS12
3 HISTOacuteRICO SOBRE OS ANTICORPOS MONOCLONAIS14
4 ASPECTOS MOLECULARES SOBRE O CAcircNCER16
41 Ciclo Celular16
42 O Processo de Carcinogecircnese17
43 Quimioterapia Natildeo Seletiva18
44 Alvos Moleculares19
5 LINFOMAS20
51 Conceito e Caracteriacutesticas20
52 Classificaccedilatildeo dos Linfomas21
53 Causas e Fatores de Risco22
54 Formas de Diagnoacutestico23
6 ANTICORPOS MONOCLONAIS NA TERAPIA DO LINFOMA24
61 Aplicaccedilotildees Terapecircuticas dos Anticorpos Monoclonais em Oncologia24
62 Anticorpo Monoclonal Mais Utilizado ndash Rituximabe (Mabthera)26
63 Outros Anticorpos utilizados no Tratamento de Linfomas27
64 Vantagens Dos Anticorpos Monoclonais28
7 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS30
REFEREcircNCIAS31
10
1 INTRODUCcedilAtildeO
11 Tema
Estudo teoacuterico sobre as vantagens da utilizaccedilatildeo de anticorpos monoclonais no
tratamento de linfomas
12 Justificativa
Devido ao tratamento quimioteraacutepico para linfomas causar vaacuterios danos fiacutesicos e
psicoloacutegicos aos pacientes apoacutes a descoberta dos anticorpos monoclonais que
possuem uma accedilatildeo especiacutefica e natildeo mais sistecircmica como os tratamentos
anteriormente utilizados tem-se uma alternativa bastante promissora de tratamentos
mais raacutepidos eficientes e que causam menos danos aos pacientes
Os anticorpos monoclonais satildeo drogas com accedilatildeo especiacutefica ou seja estatildeo
ldquoprogramadosrdquo para fazer sua accedilatildeo apenas nas ceacutelulas a qual foram destinados a
destruir e natildeo uma accedilatildeo sistecircmica como os tratamentos convencionais que
destroem tanto ceacutelulas normais quanto malignas
Pesquisas comprovam a eficaacutecia do tratamento de linfomas utilizando os anticorpos
monoclonais Satildeo drogas que possuem pouco tempo de utilizaccedilatildeo mas que tem
permitido grandes avanccedilos na terapia quimioteraacutepica dos pacientes
13 Problema
Qual a avaliaccedilatildeo sobre a utilizaccedilatildeo dos anticorpos monoclonais para o tratamento de
linfomas
14 Hipoacutetese
Por se tratarem de alvos moleculares especiacuteficos os anticorpos monoclonais
apresentam menor ocorrecircncia de reaccedilotildees adversas para os pacientes
11
15 Objetivos
151 Objetivo Geral
Evidenciar as vantagens da utilizaccedilatildeo de anticorpos monoclonais para o
tratamento de linfomas
152 Objetivos Especiacuteficos
1521 Abordar os anticorpos monoclonais
1522 Apresentar um histoacuterico sobre os anticorpos monoclonais
1523 Apresentar aspectos moleculares peculiares do cacircncer e dos
linfomas
1524 Caracterizar de forma geral os linfomas
1525 Apresentar a droga mais utilizada para tratamento de linfoma
16 Metodologia
Foi realizada uma revisatildeo bibliograacutefica avaliando a utilizaccedilatildeo de anticorpos
monoclonais no tratamento de linfomas no periacuteodo compreendido entre janeiro de
2000 a marccedilo de 2010 utilizando o conjunto de base de dados disponiacuteveis
A pesquisa bibliograacutefica eacute desenvolvida a partir de material jaacute elaborado constituiacutedo
principalmente de livros e artigos cientiacuteficos Embora em quase todos os estudos seja
exigido algum tipo de trabalho desta natureza haacute pesquisas desenvolvidas
exclusivamente a partir de fontes bibliograacuteficas (GIL 1996 p 48)
As bases de dados utilizadas foram Scielo Medline aleacutem dos artigos da ABCarcer ndash
Associaccedilatildeo Brasileira de Cacircncer da SOBRAFO ndash Sociedade brasileira de
farmacecircuticos em oncologia do GFOB ndash Grupo dos farmacecircuticos em oncologia da
Bahia da ABC ndash Associaccedilatildeo Brasileira de Cacircncer e de um laboratoacuterio farmacecircutico
Participaram da revisatildeo estudos observacionais descritivos ou analiacuteticos sobre as
vantagens da utilizaccedilatildeo de anticorpos monoclonais no tratamento do cacircncer em
12
portuguecircs inglecircs e espanhol e que apresentaram uma avaliaccedilatildeo dos anticorpos
monoclonais seu mecanismo de accedilatildeo e a fisiopatologia do cacircncer Foram excluiacutedos
os estudos focalizados em grupos farmacoloacutegicos e patoloacutegicos especiacuteficos aleacutem
daqueles que natildeo forem de fonte cientiacutefica Os descritores utilizados seratildeo
anticorpos monoclonais terapia oncoloacutegica biologia molecular contra os linfomas
Completar-se-aacute a revisatildeo atraveacutes de minuciosa anaacutelise da bibliografia contida nos
artigos obtidos pelo meacutetodo acima
17 Organizaccedilatildeo da Pesquisa
Este trabalho possui sete capiacutetulos No primeiro foi demonstrada uma introduccedilatildeo
sobre o tema com sua justificativa objetivos a metodologia aleacutem do problema e da
hipoacutetese No segundo foi feito uma abordagem geral sobre os anticorpos
monoclonais O terceiro apresentou o histoacuterico dos anticorpos monoclonais O quarto
capiacutetulo apresentou aspectos moleculares peculiares do cacircncer como o ciclo
celular a quimioterapia natildeo seletiva e alvos moleculares O quinto demonstrou os
linfomas seu conceito classificaccedilatildeo causas e fatores de risco A apresentaccedilatildeo dos
anticorpos monoclonais ficou no sexto capiacutetulo suas aplicaccedilotildees terapecircuticas e
vantagens em relaccedilatildeo agrave quimioterapia convencional As consideraccedilotildees finais estatildeo
no seacutetimo capiacutetulo
13
2 CONSIDERACcedilOtildeES GERAIS SOBRE ANTICORPOS MONOCLONAIS
A praacutetica da oncologia cliacutenica encontra-se no meio de uma revoluccedilatildeo decorrente do
crescente aprendizado do genoma humano e dos avanccedilos em biologia molecular
Essa revoluccedilatildeo faraacute com que a praacutetica cliacutenica se transforme do tratamento empiacuterico
no tratamento individualizado baseado na classificaccedilatildeo molecular da doenccedila e de
seus alvos terapecircuticos (ANELLI CUBERO 2004)
As principais caracteriacutesticas das ceacutelulas neoplaacutesicas que as distinguem das ceacutelulas
normais satildeo a proliferaccedilatildeo descontrolada indiferenciaccedilatildeo perda da funccedilatildeo poder
de invasatildeo e de gerar metaacutestases Uma das principais dificuldades no uso da
quimioterapia no cacircncer eacute que o tumor geralmente se encontra bem avanccedilado por
ocasiatildeo do diagnoacutestico (BERNARDI 2003)
Agrave medida que avanccedilamos na compreensatildeo dos mecanismos que levam um tecido
normal a sofrer malignizaccedilatildeo entendendo suas caracteriacutesticas moleculares e
expressotildees fenotiacutepicas identificamos potenciais alvos terapecircuticos A terapia
antineoplaacutesica direcionada a alvos moleculares especiacuteficos eacute uma nova abordagem
de tratamento (ANELLI CUBERO 2004)
Embora seja difiacutecil prever os proacuteximos desdobramentos da evoluccedilatildeo das pesquisas
em biologia molecular do cacircncer existem evidecircncias que estes estejam relacionados
a uma caracterizaccedilatildeo cada vez melhor do perfil genocircmico tumoral ou seja das
proteiacutenas nele expressas de forma a definir qual o seu comportamento bioloacutegico
provaacutevel Esta melhor identificaccedilatildeo do tumor nos iraacute proporcionar uma maior
definiccedilatildeo do padratildeo individual tumoral e provaacutevel prognoacutestico do paciente
permitindo um mais adequado planejamento terapecircutico e seguimento do caso
Aleacutem disto representa uma importante etapa para o desenvolvimento de drogas
especiacuteficas para alvos moleculares (PINHO 2004)
O Linfoma eacute um cacircncer dos linfoacutecitos ceacutelulas do sistema linfaacutetico que ajudam o
corpo a combater as infecccedilotildees O sistema linfaacutetico eacute uma rede de vasos que drena
14
(coleta) organismos invasores como viacuterus e ceacutelulas anormais Os invasores passam
pelos linfonodos onde eles satildeo retidos e destruiacutedos atraveacutes de ceacutelulas brancas do
sangue inclusive as ceacutelulas chamadas linfoacutecitos O Linfoma comeccedila habitualmente
em um linfonodo mas tambeacutem pode comeccedilar no estocircmago nos intestinos na pele
ou em qualquer outro oacutergatildeo Os dois tipos principais de linfoma satildeo o Linfoma (ou
Doenccedila) de Hodgkin e o Linfoma Natildeo-Hodgkin (LEITE 2003)
Embora desempenhando ainda um papel de grande relevacircncia no tratamento do
cacircncer as drogas de accedilatildeo antineoplaacutesica utilizadas na quimioterapia convencional
apresentam o grave inconveniente de serem agentes citotoacutexicos com baixo iacutendice de
especificidade Desta forma promovem uma destruiccedilatildeo celular extensa
comprometendo tecidos normais e patoloacutegicos com um grande impacto sobre o
paciente atraveacutes da elevada incidecircncia de complicaccedilotildees e efeitos colaterais (PINHO
2004)
O rituximabe droga mais utilizada hoje em dia no tratamento de linfomas aumenta a
chance de cura dos pacientes pois se trata de um anticorpo monoclonal alvo-
especiacutefico Seus efeitos colaterais associados agrave infusatildeo geralmente ocorrem soacute
durante a administraccedilatildeo da medicaccedilatildeo e diminuem nas doses subsequumlentes sua
administraccedilatildeo concomitante com o regime quimioteraacutepico natildeo causa qualquer
aumento significativo nos efeitos colaterais da quimioterapia escolhida Efeitos
colaterais com persistecircncia superior a alguns minutos ou horas satildeo raros e em
geral sem qualquer relevacircncia cliacutenica (MABTHERA 2007)
15
3HISTOacuteRICO SOBRE OS ANTICORPOS MONOCLONAIS
Os primeiros experimentos datam da deacutecada de 50 quando Pressman e Korngold
demonstraram que anticorpos policlonais administrados endovenosamente se
depositavam preferencialmente no tecido neoplaacutesico em relaccedilatildeo ao tecido normal
Esse conhecimento aliado ao desenvolvimento da metodologia de se associar
radioisoacutetopos a proteiacutenas sem alterar suas propriedades imunoloacutegicas possibilitou
os primeiros testes terapecircuticos com anticorpos radiomarcados Ainda nos anos 50
Beierwaltes administrou anticorpos de coelho marcados com I (iodo radioativo 131) a
14 pacientes com melanoma metastaacutetico obtendo resposta completa em um
paciente Jaacute na deacutecada de 60 Spar e colaboradores obtiveram melhora sintomaacutetica
em pacientes oncoloacutegicos tratados com anticorpos policlonais anti-fibrinogecircnio
(COSTA et al 2007)
Para se produzir um anticorpo monoclonal contra um determinado antiacutegeno
inicialmente imuniza-se um animal geralmente um camundongo com esse
antiacutegeno Em seguida isolam-se ceacutelulas B do baccedilo ou linfonodos desse animal e
apoacutes uma a duas semanas as ceacutelulas que natildeo se fundiram sofrem a esperada
apoptose Entatildeo estas ceacutelulas satildeo replicadas em placas de cultura tentando-se
colocar uma ceacutelula em cada orifiacutecio Elas iratildeo se multiplicar cada uma originando um
clone de ceacutelulas hiacutebridas (hibridoma) capazes de fabricar anticorpos com uma uacutenica
especificidade Atraveacutes de meacutetodos imunoloacutegicos a especificidade das
imunoglobulinas presentes nos sobrenadantes pode ser testada identificando-se os
orifiacutecios onde estatildeo os hibridomas capazes de fabricar anticorpos contra o antiacutegeno
utilizado para imunizar o camundongo Atraveacutes de diversas particcedilotildees das culturas e
inuacutemeros testes chegamos agrave obtenccedilatildeo de uma populaccedilatildeo homogecircnea de ceacutelulas
hiacutebridas capazes de serem mantidas e de replicarem em meio de cultura que
fabricam o anticorpo por noacutes desejado (FREIRE 2010)
As ceacutelulas do nosso corpo incluindo as ceacutelulas cancerosas possuem aacutereas em sua
superfiacutecie chamadas receptores Esses receptores de ajuda como o controlo das
nossas ceacutelulas crescer parar de crescer ou fazer qualquer uma das ceacutelulas coisas
16
que normalmente faz Se a proteiacutena direito vem e atribui (liga) para um receptor em
uma ceacutelula este aciona o celular para responder Um bom modo de pensar dos
receptores e suas proteiacutenas eacute pensar em uma fechadura e chave O bloqueio natildeo
vai abrir sem a chave correta Da mesma forma um receptor natildeo iraacute desencadear
uma ceacutelula para crescer dividir ou responder a menos que o direito fundamental
para que o receptor atribui em primeiro lugar E anticorpos monoclonais satildeo
chaves que satildeo projetadas especialmente para anexar aos receptores das ceacutelulas
cancerosas (FAKIH 2008)
17
4 ASPECTOS MOLECULARES SOBRE O CAcircNCER
41 Ciclo Celular
O crescimento e a divisatildeo das ceacutelulas normais ou cancerosas ocorrem em uma
sequumlencia de eventos denominado ciclo celular no qual o produto final eacute a divisatildeo
celular (ALMEIDA 2004) Segue figura
Figura 1 Ciclo Celular
Fonte ALMEIDA 2004
Ceacutelulas em fase G0 (fase de descanso) representam a fraccedilatildeo natildeo- proliferativa do
tecido pois natildeo se dividem sendo pouco vulneraacuteveis a accedilatildeo dos antineoplaacutesicos
Satildeo as grandes responsaacuteveis pelas recidivas e metaacutestases A fase G1 (periacuteodo de
crescimento ou preacute-siacutentese poacutes-mitoacutetica) representa o iniacutecio do processo de ciclo
celular Tem duraccedilatildeo variaacutevel de algumas horas a muitos anos e neste caso
apesar de controveacutersias eacute considerada tambeacutem como ceacutelulas em fase de descanso
(G0) Na fase seguinte fase S (siacutentese) ocorre a siacutentese do DNA ou seja a
duplicaccedilatildeo do material geneacutetico Tem duraccedilatildeo de 16 a 20 horas Em seguida a
ceacutelula entra na fase G2 chamada de poacutes-sinteacuteticapreacute-mitoacutetica em que ocorre a
siacutentese de RNA e das proteiacutenas necessaacuterias ao processo de divisatildeo Tem duraccedilatildeo
18
de 2 a 10 horas Finalmente a ceacutelula conclui seu processo de duplicaccedilatildeo na fase M
ou fase de mitose Em 30 a 60 segundos ocorre separaccedilatildeo dos cromossomos a a
formaccedilatildeo de duas ceacutelulas filhas idecircnticas Esta fase ainda eacute subdividida em proacutefase
metaacutefase anaacutefase e teloacutefase (ALMEIDA 2004)
42 O Processo de Carcinogecircnese
Segundo Almeida et al (2005) o processo de carcinogecircnese ou seja de formaccedilatildeo
de cacircncer em geral daacute-se lentamente podendo levar vaacuterios anos para que uma
ceacutelula cancerosa origine um tumor detectaacutevel Esse processo passa por vaacuterios
estaacutegios antes de chegar ao tumor
- Estaacutegio de iniciaccedilatildeo Eacute o primeiro estaacutegio da carcinogecircnese Nele as ceacutelulas
sofrem o efeito de um agente carcinogecircnico (agente oncoiniciador) que provoca
modificaccedilotildees em alguns de seus genes Nesta fase as ceacutelulas encontram-se
geneticamente alteradas poreacutem ainda natildeo eacute possiacutevel se detectar um tumor
clinicamente Exemplos de substacircncias quiacutemicas carcinoacutegenas sulfato de dimetila
metilnitrossureacuteia cloreto de vinila aflatoxinas dimetilnitrosoamina e benzopireno
- Estaacutegio de promoccedilatildeo As ceacutelulas geneticamente alteradas sofrem o efeito dos
agentes canceriacutegenos classificados como oncopromotores A ceacutelula iniciada eacute
transformada em ceacutelula maligna de forma lenta e gradual Para que ocorra essa
transformaccedilatildeo eacute necessaacuterio um longo e continuado contato com o agente
canceriacutegeno promotor A suspensatildeo do contato muitas vezes interrompe o processo
nesse estaacutegio
- Estaacutegio de progressatildeo Eacute o terceiro e uacuteltimo estaacutegio e caracteriza-se pela
multiplicaccedilatildeo descontrolada sendo um processo irreversiacutevel O cacircncer jaacute estaacute
instalado evoluindo ateacute o surgimento das primeiras manifestaccedilotildees cliacutenicas da
doenccedila
19
43 Quimioterapia Natildeo-Seletiva
Antigamente quando se falava em quimioterapia vinha logo agrave cabeccedila a imagem de
um paciente bastante debilitado muitas vezes acamado e judiado pelos efeitos
colaterais O estigma se tornou tatildeo grande que se chegava a falar que a terapia
maltratava mais o paciente do que a proacutepria doenccedila Hoje o surgimento de novas
drogas aliado ao avanccedilo no conhecimento sobre o cacircncer e sobre os efeitos do
proacuteprio tratamento permitem que em muitos casos o paciente mantenha a
qualidade de vida e continue com suas atividades normais (VALENZA 2008)
Nas uacuteltimas deacutecadas surgiram novos quimioteraacutepicos menos toacutexicos mas foi o
desenvolvimento das chamadas terapias alvo que representou uma grande melhora
na sobrevida e na diminuiccedilatildeo dos efeitos colaterais A principal diferenccedila entre esses
medicamentos e a quimioterapia convencional eacute a capacidade das drogas de alvo
molecular de inibir processos que ocorrem na ceacutelula tumoral de forma distinta de
uma ceacutelula normal De forma geral essas drogas satildeo divididas em dois grupos as
que atuam ligando-se a receptores na superfiacutecie das ceacutelulas e as que se ligam a
receptores no interior da ceacutelula As primeiras geralmente satildeo aplicadas de forma
endovenosa jaacute as demais costumam ser de administraccedilatildeo oral (VALENZA 2008)
A quimioterapia antineoplaacutesica consiste no emprego de substacircncias quiacutemicas
isoladas ou em combinaccedilatildeo com o objetivo de tratar as neoplasias malignas natildeo
curaacuteveis por cirurgia ou radioterapia Constitui-se de drogas que atuam em niacutevel
celular interferindo no seu processo de crescimento e divisatildeo A maioria dos agentes
antineoplaacutesicos natildeo possui especificidade ou seja natildeo destroacutei seletiva e
exclusivamente as ceacutelulas tumorais Em geral satildeo toacutexicos aos tecidos de raacutepida
proliferaccedilatildeo caracterizados por alta atividade mitoacutetica e ciclos celulares curtos
(MOTA 2001)
Os agentes utilizados no tratamento do cacircncer afetam tanto ceacutelulas normais quanto
neoplaacutesicas poreacutem elas acarretam maior dano as ceacutelulas malignas devido agraves
diferenccedilas quantitativas entre os processos metaboacutelicos dessas duas populaccedilotildees
celulares Os citotoacutexicos natildeo satildeo letais agraves ceacutelulas neoplaacutesicas de modo seletivo As
20
diferenccedilas existem entre o crescimento e pequenas diferenciaccedilotildees bioquiacutemicas
verificadas entre elas que provavelmente se combinam para produzir seus efeitos
especiacuteficos (ALMEIDA 2004)
44 Alvos Moleculares
Com a pesquisa contiacutenua e o avanccedilo nas teacutecnicas de anaacutelise do DNA surgiu um
ramo da medicina chamado de medicina molecular A medicina molecular envolve
meios de diagnoacutestico e tratamento atraveacutes do entendimento do funcionamento de
genes proteiacutenas e outras moleacuteculas celulares cujas funccedilotildees podem estar alteradas
em doenccedilas como o cacircncer (VALENZA 2008)
A praacutetica da oncologia cliacutenica encontra-se no meio de uma revoluccedilatildeo decorrente do
crescente aprendizado do genoma humano e dos avanccedilos em biologia molecular
Essa revoluccedilatildeo faraacute com que a praacutetica cliacutenica se transforme do tratamento empiacuterico
no tratamento individualizado baseado na classificaccedilatildeo molecular da doenccedila e de
seus alvos terapecircuticos (ANELLI CUBERO 2004)
Agrave medida que avanccedilamos na compreensatildeo dos mecanismos que levam um tecido
normal a sofrer malignizaccedilatildeo entendendo suas caracteriacutesticas moleculares e
expressotildees fenotiacutepicas identificamos potenciais alvos terapecircuticos A terapia
antineoplaacutesica direcionada a alvos moleculares especiacuteficos eacute uma nova abordagem
de tratamento Promissora vem ganhando espaccedilo e compreende uma nova classe
de drogas (ANELLI CUBERO 2004)
21
5 LINFOMA
51 Conceito e Caracteriacutesticas
O sistema linfaacutetico faz parte da defesa natural do organismo contra infecccedilotildees Eacute
composto por inuacutemeros gacircnglios linfaacuteticos conectados entre si pelos vasos (canais)
linfaacuteticos Os gacircnglios linfaacuteticos estatildeo situados no pescoccedilo axilas e virilha
Internamente satildeo encontrados principalmente no toacuterax (mediastino) e abdome
como pode ser visto na Figura 2 As amiacutedalas o fiacutegado e o baccedilo tambeacutem fazem
parte do sistema linfaacutetico Os vasos linfaacuteticos transportam um fluido claro chamado
linfa que circula pelo corpo e conteacutem ceacutelulas chamadas linfoacutecitos Essas ceacutelulas
atuam como defesa contra infecccedilotildees Os gacircnglios linfaacuteticos funcionam como filtros
retirando da circulaccedilatildeo restos de ceacutelulas que passam por eles (CHIATTONE 2006)
Figura 2 Localizaccedilatildeo dos linfonodos no corpo humano
Fonte ABRALE 2004
22
Linfoma eacute neoplasia maligna resultante da proliferaccedilatildeo de ceacutelulas do sistema
linfoacuteide com variado potencial de agressatildeo orgacircnica Da linhagem linfoacuteide originam-
se as leucemias linfociacuteticas os plasmocitomas o linfoma de Hodgkin e os linfomas
natildeo Hodgkin (ABC [200_])
Por motivos ainda desconhecidos em algum momento os linfoacutecitos agrupados nos
gacircnglios linfaacuteticos comeccedilam a multiplicar-se e crescer de forma desordenada Como
resultado desta desordem haveraacute um excesso de produccedilatildeo deste tecido que daraacute
origem ao tumor Os linfomas que se desenvolvem no sistema linfaacutetico podem ser
encontrados em qualquer parte do corpo onde os linfoacutecitos circulam (ABC [200_])
52 Classificaccedilatildeo
O termo utilizado para descrever essa doenccedila tem contexto histoacuterico O linfoma de
Hodgkin foi assim chamado devido agrave descriccedilatildeo de vaacuterios casos em 1832 por
Thomas Hodgkin os quais foram reconhecidos como uma nova condiccedilatildeo maligna
que envolve os linfonodos Foi aproximadamente quarenta anos mais tarde que um
novo conceito de linfoma (originalmente denominado linfossarcoma) diferente do
linfoma de Hodgkin foi proposto por Virchow Conheim e Billroth trecircs proeminentes
meacutedicos do final do seacuteculo XIX Existem trinta ou mais subtipos de linfomas
especiacuteficos mas para simplificar a classificaccedilatildeo muitos oncologistas agrupam os
vaacuterios subtipos de acordo com a velocidade meacutedia de crescimento e progressatildeo do
linfoma muito lentamente (baixo grau) ou muito rapidamente (alto grau ou
agressivo) Graccedilas ao conhecimento da maneira pela qual os tipos especiacuteficos de
linfoma progridem pode-se determinar a possibilidade de progressatildeo lenta ou raacutepida
e os tipos de terapia necessaacuterios a esses subtipos (ABRALE [200_])
O Linfoma pode ser classificado em Linfona de Hodgkin ou doenccedila de Hodgkin ou
Linfomas natildeo Hodgkin Uma ceacutelula maligna especiacutefica chamada de Reed-Sternberg
eacute encontrada somente em Linfoma de Hodgkin o que a diferencia do Linfoma Natildeo
Hodgkin O linfoma de Hodgkin tem esse nome em consideraccedilatildeo ao meacutedico inglecircs
23
Thomas Hodgkin que foi o primeiro a descrever a doenccedila e suas caracteriacutesticas
(ABC [200_]) As caracteriacutesticas de cada tipo de linfoma podem ser observadas no
quadro a seguir
LINFOMA DE HODGKIN LINFOMAS NAtildeO- HODGKIN
Progressatildeo da doenccedila
Iniacutecio mais frequumlente em linfonodos cervicais progredindo topograficamente no organismo por contiguumlidade
A progressatildeo da doenccedila natildeo se faz necessariamente por contiguumlidade sendo mais frequumlentes os casos com acometimento sistecircmico ao diagnoacutestico inclusive com leucemizaccedilatildeo
Localizaccedilatildeo do tumor primaacuterio
Eacute praticamente sempre nos linfonodos Acometimentos extra-nodais significam tumor secundaacuterio
Natildeo eacute infrequumlente o acometimento primaacuterio de oacutergatildeos extra-nodais o que ocorre em ateacute 40 dos casos Os siacutetios extra-nodais mais frequumlentes satildeo o estocircmago o anel de Waldeyer e a pele
Estaacutedio ao diagnoacutestico
Mais frequumlentemente I e II Depende do tipo histoloacutegico nos linfomas indolentes e altamente agressivos geralmente estaacutedio IV Nos agressivos geralmente I II ou III
Biologia da ceacutelula neoplaacutesica
O tipo predominacircncia linfocitaacuteria nodular eacute de origem linfoacuteide B Nos demais tipos as ceacutelulas neoplaacutesicas (Hodgkin e Reed-Sternberg) satildeo segundo novas evidecircncias de origem linfoacuteide B (98) ou raramente T (2)
Satildeo originados em ceacutelulas B (maioria no mundo ocidental cerca de 80-90) T (cerca de 10 a 20) ou NK (natural killer raros) Poucos exemplos de fenoacutetipo null (natildeo B-natildeo T)
Histologia As ceacutelulas neoplaacutesicas satildeo a minoria (lt 1) em um fundo de ceacutelulas reativas (linfoacutecitos plasmoacutecitos eosinoacutefilos) na maioria dos casos
As ceacutelulas neoplaacutesicas distribuem-se por todo o tecido acometido com poucas ceacutelulas inflamatoacuterias reativas na maioria dos casos
Distribuiccedilatildeo etaacuteria
Bimodal com pico de acometimento em crianccedilas e adultos jovens e um pico menor nas faixas etaacuterias mais avanccediladas
Distribuem-se por todas as faixas etaacuterias com predomiacutenio de diferentes subtipos histoloacutegicos nas diversas idades
Quadro 1 Diferenccedilas entre os Linfomas Hodgkin e natildeo - Hodgkin
Fonte VASSALO 2008
53 Causas e Fatores de Risco
A incidecircncia anual de linfomas praticamente dobrou nos uacuteltimos 35 anos Esse
aumento foi verificado antes da introduccedilatildeo e disseminaccedilatildeo do viacuterus da
imunodeficiecircncia na populaccedilatildeo humana Desde meados dos anos 80 a incidecircncia
do linfoma em indiviacuteduos infectados pelo viacuterus da imunodeficiecircncia humana (HIV)
que eacute 50 a 100 vezes maior que a taxa de incidecircncia esperada em indiviacuteduos natildeo
infectados contribuiu pouco para o aumento de incidecircncia do linfoma Embora o
24
linfoma ocorra em praticamente todas as idades ele eacute muito pouco comum em
indiviacuteduos de menos de 10 anos e sua frequumlecircncia aumenta significativamente com a
idade Enquanto no grupo etaacuterio de 35 a 40 anos se verificam 10 casos de linfoma
por cada 100 mil indiviacuteduos a incidecircncia do mesmo aumenta progressivamente
chegando a 100 casos por cada 100 mil indiviacuteduos com 80 anos de idade (ABRALE
2004)
Segundo BIGNI (2008) os poucos fatores de risco para o desenvolvimento de
Linfomas satildeo
- Sistema imune comprometido - Pessoas com deficiecircncia de imunidade em
consequumlecircncia de doenccedilas geneacuteticas hereditaacuterias uso de drogas imunossupressoras
e infecccedilatildeo pelo HIV tecircm maior risco de desenvolver linfomas Pacientes portadores
dos viacuterus Epstein-Barr HTLV1 e da bacteacuteria Helicobacter pylori (que causa uacutelceras
gaacutestricas) tecircm risco aumentado para alguns tipos de linfoma
- Exposiccedilatildeo Quiacutemica - Os Linfomas Natildeo-Hodgkin estatildeo tambeacutem ligados agrave exposiccedilatildeo
a certos agentes quiacutemicos incluindo pesticidas solventes e fertilizantes Herbicidas
e inseticidas tecircm sido relacionados ao surgimento de linfomas em estudos com
agricultores e outros grupos de pessoas que se expotildeem a altos niacuteveis desses
agentes quiacutemicos A contaminaccedilatildeo da aacutegua por nitrato substacircncia encontrada em
fertilizantes eacute um exemplo de exposiccedilatildeo que parece aumentar os riscos para
doenccedila
- Exposiccedilatildeo a altas doses de radiaccedilatildeo
54 Formas de Diagnoacutestico
O primeiro passo em direccedilatildeo ao diagnoacutestico eacute feito pelo meacutedico por meio de
palpaccedilatildeo o que o possibilita detectar a presenccedila de gacircnglios inchados Eacute importante
conhecer o histoacuterico cliacutenico do paciente e solicitar algumas radiografias e exames
laboratoriais Com os resultados dos primeiros exames em matildeos o meacutedico poderaacute
25
ainda se julgar necessaacuterio solicitar uma bioacutepsia A bioacutepsia eacute o uacutenico meacutetodo seguro
para confirmar o diagnoacutestico de linfoma Isto envolve uma pequena intervenccedilatildeo
ciruacutergica geralmente sob anestesia local em que um gacircnglio aumentado eacute removido
para ser examinado ao microscoacutepio Se a bioacutepsia acusar a presenccedila da ceacutelula
maligna Reed-Sternberg que caracteriza o Linfoma de Hodgkin outros testes seratildeo
necessaacuterios para avaliar a extensatildeo da doenccedila Aleacutem de radiografia de toacuterax ultra-
som e tomografia computadorizada do abdocircmen e cintilografia oacutessea o meacutedico
poderaacute solicitar outros exames tais como Bioacutepsia da medula oacutessea - sob efeito de
anestesia local o meacutedico introduziraacute uma agulha geralmente no osso da bacia que
alcanccedila a medula oacutessea e colhe material suficiente para ser examinado ao
microscoacutepio (ABC [200_])
O diagnoacutestico para determinar seu tipo especiacutefico podem ser vaacuterios sendo que a
bioacutepsia eacute considerada obrigatoacuteria Dentre os tipos desse exame estatildeo de acordo
com MELDAU (2010)
- Bioacutepsia excisional ou insicional o meacutedico remove todo o linfonodo atraveacutes de uma
incisatildeo na pele (excisional) ou uma pequena parte (insicional)
- Bioacutepsia de medula oacutessea exame conhecido como mielograma onde eacute retirado um
fragmento de osso junto com medula oacutessea com a utilizaccedilatildeo de uma agulha Embora
esse meacutetodo de diagnoacutestico natildeo determine o tipo de linfoma e importante para
determinar a extensatildeo da doenccedila
Outros exames tambeacutem satildeo importantes na detecccedilatildeo do linfoma e determinaccedilatildeo de
sua localizaccedilatildeo como exames de imagem (raio-X tomografia computadorizada
ressonacircncia magneacutetica entre outros) Exames complementares que auxiliam na
determinaccedilatildeo das caracteriacutesticas especiacuteficas das ceacutelulas tumorais incluem
imunohistoquiacutemica estudos de citogeneacutetica e estudo de geneacutetica molecular Apoacutes
ser diagnosticada a Doenccedila de Hodgkin eacute classificada e seu estaacutegio eacute avaliado para
que seja determinado o tratamento (MELDAU 2010)
26
6 ANTICORPOS MONOCLONAIS NA TERAPIA DO LINFOMA
61 Aplicaccedilotildees Terapecircuticas dos Anticorpos Monoclonais em Oncologia
Os anticorpos monoclonais (AM) satildeo imunoproteiacutenas capazes de reconhecer e ligar-
se a antiacutegenos tumorais especiacuteficos (alvos) desencadeando respostas
imunoloacutegicas Desta forma poupam as ceacutelulas normais e provocam efeitos menos
toacutexicos que a quimioterapia tradicional Esses agentes satildeo efetivos atraveacutes de vaacuterios
mecanismos podendo por exemplo bloquear receptores ou fatores de crescimento
essenciais agrave ceacutelula induzir apoptose ligar-se a alvos celulares e recrutar funccedilotildees
como citotoxidade celular anticorpo-dependente ou citotoxidade complemento-
dependente ou distribuir partiacuteculas citotoacutexicas como os radioisoacutetopos e as toxinas A
seleccedilatildeo de alvos especiacuteficos representa a chave para o sucesso da criaccedilatildeo de
anticorpos monoclonais usados na terapia do cacircncer O alvo ideal para o AM deve
ser seletivamente ou altamente expresso por ceacutelulas tumorais e natildeo por ceacutelulas
normais estaacutevel na superfiacutecie celular para que possa ser reconhecido expresso por
todas ou quase todas as ceacutelulas tumorais em vaacuterios tipos tumorais e estar
funcionalmente envolvido no processo tumoral (DEL DEBBIO 2007)
O primeiro anticorpo monoclonal (Rituximab) aprovado para tratamento do cacircncer eacute
dirigido contra uma estrutura chamada CD20 encontrada nos linfoacutecitos B Portanto
eacute utilizado no tratamento dos linfomas B que correspondem a 85 dos linfomas
Diversos estudos demonstram sua utilidade no tratamento de induccedilatildeo do linfoma
difuso de grandes ceacutelulas B e no linfoma folicular (CHIATTONE 2006)
Os principais efeitos colaterais associados a administraccedilatildeo de AMNC satildeo febre
calafrios astenia cefaleacuteia naacuteuseas e vocircmitos hipotensatildeo e angioedema No
entanto a frequumlecircncia desses efeitos diminui depois do primeiro ciclo Como se
poderia supor a infusatildeo de AMNC anti-CD20 leva a uma diminuiccedilatildeo na contagem de
ceacutelulas B em 70 a 80 dos pacientes com recuperaccedilatildeo em torno de 6 meses No
27
entanto na maioria das vezes natildeo se detecta diminuiccedilatildeo nos niacuteveis seacutericos de Igs
As alteraccedilotildees hematoloacutegicas satildeo raras e os episoacutedios infecciosos pouco comuns
em sua maioria de pouca gravidade Natildeo se detecta nos pacientes tratados com
anticorpo quimeacuterico a presenccedila de AHAM Assim a terapia com AMNC
recentemente aprovada pelo FDA para tratamento de LNH B folicular de baixo grau
tende a se firmar como uma opccedilatildeo para pacientes com doenccedila recidivada (COSTA
et al 2007)
62 Anticorpo Monoclonal mais utilizado - Mabtherareg
MabTherareg (rituximabe) eacute um anticorpo monoclonal quimeacuterico camundongohumano
que se liga especificamente ao antiacutegeno transmembrana CD20 Este antiacutegeno estaacute
localizado nos linfoacutecitos preacute-B e linfoacutecitos B maduros mas natildeo em ceacutelulas
progenitoras ceacutelulas proacute-B ceacutelulas plasmaacuteticas normais ou outros tecidos normais
O antiacutegeno encontra-se presente em mais de 95 de todas as ceacutelulas B dos
linfomas natildeo-Hodgkin (LNH) Apoacutes a ligaccedilatildeo do anticorpo o antiacutegeno CD20 natildeo eacute
introduzido na ceacutelula nem liberado da membrana celular para o ambiente O
antiacutegeno CD20 natildeo circula no plasma como antiacutegeno livre e portanto natildeo compete
com a ligaccedilatildeo de anticorpos (MABTHERA [200_])
MabTherareg liga-se ao antiacutegeno CD20 dos linfoacutecitos B e inicia reaccedilotildees imunoloacutegicas
que mediaratildeo a lise da ceacutelula B Os possiacuteveis mecanismos para a lise celular satildeo
citotoxicidade complemento-dependente citotoxicidade celular anticorpo-
dependente e induccedilatildeo de apoptose Finalmente os estudos in vitro demonstraram
que o MabTherareg sensibiliza linhagens celulares do linfoma B humano resistentes a
drogas quimioteraacutepicas para os efeitos citotoacutexicos de alguns desses agentes
quimioteraacutepicos (MABTHERA [200_])
A contagem meacutedia de ceacutelulas B perifeacutericas diminuiu significativamente abaixo do
normal apoacutes a primeira dose de MabTherareg
Em pacientes tratados para
malignidades hematoloacutegicas a repleccedilatildeo de ceacutelula B comeccedilou com 6 meses de
28
tratamento retornando aos niacuteveis normais entre 9 e 12 meses apoacutes a conclusatildeo do
tratamento Em pacientes com artrite reumatoacuteide a duraccedilatildeo da depleccedilatildeo de ceacutelula B
perifeacuterica foi variaacutevel A maioria dos pacientes recebeu tratamento adicional antes da
completa repleccedilatildeo de ceacutelula B (MABTHERA [200_])
63 Outros Anticorpos Monoclonais utilizados para tratamento de Cacircncer
Apesar do rituximabe ser o anticorpo monoclonal mais ulitizado no tratamento de
linfomas existem outros medicamentos disponiacuteveis no mercado (ver quadro 2)
Quadro 2 Anticorpos Monoclonais utilizados no tratamento do cacircncer
Fonte DEL DEBBIO et al 2007
O Zevalinreg (ibritumomab tiuxetan) consiste de um anticorpo monoclonal anti-CD20
combinado com a radiaccedilatildeo de yttrium-90 e comporta-se como um lobo em pele de
29
cordeirordquo Este entra no corpo procura como alvo somente as ceacutelulas do linfoma de
modo que a radiaccedilatildeo vai direto onde ela precisa ir o que reduz a toxicidade para os
tecidos normais o que sempre foi um problema com a radiaccedilatildeo O Zevalinreg esteve
disponiacutevel por vaacuterios anos tanto na Europa quanto nos Estados Unidos para linfoma
folicular refrataacuterio e recidivado mas as novas aplicaccedilotildees tecircm sido feitas com base
nos resultados do ensaio cliacutenicos para expandir a indicaccedilatildeo para a consolidaccedilatildeo das
primeiras remissotildees depois da quimioterapia Um desses ensaios comparou um
uacutenico tratamento com Zevalinreg com observaccedilatildeo em 414 pacientes com linfoma
folicular avanccedilado (estaacutegio 3 ou 4) que tinham alcanccedilado remissatildeo completa ou
parcial depois da primeira sessatildeo de quimioterapia (CHUSTECKA 2010)
O Bexxarreg quimicamente conhecido por iodo-131 (131I)-tositumomab consiste na
combinaccedilatildeo de um anticorpo especiacutefico para ceacutelulas tumorais do linfoma ligado ao
iodo radioativo Apoacutes sua administraccedilatildeo na circulaccedilatildeo sanguiacutenea o faacutermaco se liga
a proteiacutenas presentes na superfiacutecie das ceacutelulas tumorais Assim a radiaccedilatildeo atinge
especificamente o tumor com exposiccedilatildeo miacutenima aos tecidos normais O efeito
colateral mais comumente observado eacute uma temporaacuteria diminuiccedilatildeo na contagem de
ceacutelulas sanguiacuteneas Enquanto o tratamento tradicional com quimioteraacutepicos agraves
vezes combinados com o anticorpo monoclonal rituximab leva meses a terapia com
o Bexxarreg eacute completada em uma semana A radioimunoterapia natildeo causa efeitos
colaterais como naacuteuseas queda de cabelos e infecccedilotildees observados no uso da
quimioterapia Estudo apresentado no dia 4 de junho no Encontro Anual da
Sociedade Americana de Oncologia Cliacutenica acompanhou pacientes com linfoma
natildeo-Hodgkin tratados com Bexxarreg por oito anos e apontou que 86 deles estatildeo
vivos e metade desse percentual natildeo apresentaram nenhuma recidiva da doenccedila
(ASCOAM 2007)
64 Vantagens da utilizaccedilatildeo dos Anticorpos Monoclonais
A vantagem dos anticorpos monoclonais eacute sua accedilatildeo apenas nas ceacutelulas doentes
atacando proteiacutenas especiacuteficas Esses anticorpos satildeo drogas-alvo ou seja agem
30
como se fossem miacutesseis teleguiados natildeo comprometendo as ceacutelulas sadias como
faz a quimioterapia claacutessica (CURY 2009)
Apesar de ainda em sua fase inicial numerosos estudos cliacutenicos tem demonstrado
resultados bastante promissores levando a uma raacutepida liberaccedilatildeo pelo FDA oacutergatildeo
americano regulador de medicamentos para a utilizaccedilatildeo de produtos baseada na
accedilatildeo de anticorpos monoclonais para o tratamento de diversos tipos de tumores
(PINHO 2004)
O tratamento claacutessico composto de cirurgia irradiaccedilatildeo e quimioterapia natildeo soacute falha
no objetivo de curar a maior parte das doenccedilas neoplaacutesicas como leva a efeitos
colaterais seacuterios e debilitantes Radioterapia e quimioterapia em especial trazem
consigo morbidade significante (BITTENCOURT 2009)
Como ocorre com qualquer medicamento os anticorpos monoclonais podem
provocar efeitos colaterais Para rituximab por exemplo a maioria dos efeitos
colaterais eacute de baixa intensidade Os efeitos colaterais ocorrem mais frequumlentemente
durante a primeira sessatildeo semanal diminuindo de intensidade com as doses
subsequumlentes Isso porque haacute mais ceacutelulas de linfoma presentes durante essa
primeira aplicaccedilatildeo e que precisam ser identificadas pelo anticorpo monoclonal para
serem destruiacutedas pelo sistema imune do corpo (SANTOS et al 2006)
31
7 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Devido ao seu potencial de multiplicaccedilatildeo e proliferaccedilatildeo o cacircncer constitui uma
doenccedila de difiacutecil diagnoacutestico e tratamento A demora do diagnoacutestico e a
agressividade do tratamento convencional impossibilitam uma qualidade de vida
para o paciente
Os linfomas neoplasia maligna dos gacircnglios do sistema linfaacutetico possuem alto
potencial de metaacutestase pelo fato de estarem presentes em todo o organismo Eacute uma
doenccedila que evolui rapidamente Por isso eacute necessaacuterio que o diagnoacutestico e
tratamento sejam feitos o mais raacutepido possiacutevel
Por possuiacuterem ceacutelulas especiacuteficas os linfomas podem ter seu diagnoacutestico acelerado
devido agrave cliacutenica do paciente que eacute caracteriacutestica e pelos exames solicitados que
vatildeo certificar as suspeitas meacutedicas O tratamento depende do diagnoacutestico uma vez
que existem dois tipos de linfomas
A quimioterapia convencional ou seja aquela que natildeo tem especificidade celular
acaba que ldquomatandordquo ceacutelulas cancerosas e normais Devido a isso sua
agressividade pois causa danos fiacutesicos e psicoloacutegicos ao paciente Fiacutesicos porque
como se jaacute natildeo bastasse o cacircncer localizado partes normais do seu corpo estatildeo
sendo destruiacutedos Psicoloacutegicos por estarem fazendo um tratamento demorado pois
natildeo haacute especificidade o que aumenta o tempo de internaccedilatildeo para a quimioterapia
Os anticorpos monoclonais satildeo produzidos para reagir com antiacutegenos especiacuteficos
em certos tipos de ceacutelulas cancerosas tendo com isso uma accedilatildeo especiacutefica para
cada tipo de cacircncer Como as ceacutelulas dos linfomas satildeo conhecidas criar antiacutegenos
especiacuteficos eacute mais ldquofaacutecilrdquo que os outros tipos de cacircncer
Conclui-se que os anticorpos monoclonais proporcionam vantagens no tratamento
dos linfomas uma vez que possuem reduzida possibilidade de efeitos adversos
melhor forma de tratamento por serem alvo-especiacutefico havendo com isso menor
tempo de tratamento e melhor adesatildeo por parte do paciente
32
REFEREcircNCIAS
Associaccedilatildeo Brasileira de Linfoma e Leucemia - ABRALE Os Linfomas ndash Manual 2004 Disponiacutevel em httpwwwabraleorgbrapoio_paciente publicacoes manuaisos_linfomaspdf Acesso 23 fev 2010 Associaccedilatildeo Brasileira de Linfoma e Leucemia - ABRALE Os Linfomas ndash Manual 200_ Disponiacutevel em wwwabraleorgbrdoencaslinfomahodgkinphp Acesso 24 maio 2010 Associaccedilatildeo brasileira de Cacircncer - ABC Tipos de Linfoma Disponiacutevel em wwwabc ancerorgbr Acesso 23 ago 2008 ALMEIDA Joseacute Ricardo Chamhum de Farmacecircuticos em Oncologia Uma nova realidade Atheneu Rio de Janeiro 2004 ALMEIDA Vera Luacutecia de et al Cacircncer e agentes antineoplaacutesicos ciclo-celular especiacuteficos e ciclo-celular natildeo especiacuteficos que interagem com o DNA uma introduccedilatildeo Quiacutem Nova
[online] 2005 vol28 n1 pp 118-129 Disponiacutevel em wwwscielobrscielophpscript= sci_arttextamppid=S0100-40422005000100021 Acesso 13 jun 2010
ANELLI Agnaldo CUBERO Daniel de Iracema G Terapia Antineoplaacutesica Direcionada a Alvos Moleculares Revista Praacutetica Hospitalar ano VI Nordm 34 jul-ago2004 Disponiacutevel em wwwpraticahospitalarcombrpratica2034pdfs mat2002pdf Acesso 27 abr 2008 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting - ASCOAM Linfoma natildeo-Hodgkin - Estudo revela a eficaacutecia da radioimunoterapia no tratamento de linfomas Publicado em 05 de junho de 2007 Disponiacutevel emwwwrevistapesquisa medicacom brtextosaspcodigo=10848 Acesso 23 fev 2010 BERNARDI Andressa JAQUES-SILVA Maria Caroline LENZ Guido Abordagem molecular no desenvolvimento de faacutermacos anti-tumorais Infarma v 15 nordm9-10 setout 2003 Disponiacutevel em wwwcfforgbrrevistas39infarma003pdf Acesso 02 set 2008 BIGNI Ricardo Linfoma Natildeo-Hodgkin Hospital do Cacircncer I INCA Serviccedilo de
Hematologia 2008 Disponiacutevel em wwwincagovbrconteudo_viewaspid=457
Acesso 26 maio 2010
BITTENCOURT Paulo R S Anticorpos monoclonais e imunoterapia contra o cacircncer Equipe Unineuro nov2009 Disponiacutevel em wwwunineurocombrwebsite
33
indexphpprofissionaispaginaa7315d7b091d12ec76625a22c71801f8 Acesso 26 maio 2010
CHIATTONE Carlos Anticorpos monoclonais no tratamento dos linfomas ABRALE
ndash Associaccedilatildeo Brasileira de Linfomas e Leucemias jun2006 Disponiacutevel em
httpwwwabraleorgbrapoio_profissionalartigosanticorposphp Acesso 02 dez
2009
CHUSTECKA Zosia Zevalin melhora sobrevida livre de tumor l em dois anos em pacientes com linfoma folicular 49ordm Encontro Anual e Exposiccedilatildeo da Sociedade Americana de Hematologia Resumo 643 2010 Disponiacutevel em wwwmedcenter commedscapecontentaspxLangType=1046ampmenu_id=49ampid=6453 Acesso 23 fev 2010
COSTA Luciano J M VARELLA Paulo C S GIGLIO Auro del A utilizaccedilatildeo de Anticorpos Monoclonais em Oncologia Revista da Sociedade Brasileira de Cancerologia Ediccedilatildeo out2007 Disponiacutevel em wwwrsbcancercombrrsbc02 artigo2aspnrev= NC2BAC2A02 Acesso 27 jun 2008 CURY Jordana SUS ainda natildeo disponibiliza medicamentos Gazeta do Povo
jun2007 Disponiacutevel em httpwwwsistemaodiacomnoticiassus-ainda-nao-disponibiliza-medicamentos-48647html Acesso 26 maio 2010 DEL DEBBIO CB TONON LM SECOLI SR Terapia com anticorpos monoclonais uma revisatildeo de literatura Revista Gauacutecha de Enfermagem 200728(1)133-42 Disponiacutevel em wwwseerufrgsbrindexphpRevista GauchadeEnfermagemarticleviewFile47092627 Acesso 22 jun 2009 FAKIH M Anti-EGFR anticorpos monoclonais em cacircncer colorretal metastaacutetico
tempo para uma abordagem individualizada Expert Rev Anticancer 2008 81471-
80 Disponiacutevel em httptranslategooglecombrtranslatehl=pt-BRamplangpair=
en7Cptampu=httpcoloncanceraboutcomodcoloncancertreatmentamonoclonalht
m Acesso 24 maio 2010
FREIRE Carlos Alberto Terapia com Anticorpos Monoclonais Jornal do Meacutedico
3ordf ed 2010 Disponiacutevel em wwwjornaldomedicohpgigcombrterapia_ anticorpos_
monoclonaishtm Acesso 24 maio 2010
GIL Antonio Carlos Como elaborar projetos de pesquisa 3 ed Satildeo Paulo Atlas 1996 LEITE Mario C Prudente Linfoma de Hodgkin e Linfoma Natildeo Hodgkin Informedicals Policlin nordm65 2003 Disponiacutevel em httpwwwpoliclincombr drpoli 065 Acesso 02 set 2008
34
MABTHERA soluccedilatildeo injetavel Farm Resp Guilherme N Ferreira Rio de Janeiro
Roche 2007 Bula do medicamento MELDAU Deacutebora Carvalho Linfomas Infoescola Publicado em 06052010
Disponiacutevel em httpwwwinfoescolacomdoencaslinfoma Acesso 24 maio 2010
MOTA Maria L S Reaccedilatildeo Adversas e Farmacovigilacircncia em Oncologia SOBRAFO - Sociedade Brasileira de Farmacecircuticos em Oncologia Artigo nordm 62 2001 Disponiacutevel em wwwsobrafoorgbrat_art5htm Acesso 17 abr 2008
PINHO Mauro De Souza Leite Anticorpos Monoclonais no Tratamento do Cacircncer Colorretal Fundamentos e Estado Atual Revista Brasileira de Coloproctologia
2004 24(4)382-384 Disponiacutevel em wwwsbcporgbrpdfs24_417pdf Acesso 13 maio 2008 SANTOS Rosely V dos et al Aplicaccedilotildees terapecircuticas dos anticorpos monoclonais
Rev bras alergia imunopatol29(2)77-85 marabr 2006 Disponiacutevel em
httpbasesbiremebrcgi-binwxislindexeiahonlineIsisScript=iahiahxis
ampsrc=googleampbase=LILACSamplang=pampnextAction=lnkampexprSearch=454997ampindexSe
arch=ID Acesso 26 maio 2010
VALENZA Ceciacutelia Novas drogas satildeo esperanccedila no tratamento do cacircncer Terapias
alvo e quimioteraacutepicos de via oral tecircm menos efeitos colaterais e permitem que
paciente mantenha suas atividades normais Gazeta do Povo 22122008
Disponiacutevel em wwwgazetadopovocombrvidaecidadania conteudophtmltl=1ampid
=840402amptit=Novas-drogas-sao-esperanca-no-tratamento-do-cancer Acesso 24
maio 2010
VASSALO Joseacute Linfomas Malignos Anatpat 2008 Disponiacutevel em wwwanatpat
unicampbrtalinfomashtml Acesso 24 maio 2010
35
36
9
SUMAacuteRIO
1 INTRODUCcedilAtildeO09
11 Tema09
12 Justificativa09
13 Problema09
14 Hipoacutetese09
15 Objetivos10
151 Objetivos Gerais10
152 Objetivos Especiacuteficos10
16 Metodologia10
17 Organizaccedilatildeo da Pesquisa11
2 CONSIDERACcedilOtildeES GERAIS SOBRE ANTICORPOS MONOCLONAIS12
3 HISTOacuteRICO SOBRE OS ANTICORPOS MONOCLONAIS14
4 ASPECTOS MOLECULARES SOBRE O CAcircNCER16
41 Ciclo Celular16
42 O Processo de Carcinogecircnese17
43 Quimioterapia Natildeo Seletiva18
44 Alvos Moleculares19
5 LINFOMAS20
51 Conceito e Caracteriacutesticas20
52 Classificaccedilatildeo dos Linfomas21
53 Causas e Fatores de Risco22
54 Formas de Diagnoacutestico23
6 ANTICORPOS MONOCLONAIS NA TERAPIA DO LINFOMA24
61 Aplicaccedilotildees Terapecircuticas dos Anticorpos Monoclonais em Oncologia24
62 Anticorpo Monoclonal Mais Utilizado ndash Rituximabe (Mabthera)26
63 Outros Anticorpos utilizados no Tratamento de Linfomas27
64 Vantagens Dos Anticorpos Monoclonais28
7 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS30
REFEREcircNCIAS31
10
1 INTRODUCcedilAtildeO
11 Tema
Estudo teoacuterico sobre as vantagens da utilizaccedilatildeo de anticorpos monoclonais no
tratamento de linfomas
12 Justificativa
Devido ao tratamento quimioteraacutepico para linfomas causar vaacuterios danos fiacutesicos e
psicoloacutegicos aos pacientes apoacutes a descoberta dos anticorpos monoclonais que
possuem uma accedilatildeo especiacutefica e natildeo mais sistecircmica como os tratamentos
anteriormente utilizados tem-se uma alternativa bastante promissora de tratamentos
mais raacutepidos eficientes e que causam menos danos aos pacientes
Os anticorpos monoclonais satildeo drogas com accedilatildeo especiacutefica ou seja estatildeo
ldquoprogramadosrdquo para fazer sua accedilatildeo apenas nas ceacutelulas a qual foram destinados a
destruir e natildeo uma accedilatildeo sistecircmica como os tratamentos convencionais que
destroem tanto ceacutelulas normais quanto malignas
Pesquisas comprovam a eficaacutecia do tratamento de linfomas utilizando os anticorpos
monoclonais Satildeo drogas que possuem pouco tempo de utilizaccedilatildeo mas que tem
permitido grandes avanccedilos na terapia quimioteraacutepica dos pacientes
13 Problema
Qual a avaliaccedilatildeo sobre a utilizaccedilatildeo dos anticorpos monoclonais para o tratamento de
linfomas
14 Hipoacutetese
Por se tratarem de alvos moleculares especiacuteficos os anticorpos monoclonais
apresentam menor ocorrecircncia de reaccedilotildees adversas para os pacientes
11
15 Objetivos
151 Objetivo Geral
Evidenciar as vantagens da utilizaccedilatildeo de anticorpos monoclonais para o
tratamento de linfomas
152 Objetivos Especiacuteficos
1521 Abordar os anticorpos monoclonais
1522 Apresentar um histoacuterico sobre os anticorpos monoclonais
1523 Apresentar aspectos moleculares peculiares do cacircncer e dos
linfomas
1524 Caracterizar de forma geral os linfomas
1525 Apresentar a droga mais utilizada para tratamento de linfoma
16 Metodologia
Foi realizada uma revisatildeo bibliograacutefica avaliando a utilizaccedilatildeo de anticorpos
monoclonais no tratamento de linfomas no periacuteodo compreendido entre janeiro de
2000 a marccedilo de 2010 utilizando o conjunto de base de dados disponiacuteveis
A pesquisa bibliograacutefica eacute desenvolvida a partir de material jaacute elaborado constituiacutedo
principalmente de livros e artigos cientiacuteficos Embora em quase todos os estudos seja
exigido algum tipo de trabalho desta natureza haacute pesquisas desenvolvidas
exclusivamente a partir de fontes bibliograacuteficas (GIL 1996 p 48)
As bases de dados utilizadas foram Scielo Medline aleacutem dos artigos da ABCarcer ndash
Associaccedilatildeo Brasileira de Cacircncer da SOBRAFO ndash Sociedade brasileira de
farmacecircuticos em oncologia do GFOB ndash Grupo dos farmacecircuticos em oncologia da
Bahia da ABC ndash Associaccedilatildeo Brasileira de Cacircncer e de um laboratoacuterio farmacecircutico
Participaram da revisatildeo estudos observacionais descritivos ou analiacuteticos sobre as
vantagens da utilizaccedilatildeo de anticorpos monoclonais no tratamento do cacircncer em
12
portuguecircs inglecircs e espanhol e que apresentaram uma avaliaccedilatildeo dos anticorpos
monoclonais seu mecanismo de accedilatildeo e a fisiopatologia do cacircncer Foram excluiacutedos
os estudos focalizados em grupos farmacoloacutegicos e patoloacutegicos especiacuteficos aleacutem
daqueles que natildeo forem de fonte cientiacutefica Os descritores utilizados seratildeo
anticorpos monoclonais terapia oncoloacutegica biologia molecular contra os linfomas
Completar-se-aacute a revisatildeo atraveacutes de minuciosa anaacutelise da bibliografia contida nos
artigos obtidos pelo meacutetodo acima
17 Organizaccedilatildeo da Pesquisa
Este trabalho possui sete capiacutetulos No primeiro foi demonstrada uma introduccedilatildeo
sobre o tema com sua justificativa objetivos a metodologia aleacutem do problema e da
hipoacutetese No segundo foi feito uma abordagem geral sobre os anticorpos
monoclonais O terceiro apresentou o histoacuterico dos anticorpos monoclonais O quarto
capiacutetulo apresentou aspectos moleculares peculiares do cacircncer como o ciclo
celular a quimioterapia natildeo seletiva e alvos moleculares O quinto demonstrou os
linfomas seu conceito classificaccedilatildeo causas e fatores de risco A apresentaccedilatildeo dos
anticorpos monoclonais ficou no sexto capiacutetulo suas aplicaccedilotildees terapecircuticas e
vantagens em relaccedilatildeo agrave quimioterapia convencional As consideraccedilotildees finais estatildeo
no seacutetimo capiacutetulo
13
2 CONSIDERACcedilOtildeES GERAIS SOBRE ANTICORPOS MONOCLONAIS
A praacutetica da oncologia cliacutenica encontra-se no meio de uma revoluccedilatildeo decorrente do
crescente aprendizado do genoma humano e dos avanccedilos em biologia molecular
Essa revoluccedilatildeo faraacute com que a praacutetica cliacutenica se transforme do tratamento empiacuterico
no tratamento individualizado baseado na classificaccedilatildeo molecular da doenccedila e de
seus alvos terapecircuticos (ANELLI CUBERO 2004)
As principais caracteriacutesticas das ceacutelulas neoplaacutesicas que as distinguem das ceacutelulas
normais satildeo a proliferaccedilatildeo descontrolada indiferenciaccedilatildeo perda da funccedilatildeo poder
de invasatildeo e de gerar metaacutestases Uma das principais dificuldades no uso da
quimioterapia no cacircncer eacute que o tumor geralmente se encontra bem avanccedilado por
ocasiatildeo do diagnoacutestico (BERNARDI 2003)
Agrave medida que avanccedilamos na compreensatildeo dos mecanismos que levam um tecido
normal a sofrer malignizaccedilatildeo entendendo suas caracteriacutesticas moleculares e
expressotildees fenotiacutepicas identificamos potenciais alvos terapecircuticos A terapia
antineoplaacutesica direcionada a alvos moleculares especiacuteficos eacute uma nova abordagem
de tratamento (ANELLI CUBERO 2004)
Embora seja difiacutecil prever os proacuteximos desdobramentos da evoluccedilatildeo das pesquisas
em biologia molecular do cacircncer existem evidecircncias que estes estejam relacionados
a uma caracterizaccedilatildeo cada vez melhor do perfil genocircmico tumoral ou seja das
proteiacutenas nele expressas de forma a definir qual o seu comportamento bioloacutegico
provaacutevel Esta melhor identificaccedilatildeo do tumor nos iraacute proporcionar uma maior
definiccedilatildeo do padratildeo individual tumoral e provaacutevel prognoacutestico do paciente
permitindo um mais adequado planejamento terapecircutico e seguimento do caso
Aleacutem disto representa uma importante etapa para o desenvolvimento de drogas
especiacuteficas para alvos moleculares (PINHO 2004)
O Linfoma eacute um cacircncer dos linfoacutecitos ceacutelulas do sistema linfaacutetico que ajudam o
corpo a combater as infecccedilotildees O sistema linfaacutetico eacute uma rede de vasos que drena
14
(coleta) organismos invasores como viacuterus e ceacutelulas anormais Os invasores passam
pelos linfonodos onde eles satildeo retidos e destruiacutedos atraveacutes de ceacutelulas brancas do
sangue inclusive as ceacutelulas chamadas linfoacutecitos O Linfoma comeccedila habitualmente
em um linfonodo mas tambeacutem pode comeccedilar no estocircmago nos intestinos na pele
ou em qualquer outro oacutergatildeo Os dois tipos principais de linfoma satildeo o Linfoma (ou
Doenccedila) de Hodgkin e o Linfoma Natildeo-Hodgkin (LEITE 2003)
Embora desempenhando ainda um papel de grande relevacircncia no tratamento do
cacircncer as drogas de accedilatildeo antineoplaacutesica utilizadas na quimioterapia convencional
apresentam o grave inconveniente de serem agentes citotoacutexicos com baixo iacutendice de
especificidade Desta forma promovem uma destruiccedilatildeo celular extensa
comprometendo tecidos normais e patoloacutegicos com um grande impacto sobre o
paciente atraveacutes da elevada incidecircncia de complicaccedilotildees e efeitos colaterais (PINHO
2004)
O rituximabe droga mais utilizada hoje em dia no tratamento de linfomas aumenta a
chance de cura dos pacientes pois se trata de um anticorpo monoclonal alvo-
especiacutefico Seus efeitos colaterais associados agrave infusatildeo geralmente ocorrem soacute
durante a administraccedilatildeo da medicaccedilatildeo e diminuem nas doses subsequumlentes sua
administraccedilatildeo concomitante com o regime quimioteraacutepico natildeo causa qualquer
aumento significativo nos efeitos colaterais da quimioterapia escolhida Efeitos
colaterais com persistecircncia superior a alguns minutos ou horas satildeo raros e em
geral sem qualquer relevacircncia cliacutenica (MABTHERA 2007)
15
3HISTOacuteRICO SOBRE OS ANTICORPOS MONOCLONAIS
Os primeiros experimentos datam da deacutecada de 50 quando Pressman e Korngold
demonstraram que anticorpos policlonais administrados endovenosamente se
depositavam preferencialmente no tecido neoplaacutesico em relaccedilatildeo ao tecido normal
Esse conhecimento aliado ao desenvolvimento da metodologia de se associar
radioisoacutetopos a proteiacutenas sem alterar suas propriedades imunoloacutegicas possibilitou
os primeiros testes terapecircuticos com anticorpos radiomarcados Ainda nos anos 50
Beierwaltes administrou anticorpos de coelho marcados com I (iodo radioativo 131) a
14 pacientes com melanoma metastaacutetico obtendo resposta completa em um
paciente Jaacute na deacutecada de 60 Spar e colaboradores obtiveram melhora sintomaacutetica
em pacientes oncoloacutegicos tratados com anticorpos policlonais anti-fibrinogecircnio
(COSTA et al 2007)
Para se produzir um anticorpo monoclonal contra um determinado antiacutegeno
inicialmente imuniza-se um animal geralmente um camundongo com esse
antiacutegeno Em seguida isolam-se ceacutelulas B do baccedilo ou linfonodos desse animal e
apoacutes uma a duas semanas as ceacutelulas que natildeo se fundiram sofrem a esperada
apoptose Entatildeo estas ceacutelulas satildeo replicadas em placas de cultura tentando-se
colocar uma ceacutelula em cada orifiacutecio Elas iratildeo se multiplicar cada uma originando um
clone de ceacutelulas hiacutebridas (hibridoma) capazes de fabricar anticorpos com uma uacutenica
especificidade Atraveacutes de meacutetodos imunoloacutegicos a especificidade das
imunoglobulinas presentes nos sobrenadantes pode ser testada identificando-se os
orifiacutecios onde estatildeo os hibridomas capazes de fabricar anticorpos contra o antiacutegeno
utilizado para imunizar o camundongo Atraveacutes de diversas particcedilotildees das culturas e
inuacutemeros testes chegamos agrave obtenccedilatildeo de uma populaccedilatildeo homogecircnea de ceacutelulas
hiacutebridas capazes de serem mantidas e de replicarem em meio de cultura que
fabricam o anticorpo por noacutes desejado (FREIRE 2010)
As ceacutelulas do nosso corpo incluindo as ceacutelulas cancerosas possuem aacutereas em sua
superfiacutecie chamadas receptores Esses receptores de ajuda como o controlo das
nossas ceacutelulas crescer parar de crescer ou fazer qualquer uma das ceacutelulas coisas
16
que normalmente faz Se a proteiacutena direito vem e atribui (liga) para um receptor em
uma ceacutelula este aciona o celular para responder Um bom modo de pensar dos
receptores e suas proteiacutenas eacute pensar em uma fechadura e chave O bloqueio natildeo
vai abrir sem a chave correta Da mesma forma um receptor natildeo iraacute desencadear
uma ceacutelula para crescer dividir ou responder a menos que o direito fundamental
para que o receptor atribui em primeiro lugar E anticorpos monoclonais satildeo
chaves que satildeo projetadas especialmente para anexar aos receptores das ceacutelulas
cancerosas (FAKIH 2008)
17
4 ASPECTOS MOLECULARES SOBRE O CAcircNCER
41 Ciclo Celular
O crescimento e a divisatildeo das ceacutelulas normais ou cancerosas ocorrem em uma
sequumlencia de eventos denominado ciclo celular no qual o produto final eacute a divisatildeo
celular (ALMEIDA 2004) Segue figura
Figura 1 Ciclo Celular
Fonte ALMEIDA 2004
Ceacutelulas em fase G0 (fase de descanso) representam a fraccedilatildeo natildeo- proliferativa do
tecido pois natildeo se dividem sendo pouco vulneraacuteveis a accedilatildeo dos antineoplaacutesicos
Satildeo as grandes responsaacuteveis pelas recidivas e metaacutestases A fase G1 (periacuteodo de
crescimento ou preacute-siacutentese poacutes-mitoacutetica) representa o iniacutecio do processo de ciclo
celular Tem duraccedilatildeo variaacutevel de algumas horas a muitos anos e neste caso
apesar de controveacutersias eacute considerada tambeacutem como ceacutelulas em fase de descanso
(G0) Na fase seguinte fase S (siacutentese) ocorre a siacutentese do DNA ou seja a
duplicaccedilatildeo do material geneacutetico Tem duraccedilatildeo de 16 a 20 horas Em seguida a
ceacutelula entra na fase G2 chamada de poacutes-sinteacuteticapreacute-mitoacutetica em que ocorre a
siacutentese de RNA e das proteiacutenas necessaacuterias ao processo de divisatildeo Tem duraccedilatildeo
18
de 2 a 10 horas Finalmente a ceacutelula conclui seu processo de duplicaccedilatildeo na fase M
ou fase de mitose Em 30 a 60 segundos ocorre separaccedilatildeo dos cromossomos a a
formaccedilatildeo de duas ceacutelulas filhas idecircnticas Esta fase ainda eacute subdividida em proacutefase
metaacutefase anaacutefase e teloacutefase (ALMEIDA 2004)
42 O Processo de Carcinogecircnese
Segundo Almeida et al (2005) o processo de carcinogecircnese ou seja de formaccedilatildeo
de cacircncer em geral daacute-se lentamente podendo levar vaacuterios anos para que uma
ceacutelula cancerosa origine um tumor detectaacutevel Esse processo passa por vaacuterios
estaacutegios antes de chegar ao tumor
- Estaacutegio de iniciaccedilatildeo Eacute o primeiro estaacutegio da carcinogecircnese Nele as ceacutelulas
sofrem o efeito de um agente carcinogecircnico (agente oncoiniciador) que provoca
modificaccedilotildees em alguns de seus genes Nesta fase as ceacutelulas encontram-se
geneticamente alteradas poreacutem ainda natildeo eacute possiacutevel se detectar um tumor
clinicamente Exemplos de substacircncias quiacutemicas carcinoacutegenas sulfato de dimetila
metilnitrossureacuteia cloreto de vinila aflatoxinas dimetilnitrosoamina e benzopireno
- Estaacutegio de promoccedilatildeo As ceacutelulas geneticamente alteradas sofrem o efeito dos
agentes canceriacutegenos classificados como oncopromotores A ceacutelula iniciada eacute
transformada em ceacutelula maligna de forma lenta e gradual Para que ocorra essa
transformaccedilatildeo eacute necessaacuterio um longo e continuado contato com o agente
canceriacutegeno promotor A suspensatildeo do contato muitas vezes interrompe o processo
nesse estaacutegio
- Estaacutegio de progressatildeo Eacute o terceiro e uacuteltimo estaacutegio e caracteriza-se pela
multiplicaccedilatildeo descontrolada sendo um processo irreversiacutevel O cacircncer jaacute estaacute
instalado evoluindo ateacute o surgimento das primeiras manifestaccedilotildees cliacutenicas da
doenccedila
19
43 Quimioterapia Natildeo-Seletiva
Antigamente quando se falava em quimioterapia vinha logo agrave cabeccedila a imagem de
um paciente bastante debilitado muitas vezes acamado e judiado pelos efeitos
colaterais O estigma se tornou tatildeo grande que se chegava a falar que a terapia
maltratava mais o paciente do que a proacutepria doenccedila Hoje o surgimento de novas
drogas aliado ao avanccedilo no conhecimento sobre o cacircncer e sobre os efeitos do
proacuteprio tratamento permitem que em muitos casos o paciente mantenha a
qualidade de vida e continue com suas atividades normais (VALENZA 2008)
Nas uacuteltimas deacutecadas surgiram novos quimioteraacutepicos menos toacutexicos mas foi o
desenvolvimento das chamadas terapias alvo que representou uma grande melhora
na sobrevida e na diminuiccedilatildeo dos efeitos colaterais A principal diferenccedila entre esses
medicamentos e a quimioterapia convencional eacute a capacidade das drogas de alvo
molecular de inibir processos que ocorrem na ceacutelula tumoral de forma distinta de
uma ceacutelula normal De forma geral essas drogas satildeo divididas em dois grupos as
que atuam ligando-se a receptores na superfiacutecie das ceacutelulas e as que se ligam a
receptores no interior da ceacutelula As primeiras geralmente satildeo aplicadas de forma
endovenosa jaacute as demais costumam ser de administraccedilatildeo oral (VALENZA 2008)
A quimioterapia antineoplaacutesica consiste no emprego de substacircncias quiacutemicas
isoladas ou em combinaccedilatildeo com o objetivo de tratar as neoplasias malignas natildeo
curaacuteveis por cirurgia ou radioterapia Constitui-se de drogas que atuam em niacutevel
celular interferindo no seu processo de crescimento e divisatildeo A maioria dos agentes
antineoplaacutesicos natildeo possui especificidade ou seja natildeo destroacutei seletiva e
exclusivamente as ceacutelulas tumorais Em geral satildeo toacutexicos aos tecidos de raacutepida
proliferaccedilatildeo caracterizados por alta atividade mitoacutetica e ciclos celulares curtos
(MOTA 2001)
Os agentes utilizados no tratamento do cacircncer afetam tanto ceacutelulas normais quanto
neoplaacutesicas poreacutem elas acarretam maior dano as ceacutelulas malignas devido agraves
diferenccedilas quantitativas entre os processos metaboacutelicos dessas duas populaccedilotildees
celulares Os citotoacutexicos natildeo satildeo letais agraves ceacutelulas neoplaacutesicas de modo seletivo As
20
diferenccedilas existem entre o crescimento e pequenas diferenciaccedilotildees bioquiacutemicas
verificadas entre elas que provavelmente se combinam para produzir seus efeitos
especiacuteficos (ALMEIDA 2004)
44 Alvos Moleculares
Com a pesquisa contiacutenua e o avanccedilo nas teacutecnicas de anaacutelise do DNA surgiu um
ramo da medicina chamado de medicina molecular A medicina molecular envolve
meios de diagnoacutestico e tratamento atraveacutes do entendimento do funcionamento de
genes proteiacutenas e outras moleacuteculas celulares cujas funccedilotildees podem estar alteradas
em doenccedilas como o cacircncer (VALENZA 2008)
A praacutetica da oncologia cliacutenica encontra-se no meio de uma revoluccedilatildeo decorrente do
crescente aprendizado do genoma humano e dos avanccedilos em biologia molecular
Essa revoluccedilatildeo faraacute com que a praacutetica cliacutenica se transforme do tratamento empiacuterico
no tratamento individualizado baseado na classificaccedilatildeo molecular da doenccedila e de
seus alvos terapecircuticos (ANELLI CUBERO 2004)
Agrave medida que avanccedilamos na compreensatildeo dos mecanismos que levam um tecido
normal a sofrer malignizaccedilatildeo entendendo suas caracteriacutesticas moleculares e
expressotildees fenotiacutepicas identificamos potenciais alvos terapecircuticos A terapia
antineoplaacutesica direcionada a alvos moleculares especiacuteficos eacute uma nova abordagem
de tratamento Promissora vem ganhando espaccedilo e compreende uma nova classe
de drogas (ANELLI CUBERO 2004)
21
5 LINFOMA
51 Conceito e Caracteriacutesticas
O sistema linfaacutetico faz parte da defesa natural do organismo contra infecccedilotildees Eacute
composto por inuacutemeros gacircnglios linfaacuteticos conectados entre si pelos vasos (canais)
linfaacuteticos Os gacircnglios linfaacuteticos estatildeo situados no pescoccedilo axilas e virilha
Internamente satildeo encontrados principalmente no toacuterax (mediastino) e abdome
como pode ser visto na Figura 2 As amiacutedalas o fiacutegado e o baccedilo tambeacutem fazem
parte do sistema linfaacutetico Os vasos linfaacuteticos transportam um fluido claro chamado
linfa que circula pelo corpo e conteacutem ceacutelulas chamadas linfoacutecitos Essas ceacutelulas
atuam como defesa contra infecccedilotildees Os gacircnglios linfaacuteticos funcionam como filtros
retirando da circulaccedilatildeo restos de ceacutelulas que passam por eles (CHIATTONE 2006)
Figura 2 Localizaccedilatildeo dos linfonodos no corpo humano
Fonte ABRALE 2004
22
Linfoma eacute neoplasia maligna resultante da proliferaccedilatildeo de ceacutelulas do sistema
linfoacuteide com variado potencial de agressatildeo orgacircnica Da linhagem linfoacuteide originam-
se as leucemias linfociacuteticas os plasmocitomas o linfoma de Hodgkin e os linfomas
natildeo Hodgkin (ABC [200_])
Por motivos ainda desconhecidos em algum momento os linfoacutecitos agrupados nos
gacircnglios linfaacuteticos comeccedilam a multiplicar-se e crescer de forma desordenada Como
resultado desta desordem haveraacute um excesso de produccedilatildeo deste tecido que daraacute
origem ao tumor Os linfomas que se desenvolvem no sistema linfaacutetico podem ser
encontrados em qualquer parte do corpo onde os linfoacutecitos circulam (ABC [200_])
52 Classificaccedilatildeo
O termo utilizado para descrever essa doenccedila tem contexto histoacuterico O linfoma de
Hodgkin foi assim chamado devido agrave descriccedilatildeo de vaacuterios casos em 1832 por
Thomas Hodgkin os quais foram reconhecidos como uma nova condiccedilatildeo maligna
que envolve os linfonodos Foi aproximadamente quarenta anos mais tarde que um
novo conceito de linfoma (originalmente denominado linfossarcoma) diferente do
linfoma de Hodgkin foi proposto por Virchow Conheim e Billroth trecircs proeminentes
meacutedicos do final do seacuteculo XIX Existem trinta ou mais subtipos de linfomas
especiacuteficos mas para simplificar a classificaccedilatildeo muitos oncologistas agrupam os
vaacuterios subtipos de acordo com a velocidade meacutedia de crescimento e progressatildeo do
linfoma muito lentamente (baixo grau) ou muito rapidamente (alto grau ou
agressivo) Graccedilas ao conhecimento da maneira pela qual os tipos especiacuteficos de
linfoma progridem pode-se determinar a possibilidade de progressatildeo lenta ou raacutepida
e os tipos de terapia necessaacuterios a esses subtipos (ABRALE [200_])
O Linfoma pode ser classificado em Linfona de Hodgkin ou doenccedila de Hodgkin ou
Linfomas natildeo Hodgkin Uma ceacutelula maligna especiacutefica chamada de Reed-Sternberg
eacute encontrada somente em Linfoma de Hodgkin o que a diferencia do Linfoma Natildeo
Hodgkin O linfoma de Hodgkin tem esse nome em consideraccedilatildeo ao meacutedico inglecircs
23
Thomas Hodgkin que foi o primeiro a descrever a doenccedila e suas caracteriacutesticas
(ABC [200_]) As caracteriacutesticas de cada tipo de linfoma podem ser observadas no
quadro a seguir
LINFOMA DE HODGKIN LINFOMAS NAtildeO- HODGKIN
Progressatildeo da doenccedila
Iniacutecio mais frequumlente em linfonodos cervicais progredindo topograficamente no organismo por contiguumlidade
A progressatildeo da doenccedila natildeo se faz necessariamente por contiguumlidade sendo mais frequumlentes os casos com acometimento sistecircmico ao diagnoacutestico inclusive com leucemizaccedilatildeo
Localizaccedilatildeo do tumor primaacuterio
Eacute praticamente sempre nos linfonodos Acometimentos extra-nodais significam tumor secundaacuterio
Natildeo eacute infrequumlente o acometimento primaacuterio de oacutergatildeos extra-nodais o que ocorre em ateacute 40 dos casos Os siacutetios extra-nodais mais frequumlentes satildeo o estocircmago o anel de Waldeyer e a pele
Estaacutedio ao diagnoacutestico
Mais frequumlentemente I e II Depende do tipo histoloacutegico nos linfomas indolentes e altamente agressivos geralmente estaacutedio IV Nos agressivos geralmente I II ou III
Biologia da ceacutelula neoplaacutesica
O tipo predominacircncia linfocitaacuteria nodular eacute de origem linfoacuteide B Nos demais tipos as ceacutelulas neoplaacutesicas (Hodgkin e Reed-Sternberg) satildeo segundo novas evidecircncias de origem linfoacuteide B (98) ou raramente T (2)
Satildeo originados em ceacutelulas B (maioria no mundo ocidental cerca de 80-90) T (cerca de 10 a 20) ou NK (natural killer raros) Poucos exemplos de fenoacutetipo null (natildeo B-natildeo T)
Histologia As ceacutelulas neoplaacutesicas satildeo a minoria (lt 1) em um fundo de ceacutelulas reativas (linfoacutecitos plasmoacutecitos eosinoacutefilos) na maioria dos casos
As ceacutelulas neoplaacutesicas distribuem-se por todo o tecido acometido com poucas ceacutelulas inflamatoacuterias reativas na maioria dos casos
Distribuiccedilatildeo etaacuteria
Bimodal com pico de acometimento em crianccedilas e adultos jovens e um pico menor nas faixas etaacuterias mais avanccediladas
Distribuem-se por todas as faixas etaacuterias com predomiacutenio de diferentes subtipos histoloacutegicos nas diversas idades
Quadro 1 Diferenccedilas entre os Linfomas Hodgkin e natildeo - Hodgkin
Fonte VASSALO 2008
53 Causas e Fatores de Risco
A incidecircncia anual de linfomas praticamente dobrou nos uacuteltimos 35 anos Esse
aumento foi verificado antes da introduccedilatildeo e disseminaccedilatildeo do viacuterus da
imunodeficiecircncia na populaccedilatildeo humana Desde meados dos anos 80 a incidecircncia
do linfoma em indiviacuteduos infectados pelo viacuterus da imunodeficiecircncia humana (HIV)
que eacute 50 a 100 vezes maior que a taxa de incidecircncia esperada em indiviacuteduos natildeo
infectados contribuiu pouco para o aumento de incidecircncia do linfoma Embora o
24
linfoma ocorra em praticamente todas as idades ele eacute muito pouco comum em
indiviacuteduos de menos de 10 anos e sua frequumlecircncia aumenta significativamente com a
idade Enquanto no grupo etaacuterio de 35 a 40 anos se verificam 10 casos de linfoma
por cada 100 mil indiviacuteduos a incidecircncia do mesmo aumenta progressivamente
chegando a 100 casos por cada 100 mil indiviacuteduos com 80 anos de idade (ABRALE
2004)
Segundo BIGNI (2008) os poucos fatores de risco para o desenvolvimento de
Linfomas satildeo
- Sistema imune comprometido - Pessoas com deficiecircncia de imunidade em
consequumlecircncia de doenccedilas geneacuteticas hereditaacuterias uso de drogas imunossupressoras
e infecccedilatildeo pelo HIV tecircm maior risco de desenvolver linfomas Pacientes portadores
dos viacuterus Epstein-Barr HTLV1 e da bacteacuteria Helicobacter pylori (que causa uacutelceras
gaacutestricas) tecircm risco aumentado para alguns tipos de linfoma
- Exposiccedilatildeo Quiacutemica - Os Linfomas Natildeo-Hodgkin estatildeo tambeacutem ligados agrave exposiccedilatildeo
a certos agentes quiacutemicos incluindo pesticidas solventes e fertilizantes Herbicidas
e inseticidas tecircm sido relacionados ao surgimento de linfomas em estudos com
agricultores e outros grupos de pessoas que se expotildeem a altos niacuteveis desses
agentes quiacutemicos A contaminaccedilatildeo da aacutegua por nitrato substacircncia encontrada em
fertilizantes eacute um exemplo de exposiccedilatildeo que parece aumentar os riscos para
doenccedila
- Exposiccedilatildeo a altas doses de radiaccedilatildeo
54 Formas de Diagnoacutestico
O primeiro passo em direccedilatildeo ao diagnoacutestico eacute feito pelo meacutedico por meio de
palpaccedilatildeo o que o possibilita detectar a presenccedila de gacircnglios inchados Eacute importante
conhecer o histoacuterico cliacutenico do paciente e solicitar algumas radiografias e exames
laboratoriais Com os resultados dos primeiros exames em matildeos o meacutedico poderaacute
25
ainda se julgar necessaacuterio solicitar uma bioacutepsia A bioacutepsia eacute o uacutenico meacutetodo seguro
para confirmar o diagnoacutestico de linfoma Isto envolve uma pequena intervenccedilatildeo
ciruacutergica geralmente sob anestesia local em que um gacircnglio aumentado eacute removido
para ser examinado ao microscoacutepio Se a bioacutepsia acusar a presenccedila da ceacutelula
maligna Reed-Sternberg que caracteriza o Linfoma de Hodgkin outros testes seratildeo
necessaacuterios para avaliar a extensatildeo da doenccedila Aleacutem de radiografia de toacuterax ultra-
som e tomografia computadorizada do abdocircmen e cintilografia oacutessea o meacutedico
poderaacute solicitar outros exames tais como Bioacutepsia da medula oacutessea - sob efeito de
anestesia local o meacutedico introduziraacute uma agulha geralmente no osso da bacia que
alcanccedila a medula oacutessea e colhe material suficiente para ser examinado ao
microscoacutepio (ABC [200_])
O diagnoacutestico para determinar seu tipo especiacutefico podem ser vaacuterios sendo que a
bioacutepsia eacute considerada obrigatoacuteria Dentre os tipos desse exame estatildeo de acordo
com MELDAU (2010)
- Bioacutepsia excisional ou insicional o meacutedico remove todo o linfonodo atraveacutes de uma
incisatildeo na pele (excisional) ou uma pequena parte (insicional)
- Bioacutepsia de medula oacutessea exame conhecido como mielograma onde eacute retirado um
fragmento de osso junto com medula oacutessea com a utilizaccedilatildeo de uma agulha Embora
esse meacutetodo de diagnoacutestico natildeo determine o tipo de linfoma e importante para
determinar a extensatildeo da doenccedila
Outros exames tambeacutem satildeo importantes na detecccedilatildeo do linfoma e determinaccedilatildeo de
sua localizaccedilatildeo como exames de imagem (raio-X tomografia computadorizada
ressonacircncia magneacutetica entre outros) Exames complementares que auxiliam na
determinaccedilatildeo das caracteriacutesticas especiacuteficas das ceacutelulas tumorais incluem
imunohistoquiacutemica estudos de citogeneacutetica e estudo de geneacutetica molecular Apoacutes
ser diagnosticada a Doenccedila de Hodgkin eacute classificada e seu estaacutegio eacute avaliado para
que seja determinado o tratamento (MELDAU 2010)
26
6 ANTICORPOS MONOCLONAIS NA TERAPIA DO LINFOMA
61 Aplicaccedilotildees Terapecircuticas dos Anticorpos Monoclonais em Oncologia
Os anticorpos monoclonais (AM) satildeo imunoproteiacutenas capazes de reconhecer e ligar-
se a antiacutegenos tumorais especiacuteficos (alvos) desencadeando respostas
imunoloacutegicas Desta forma poupam as ceacutelulas normais e provocam efeitos menos
toacutexicos que a quimioterapia tradicional Esses agentes satildeo efetivos atraveacutes de vaacuterios
mecanismos podendo por exemplo bloquear receptores ou fatores de crescimento
essenciais agrave ceacutelula induzir apoptose ligar-se a alvos celulares e recrutar funccedilotildees
como citotoxidade celular anticorpo-dependente ou citotoxidade complemento-
dependente ou distribuir partiacuteculas citotoacutexicas como os radioisoacutetopos e as toxinas A
seleccedilatildeo de alvos especiacuteficos representa a chave para o sucesso da criaccedilatildeo de
anticorpos monoclonais usados na terapia do cacircncer O alvo ideal para o AM deve
ser seletivamente ou altamente expresso por ceacutelulas tumorais e natildeo por ceacutelulas
normais estaacutevel na superfiacutecie celular para que possa ser reconhecido expresso por
todas ou quase todas as ceacutelulas tumorais em vaacuterios tipos tumorais e estar
funcionalmente envolvido no processo tumoral (DEL DEBBIO 2007)
O primeiro anticorpo monoclonal (Rituximab) aprovado para tratamento do cacircncer eacute
dirigido contra uma estrutura chamada CD20 encontrada nos linfoacutecitos B Portanto
eacute utilizado no tratamento dos linfomas B que correspondem a 85 dos linfomas
Diversos estudos demonstram sua utilidade no tratamento de induccedilatildeo do linfoma
difuso de grandes ceacutelulas B e no linfoma folicular (CHIATTONE 2006)
Os principais efeitos colaterais associados a administraccedilatildeo de AMNC satildeo febre
calafrios astenia cefaleacuteia naacuteuseas e vocircmitos hipotensatildeo e angioedema No
entanto a frequumlecircncia desses efeitos diminui depois do primeiro ciclo Como se
poderia supor a infusatildeo de AMNC anti-CD20 leva a uma diminuiccedilatildeo na contagem de
ceacutelulas B em 70 a 80 dos pacientes com recuperaccedilatildeo em torno de 6 meses No
27
entanto na maioria das vezes natildeo se detecta diminuiccedilatildeo nos niacuteveis seacutericos de Igs
As alteraccedilotildees hematoloacutegicas satildeo raras e os episoacutedios infecciosos pouco comuns
em sua maioria de pouca gravidade Natildeo se detecta nos pacientes tratados com
anticorpo quimeacuterico a presenccedila de AHAM Assim a terapia com AMNC
recentemente aprovada pelo FDA para tratamento de LNH B folicular de baixo grau
tende a se firmar como uma opccedilatildeo para pacientes com doenccedila recidivada (COSTA
et al 2007)
62 Anticorpo Monoclonal mais utilizado - Mabtherareg
MabTherareg (rituximabe) eacute um anticorpo monoclonal quimeacuterico camundongohumano
que se liga especificamente ao antiacutegeno transmembrana CD20 Este antiacutegeno estaacute
localizado nos linfoacutecitos preacute-B e linfoacutecitos B maduros mas natildeo em ceacutelulas
progenitoras ceacutelulas proacute-B ceacutelulas plasmaacuteticas normais ou outros tecidos normais
O antiacutegeno encontra-se presente em mais de 95 de todas as ceacutelulas B dos
linfomas natildeo-Hodgkin (LNH) Apoacutes a ligaccedilatildeo do anticorpo o antiacutegeno CD20 natildeo eacute
introduzido na ceacutelula nem liberado da membrana celular para o ambiente O
antiacutegeno CD20 natildeo circula no plasma como antiacutegeno livre e portanto natildeo compete
com a ligaccedilatildeo de anticorpos (MABTHERA [200_])
MabTherareg liga-se ao antiacutegeno CD20 dos linfoacutecitos B e inicia reaccedilotildees imunoloacutegicas
que mediaratildeo a lise da ceacutelula B Os possiacuteveis mecanismos para a lise celular satildeo
citotoxicidade complemento-dependente citotoxicidade celular anticorpo-
dependente e induccedilatildeo de apoptose Finalmente os estudos in vitro demonstraram
que o MabTherareg sensibiliza linhagens celulares do linfoma B humano resistentes a
drogas quimioteraacutepicas para os efeitos citotoacutexicos de alguns desses agentes
quimioteraacutepicos (MABTHERA [200_])
A contagem meacutedia de ceacutelulas B perifeacutericas diminuiu significativamente abaixo do
normal apoacutes a primeira dose de MabTherareg
Em pacientes tratados para
malignidades hematoloacutegicas a repleccedilatildeo de ceacutelula B comeccedilou com 6 meses de
28
tratamento retornando aos niacuteveis normais entre 9 e 12 meses apoacutes a conclusatildeo do
tratamento Em pacientes com artrite reumatoacuteide a duraccedilatildeo da depleccedilatildeo de ceacutelula B
perifeacuterica foi variaacutevel A maioria dos pacientes recebeu tratamento adicional antes da
completa repleccedilatildeo de ceacutelula B (MABTHERA [200_])
63 Outros Anticorpos Monoclonais utilizados para tratamento de Cacircncer
Apesar do rituximabe ser o anticorpo monoclonal mais ulitizado no tratamento de
linfomas existem outros medicamentos disponiacuteveis no mercado (ver quadro 2)
Quadro 2 Anticorpos Monoclonais utilizados no tratamento do cacircncer
Fonte DEL DEBBIO et al 2007
O Zevalinreg (ibritumomab tiuxetan) consiste de um anticorpo monoclonal anti-CD20
combinado com a radiaccedilatildeo de yttrium-90 e comporta-se como um lobo em pele de
29
cordeirordquo Este entra no corpo procura como alvo somente as ceacutelulas do linfoma de
modo que a radiaccedilatildeo vai direto onde ela precisa ir o que reduz a toxicidade para os
tecidos normais o que sempre foi um problema com a radiaccedilatildeo O Zevalinreg esteve
disponiacutevel por vaacuterios anos tanto na Europa quanto nos Estados Unidos para linfoma
folicular refrataacuterio e recidivado mas as novas aplicaccedilotildees tecircm sido feitas com base
nos resultados do ensaio cliacutenicos para expandir a indicaccedilatildeo para a consolidaccedilatildeo das
primeiras remissotildees depois da quimioterapia Um desses ensaios comparou um
uacutenico tratamento com Zevalinreg com observaccedilatildeo em 414 pacientes com linfoma
folicular avanccedilado (estaacutegio 3 ou 4) que tinham alcanccedilado remissatildeo completa ou
parcial depois da primeira sessatildeo de quimioterapia (CHUSTECKA 2010)
O Bexxarreg quimicamente conhecido por iodo-131 (131I)-tositumomab consiste na
combinaccedilatildeo de um anticorpo especiacutefico para ceacutelulas tumorais do linfoma ligado ao
iodo radioativo Apoacutes sua administraccedilatildeo na circulaccedilatildeo sanguiacutenea o faacutermaco se liga
a proteiacutenas presentes na superfiacutecie das ceacutelulas tumorais Assim a radiaccedilatildeo atinge
especificamente o tumor com exposiccedilatildeo miacutenima aos tecidos normais O efeito
colateral mais comumente observado eacute uma temporaacuteria diminuiccedilatildeo na contagem de
ceacutelulas sanguiacuteneas Enquanto o tratamento tradicional com quimioteraacutepicos agraves
vezes combinados com o anticorpo monoclonal rituximab leva meses a terapia com
o Bexxarreg eacute completada em uma semana A radioimunoterapia natildeo causa efeitos
colaterais como naacuteuseas queda de cabelos e infecccedilotildees observados no uso da
quimioterapia Estudo apresentado no dia 4 de junho no Encontro Anual da
Sociedade Americana de Oncologia Cliacutenica acompanhou pacientes com linfoma
natildeo-Hodgkin tratados com Bexxarreg por oito anos e apontou que 86 deles estatildeo
vivos e metade desse percentual natildeo apresentaram nenhuma recidiva da doenccedila
(ASCOAM 2007)
64 Vantagens da utilizaccedilatildeo dos Anticorpos Monoclonais
A vantagem dos anticorpos monoclonais eacute sua accedilatildeo apenas nas ceacutelulas doentes
atacando proteiacutenas especiacuteficas Esses anticorpos satildeo drogas-alvo ou seja agem
30
como se fossem miacutesseis teleguiados natildeo comprometendo as ceacutelulas sadias como
faz a quimioterapia claacutessica (CURY 2009)
Apesar de ainda em sua fase inicial numerosos estudos cliacutenicos tem demonstrado
resultados bastante promissores levando a uma raacutepida liberaccedilatildeo pelo FDA oacutergatildeo
americano regulador de medicamentos para a utilizaccedilatildeo de produtos baseada na
accedilatildeo de anticorpos monoclonais para o tratamento de diversos tipos de tumores
(PINHO 2004)
O tratamento claacutessico composto de cirurgia irradiaccedilatildeo e quimioterapia natildeo soacute falha
no objetivo de curar a maior parte das doenccedilas neoplaacutesicas como leva a efeitos
colaterais seacuterios e debilitantes Radioterapia e quimioterapia em especial trazem
consigo morbidade significante (BITTENCOURT 2009)
Como ocorre com qualquer medicamento os anticorpos monoclonais podem
provocar efeitos colaterais Para rituximab por exemplo a maioria dos efeitos
colaterais eacute de baixa intensidade Os efeitos colaterais ocorrem mais frequumlentemente
durante a primeira sessatildeo semanal diminuindo de intensidade com as doses
subsequumlentes Isso porque haacute mais ceacutelulas de linfoma presentes durante essa
primeira aplicaccedilatildeo e que precisam ser identificadas pelo anticorpo monoclonal para
serem destruiacutedas pelo sistema imune do corpo (SANTOS et al 2006)
31
7 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Devido ao seu potencial de multiplicaccedilatildeo e proliferaccedilatildeo o cacircncer constitui uma
doenccedila de difiacutecil diagnoacutestico e tratamento A demora do diagnoacutestico e a
agressividade do tratamento convencional impossibilitam uma qualidade de vida
para o paciente
Os linfomas neoplasia maligna dos gacircnglios do sistema linfaacutetico possuem alto
potencial de metaacutestase pelo fato de estarem presentes em todo o organismo Eacute uma
doenccedila que evolui rapidamente Por isso eacute necessaacuterio que o diagnoacutestico e
tratamento sejam feitos o mais raacutepido possiacutevel
Por possuiacuterem ceacutelulas especiacuteficas os linfomas podem ter seu diagnoacutestico acelerado
devido agrave cliacutenica do paciente que eacute caracteriacutestica e pelos exames solicitados que
vatildeo certificar as suspeitas meacutedicas O tratamento depende do diagnoacutestico uma vez
que existem dois tipos de linfomas
A quimioterapia convencional ou seja aquela que natildeo tem especificidade celular
acaba que ldquomatandordquo ceacutelulas cancerosas e normais Devido a isso sua
agressividade pois causa danos fiacutesicos e psicoloacutegicos ao paciente Fiacutesicos porque
como se jaacute natildeo bastasse o cacircncer localizado partes normais do seu corpo estatildeo
sendo destruiacutedos Psicoloacutegicos por estarem fazendo um tratamento demorado pois
natildeo haacute especificidade o que aumenta o tempo de internaccedilatildeo para a quimioterapia
Os anticorpos monoclonais satildeo produzidos para reagir com antiacutegenos especiacuteficos
em certos tipos de ceacutelulas cancerosas tendo com isso uma accedilatildeo especiacutefica para
cada tipo de cacircncer Como as ceacutelulas dos linfomas satildeo conhecidas criar antiacutegenos
especiacuteficos eacute mais ldquofaacutecilrdquo que os outros tipos de cacircncer
Conclui-se que os anticorpos monoclonais proporcionam vantagens no tratamento
dos linfomas uma vez que possuem reduzida possibilidade de efeitos adversos
melhor forma de tratamento por serem alvo-especiacutefico havendo com isso menor
tempo de tratamento e melhor adesatildeo por parte do paciente
32
REFEREcircNCIAS
Associaccedilatildeo Brasileira de Linfoma e Leucemia - ABRALE Os Linfomas ndash Manual 2004 Disponiacutevel em httpwwwabraleorgbrapoio_paciente publicacoes manuaisos_linfomaspdf Acesso 23 fev 2010 Associaccedilatildeo Brasileira de Linfoma e Leucemia - ABRALE Os Linfomas ndash Manual 200_ Disponiacutevel em wwwabraleorgbrdoencaslinfomahodgkinphp Acesso 24 maio 2010 Associaccedilatildeo brasileira de Cacircncer - ABC Tipos de Linfoma Disponiacutevel em wwwabc ancerorgbr Acesso 23 ago 2008 ALMEIDA Joseacute Ricardo Chamhum de Farmacecircuticos em Oncologia Uma nova realidade Atheneu Rio de Janeiro 2004 ALMEIDA Vera Luacutecia de et al Cacircncer e agentes antineoplaacutesicos ciclo-celular especiacuteficos e ciclo-celular natildeo especiacuteficos que interagem com o DNA uma introduccedilatildeo Quiacutem Nova
[online] 2005 vol28 n1 pp 118-129 Disponiacutevel em wwwscielobrscielophpscript= sci_arttextamppid=S0100-40422005000100021 Acesso 13 jun 2010
ANELLI Agnaldo CUBERO Daniel de Iracema G Terapia Antineoplaacutesica Direcionada a Alvos Moleculares Revista Praacutetica Hospitalar ano VI Nordm 34 jul-ago2004 Disponiacutevel em wwwpraticahospitalarcombrpratica2034pdfs mat2002pdf Acesso 27 abr 2008 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting - ASCOAM Linfoma natildeo-Hodgkin - Estudo revela a eficaacutecia da radioimunoterapia no tratamento de linfomas Publicado em 05 de junho de 2007 Disponiacutevel emwwwrevistapesquisa medicacom brtextosaspcodigo=10848 Acesso 23 fev 2010 BERNARDI Andressa JAQUES-SILVA Maria Caroline LENZ Guido Abordagem molecular no desenvolvimento de faacutermacos anti-tumorais Infarma v 15 nordm9-10 setout 2003 Disponiacutevel em wwwcfforgbrrevistas39infarma003pdf Acesso 02 set 2008 BIGNI Ricardo Linfoma Natildeo-Hodgkin Hospital do Cacircncer I INCA Serviccedilo de
Hematologia 2008 Disponiacutevel em wwwincagovbrconteudo_viewaspid=457
Acesso 26 maio 2010
BITTENCOURT Paulo R S Anticorpos monoclonais e imunoterapia contra o cacircncer Equipe Unineuro nov2009 Disponiacutevel em wwwunineurocombrwebsite
33
indexphpprofissionaispaginaa7315d7b091d12ec76625a22c71801f8 Acesso 26 maio 2010
CHIATTONE Carlos Anticorpos monoclonais no tratamento dos linfomas ABRALE
ndash Associaccedilatildeo Brasileira de Linfomas e Leucemias jun2006 Disponiacutevel em
httpwwwabraleorgbrapoio_profissionalartigosanticorposphp Acesso 02 dez
2009
CHUSTECKA Zosia Zevalin melhora sobrevida livre de tumor l em dois anos em pacientes com linfoma folicular 49ordm Encontro Anual e Exposiccedilatildeo da Sociedade Americana de Hematologia Resumo 643 2010 Disponiacutevel em wwwmedcenter commedscapecontentaspxLangType=1046ampmenu_id=49ampid=6453 Acesso 23 fev 2010
COSTA Luciano J M VARELLA Paulo C S GIGLIO Auro del A utilizaccedilatildeo de Anticorpos Monoclonais em Oncologia Revista da Sociedade Brasileira de Cancerologia Ediccedilatildeo out2007 Disponiacutevel em wwwrsbcancercombrrsbc02 artigo2aspnrev= NC2BAC2A02 Acesso 27 jun 2008 CURY Jordana SUS ainda natildeo disponibiliza medicamentos Gazeta do Povo
jun2007 Disponiacutevel em httpwwwsistemaodiacomnoticiassus-ainda-nao-disponibiliza-medicamentos-48647html Acesso 26 maio 2010 DEL DEBBIO CB TONON LM SECOLI SR Terapia com anticorpos monoclonais uma revisatildeo de literatura Revista Gauacutecha de Enfermagem 200728(1)133-42 Disponiacutevel em wwwseerufrgsbrindexphpRevista GauchadeEnfermagemarticleviewFile47092627 Acesso 22 jun 2009 FAKIH M Anti-EGFR anticorpos monoclonais em cacircncer colorretal metastaacutetico
tempo para uma abordagem individualizada Expert Rev Anticancer 2008 81471-
80 Disponiacutevel em httptranslategooglecombrtranslatehl=pt-BRamplangpair=
en7Cptampu=httpcoloncanceraboutcomodcoloncancertreatmentamonoclonalht
m Acesso 24 maio 2010
FREIRE Carlos Alberto Terapia com Anticorpos Monoclonais Jornal do Meacutedico
3ordf ed 2010 Disponiacutevel em wwwjornaldomedicohpgigcombrterapia_ anticorpos_
monoclonaishtm Acesso 24 maio 2010
GIL Antonio Carlos Como elaborar projetos de pesquisa 3 ed Satildeo Paulo Atlas 1996 LEITE Mario C Prudente Linfoma de Hodgkin e Linfoma Natildeo Hodgkin Informedicals Policlin nordm65 2003 Disponiacutevel em httpwwwpoliclincombr drpoli 065 Acesso 02 set 2008
34
MABTHERA soluccedilatildeo injetavel Farm Resp Guilherme N Ferreira Rio de Janeiro
Roche 2007 Bula do medicamento MELDAU Deacutebora Carvalho Linfomas Infoescola Publicado em 06052010
Disponiacutevel em httpwwwinfoescolacomdoencaslinfoma Acesso 24 maio 2010
MOTA Maria L S Reaccedilatildeo Adversas e Farmacovigilacircncia em Oncologia SOBRAFO - Sociedade Brasileira de Farmacecircuticos em Oncologia Artigo nordm 62 2001 Disponiacutevel em wwwsobrafoorgbrat_art5htm Acesso 17 abr 2008
PINHO Mauro De Souza Leite Anticorpos Monoclonais no Tratamento do Cacircncer Colorretal Fundamentos e Estado Atual Revista Brasileira de Coloproctologia
2004 24(4)382-384 Disponiacutevel em wwwsbcporgbrpdfs24_417pdf Acesso 13 maio 2008 SANTOS Rosely V dos et al Aplicaccedilotildees terapecircuticas dos anticorpos monoclonais
Rev bras alergia imunopatol29(2)77-85 marabr 2006 Disponiacutevel em
httpbasesbiremebrcgi-binwxislindexeiahonlineIsisScript=iahiahxis
ampsrc=googleampbase=LILACSamplang=pampnextAction=lnkampexprSearch=454997ampindexSe
arch=ID Acesso 26 maio 2010
VALENZA Ceciacutelia Novas drogas satildeo esperanccedila no tratamento do cacircncer Terapias
alvo e quimioteraacutepicos de via oral tecircm menos efeitos colaterais e permitem que
paciente mantenha suas atividades normais Gazeta do Povo 22122008
Disponiacutevel em wwwgazetadopovocombrvidaecidadania conteudophtmltl=1ampid
=840402amptit=Novas-drogas-sao-esperanca-no-tratamento-do-cancer Acesso 24
maio 2010
VASSALO Joseacute Linfomas Malignos Anatpat 2008 Disponiacutevel em wwwanatpat
unicampbrtalinfomashtml Acesso 24 maio 2010
35
36
10
1 INTRODUCcedilAtildeO
11 Tema
Estudo teoacuterico sobre as vantagens da utilizaccedilatildeo de anticorpos monoclonais no
tratamento de linfomas
12 Justificativa
Devido ao tratamento quimioteraacutepico para linfomas causar vaacuterios danos fiacutesicos e
psicoloacutegicos aos pacientes apoacutes a descoberta dos anticorpos monoclonais que
possuem uma accedilatildeo especiacutefica e natildeo mais sistecircmica como os tratamentos
anteriormente utilizados tem-se uma alternativa bastante promissora de tratamentos
mais raacutepidos eficientes e que causam menos danos aos pacientes
Os anticorpos monoclonais satildeo drogas com accedilatildeo especiacutefica ou seja estatildeo
ldquoprogramadosrdquo para fazer sua accedilatildeo apenas nas ceacutelulas a qual foram destinados a
destruir e natildeo uma accedilatildeo sistecircmica como os tratamentos convencionais que
destroem tanto ceacutelulas normais quanto malignas
Pesquisas comprovam a eficaacutecia do tratamento de linfomas utilizando os anticorpos
monoclonais Satildeo drogas que possuem pouco tempo de utilizaccedilatildeo mas que tem
permitido grandes avanccedilos na terapia quimioteraacutepica dos pacientes
13 Problema
Qual a avaliaccedilatildeo sobre a utilizaccedilatildeo dos anticorpos monoclonais para o tratamento de
linfomas
14 Hipoacutetese
Por se tratarem de alvos moleculares especiacuteficos os anticorpos monoclonais
apresentam menor ocorrecircncia de reaccedilotildees adversas para os pacientes
11
15 Objetivos
151 Objetivo Geral
Evidenciar as vantagens da utilizaccedilatildeo de anticorpos monoclonais para o
tratamento de linfomas
152 Objetivos Especiacuteficos
1521 Abordar os anticorpos monoclonais
1522 Apresentar um histoacuterico sobre os anticorpos monoclonais
1523 Apresentar aspectos moleculares peculiares do cacircncer e dos
linfomas
1524 Caracterizar de forma geral os linfomas
1525 Apresentar a droga mais utilizada para tratamento de linfoma
16 Metodologia
Foi realizada uma revisatildeo bibliograacutefica avaliando a utilizaccedilatildeo de anticorpos
monoclonais no tratamento de linfomas no periacuteodo compreendido entre janeiro de
2000 a marccedilo de 2010 utilizando o conjunto de base de dados disponiacuteveis
A pesquisa bibliograacutefica eacute desenvolvida a partir de material jaacute elaborado constituiacutedo
principalmente de livros e artigos cientiacuteficos Embora em quase todos os estudos seja
exigido algum tipo de trabalho desta natureza haacute pesquisas desenvolvidas
exclusivamente a partir de fontes bibliograacuteficas (GIL 1996 p 48)
As bases de dados utilizadas foram Scielo Medline aleacutem dos artigos da ABCarcer ndash
Associaccedilatildeo Brasileira de Cacircncer da SOBRAFO ndash Sociedade brasileira de
farmacecircuticos em oncologia do GFOB ndash Grupo dos farmacecircuticos em oncologia da
Bahia da ABC ndash Associaccedilatildeo Brasileira de Cacircncer e de um laboratoacuterio farmacecircutico
Participaram da revisatildeo estudos observacionais descritivos ou analiacuteticos sobre as
vantagens da utilizaccedilatildeo de anticorpos monoclonais no tratamento do cacircncer em
12
portuguecircs inglecircs e espanhol e que apresentaram uma avaliaccedilatildeo dos anticorpos
monoclonais seu mecanismo de accedilatildeo e a fisiopatologia do cacircncer Foram excluiacutedos
os estudos focalizados em grupos farmacoloacutegicos e patoloacutegicos especiacuteficos aleacutem
daqueles que natildeo forem de fonte cientiacutefica Os descritores utilizados seratildeo
anticorpos monoclonais terapia oncoloacutegica biologia molecular contra os linfomas
Completar-se-aacute a revisatildeo atraveacutes de minuciosa anaacutelise da bibliografia contida nos
artigos obtidos pelo meacutetodo acima
17 Organizaccedilatildeo da Pesquisa
Este trabalho possui sete capiacutetulos No primeiro foi demonstrada uma introduccedilatildeo
sobre o tema com sua justificativa objetivos a metodologia aleacutem do problema e da
hipoacutetese No segundo foi feito uma abordagem geral sobre os anticorpos
monoclonais O terceiro apresentou o histoacuterico dos anticorpos monoclonais O quarto
capiacutetulo apresentou aspectos moleculares peculiares do cacircncer como o ciclo
celular a quimioterapia natildeo seletiva e alvos moleculares O quinto demonstrou os
linfomas seu conceito classificaccedilatildeo causas e fatores de risco A apresentaccedilatildeo dos
anticorpos monoclonais ficou no sexto capiacutetulo suas aplicaccedilotildees terapecircuticas e
vantagens em relaccedilatildeo agrave quimioterapia convencional As consideraccedilotildees finais estatildeo
no seacutetimo capiacutetulo
13
2 CONSIDERACcedilOtildeES GERAIS SOBRE ANTICORPOS MONOCLONAIS
A praacutetica da oncologia cliacutenica encontra-se no meio de uma revoluccedilatildeo decorrente do
crescente aprendizado do genoma humano e dos avanccedilos em biologia molecular
Essa revoluccedilatildeo faraacute com que a praacutetica cliacutenica se transforme do tratamento empiacuterico
no tratamento individualizado baseado na classificaccedilatildeo molecular da doenccedila e de
seus alvos terapecircuticos (ANELLI CUBERO 2004)
As principais caracteriacutesticas das ceacutelulas neoplaacutesicas que as distinguem das ceacutelulas
normais satildeo a proliferaccedilatildeo descontrolada indiferenciaccedilatildeo perda da funccedilatildeo poder
de invasatildeo e de gerar metaacutestases Uma das principais dificuldades no uso da
quimioterapia no cacircncer eacute que o tumor geralmente se encontra bem avanccedilado por
ocasiatildeo do diagnoacutestico (BERNARDI 2003)
Agrave medida que avanccedilamos na compreensatildeo dos mecanismos que levam um tecido
normal a sofrer malignizaccedilatildeo entendendo suas caracteriacutesticas moleculares e
expressotildees fenotiacutepicas identificamos potenciais alvos terapecircuticos A terapia
antineoplaacutesica direcionada a alvos moleculares especiacuteficos eacute uma nova abordagem
de tratamento (ANELLI CUBERO 2004)
Embora seja difiacutecil prever os proacuteximos desdobramentos da evoluccedilatildeo das pesquisas
em biologia molecular do cacircncer existem evidecircncias que estes estejam relacionados
a uma caracterizaccedilatildeo cada vez melhor do perfil genocircmico tumoral ou seja das
proteiacutenas nele expressas de forma a definir qual o seu comportamento bioloacutegico
provaacutevel Esta melhor identificaccedilatildeo do tumor nos iraacute proporcionar uma maior
definiccedilatildeo do padratildeo individual tumoral e provaacutevel prognoacutestico do paciente
permitindo um mais adequado planejamento terapecircutico e seguimento do caso
Aleacutem disto representa uma importante etapa para o desenvolvimento de drogas
especiacuteficas para alvos moleculares (PINHO 2004)
O Linfoma eacute um cacircncer dos linfoacutecitos ceacutelulas do sistema linfaacutetico que ajudam o
corpo a combater as infecccedilotildees O sistema linfaacutetico eacute uma rede de vasos que drena
14
(coleta) organismos invasores como viacuterus e ceacutelulas anormais Os invasores passam
pelos linfonodos onde eles satildeo retidos e destruiacutedos atraveacutes de ceacutelulas brancas do
sangue inclusive as ceacutelulas chamadas linfoacutecitos O Linfoma comeccedila habitualmente
em um linfonodo mas tambeacutem pode comeccedilar no estocircmago nos intestinos na pele
ou em qualquer outro oacutergatildeo Os dois tipos principais de linfoma satildeo o Linfoma (ou
Doenccedila) de Hodgkin e o Linfoma Natildeo-Hodgkin (LEITE 2003)
Embora desempenhando ainda um papel de grande relevacircncia no tratamento do
cacircncer as drogas de accedilatildeo antineoplaacutesica utilizadas na quimioterapia convencional
apresentam o grave inconveniente de serem agentes citotoacutexicos com baixo iacutendice de
especificidade Desta forma promovem uma destruiccedilatildeo celular extensa
comprometendo tecidos normais e patoloacutegicos com um grande impacto sobre o
paciente atraveacutes da elevada incidecircncia de complicaccedilotildees e efeitos colaterais (PINHO
2004)
O rituximabe droga mais utilizada hoje em dia no tratamento de linfomas aumenta a
chance de cura dos pacientes pois se trata de um anticorpo monoclonal alvo-
especiacutefico Seus efeitos colaterais associados agrave infusatildeo geralmente ocorrem soacute
durante a administraccedilatildeo da medicaccedilatildeo e diminuem nas doses subsequumlentes sua
administraccedilatildeo concomitante com o regime quimioteraacutepico natildeo causa qualquer
aumento significativo nos efeitos colaterais da quimioterapia escolhida Efeitos
colaterais com persistecircncia superior a alguns minutos ou horas satildeo raros e em
geral sem qualquer relevacircncia cliacutenica (MABTHERA 2007)
15
3HISTOacuteRICO SOBRE OS ANTICORPOS MONOCLONAIS
Os primeiros experimentos datam da deacutecada de 50 quando Pressman e Korngold
demonstraram que anticorpos policlonais administrados endovenosamente se
depositavam preferencialmente no tecido neoplaacutesico em relaccedilatildeo ao tecido normal
Esse conhecimento aliado ao desenvolvimento da metodologia de se associar
radioisoacutetopos a proteiacutenas sem alterar suas propriedades imunoloacutegicas possibilitou
os primeiros testes terapecircuticos com anticorpos radiomarcados Ainda nos anos 50
Beierwaltes administrou anticorpos de coelho marcados com I (iodo radioativo 131) a
14 pacientes com melanoma metastaacutetico obtendo resposta completa em um
paciente Jaacute na deacutecada de 60 Spar e colaboradores obtiveram melhora sintomaacutetica
em pacientes oncoloacutegicos tratados com anticorpos policlonais anti-fibrinogecircnio
(COSTA et al 2007)
Para se produzir um anticorpo monoclonal contra um determinado antiacutegeno
inicialmente imuniza-se um animal geralmente um camundongo com esse
antiacutegeno Em seguida isolam-se ceacutelulas B do baccedilo ou linfonodos desse animal e
apoacutes uma a duas semanas as ceacutelulas que natildeo se fundiram sofrem a esperada
apoptose Entatildeo estas ceacutelulas satildeo replicadas em placas de cultura tentando-se
colocar uma ceacutelula em cada orifiacutecio Elas iratildeo se multiplicar cada uma originando um
clone de ceacutelulas hiacutebridas (hibridoma) capazes de fabricar anticorpos com uma uacutenica
especificidade Atraveacutes de meacutetodos imunoloacutegicos a especificidade das
imunoglobulinas presentes nos sobrenadantes pode ser testada identificando-se os
orifiacutecios onde estatildeo os hibridomas capazes de fabricar anticorpos contra o antiacutegeno
utilizado para imunizar o camundongo Atraveacutes de diversas particcedilotildees das culturas e
inuacutemeros testes chegamos agrave obtenccedilatildeo de uma populaccedilatildeo homogecircnea de ceacutelulas
hiacutebridas capazes de serem mantidas e de replicarem em meio de cultura que
fabricam o anticorpo por noacutes desejado (FREIRE 2010)
As ceacutelulas do nosso corpo incluindo as ceacutelulas cancerosas possuem aacutereas em sua
superfiacutecie chamadas receptores Esses receptores de ajuda como o controlo das
nossas ceacutelulas crescer parar de crescer ou fazer qualquer uma das ceacutelulas coisas
16
que normalmente faz Se a proteiacutena direito vem e atribui (liga) para um receptor em
uma ceacutelula este aciona o celular para responder Um bom modo de pensar dos
receptores e suas proteiacutenas eacute pensar em uma fechadura e chave O bloqueio natildeo
vai abrir sem a chave correta Da mesma forma um receptor natildeo iraacute desencadear
uma ceacutelula para crescer dividir ou responder a menos que o direito fundamental
para que o receptor atribui em primeiro lugar E anticorpos monoclonais satildeo
chaves que satildeo projetadas especialmente para anexar aos receptores das ceacutelulas
cancerosas (FAKIH 2008)
17
4 ASPECTOS MOLECULARES SOBRE O CAcircNCER
41 Ciclo Celular
O crescimento e a divisatildeo das ceacutelulas normais ou cancerosas ocorrem em uma
sequumlencia de eventos denominado ciclo celular no qual o produto final eacute a divisatildeo
celular (ALMEIDA 2004) Segue figura
Figura 1 Ciclo Celular
Fonte ALMEIDA 2004
Ceacutelulas em fase G0 (fase de descanso) representam a fraccedilatildeo natildeo- proliferativa do
tecido pois natildeo se dividem sendo pouco vulneraacuteveis a accedilatildeo dos antineoplaacutesicos
Satildeo as grandes responsaacuteveis pelas recidivas e metaacutestases A fase G1 (periacuteodo de
crescimento ou preacute-siacutentese poacutes-mitoacutetica) representa o iniacutecio do processo de ciclo
celular Tem duraccedilatildeo variaacutevel de algumas horas a muitos anos e neste caso
apesar de controveacutersias eacute considerada tambeacutem como ceacutelulas em fase de descanso
(G0) Na fase seguinte fase S (siacutentese) ocorre a siacutentese do DNA ou seja a
duplicaccedilatildeo do material geneacutetico Tem duraccedilatildeo de 16 a 20 horas Em seguida a
ceacutelula entra na fase G2 chamada de poacutes-sinteacuteticapreacute-mitoacutetica em que ocorre a
siacutentese de RNA e das proteiacutenas necessaacuterias ao processo de divisatildeo Tem duraccedilatildeo
18
de 2 a 10 horas Finalmente a ceacutelula conclui seu processo de duplicaccedilatildeo na fase M
ou fase de mitose Em 30 a 60 segundos ocorre separaccedilatildeo dos cromossomos a a
formaccedilatildeo de duas ceacutelulas filhas idecircnticas Esta fase ainda eacute subdividida em proacutefase
metaacutefase anaacutefase e teloacutefase (ALMEIDA 2004)
42 O Processo de Carcinogecircnese
Segundo Almeida et al (2005) o processo de carcinogecircnese ou seja de formaccedilatildeo
de cacircncer em geral daacute-se lentamente podendo levar vaacuterios anos para que uma
ceacutelula cancerosa origine um tumor detectaacutevel Esse processo passa por vaacuterios
estaacutegios antes de chegar ao tumor
- Estaacutegio de iniciaccedilatildeo Eacute o primeiro estaacutegio da carcinogecircnese Nele as ceacutelulas
sofrem o efeito de um agente carcinogecircnico (agente oncoiniciador) que provoca
modificaccedilotildees em alguns de seus genes Nesta fase as ceacutelulas encontram-se
geneticamente alteradas poreacutem ainda natildeo eacute possiacutevel se detectar um tumor
clinicamente Exemplos de substacircncias quiacutemicas carcinoacutegenas sulfato de dimetila
metilnitrossureacuteia cloreto de vinila aflatoxinas dimetilnitrosoamina e benzopireno
- Estaacutegio de promoccedilatildeo As ceacutelulas geneticamente alteradas sofrem o efeito dos
agentes canceriacutegenos classificados como oncopromotores A ceacutelula iniciada eacute
transformada em ceacutelula maligna de forma lenta e gradual Para que ocorra essa
transformaccedilatildeo eacute necessaacuterio um longo e continuado contato com o agente
canceriacutegeno promotor A suspensatildeo do contato muitas vezes interrompe o processo
nesse estaacutegio
- Estaacutegio de progressatildeo Eacute o terceiro e uacuteltimo estaacutegio e caracteriza-se pela
multiplicaccedilatildeo descontrolada sendo um processo irreversiacutevel O cacircncer jaacute estaacute
instalado evoluindo ateacute o surgimento das primeiras manifestaccedilotildees cliacutenicas da
doenccedila
19
43 Quimioterapia Natildeo-Seletiva
Antigamente quando se falava em quimioterapia vinha logo agrave cabeccedila a imagem de
um paciente bastante debilitado muitas vezes acamado e judiado pelos efeitos
colaterais O estigma se tornou tatildeo grande que se chegava a falar que a terapia
maltratava mais o paciente do que a proacutepria doenccedila Hoje o surgimento de novas
drogas aliado ao avanccedilo no conhecimento sobre o cacircncer e sobre os efeitos do
proacuteprio tratamento permitem que em muitos casos o paciente mantenha a
qualidade de vida e continue com suas atividades normais (VALENZA 2008)
Nas uacuteltimas deacutecadas surgiram novos quimioteraacutepicos menos toacutexicos mas foi o
desenvolvimento das chamadas terapias alvo que representou uma grande melhora
na sobrevida e na diminuiccedilatildeo dos efeitos colaterais A principal diferenccedila entre esses
medicamentos e a quimioterapia convencional eacute a capacidade das drogas de alvo
molecular de inibir processos que ocorrem na ceacutelula tumoral de forma distinta de
uma ceacutelula normal De forma geral essas drogas satildeo divididas em dois grupos as
que atuam ligando-se a receptores na superfiacutecie das ceacutelulas e as que se ligam a
receptores no interior da ceacutelula As primeiras geralmente satildeo aplicadas de forma
endovenosa jaacute as demais costumam ser de administraccedilatildeo oral (VALENZA 2008)
A quimioterapia antineoplaacutesica consiste no emprego de substacircncias quiacutemicas
isoladas ou em combinaccedilatildeo com o objetivo de tratar as neoplasias malignas natildeo
curaacuteveis por cirurgia ou radioterapia Constitui-se de drogas que atuam em niacutevel
celular interferindo no seu processo de crescimento e divisatildeo A maioria dos agentes
antineoplaacutesicos natildeo possui especificidade ou seja natildeo destroacutei seletiva e
exclusivamente as ceacutelulas tumorais Em geral satildeo toacutexicos aos tecidos de raacutepida
proliferaccedilatildeo caracterizados por alta atividade mitoacutetica e ciclos celulares curtos
(MOTA 2001)
Os agentes utilizados no tratamento do cacircncer afetam tanto ceacutelulas normais quanto
neoplaacutesicas poreacutem elas acarretam maior dano as ceacutelulas malignas devido agraves
diferenccedilas quantitativas entre os processos metaboacutelicos dessas duas populaccedilotildees
celulares Os citotoacutexicos natildeo satildeo letais agraves ceacutelulas neoplaacutesicas de modo seletivo As
20
diferenccedilas existem entre o crescimento e pequenas diferenciaccedilotildees bioquiacutemicas
verificadas entre elas que provavelmente se combinam para produzir seus efeitos
especiacuteficos (ALMEIDA 2004)
44 Alvos Moleculares
Com a pesquisa contiacutenua e o avanccedilo nas teacutecnicas de anaacutelise do DNA surgiu um
ramo da medicina chamado de medicina molecular A medicina molecular envolve
meios de diagnoacutestico e tratamento atraveacutes do entendimento do funcionamento de
genes proteiacutenas e outras moleacuteculas celulares cujas funccedilotildees podem estar alteradas
em doenccedilas como o cacircncer (VALENZA 2008)
A praacutetica da oncologia cliacutenica encontra-se no meio de uma revoluccedilatildeo decorrente do
crescente aprendizado do genoma humano e dos avanccedilos em biologia molecular
Essa revoluccedilatildeo faraacute com que a praacutetica cliacutenica se transforme do tratamento empiacuterico
no tratamento individualizado baseado na classificaccedilatildeo molecular da doenccedila e de
seus alvos terapecircuticos (ANELLI CUBERO 2004)
Agrave medida que avanccedilamos na compreensatildeo dos mecanismos que levam um tecido
normal a sofrer malignizaccedilatildeo entendendo suas caracteriacutesticas moleculares e
expressotildees fenotiacutepicas identificamos potenciais alvos terapecircuticos A terapia
antineoplaacutesica direcionada a alvos moleculares especiacuteficos eacute uma nova abordagem
de tratamento Promissora vem ganhando espaccedilo e compreende uma nova classe
de drogas (ANELLI CUBERO 2004)
21
5 LINFOMA
51 Conceito e Caracteriacutesticas
O sistema linfaacutetico faz parte da defesa natural do organismo contra infecccedilotildees Eacute
composto por inuacutemeros gacircnglios linfaacuteticos conectados entre si pelos vasos (canais)
linfaacuteticos Os gacircnglios linfaacuteticos estatildeo situados no pescoccedilo axilas e virilha
Internamente satildeo encontrados principalmente no toacuterax (mediastino) e abdome
como pode ser visto na Figura 2 As amiacutedalas o fiacutegado e o baccedilo tambeacutem fazem
parte do sistema linfaacutetico Os vasos linfaacuteticos transportam um fluido claro chamado
linfa que circula pelo corpo e conteacutem ceacutelulas chamadas linfoacutecitos Essas ceacutelulas
atuam como defesa contra infecccedilotildees Os gacircnglios linfaacuteticos funcionam como filtros
retirando da circulaccedilatildeo restos de ceacutelulas que passam por eles (CHIATTONE 2006)
Figura 2 Localizaccedilatildeo dos linfonodos no corpo humano
Fonte ABRALE 2004
22
Linfoma eacute neoplasia maligna resultante da proliferaccedilatildeo de ceacutelulas do sistema
linfoacuteide com variado potencial de agressatildeo orgacircnica Da linhagem linfoacuteide originam-
se as leucemias linfociacuteticas os plasmocitomas o linfoma de Hodgkin e os linfomas
natildeo Hodgkin (ABC [200_])
Por motivos ainda desconhecidos em algum momento os linfoacutecitos agrupados nos
gacircnglios linfaacuteticos comeccedilam a multiplicar-se e crescer de forma desordenada Como
resultado desta desordem haveraacute um excesso de produccedilatildeo deste tecido que daraacute
origem ao tumor Os linfomas que se desenvolvem no sistema linfaacutetico podem ser
encontrados em qualquer parte do corpo onde os linfoacutecitos circulam (ABC [200_])
52 Classificaccedilatildeo
O termo utilizado para descrever essa doenccedila tem contexto histoacuterico O linfoma de
Hodgkin foi assim chamado devido agrave descriccedilatildeo de vaacuterios casos em 1832 por
Thomas Hodgkin os quais foram reconhecidos como uma nova condiccedilatildeo maligna
que envolve os linfonodos Foi aproximadamente quarenta anos mais tarde que um
novo conceito de linfoma (originalmente denominado linfossarcoma) diferente do
linfoma de Hodgkin foi proposto por Virchow Conheim e Billroth trecircs proeminentes
meacutedicos do final do seacuteculo XIX Existem trinta ou mais subtipos de linfomas
especiacuteficos mas para simplificar a classificaccedilatildeo muitos oncologistas agrupam os
vaacuterios subtipos de acordo com a velocidade meacutedia de crescimento e progressatildeo do
linfoma muito lentamente (baixo grau) ou muito rapidamente (alto grau ou
agressivo) Graccedilas ao conhecimento da maneira pela qual os tipos especiacuteficos de
linfoma progridem pode-se determinar a possibilidade de progressatildeo lenta ou raacutepida
e os tipos de terapia necessaacuterios a esses subtipos (ABRALE [200_])
O Linfoma pode ser classificado em Linfona de Hodgkin ou doenccedila de Hodgkin ou
Linfomas natildeo Hodgkin Uma ceacutelula maligna especiacutefica chamada de Reed-Sternberg
eacute encontrada somente em Linfoma de Hodgkin o que a diferencia do Linfoma Natildeo
Hodgkin O linfoma de Hodgkin tem esse nome em consideraccedilatildeo ao meacutedico inglecircs
23
Thomas Hodgkin que foi o primeiro a descrever a doenccedila e suas caracteriacutesticas
(ABC [200_]) As caracteriacutesticas de cada tipo de linfoma podem ser observadas no
quadro a seguir
LINFOMA DE HODGKIN LINFOMAS NAtildeO- HODGKIN
Progressatildeo da doenccedila
Iniacutecio mais frequumlente em linfonodos cervicais progredindo topograficamente no organismo por contiguumlidade
A progressatildeo da doenccedila natildeo se faz necessariamente por contiguumlidade sendo mais frequumlentes os casos com acometimento sistecircmico ao diagnoacutestico inclusive com leucemizaccedilatildeo
Localizaccedilatildeo do tumor primaacuterio
Eacute praticamente sempre nos linfonodos Acometimentos extra-nodais significam tumor secundaacuterio
Natildeo eacute infrequumlente o acometimento primaacuterio de oacutergatildeos extra-nodais o que ocorre em ateacute 40 dos casos Os siacutetios extra-nodais mais frequumlentes satildeo o estocircmago o anel de Waldeyer e a pele
Estaacutedio ao diagnoacutestico
Mais frequumlentemente I e II Depende do tipo histoloacutegico nos linfomas indolentes e altamente agressivos geralmente estaacutedio IV Nos agressivos geralmente I II ou III
Biologia da ceacutelula neoplaacutesica
O tipo predominacircncia linfocitaacuteria nodular eacute de origem linfoacuteide B Nos demais tipos as ceacutelulas neoplaacutesicas (Hodgkin e Reed-Sternberg) satildeo segundo novas evidecircncias de origem linfoacuteide B (98) ou raramente T (2)
Satildeo originados em ceacutelulas B (maioria no mundo ocidental cerca de 80-90) T (cerca de 10 a 20) ou NK (natural killer raros) Poucos exemplos de fenoacutetipo null (natildeo B-natildeo T)
Histologia As ceacutelulas neoplaacutesicas satildeo a minoria (lt 1) em um fundo de ceacutelulas reativas (linfoacutecitos plasmoacutecitos eosinoacutefilos) na maioria dos casos
As ceacutelulas neoplaacutesicas distribuem-se por todo o tecido acometido com poucas ceacutelulas inflamatoacuterias reativas na maioria dos casos
Distribuiccedilatildeo etaacuteria
Bimodal com pico de acometimento em crianccedilas e adultos jovens e um pico menor nas faixas etaacuterias mais avanccediladas
Distribuem-se por todas as faixas etaacuterias com predomiacutenio de diferentes subtipos histoloacutegicos nas diversas idades
Quadro 1 Diferenccedilas entre os Linfomas Hodgkin e natildeo - Hodgkin
Fonte VASSALO 2008
53 Causas e Fatores de Risco
A incidecircncia anual de linfomas praticamente dobrou nos uacuteltimos 35 anos Esse
aumento foi verificado antes da introduccedilatildeo e disseminaccedilatildeo do viacuterus da
imunodeficiecircncia na populaccedilatildeo humana Desde meados dos anos 80 a incidecircncia
do linfoma em indiviacuteduos infectados pelo viacuterus da imunodeficiecircncia humana (HIV)
que eacute 50 a 100 vezes maior que a taxa de incidecircncia esperada em indiviacuteduos natildeo
infectados contribuiu pouco para o aumento de incidecircncia do linfoma Embora o
24
linfoma ocorra em praticamente todas as idades ele eacute muito pouco comum em
indiviacuteduos de menos de 10 anos e sua frequumlecircncia aumenta significativamente com a
idade Enquanto no grupo etaacuterio de 35 a 40 anos se verificam 10 casos de linfoma
por cada 100 mil indiviacuteduos a incidecircncia do mesmo aumenta progressivamente
chegando a 100 casos por cada 100 mil indiviacuteduos com 80 anos de idade (ABRALE
2004)
Segundo BIGNI (2008) os poucos fatores de risco para o desenvolvimento de
Linfomas satildeo
- Sistema imune comprometido - Pessoas com deficiecircncia de imunidade em
consequumlecircncia de doenccedilas geneacuteticas hereditaacuterias uso de drogas imunossupressoras
e infecccedilatildeo pelo HIV tecircm maior risco de desenvolver linfomas Pacientes portadores
dos viacuterus Epstein-Barr HTLV1 e da bacteacuteria Helicobacter pylori (que causa uacutelceras
gaacutestricas) tecircm risco aumentado para alguns tipos de linfoma
- Exposiccedilatildeo Quiacutemica - Os Linfomas Natildeo-Hodgkin estatildeo tambeacutem ligados agrave exposiccedilatildeo
a certos agentes quiacutemicos incluindo pesticidas solventes e fertilizantes Herbicidas
e inseticidas tecircm sido relacionados ao surgimento de linfomas em estudos com
agricultores e outros grupos de pessoas que se expotildeem a altos niacuteveis desses
agentes quiacutemicos A contaminaccedilatildeo da aacutegua por nitrato substacircncia encontrada em
fertilizantes eacute um exemplo de exposiccedilatildeo que parece aumentar os riscos para
doenccedila
- Exposiccedilatildeo a altas doses de radiaccedilatildeo
54 Formas de Diagnoacutestico
O primeiro passo em direccedilatildeo ao diagnoacutestico eacute feito pelo meacutedico por meio de
palpaccedilatildeo o que o possibilita detectar a presenccedila de gacircnglios inchados Eacute importante
conhecer o histoacuterico cliacutenico do paciente e solicitar algumas radiografias e exames
laboratoriais Com os resultados dos primeiros exames em matildeos o meacutedico poderaacute
25
ainda se julgar necessaacuterio solicitar uma bioacutepsia A bioacutepsia eacute o uacutenico meacutetodo seguro
para confirmar o diagnoacutestico de linfoma Isto envolve uma pequena intervenccedilatildeo
ciruacutergica geralmente sob anestesia local em que um gacircnglio aumentado eacute removido
para ser examinado ao microscoacutepio Se a bioacutepsia acusar a presenccedila da ceacutelula
maligna Reed-Sternberg que caracteriza o Linfoma de Hodgkin outros testes seratildeo
necessaacuterios para avaliar a extensatildeo da doenccedila Aleacutem de radiografia de toacuterax ultra-
som e tomografia computadorizada do abdocircmen e cintilografia oacutessea o meacutedico
poderaacute solicitar outros exames tais como Bioacutepsia da medula oacutessea - sob efeito de
anestesia local o meacutedico introduziraacute uma agulha geralmente no osso da bacia que
alcanccedila a medula oacutessea e colhe material suficiente para ser examinado ao
microscoacutepio (ABC [200_])
O diagnoacutestico para determinar seu tipo especiacutefico podem ser vaacuterios sendo que a
bioacutepsia eacute considerada obrigatoacuteria Dentre os tipos desse exame estatildeo de acordo
com MELDAU (2010)
- Bioacutepsia excisional ou insicional o meacutedico remove todo o linfonodo atraveacutes de uma
incisatildeo na pele (excisional) ou uma pequena parte (insicional)
- Bioacutepsia de medula oacutessea exame conhecido como mielograma onde eacute retirado um
fragmento de osso junto com medula oacutessea com a utilizaccedilatildeo de uma agulha Embora
esse meacutetodo de diagnoacutestico natildeo determine o tipo de linfoma e importante para
determinar a extensatildeo da doenccedila
Outros exames tambeacutem satildeo importantes na detecccedilatildeo do linfoma e determinaccedilatildeo de
sua localizaccedilatildeo como exames de imagem (raio-X tomografia computadorizada
ressonacircncia magneacutetica entre outros) Exames complementares que auxiliam na
determinaccedilatildeo das caracteriacutesticas especiacuteficas das ceacutelulas tumorais incluem
imunohistoquiacutemica estudos de citogeneacutetica e estudo de geneacutetica molecular Apoacutes
ser diagnosticada a Doenccedila de Hodgkin eacute classificada e seu estaacutegio eacute avaliado para
que seja determinado o tratamento (MELDAU 2010)
26
6 ANTICORPOS MONOCLONAIS NA TERAPIA DO LINFOMA
61 Aplicaccedilotildees Terapecircuticas dos Anticorpos Monoclonais em Oncologia
Os anticorpos monoclonais (AM) satildeo imunoproteiacutenas capazes de reconhecer e ligar-
se a antiacutegenos tumorais especiacuteficos (alvos) desencadeando respostas
imunoloacutegicas Desta forma poupam as ceacutelulas normais e provocam efeitos menos
toacutexicos que a quimioterapia tradicional Esses agentes satildeo efetivos atraveacutes de vaacuterios
mecanismos podendo por exemplo bloquear receptores ou fatores de crescimento
essenciais agrave ceacutelula induzir apoptose ligar-se a alvos celulares e recrutar funccedilotildees
como citotoxidade celular anticorpo-dependente ou citotoxidade complemento-
dependente ou distribuir partiacuteculas citotoacutexicas como os radioisoacutetopos e as toxinas A
seleccedilatildeo de alvos especiacuteficos representa a chave para o sucesso da criaccedilatildeo de
anticorpos monoclonais usados na terapia do cacircncer O alvo ideal para o AM deve
ser seletivamente ou altamente expresso por ceacutelulas tumorais e natildeo por ceacutelulas
normais estaacutevel na superfiacutecie celular para que possa ser reconhecido expresso por
todas ou quase todas as ceacutelulas tumorais em vaacuterios tipos tumorais e estar
funcionalmente envolvido no processo tumoral (DEL DEBBIO 2007)
O primeiro anticorpo monoclonal (Rituximab) aprovado para tratamento do cacircncer eacute
dirigido contra uma estrutura chamada CD20 encontrada nos linfoacutecitos B Portanto
eacute utilizado no tratamento dos linfomas B que correspondem a 85 dos linfomas
Diversos estudos demonstram sua utilidade no tratamento de induccedilatildeo do linfoma
difuso de grandes ceacutelulas B e no linfoma folicular (CHIATTONE 2006)
Os principais efeitos colaterais associados a administraccedilatildeo de AMNC satildeo febre
calafrios astenia cefaleacuteia naacuteuseas e vocircmitos hipotensatildeo e angioedema No
entanto a frequumlecircncia desses efeitos diminui depois do primeiro ciclo Como se
poderia supor a infusatildeo de AMNC anti-CD20 leva a uma diminuiccedilatildeo na contagem de
ceacutelulas B em 70 a 80 dos pacientes com recuperaccedilatildeo em torno de 6 meses No
27
entanto na maioria das vezes natildeo se detecta diminuiccedilatildeo nos niacuteveis seacutericos de Igs
As alteraccedilotildees hematoloacutegicas satildeo raras e os episoacutedios infecciosos pouco comuns
em sua maioria de pouca gravidade Natildeo se detecta nos pacientes tratados com
anticorpo quimeacuterico a presenccedila de AHAM Assim a terapia com AMNC
recentemente aprovada pelo FDA para tratamento de LNH B folicular de baixo grau
tende a se firmar como uma opccedilatildeo para pacientes com doenccedila recidivada (COSTA
et al 2007)
62 Anticorpo Monoclonal mais utilizado - Mabtherareg
MabTherareg (rituximabe) eacute um anticorpo monoclonal quimeacuterico camundongohumano
que se liga especificamente ao antiacutegeno transmembrana CD20 Este antiacutegeno estaacute
localizado nos linfoacutecitos preacute-B e linfoacutecitos B maduros mas natildeo em ceacutelulas
progenitoras ceacutelulas proacute-B ceacutelulas plasmaacuteticas normais ou outros tecidos normais
O antiacutegeno encontra-se presente em mais de 95 de todas as ceacutelulas B dos
linfomas natildeo-Hodgkin (LNH) Apoacutes a ligaccedilatildeo do anticorpo o antiacutegeno CD20 natildeo eacute
introduzido na ceacutelula nem liberado da membrana celular para o ambiente O
antiacutegeno CD20 natildeo circula no plasma como antiacutegeno livre e portanto natildeo compete
com a ligaccedilatildeo de anticorpos (MABTHERA [200_])
MabTherareg liga-se ao antiacutegeno CD20 dos linfoacutecitos B e inicia reaccedilotildees imunoloacutegicas
que mediaratildeo a lise da ceacutelula B Os possiacuteveis mecanismos para a lise celular satildeo
citotoxicidade complemento-dependente citotoxicidade celular anticorpo-
dependente e induccedilatildeo de apoptose Finalmente os estudos in vitro demonstraram
que o MabTherareg sensibiliza linhagens celulares do linfoma B humano resistentes a
drogas quimioteraacutepicas para os efeitos citotoacutexicos de alguns desses agentes
quimioteraacutepicos (MABTHERA [200_])
A contagem meacutedia de ceacutelulas B perifeacutericas diminuiu significativamente abaixo do
normal apoacutes a primeira dose de MabTherareg
Em pacientes tratados para
malignidades hematoloacutegicas a repleccedilatildeo de ceacutelula B comeccedilou com 6 meses de
28
tratamento retornando aos niacuteveis normais entre 9 e 12 meses apoacutes a conclusatildeo do
tratamento Em pacientes com artrite reumatoacuteide a duraccedilatildeo da depleccedilatildeo de ceacutelula B
perifeacuterica foi variaacutevel A maioria dos pacientes recebeu tratamento adicional antes da
completa repleccedilatildeo de ceacutelula B (MABTHERA [200_])
63 Outros Anticorpos Monoclonais utilizados para tratamento de Cacircncer
Apesar do rituximabe ser o anticorpo monoclonal mais ulitizado no tratamento de
linfomas existem outros medicamentos disponiacuteveis no mercado (ver quadro 2)
Quadro 2 Anticorpos Monoclonais utilizados no tratamento do cacircncer
Fonte DEL DEBBIO et al 2007
O Zevalinreg (ibritumomab tiuxetan) consiste de um anticorpo monoclonal anti-CD20
combinado com a radiaccedilatildeo de yttrium-90 e comporta-se como um lobo em pele de
29
cordeirordquo Este entra no corpo procura como alvo somente as ceacutelulas do linfoma de
modo que a radiaccedilatildeo vai direto onde ela precisa ir o que reduz a toxicidade para os
tecidos normais o que sempre foi um problema com a radiaccedilatildeo O Zevalinreg esteve
disponiacutevel por vaacuterios anos tanto na Europa quanto nos Estados Unidos para linfoma
folicular refrataacuterio e recidivado mas as novas aplicaccedilotildees tecircm sido feitas com base
nos resultados do ensaio cliacutenicos para expandir a indicaccedilatildeo para a consolidaccedilatildeo das
primeiras remissotildees depois da quimioterapia Um desses ensaios comparou um
uacutenico tratamento com Zevalinreg com observaccedilatildeo em 414 pacientes com linfoma
folicular avanccedilado (estaacutegio 3 ou 4) que tinham alcanccedilado remissatildeo completa ou
parcial depois da primeira sessatildeo de quimioterapia (CHUSTECKA 2010)
O Bexxarreg quimicamente conhecido por iodo-131 (131I)-tositumomab consiste na
combinaccedilatildeo de um anticorpo especiacutefico para ceacutelulas tumorais do linfoma ligado ao
iodo radioativo Apoacutes sua administraccedilatildeo na circulaccedilatildeo sanguiacutenea o faacutermaco se liga
a proteiacutenas presentes na superfiacutecie das ceacutelulas tumorais Assim a radiaccedilatildeo atinge
especificamente o tumor com exposiccedilatildeo miacutenima aos tecidos normais O efeito
colateral mais comumente observado eacute uma temporaacuteria diminuiccedilatildeo na contagem de
ceacutelulas sanguiacuteneas Enquanto o tratamento tradicional com quimioteraacutepicos agraves
vezes combinados com o anticorpo monoclonal rituximab leva meses a terapia com
o Bexxarreg eacute completada em uma semana A radioimunoterapia natildeo causa efeitos
colaterais como naacuteuseas queda de cabelos e infecccedilotildees observados no uso da
quimioterapia Estudo apresentado no dia 4 de junho no Encontro Anual da
Sociedade Americana de Oncologia Cliacutenica acompanhou pacientes com linfoma
natildeo-Hodgkin tratados com Bexxarreg por oito anos e apontou que 86 deles estatildeo
vivos e metade desse percentual natildeo apresentaram nenhuma recidiva da doenccedila
(ASCOAM 2007)
64 Vantagens da utilizaccedilatildeo dos Anticorpos Monoclonais
A vantagem dos anticorpos monoclonais eacute sua accedilatildeo apenas nas ceacutelulas doentes
atacando proteiacutenas especiacuteficas Esses anticorpos satildeo drogas-alvo ou seja agem
30
como se fossem miacutesseis teleguiados natildeo comprometendo as ceacutelulas sadias como
faz a quimioterapia claacutessica (CURY 2009)
Apesar de ainda em sua fase inicial numerosos estudos cliacutenicos tem demonstrado
resultados bastante promissores levando a uma raacutepida liberaccedilatildeo pelo FDA oacutergatildeo
americano regulador de medicamentos para a utilizaccedilatildeo de produtos baseada na
accedilatildeo de anticorpos monoclonais para o tratamento de diversos tipos de tumores
(PINHO 2004)
O tratamento claacutessico composto de cirurgia irradiaccedilatildeo e quimioterapia natildeo soacute falha
no objetivo de curar a maior parte das doenccedilas neoplaacutesicas como leva a efeitos
colaterais seacuterios e debilitantes Radioterapia e quimioterapia em especial trazem
consigo morbidade significante (BITTENCOURT 2009)
Como ocorre com qualquer medicamento os anticorpos monoclonais podem
provocar efeitos colaterais Para rituximab por exemplo a maioria dos efeitos
colaterais eacute de baixa intensidade Os efeitos colaterais ocorrem mais frequumlentemente
durante a primeira sessatildeo semanal diminuindo de intensidade com as doses
subsequumlentes Isso porque haacute mais ceacutelulas de linfoma presentes durante essa
primeira aplicaccedilatildeo e que precisam ser identificadas pelo anticorpo monoclonal para
serem destruiacutedas pelo sistema imune do corpo (SANTOS et al 2006)
31
7 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Devido ao seu potencial de multiplicaccedilatildeo e proliferaccedilatildeo o cacircncer constitui uma
doenccedila de difiacutecil diagnoacutestico e tratamento A demora do diagnoacutestico e a
agressividade do tratamento convencional impossibilitam uma qualidade de vida
para o paciente
Os linfomas neoplasia maligna dos gacircnglios do sistema linfaacutetico possuem alto
potencial de metaacutestase pelo fato de estarem presentes em todo o organismo Eacute uma
doenccedila que evolui rapidamente Por isso eacute necessaacuterio que o diagnoacutestico e
tratamento sejam feitos o mais raacutepido possiacutevel
Por possuiacuterem ceacutelulas especiacuteficas os linfomas podem ter seu diagnoacutestico acelerado
devido agrave cliacutenica do paciente que eacute caracteriacutestica e pelos exames solicitados que
vatildeo certificar as suspeitas meacutedicas O tratamento depende do diagnoacutestico uma vez
que existem dois tipos de linfomas
A quimioterapia convencional ou seja aquela que natildeo tem especificidade celular
acaba que ldquomatandordquo ceacutelulas cancerosas e normais Devido a isso sua
agressividade pois causa danos fiacutesicos e psicoloacutegicos ao paciente Fiacutesicos porque
como se jaacute natildeo bastasse o cacircncer localizado partes normais do seu corpo estatildeo
sendo destruiacutedos Psicoloacutegicos por estarem fazendo um tratamento demorado pois
natildeo haacute especificidade o que aumenta o tempo de internaccedilatildeo para a quimioterapia
Os anticorpos monoclonais satildeo produzidos para reagir com antiacutegenos especiacuteficos
em certos tipos de ceacutelulas cancerosas tendo com isso uma accedilatildeo especiacutefica para
cada tipo de cacircncer Como as ceacutelulas dos linfomas satildeo conhecidas criar antiacutegenos
especiacuteficos eacute mais ldquofaacutecilrdquo que os outros tipos de cacircncer
Conclui-se que os anticorpos monoclonais proporcionam vantagens no tratamento
dos linfomas uma vez que possuem reduzida possibilidade de efeitos adversos
melhor forma de tratamento por serem alvo-especiacutefico havendo com isso menor
tempo de tratamento e melhor adesatildeo por parte do paciente
32
REFEREcircNCIAS
Associaccedilatildeo Brasileira de Linfoma e Leucemia - ABRALE Os Linfomas ndash Manual 2004 Disponiacutevel em httpwwwabraleorgbrapoio_paciente publicacoes manuaisos_linfomaspdf Acesso 23 fev 2010 Associaccedilatildeo Brasileira de Linfoma e Leucemia - ABRALE Os Linfomas ndash Manual 200_ Disponiacutevel em wwwabraleorgbrdoencaslinfomahodgkinphp Acesso 24 maio 2010 Associaccedilatildeo brasileira de Cacircncer - ABC Tipos de Linfoma Disponiacutevel em wwwabc ancerorgbr Acesso 23 ago 2008 ALMEIDA Joseacute Ricardo Chamhum de Farmacecircuticos em Oncologia Uma nova realidade Atheneu Rio de Janeiro 2004 ALMEIDA Vera Luacutecia de et al Cacircncer e agentes antineoplaacutesicos ciclo-celular especiacuteficos e ciclo-celular natildeo especiacuteficos que interagem com o DNA uma introduccedilatildeo Quiacutem Nova
[online] 2005 vol28 n1 pp 118-129 Disponiacutevel em wwwscielobrscielophpscript= sci_arttextamppid=S0100-40422005000100021 Acesso 13 jun 2010
ANELLI Agnaldo CUBERO Daniel de Iracema G Terapia Antineoplaacutesica Direcionada a Alvos Moleculares Revista Praacutetica Hospitalar ano VI Nordm 34 jul-ago2004 Disponiacutevel em wwwpraticahospitalarcombrpratica2034pdfs mat2002pdf Acesso 27 abr 2008 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting - ASCOAM Linfoma natildeo-Hodgkin - Estudo revela a eficaacutecia da radioimunoterapia no tratamento de linfomas Publicado em 05 de junho de 2007 Disponiacutevel emwwwrevistapesquisa medicacom brtextosaspcodigo=10848 Acesso 23 fev 2010 BERNARDI Andressa JAQUES-SILVA Maria Caroline LENZ Guido Abordagem molecular no desenvolvimento de faacutermacos anti-tumorais Infarma v 15 nordm9-10 setout 2003 Disponiacutevel em wwwcfforgbrrevistas39infarma003pdf Acesso 02 set 2008 BIGNI Ricardo Linfoma Natildeo-Hodgkin Hospital do Cacircncer I INCA Serviccedilo de
Hematologia 2008 Disponiacutevel em wwwincagovbrconteudo_viewaspid=457
Acesso 26 maio 2010
BITTENCOURT Paulo R S Anticorpos monoclonais e imunoterapia contra o cacircncer Equipe Unineuro nov2009 Disponiacutevel em wwwunineurocombrwebsite
33
indexphpprofissionaispaginaa7315d7b091d12ec76625a22c71801f8 Acesso 26 maio 2010
CHIATTONE Carlos Anticorpos monoclonais no tratamento dos linfomas ABRALE
ndash Associaccedilatildeo Brasileira de Linfomas e Leucemias jun2006 Disponiacutevel em
httpwwwabraleorgbrapoio_profissionalartigosanticorposphp Acesso 02 dez
2009
CHUSTECKA Zosia Zevalin melhora sobrevida livre de tumor l em dois anos em pacientes com linfoma folicular 49ordm Encontro Anual e Exposiccedilatildeo da Sociedade Americana de Hematologia Resumo 643 2010 Disponiacutevel em wwwmedcenter commedscapecontentaspxLangType=1046ampmenu_id=49ampid=6453 Acesso 23 fev 2010
COSTA Luciano J M VARELLA Paulo C S GIGLIO Auro del A utilizaccedilatildeo de Anticorpos Monoclonais em Oncologia Revista da Sociedade Brasileira de Cancerologia Ediccedilatildeo out2007 Disponiacutevel em wwwrsbcancercombrrsbc02 artigo2aspnrev= NC2BAC2A02 Acesso 27 jun 2008 CURY Jordana SUS ainda natildeo disponibiliza medicamentos Gazeta do Povo
jun2007 Disponiacutevel em httpwwwsistemaodiacomnoticiassus-ainda-nao-disponibiliza-medicamentos-48647html Acesso 26 maio 2010 DEL DEBBIO CB TONON LM SECOLI SR Terapia com anticorpos monoclonais uma revisatildeo de literatura Revista Gauacutecha de Enfermagem 200728(1)133-42 Disponiacutevel em wwwseerufrgsbrindexphpRevista GauchadeEnfermagemarticleviewFile47092627 Acesso 22 jun 2009 FAKIH M Anti-EGFR anticorpos monoclonais em cacircncer colorretal metastaacutetico
tempo para uma abordagem individualizada Expert Rev Anticancer 2008 81471-
80 Disponiacutevel em httptranslategooglecombrtranslatehl=pt-BRamplangpair=
en7Cptampu=httpcoloncanceraboutcomodcoloncancertreatmentamonoclonalht
m Acesso 24 maio 2010
FREIRE Carlos Alberto Terapia com Anticorpos Monoclonais Jornal do Meacutedico
3ordf ed 2010 Disponiacutevel em wwwjornaldomedicohpgigcombrterapia_ anticorpos_
monoclonaishtm Acesso 24 maio 2010
GIL Antonio Carlos Como elaborar projetos de pesquisa 3 ed Satildeo Paulo Atlas 1996 LEITE Mario C Prudente Linfoma de Hodgkin e Linfoma Natildeo Hodgkin Informedicals Policlin nordm65 2003 Disponiacutevel em httpwwwpoliclincombr drpoli 065 Acesso 02 set 2008
34
MABTHERA soluccedilatildeo injetavel Farm Resp Guilherme N Ferreira Rio de Janeiro
Roche 2007 Bula do medicamento MELDAU Deacutebora Carvalho Linfomas Infoescola Publicado em 06052010
Disponiacutevel em httpwwwinfoescolacomdoencaslinfoma Acesso 24 maio 2010
MOTA Maria L S Reaccedilatildeo Adversas e Farmacovigilacircncia em Oncologia SOBRAFO - Sociedade Brasileira de Farmacecircuticos em Oncologia Artigo nordm 62 2001 Disponiacutevel em wwwsobrafoorgbrat_art5htm Acesso 17 abr 2008
PINHO Mauro De Souza Leite Anticorpos Monoclonais no Tratamento do Cacircncer Colorretal Fundamentos e Estado Atual Revista Brasileira de Coloproctologia
2004 24(4)382-384 Disponiacutevel em wwwsbcporgbrpdfs24_417pdf Acesso 13 maio 2008 SANTOS Rosely V dos et al Aplicaccedilotildees terapecircuticas dos anticorpos monoclonais
Rev bras alergia imunopatol29(2)77-85 marabr 2006 Disponiacutevel em
httpbasesbiremebrcgi-binwxislindexeiahonlineIsisScript=iahiahxis
ampsrc=googleampbase=LILACSamplang=pampnextAction=lnkampexprSearch=454997ampindexSe
arch=ID Acesso 26 maio 2010
VALENZA Ceciacutelia Novas drogas satildeo esperanccedila no tratamento do cacircncer Terapias
alvo e quimioteraacutepicos de via oral tecircm menos efeitos colaterais e permitem que
paciente mantenha suas atividades normais Gazeta do Povo 22122008
Disponiacutevel em wwwgazetadopovocombrvidaecidadania conteudophtmltl=1ampid
=840402amptit=Novas-drogas-sao-esperanca-no-tratamento-do-cancer Acesso 24
maio 2010
VASSALO Joseacute Linfomas Malignos Anatpat 2008 Disponiacutevel em wwwanatpat
unicampbrtalinfomashtml Acesso 24 maio 2010
35
36
11
15 Objetivos
151 Objetivo Geral
Evidenciar as vantagens da utilizaccedilatildeo de anticorpos monoclonais para o
tratamento de linfomas
152 Objetivos Especiacuteficos
1521 Abordar os anticorpos monoclonais
1522 Apresentar um histoacuterico sobre os anticorpos monoclonais
1523 Apresentar aspectos moleculares peculiares do cacircncer e dos
linfomas
1524 Caracterizar de forma geral os linfomas
1525 Apresentar a droga mais utilizada para tratamento de linfoma
16 Metodologia
Foi realizada uma revisatildeo bibliograacutefica avaliando a utilizaccedilatildeo de anticorpos
monoclonais no tratamento de linfomas no periacuteodo compreendido entre janeiro de
2000 a marccedilo de 2010 utilizando o conjunto de base de dados disponiacuteveis
A pesquisa bibliograacutefica eacute desenvolvida a partir de material jaacute elaborado constituiacutedo
principalmente de livros e artigos cientiacuteficos Embora em quase todos os estudos seja
exigido algum tipo de trabalho desta natureza haacute pesquisas desenvolvidas
exclusivamente a partir de fontes bibliograacuteficas (GIL 1996 p 48)
As bases de dados utilizadas foram Scielo Medline aleacutem dos artigos da ABCarcer ndash
Associaccedilatildeo Brasileira de Cacircncer da SOBRAFO ndash Sociedade brasileira de
farmacecircuticos em oncologia do GFOB ndash Grupo dos farmacecircuticos em oncologia da
Bahia da ABC ndash Associaccedilatildeo Brasileira de Cacircncer e de um laboratoacuterio farmacecircutico
Participaram da revisatildeo estudos observacionais descritivos ou analiacuteticos sobre as
vantagens da utilizaccedilatildeo de anticorpos monoclonais no tratamento do cacircncer em
12
portuguecircs inglecircs e espanhol e que apresentaram uma avaliaccedilatildeo dos anticorpos
monoclonais seu mecanismo de accedilatildeo e a fisiopatologia do cacircncer Foram excluiacutedos
os estudos focalizados em grupos farmacoloacutegicos e patoloacutegicos especiacuteficos aleacutem
daqueles que natildeo forem de fonte cientiacutefica Os descritores utilizados seratildeo
anticorpos monoclonais terapia oncoloacutegica biologia molecular contra os linfomas
Completar-se-aacute a revisatildeo atraveacutes de minuciosa anaacutelise da bibliografia contida nos
artigos obtidos pelo meacutetodo acima
17 Organizaccedilatildeo da Pesquisa
Este trabalho possui sete capiacutetulos No primeiro foi demonstrada uma introduccedilatildeo
sobre o tema com sua justificativa objetivos a metodologia aleacutem do problema e da
hipoacutetese No segundo foi feito uma abordagem geral sobre os anticorpos
monoclonais O terceiro apresentou o histoacuterico dos anticorpos monoclonais O quarto
capiacutetulo apresentou aspectos moleculares peculiares do cacircncer como o ciclo
celular a quimioterapia natildeo seletiva e alvos moleculares O quinto demonstrou os
linfomas seu conceito classificaccedilatildeo causas e fatores de risco A apresentaccedilatildeo dos
anticorpos monoclonais ficou no sexto capiacutetulo suas aplicaccedilotildees terapecircuticas e
vantagens em relaccedilatildeo agrave quimioterapia convencional As consideraccedilotildees finais estatildeo
no seacutetimo capiacutetulo
13
2 CONSIDERACcedilOtildeES GERAIS SOBRE ANTICORPOS MONOCLONAIS
A praacutetica da oncologia cliacutenica encontra-se no meio de uma revoluccedilatildeo decorrente do
crescente aprendizado do genoma humano e dos avanccedilos em biologia molecular
Essa revoluccedilatildeo faraacute com que a praacutetica cliacutenica se transforme do tratamento empiacuterico
no tratamento individualizado baseado na classificaccedilatildeo molecular da doenccedila e de
seus alvos terapecircuticos (ANELLI CUBERO 2004)
As principais caracteriacutesticas das ceacutelulas neoplaacutesicas que as distinguem das ceacutelulas
normais satildeo a proliferaccedilatildeo descontrolada indiferenciaccedilatildeo perda da funccedilatildeo poder
de invasatildeo e de gerar metaacutestases Uma das principais dificuldades no uso da
quimioterapia no cacircncer eacute que o tumor geralmente se encontra bem avanccedilado por
ocasiatildeo do diagnoacutestico (BERNARDI 2003)
Agrave medida que avanccedilamos na compreensatildeo dos mecanismos que levam um tecido
normal a sofrer malignizaccedilatildeo entendendo suas caracteriacutesticas moleculares e
expressotildees fenotiacutepicas identificamos potenciais alvos terapecircuticos A terapia
antineoplaacutesica direcionada a alvos moleculares especiacuteficos eacute uma nova abordagem
de tratamento (ANELLI CUBERO 2004)
Embora seja difiacutecil prever os proacuteximos desdobramentos da evoluccedilatildeo das pesquisas
em biologia molecular do cacircncer existem evidecircncias que estes estejam relacionados
a uma caracterizaccedilatildeo cada vez melhor do perfil genocircmico tumoral ou seja das
proteiacutenas nele expressas de forma a definir qual o seu comportamento bioloacutegico
provaacutevel Esta melhor identificaccedilatildeo do tumor nos iraacute proporcionar uma maior
definiccedilatildeo do padratildeo individual tumoral e provaacutevel prognoacutestico do paciente
permitindo um mais adequado planejamento terapecircutico e seguimento do caso
Aleacutem disto representa uma importante etapa para o desenvolvimento de drogas
especiacuteficas para alvos moleculares (PINHO 2004)
O Linfoma eacute um cacircncer dos linfoacutecitos ceacutelulas do sistema linfaacutetico que ajudam o
corpo a combater as infecccedilotildees O sistema linfaacutetico eacute uma rede de vasos que drena
14
(coleta) organismos invasores como viacuterus e ceacutelulas anormais Os invasores passam
pelos linfonodos onde eles satildeo retidos e destruiacutedos atraveacutes de ceacutelulas brancas do
sangue inclusive as ceacutelulas chamadas linfoacutecitos O Linfoma comeccedila habitualmente
em um linfonodo mas tambeacutem pode comeccedilar no estocircmago nos intestinos na pele
ou em qualquer outro oacutergatildeo Os dois tipos principais de linfoma satildeo o Linfoma (ou
Doenccedila) de Hodgkin e o Linfoma Natildeo-Hodgkin (LEITE 2003)
Embora desempenhando ainda um papel de grande relevacircncia no tratamento do
cacircncer as drogas de accedilatildeo antineoplaacutesica utilizadas na quimioterapia convencional
apresentam o grave inconveniente de serem agentes citotoacutexicos com baixo iacutendice de
especificidade Desta forma promovem uma destruiccedilatildeo celular extensa
comprometendo tecidos normais e patoloacutegicos com um grande impacto sobre o
paciente atraveacutes da elevada incidecircncia de complicaccedilotildees e efeitos colaterais (PINHO
2004)
O rituximabe droga mais utilizada hoje em dia no tratamento de linfomas aumenta a
chance de cura dos pacientes pois se trata de um anticorpo monoclonal alvo-
especiacutefico Seus efeitos colaterais associados agrave infusatildeo geralmente ocorrem soacute
durante a administraccedilatildeo da medicaccedilatildeo e diminuem nas doses subsequumlentes sua
administraccedilatildeo concomitante com o regime quimioteraacutepico natildeo causa qualquer
aumento significativo nos efeitos colaterais da quimioterapia escolhida Efeitos
colaterais com persistecircncia superior a alguns minutos ou horas satildeo raros e em
geral sem qualquer relevacircncia cliacutenica (MABTHERA 2007)
15
3HISTOacuteRICO SOBRE OS ANTICORPOS MONOCLONAIS
Os primeiros experimentos datam da deacutecada de 50 quando Pressman e Korngold
demonstraram que anticorpos policlonais administrados endovenosamente se
depositavam preferencialmente no tecido neoplaacutesico em relaccedilatildeo ao tecido normal
Esse conhecimento aliado ao desenvolvimento da metodologia de se associar
radioisoacutetopos a proteiacutenas sem alterar suas propriedades imunoloacutegicas possibilitou
os primeiros testes terapecircuticos com anticorpos radiomarcados Ainda nos anos 50
Beierwaltes administrou anticorpos de coelho marcados com I (iodo radioativo 131) a
14 pacientes com melanoma metastaacutetico obtendo resposta completa em um
paciente Jaacute na deacutecada de 60 Spar e colaboradores obtiveram melhora sintomaacutetica
em pacientes oncoloacutegicos tratados com anticorpos policlonais anti-fibrinogecircnio
(COSTA et al 2007)
Para se produzir um anticorpo monoclonal contra um determinado antiacutegeno
inicialmente imuniza-se um animal geralmente um camundongo com esse
antiacutegeno Em seguida isolam-se ceacutelulas B do baccedilo ou linfonodos desse animal e
apoacutes uma a duas semanas as ceacutelulas que natildeo se fundiram sofrem a esperada
apoptose Entatildeo estas ceacutelulas satildeo replicadas em placas de cultura tentando-se
colocar uma ceacutelula em cada orifiacutecio Elas iratildeo se multiplicar cada uma originando um
clone de ceacutelulas hiacutebridas (hibridoma) capazes de fabricar anticorpos com uma uacutenica
especificidade Atraveacutes de meacutetodos imunoloacutegicos a especificidade das
imunoglobulinas presentes nos sobrenadantes pode ser testada identificando-se os
orifiacutecios onde estatildeo os hibridomas capazes de fabricar anticorpos contra o antiacutegeno
utilizado para imunizar o camundongo Atraveacutes de diversas particcedilotildees das culturas e
inuacutemeros testes chegamos agrave obtenccedilatildeo de uma populaccedilatildeo homogecircnea de ceacutelulas
hiacutebridas capazes de serem mantidas e de replicarem em meio de cultura que
fabricam o anticorpo por noacutes desejado (FREIRE 2010)
As ceacutelulas do nosso corpo incluindo as ceacutelulas cancerosas possuem aacutereas em sua
superfiacutecie chamadas receptores Esses receptores de ajuda como o controlo das
nossas ceacutelulas crescer parar de crescer ou fazer qualquer uma das ceacutelulas coisas
16
que normalmente faz Se a proteiacutena direito vem e atribui (liga) para um receptor em
uma ceacutelula este aciona o celular para responder Um bom modo de pensar dos
receptores e suas proteiacutenas eacute pensar em uma fechadura e chave O bloqueio natildeo
vai abrir sem a chave correta Da mesma forma um receptor natildeo iraacute desencadear
uma ceacutelula para crescer dividir ou responder a menos que o direito fundamental
para que o receptor atribui em primeiro lugar E anticorpos monoclonais satildeo
chaves que satildeo projetadas especialmente para anexar aos receptores das ceacutelulas
cancerosas (FAKIH 2008)
17
4 ASPECTOS MOLECULARES SOBRE O CAcircNCER
41 Ciclo Celular
O crescimento e a divisatildeo das ceacutelulas normais ou cancerosas ocorrem em uma
sequumlencia de eventos denominado ciclo celular no qual o produto final eacute a divisatildeo
celular (ALMEIDA 2004) Segue figura
Figura 1 Ciclo Celular
Fonte ALMEIDA 2004
Ceacutelulas em fase G0 (fase de descanso) representam a fraccedilatildeo natildeo- proliferativa do
tecido pois natildeo se dividem sendo pouco vulneraacuteveis a accedilatildeo dos antineoplaacutesicos
Satildeo as grandes responsaacuteveis pelas recidivas e metaacutestases A fase G1 (periacuteodo de
crescimento ou preacute-siacutentese poacutes-mitoacutetica) representa o iniacutecio do processo de ciclo
celular Tem duraccedilatildeo variaacutevel de algumas horas a muitos anos e neste caso
apesar de controveacutersias eacute considerada tambeacutem como ceacutelulas em fase de descanso
(G0) Na fase seguinte fase S (siacutentese) ocorre a siacutentese do DNA ou seja a
duplicaccedilatildeo do material geneacutetico Tem duraccedilatildeo de 16 a 20 horas Em seguida a
ceacutelula entra na fase G2 chamada de poacutes-sinteacuteticapreacute-mitoacutetica em que ocorre a
siacutentese de RNA e das proteiacutenas necessaacuterias ao processo de divisatildeo Tem duraccedilatildeo
18
de 2 a 10 horas Finalmente a ceacutelula conclui seu processo de duplicaccedilatildeo na fase M
ou fase de mitose Em 30 a 60 segundos ocorre separaccedilatildeo dos cromossomos a a
formaccedilatildeo de duas ceacutelulas filhas idecircnticas Esta fase ainda eacute subdividida em proacutefase
metaacutefase anaacutefase e teloacutefase (ALMEIDA 2004)
42 O Processo de Carcinogecircnese
Segundo Almeida et al (2005) o processo de carcinogecircnese ou seja de formaccedilatildeo
de cacircncer em geral daacute-se lentamente podendo levar vaacuterios anos para que uma
ceacutelula cancerosa origine um tumor detectaacutevel Esse processo passa por vaacuterios
estaacutegios antes de chegar ao tumor
- Estaacutegio de iniciaccedilatildeo Eacute o primeiro estaacutegio da carcinogecircnese Nele as ceacutelulas
sofrem o efeito de um agente carcinogecircnico (agente oncoiniciador) que provoca
modificaccedilotildees em alguns de seus genes Nesta fase as ceacutelulas encontram-se
geneticamente alteradas poreacutem ainda natildeo eacute possiacutevel se detectar um tumor
clinicamente Exemplos de substacircncias quiacutemicas carcinoacutegenas sulfato de dimetila
metilnitrossureacuteia cloreto de vinila aflatoxinas dimetilnitrosoamina e benzopireno
- Estaacutegio de promoccedilatildeo As ceacutelulas geneticamente alteradas sofrem o efeito dos
agentes canceriacutegenos classificados como oncopromotores A ceacutelula iniciada eacute
transformada em ceacutelula maligna de forma lenta e gradual Para que ocorra essa
transformaccedilatildeo eacute necessaacuterio um longo e continuado contato com o agente
canceriacutegeno promotor A suspensatildeo do contato muitas vezes interrompe o processo
nesse estaacutegio
- Estaacutegio de progressatildeo Eacute o terceiro e uacuteltimo estaacutegio e caracteriza-se pela
multiplicaccedilatildeo descontrolada sendo um processo irreversiacutevel O cacircncer jaacute estaacute
instalado evoluindo ateacute o surgimento das primeiras manifestaccedilotildees cliacutenicas da
doenccedila
19
43 Quimioterapia Natildeo-Seletiva
Antigamente quando se falava em quimioterapia vinha logo agrave cabeccedila a imagem de
um paciente bastante debilitado muitas vezes acamado e judiado pelos efeitos
colaterais O estigma se tornou tatildeo grande que se chegava a falar que a terapia
maltratava mais o paciente do que a proacutepria doenccedila Hoje o surgimento de novas
drogas aliado ao avanccedilo no conhecimento sobre o cacircncer e sobre os efeitos do
proacuteprio tratamento permitem que em muitos casos o paciente mantenha a
qualidade de vida e continue com suas atividades normais (VALENZA 2008)
Nas uacuteltimas deacutecadas surgiram novos quimioteraacutepicos menos toacutexicos mas foi o
desenvolvimento das chamadas terapias alvo que representou uma grande melhora
na sobrevida e na diminuiccedilatildeo dos efeitos colaterais A principal diferenccedila entre esses
medicamentos e a quimioterapia convencional eacute a capacidade das drogas de alvo
molecular de inibir processos que ocorrem na ceacutelula tumoral de forma distinta de
uma ceacutelula normal De forma geral essas drogas satildeo divididas em dois grupos as
que atuam ligando-se a receptores na superfiacutecie das ceacutelulas e as que se ligam a
receptores no interior da ceacutelula As primeiras geralmente satildeo aplicadas de forma
endovenosa jaacute as demais costumam ser de administraccedilatildeo oral (VALENZA 2008)
A quimioterapia antineoplaacutesica consiste no emprego de substacircncias quiacutemicas
isoladas ou em combinaccedilatildeo com o objetivo de tratar as neoplasias malignas natildeo
curaacuteveis por cirurgia ou radioterapia Constitui-se de drogas que atuam em niacutevel
celular interferindo no seu processo de crescimento e divisatildeo A maioria dos agentes
antineoplaacutesicos natildeo possui especificidade ou seja natildeo destroacutei seletiva e
exclusivamente as ceacutelulas tumorais Em geral satildeo toacutexicos aos tecidos de raacutepida
proliferaccedilatildeo caracterizados por alta atividade mitoacutetica e ciclos celulares curtos
(MOTA 2001)
Os agentes utilizados no tratamento do cacircncer afetam tanto ceacutelulas normais quanto
neoplaacutesicas poreacutem elas acarretam maior dano as ceacutelulas malignas devido agraves
diferenccedilas quantitativas entre os processos metaboacutelicos dessas duas populaccedilotildees
celulares Os citotoacutexicos natildeo satildeo letais agraves ceacutelulas neoplaacutesicas de modo seletivo As
20
diferenccedilas existem entre o crescimento e pequenas diferenciaccedilotildees bioquiacutemicas
verificadas entre elas que provavelmente se combinam para produzir seus efeitos
especiacuteficos (ALMEIDA 2004)
44 Alvos Moleculares
Com a pesquisa contiacutenua e o avanccedilo nas teacutecnicas de anaacutelise do DNA surgiu um
ramo da medicina chamado de medicina molecular A medicina molecular envolve
meios de diagnoacutestico e tratamento atraveacutes do entendimento do funcionamento de
genes proteiacutenas e outras moleacuteculas celulares cujas funccedilotildees podem estar alteradas
em doenccedilas como o cacircncer (VALENZA 2008)
A praacutetica da oncologia cliacutenica encontra-se no meio de uma revoluccedilatildeo decorrente do
crescente aprendizado do genoma humano e dos avanccedilos em biologia molecular
Essa revoluccedilatildeo faraacute com que a praacutetica cliacutenica se transforme do tratamento empiacuterico
no tratamento individualizado baseado na classificaccedilatildeo molecular da doenccedila e de
seus alvos terapecircuticos (ANELLI CUBERO 2004)
Agrave medida que avanccedilamos na compreensatildeo dos mecanismos que levam um tecido
normal a sofrer malignizaccedilatildeo entendendo suas caracteriacutesticas moleculares e
expressotildees fenotiacutepicas identificamos potenciais alvos terapecircuticos A terapia
antineoplaacutesica direcionada a alvos moleculares especiacuteficos eacute uma nova abordagem
de tratamento Promissora vem ganhando espaccedilo e compreende uma nova classe
de drogas (ANELLI CUBERO 2004)
21
5 LINFOMA
51 Conceito e Caracteriacutesticas
O sistema linfaacutetico faz parte da defesa natural do organismo contra infecccedilotildees Eacute
composto por inuacutemeros gacircnglios linfaacuteticos conectados entre si pelos vasos (canais)
linfaacuteticos Os gacircnglios linfaacuteticos estatildeo situados no pescoccedilo axilas e virilha
Internamente satildeo encontrados principalmente no toacuterax (mediastino) e abdome
como pode ser visto na Figura 2 As amiacutedalas o fiacutegado e o baccedilo tambeacutem fazem
parte do sistema linfaacutetico Os vasos linfaacuteticos transportam um fluido claro chamado
linfa que circula pelo corpo e conteacutem ceacutelulas chamadas linfoacutecitos Essas ceacutelulas
atuam como defesa contra infecccedilotildees Os gacircnglios linfaacuteticos funcionam como filtros
retirando da circulaccedilatildeo restos de ceacutelulas que passam por eles (CHIATTONE 2006)
Figura 2 Localizaccedilatildeo dos linfonodos no corpo humano
Fonte ABRALE 2004
22
Linfoma eacute neoplasia maligna resultante da proliferaccedilatildeo de ceacutelulas do sistema
linfoacuteide com variado potencial de agressatildeo orgacircnica Da linhagem linfoacuteide originam-
se as leucemias linfociacuteticas os plasmocitomas o linfoma de Hodgkin e os linfomas
natildeo Hodgkin (ABC [200_])
Por motivos ainda desconhecidos em algum momento os linfoacutecitos agrupados nos
gacircnglios linfaacuteticos comeccedilam a multiplicar-se e crescer de forma desordenada Como
resultado desta desordem haveraacute um excesso de produccedilatildeo deste tecido que daraacute
origem ao tumor Os linfomas que se desenvolvem no sistema linfaacutetico podem ser
encontrados em qualquer parte do corpo onde os linfoacutecitos circulam (ABC [200_])
52 Classificaccedilatildeo
O termo utilizado para descrever essa doenccedila tem contexto histoacuterico O linfoma de
Hodgkin foi assim chamado devido agrave descriccedilatildeo de vaacuterios casos em 1832 por
Thomas Hodgkin os quais foram reconhecidos como uma nova condiccedilatildeo maligna
que envolve os linfonodos Foi aproximadamente quarenta anos mais tarde que um
novo conceito de linfoma (originalmente denominado linfossarcoma) diferente do
linfoma de Hodgkin foi proposto por Virchow Conheim e Billroth trecircs proeminentes
meacutedicos do final do seacuteculo XIX Existem trinta ou mais subtipos de linfomas
especiacuteficos mas para simplificar a classificaccedilatildeo muitos oncologistas agrupam os
vaacuterios subtipos de acordo com a velocidade meacutedia de crescimento e progressatildeo do
linfoma muito lentamente (baixo grau) ou muito rapidamente (alto grau ou
agressivo) Graccedilas ao conhecimento da maneira pela qual os tipos especiacuteficos de
linfoma progridem pode-se determinar a possibilidade de progressatildeo lenta ou raacutepida
e os tipos de terapia necessaacuterios a esses subtipos (ABRALE [200_])
O Linfoma pode ser classificado em Linfona de Hodgkin ou doenccedila de Hodgkin ou
Linfomas natildeo Hodgkin Uma ceacutelula maligna especiacutefica chamada de Reed-Sternberg
eacute encontrada somente em Linfoma de Hodgkin o que a diferencia do Linfoma Natildeo
Hodgkin O linfoma de Hodgkin tem esse nome em consideraccedilatildeo ao meacutedico inglecircs
23
Thomas Hodgkin que foi o primeiro a descrever a doenccedila e suas caracteriacutesticas
(ABC [200_]) As caracteriacutesticas de cada tipo de linfoma podem ser observadas no
quadro a seguir
LINFOMA DE HODGKIN LINFOMAS NAtildeO- HODGKIN
Progressatildeo da doenccedila
Iniacutecio mais frequumlente em linfonodos cervicais progredindo topograficamente no organismo por contiguumlidade
A progressatildeo da doenccedila natildeo se faz necessariamente por contiguumlidade sendo mais frequumlentes os casos com acometimento sistecircmico ao diagnoacutestico inclusive com leucemizaccedilatildeo
Localizaccedilatildeo do tumor primaacuterio
Eacute praticamente sempre nos linfonodos Acometimentos extra-nodais significam tumor secundaacuterio
Natildeo eacute infrequumlente o acometimento primaacuterio de oacutergatildeos extra-nodais o que ocorre em ateacute 40 dos casos Os siacutetios extra-nodais mais frequumlentes satildeo o estocircmago o anel de Waldeyer e a pele
Estaacutedio ao diagnoacutestico
Mais frequumlentemente I e II Depende do tipo histoloacutegico nos linfomas indolentes e altamente agressivos geralmente estaacutedio IV Nos agressivos geralmente I II ou III
Biologia da ceacutelula neoplaacutesica
O tipo predominacircncia linfocitaacuteria nodular eacute de origem linfoacuteide B Nos demais tipos as ceacutelulas neoplaacutesicas (Hodgkin e Reed-Sternberg) satildeo segundo novas evidecircncias de origem linfoacuteide B (98) ou raramente T (2)
Satildeo originados em ceacutelulas B (maioria no mundo ocidental cerca de 80-90) T (cerca de 10 a 20) ou NK (natural killer raros) Poucos exemplos de fenoacutetipo null (natildeo B-natildeo T)
Histologia As ceacutelulas neoplaacutesicas satildeo a minoria (lt 1) em um fundo de ceacutelulas reativas (linfoacutecitos plasmoacutecitos eosinoacutefilos) na maioria dos casos
As ceacutelulas neoplaacutesicas distribuem-se por todo o tecido acometido com poucas ceacutelulas inflamatoacuterias reativas na maioria dos casos
Distribuiccedilatildeo etaacuteria
Bimodal com pico de acometimento em crianccedilas e adultos jovens e um pico menor nas faixas etaacuterias mais avanccediladas
Distribuem-se por todas as faixas etaacuterias com predomiacutenio de diferentes subtipos histoloacutegicos nas diversas idades
Quadro 1 Diferenccedilas entre os Linfomas Hodgkin e natildeo - Hodgkin
Fonte VASSALO 2008
53 Causas e Fatores de Risco
A incidecircncia anual de linfomas praticamente dobrou nos uacuteltimos 35 anos Esse
aumento foi verificado antes da introduccedilatildeo e disseminaccedilatildeo do viacuterus da
imunodeficiecircncia na populaccedilatildeo humana Desde meados dos anos 80 a incidecircncia
do linfoma em indiviacuteduos infectados pelo viacuterus da imunodeficiecircncia humana (HIV)
que eacute 50 a 100 vezes maior que a taxa de incidecircncia esperada em indiviacuteduos natildeo
infectados contribuiu pouco para o aumento de incidecircncia do linfoma Embora o
24
linfoma ocorra em praticamente todas as idades ele eacute muito pouco comum em
indiviacuteduos de menos de 10 anos e sua frequumlecircncia aumenta significativamente com a
idade Enquanto no grupo etaacuterio de 35 a 40 anos se verificam 10 casos de linfoma
por cada 100 mil indiviacuteduos a incidecircncia do mesmo aumenta progressivamente
chegando a 100 casos por cada 100 mil indiviacuteduos com 80 anos de idade (ABRALE
2004)
Segundo BIGNI (2008) os poucos fatores de risco para o desenvolvimento de
Linfomas satildeo
- Sistema imune comprometido - Pessoas com deficiecircncia de imunidade em
consequumlecircncia de doenccedilas geneacuteticas hereditaacuterias uso de drogas imunossupressoras
e infecccedilatildeo pelo HIV tecircm maior risco de desenvolver linfomas Pacientes portadores
dos viacuterus Epstein-Barr HTLV1 e da bacteacuteria Helicobacter pylori (que causa uacutelceras
gaacutestricas) tecircm risco aumentado para alguns tipos de linfoma
- Exposiccedilatildeo Quiacutemica - Os Linfomas Natildeo-Hodgkin estatildeo tambeacutem ligados agrave exposiccedilatildeo
a certos agentes quiacutemicos incluindo pesticidas solventes e fertilizantes Herbicidas
e inseticidas tecircm sido relacionados ao surgimento de linfomas em estudos com
agricultores e outros grupos de pessoas que se expotildeem a altos niacuteveis desses
agentes quiacutemicos A contaminaccedilatildeo da aacutegua por nitrato substacircncia encontrada em
fertilizantes eacute um exemplo de exposiccedilatildeo que parece aumentar os riscos para
doenccedila
- Exposiccedilatildeo a altas doses de radiaccedilatildeo
54 Formas de Diagnoacutestico
O primeiro passo em direccedilatildeo ao diagnoacutestico eacute feito pelo meacutedico por meio de
palpaccedilatildeo o que o possibilita detectar a presenccedila de gacircnglios inchados Eacute importante
conhecer o histoacuterico cliacutenico do paciente e solicitar algumas radiografias e exames
laboratoriais Com os resultados dos primeiros exames em matildeos o meacutedico poderaacute
25
ainda se julgar necessaacuterio solicitar uma bioacutepsia A bioacutepsia eacute o uacutenico meacutetodo seguro
para confirmar o diagnoacutestico de linfoma Isto envolve uma pequena intervenccedilatildeo
ciruacutergica geralmente sob anestesia local em que um gacircnglio aumentado eacute removido
para ser examinado ao microscoacutepio Se a bioacutepsia acusar a presenccedila da ceacutelula
maligna Reed-Sternberg que caracteriza o Linfoma de Hodgkin outros testes seratildeo
necessaacuterios para avaliar a extensatildeo da doenccedila Aleacutem de radiografia de toacuterax ultra-
som e tomografia computadorizada do abdocircmen e cintilografia oacutessea o meacutedico
poderaacute solicitar outros exames tais como Bioacutepsia da medula oacutessea - sob efeito de
anestesia local o meacutedico introduziraacute uma agulha geralmente no osso da bacia que
alcanccedila a medula oacutessea e colhe material suficiente para ser examinado ao
microscoacutepio (ABC [200_])
O diagnoacutestico para determinar seu tipo especiacutefico podem ser vaacuterios sendo que a
bioacutepsia eacute considerada obrigatoacuteria Dentre os tipos desse exame estatildeo de acordo
com MELDAU (2010)
- Bioacutepsia excisional ou insicional o meacutedico remove todo o linfonodo atraveacutes de uma
incisatildeo na pele (excisional) ou uma pequena parte (insicional)
- Bioacutepsia de medula oacutessea exame conhecido como mielograma onde eacute retirado um
fragmento de osso junto com medula oacutessea com a utilizaccedilatildeo de uma agulha Embora
esse meacutetodo de diagnoacutestico natildeo determine o tipo de linfoma e importante para
determinar a extensatildeo da doenccedila
Outros exames tambeacutem satildeo importantes na detecccedilatildeo do linfoma e determinaccedilatildeo de
sua localizaccedilatildeo como exames de imagem (raio-X tomografia computadorizada
ressonacircncia magneacutetica entre outros) Exames complementares que auxiliam na
determinaccedilatildeo das caracteriacutesticas especiacuteficas das ceacutelulas tumorais incluem
imunohistoquiacutemica estudos de citogeneacutetica e estudo de geneacutetica molecular Apoacutes
ser diagnosticada a Doenccedila de Hodgkin eacute classificada e seu estaacutegio eacute avaliado para
que seja determinado o tratamento (MELDAU 2010)
26
6 ANTICORPOS MONOCLONAIS NA TERAPIA DO LINFOMA
61 Aplicaccedilotildees Terapecircuticas dos Anticorpos Monoclonais em Oncologia
Os anticorpos monoclonais (AM) satildeo imunoproteiacutenas capazes de reconhecer e ligar-
se a antiacutegenos tumorais especiacuteficos (alvos) desencadeando respostas
imunoloacutegicas Desta forma poupam as ceacutelulas normais e provocam efeitos menos
toacutexicos que a quimioterapia tradicional Esses agentes satildeo efetivos atraveacutes de vaacuterios
mecanismos podendo por exemplo bloquear receptores ou fatores de crescimento
essenciais agrave ceacutelula induzir apoptose ligar-se a alvos celulares e recrutar funccedilotildees
como citotoxidade celular anticorpo-dependente ou citotoxidade complemento-
dependente ou distribuir partiacuteculas citotoacutexicas como os radioisoacutetopos e as toxinas A
seleccedilatildeo de alvos especiacuteficos representa a chave para o sucesso da criaccedilatildeo de
anticorpos monoclonais usados na terapia do cacircncer O alvo ideal para o AM deve
ser seletivamente ou altamente expresso por ceacutelulas tumorais e natildeo por ceacutelulas
normais estaacutevel na superfiacutecie celular para que possa ser reconhecido expresso por
todas ou quase todas as ceacutelulas tumorais em vaacuterios tipos tumorais e estar
funcionalmente envolvido no processo tumoral (DEL DEBBIO 2007)
O primeiro anticorpo monoclonal (Rituximab) aprovado para tratamento do cacircncer eacute
dirigido contra uma estrutura chamada CD20 encontrada nos linfoacutecitos B Portanto
eacute utilizado no tratamento dos linfomas B que correspondem a 85 dos linfomas
Diversos estudos demonstram sua utilidade no tratamento de induccedilatildeo do linfoma
difuso de grandes ceacutelulas B e no linfoma folicular (CHIATTONE 2006)
Os principais efeitos colaterais associados a administraccedilatildeo de AMNC satildeo febre
calafrios astenia cefaleacuteia naacuteuseas e vocircmitos hipotensatildeo e angioedema No
entanto a frequumlecircncia desses efeitos diminui depois do primeiro ciclo Como se
poderia supor a infusatildeo de AMNC anti-CD20 leva a uma diminuiccedilatildeo na contagem de
ceacutelulas B em 70 a 80 dos pacientes com recuperaccedilatildeo em torno de 6 meses No
27
entanto na maioria das vezes natildeo se detecta diminuiccedilatildeo nos niacuteveis seacutericos de Igs
As alteraccedilotildees hematoloacutegicas satildeo raras e os episoacutedios infecciosos pouco comuns
em sua maioria de pouca gravidade Natildeo se detecta nos pacientes tratados com
anticorpo quimeacuterico a presenccedila de AHAM Assim a terapia com AMNC
recentemente aprovada pelo FDA para tratamento de LNH B folicular de baixo grau
tende a se firmar como uma opccedilatildeo para pacientes com doenccedila recidivada (COSTA
et al 2007)
62 Anticorpo Monoclonal mais utilizado - Mabtherareg
MabTherareg (rituximabe) eacute um anticorpo monoclonal quimeacuterico camundongohumano
que se liga especificamente ao antiacutegeno transmembrana CD20 Este antiacutegeno estaacute
localizado nos linfoacutecitos preacute-B e linfoacutecitos B maduros mas natildeo em ceacutelulas
progenitoras ceacutelulas proacute-B ceacutelulas plasmaacuteticas normais ou outros tecidos normais
O antiacutegeno encontra-se presente em mais de 95 de todas as ceacutelulas B dos
linfomas natildeo-Hodgkin (LNH) Apoacutes a ligaccedilatildeo do anticorpo o antiacutegeno CD20 natildeo eacute
introduzido na ceacutelula nem liberado da membrana celular para o ambiente O
antiacutegeno CD20 natildeo circula no plasma como antiacutegeno livre e portanto natildeo compete
com a ligaccedilatildeo de anticorpos (MABTHERA [200_])
MabTherareg liga-se ao antiacutegeno CD20 dos linfoacutecitos B e inicia reaccedilotildees imunoloacutegicas
que mediaratildeo a lise da ceacutelula B Os possiacuteveis mecanismos para a lise celular satildeo
citotoxicidade complemento-dependente citotoxicidade celular anticorpo-
dependente e induccedilatildeo de apoptose Finalmente os estudos in vitro demonstraram
que o MabTherareg sensibiliza linhagens celulares do linfoma B humano resistentes a
drogas quimioteraacutepicas para os efeitos citotoacutexicos de alguns desses agentes
quimioteraacutepicos (MABTHERA [200_])
A contagem meacutedia de ceacutelulas B perifeacutericas diminuiu significativamente abaixo do
normal apoacutes a primeira dose de MabTherareg
Em pacientes tratados para
malignidades hematoloacutegicas a repleccedilatildeo de ceacutelula B comeccedilou com 6 meses de
28
tratamento retornando aos niacuteveis normais entre 9 e 12 meses apoacutes a conclusatildeo do
tratamento Em pacientes com artrite reumatoacuteide a duraccedilatildeo da depleccedilatildeo de ceacutelula B
perifeacuterica foi variaacutevel A maioria dos pacientes recebeu tratamento adicional antes da
completa repleccedilatildeo de ceacutelula B (MABTHERA [200_])
63 Outros Anticorpos Monoclonais utilizados para tratamento de Cacircncer
Apesar do rituximabe ser o anticorpo monoclonal mais ulitizado no tratamento de
linfomas existem outros medicamentos disponiacuteveis no mercado (ver quadro 2)
Quadro 2 Anticorpos Monoclonais utilizados no tratamento do cacircncer
Fonte DEL DEBBIO et al 2007
O Zevalinreg (ibritumomab tiuxetan) consiste de um anticorpo monoclonal anti-CD20
combinado com a radiaccedilatildeo de yttrium-90 e comporta-se como um lobo em pele de
29
cordeirordquo Este entra no corpo procura como alvo somente as ceacutelulas do linfoma de
modo que a radiaccedilatildeo vai direto onde ela precisa ir o que reduz a toxicidade para os
tecidos normais o que sempre foi um problema com a radiaccedilatildeo O Zevalinreg esteve
disponiacutevel por vaacuterios anos tanto na Europa quanto nos Estados Unidos para linfoma
folicular refrataacuterio e recidivado mas as novas aplicaccedilotildees tecircm sido feitas com base
nos resultados do ensaio cliacutenicos para expandir a indicaccedilatildeo para a consolidaccedilatildeo das
primeiras remissotildees depois da quimioterapia Um desses ensaios comparou um
uacutenico tratamento com Zevalinreg com observaccedilatildeo em 414 pacientes com linfoma
folicular avanccedilado (estaacutegio 3 ou 4) que tinham alcanccedilado remissatildeo completa ou
parcial depois da primeira sessatildeo de quimioterapia (CHUSTECKA 2010)
O Bexxarreg quimicamente conhecido por iodo-131 (131I)-tositumomab consiste na
combinaccedilatildeo de um anticorpo especiacutefico para ceacutelulas tumorais do linfoma ligado ao
iodo radioativo Apoacutes sua administraccedilatildeo na circulaccedilatildeo sanguiacutenea o faacutermaco se liga
a proteiacutenas presentes na superfiacutecie das ceacutelulas tumorais Assim a radiaccedilatildeo atinge
especificamente o tumor com exposiccedilatildeo miacutenima aos tecidos normais O efeito
colateral mais comumente observado eacute uma temporaacuteria diminuiccedilatildeo na contagem de
ceacutelulas sanguiacuteneas Enquanto o tratamento tradicional com quimioteraacutepicos agraves
vezes combinados com o anticorpo monoclonal rituximab leva meses a terapia com
o Bexxarreg eacute completada em uma semana A radioimunoterapia natildeo causa efeitos
colaterais como naacuteuseas queda de cabelos e infecccedilotildees observados no uso da
quimioterapia Estudo apresentado no dia 4 de junho no Encontro Anual da
Sociedade Americana de Oncologia Cliacutenica acompanhou pacientes com linfoma
natildeo-Hodgkin tratados com Bexxarreg por oito anos e apontou que 86 deles estatildeo
vivos e metade desse percentual natildeo apresentaram nenhuma recidiva da doenccedila
(ASCOAM 2007)
64 Vantagens da utilizaccedilatildeo dos Anticorpos Monoclonais
A vantagem dos anticorpos monoclonais eacute sua accedilatildeo apenas nas ceacutelulas doentes
atacando proteiacutenas especiacuteficas Esses anticorpos satildeo drogas-alvo ou seja agem
30
como se fossem miacutesseis teleguiados natildeo comprometendo as ceacutelulas sadias como
faz a quimioterapia claacutessica (CURY 2009)
Apesar de ainda em sua fase inicial numerosos estudos cliacutenicos tem demonstrado
resultados bastante promissores levando a uma raacutepida liberaccedilatildeo pelo FDA oacutergatildeo
americano regulador de medicamentos para a utilizaccedilatildeo de produtos baseada na
accedilatildeo de anticorpos monoclonais para o tratamento de diversos tipos de tumores
(PINHO 2004)
O tratamento claacutessico composto de cirurgia irradiaccedilatildeo e quimioterapia natildeo soacute falha
no objetivo de curar a maior parte das doenccedilas neoplaacutesicas como leva a efeitos
colaterais seacuterios e debilitantes Radioterapia e quimioterapia em especial trazem
consigo morbidade significante (BITTENCOURT 2009)
Como ocorre com qualquer medicamento os anticorpos monoclonais podem
provocar efeitos colaterais Para rituximab por exemplo a maioria dos efeitos
colaterais eacute de baixa intensidade Os efeitos colaterais ocorrem mais frequumlentemente
durante a primeira sessatildeo semanal diminuindo de intensidade com as doses
subsequumlentes Isso porque haacute mais ceacutelulas de linfoma presentes durante essa
primeira aplicaccedilatildeo e que precisam ser identificadas pelo anticorpo monoclonal para
serem destruiacutedas pelo sistema imune do corpo (SANTOS et al 2006)
31
7 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Devido ao seu potencial de multiplicaccedilatildeo e proliferaccedilatildeo o cacircncer constitui uma
doenccedila de difiacutecil diagnoacutestico e tratamento A demora do diagnoacutestico e a
agressividade do tratamento convencional impossibilitam uma qualidade de vida
para o paciente
Os linfomas neoplasia maligna dos gacircnglios do sistema linfaacutetico possuem alto
potencial de metaacutestase pelo fato de estarem presentes em todo o organismo Eacute uma
doenccedila que evolui rapidamente Por isso eacute necessaacuterio que o diagnoacutestico e
tratamento sejam feitos o mais raacutepido possiacutevel
Por possuiacuterem ceacutelulas especiacuteficas os linfomas podem ter seu diagnoacutestico acelerado
devido agrave cliacutenica do paciente que eacute caracteriacutestica e pelos exames solicitados que
vatildeo certificar as suspeitas meacutedicas O tratamento depende do diagnoacutestico uma vez
que existem dois tipos de linfomas
A quimioterapia convencional ou seja aquela que natildeo tem especificidade celular
acaba que ldquomatandordquo ceacutelulas cancerosas e normais Devido a isso sua
agressividade pois causa danos fiacutesicos e psicoloacutegicos ao paciente Fiacutesicos porque
como se jaacute natildeo bastasse o cacircncer localizado partes normais do seu corpo estatildeo
sendo destruiacutedos Psicoloacutegicos por estarem fazendo um tratamento demorado pois
natildeo haacute especificidade o que aumenta o tempo de internaccedilatildeo para a quimioterapia
Os anticorpos monoclonais satildeo produzidos para reagir com antiacutegenos especiacuteficos
em certos tipos de ceacutelulas cancerosas tendo com isso uma accedilatildeo especiacutefica para
cada tipo de cacircncer Como as ceacutelulas dos linfomas satildeo conhecidas criar antiacutegenos
especiacuteficos eacute mais ldquofaacutecilrdquo que os outros tipos de cacircncer
Conclui-se que os anticorpos monoclonais proporcionam vantagens no tratamento
dos linfomas uma vez que possuem reduzida possibilidade de efeitos adversos
melhor forma de tratamento por serem alvo-especiacutefico havendo com isso menor
tempo de tratamento e melhor adesatildeo por parte do paciente
32
REFEREcircNCIAS
Associaccedilatildeo Brasileira de Linfoma e Leucemia - ABRALE Os Linfomas ndash Manual 2004 Disponiacutevel em httpwwwabraleorgbrapoio_paciente publicacoes manuaisos_linfomaspdf Acesso 23 fev 2010 Associaccedilatildeo Brasileira de Linfoma e Leucemia - ABRALE Os Linfomas ndash Manual 200_ Disponiacutevel em wwwabraleorgbrdoencaslinfomahodgkinphp Acesso 24 maio 2010 Associaccedilatildeo brasileira de Cacircncer - ABC Tipos de Linfoma Disponiacutevel em wwwabc ancerorgbr Acesso 23 ago 2008 ALMEIDA Joseacute Ricardo Chamhum de Farmacecircuticos em Oncologia Uma nova realidade Atheneu Rio de Janeiro 2004 ALMEIDA Vera Luacutecia de et al Cacircncer e agentes antineoplaacutesicos ciclo-celular especiacuteficos e ciclo-celular natildeo especiacuteficos que interagem com o DNA uma introduccedilatildeo Quiacutem Nova
[online] 2005 vol28 n1 pp 118-129 Disponiacutevel em wwwscielobrscielophpscript= sci_arttextamppid=S0100-40422005000100021 Acesso 13 jun 2010
ANELLI Agnaldo CUBERO Daniel de Iracema G Terapia Antineoplaacutesica Direcionada a Alvos Moleculares Revista Praacutetica Hospitalar ano VI Nordm 34 jul-ago2004 Disponiacutevel em wwwpraticahospitalarcombrpratica2034pdfs mat2002pdf Acesso 27 abr 2008 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting - ASCOAM Linfoma natildeo-Hodgkin - Estudo revela a eficaacutecia da radioimunoterapia no tratamento de linfomas Publicado em 05 de junho de 2007 Disponiacutevel emwwwrevistapesquisa medicacom brtextosaspcodigo=10848 Acesso 23 fev 2010 BERNARDI Andressa JAQUES-SILVA Maria Caroline LENZ Guido Abordagem molecular no desenvolvimento de faacutermacos anti-tumorais Infarma v 15 nordm9-10 setout 2003 Disponiacutevel em wwwcfforgbrrevistas39infarma003pdf Acesso 02 set 2008 BIGNI Ricardo Linfoma Natildeo-Hodgkin Hospital do Cacircncer I INCA Serviccedilo de
Hematologia 2008 Disponiacutevel em wwwincagovbrconteudo_viewaspid=457
Acesso 26 maio 2010
BITTENCOURT Paulo R S Anticorpos monoclonais e imunoterapia contra o cacircncer Equipe Unineuro nov2009 Disponiacutevel em wwwunineurocombrwebsite
33
indexphpprofissionaispaginaa7315d7b091d12ec76625a22c71801f8 Acesso 26 maio 2010
CHIATTONE Carlos Anticorpos monoclonais no tratamento dos linfomas ABRALE
ndash Associaccedilatildeo Brasileira de Linfomas e Leucemias jun2006 Disponiacutevel em
httpwwwabraleorgbrapoio_profissionalartigosanticorposphp Acesso 02 dez
2009
CHUSTECKA Zosia Zevalin melhora sobrevida livre de tumor l em dois anos em pacientes com linfoma folicular 49ordm Encontro Anual e Exposiccedilatildeo da Sociedade Americana de Hematologia Resumo 643 2010 Disponiacutevel em wwwmedcenter commedscapecontentaspxLangType=1046ampmenu_id=49ampid=6453 Acesso 23 fev 2010
COSTA Luciano J M VARELLA Paulo C S GIGLIO Auro del A utilizaccedilatildeo de Anticorpos Monoclonais em Oncologia Revista da Sociedade Brasileira de Cancerologia Ediccedilatildeo out2007 Disponiacutevel em wwwrsbcancercombrrsbc02 artigo2aspnrev= NC2BAC2A02 Acesso 27 jun 2008 CURY Jordana SUS ainda natildeo disponibiliza medicamentos Gazeta do Povo
jun2007 Disponiacutevel em httpwwwsistemaodiacomnoticiassus-ainda-nao-disponibiliza-medicamentos-48647html Acesso 26 maio 2010 DEL DEBBIO CB TONON LM SECOLI SR Terapia com anticorpos monoclonais uma revisatildeo de literatura Revista Gauacutecha de Enfermagem 200728(1)133-42 Disponiacutevel em wwwseerufrgsbrindexphpRevista GauchadeEnfermagemarticleviewFile47092627 Acesso 22 jun 2009 FAKIH M Anti-EGFR anticorpos monoclonais em cacircncer colorretal metastaacutetico
tempo para uma abordagem individualizada Expert Rev Anticancer 2008 81471-
80 Disponiacutevel em httptranslategooglecombrtranslatehl=pt-BRamplangpair=
en7Cptampu=httpcoloncanceraboutcomodcoloncancertreatmentamonoclonalht
m Acesso 24 maio 2010
FREIRE Carlos Alberto Terapia com Anticorpos Monoclonais Jornal do Meacutedico
3ordf ed 2010 Disponiacutevel em wwwjornaldomedicohpgigcombrterapia_ anticorpos_
monoclonaishtm Acesso 24 maio 2010
GIL Antonio Carlos Como elaborar projetos de pesquisa 3 ed Satildeo Paulo Atlas 1996 LEITE Mario C Prudente Linfoma de Hodgkin e Linfoma Natildeo Hodgkin Informedicals Policlin nordm65 2003 Disponiacutevel em httpwwwpoliclincombr drpoli 065 Acesso 02 set 2008
34
MABTHERA soluccedilatildeo injetavel Farm Resp Guilherme N Ferreira Rio de Janeiro
Roche 2007 Bula do medicamento MELDAU Deacutebora Carvalho Linfomas Infoescola Publicado em 06052010
Disponiacutevel em httpwwwinfoescolacomdoencaslinfoma Acesso 24 maio 2010
MOTA Maria L S Reaccedilatildeo Adversas e Farmacovigilacircncia em Oncologia SOBRAFO - Sociedade Brasileira de Farmacecircuticos em Oncologia Artigo nordm 62 2001 Disponiacutevel em wwwsobrafoorgbrat_art5htm Acesso 17 abr 2008
PINHO Mauro De Souza Leite Anticorpos Monoclonais no Tratamento do Cacircncer Colorretal Fundamentos e Estado Atual Revista Brasileira de Coloproctologia
2004 24(4)382-384 Disponiacutevel em wwwsbcporgbrpdfs24_417pdf Acesso 13 maio 2008 SANTOS Rosely V dos et al Aplicaccedilotildees terapecircuticas dos anticorpos monoclonais
Rev bras alergia imunopatol29(2)77-85 marabr 2006 Disponiacutevel em
httpbasesbiremebrcgi-binwxislindexeiahonlineIsisScript=iahiahxis
ampsrc=googleampbase=LILACSamplang=pampnextAction=lnkampexprSearch=454997ampindexSe
arch=ID Acesso 26 maio 2010
VALENZA Ceciacutelia Novas drogas satildeo esperanccedila no tratamento do cacircncer Terapias
alvo e quimioteraacutepicos de via oral tecircm menos efeitos colaterais e permitem que
paciente mantenha suas atividades normais Gazeta do Povo 22122008
Disponiacutevel em wwwgazetadopovocombrvidaecidadania conteudophtmltl=1ampid
=840402amptit=Novas-drogas-sao-esperanca-no-tratamento-do-cancer Acesso 24
maio 2010
VASSALO Joseacute Linfomas Malignos Anatpat 2008 Disponiacutevel em wwwanatpat
unicampbrtalinfomashtml Acesso 24 maio 2010
35
36
12
portuguecircs inglecircs e espanhol e que apresentaram uma avaliaccedilatildeo dos anticorpos
monoclonais seu mecanismo de accedilatildeo e a fisiopatologia do cacircncer Foram excluiacutedos
os estudos focalizados em grupos farmacoloacutegicos e patoloacutegicos especiacuteficos aleacutem
daqueles que natildeo forem de fonte cientiacutefica Os descritores utilizados seratildeo
anticorpos monoclonais terapia oncoloacutegica biologia molecular contra os linfomas
Completar-se-aacute a revisatildeo atraveacutes de minuciosa anaacutelise da bibliografia contida nos
artigos obtidos pelo meacutetodo acima
17 Organizaccedilatildeo da Pesquisa
Este trabalho possui sete capiacutetulos No primeiro foi demonstrada uma introduccedilatildeo
sobre o tema com sua justificativa objetivos a metodologia aleacutem do problema e da
hipoacutetese No segundo foi feito uma abordagem geral sobre os anticorpos
monoclonais O terceiro apresentou o histoacuterico dos anticorpos monoclonais O quarto
capiacutetulo apresentou aspectos moleculares peculiares do cacircncer como o ciclo
celular a quimioterapia natildeo seletiva e alvos moleculares O quinto demonstrou os
linfomas seu conceito classificaccedilatildeo causas e fatores de risco A apresentaccedilatildeo dos
anticorpos monoclonais ficou no sexto capiacutetulo suas aplicaccedilotildees terapecircuticas e
vantagens em relaccedilatildeo agrave quimioterapia convencional As consideraccedilotildees finais estatildeo
no seacutetimo capiacutetulo
13
2 CONSIDERACcedilOtildeES GERAIS SOBRE ANTICORPOS MONOCLONAIS
A praacutetica da oncologia cliacutenica encontra-se no meio de uma revoluccedilatildeo decorrente do
crescente aprendizado do genoma humano e dos avanccedilos em biologia molecular
Essa revoluccedilatildeo faraacute com que a praacutetica cliacutenica se transforme do tratamento empiacuterico
no tratamento individualizado baseado na classificaccedilatildeo molecular da doenccedila e de
seus alvos terapecircuticos (ANELLI CUBERO 2004)
As principais caracteriacutesticas das ceacutelulas neoplaacutesicas que as distinguem das ceacutelulas
normais satildeo a proliferaccedilatildeo descontrolada indiferenciaccedilatildeo perda da funccedilatildeo poder
de invasatildeo e de gerar metaacutestases Uma das principais dificuldades no uso da
quimioterapia no cacircncer eacute que o tumor geralmente se encontra bem avanccedilado por
ocasiatildeo do diagnoacutestico (BERNARDI 2003)
Agrave medida que avanccedilamos na compreensatildeo dos mecanismos que levam um tecido
normal a sofrer malignizaccedilatildeo entendendo suas caracteriacutesticas moleculares e
expressotildees fenotiacutepicas identificamos potenciais alvos terapecircuticos A terapia
antineoplaacutesica direcionada a alvos moleculares especiacuteficos eacute uma nova abordagem
de tratamento (ANELLI CUBERO 2004)
Embora seja difiacutecil prever os proacuteximos desdobramentos da evoluccedilatildeo das pesquisas
em biologia molecular do cacircncer existem evidecircncias que estes estejam relacionados
a uma caracterizaccedilatildeo cada vez melhor do perfil genocircmico tumoral ou seja das
proteiacutenas nele expressas de forma a definir qual o seu comportamento bioloacutegico
provaacutevel Esta melhor identificaccedilatildeo do tumor nos iraacute proporcionar uma maior
definiccedilatildeo do padratildeo individual tumoral e provaacutevel prognoacutestico do paciente
permitindo um mais adequado planejamento terapecircutico e seguimento do caso
Aleacutem disto representa uma importante etapa para o desenvolvimento de drogas
especiacuteficas para alvos moleculares (PINHO 2004)
O Linfoma eacute um cacircncer dos linfoacutecitos ceacutelulas do sistema linfaacutetico que ajudam o
corpo a combater as infecccedilotildees O sistema linfaacutetico eacute uma rede de vasos que drena
14
(coleta) organismos invasores como viacuterus e ceacutelulas anormais Os invasores passam
pelos linfonodos onde eles satildeo retidos e destruiacutedos atraveacutes de ceacutelulas brancas do
sangue inclusive as ceacutelulas chamadas linfoacutecitos O Linfoma comeccedila habitualmente
em um linfonodo mas tambeacutem pode comeccedilar no estocircmago nos intestinos na pele
ou em qualquer outro oacutergatildeo Os dois tipos principais de linfoma satildeo o Linfoma (ou
Doenccedila) de Hodgkin e o Linfoma Natildeo-Hodgkin (LEITE 2003)
Embora desempenhando ainda um papel de grande relevacircncia no tratamento do
cacircncer as drogas de accedilatildeo antineoplaacutesica utilizadas na quimioterapia convencional
apresentam o grave inconveniente de serem agentes citotoacutexicos com baixo iacutendice de
especificidade Desta forma promovem uma destruiccedilatildeo celular extensa
comprometendo tecidos normais e patoloacutegicos com um grande impacto sobre o
paciente atraveacutes da elevada incidecircncia de complicaccedilotildees e efeitos colaterais (PINHO
2004)
O rituximabe droga mais utilizada hoje em dia no tratamento de linfomas aumenta a
chance de cura dos pacientes pois se trata de um anticorpo monoclonal alvo-
especiacutefico Seus efeitos colaterais associados agrave infusatildeo geralmente ocorrem soacute
durante a administraccedilatildeo da medicaccedilatildeo e diminuem nas doses subsequumlentes sua
administraccedilatildeo concomitante com o regime quimioteraacutepico natildeo causa qualquer
aumento significativo nos efeitos colaterais da quimioterapia escolhida Efeitos
colaterais com persistecircncia superior a alguns minutos ou horas satildeo raros e em
geral sem qualquer relevacircncia cliacutenica (MABTHERA 2007)
15
3HISTOacuteRICO SOBRE OS ANTICORPOS MONOCLONAIS
Os primeiros experimentos datam da deacutecada de 50 quando Pressman e Korngold
demonstraram que anticorpos policlonais administrados endovenosamente se
depositavam preferencialmente no tecido neoplaacutesico em relaccedilatildeo ao tecido normal
Esse conhecimento aliado ao desenvolvimento da metodologia de se associar
radioisoacutetopos a proteiacutenas sem alterar suas propriedades imunoloacutegicas possibilitou
os primeiros testes terapecircuticos com anticorpos radiomarcados Ainda nos anos 50
Beierwaltes administrou anticorpos de coelho marcados com I (iodo radioativo 131) a
14 pacientes com melanoma metastaacutetico obtendo resposta completa em um
paciente Jaacute na deacutecada de 60 Spar e colaboradores obtiveram melhora sintomaacutetica
em pacientes oncoloacutegicos tratados com anticorpos policlonais anti-fibrinogecircnio
(COSTA et al 2007)
Para se produzir um anticorpo monoclonal contra um determinado antiacutegeno
inicialmente imuniza-se um animal geralmente um camundongo com esse
antiacutegeno Em seguida isolam-se ceacutelulas B do baccedilo ou linfonodos desse animal e
apoacutes uma a duas semanas as ceacutelulas que natildeo se fundiram sofrem a esperada
apoptose Entatildeo estas ceacutelulas satildeo replicadas em placas de cultura tentando-se
colocar uma ceacutelula em cada orifiacutecio Elas iratildeo se multiplicar cada uma originando um
clone de ceacutelulas hiacutebridas (hibridoma) capazes de fabricar anticorpos com uma uacutenica
especificidade Atraveacutes de meacutetodos imunoloacutegicos a especificidade das
imunoglobulinas presentes nos sobrenadantes pode ser testada identificando-se os
orifiacutecios onde estatildeo os hibridomas capazes de fabricar anticorpos contra o antiacutegeno
utilizado para imunizar o camundongo Atraveacutes de diversas particcedilotildees das culturas e
inuacutemeros testes chegamos agrave obtenccedilatildeo de uma populaccedilatildeo homogecircnea de ceacutelulas
hiacutebridas capazes de serem mantidas e de replicarem em meio de cultura que
fabricam o anticorpo por noacutes desejado (FREIRE 2010)
As ceacutelulas do nosso corpo incluindo as ceacutelulas cancerosas possuem aacutereas em sua
superfiacutecie chamadas receptores Esses receptores de ajuda como o controlo das
nossas ceacutelulas crescer parar de crescer ou fazer qualquer uma das ceacutelulas coisas
16
que normalmente faz Se a proteiacutena direito vem e atribui (liga) para um receptor em
uma ceacutelula este aciona o celular para responder Um bom modo de pensar dos
receptores e suas proteiacutenas eacute pensar em uma fechadura e chave O bloqueio natildeo
vai abrir sem a chave correta Da mesma forma um receptor natildeo iraacute desencadear
uma ceacutelula para crescer dividir ou responder a menos que o direito fundamental
para que o receptor atribui em primeiro lugar E anticorpos monoclonais satildeo
chaves que satildeo projetadas especialmente para anexar aos receptores das ceacutelulas
cancerosas (FAKIH 2008)
17
4 ASPECTOS MOLECULARES SOBRE O CAcircNCER
41 Ciclo Celular
O crescimento e a divisatildeo das ceacutelulas normais ou cancerosas ocorrem em uma
sequumlencia de eventos denominado ciclo celular no qual o produto final eacute a divisatildeo
celular (ALMEIDA 2004) Segue figura
Figura 1 Ciclo Celular
Fonte ALMEIDA 2004
Ceacutelulas em fase G0 (fase de descanso) representam a fraccedilatildeo natildeo- proliferativa do
tecido pois natildeo se dividem sendo pouco vulneraacuteveis a accedilatildeo dos antineoplaacutesicos
Satildeo as grandes responsaacuteveis pelas recidivas e metaacutestases A fase G1 (periacuteodo de
crescimento ou preacute-siacutentese poacutes-mitoacutetica) representa o iniacutecio do processo de ciclo
celular Tem duraccedilatildeo variaacutevel de algumas horas a muitos anos e neste caso
apesar de controveacutersias eacute considerada tambeacutem como ceacutelulas em fase de descanso
(G0) Na fase seguinte fase S (siacutentese) ocorre a siacutentese do DNA ou seja a
duplicaccedilatildeo do material geneacutetico Tem duraccedilatildeo de 16 a 20 horas Em seguida a
ceacutelula entra na fase G2 chamada de poacutes-sinteacuteticapreacute-mitoacutetica em que ocorre a
siacutentese de RNA e das proteiacutenas necessaacuterias ao processo de divisatildeo Tem duraccedilatildeo
18
de 2 a 10 horas Finalmente a ceacutelula conclui seu processo de duplicaccedilatildeo na fase M
ou fase de mitose Em 30 a 60 segundos ocorre separaccedilatildeo dos cromossomos a a
formaccedilatildeo de duas ceacutelulas filhas idecircnticas Esta fase ainda eacute subdividida em proacutefase
metaacutefase anaacutefase e teloacutefase (ALMEIDA 2004)
42 O Processo de Carcinogecircnese
Segundo Almeida et al (2005) o processo de carcinogecircnese ou seja de formaccedilatildeo
de cacircncer em geral daacute-se lentamente podendo levar vaacuterios anos para que uma
ceacutelula cancerosa origine um tumor detectaacutevel Esse processo passa por vaacuterios
estaacutegios antes de chegar ao tumor
- Estaacutegio de iniciaccedilatildeo Eacute o primeiro estaacutegio da carcinogecircnese Nele as ceacutelulas
sofrem o efeito de um agente carcinogecircnico (agente oncoiniciador) que provoca
modificaccedilotildees em alguns de seus genes Nesta fase as ceacutelulas encontram-se
geneticamente alteradas poreacutem ainda natildeo eacute possiacutevel se detectar um tumor
clinicamente Exemplos de substacircncias quiacutemicas carcinoacutegenas sulfato de dimetila
metilnitrossureacuteia cloreto de vinila aflatoxinas dimetilnitrosoamina e benzopireno
- Estaacutegio de promoccedilatildeo As ceacutelulas geneticamente alteradas sofrem o efeito dos
agentes canceriacutegenos classificados como oncopromotores A ceacutelula iniciada eacute
transformada em ceacutelula maligna de forma lenta e gradual Para que ocorra essa
transformaccedilatildeo eacute necessaacuterio um longo e continuado contato com o agente
canceriacutegeno promotor A suspensatildeo do contato muitas vezes interrompe o processo
nesse estaacutegio
- Estaacutegio de progressatildeo Eacute o terceiro e uacuteltimo estaacutegio e caracteriza-se pela
multiplicaccedilatildeo descontrolada sendo um processo irreversiacutevel O cacircncer jaacute estaacute
instalado evoluindo ateacute o surgimento das primeiras manifestaccedilotildees cliacutenicas da
doenccedila
19
43 Quimioterapia Natildeo-Seletiva
Antigamente quando se falava em quimioterapia vinha logo agrave cabeccedila a imagem de
um paciente bastante debilitado muitas vezes acamado e judiado pelos efeitos
colaterais O estigma se tornou tatildeo grande que se chegava a falar que a terapia
maltratava mais o paciente do que a proacutepria doenccedila Hoje o surgimento de novas
drogas aliado ao avanccedilo no conhecimento sobre o cacircncer e sobre os efeitos do
proacuteprio tratamento permitem que em muitos casos o paciente mantenha a
qualidade de vida e continue com suas atividades normais (VALENZA 2008)
Nas uacuteltimas deacutecadas surgiram novos quimioteraacutepicos menos toacutexicos mas foi o
desenvolvimento das chamadas terapias alvo que representou uma grande melhora
na sobrevida e na diminuiccedilatildeo dos efeitos colaterais A principal diferenccedila entre esses
medicamentos e a quimioterapia convencional eacute a capacidade das drogas de alvo
molecular de inibir processos que ocorrem na ceacutelula tumoral de forma distinta de
uma ceacutelula normal De forma geral essas drogas satildeo divididas em dois grupos as
que atuam ligando-se a receptores na superfiacutecie das ceacutelulas e as que se ligam a
receptores no interior da ceacutelula As primeiras geralmente satildeo aplicadas de forma
endovenosa jaacute as demais costumam ser de administraccedilatildeo oral (VALENZA 2008)
A quimioterapia antineoplaacutesica consiste no emprego de substacircncias quiacutemicas
isoladas ou em combinaccedilatildeo com o objetivo de tratar as neoplasias malignas natildeo
curaacuteveis por cirurgia ou radioterapia Constitui-se de drogas que atuam em niacutevel
celular interferindo no seu processo de crescimento e divisatildeo A maioria dos agentes
antineoplaacutesicos natildeo possui especificidade ou seja natildeo destroacutei seletiva e
exclusivamente as ceacutelulas tumorais Em geral satildeo toacutexicos aos tecidos de raacutepida
proliferaccedilatildeo caracterizados por alta atividade mitoacutetica e ciclos celulares curtos
(MOTA 2001)
Os agentes utilizados no tratamento do cacircncer afetam tanto ceacutelulas normais quanto
neoplaacutesicas poreacutem elas acarretam maior dano as ceacutelulas malignas devido agraves
diferenccedilas quantitativas entre os processos metaboacutelicos dessas duas populaccedilotildees
celulares Os citotoacutexicos natildeo satildeo letais agraves ceacutelulas neoplaacutesicas de modo seletivo As
20
diferenccedilas existem entre o crescimento e pequenas diferenciaccedilotildees bioquiacutemicas
verificadas entre elas que provavelmente se combinam para produzir seus efeitos
especiacuteficos (ALMEIDA 2004)
44 Alvos Moleculares
Com a pesquisa contiacutenua e o avanccedilo nas teacutecnicas de anaacutelise do DNA surgiu um
ramo da medicina chamado de medicina molecular A medicina molecular envolve
meios de diagnoacutestico e tratamento atraveacutes do entendimento do funcionamento de
genes proteiacutenas e outras moleacuteculas celulares cujas funccedilotildees podem estar alteradas
em doenccedilas como o cacircncer (VALENZA 2008)
A praacutetica da oncologia cliacutenica encontra-se no meio de uma revoluccedilatildeo decorrente do
crescente aprendizado do genoma humano e dos avanccedilos em biologia molecular
Essa revoluccedilatildeo faraacute com que a praacutetica cliacutenica se transforme do tratamento empiacuterico
no tratamento individualizado baseado na classificaccedilatildeo molecular da doenccedila e de
seus alvos terapecircuticos (ANELLI CUBERO 2004)
Agrave medida que avanccedilamos na compreensatildeo dos mecanismos que levam um tecido
normal a sofrer malignizaccedilatildeo entendendo suas caracteriacutesticas moleculares e
expressotildees fenotiacutepicas identificamos potenciais alvos terapecircuticos A terapia
antineoplaacutesica direcionada a alvos moleculares especiacuteficos eacute uma nova abordagem
de tratamento Promissora vem ganhando espaccedilo e compreende uma nova classe
de drogas (ANELLI CUBERO 2004)
21
5 LINFOMA
51 Conceito e Caracteriacutesticas
O sistema linfaacutetico faz parte da defesa natural do organismo contra infecccedilotildees Eacute
composto por inuacutemeros gacircnglios linfaacuteticos conectados entre si pelos vasos (canais)
linfaacuteticos Os gacircnglios linfaacuteticos estatildeo situados no pescoccedilo axilas e virilha
Internamente satildeo encontrados principalmente no toacuterax (mediastino) e abdome
como pode ser visto na Figura 2 As amiacutedalas o fiacutegado e o baccedilo tambeacutem fazem
parte do sistema linfaacutetico Os vasos linfaacuteticos transportam um fluido claro chamado
linfa que circula pelo corpo e conteacutem ceacutelulas chamadas linfoacutecitos Essas ceacutelulas
atuam como defesa contra infecccedilotildees Os gacircnglios linfaacuteticos funcionam como filtros
retirando da circulaccedilatildeo restos de ceacutelulas que passam por eles (CHIATTONE 2006)
Figura 2 Localizaccedilatildeo dos linfonodos no corpo humano
Fonte ABRALE 2004
22
Linfoma eacute neoplasia maligna resultante da proliferaccedilatildeo de ceacutelulas do sistema
linfoacuteide com variado potencial de agressatildeo orgacircnica Da linhagem linfoacuteide originam-
se as leucemias linfociacuteticas os plasmocitomas o linfoma de Hodgkin e os linfomas
natildeo Hodgkin (ABC [200_])
Por motivos ainda desconhecidos em algum momento os linfoacutecitos agrupados nos
gacircnglios linfaacuteticos comeccedilam a multiplicar-se e crescer de forma desordenada Como
resultado desta desordem haveraacute um excesso de produccedilatildeo deste tecido que daraacute
origem ao tumor Os linfomas que se desenvolvem no sistema linfaacutetico podem ser
encontrados em qualquer parte do corpo onde os linfoacutecitos circulam (ABC [200_])
52 Classificaccedilatildeo
O termo utilizado para descrever essa doenccedila tem contexto histoacuterico O linfoma de
Hodgkin foi assim chamado devido agrave descriccedilatildeo de vaacuterios casos em 1832 por
Thomas Hodgkin os quais foram reconhecidos como uma nova condiccedilatildeo maligna
que envolve os linfonodos Foi aproximadamente quarenta anos mais tarde que um
novo conceito de linfoma (originalmente denominado linfossarcoma) diferente do
linfoma de Hodgkin foi proposto por Virchow Conheim e Billroth trecircs proeminentes
meacutedicos do final do seacuteculo XIX Existem trinta ou mais subtipos de linfomas
especiacuteficos mas para simplificar a classificaccedilatildeo muitos oncologistas agrupam os
vaacuterios subtipos de acordo com a velocidade meacutedia de crescimento e progressatildeo do
linfoma muito lentamente (baixo grau) ou muito rapidamente (alto grau ou
agressivo) Graccedilas ao conhecimento da maneira pela qual os tipos especiacuteficos de
linfoma progridem pode-se determinar a possibilidade de progressatildeo lenta ou raacutepida
e os tipos de terapia necessaacuterios a esses subtipos (ABRALE [200_])
O Linfoma pode ser classificado em Linfona de Hodgkin ou doenccedila de Hodgkin ou
Linfomas natildeo Hodgkin Uma ceacutelula maligna especiacutefica chamada de Reed-Sternberg
eacute encontrada somente em Linfoma de Hodgkin o que a diferencia do Linfoma Natildeo
Hodgkin O linfoma de Hodgkin tem esse nome em consideraccedilatildeo ao meacutedico inglecircs
23
Thomas Hodgkin que foi o primeiro a descrever a doenccedila e suas caracteriacutesticas
(ABC [200_]) As caracteriacutesticas de cada tipo de linfoma podem ser observadas no
quadro a seguir
LINFOMA DE HODGKIN LINFOMAS NAtildeO- HODGKIN
Progressatildeo da doenccedila
Iniacutecio mais frequumlente em linfonodos cervicais progredindo topograficamente no organismo por contiguumlidade
A progressatildeo da doenccedila natildeo se faz necessariamente por contiguumlidade sendo mais frequumlentes os casos com acometimento sistecircmico ao diagnoacutestico inclusive com leucemizaccedilatildeo
Localizaccedilatildeo do tumor primaacuterio
Eacute praticamente sempre nos linfonodos Acometimentos extra-nodais significam tumor secundaacuterio
Natildeo eacute infrequumlente o acometimento primaacuterio de oacutergatildeos extra-nodais o que ocorre em ateacute 40 dos casos Os siacutetios extra-nodais mais frequumlentes satildeo o estocircmago o anel de Waldeyer e a pele
Estaacutedio ao diagnoacutestico
Mais frequumlentemente I e II Depende do tipo histoloacutegico nos linfomas indolentes e altamente agressivos geralmente estaacutedio IV Nos agressivos geralmente I II ou III
Biologia da ceacutelula neoplaacutesica
O tipo predominacircncia linfocitaacuteria nodular eacute de origem linfoacuteide B Nos demais tipos as ceacutelulas neoplaacutesicas (Hodgkin e Reed-Sternberg) satildeo segundo novas evidecircncias de origem linfoacuteide B (98) ou raramente T (2)
Satildeo originados em ceacutelulas B (maioria no mundo ocidental cerca de 80-90) T (cerca de 10 a 20) ou NK (natural killer raros) Poucos exemplos de fenoacutetipo null (natildeo B-natildeo T)
Histologia As ceacutelulas neoplaacutesicas satildeo a minoria (lt 1) em um fundo de ceacutelulas reativas (linfoacutecitos plasmoacutecitos eosinoacutefilos) na maioria dos casos
As ceacutelulas neoplaacutesicas distribuem-se por todo o tecido acometido com poucas ceacutelulas inflamatoacuterias reativas na maioria dos casos
Distribuiccedilatildeo etaacuteria
Bimodal com pico de acometimento em crianccedilas e adultos jovens e um pico menor nas faixas etaacuterias mais avanccediladas
Distribuem-se por todas as faixas etaacuterias com predomiacutenio de diferentes subtipos histoloacutegicos nas diversas idades
Quadro 1 Diferenccedilas entre os Linfomas Hodgkin e natildeo - Hodgkin
Fonte VASSALO 2008
53 Causas e Fatores de Risco
A incidecircncia anual de linfomas praticamente dobrou nos uacuteltimos 35 anos Esse
aumento foi verificado antes da introduccedilatildeo e disseminaccedilatildeo do viacuterus da
imunodeficiecircncia na populaccedilatildeo humana Desde meados dos anos 80 a incidecircncia
do linfoma em indiviacuteduos infectados pelo viacuterus da imunodeficiecircncia humana (HIV)
que eacute 50 a 100 vezes maior que a taxa de incidecircncia esperada em indiviacuteduos natildeo
infectados contribuiu pouco para o aumento de incidecircncia do linfoma Embora o
24
linfoma ocorra em praticamente todas as idades ele eacute muito pouco comum em
indiviacuteduos de menos de 10 anos e sua frequumlecircncia aumenta significativamente com a
idade Enquanto no grupo etaacuterio de 35 a 40 anos se verificam 10 casos de linfoma
por cada 100 mil indiviacuteduos a incidecircncia do mesmo aumenta progressivamente
chegando a 100 casos por cada 100 mil indiviacuteduos com 80 anos de idade (ABRALE
2004)
Segundo BIGNI (2008) os poucos fatores de risco para o desenvolvimento de
Linfomas satildeo
- Sistema imune comprometido - Pessoas com deficiecircncia de imunidade em
consequumlecircncia de doenccedilas geneacuteticas hereditaacuterias uso de drogas imunossupressoras
e infecccedilatildeo pelo HIV tecircm maior risco de desenvolver linfomas Pacientes portadores
dos viacuterus Epstein-Barr HTLV1 e da bacteacuteria Helicobacter pylori (que causa uacutelceras
gaacutestricas) tecircm risco aumentado para alguns tipos de linfoma
- Exposiccedilatildeo Quiacutemica - Os Linfomas Natildeo-Hodgkin estatildeo tambeacutem ligados agrave exposiccedilatildeo
a certos agentes quiacutemicos incluindo pesticidas solventes e fertilizantes Herbicidas
e inseticidas tecircm sido relacionados ao surgimento de linfomas em estudos com
agricultores e outros grupos de pessoas que se expotildeem a altos niacuteveis desses
agentes quiacutemicos A contaminaccedilatildeo da aacutegua por nitrato substacircncia encontrada em
fertilizantes eacute um exemplo de exposiccedilatildeo que parece aumentar os riscos para
doenccedila
- Exposiccedilatildeo a altas doses de radiaccedilatildeo
54 Formas de Diagnoacutestico
O primeiro passo em direccedilatildeo ao diagnoacutestico eacute feito pelo meacutedico por meio de
palpaccedilatildeo o que o possibilita detectar a presenccedila de gacircnglios inchados Eacute importante
conhecer o histoacuterico cliacutenico do paciente e solicitar algumas radiografias e exames
laboratoriais Com os resultados dos primeiros exames em matildeos o meacutedico poderaacute
25
ainda se julgar necessaacuterio solicitar uma bioacutepsia A bioacutepsia eacute o uacutenico meacutetodo seguro
para confirmar o diagnoacutestico de linfoma Isto envolve uma pequena intervenccedilatildeo
ciruacutergica geralmente sob anestesia local em que um gacircnglio aumentado eacute removido
para ser examinado ao microscoacutepio Se a bioacutepsia acusar a presenccedila da ceacutelula
maligna Reed-Sternberg que caracteriza o Linfoma de Hodgkin outros testes seratildeo
necessaacuterios para avaliar a extensatildeo da doenccedila Aleacutem de radiografia de toacuterax ultra-
som e tomografia computadorizada do abdocircmen e cintilografia oacutessea o meacutedico
poderaacute solicitar outros exames tais como Bioacutepsia da medula oacutessea - sob efeito de
anestesia local o meacutedico introduziraacute uma agulha geralmente no osso da bacia que
alcanccedila a medula oacutessea e colhe material suficiente para ser examinado ao
microscoacutepio (ABC [200_])
O diagnoacutestico para determinar seu tipo especiacutefico podem ser vaacuterios sendo que a
bioacutepsia eacute considerada obrigatoacuteria Dentre os tipos desse exame estatildeo de acordo
com MELDAU (2010)
- Bioacutepsia excisional ou insicional o meacutedico remove todo o linfonodo atraveacutes de uma
incisatildeo na pele (excisional) ou uma pequena parte (insicional)
- Bioacutepsia de medula oacutessea exame conhecido como mielograma onde eacute retirado um
fragmento de osso junto com medula oacutessea com a utilizaccedilatildeo de uma agulha Embora
esse meacutetodo de diagnoacutestico natildeo determine o tipo de linfoma e importante para
determinar a extensatildeo da doenccedila
Outros exames tambeacutem satildeo importantes na detecccedilatildeo do linfoma e determinaccedilatildeo de
sua localizaccedilatildeo como exames de imagem (raio-X tomografia computadorizada
ressonacircncia magneacutetica entre outros) Exames complementares que auxiliam na
determinaccedilatildeo das caracteriacutesticas especiacuteficas das ceacutelulas tumorais incluem
imunohistoquiacutemica estudos de citogeneacutetica e estudo de geneacutetica molecular Apoacutes
ser diagnosticada a Doenccedila de Hodgkin eacute classificada e seu estaacutegio eacute avaliado para
que seja determinado o tratamento (MELDAU 2010)
26
6 ANTICORPOS MONOCLONAIS NA TERAPIA DO LINFOMA
61 Aplicaccedilotildees Terapecircuticas dos Anticorpos Monoclonais em Oncologia
Os anticorpos monoclonais (AM) satildeo imunoproteiacutenas capazes de reconhecer e ligar-
se a antiacutegenos tumorais especiacuteficos (alvos) desencadeando respostas
imunoloacutegicas Desta forma poupam as ceacutelulas normais e provocam efeitos menos
toacutexicos que a quimioterapia tradicional Esses agentes satildeo efetivos atraveacutes de vaacuterios
mecanismos podendo por exemplo bloquear receptores ou fatores de crescimento
essenciais agrave ceacutelula induzir apoptose ligar-se a alvos celulares e recrutar funccedilotildees
como citotoxidade celular anticorpo-dependente ou citotoxidade complemento-
dependente ou distribuir partiacuteculas citotoacutexicas como os radioisoacutetopos e as toxinas A
seleccedilatildeo de alvos especiacuteficos representa a chave para o sucesso da criaccedilatildeo de
anticorpos monoclonais usados na terapia do cacircncer O alvo ideal para o AM deve
ser seletivamente ou altamente expresso por ceacutelulas tumorais e natildeo por ceacutelulas
normais estaacutevel na superfiacutecie celular para que possa ser reconhecido expresso por
todas ou quase todas as ceacutelulas tumorais em vaacuterios tipos tumorais e estar
funcionalmente envolvido no processo tumoral (DEL DEBBIO 2007)
O primeiro anticorpo monoclonal (Rituximab) aprovado para tratamento do cacircncer eacute
dirigido contra uma estrutura chamada CD20 encontrada nos linfoacutecitos B Portanto
eacute utilizado no tratamento dos linfomas B que correspondem a 85 dos linfomas
Diversos estudos demonstram sua utilidade no tratamento de induccedilatildeo do linfoma
difuso de grandes ceacutelulas B e no linfoma folicular (CHIATTONE 2006)
Os principais efeitos colaterais associados a administraccedilatildeo de AMNC satildeo febre
calafrios astenia cefaleacuteia naacuteuseas e vocircmitos hipotensatildeo e angioedema No
entanto a frequumlecircncia desses efeitos diminui depois do primeiro ciclo Como se
poderia supor a infusatildeo de AMNC anti-CD20 leva a uma diminuiccedilatildeo na contagem de
ceacutelulas B em 70 a 80 dos pacientes com recuperaccedilatildeo em torno de 6 meses No
27
entanto na maioria das vezes natildeo se detecta diminuiccedilatildeo nos niacuteveis seacutericos de Igs
As alteraccedilotildees hematoloacutegicas satildeo raras e os episoacutedios infecciosos pouco comuns
em sua maioria de pouca gravidade Natildeo se detecta nos pacientes tratados com
anticorpo quimeacuterico a presenccedila de AHAM Assim a terapia com AMNC
recentemente aprovada pelo FDA para tratamento de LNH B folicular de baixo grau
tende a se firmar como uma opccedilatildeo para pacientes com doenccedila recidivada (COSTA
et al 2007)
62 Anticorpo Monoclonal mais utilizado - Mabtherareg
MabTherareg (rituximabe) eacute um anticorpo monoclonal quimeacuterico camundongohumano
que se liga especificamente ao antiacutegeno transmembrana CD20 Este antiacutegeno estaacute
localizado nos linfoacutecitos preacute-B e linfoacutecitos B maduros mas natildeo em ceacutelulas
progenitoras ceacutelulas proacute-B ceacutelulas plasmaacuteticas normais ou outros tecidos normais
O antiacutegeno encontra-se presente em mais de 95 de todas as ceacutelulas B dos
linfomas natildeo-Hodgkin (LNH) Apoacutes a ligaccedilatildeo do anticorpo o antiacutegeno CD20 natildeo eacute
introduzido na ceacutelula nem liberado da membrana celular para o ambiente O
antiacutegeno CD20 natildeo circula no plasma como antiacutegeno livre e portanto natildeo compete
com a ligaccedilatildeo de anticorpos (MABTHERA [200_])
MabTherareg liga-se ao antiacutegeno CD20 dos linfoacutecitos B e inicia reaccedilotildees imunoloacutegicas
que mediaratildeo a lise da ceacutelula B Os possiacuteveis mecanismos para a lise celular satildeo
citotoxicidade complemento-dependente citotoxicidade celular anticorpo-
dependente e induccedilatildeo de apoptose Finalmente os estudos in vitro demonstraram
que o MabTherareg sensibiliza linhagens celulares do linfoma B humano resistentes a
drogas quimioteraacutepicas para os efeitos citotoacutexicos de alguns desses agentes
quimioteraacutepicos (MABTHERA [200_])
A contagem meacutedia de ceacutelulas B perifeacutericas diminuiu significativamente abaixo do
normal apoacutes a primeira dose de MabTherareg
Em pacientes tratados para
malignidades hematoloacutegicas a repleccedilatildeo de ceacutelula B comeccedilou com 6 meses de
28
tratamento retornando aos niacuteveis normais entre 9 e 12 meses apoacutes a conclusatildeo do
tratamento Em pacientes com artrite reumatoacuteide a duraccedilatildeo da depleccedilatildeo de ceacutelula B
perifeacuterica foi variaacutevel A maioria dos pacientes recebeu tratamento adicional antes da
completa repleccedilatildeo de ceacutelula B (MABTHERA [200_])
63 Outros Anticorpos Monoclonais utilizados para tratamento de Cacircncer
Apesar do rituximabe ser o anticorpo monoclonal mais ulitizado no tratamento de
linfomas existem outros medicamentos disponiacuteveis no mercado (ver quadro 2)
Quadro 2 Anticorpos Monoclonais utilizados no tratamento do cacircncer
Fonte DEL DEBBIO et al 2007
O Zevalinreg (ibritumomab tiuxetan) consiste de um anticorpo monoclonal anti-CD20
combinado com a radiaccedilatildeo de yttrium-90 e comporta-se como um lobo em pele de
29
cordeirordquo Este entra no corpo procura como alvo somente as ceacutelulas do linfoma de
modo que a radiaccedilatildeo vai direto onde ela precisa ir o que reduz a toxicidade para os
tecidos normais o que sempre foi um problema com a radiaccedilatildeo O Zevalinreg esteve
disponiacutevel por vaacuterios anos tanto na Europa quanto nos Estados Unidos para linfoma
folicular refrataacuterio e recidivado mas as novas aplicaccedilotildees tecircm sido feitas com base
nos resultados do ensaio cliacutenicos para expandir a indicaccedilatildeo para a consolidaccedilatildeo das
primeiras remissotildees depois da quimioterapia Um desses ensaios comparou um
uacutenico tratamento com Zevalinreg com observaccedilatildeo em 414 pacientes com linfoma
folicular avanccedilado (estaacutegio 3 ou 4) que tinham alcanccedilado remissatildeo completa ou
parcial depois da primeira sessatildeo de quimioterapia (CHUSTECKA 2010)
O Bexxarreg quimicamente conhecido por iodo-131 (131I)-tositumomab consiste na
combinaccedilatildeo de um anticorpo especiacutefico para ceacutelulas tumorais do linfoma ligado ao
iodo radioativo Apoacutes sua administraccedilatildeo na circulaccedilatildeo sanguiacutenea o faacutermaco se liga
a proteiacutenas presentes na superfiacutecie das ceacutelulas tumorais Assim a radiaccedilatildeo atinge
especificamente o tumor com exposiccedilatildeo miacutenima aos tecidos normais O efeito
colateral mais comumente observado eacute uma temporaacuteria diminuiccedilatildeo na contagem de
ceacutelulas sanguiacuteneas Enquanto o tratamento tradicional com quimioteraacutepicos agraves
vezes combinados com o anticorpo monoclonal rituximab leva meses a terapia com
o Bexxarreg eacute completada em uma semana A radioimunoterapia natildeo causa efeitos
colaterais como naacuteuseas queda de cabelos e infecccedilotildees observados no uso da
quimioterapia Estudo apresentado no dia 4 de junho no Encontro Anual da
Sociedade Americana de Oncologia Cliacutenica acompanhou pacientes com linfoma
natildeo-Hodgkin tratados com Bexxarreg por oito anos e apontou que 86 deles estatildeo
vivos e metade desse percentual natildeo apresentaram nenhuma recidiva da doenccedila
(ASCOAM 2007)
64 Vantagens da utilizaccedilatildeo dos Anticorpos Monoclonais
A vantagem dos anticorpos monoclonais eacute sua accedilatildeo apenas nas ceacutelulas doentes
atacando proteiacutenas especiacuteficas Esses anticorpos satildeo drogas-alvo ou seja agem
30
como se fossem miacutesseis teleguiados natildeo comprometendo as ceacutelulas sadias como
faz a quimioterapia claacutessica (CURY 2009)
Apesar de ainda em sua fase inicial numerosos estudos cliacutenicos tem demonstrado
resultados bastante promissores levando a uma raacutepida liberaccedilatildeo pelo FDA oacutergatildeo
americano regulador de medicamentos para a utilizaccedilatildeo de produtos baseada na
accedilatildeo de anticorpos monoclonais para o tratamento de diversos tipos de tumores
(PINHO 2004)
O tratamento claacutessico composto de cirurgia irradiaccedilatildeo e quimioterapia natildeo soacute falha
no objetivo de curar a maior parte das doenccedilas neoplaacutesicas como leva a efeitos
colaterais seacuterios e debilitantes Radioterapia e quimioterapia em especial trazem
consigo morbidade significante (BITTENCOURT 2009)
Como ocorre com qualquer medicamento os anticorpos monoclonais podem
provocar efeitos colaterais Para rituximab por exemplo a maioria dos efeitos
colaterais eacute de baixa intensidade Os efeitos colaterais ocorrem mais frequumlentemente
durante a primeira sessatildeo semanal diminuindo de intensidade com as doses
subsequumlentes Isso porque haacute mais ceacutelulas de linfoma presentes durante essa
primeira aplicaccedilatildeo e que precisam ser identificadas pelo anticorpo monoclonal para
serem destruiacutedas pelo sistema imune do corpo (SANTOS et al 2006)
31
7 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Devido ao seu potencial de multiplicaccedilatildeo e proliferaccedilatildeo o cacircncer constitui uma
doenccedila de difiacutecil diagnoacutestico e tratamento A demora do diagnoacutestico e a
agressividade do tratamento convencional impossibilitam uma qualidade de vida
para o paciente
Os linfomas neoplasia maligna dos gacircnglios do sistema linfaacutetico possuem alto
potencial de metaacutestase pelo fato de estarem presentes em todo o organismo Eacute uma
doenccedila que evolui rapidamente Por isso eacute necessaacuterio que o diagnoacutestico e
tratamento sejam feitos o mais raacutepido possiacutevel
Por possuiacuterem ceacutelulas especiacuteficas os linfomas podem ter seu diagnoacutestico acelerado
devido agrave cliacutenica do paciente que eacute caracteriacutestica e pelos exames solicitados que
vatildeo certificar as suspeitas meacutedicas O tratamento depende do diagnoacutestico uma vez
que existem dois tipos de linfomas
A quimioterapia convencional ou seja aquela que natildeo tem especificidade celular
acaba que ldquomatandordquo ceacutelulas cancerosas e normais Devido a isso sua
agressividade pois causa danos fiacutesicos e psicoloacutegicos ao paciente Fiacutesicos porque
como se jaacute natildeo bastasse o cacircncer localizado partes normais do seu corpo estatildeo
sendo destruiacutedos Psicoloacutegicos por estarem fazendo um tratamento demorado pois
natildeo haacute especificidade o que aumenta o tempo de internaccedilatildeo para a quimioterapia
Os anticorpos monoclonais satildeo produzidos para reagir com antiacutegenos especiacuteficos
em certos tipos de ceacutelulas cancerosas tendo com isso uma accedilatildeo especiacutefica para
cada tipo de cacircncer Como as ceacutelulas dos linfomas satildeo conhecidas criar antiacutegenos
especiacuteficos eacute mais ldquofaacutecilrdquo que os outros tipos de cacircncer
Conclui-se que os anticorpos monoclonais proporcionam vantagens no tratamento
dos linfomas uma vez que possuem reduzida possibilidade de efeitos adversos
melhor forma de tratamento por serem alvo-especiacutefico havendo com isso menor
tempo de tratamento e melhor adesatildeo por parte do paciente
32
REFEREcircNCIAS
Associaccedilatildeo Brasileira de Linfoma e Leucemia - ABRALE Os Linfomas ndash Manual 2004 Disponiacutevel em httpwwwabraleorgbrapoio_paciente publicacoes manuaisos_linfomaspdf Acesso 23 fev 2010 Associaccedilatildeo Brasileira de Linfoma e Leucemia - ABRALE Os Linfomas ndash Manual 200_ Disponiacutevel em wwwabraleorgbrdoencaslinfomahodgkinphp Acesso 24 maio 2010 Associaccedilatildeo brasileira de Cacircncer - ABC Tipos de Linfoma Disponiacutevel em wwwabc ancerorgbr Acesso 23 ago 2008 ALMEIDA Joseacute Ricardo Chamhum de Farmacecircuticos em Oncologia Uma nova realidade Atheneu Rio de Janeiro 2004 ALMEIDA Vera Luacutecia de et al Cacircncer e agentes antineoplaacutesicos ciclo-celular especiacuteficos e ciclo-celular natildeo especiacuteficos que interagem com o DNA uma introduccedilatildeo Quiacutem Nova
[online] 2005 vol28 n1 pp 118-129 Disponiacutevel em wwwscielobrscielophpscript= sci_arttextamppid=S0100-40422005000100021 Acesso 13 jun 2010
ANELLI Agnaldo CUBERO Daniel de Iracema G Terapia Antineoplaacutesica Direcionada a Alvos Moleculares Revista Praacutetica Hospitalar ano VI Nordm 34 jul-ago2004 Disponiacutevel em wwwpraticahospitalarcombrpratica2034pdfs mat2002pdf Acesso 27 abr 2008 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting - ASCOAM Linfoma natildeo-Hodgkin - Estudo revela a eficaacutecia da radioimunoterapia no tratamento de linfomas Publicado em 05 de junho de 2007 Disponiacutevel emwwwrevistapesquisa medicacom brtextosaspcodigo=10848 Acesso 23 fev 2010 BERNARDI Andressa JAQUES-SILVA Maria Caroline LENZ Guido Abordagem molecular no desenvolvimento de faacutermacos anti-tumorais Infarma v 15 nordm9-10 setout 2003 Disponiacutevel em wwwcfforgbrrevistas39infarma003pdf Acesso 02 set 2008 BIGNI Ricardo Linfoma Natildeo-Hodgkin Hospital do Cacircncer I INCA Serviccedilo de
Hematologia 2008 Disponiacutevel em wwwincagovbrconteudo_viewaspid=457
Acesso 26 maio 2010
BITTENCOURT Paulo R S Anticorpos monoclonais e imunoterapia contra o cacircncer Equipe Unineuro nov2009 Disponiacutevel em wwwunineurocombrwebsite
33
indexphpprofissionaispaginaa7315d7b091d12ec76625a22c71801f8 Acesso 26 maio 2010
CHIATTONE Carlos Anticorpos monoclonais no tratamento dos linfomas ABRALE
ndash Associaccedilatildeo Brasileira de Linfomas e Leucemias jun2006 Disponiacutevel em
httpwwwabraleorgbrapoio_profissionalartigosanticorposphp Acesso 02 dez
2009
CHUSTECKA Zosia Zevalin melhora sobrevida livre de tumor l em dois anos em pacientes com linfoma folicular 49ordm Encontro Anual e Exposiccedilatildeo da Sociedade Americana de Hematologia Resumo 643 2010 Disponiacutevel em wwwmedcenter commedscapecontentaspxLangType=1046ampmenu_id=49ampid=6453 Acesso 23 fev 2010
COSTA Luciano J M VARELLA Paulo C S GIGLIO Auro del A utilizaccedilatildeo de Anticorpos Monoclonais em Oncologia Revista da Sociedade Brasileira de Cancerologia Ediccedilatildeo out2007 Disponiacutevel em wwwrsbcancercombrrsbc02 artigo2aspnrev= NC2BAC2A02 Acesso 27 jun 2008 CURY Jordana SUS ainda natildeo disponibiliza medicamentos Gazeta do Povo
jun2007 Disponiacutevel em httpwwwsistemaodiacomnoticiassus-ainda-nao-disponibiliza-medicamentos-48647html Acesso 26 maio 2010 DEL DEBBIO CB TONON LM SECOLI SR Terapia com anticorpos monoclonais uma revisatildeo de literatura Revista Gauacutecha de Enfermagem 200728(1)133-42 Disponiacutevel em wwwseerufrgsbrindexphpRevista GauchadeEnfermagemarticleviewFile47092627 Acesso 22 jun 2009 FAKIH M Anti-EGFR anticorpos monoclonais em cacircncer colorretal metastaacutetico
tempo para uma abordagem individualizada Expert Rev Anticancer 2008 81471-
80 Disponiacutevel em httptranslategooglecombrtranslatehl=pt-BRamplangpair=
en7Cptampu=httpcoloncanceraboutcomodcoloncancertreatmentamonoclonalht
m Acesso 24 maio 2010
FREIRE Carlos Alberto Terapia com Anticorpos Monoclonais Jornal do Meacutedico
3ordf ed 2010 Disponiacutevel em wwwjornaldomedicohpgigcombrterapia_ anticorpos_
monoclonaishtm Acesso 24 maio 2010
GIL Antonio Carlos Como elaborar projetos de pesquisa 3 ed Satildeo Paulo Atlas 1996 LEITE Mario C Prudente Linfoma de Hodgkin e Linfoma Natildeo Hodgkin Informedicals Policlin nordm65 2003 Disponiacutevel em httpwwwpoliclincombr drpoli 065 Acesso 02 set 2008
34
MABTHERA soluccedilatildeo injetavel Farm Resp Guilherme N Ferreira Rio de Janeiro
Roche 2007 Bula do medicamento MELDAU Deacutebora Carvalho Linfomas Infoescola Publicado em 06052010
Disponiacutevel em httpwwwinfoescolacomdoencaslinfoma Acesso 24 maio 2010
MOTA Maria L S Reaccedilatildeo Adversas e Farmacovigilacircncia em Oncologia SOBRAFO - Sociedade Brasileira de Farmacecircuticos em Oncologia Artigo nordm 62 2001 Disponiacutevel em wwwsobrafoorgbrat_art5htm Acesso 17 abr 2008
PINHO Mauro De Souza Leite Anticorpos Monoclonais no Tratamento do Cacircncer Colorretal Fundamentos e Estado Atual Revista Brasileira de Coloproctologia
2004 24(4)382-384 Disponiacutevel em wwwsbcporgbrpdfs24_417pdf Acesso 13 maio 2008 SANTOS Rosely V dos et al Aplicaccedilotildees terapecircuticas dos anticorpos monoclonais
Rev bras alergia imunopatol29(2)77-85 marabr 2006 Disponiacutevel em
httpbasesbiremebrcgi-binwxislindexeiahonlineIsisScript=iahiahxis
ampsrc=googleampbase=LILACSamplang=pampnextAction=lnkampexprSearch=454997ampindexSe
arch=ID Acesso 26 maio 2010
VALENZA Ceciacutelia Novas drogas satildeo esperanccedila no tratamento do cacircncer Terapias
alvo e quimioteraacutepicos de via oral tecircm menos efeitos colaterais e permitem que
paciente mantenha suas atividades normais Gazeta do Povo 22122008
Disponiacutevel em wwwgazetadopovocombrvidaecidadania conteudophtmltl=1ampid
=840402amptit=Novas-drogas-sao-esperanca-no-tratamento-do-cancer Acesso 24
maio 2010
VASSALO Joseacute Linfomas Malignos Anatpat 2008 Disponiacutevel em wwwanatpat
unicampbrtalinfomashtml Acesso 24 maio 2010
35
36
13
2 CONSIDERACcedilOtildeES GERAIS SOBRE ANTICORPOS MONOCLONAIS
A praacutetica da oncologia cliacutenica encontra-se no meio de uma revoluccedilatildeo decorrente do
crescente aprendizado do genoma humano e dos avanccedilos em biologia molecular
Essa revoluccedilatildeo faraacute com que a praacutetica cliacutenica se transforme do tratamento empiacuterico
no tratamento individualizado baseado na classificaccedilatildeo molecular da doenccedila e de
seus alvos terapecircuticos (ANELLI CUBERO 2004)
As principais caracteriacutesticas das ceacutelulas neoplaacutesicas que as distinguem das ceacutelulas
normais satildeo a proliferaccedilatildeo descontrolada indiferenciaccedilatildeo perda da funccedilatildeo poder
de invasatildeo e de gerar metaacutestases Uma das principais dificuldades no uso da
quimioterapia no cacircncer eacute que o tumor geralmente se encontra bem avanccedilado por
ocasiatildeo do diagnoacutestico (BERNARDI 2003)
Agrave medida que avanccedilamos na compreensatildeo dos mecanismos que levam um tecido
normal a sofrer malignizaccedilatildeo entendendo suas caracteriacutesticas moleculares e
expressotildees fenotiacutepicas identificamos potenciais alvos terapecircuticos A terapia
antineoplaacutesica direcionada a alvos moleculares especiacuteficos eacute uma nova abordagem
de tratamento (ANELLI CUBERO 2004)
Embora seja difiacutecil prever os proacuteximos desdobramentos da evoluccedilatildeo das pesquisas
em biologia molecular do cacircncer existem evidecircncias que estes estejam relacionados
a uma caracterizaccedilatildeo cada vez melhor do perfil genocircmico tumoral ou seja das
proteiacutenas nele expressas de forma a definir qual o seu comportamento bioloacutegico
provaacutevel Esta melhor identificaccedilatildeo do tumor nos iraacute proporcionar uma maior
definiccedilatildeo do padratildeo individual tumoral e provaacutevel prognoacutestico do paciente
permitindo um mais adequado planejamento terapecircutico e seguimento do caso
Aleacutem disto representa uma importante etapa para o desenvolvimento de drogas
especiacuteficas para alvos moleculares (PINHO 2004)
O Linfoma eacute um cacircncer dos linfoacutecitos ceacutelulas do sistema linfaacutetico que ajudam o
corpo a combater as infecccedilotildees O sistema linfaacutetico eacute uma rede de vasos que drena
14
(coleta) organismos invasores como viacuterus e ceacutelulas anormais Os invasores passam
pelos linfonodos onde eles satildeo retidos e destruiacutedos atraveacutes de ceacutelulas brancas do
sangue inclusive as ceacutelulas chamadas linfoacutecitos O Linfoma comeccedila habitualmente
em um linfonodo mas tambeacutem pode comeccedilar no estocircmago nos intestinos na pele
ou em qualquer outro oacutergatildeo Os dois tipos principais de linfoma satildeo o Linfoma (ou
Doenccedila) de Hodgkin e o Linfoma Natildeo-Hodgkin (LEITE 2003)
Embora desempenhando ainda um papel de grande relevacircncia no tratamento do
cacircncer as drogas de accedilatildeo antineoplaacutesica utilizadas na quimioterapia convencional
apresentam o grave inconveniente de serem agentes citotoacutexicos com baixo iacutendice de
especificidade Desta forma promovem uma destruiccedilatildeo celular extensa
comprometendo tecidos normais e patoloacutegicos com um grande impacto sobre o
paciente atraveacutes da elevada incidecircncia de complicaccedilotildees e efeitos colaterais (PINHO
2004)
O rituximabe droga mais utilizada hoje em dia no tratamento de linfomas aumenta a
chance de cura dos pacientes pois se trata de um anticorpo monoclonal alvo-
especiacutefico Seus efeitos colaterais associados agrave infusatildeo geralmente ocorrem soacute
durante a administraccedilatildeo da medicaccedilatildeo e diminuem nas doses subsequumlentes sua
administraccedilatildeo concomitante com o regime quimioteraacutepico natildeo causa qualquer
aumento significativo nos efeitos colaterais da quimioterapia escolhida Efeitos
colaterais com persistecircncia superior a alguns minutos ou horas satildeo raros e em
geral sem qualquer relevacircncia cliacutenica (MABTHERA 2007)
15
3HISTOacuteRICO SOBRE OS ANTICORPOS MONOCLONAIS
Os primeiros experimentos datam da deacutecada de 50 quando Pressman e Korngold
demonstraram que anticorpos policlonais administrados endovenosamente se
depositavam preferencialmente no tecido neoplaacutesico em relaccedilatildeo ao tecido normal
Esse conhecimento aliado ao desenvolvimento da metodologia de se associar
radioisoacutetopos a proteiacutenas sem alterar suas propriedades imunoloacutegicas possibilitou
os primeiros testes terapecircuticos com anticorpos radiomarcados Ainda nos anos 50
Beierwaltes administrou anticorpos de coelho marcados com I (iodo radioativo 131) a
14 pacientes com melanoma metastaacutetico obtendo resposta completa em um
paciente Jaacute na deacutecada de 60 Spar e colaboradores obtiveram melhora sintomaacutetica
em pacientes oncoloacutegicos tratados com anticorpos policlonais anti-fibrinogecircnio
(COSTA et al 2007)
Para se produzir um anticorpo monoclonal contra um determinado antiacutegeno
inicialmente imuniza-se um animal geralmente um camundongo com esse
antiacutegeno Em seguida isolam-se ceacutelulas B do baccedilo ou linfonodos desse animal e
apoacutes uma a duas semanas as ceacutelulas que natildeo se fundiram sofrem a esperada
apoptose Entatildeo estas ceacutelulas satildeo replicadas em placas de cultura tentando-se
colocar uma ceacutelula em cada orifiacutecio Elas iratildeo se multiplicar cada uma originando um
clone de ceacutelulas hiacutebridas (hibridoma) capazes de fabricar anticorpos com uma uacutenica
especificidade Atraveacutes de meacutetodos imunoloacutegicos a especificidade das
imunoglobulinas presentes nos sobrenadantes pode ser testada identificando-se os
orifiacutecios onde estatildeo os hibridomas capazes de fabricar anticorpos contra o antiacutegeno
utilizado para imunizar o camundongo Atraveacutes de diversas particcedilotildees das culturas e
inuacutemeros testes chegamos agrave obtenccedilatildeo de uma populaccedilatildeo homogecircnea de ceacutelulas
hiacutebridas capazes de serem mantidas e de replicarem em meio de cultura que
fabricam o anticorpo por noacutes desejado (FREIRE 2010)
As ceacutelulas do nosso corpo incluindo as ceacutelulas cancerosas possuem aacutereas em sua
superfiacutecie chamadas receptores Esses receptores de ajuda como o controlo das
nossas ceacutelulas crescer parar de crescer ou fazer qualquer uma das ceacutelulas coisas
16
que normalmente faz Se a proteiacutena direito vem e atribui (liga) para um receptor em
uma ceacutelula este aciona o celular para responder Um bom modo de pensar dos
receptores e suas proteiacutenas eacute pensar em uma fechadura e chave O bloqueio natildeo
vai abrir sem a chave correta Da mesma forma um receptor natildeo iraacute desencadear
uma ceacutelula para crescer dividir ou responder a menos que o direito fundamental
para que o receptor atribui em primeiro lugar E anticorpos monoclonais satildeo
chaves que satildeo projetadas especialmente para anexar aos receptores das ceacutelulas
cancerosas (FAKIH 2008)
17
4 ASPECTOS MOLECULARES SOBRE O CAcircNCER
41 Ciclo Celular
O crescimento e a divisatildeo das ceacutelulas normais ou cancerosas ocorrem em uma
sequumlencia de eventos denominado ciclo celular no qual o produto final eacute a divisatildeo
celular (ALMEIDA 2004) Segue figura
Figura 1 Ciclo Celular
Fonte ALMEIDA 2004
Ceacutelulas em fase G0 (fase de descanso) representam a fraccedilatildeo natildeo- proliferativa do
tecido pois natildeo se dividem sendo pouco vulneraacuteveis a accedilatildeo dos antineoplaacutesicos
Satildeo as grandes responsaacuteveis pelas recidivas e metaacutestases A fase G1 (periacuteodo de
crescimento ou preacute-siacutentese poacutes-mitoacutetica) representa o iniacutecio do processo de ciclo
celular Tem duraccedilatildeo variaacutevel de algumas horas a muitos anos e neste caso
apesar de controveacutersias eacute considerada tambeacutem como ceacutelulas em fase de descanso
(G0) Na fase seguinte fase S (siacutentese) ocorre a siacutentese do DNA ou seja a
duplicaccedilatildeo do material geneacutetico Tem duraccedilatildeo de 16 a 20 horas Em seguida a
ceacutelula entra na fase G2 chamada de poacutes-sinteacuteticapreacute-mitoacutetica em que ocorre a
siacutentese de RNA e das proteiacutenas necessaacuterias ao processo de divisatildeo Tem duraccedilatildeo
18
de 2 a 10 horas Finalmente a ceacutelula conclui seu processo de duplicaccedilatildeo na fase M
ou fase de mitose Em 30 a 60 segundos ocorre separaccedilatildeo dos cromossomos a a
formaccedilatildeo de duas ceacutelulas filhas idecircnticas Esta fase ainda eacute subdividida em proacutefase
metaacutefase anaacutefase e teloacutefase (ALMEIDA 2004)
42 O Processo de Carcinogecircnese
Segundo Almeida et al (2005) o processo de carcinogecircnese ou seja de formaccedilatildeo
de cacircncer em geral daacute-se lentamente podendo levar vaacuterios anos para que uma
ceacutelula cancerosa origine um tumor detectaacutevel Esse processo passa por vaacuterios
estaacutegios antes de chegar ao tumor
- Estaacutegio de iniciaccedilatildeo Eacute o primeiro estaacutegio da carcinogecircnese Nele as ceacutelulas
sofrem o efeito de um agente carcinogecircnico (agente oncoiniciador) que provoca
modificaccedilotildees em alguns de seus genes Nesta fase as ceacutelulas encontram-se
geneticamente alteradas poreacutem ainda natildeo eacute possiacutevel se detectar um tumor
clinicamente Exemplos de substacircncias quiacutemicas carcinoacutegenas sulfato de dimetila
metilnitrossureacuteia cloreto de vinila aflatoxinas dimetilnitrosoamina e benzopireno
- Estaacutegio de promoccedilatildeo As ceacutelulas geneticamente alteradas sofrem o efeito dos
agentes canceriacutegenos classificados como oncopromotores A ceacutelula iniciada eacute
transformada em ceacutelula maligna de forma lenta e gradual Para que ocorra essa
transformaccedilatildeo eacute necessaacuterio um longo e continuado contato com o agente
canceriacutegeno promotor A suspensatildeo do contato muitas vezes interrompe o processo
nesse estaacutegio
- Estaacutegio de progressatildeo Eacute o terceiro e uacuteltimo estaacutegio e caracteriza-se pela
multiplicaccedilatildeo descontrolada sendo um processo irreversiacutevel O cacircncer jaacute estaacute
instalado evoluindo ateacute o surgimento das primeiras manifestaccedilotildees cliacutenicas da
doenccedila
19
43 Quimioterapia Natildeo-Seletiva
Antigamente quando se falava em quimioterapia vinha logo agrave cabeccedila a imagem de
um paciente bastante debilitado muitas vezes acamado e judiado pelos efeitos
colaterais O estigma se tornou tatildeo grande que se chegava a falar que a terapia
maltratava mais o paciente do que a proacutepria doenccedila Hoje o surgimento de novas
drogas aliado ao avanccedilo no conhecimento sobre o cacircncer e sobre os efeitos do
proacuteprio tratamento permitem que em muitos casos o paciente mantenha a
qualidade de vida e continue com suas atividades normais (VALENZA 2008)
Nas uacuteltimas deacutecadas surgiram novos quimioteraacutepicos menos toacutexicos mas foi o
desenvolvimento das chamadas terapias alvo que representou uma grande melhora
na sobrevida e na diminuiccedilatildeo dos efeitos colaterais A principal diferenccedila entre esses
medicamentos e a quimioterapia convencional eacute a capacidade das drogas de alvo
molecular de inibir processos que ocorrem na ceacutelula tumoral de forma distinta de
uma ceacutelula normal De forma geral essas drogas satildeo divididas em dois grupos as
que atuam ligando-se a receptores na superfiacutecie das ceacutelulas e as que se ligam a
receptores no interior da ceacutelula As primeiras geralmente satildeo aplicadas de forma
endovenosa jaacute as demais costumam ser de administraccedilatildeo oral (VALENZA 2008)
A quimioterapia antineoplaacutesica consiste no emprego de substacircncias quiacutemicas
isoladas ou em combinaccedilatildeo com o objetivo de tratar as neoplasias malignas natildeo
curaacuteveis por cirurgia ou radioterapia Constitui-se de drogas que atuam em niacutevel
celular interferindo no seu processo de crescimento e divisatildeo A maioria dos agentes
antineoplaacutesicos natildeo possui especificidade ou seja natildeo destroacutei seletiva e
exclusivamente as ceacutelulas tumorais Em geral satildeo toacutexicos aos tecidos de raacutepida
proliferaccedilatildeo caracterizados por alta atividade mitoacutetica e ciclos celulares curtos
(MOTA 2001)
Os agentes utilizados no tratamento do cacircncer afetam tanto ceacutelulas normais quanto
neoplaacutesicas poreacutem elas acarretam maior dano as ceacutelulas malignas devido agraves
diferenccedilas quantitativas entre os processos metaboacutelicos dessas duas populaccedilotildees
celulares Os citotoacutexicos natildeo satildeo letais agraves ceacutelulas neoplaacutesicas de modo seletivo As
20
diferenccedilas existem entre o crescimento e pequenas diferenciaccedilotildees bioquiacutemicas
verificadas entre elas que provavelmente se combinam para produzir seus efeitos
especiacuteficos (ALMEIDA 2004)
44 Alvos Moleculares
Com a pesquisa contiacutenua e o avanccedilo nas teacutecnicas de anaacutelise do DNA surgiu um
ramo da medicina chamado de medicina molecular A medicina molecular envolve
meios de diagnoacutestico e tratamento atraveacutes do entendimento do funcionamento de
genes proteiacutenas e outras moleacuteculas celulares cujas funccedilotildees podem estar alteradas
em doenccedilas como o cacircncer (VALENZA 2008)
A praacutetica da oncologia cliacutenica encontra-se no meio de uma revoluccedilatildeo decorrente do
crescente aprendizado do genoma humano e dos avanccedilos em biologia molecular
Essa revoluccedilatildeo faraacute com que a praacutetica cliacutenica se transforme do tratamento empiacuterico
no tratamento individualizado baseado na classificaccedilatildeo molecular da doenccedila e de
seus alvos terapecircuticos (ANELLI CUBERO 2004)
Agrave medida que avanccedilamos na compreensatildeo dos mecanismos que levam um tecido
normal a sofrer malignizaccedilatildeo entendendo suas caracteriacutesticas moleculares e
expressotildees fenotiacutepicas identificamos potenciais alvos terapecircuticos A terapia
antineoplaacutesica direcionada a alvos moleculares especiacuteficos eacute uma nova abordagem
de tratamento Promissora vem ganhando espaccedilo e compreende uma nova classe
de drogas (ANELLI CUBERO 2004)
21
5 LINFOMA
51 Conceito e Caracteriacutesticas
O sistema linfaacutetico faz parte da defesa natural do organismo contra infecccedilotildees Eacute
composto por inuacutemeros gacircnglios linfaacuteticos conectados entre si pelos vasos (canais)
linfaacuteticos Os gacircnglios linfaacuteticos estatildeo situados no pescoccedilo axilas e virilha
Internamente satildeo encontrados principalmente no toacuterax (mediastino) e abdome
como pode ser visto na Figura 2 As amiacutedalas o fiacutegado e o baccedilo tambeacutem fazem
parte do sistema linfaacutetico Os vasos linfaacuteticos transportam um fluido claro chamado
linfa que circula pelo corpo e conteacutem ceacutelulas chamadas linfoacutecitos Essas ceacutelulas
atuam como defesa contra infecccedilotildees Os gacircnglios linfaacuteticos funcionam como filtros
retirando da circulaccedilatildeo restos de ceacutelulas que passam por eles (CHIATTONE 2006)
Figura 2 Localizaccedilatildeo dos linfonodos no corpo humano
Fonte ABRALE 2004
22
Linfoma eacute neoplasia maligna resultante da proliferaccedilatildeo de ceacutelulas do sistema
linfoacuteide com variado potencial de agressatildeo orgacircnica Da linhagem linfoacuteide originam-
se as leucemias linfociacuteticas os plasmocitomas o linfoma de Hodgkin e os linfomas
natildeo Hodgkin (ABC [200_])
Por motivos ainda desconhecidos em algum momento os linfoacutecitos agrupados nos
gacircnglios linfaacuteticos comeccedilam a multiplicar-se e crescer de forma desordenada Como
resultado desta desordem haveraacute um excesso de produccedilatildeo deste tecido que daraacute
origem ao tumor Os linfomas que se desenvolvem no sistema linfaacutetico podem ser
encontrados em qualquer parte do corpo onde os linfoacutecitos circulam (ABC [200_])
52 Classificaccedilatildeo
O termo utilizado para descrever essa doenccedila tem contexto histoacuterico O linfoma de
Hodgkin foi assim chamado devido agrave descriccedilatildeo de vaacuterios casos em 1832 por
Thomas Hodgkin os quais foram reconhecidos como uma nova condiccedilatildeo maligna
que envolve os linfonodos Foi aproximadamente quarenta anos mais tarde que um
novo conceito de linfoma (originalmente denominado linfossarcoma) diferente do
linfoma de Hodgkin foi proposto por Virchow Conheim e Billroth trecircs proeminentes
meacutedicos do final do seacuteculo XIX Existem trinta ou mais subtipos de linfomas
especiacuteficos mas para simplificar a classificaccedilatildeo muitos oncologistas agrupam os
vaacuterios subtipos de acordo com a velocidade meacutedia de crescimento e progressatildeo do
linfoma muito lentamente (baixo grau) ou muito rapidamente (alto grau ou
agressivo) Graccedilas ao conhecimento da maneira pela qual os tipos especiacuteficos de
linfoma progridem pode-se determinar a possibilidade de progressatildeo lenta ou raacutepida
e os tipos de terapia necessaacuterios a esses subtipos (ABRALE [200_])
O Linfoma pode ser classificado em Linfona de Hodgkin ou doenccedila de Hodgkin ou
Linfomas natildeo Hodgkin Uma ceacutelula maligna especiacutefica chamada de Reed-Sternberg
eacute encontrada somente em Linfoma de Hodgkin o que a diferencia do Linfoma Natildeo
Hodgkin O linfoma de Hodgkin tem esse nome em consideraccedilatildeo ao meacutedico inglecircs
23
Thomas Hodgkin que foi o primeiro a descrever a doenccedila e suas caracteriacutesticas
(ABC [200_]) As caracteriacutesticas de cada tipo de linfoma podem ser observadas no
quadro a seguir
LINFOMA DE HODGKIN LINFOMAS NAtildeO- HODGKIN
Progressatildeo da doenccedila
Iniacutecio mais frequumlente em linfonodos cervicais progredindo topograficamente no organismo por contiguumlidade
A progressatildeo da doenccedila natildeo se faz necessariamente por contiguumlidade sendo mais frequumlentes os casos com acometimento sistecircmico ao diagnoacutestico inclusive com leucemizaccedilatildeo
Localizaccedilatildeo do tumor primaacuterio
Eacute praticamente sempre nos linfonodos Acometimentos extra-nodais significam tumor secundaacuterio
Natildeo eacute infrequumlente o acometimento primaacuterio de oacutergatildeos extra-nodais o que ocorre em ateacute 40 dos casos Os siacutetios extra-nodais mais frequumlentes satildeo o estocircmago o anel de Waldeyer e a pele
Estaacutedio ao diagnoacutestico
Mais frequumlentemente I e II Depende do tipo histoloacutegico nos linfomas indolentes e altamente agressivos geralmente estaacutedio IV Nos agressivos geralmente I II ou III
Biologia da ceacutelula neoplaacutesica
O tipo predominacircncia linfocitaacuteria nodular eacute de origem linfoacuteide B Nos demais tipos as ceacutelulas neoplaacutesicas (Hodgkin e Reed-Sternberg) satildeo segundo novas evidecircncias de origem linfoacuteide B (98) ou raramente T (2)
Satildeo originados em ceacutelulas B (maioria no mundo ocidental cerca de 80-90) T (cerca de 10 a 20) ou NK (natural killer raros) Poucos exemplos de fenoacutetipo null (natildeo B-natildeo T)
Histologia As ceacutelulas neoplaacutesicas satildeo a minoria (lt 1) em um fundo de ceacutelulas reativas (linfoacutecitos plasmoacutecitos eosinoacutefilos) na maioria dos casos
As ceacutelulas neoplaacutesicas distribuem-se por todo o tecido acometido com poucas ceacutelulas inflamatoacuterias reativas na maioria dos casos
Distribuiccedilatildeo etaacuteria
Bimodal com pico de acometimento em crianccedilas e adultos jovens e um pico menor nas faixas etaacuterias mais avanccediladas
Distribuem-se por todas as faixas etaacuterias com predomiacutenio de diferentes subtipos histoloacutegicos nas diversas idades
Quadro 1 Diferenccedilas entre os Linfomas Hodgkin e natildeo - Hodgkin
Fonte VASSALO 2008
53 Causas e Fatores de Risco
A incidecircncia anual de linfomas praticamente dobrou nos uacuteltimos 35 anos Esse
aumento foi verificado antes da introduccedilatildeo e disseminaccedilatildeo do viacuterus da
imunodeficiecircncia na populaccedilatildeo humana Desde meados dos anos 80 a incidecircncia
do linfoma em indiviacuteduos infectados pelo viacuterus da imunodeficiecircncia humana (HIV)
que eacute 50 a 100 vezes maior que a taxa de incidecircncia esperada em indiviacuteduos natildeo
infectados contribuiu pouco para o aumento de incidecircncia do linfoma Embora o
24
linfoma ocorra em praticamente todas as idades ele eacute muito pouco comum em
indiviacuteduos de menos de 10 anos e sua frequumlecircncia aumenta significativamente com a
idade Enquanto no grupo etaacuterio de 35 a 40 anos se verificam 10 casos de linfoma
por cada 100 mil indiviacuteduos a incidecircncia do mesmo aumenta progressivamente
chegando a 100 casos por cada 100 mil indiviacuteduos com 80 anos de idade (ABRALE
2004)
Segundo BIGNI (2008) os poucos fatores de risco para o desenvolvimento de
Linfomas satildeo
- Sistema imune comprometido - Pessoas com deficiecircncia de imunidade em
consequumlecircncia de doenccedilas geneacuteticas hereditaacuterias uso de drogas imunossupressoras
e infecccedilatildeo pelo HIV tecircm maior risco de desenvolver linfomas Pacientes portadores
dos viacuterus Epstein-Barr HTLV1 e da bacteacuteria Helicobacter pylori (que causa uacutelceras
gaacutestricas) tecircm risco aumentado para alguns tipos de linfoma
- Exposiccedilatildeo Quiacutemica - Os Linfomas Natildeo-Hodgkin estatildeo tambeacutem ligados agrave exposiccedilatildeo
a certos agentes quiacutemicos incluindo pesticidas solventes e fertilizantes Herbicidas
e inseticidas tecircm sido relacionados ao surgimento de linfomas em estudos com
agricultores e outros grupos de pessoas que se expotildeem a altos niacuteveis desses
agentes quiacutemicos A contaminaccedilatildeo da aacutegua por nitrato substacircncia encontrada em
fertilizantes eacute um exemplo de exposiccedilatildeo que parece aumentar os riscos para
doenccedila
- Exposiccedilatildeo a altas doses de radiaccedilatildeo
54 Formas de Diagnoacutestico
O primeiro passo em direccedilatildeo ao diagnoacutestico eacute feito pelo meacutedico por meio de
palpaccedilatildeo o que o possibilita detectar a presenccedila de gacircnglios inchados Eacute importante
conhecer o histoacuterico cliacutenico do paciente e solicitar algumas radiografias e exames
laboratoriais Com os resultados dos primeiros exames em matildeos o meacutedico poderaacute
25
ainda se julgar necessaacuterio solicitar uma bioacutepsia A bioacutepsia eacute o uacutenico meacutetodo seguro
para confirmar o diagnoacutestico de linfoma Isto envolve uma pequena intervenccedilatildeo
ciruacutergica geralmente sob anestesia local em que um gacircnglio aumentado eacute removido
para ser examinado ao microscoacutepio Se a bioacutepsia acusar a presenccedila da ceacutelula
maligna Reed-Sternberg que caracteriza o Linfoma de Hodgkin outros testes seratildeo
necessaacuterios para avaliar a extensatildeo da doenccedila Aleacutem de radiografia de toacuterax ultra-
som e tomografia computadorizada do abdocircmen e cintilografia oacutessea o meacutedico
poderaacute solicitar outros exames tais como Bioacutepsia da medula oacutessea - sob efeito de
anestesia local o meacutedico introduziraacute uma agulha geralmente no osso da bacia que
alcanccedila a medula oacutessea e colhe material suficiente para ser examinado ao
microscoacutepio (ABC [200_])
O diagnoacutestico para determinar seu tipo especiacutefico podem ser vaacuterios sendo que a
bioacutepsia eacute considerada obrigatoacuteria Dentre os tipos desse exame estatildeo de acordo
com MELDAU (2010)
- Bioacutepsia excisional ou insicional o meacutedico remove todo o linfonodo atraveacutes de uma
incisatildeo na pele (excisional) ou uma pequena parte (insicional)
- Bioacutepsia de medula oacutessea exame conhecido como mielograma onde eacute retirado um
fragmento de osso junto com medula oacutessea com a utilizaccedilatildeo de uma agulha Embora
esse meacutetodo de diagnoacutestico natildeo determine o tipo de linfoma e importante para
determinar a extensatildeo da doenccedila
Outros exames tambeacutem satildeo importantes na detecccedilatildeo do linfoma e determinaccedilatildeo de
sua localizaccedilatildeo como exames de imagem (raio-X tomografia computadorizada
ressonacircncia magneacutetica entre outros) Exames complementares que auxiliam na
determinaccedilatildeo das caracteriacutesticas especiacuteficas das ceacutelulas tumorais incluem
imunohistoquiacutemica estudos de citogeneacutetica e estudo de geneacutetica molecular Apoacutes
ser diagnosticada a Doenccedila de Hodgkin eacute classificada e seu estaacutegio eacute avaliado para
que seja determinado o tratamento (MELDAU 2010)
26
6 ANTICORPOS MONOCLONAIS NA TERAPIA DO LINFOMA
61 Aplicaccedilotildees Terapecircuticas dos Anticorpos Monoclonais em Oncologia
Os anticorpos monoclonais (AM) satildeo imunoproteiacutenas capazes de reconhecer e ligar-
se a antiacutegenos tumorais especiacuteficos (alvos) desencadeando respostas
imunoloacutegicas Desta forma poupam as ceacutelulas normais e provocam efeitos menos
toacutexicos que a quimioterapia tradicional Esses agentes satildeo efetivos atraveacutes de vaacuterios
mecanismos podendo por exemplo bloquear receptores ou fatores de crescimento
essenciais agrave ceacutelula induzir apoptose ligar-se a alvos celulares e recrutar funccedilotildees
como citotoxidade celular anticorpo-dependente ou citotoxidade complemento-
dependente ou distribuir partiacuteculas citotoacutexicas como os radioisoacutetopos e as toxinas A
seleccedilatildeo de alvos especiacuteficos representa a chave para o sucesso da criaccedilatildeo de
anticorpos monoclonais usados na terapia do cacircncer O alvo ideal para o AM deve
ser seletivamente ou altamente expresso por ceacutelulas tumorais e natildeo por ceacutelulas
normais estaacutevel na superfiacutecie celular para que possa ser reconhecido expresso por
todas ou quase todas as ceacutelulas tumorais em vaacuterios tipos tumorais e estar
funcionalmente envolvido no processo tumoral (DEL DEBBIO 2007)
O primeiro anticorpo monoclonal (Rituximab) aprovado para tratamento do cacircncer eacute
dirigido contra uma estrutura chamada CD20 encontrada nos linfoacutecitos B Portanto
eacute utilizado no tratamento dos linfomas B que correspondem a 85 dos linfomas
Diversos estudos demonstram sua utilidade no tratamento de induccedilatildeo do linfoma
difuso de grandes ceacutelulas B e no linfoma folicular (CHIATTONE 2006)
Os principais efeitos colaterais associados a administraccedilatildeo de AMNC satildeo febre
calafrios astenia cefaleacuteia naacuteuseas e vocircmitos hipotensatildeo e angioedema No
entanto a frequumlecircncia desses efeitos diminui depois do primeiro ciclo Como se
poderia supor a infusatildeo de AMNC anti-CD20 leva a uma diminuiccedilatildeo na contagem de
ceacutelulas B em 70 a 80 dos pacientes com recuperaccedilatildeo em torno de 6 meses No
27
entanto na maioria das vezes natildeo se detecta diminuiccedilatildeo nos niacuteveis seacutericos de Igs
As alteraccedilotildees hematoloacutegicas satildeo raras e os episoacutedios infecciosos pouco comuns
em sua maioria de pouca gravidade Natildeo se detecta nos pacientes tratados com
anticorpo quimeacuterico a presenccedila de AHAM Assim a terapia com AMNC
recentemente aprovada pelo FDA para tratamento de LNH B folicular de baixo grau
tende a se firmar como uma opccedilatildeo para pacientes com doenccedila recidivada (COSTA
et al 2007)
62 Anticorpo Monoclonal mais utilizado - Mabtherareg
MabTherareg (rituximabe) eacute um anticorpo monoclonal quimeacuterico camundongohumano
que se liga especificamente ao antiacutegeno transmembrana CD20 Este antiacutegeno estaacute
localizado nos linfoacutecitos preacute-B e linfoacutecitos B maduros mas natildeo em ceacutelulas
progenitoras ceacutelulas proacute-B ceacutelulas plasmaacuteticas normais ou outros tecidos normais
O antiacutegeno encontra-se presente em mais de 95 de todas as ceacutelulas B dos
linfomas natildeo-Hodgkin (LNH) Apoacutes a ligaccedilatildeo do anticorpo o antiacutegeno CD20 natildeo eacute
introduzido na ceacutelula nem liberado da membrana celular para o ambiente O
antiacutegeno CD20 natildeo circula no plasma como antiacutegeno livre e portanto natildeo compete
com a ligaccedilatildeo de anticorpos (MABTHERA [200_])
MabTherareg liga-se ao antiacutegeno CD20 dos linfoacutecitos B e inicia reaccedilotildees imunoloacutegicas
que mediaratildeo a lise da ceacutelula B Os possiacuteveis mecanismos para a lise celular satildeo
citotoxicidade complemento-dependente citotoxicidade celular anticorpo-
dependente e induccedilatildeo de apoptose Finalmente os estudos in vitro demonstraram
que o MabTherareg sensibiliza linhagens celulares do linfoma B humano resistentes a
drogas quimioteraacutepicas para os efeitos citotoacutexicos de alguns desses agentes
quimioteraacutepicos (MABTHERA [200_])
A contagem meacutedia de ceacutelulas B perifeacutericas diminuiu significativamente abaixo do
normal apoacutes a primeira dose de MabTherareg
Em pacientes tratados para
malignidades hematoloacutegicas a repleccedilatildeo de ceacutelula B comeccedilou com 6 meses de
28
tratamento retornando aos niacuteveis normais entre 9 e 12 meses apoacutes a conclusatildeo do
tratamento Em pacientes com artrite reumatoacuteide a duraccedilatildeo da depleccedilatildeo de ceacutelula B
perifeacuterica foi variaacutevel A maioria dos pacientes recebeu tratamento adicional antes da
completa repleccedilatildeo de ceacutelula B (MABTHERA [200_])
63 Outros Anticorpos Monoclonais utilizados para tratamento de Cacircncer
Apesar do rituximabe ser o anticorpo monoclonal mais ulitizado no tratamento de
linfomas existem outros medicamentos disponiacuteveis no mercado (ver quadro 2)
Quadro 2 Anticorpos Monoclonais utilizados no tratamento do cacircncer
Fonte DEL DEBBIO et al 2007
O Zevalinreg (ibritumomab tiuxetan) consiste de um anticorpo monoclonal anti-CD20
combinado com a radiaccedilatildeo de yttrium-90 e comporta-se como um lobo em pele de
29
cordeirordquo Este entra no corpo procura como alvo somente as ceacutelulas do linfoma de
modo que a radiaccedilatildeo vai direto onde ela precisa ir o que reduz a toxicidade para os
tecidos normais o que sempre foi um problema com a radiaccedilatildeo O Zevalinreg esteve
disponiacutevel por vaacuterios anos tanto na Europa quanto nos Estados Unidos para linfoma
folicular refrataacuterio e recidivado mas as novas aplicaccedilotildees tecircm sido feitas com base
nos resultados do ensaio cliacutenicos para expandir a indicaccedilatildeo para a consolidaccedilatildeo das
primeiras remissotildees depois da quimioterapia Um desses ensaios comparou um
uacutenico tratamento com Zevalinreg com observaccedilatildeo em 414 pacientes com linfoma
folicular avanccedilado (estaacutegio 3 ou 4) que tinham alcanccedilado remissatildeo completa ou
parcial depois da primeira sessatildeo de quimioterapia (CHUSTECKA 2010)
O Bexxarreg quimicamente conhecido por iodo-131 (131I)-tositumomab consiste na
combinaccedilatildeo de um anticorpo especiacutefico para ceacutelulas tumorais do linfoma ligado ao
iodo radioativo Apoacutes sua administraccedilatildeo na circulaccedilatildeo sanguiacutenea o faacutermaco se liga
a proteiacutenas presentes na superfiacutecie das ceacutelulas tumorais Assim a radiaccedilatildeo atinge
especificamente o tumor com exposiccedilatildeo miacutenima aos tecidos normais O efeito
colateral mais comumente observado eacute uma temporaacuteria diminuiccedilatildeo na contagem de
ceacutelulas sanguiacuteneas Enquanto o tratamento tradicional com quimioteraacutepicos agraves
vezes combinados com o anticorpo monoclonal rituximab leva meses a terapia com
o Bexxarreg eacute completada em uma semana A radioimunoterapia natildeo causa efeitos
colaterais como naacuteuseas queda de cabelos e infecccedilotildees observados no uso da
quimioterapia Estudo apresentado no dia 4 de junho no Encontro Anual da
Sociedade Americana de Oncologia Cliacutenica acompanhou pacientes com linfoma
natildeo-Hodgkin tratados com Bexxarreg por oito anos e apontou que 86 deles estatildeo
vivos e metade desse percentual natildeo apresentaram nenhuma recidiva da doenccedila
(ASCOAM 2007)
64 Vantagens da utilizaccedilatildeo dos Anticorpos Monoclonais
A vantagem dos anticorpos monoclonais eacute sua accedilatildeo apenas nas ceacutelulas doentes
atacando proteiacutenas especiacuteficas Esses anticorpos satildeo drogas-alvo ou seja agem
30
como se fossem miacutesseis teleguiados natildeo comprometendo as ceacutelulas sadias como
faz a quimioterapia claacutessica (CURY 2009)
Apesar de ainda em sua fase inicial numerosos estudos cliacutenicos tem demonstrado
resultados bastante promissores levando a uma raacutepida liberaccedilatildeo pelo FDA oacutergatildeo
americano regulador de medicamentos para a utilizaccedilatildeo de produtos baseada na
accedilatildeo de anticorpos monoclonais para o tratamento de diversos tipos de tumores
(PINHO 2004)
O tratamento claacutessico composto de cirurgia irradiaccedilatildeo e quimioterapia natildeo soacute falha
no objetivo de curar a maior parte das doenccedilas neoplaacutesicas como leva a efeitos
colaterais seacuterios e debilitantes Radioterapia e quimioterapia em especial trazem
consigo morbidade significante (BITTENCOURT 2009)
Como ocorre com qualquer medicamento os anticorpos monoclonais podem
provocar efeitos colaterais Para rituximab por exemplo a maioria dos efeitos
colaterais eacute de baixa intensidade Os efeitos colaterais ocorrem mais frequumlentemente
durante a primeira sessatildeo semanal diminuindo de intensidade com as doses
subsequumlentes Isso porque haacute mais ceacutelulas de linfoma presentes durante essa
primeira aplicaccedilatildeo e que precisam ser identificadas pelo anticorpo monoclonal para
serem destruiacutedas pelo sistema imune do corpo (SANTOS et al 2006)
31
7 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Devido ao seu potencial de multiplicaccedilatildeo e proliferaccedilatildeo o cacircncer constitui uma
doenccedila de difiacutecil diagnoacutestico e tratamento A demora do diagnoacutestico e a
agressividade do tratamento convencional impossibilitam uma qualidade de vida
para o paciente
Os linfomas neoplasia maligna dos gacircnglios do sistema linfaacutetico possuem alto
potencial de metaacutestase pelo fato de estarem presentes em todo o organismo Eacute uma
doenccedila que evolui rapidamente Por isso eacute necessaacuterio que o diagnoacutestico e
tratamento sejam feitos o mais raacutepido possiacutevel
Por possuiacuterem ceacutelulas especiacuteficas os linfomas podem ter seu diagnoacutestico acelerado
devido agrave cliacutenica do paciente que eacute caracteriacutestica e pelos exames solicitados que
vatildeo certificar as suspeitas meacutedicas O tratamento depende do diagnoacutestico uma vez
que existem dois tipos de linfomas
A quimioterapia convencional ou seja aquela que natildeo tem especificidade celular
acaba que ldquomatandordquo ceacutelulas cancerosas e normais Devido a isso sua
agressividade pois causa danos fiacutesicos e psicoloacutegicos ao paciente Fiacutesicos porque
como se jaacute natildeo bastasse o cacircncer localizado partes normais do seu corpo estatildeo
sendo destruiacutedos Psicoloacutegicos por estarem fazendo um tratamento demorado pois
natildeo haacute especificidade o que aumenta o tempo de internaccedilatildeo para a quimioterapia
Os anticorpos monoclonais satildeo produzidos para reagir com antiacutegenos especiacuteficos
em certos tipos de ceacutelulas cancerosas tendo com isso uma accedilatildeo especiacutefica para
cada tipo de cacircncer Como as ceacutelulas dos linfomas satildeo conhecidas criar antiacutegenos
especiacuteficos eacute mais ldquofaacutecilrdquo que os outros tipos de cacircncer
Conclui-se que os anticorpos monoclonais proporcionam vantagens no tratamento
dos linfomas uma vez que possuem reduzida possibilidade de efeitos adversos
melhor forma de tratamento por serem alvo-especiacutefico havendo com isso menor
tempo de tratamento e melhor adesatildeo por parte do paciente
32
REFEREcircNCIAS
Associaccedilatildeo Brasileira de Linfoma e Leucemia - ABRALE Os Linfomas ndash Manual 2004 Disponiacutevel em httpwwwabraleorgbrapoio_paciente publicacoes manuaisos_linfomaspdf Acesso 23 fev 2010 Associaccedilatildeo Brasileira de Linfoma e Leucemia - ABRALE Os Linfomas ndash Manual 200_ Disponiacutevel em wwwabraleorgbrdoencaslinfomahodgkinphp Acesso 24 maio 2010 Associaccedilatildeo brasileira de Cacircncer - ABC Tipos de Linfoma Disponiacutevel em wwwabc ancerorgbr Acesso 23 ago 2008 ALMEIDA Joseacute Ricardo Chamhum de Farmacecircuticos em Oncologia Uma nova realidade Atheneu Rio de Janeiro 2004 ALMEIDA Vera Luacutecia de et al Cacircncer e agentes antineoplaacutesicos ciclo-celular especiacuteficos e ciclo-celular natildeo especiacuteficos que interagem com o DNA uma introduccedilatildeo Quiacutem Nova
[online] 2005 vol28 n1 pp 118-129 Disponiacutevel em wwwscielobrscielophpscript= sci_arttextamppid=S0100-40422005000100021 Acesso 13 jun 2010
ANELLI Agnaldo CUBERO Daniel de Iracema G Terapia Antineoplaacutesica Direcionada a Alvos Moleculares Revista Praacutetica Hospitalar ano VI Nordm 34 jul-ago2004 Disponiacutevel em wwwpraticahospitalarcombrpratica2034pdfs mat2002pdf Acesso 27 abr 2008 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting - ASCOAM Linfoma natildeo-Hodgkin - Estudo revela a eficaacutecia da radioimunoterapia no tratamento de linfomas Publicado em 05 de junho de 2007 Disponiacutevel emwwwrevistapesquisa medicacom brtextosaspcodigo=10848 Acesso 23 fev 2010 BERNARDI Andressa JAQUES-SILVA Maria Caroline LENZ Guido Abordagem molecular no desenvolvimento de faacutermacos anti-tumorais Infarma v 15 nordm9-10 setout 2003 Disponiacutevel em wwwcfforgbrrevistas39infarma003pdf Acesso 02 set 2008 BIGNI Ricardo Linfoma Natildeo-Hodgkin Hospital do Cacircncer I INCA Serviccedilo de
Hematologia 2008 Disponiacutevel em wwwincagovbrconteudo_viewaspid=457
Acesso 26 maio 2010
BITTENCOURT Paulo R S Anticorpos monoclonais e imunoterapia contra o cacircncer Equipe Unineuro nov2009 Disponiacutevel em wwwunineurocombrwebsite
33
indexphpprofissionaispaginaa7315d7b091d12ec76625a22c71801f8 Acesso 26 maio 2010
CHIATTONE Carlos Anticorpos monoclonais no tratamento dos linfomas ABRALE
ndash Associaccedilatildeo Brasileira de Linfomas e Leucemias jun2006 Disponiacutevel em
httpwwwabraleorgbrapoio_profissionalartigosanticorposphp Acesso 02 dez
2009
CHUSTECKA Zosia Zevalin melhora sobrevida livre de tumor l em dois anos em pacientes com linfoma folicular 49ordm Encontro Anual e Exposiccedilatildeo da Sociedade Americana de Hematologia Resumo 643 2010 Disponiacutevel em wwwmedcenter commedscapecontentaspxLangType=1046ampmenu_id=49ampid=6453 Acesso 23 fev 2010
COSTA Luciano J M VARELLA Paulo C S GIGLIO Auro del A utilizaccedilatildeo de Anticorpos Monoclonais em Oncologia Revista da Sociedade Brasileira de Cancerologia Ediccedilatildeo out2007 Disponiacutevel em wwwrsbcancercombrrsbc02 artigo2aspnrev= NC2BAC2A02 Acesso 27 jun 2008 CURY Jordana SUS ainda natildeo disponibiliza medicamentos Gazeta do Povo
jun2007 Disponiacutevel em httpwwwsistemaodiacomnoticiassus-ainda-nao-disponibiliza-medicamentos-48647html Acesso 26 maio 2010 DEL DEBBIO CB TONON LM SECOLI SR Terapia com anticorpos monoclonais uma revisatildeo de literatura Revista Gauacutecha de Enfermagem 200728(1)133-42 Disponiacutevel em wwwseerufrgsbrindexphpRevista GauchadeEnfermagemarticleviewFile47092627 Acesso 22 jun 2009 FAKIH M Anti-EGFR anticorpos monoclonais em cacircncer colorretal metastaacutetico
tempo para uma abordagem individualizada Expert Rev Anticancer 2008 81471-
80 Disponiacutevel em httptranslategooglecombrtranslatehl=pt-BRamplangpair=
en7Cptampu=httpcoloncanceraboutcomodcoloncancertreatmentamonoclonalht
m Acesso 24 maio 2010
FREIRE Carlos Alberto Terapia com Anticorpos Monoclonais Jornal do Meacutedico
3ordf ed 2010 Disponiacutevel em wwwjornaldomedicohpgigcombrterapia_ anticorpos_
monoclonaishtm Acesso 24 maio 2010
GIL Antonio Carlos Como elaborar projetos de pesquisa 3 ed Satildeo Paulo Atlas 1996 LEITE Mario C Prudente Linfoma de Hodgkin e Linfoma Natildeo Hodgkin Informedicals Policlin nordm65 2003 Disponiacutevel em httpwwwpoliclincombr drpoli 065 Acesso 02 set 2008
34
MABTHERA soluccedilatildeo injetavel Farm Resp Guilherme N Ferreira Rio de Janeiro
Roche 2007 Bula do medicamento MELDAU Deacutebora Carvalho Linfomas Infoescola Publicado em 06052010
Disponiacutevel em httpwwwinfoescolacomdoencaslinfoma Acesso 24 maio 2010
MOTA Maria L S Reaccedilatildeo Adversas e Farmacovigilacircncia em Oncologia SOBRAFO - Sociedade Brasileira de Farmacecircuticos em Oncologia Artigo nordm 62 2001 Disponiacutevel em wwwsobrafoorgbrat_art5htm Acesso 17 abr 2008
PINHO Mauro De Souza Leite Anticorpos Monoclonais no Tratamento do Cacircncer Colorretal Fundamentos e Estado Atual Revista Brasileira de Coloproctologia
2004 24(4)382-384 Disponiacutevel em wwwsbcporgbrpdfs24_417pdf Acesso 13 maio 2008 SANTOS Rosely V dos et al Aplicaccedilotildees terapecircuticas dos anticorpos monoclonais
Rev bras alergia imunopatol29(2)77-85 marabr 2006 Disponiacutevel em
httpbasesbiremebrcgi-binwxislindexeiahonlineIsisScript=iahiahxis
ampsrc=googleampbase=LILACSamplang=pampnextAction=lnkampexprSearch=454997ampindexSe
arch=ID Acesso 26 maio 2010
VALENZA Ceciacutelia Novas drogas satildeo esperanccedila no tratamento do cacircncer Terapias
alvo e quimioteraacutepicos de via oral tecircm menos efeitos colaterais e permitem que
paciente mantenha suas atividades normais Gazeta do Povo 22122008
Disponiacutevel em wwwgazetadopovocombrvidaecidadania conteudophtmltl=1ampid
=840402amptit=Novas-drogas-sao-esperanca-no-tratamento-do-cancer Acesso 24
maio 2010
VASSALO Joseacute Linfomas Malignos Anatpat 2008 Disponiacutevel em wwwanatpat
unicampbrtalinfomashtml Acesso 24 maio 2010
35
36
14
(coleta) organismos invasores como viacuterus e ceacutelulas anormais Os invasores passam
pelos linfonodos onde eles satildeo retidos e destruiacutedos atraveacutes de ceacutelulas brancas do
sangue inclusive as ceacutelulas chamadas linfoacutecitos O Linfoma comeccedila habitualmente
em um linfonodo mas tambeacutem pode comeccedilar no estocircmago nos intestinos na pele
ou em qualquer outro oacutergatildeo Os dois tipos principais de linfoma satildeo o Linfoma (ou
Doenccedila) de Hodgkin e o Linfoma Natildeo-Hodgkin (LEITE 2003)
Embora desempenhando ainda um papel de grande relevacircncia no tratamento do
cacircncer as drogas de accedilatildeo antineoplaacutesica utilizadas na quimioterapia convencional
apresentam o grave inconveniente de serem agentes citotoacutexicos com baixo iacutendice de
especificidade Desta forma promovem uma destruiccedilatildeo celular extensa
comprometendo tecidos normais e patoloacutegicos com um grande impacto sobre o
paciente atraveacutes da elevada incidecircncia de complicaccedilotildees e efeitos colaterais (PINHO
2004)
O rituximabe droga mais utilizada hoje em dia no tratamento de linfomas aumenta a
chance de cura dos pacientes pois se trata de um anticorpo monoclonal alvo-
especiacutefico Seus efeitos colaterais associados agrave infusatildeo geralmente ocorrem soacute
durante a administraccedilatildeo da medicaccedilatildeo e diminuem nas doses subsequumlentes sua
administraccedilatildeo concomitante com o regime quimioteraacutepico natildeo causa qualquer
aumento significativo nos efeitos colaterais da quimioterapia escolhida Efeitos
colaterais com persistecircncia superior a alguns minutos ou horas satildeo raros e em
geral sem qualquer relevacircncia cliacutenica (MABTHERA 2007)
15
3HISTOacuteRICO SOBRE OS ANTICORPOS MONOCLONAIS
Os primeiros experimentos datam da deacutecada de 50 quando Pressman e Korngold
demonstraram que anticorpos policlonais administrados endovenosamente se
depositavam preferencialmente no tecido neoplaacutesico em relaccedilatildeo ao tecido normal
Esse conhecimento aliado ao desenvolvimento da metodologia de se associar
radioisoacutetopos a proteiacutenas sem alterar suas propriedades imunoloacutegicas possibilitou
os primeiros testes terapecircuticos com anticorpos radiomarcados Ainda nos anos 50
Beierwaltes administrou anticorpos de coelho marcados com I (iodo radioativo 131) a
14 pacientes com melanoma metastaacutetico obtendo resposta completa em um
paciente Jaacute na deacutecada de 60 Spar e colaboradores obtiveram melhora sintomaacutetica
em pacientes oncoloacutegicos tratados com anticorpos policlonais anti-fibrinogecircnio
(COSTA et al 2007)
Para se produzir um anticorpo monoclonal contra um determinado antiacutegeno
inicialmente imuniza-se um animal geralmente um camundongo com esse
antiacutegeno Em seguida isolam-se ceacutelulas B do baccedilo ou linfonodos desse animal e
apoacutes uma a duas semanas as ceacutelulas que natildeo se fundiram sofrem a esperada
apoptose Entatildeo estas ceacutelulas satildeo replicadas em placas de cultura tentando-se
colocar uma ceacutelula em cada orifiacutecio Elas iratildeo se multiplicar cada uma originando um
clone de ceacutelulas hiacutebridas (hibridoma) capazes de fabricar anticorpos com uma uacutenica
especificidade Atraveacutes de meacutetodos imunoloacutegicos a especificidade das
imunoglobulinas presentes nos sobrenadantes pode ser testada identificando-se os
orifiacutecios onde estatildeo os hibridomas capazes de fabricar anticorpos contra o antiacutegeno
utilizado para imunizar o camundongo Atraveacutes de diversas particcedilotildees das culturas e
inuacutemeros testes chegamos agrave obtenccedilatildeo de uma populaccedilatildeo homogecircnea de ceacutelulas
hiacutebridas capazes de serem mantidas e de replicarem em meio de cultura que
fabricam o anticorpo por noacutes desejado (FREIRE 2010)
As ceacutelulas do nosso corpo incluindo as ceacutelulas cancerosas possuem aacutereas em sua
superfiacutecie chamadas receptores Esses receptores de ajuda como o controlo das
nossas ceacutelulas crescer parar de crescer ou fazer qualquer uma das ceacutelulas coisas
16
que normalmente faz Se a proteiacutena direito vem e atribui (liga) para um receptor em
uma ceacutelula este aciona o celular para responder Um bom modo de pensar dos
receptores e suas proteiacutenas eacute pensar em uma fechadura e chave O bloqueio natildeo
vai abrir sem a chave correta Da mesma forma um receptor natildeo iraacute desencadear
uma ceacutelula para crescer dividir ou responder a menos que o direito fundamental
para que o receptor atribui em primeiro lugar E anticorpos monoclonais satildeo
chaves que satildeo projetadas especialmente para anexar aos receptores das ceacutelulas
cancerosas (FAKIH 2008)
17
4 ASPECTOS MOLECULARES SOBRE O CAcircNCER
41 Ciclo Celular
O crescimento e a divisatildeo das ceacutelulas normais ou cancerosas ocorrem em uma
sequumlencia de eventos denominado ciclo celular no qual o produto final eacute a divisatildeo
celular (ALMEIDA 2004) Segue figura
Figura 1 Ciclo Celular
Fonte ALMEIDA 2004
Ceacutelulas em fase G0 (fase de descanso) representam a fraccedilatildeo natildeo- proliferativa do
tecido pois natildeo se dividem sendo pouco vulneraacuteveis a accedilatildeo dos antineoplaacutesicos
Satildeo as grandes responsaacuteveis pelas recidivas e metaacutestases A fase G1 (periacuteodo de
crescimento ou preacute-siacutentese poacutes-mitoacutetica) representa o iniacutecio do processo de ciclo
celular Tem duraccedilatildeo variaacutevel de algumas horas a muitos anos e neste caso
apesar de controveacutersias eacute considerada tambeacutem como ceacutelulas em fase de descanso
(G0) Na fase seguinte fase S (siacutentese) ocorre a siacutentese do DNA ou seja a
duplicaccedilatildeo do material geneacutetico Tem duraccedilatildeo de 16 a 20 horas Em seguida a
ceacutelula entra na fase G2 chamada de poacutes-sinteacuteticapreacute-mitoacutetica em que ocorre a
siacutentese de RNA e das proteiacutenas necessaacuterias ao processo de divisatildeo Tem duraccedilatildeo
18
de 2 a 10 horas Finalmente a ceacutelula conclui seu processo de duplicaccedilatildeo na fase M
ou fase de mitose Em 30 a 60 segundos ocorre separaccedilatildeo dos cromossomos a a
formaccedilatildeo de duas ceacutelulas filhas idecircnticas Esta fase ainda eacute subdividida em proacutefase
metaacutefase anaacutefase e teloacutefase (ALMEIDA 2004)
42 O Processo de Carcinogecircnese
Segundo Almeida et al (2005) o processo de carcinogecircnese ou seja de formaccedilatildeo
de cacircncer em geral daacute-se lentamente podendo levar vaacuterios anos para que uma
ceacutelula cancerosa origine um tumor detectaacutevel Esse processo passa por vaacuterios
estaacutegios antes de chegar ao tumor
- Estaacutegio de iniciaccedilatildeo Eacute o primeiro estaacutegio da carcinogecircnese Nele as ceacutelulas
sofrem o efeito de um agente carcinogecircnico (agente oncoiniciador) que provoca
modificaccedilotildees em alguns de seus genes Nesta fase as ceacutelulas encontram-se
geneticamente alteradas poreacutem ainda natildeo eacute possiacutevel se detectar um tumor
clinicamente Exemplos de substacircncias quiacutemicas carcinoacutegenas sulfato de dimetila
metilnitrossureacuteia cloreto de vinila aflatoxinas dimetilnitrosoamina e benzopireno
- Estaacutegio de promoccedilatildeo As ceacutelulas geneticamente alteradas sofrem o efeito dos
agentes canceriacutegenos classificados como oncopromotores A ceacutelula iniciada eacute
transformada em ceacutelula maligna de forma lenta e gradual Para que ocorra essa
transformaccedilatildeo eacute necessaacuterio um longo e continuado contato com o agente
canceriacutegeno promotor A suspensatildeo do contato muitas vezes interrompe o processo
nesse estaacutegio
- Estaacutegio de progressatildeo Eacute o terceiro e uacuteltimo estaacutegio e caracteriza-se pela
multiplicaccedilatildeo descontrolada sendo um processo irreversiacutevel O cacircncer jaacute estaacute
instalado evoluindo ateacute o surgimento das primeiras manifestaccedilotildees cliacutenicas da
doenccedila
19
43 Quimioterapia Natildeo-Seletiva
Antigamente quando se falava em quimioterapia vinha logo agrave cabeccedila a imagem de
um paciente bastante debilitado muitas vezes acamado e judiado pelos efeitos
colaterais O estigma se tornou tatildeo grande que se chegava a falar que a terapia
maltratava mais o paciente do que a proacutepria doenccedila Hoje o surgimento de novas
drogas aliado ao avanccedilo no conhecimento sobre o cacircncer e sobre os efeitos do
proacuteprio tratamento permitem que em muitos casos o paciente mantenha a
qualidade de vida e continue com suas atividades normais (VALENZA 2008)
Nas uacuteltimas deacutecadas surgiram novos quimioteraacutepicos menos toacutexicos mas foi o
desenvolvimento das chamadas terapias alvo que representou uma grande melhora
na sobrevida e na diminuiccedilatildeo dos efeitos colaterais A principal diferenccedila entre esses
medicamentos e a quimioterapia convencional eacute a capacidade das drogas de alvo
molecular de inibir processos que ocorrem na ceacutelula tumoral de forma distinta de
uma ceacutelula normal De forma geral essas drogas satildeo divididas em dois grupos as
que atuam ligando-se a receptores na superfiacutecie das ceacutelulas e as que se ligam a
receptores no interior da ceacutelula As primeiras geralmente satildeo aplicadas de forma
endovenosa jaacute as demais costumam ser de administraccedilatildeo oral (VALENZA 2008)
A quimioterapia antineoplaacutesica consiste no emprego de substacircncias quiacutemicas
isoladas ou em combinaccedilatildeo com o objetivo de tratar as neoplasias malignas natildeo
curaacuteveis por cirurgia ou radioterapia Constitui-se de drogas que atuam em niacutevel
celular interferindo no seu processo de crescimento e divisatildeo A maioria dos agentes
antineoplaacutesicos natildeo possui especificidade ou seja natildeo destroacutei seletiva e
exclusivamente as ceacutelulas tumorais Em geral satildeo toacutexicos aos tecidos de raacutepida
proliferaccedilatildeo caracterizados por alta atividade mitoacutetica e ciclos celulares curtos
(MOTA 2001)
Os agentes utilizados no tratamento do cacircncer afetam tanto ceacutelulas normais quanto
neoplaacutesicas poreacutem elas acarretam maior dano as ceacutelulas malignas devido agraves
diferenccedilas quantitativas entre os processos metaboacutelicos dessas duas populaccedilotildees
celulares Os citotoacutexicos natildeo satildeo letais agraves ceacutelulas neoplaacutesicas de modo seletivo As
20
diferenccedilas existem entre o crescimento e pequenas diferenciaccedilotildees bioquiacutemicas
verificadas entre elas que provavelmente se combinam para produzir seus efeitos
especiacuteficos (ALMEIDA 2004)
44 Alvos Moleculares
Com a pesquisa contiacutenua e o avanccedilo nas teacutecnicas de anaacutelise do DNA surgiu um
ramo da medicina chamado de medicina molecular A medicina molecular envolve
meios de diagnoacutestico e tratamento atraveacutes do entendimento do funcionamento de
genes proteiacutenas e outras moleacuteculas celulares cujas funccedilotildees podem estar alteradas
em doenccedilas como o cacircncer (VALENZA 2008)
A praacutetica da oncologia cliacutenica encontra-se no meio de uma revoluccedilatildeo decorrente do
crescente aprendizado do genoma humano e dos avanccedilos em biologia molecular
Essa revoluccedilatildeo faraacute com que a praacutetica cliacutenica se transforme do tratamento empiacuterico
no tratamento individualizado baseado na classificaccedilatildeo molecular da doenccedila e de
seus alvos terapecircuticos (ANELLI CUBERO 2004)
Agrave medida que avanccedilamos na compreensatildeo dos mecanismos que levam um tecido
normal a sofrer malignizaccedilatildeo entendendo suas caracteriacutesticas moleculares e
expressotildees fenotiacutepicas identificamos potenciais alvos terapecircuticos A terapia
antineoplaacutesica direcionada a alvos moleculares especiacuteficos eacute uma nova abordagem
de tratamento Promissora vem ganhando espaccedilo e compreende uma nova classe
de drogas (ANELLI CUBERO 2004)
21
5 LINFOMA
51 Conceito e Caracteriacutesticas
O sistema linfaacutetico faz parte da defesa natural do organismo contra infecccedilotildees Eacute
composto por inuacutemeros gacircnglios linfaacuteticos conectados entre si pelos vasos (canais)
linfaacuteticos Os gacircnglios linfaacuteticos estatildeo situados no pescoccedilo axilas e virilha
Internamente satildeo encontrados principalmente no toacuterax (mediastino) e abdome
como pode ser visto na Figura 2 As amiacutedalas o fiacutegado e o baccedilo tambeacutem fazem
parte do sistema linfaacutetico Os vasos linfaacuteticos transportam um fluido claro chamado
linfa que circula pelo corpo e conteacutem ceacutelulas chamadas linfoacutecitos Essas ceacutelulas
atuam como defesa contra infecccedilotildees Os gacircnglios linfaacuteticos funcionam como filtros
retirando da circulaccedilatildeo restos de ceacutelulas que passam por eles (CHIATTONE 2006)
Figura 2 Localizaccedilatildeo dos linfonodos no corpo humano
Fonte ABRALE 2004
22
Linfoma eacute neoplasia maligna resultante da proliferaccedilatildeo de ceacutelulas do sistema
linfoacuteide com variado potencial de agressatildeo orgacircnica Da linhagem linfoacuteide originam-
se as leucemias linfociacuteticas os plasmocitomas o linfoma de Hodgkin e os linfomas
natildeo Hodgkin (ABC [200_])
Por motivos ainda desconhecidos em algum momento os linfoacutecitos agrupados nos
gacircnglios linfaacuteticos comeccedilam a multiplicar-se e crescer de forma desordenada Como
resultado desta desordem haveraacute um excesso de produccedilatildeo deste tecido que daraacute
origem ao tumor Os linfomas que se desenvolvem no sistema linfaacutetico podem ser
encontrados em qualquer parte do corpo onde os linfoacutecitos circulam (ABC [200_])
52 Classificaccedilatildeo
O termo utilizado para descrever essa doenccedila tem contexto histoacuterico O linfoma de
Hodgkin foi assim chamado devido agrave descriccedilatildeo de vaacuterios casos em 1832 por
Thomas Hodgkin os quais foram reconhecidos como uma nova condiccedilatildeo maligna
que envolve os linfonodos Foi aproximadamente quarenta anos mais tarde que um
novo conceito de linfoma (originalmente denominado linfossarcoma) diferente do
linfoma de Hodgkin foi proposto por Virchow Conheim e Billroth trecircs proeminentes
meacutedicos do final do seacuteculo XIX Existem trinta ou mais subtipos de linfomas
especiacuteficos mas para simplificar a classificaccedilatildeo muitos oncologistas agrupam os
vaacuterios subtipos de acordo com a velocidade meacutedia de crescimento e progressatildeo do
linfoma muito lentamente (baixo grau) ou muito rapidamente (alto grau ou
agressivo) Graccedilas ao conhecimento da maneira pela qual os tipos especiacuteficos de
linfoma progridem pode-se determinar a possibilidade de progressatildeo lenta ou raacutepida
e os tipos de terapia necessaacuterios a esses subtipos (ABRALE [200_])
O Linfoma pode ser classificado em Linfona de Hodgkin ou doenccedila de Hodgkin ou
Linfomas natildeo Hodgkin Uma ceacutelula maligna especiacutefica chamada de Reed-Sternberg
eacute encontrada somente em Linfoma de Hodgkin o que a diferencia do Linfoma Natildeo
Hodgkin O linfoma de Hodgkin tem esse nome em consideraccedilatildeo ao meacutedico inglecircs
23
Thomas Hodgkin que foi o primeiro a descrever a doenccedila e suas caracteriacutesticas
(ABC [200_]) As caracteriacutesticas de cada tipo de linfoma podem ser observadas no
quadro a seguir
LINFOMA DE HODGKIN LINFOMAS NAtildeO- HODGKIN
Progressatildeo da doenccedila
Iniacutecio mais frequumlente em linfonodos cervicais progredindo topograficamente no organismo por contiguumlidade
A progressatildeo da doenccedila natildeo se faz necessariamente por contiguumlidade sendo mais frequumlentes os casos com acometimento sistecircmico ao diagnoacutestico inclusive com leucemizaccedilatildeo
Localizaccedilatildeo do tumor primaacuterio
Eacute praticamente sempre nos linfonodos Acometimentos extra-nodais significam tumor secundaacuterio
Natildeo eacute infrequumlente o acometimento primaacuterio de oacutergatildeos extra-nodais o que ocorre em ateacute 40 dos casos Os siacutetios extra-nodais mais frequumlentes satildeo o estocircmago o anel de Waldeyer e a pele
Estaacutedio ao diagnoacutestico
Mais frequumlentemente I e II Depende do tipo histoloacutegico nos linfomas indolentes e altamente agressivos geralmente estaacutedio IV Nos agressivos geralmente I II ou III
Biologia da ceacutelula neoplaacutesica
O tipo predominacircncia linfocitaacuteria nodular eacute de origem linfoacuteide B Nos demais tipos as ceacutelulas neoplaacutesicas (Hodgkin e Reed-Sternberg) satildeo segundo novas evidecircncias de origem linfoacuteide B (98) ou raramente T (2)
Satildeo originados em ceacutelulas B (maioria no mundo ocidental cerca de 80-90) T (cerca de 10 a 20) ou NK (natural killer raros) Poucos exemplos de fenoacutetipo null (natildeo B-natildeo T)
Histologia As ceacutelulas neoplaacutesicas satildeo a minoria (lt 1) em um fundo de ceacutelulas reativas (linfoacutecitos plasmoacutecitos eosinoacutefilos) na maioria dos casos
As ceacutelulas neoplaacutesicas distribuem-se por todo o tecido acometido com poucas ceacutelulas inflamatoacuterias reativas na maioria dos casos
Distribuiccedilatildeo etaacuteria
Bimodal com pico de acometimento em crianccedilas e adultos jovens e um pico menor nas faixas etaacuterias mais avanccediladas
Distribuem-se por todas as faixas etaacuterias com predomiacutenio de diferentes subtipos histoloacutegicos nas diversas idades
Quadro 1 Diferenccedilas entre os Linfomas Hodgkin e natildeo - Hodgkin
Fonte VASSALO 2008
53 Causas e Fatores de Risco
A incidecircncia anual de linfomas praticamente dobrou nos uacuteltimos 35 anos Esse
aumento foi verificado antes da introduccedilatildeo e disseminaccedilatildeo do viacuterus da
imunodeficiecircncia na populaccedilatildeo humana Desde meados dos anos 80 a incidecircncia
do linfoma em indiviacuteduos infectados pelo viacuterus da imunodeficiecircncia humana (HIV)
que eacute 50 a 100 vezes maior que a taxa de incidecircncia esperada em indiviacuteduos natildeo
infectados contribuiu pouco para o aumento de incidecircncia do linfoma Embora o
24
linfoma ocorra em praticamente todas as idades ele eacute muito pouco comum em
indiviacuteduos de menos de 10 anos e sua frequumlecircncia aumenta significativamente com a
idade Enquanto no grupo etaacuterio de 35 a 40 anos se verificam 10 casos de linfoma
por cada 100 mil indiviacuteduos a incidecircncia do mesmo aumenta progressivamente
chegando a 100 casos por cada 100 mil indiviacuteduos com 80 anos de idade (ABRALE
2004)
Segundo BIGNI (2008) os poucos fatores de risco para o desenvolvimento de
Linfomas satildeo
- Sistema imune comprometido - Pessoas com deficiecircncia de imunidade em
consequumlecircncia de doenccedilas geneacuteticas hereditaacuterias uso de drogas imunossupressoras
e infecccedilatildeo pelo HIV tecircm maior risco de desenvolver linfomas Pacientes portadores
dos viacuterus Epstein-Barr HTLV1 e da bacteacuteria Helicobacter pylori (que causa uacutelceras
gaacutestricas) tecircm risco aumentado para alguns tipos de linfoma
- Exposiccedilatildeo Quiacutemica - Os Linfomas Natildeo-Hodgkin estatildeo tambeacutem ligados agrave exposiccedilatildeo
a certos agentes quiacutemicos incluindo pesticidas solventes e fertilizantes Herbicidas
e inseticidas tecircm sido relacionados ao surgimento de linfomas em estudos com
agricultores e outros grupos de pessoas que se expotildeem a altos niacuteveis desses
agentes quiacutemicos A contaminaccedilatildeo da aacutegua por nitrato substacircncia encontrada em
fertilizantes eacute um exemplo de exposiccedilatildeo que parece aumentar os riscos para
doenccedila
- Exposiccedilatildeo a altas doses de radiaccedilatildeo
54 Formas de Diagnoacutestico
O primeiro passo em direccedilatildeo ao diagnoacutestico eacute feito pelo meacutedico por meio de
palpaccedilatildeo o que o possibilita detectar a presenccedila de gacircnglios inchados Eacute importante
conhecer o histoacuterico cliacutenico do paciente e solicitar algumas radiografias e exames
laboratoriais Com os resultados dos primeiros exames em matildeos o meacutedico poderaacute
25
ainda se julgar necessaacuterio solicitar uma bioacutepsia A bioacutepsia eacute o uacutenico meacutetodo seguro
para confirmar o diagnoacutestico de linfoma Isto envolve uma pequena intervenccedilatildeo
ciruacutergica geralmente sob anestesia local em que um gacircnglio aumentado eacute removido
para ser examinado ao microscoacutepio Se a bioacutepsia acusar a presenccedila da ceacutelula
maligna Reed-Sternberg que caracteriza o Linfoma de Hodgkin outros testes seratildeo
necessaacuterios para avaliar a extensatildeo da doenccedila Aleacutem de radiografia de toacuterax ultra-
som e tomografia computadorizada do abdocircmen e cintilografia oacutessea o meacutedico
poderaacute solicitar outros exames tais como Bioacutepsia da medula oacutessea - sob efeito de
anestesia local o meacutedico introduziraacute uma agulha geralmente no osso da bacia que
alcanccedila a medula oacutessea e colhe material suficiente para ser examinado ao
microscoacutepio (ABC [200_])
O diagnoacutestico para determinar seu tipo especiacutefico podem ser vaacuterios sendo que a
bioacutepsia eacute considerada obrigatoacuteria Dentre os tipos desse exame estatildeo de acordo
com MELDAU (2010)
- Bioacutepsia excisional ou insicional o meacutedico remove todo o linfonodo atraveacutes de uma
incisatildeo na pele (excisional) ou uma pequena parte (insicional)
- Bioacutepsia de medula oacutessea exame conhecido como mielograma onde eacute retirado um
fragmento de osso junto com medula oacutessea com a utilizaccedilatildeo de uma agulha Embora
esse meacutetodo de diagnoacutestico natildeo determine o tipo de linfoma e importante para
determinar a extensatildeo da doenccedila
Outros exames tambeacutem satildeo importantes na detecccedilatildeo do linfoma e determinaccedilatildeo de
sua localizaccedilatildeo como exames de imagem (raio-X tomografia computadorizada
ressonacircncia magneacutetica entre outros) Exames complementares que auxiliam na
determinaccedilatildeo das caracteriacutesticas especiacuteficas das ceacutelulas tumorais incluem
imunohistoquiacutemica estudos de citogeneacutetica e estudo de geneacutetica molecular Apoacutes
ser diagnosticada a Doenccedila de Hodgkin eacute classificada e seu estaacutegio eacute avaliado para
que seja determinado o tratamento (MELDAU 2010)
26
6 ANTICORPOS MONOCLONAIS NA TERAPIA DO LINFOMA
61 Aplicaccedilotildees Terapecircuticas dos Anticorpos Monoclonais em Oncologia
Os anticorpos monoclonais (AM) satildeo imunoproteiacutenas capazes de reconhecer e ligar-
se a antiacutegenos tumorais especiacuteficos (alvos) desencadeando respostas
imunoloacutegicas Desta forma poupam as ceacutelulas normais e provocam efeitos menos
toacutexicos que a quimioterapia tradicional Esses agentes satildeo efetivos atraveacutes de vaacuterios
mecanismos podendo por exemplo bloquear receptores ou fatores de crescimento
essenciais agrave ceacutelula induzir apoptose ligar-se a alvos celulares e recrutar funccedilotildees
como citotoxidade celular anticorpo-dependente ou citotoxidade complemento-
dependente ou distribuir partiacuteculas citotoacutexicas como os radioisoacutetopos e as toxinas A
seleccedilatildeo de alvos especiacuteficos representa a chave para o sucesso da criaccedilatildeo de
anticorpos monoclonais usados na terapia do cacircncer O alvo ideal para o AM deve
ser seletivamente ou altamente expresso por ceacutelulas tumorais e natildeo por ceacutelulas
normais estaacutevel na superfiacutecie celular para que possa ser reconhecido expresso por
todas ou quase todas as ceacutelulas tumorais em vaacuterios tipos tumorais e estar
funcionalmente envolvido no processo tumoral (DEL DEBBIO 2007)
O primeiro anticorpo monoclonal (Rituximab) aprovado para tratamento do cacircncer eacute
dirigido contra uma estrutura chamada CD20 encontrada nos linfoacutecitos B Portanto
eacute utilizado no tratamento dos linfomas B que correspondem a 85 dos linfomas
Diversos estudos demonstram sua utilidade no tratamento de induccedilatildeo do linfoma
difuso de grandes ceacutelulas B e no linfoma folicular (CHIATTONE 2006)
Os principais efeitos colaterais associados a administraccedilatildeo de AMNC satildeo febre
calafrios astenia cefaleacuteia naacuteuseas e vocircmitos hipotensatildeo e angioedema No
entanto a frequumlecircncia desses efeitos diminui depois do primeiro ciclo Como se
poderia supor a infusatildeo de AMNC anti-CD20 leva a uma diminuiccedilatildeo na contagem de
ceacutelulas B em 70 a 80 dos pacientes com recuperaccedilatildeo em torno de 6 meses No
27
entanto na maioria das vezes natildeo se detecta diminuiccedilatildeo nos niacuteveis seacutericos de Igs
As alteraccedilotildees hematoloacutegicas satildeo raras e os episoacutedios infecciosos pouco comuns
em sua maioria de pouca gravidade Natildeo se detecta nos pacientes tratados com
anticorpo quimeacuterico a presenccedila de AHAM Assim a terapia com AMNC
recentemente aprovada pelo FDA para tratamento de LNH B folicular de baixo grau
tende a se firmar como uma opccedilatildeo para pacientes com doenccedila recidivada (COSTA
et al 2007)
62 Anticorpo Monoclonal mais utilizado - Mabtherareg
MabTherareg (rituximabe) eacute um anticorpo monoclonal quimeacuterico camundongohumano
que se liga especificamente ao antiacutegeno transmembrana CD20 Este antiacutegeno estaacute
localizado nos linfoacutecitos preacute-B e linfoacutecitos B maduros mas natildeo em ceacutelulas
progenitoras ceacutelulas proacute-B ceacutelulas plasmaacuteticas normais ou outros tecidos normais
O antiacutegeno encontra-se presente em mais de 95 de todas as ceacutelulas B dos
linfomas natildeo-Hodgkin (LNH) Apoacutes a ligaccedilatildeo do anticorpo o antiacutegeno CD20 natildeo eacute
introduzido na ceacutelula nem liberado da membrana celular para o ambiente O
antiacutegeno CD20 natildeo circula no plasma como antiacutegeno livre e portanto natildeo compete
com a ligaccedilatildeo de anticorpos (MABTHERA [200_])
MabTherareg liga-se ao antiacutegeno CD20 dos linfoacutecitos B e inicia reaccedilotildees imunoloacutegicas
que mediaratildeo a lise da ceacutelula B Os possiacuteveis mecanismos para a lise celular satildeo
citotoxicidade complemento-dependente citotoxicidade celular anticorpo-
dependente e induccedilatildeo de apoptose Finalmente os estudos in vitro demonstraram
que o MabTherareg sensibiliza linhagens celulares do linfoma B humano resistentes a
drogas quimioteraacutepicas para os efeitos citotoacutexicos de alguns desses agentes
quimioteraacutepicos (MABTHERA [200_])
A contagem meacutedia de ceacutelulas B perifeacutericas diminuiu significativamente abaixo do
normal apoacutes a primeira dose de MabTherareg
Em pacientes tratados para
malignidades hematoloacutegicas a repleccedilatildeo de ceacutelula B comeccedilou com 6 meses de
28
tratamento retornando aos niacuteveis normais entre 9 e 12 meses apoacutes a conclusatildeo do
tratamento Em pacientes com artrite reumatoacuteide a duraccedilatildeo da depleccedilatildeo de ceacutelula B
perifeacuterica foi variaacutevel A maioria dos pacientes recebeu tratamento adicional antes da
completa repleccedilatildeo de ceacutelula B (MABTHERA [200_])
63 Outros Anticorpos Monoclonais utilizados para tratamento de Cacircncer
Apesar do rituximabe ser o anticorpo monoclonal mais ulitizado no tratamento de
linfomas existem outros medicamentos disponiacuteveis no mercado (ver quadro 2)
Quadro 2 Anticorpos Monoclonais utilizados no tratamento do cacircncer
Fonte DEL DEBBIO et al 2007
O Zevalinreg (ibritumomab tiuxetan) consiste de um anticorpo monoclonal anti-CD20
combinado com a radiaccedilatildeo de yttrium-90 e comporta-se como um lobo em pele de
29
cordeirordquo Este entra no corpo procura como alvo somente as ceacutelulas do linfoma de
modo que a radiaccedilatildeo vai direto onde ela precisa ir o que reduz a toxicidade para os
tecidos normais o que sempre foi um problema com a radiaccedilatildeo O Zevalinreg esteve
disponiacutevel por vaacuterios anos tanto na Europa quanto nos Estados Unidos para linfoma
folicular refrataacuterio e recidivado mas as novas aplicaccedilotildees tecircm sido feitas com base
nos resultados do ensaio cliacutenicos para expandir a indicaccedilatildeo para a consolidaccedilatildeo das
primeiras remissotildees depois da quimioterapia Um desses ensaios comparou um
uacutenico tratamento com Zevalinreg com observaccedilatildeo em 414 pacientes com linfoma
folicular avanccedilado (estaacutegio 3 ou 4) que tinham alcanccedilado remissatildeo completa ou
parcial depois da primeira sessatildeo de quimioterapia (CHUSTECKA 2010)
O Bexxarreg quimicamente conhecido por iodo-131 (131I)-tositumomab consiste na
combinaccedilatildeo de um anticorpo especiacutefico para ceacutelulas tumorais do linfoma ligado ao
iodo radioativo Apoacutes sua administraccedilatildeo na circulaccedilatildeo sanguiacutenea o faacutermaco se liga
a proteiacutenas presentes na superfiacutecie das ceacutelulas tumorais Assim a radiaccedilatildeo atinge
especificamente o tumor com exposiccedilatildeo miacutenima aos tecidos normais O efeito
colateral mais comumente observado eacute uma temporaacuteria diminuiccedilatildeo na contagem de
ceacutelulas sanguiacuteneas Enquanto o tratamento tradicional com quimioteraacutepicos agraves
vezes combinados com o anticorpo monoclonal rituximab leva meses a terapia com
o Bexxarreg eacute completada em uma semana A radioimunoterapia natildeo causa efeitos
colaterais como naacuteuseas queda de cabelos e infecccedilotildees observados no uso da
quimioterapia Estudo apresentado no dia 4 de junho no Encontro Anual da
Sociedade Americana de Oncologia Cliacutenica acompanhou pacientes com linfoma
natildeo-Hodgkin tratados com Bexxarreg por oito anos e apontou que 86 deles estatildeo
vivos e metade desse percentual natildeo apresentaram nenhuma recidiva da doenccedila
(ASCOAM 2007)
64 Vantagens da utilizaccedilatildeo dos Anticorpos Monoclonais
A vantagem dos anticorpos monoclonais eacute sua accedilatildeo apenas nas ceacutelulas doentes
atacando proteiacutenas especiacuteficas Esses anticorpos satildeo drogas-alvo ou seja agem
30
como se fossem miacutesseis teleguiados natildeo comprometendo as ceacutelulas sadias como
faz a quimioterapia claacutessica (CURY 2009)
Apesar de ainda em sua fase inicial numerosos estudos cliacutenicos tem demonstrado
resultados bastante promissores levando a uma raacutepida liberaccedilatildeo pelo FDA oacutergatildeo
americano regulador de medicamentos para a utilizaccedilatildeo de produtos baseada na
accedilatildeo de anticorpos monoclonais para o tratamento de diversos tipos de tumores
(PINHO 2004)
O tratamento claacutessico composto de cirurgia irradiaccedilatildeo e quimioterapia natildeo soacute falha
no objetivo de curar a maior parte das doenccedilas neoplaacutesicas como leva a efeitos
colaterais seacuterios e debilitantes Radioterapia e quimioterapia em especial trazem
consigo morbidade significante (BITTENCOURT 2009)
Como ocorre com qualquer medicamento os anticorpos monoclonais podem
provocar efeitos colaterais Para rituximab por exemplo a maioria dos efeitos
colaterais eacute de baixa intensidade Os efeitos colaterais ocorrem mais frequumlentemente
durante a primeira sessatildeo semanal diminuindo de intensidade com as doses
subsequumlentes Isso porque haacute mais ceacutelulas de linfoma presentes durante essa
primeira aplicaccedilatildeo e que precisam ser identificadas pelo anticorpo monoclonal para
serem destruiacutedas pelo sistema imune do corpo (SANTOS et al 2006)
31
7 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Devido ao seu potencial de multiplicaccedilatildeo e proliferaccedilatildeo o cacircncer constitui uma
doenccedila de difiacutecil diagnoacutestico e tratamento A demora do diagnoacutestico e a
agressividade do tratamento convencional impossibilitam uma qualidade de vida
para o paciente
Os linfomas neoplasia maligna dos gacircnglios do sistema linfaacutetico possuem alto
potencial de metaacutestase pelo fato de estarem presentes em todo o organismo Eacute uma
doenccedila que evolui rapidamente Por isso eacute necessaacuterio que o diagnoacutestico e
tratamento sejam feitos o mais raacutepido possiacutevel
Por possuiacuterem ceacutelulas especiacuteficas os linfomas podem ter seu diagnoacutestico acelerado
devido agrave cliacutenica do paciente que eacute caracteriacutestica e pelos exames solicitados que
vatildeo certificar as suspeitas meacutedicas O tratamento depende do diagnoacutestico uma vez
que existem dois tipos de linfomas
A quimioterapia convencional ou seja aquela que natildeo tem especificidade celular
acaba que ldquomatandordquo ceacutelulas cancerosas e normais Devido a isso sua
agressividade pois causa danos fiacutesicos e psicoloacutegicos ao paciente Fiacutesicos porque
como se jaacute natildeo bastasse o cacircncer localizado partes normais do seu corpo estatildeo
sendo destruiacutedos Psicoloacutegicos por estarem fazendo um tratamento demorado pois
natildeo haacute especificidade o que aumenta o tempo de internaccedilatildeo para a quimioterapia
Os anticorpos monoclonais satildeo produzidos para reagir com antiacutegenos especiacuteficos
em certos tipos de ceacutelulas cancerosas tendo com isso uma accedilatildeo especiacutefica para
cada tipo de cacircncer Como as ceacutelulas dos linfomas satildeo conhecidas criar antiacutegenos
especiacuteficos eacute mais ldquofaacutecilrdquo que os outros tipos de cacircncer
Conclui-se que os anticorpos monoclonais proporcionam vantagens no tratamento
dos linfomas uma vez que possuem reduzida possibilidade de efeitos adversos
melhor forma de tratamento por serem alvo-especiacutefico havendo com isso menor
tempo de tratamento e melhor adesatildeo por parte do paciente
32
REFEREcircNCIAS
Associaccedilatildeo Brasileira de Linfoma e Leucemia - ABRALE Os Linfomas ndash Manual 2004 Disponiacutevel em httpwwwabraleorgbrapoio_paciente publicacoes manuaisos_linfomaspdf Acesso 23 fev 2010 Associaccedilatildeo Brasileira de Linfoma e Leucemia - ABRALE Os Linfomas ndash Manual 200_ Disponiacutevel em wwwabraleorgbrdoencaslinfomahodgkinphp Acesso 24 maio 2010 Associaccedilatildeo brasileira de Cacircncer - ABC Tipos de Linfoma Disponiacutevel em wwwabc ancerorgbr Acesso 23 ago 2008 ALMEIDA Joseacute Ricardo Chamhum de Farmacecircuticos em Oncologia Uma nova realidade Atheneu Rio de Janeiro 2004 ALMEIDA Vera Luacutecia de et al Cacircncer e agentes antineoplaacutesicos ciclo-celular especiacuteficos e ciclo-celular natildeo especiacuteficos que interagem com o DNA uma introduccedilatildeo Quiacutem Nova
[online] 2005 vol28 n1 pp 118-129 Disponiacutevel em wwwscielobrscielophpscript= sci_arttextamppid=S0100-40422005000100021 Acesso 13 jun 2010
ANELLI Agnaldo CUBERO Daniel de Iracema G Terapia Antineoplaacutesica Direcionada a Alvos Moleculares Revista Praacutetica Hospitalar ano VI Nordm 34 jul-ago2004 Disponiacutevel em wwwpraticahospitalarcombrpratica2034pdfs mat2002pdf Acesso 27 abr 2008 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting - ASCOAM Linfoma natildeo-Hodgkin - Estudo revela a eficaacutecia da radioimunoterapia no tratamento de linfomas Publicado em 05 de junho de 2007 Disponiacutevel emwwwrevistapesquisa medicacom brtextosaspcodigo=10848 Acesso 23 fev 2010 BERNARDI Andressa JAQUES-SILVA Maria Caroline LENZ Guido Abordagem molecular no desenvolvimento de faacutermacos anti-tumorais Infarma v 15 nordm9-10 setout 2003 Disponiacutevel em wwwcfforgbrrevistas39infarma003pdf Acesso 02 set 2008 BIGNI Ricardo Linfoma Natildeo-Hodgkin Hospital do Cacircncer I INCA Serviccedilo de
Hematologia 2008 Disponiacutevel em wwwincagovbrconteudo_viewaspid=457
Acesso 26 maio 2010
BITTENCOURT Paulo R S Anticorpos monoclonais e imunoterapia contra o cacircncer Equipe Unineuro nov2009 Disponiacutevel em wwwunineurocombrwebsite
33
indexphpprofissionaispaginaa7315d7b091d12ec76625a22c71801f8 Acesso 26 maio 2010
CHIATTONE Carlos Anticorpos monoclonais no tratamento dos linfomas ABRALE
ndash Associaccedilatildeo Brasileira de Linfomas e Leucemias jun2006 Disponiacutevel em
httpwwwabraleorgbrapoio_profissionalartigosanticorposphp Acesso 02 dez
2009
CHUSTECKA Zosia Zevalin melhora sobrevida livre de tumor l em dois anos em pacientes com linfoma folicular 49ordm Encontro Anual e Exposiccedilatildeo da Sociedade Americana de Hematologia Resumo 643 2010 Disponiacutevel em wwwmedcenter commedscapecontentaspxLangType=1046ampmenu_id=49ampid=6453 Acesso 23 fev 2010
COSTA Luciano J M VARELLA Paulo C S GIGLIO Auro del A utilizaccedilatildeo de Anticorpos Monoclonais em Oncologia Revista da Sociedade Brasileira de Cancerologia Ediccedilatildeo out2007 Disponiacutevel em wwwrsbcancercombrrsbc02 artigo2aspnrev= NC2BAC2A02 Acesso 27 jun 2008 CURY Jordana SUS ainda natildeo disponibiliza medicamentos Gazeta do Povo
jun2007 Disponiacutevel em httpwwwsistemaodiacomnoticiassus-ainda-nao-disponibiliza-medicamentos-48647html Acesso 26 maio 2010 DEL DEBBIO CB TONON LM SECOLI SR Terapia com anticorpos monoclonais uma revisatildeo de literatura Revista Gauacutecha de Enfermagem 200728(1)133-42 Disponiacutevel em wwwseerufrgsbrindexphpRevista GauchadeEnfermagemarticleviewFile47092627 Acesso 22 jun 2009 FAKIH M Anti-EGFR anticorpos monoclonais em cacircncer colorretal metastaacutetico
tempo para uma abordagem individualizada Expert Rev Anticancer 2008 81471-
80 Disponiacutevel em httptranslategooglecombrtranslatehl=pt-BRamplangpair=
en7Cptampu=httpcoloncanceraboutcomodcoloncancertreatmentamonoclonalht
m Acesso 24 maio 2010
FREIRE Carlos Alberto Terapia com Anticorpos Monoclonais Jornal do Meacutedico
3ordf ed 2010 Disponiacutevel em wwwjornaldomedicohpgigcombrterapia_ anticorpos_
monoclonaishtm Acesso 24 maio 2010
GIL Antonio Carlos Como elaborar projetos de pesquisa 3 ed Satildeo Paulo Atlas 1996 LEITE Mario C Prudente Linfoma de Hodgkin e Linfoma Natildeo Hodgkin Informedicals Policlin nordm65 2003 Disponiacutevel em httpwwwpoliclincombr drpoli 065 Acesso 02 set 2008
34
MABTHERA soluccedilatildeo injetavel Farm Resp Guilherme N Ferreira Rio de Janeiro
Roche 2007 Bula do medicamento MELDAU Deacutebora Carvalho Linfomas Infoescola Publicado em 06052010
Disponiacutevel em httpwwwinfoescolacomdoencaslinfoma Acesso 24 maio 2010
MOTA Maria L S Reaccedilatildeo Adversas e Farmacovigilacircncia em Oncologia SOBRAFO - Sociedade Brasileira de Farmacecircuticos em Oncologia Artigo nordm 62 2001 Disponiacutevel em wwwsobrafoorgbrat_art5htm Acesso 17 abr 2008
PINHO Mauro De Souza Leite Anticorpos Monoclonais no Tratamento do Cacircncer Colorretal Fundamentos e Estado Atual Revista Brasileira de Coloproctologia
2004 24(4)382-384 Disponiacutevel em wwwsbcporgbrpdfs24_417pdf Acesso 13 maio 2008 SANTOS Rosely V dos et al Aplicaccedilotildees terapecircuticas dos anticorpos monoclonais
Rev bras alergia imunopatol29(2)77-85 marabr 2006 Disponiacutevel em
httpbasesbiremebrcgi-binwxislindexeiahonlineIsisScript=iahiahxis
ampsrc=googleampbase=LILACSamplang=pampnextAction=lnkampexprSearch=454997ampindexSe
arch=ID Acesso 26 maio 2010
VALENZA Ceciacutelia Novas drogas satildeo esperanccedila no tratamento do cacircncer Terapias
alvo e quimioteraacutepicos de via oral tecircm menos efeitos colaterais e permitem que
paciente mantenha suas atividades normais Gazeta do Povo 22122008
Disponiacutevel em wwwgazetadopovocombrvidaecidadania conteudophtmltl=1ampid
=840402amptit=Novas-drogas-sao-esperanca-no-tratamento-do-cancer Acesso 24
maio 2010
VASSALO Joseacute Linfomas Malignos Anatpat 2008 Disponiacutevel em wwwanatpat
unicampbrtalinfomashtml Acesso 24 maio 2010
35
36
15
3HISTOacuteRICO SOBRE OS ANTICORPOS MONOCLONAIS
Os primeiros experimentos datam da deacutecada de 50 quando Pressman e Korngold
demonstraram que anticorpos policlonais administrados endovenosamente se
depositavam preferencialmente no tecido neoplaacutesico em relaccedilatildeo ao tecido normal
Esse conhecimento aliado ao desenvolvimento da metodologia de se associar
radioisoacutetopos a proteiacutenas sem alterar suas propriedades imunoloacutegicas possibilitou
os primeiros testes terapecircuticos com anticorpos radiomarcados Ainda nos anos 50
Beierwaltes administrou anticorpos de coelho marcados com I (iodo radioativo 131) a
14 pacientes com melanoma metastaacutetico obtendo resposta completa em um
paciente Jaacute na deacutecada de 60 Spar e colaboradores obtiveram melhora sintomaacutetica
em pacientes oncoloacutegicos tratados com anticorpos policlonais anti-fibrinogecircnio
(COSTA et al 2007)
Para se produzir um anticorpo monoclonal contra um determinado antiacutegeno
inicialmente imuniza-se um animal geralmente um camundongo com esse
antiacutegeno Em seguida isolam-se ceacutelulas B do baccedilo ou linfonodos desse animal e
apoacutes uma a duas semanas as ceacutelulas que natildeo se fundiram sofrem a esperada
apoptose Entatildeo estas ceacutelulas satildeo replicadas em placas de cultura tentando-se
colocar uma ceacutelula em cada orifiacutecio Elas iratildeo se multiplicar cada uma originando um
clone de ceacutelulas hiacutebridas (hibridoma) capazes de fabricar anticorpos com uma uacutenica
especificidade Atraveacutes de meacutetodos imunoloacutegicos a especificidade das
imunoglobulinas presentes nos sobrenadantes pode ser testada identificando-se os
orifiacutecios onde estatildeo os hibridomas capazes de fabricar anticorpos contra o antiacutegeno
utilizado para imunizar o camundongo Atraveacutes de diversas particcedilotildees das culturas e
inuacutemeros testes chegamos agrave obtenccedilatildeo de uma populaccedilatildeo homogecircnea de ceacutelulas
hiacutebridas capazes de serem mantidas e de replicarem em meio de cultura que
fabricam o anticorpo por noacutes desejado (FREIRE 2010)
As ceacutelulas do nosso corpo incluindo as ceacutelulas cancerosas possuem aacutereas em sua
superfiacutecie chamadas receptores Esses receptores de ajuda como o controlo das
nossas ceacutelulas crescer parar de crescer ou fazer qualquer uma das ceacutelulas coisas
16
que normalmente faz Se a proteiacutena direito vem e atribui (liga) para um receptor em
uma ceacutelula este aciona o celular para responder Um bom modo de pensar dos
receptores e suas proteiacutenas eacute pensar em uma fechadura e chave O bloqueio natildeo
vai abrir sem a chave correta Da mesma forma um receptor natildeo iraacute desencadear
uma ceacutelula para crescer dividir ou responder a menos que o direito fundamental
para que o receptor atribui em primeiro lugar E anticorpos monoclonais satildeo
chaves que satildeo projetadas especialmente para anexar aos receptores das ceacutelulas
cancerosas (FAKIH 2008)
17
4 ASPECTOS MOLECULARES SOBRE O CAcircNCER
41 Ciclo Celular
O crescimento e a divisatildeo das ceacutelulas normais ou cancerosas ocorrem em uma
sequumlencia de eventos denominado ciclo celular no qual o produto final eacute a divisatildeo
celular (ALMEIDA 2004) Segue figura
Figura 1 Ciclo Celular
Fonte ALMEIDA 2004
Ceacutelulas em fase G0 (fase de descanso) representam a fraccedilatildeo natildeo- proliferativa do
tecido pois natildeo se dividem sendo pouco vulneraacuteveis a accedilatildeo dos antineoplaacutesicos
Satildeo as grandes responsaacuteveis pelas recidivas e metaacutestases A fase G1 (periacuteodo de
crescimento ou preacute-siacutentese poacutes-mitoacutetica) representa o iniacutecio do processo de ciclo
celular Tem duraccedilatildeo variaacutevel de algumas horas a muitos anos e neste caso
apesar de controveacutersias eacute considerada tambeacutem como ceacutelulas em fase de descanso
(G0) Na fase seguinte fase S (siacutentese) ocorre a siacutentese do DNA ou seja a
duplicaccedilatildeo do material geneacutetico Tem duraccedilatildeo de 16 a 20 horas Em seguida a
ceacutelula entra na fase G2 chamada de poacutes-sinteacuteticapreacute-mitoacutetica em que ocorre a
siacutentese de RNA e das proteiacutenas necessaacuterias ao processo de divisatildeo Tem duraccedilatildeo
18
de 2 a 10 horas Finalmente a ceacutelula conclui seu processo de duplicaccedilatildeo na fase M
ou fase de mitose Em 30 a 60 segundos ocorre separaccedilatildeo dos cromossomos a a
formaccedilatildeo de duas ceacutelulas filhas idecircnticas Esta fase ainda eacute subdividida em proacutefase
metaacutefase anaacutefase e teloacutefase (ALMEIDA 2004)
42 O Processo de Carcinogecircnese
Segundo Almeida et al (2005) o processo de carcinogecircnese ou seja de formaccedilatildeo
de cacircncer em geral daacute-se lentamente podendo levar vaacuterios anos para que uma
ceacutelula cancerosa origine um tumor detectaacutevel Esse processo passa por vaacuterios
estaacutegios antes de chegar ao tumor
- Estaacutegio de iniciaccedilatildeo Eacute o primeiro estaacutegio da carcinogecircnese Nele as ceacutelulas
sofrem o efeito de um agente carcinogecircnico (agente oncoiniciador) que provoca
modificaccedilotildees em alguns de seus genes Nesta fase as ceacutelulas encontram-se
geneticamente alteradas poreacutem ainda natildeo eacute possiacutevel se detectar um tumor
clinicamente Exemplos de substacircncias quiacutemicas carcinoacutegenas sulfato de dimetila
metilnitrossureacuteia cloreto de vinila aflatoxinas dimetilnitrosoamina e benzopireno
- Estaacutegio de promoccedilatildeo As ceacutelulas geneticamente alteradas sofrem o efeito dos
agentes canceriacutegenos classificados como oncopromotores A ceacutelula iniciada eacute
transformada em ceacutelula maligna de forma lenta e gradual Para que ocorra essa
transformaccedilatildeo eacute necessaacuterio um longo e continuado contato com o agente
canceriacutegeno promotor A suspensatildeo do contato muitas vezes interrompe o processo
nesse estaacutegio
- Estaacutegio de progressatildeo Eacute o terceiro e uacuteltimo estaacutegio e caracteriza-se pela
multiplicaccedilatildeo descontrolada sendo um processo irreversiacutevel O cacircncer jaacute estaacute
instalado evoluindo ateacute o surgimento das primeiras manifestaccedilotildees cliacutenicas da
doenccedila
19
43 Quimioterapia Natildeo-Seletiva
Antigamente quando se falava em quimioterapia vinha logo agrave cabeccedila a imagem de
um paciente bastante debilitado muitas vezes acamado e judiado pelos efeitos
colaterais O estigma se tornou tatildeo grande que se chegava a falar que a terapia
maltratava mais o paciente do que a proacutepria doenccedila Hoje o surgimento de novas
drogas aliado ao avanccedilo no conhecimento sobre o cacircncer e sobre os efeitos do
proacuteprio tratamento permitem que em muitos casos o paciente mantenha a
qualidade de vida e continue com suas atividades normais (VALENZA 2008)
Nas uacuteltimas deacutecadas surgiram novos quimioteraacutepicos menos toacutexicos mas foi o
desenvolvimento das chamadas terapias alvo que representou uma grande melhora
na sobrevida e na diminuiccedilatildeo dos efeitos colaterais A principal diferenccedila entre esses
medicamentos e a quimioterapia convencional eacute a capacidade das drogas de alvo
molecular de inibir processos que ocorrem na ceacutelula tumoral de forma distinta de
uma ceacutelula normal De forma geral essas drogas satildeo divididas em dois grupos as
que atuam ligando-se a receptores na superfiacutecie das ceacutelulas e as que se ligam a
receptores no interior da ceacutelula As primeiras geralmente satildeo aplicadas de forma
endovenosa jaacute as demais costumam ser de administraccedilatildeo oral (VALENZA 2008)
A quimioterapia antineoplaacutesica consiste no emprego de substacircncias quiacutemicas
isoladas ou em combinaccedilatildeo com o objetivo de tratar as neoplasias malignas natildeo
curaacuteveis por cirurgia ou radioterapia Constitui-se de drogas que atuam em niacutevel
celular interferindo no seu processo de crescimento e divisatildeo A maioria dos agentes
antineoplaacutesicos natildeo possui especificidade ou seja natildeo destroacutei seletiva e
exclusivamente as ceacutelulas tumorais Em geral satildeo toacutexicos aos tecidos de raacutepida
proliferaccedilatildeo caracterizados por alta atividade mitoacutetica e ciclos celulares curtos
(MOTA 2001)
Os agentes utilizados no tratamento do cacircncer afetam tanto ceacutelulas normais quanto
neoplaacutesicas poreacutem elas acarretam maior dano as ceacutelulas malignas devido agraves
diferenccedilas quantitativas entre os processos metaboacutelicos dessas duas populaccedilotildees
celulares Os citotoacutexicos natildeo satildeo letais agraves ceacutelulas neoplaacutesicas de modo seletivo As
20
diferenccedilas existem entre o crescimento e pequenas diferenciaccedilotildees bioquiacutemicas
verificadas entre elas que provavelmente se combinam para produzir seus efeitos
especiacuteficos (ALMEIDA 2004)
44 Alvos Moleculares
Com a pesquisa contiacutenua e o avanccedilo nas teacutecnicas de anaacutelise do DNA surgiu um
ramo da medicina chamado de medicina molecular A medicina molecular envolve
meios de diagnoacutestico e tratamento atraveacutes do entendimento do funcionamento de
genes proteiacutenas e outras moleacuteculas celulares cujas funccedilotildees podem estar alteradas
em doenccedilas como o cacircncer (VALENZA 2008)
A praacutetica da oncologia cliacutenica encontra-se no meio de uma revoluccedilatildeo decorrente do
crescente aprendizado do genoma humano e dos avanccedilos em biologia molecular
Essa revoluccedilatildeo faraacute com que a praacutetica cliacutenica se transforme do tratamento empiacuterico
no tratamento individualizado baseado na classificaccedilatildeo molecular da doenccedila e de
seus alvos terapecircuticos (ANELLI CUBERO 2004)
Agrave medida que avanccedilamos na compreensatildeo dos mecanismos que levam um tecido
normal a sofrer malignizaccedilatildeo entendendo suas caracteriacutesticas moleculares e
expressotildees fenotiacutepicas identificamos potenciais alvos terapecircuticos A terapia
antineoplaacutesica direcionada a alvos moleculares especiacuteficos eacute uma nova abordagem
de tratamento Promissora vem ganhando espaccedilo e compreende uma nova classe
de drogas (ANELLI CUBERO 2004)
21
5 LINFOMA
51 Conceito e Caracteriacutesticas
O sistema linfaacutetico faz parte da defesa natural do organismo contra infecccedilotildees Eacute
composto por inuacutemeros gacircnglios linfaacuteticos conectados entre si pelos vasos (canais)
linfaacuteticos Os gacircnglios linfaacuteticos estatildeo situados no pescoccedilo axilas e virilha
Internamente satildeo encontrados principalmente no toacuterax (mediastino) e abdome
como pode ser visto na Figura 2 As amiacutedalas o fiacutegado e o baccedilo tambeacutem fazem
parte do sistema linfaacutetico Os vasos linfaacuteticos transportam um fluido claro chamado
linfa que circula pelo corpo e conteacutem ceacutelulas chamadas linfoacutecitos Essas ceacutelulas
atuam como defesa contra infecccedilotildees Os gacircnglios linfaacuteticos funcionam como filtros
retirando da circulaccedilatildeo restos de ceacutelulas que passam por eles (CHIATTONE 2006)
Figura 2 Localizaccedilatildeo dos linfonodos no corpo humano
Fonte ABRALE 2004
22
Linfoma eacute neoplasia maligna resultante da proliferaccedilatildeo de ceacutelulas do sistema
linfoacuteide com variado potencial de agressatildeo orgacircnica Da linhagem linfoacuteide originam-
se as leucemias linfociacuteticas os plasmocitomas o linfoma de Hodgkin e os linfomas
natildeo Hodgkin (ABC [200_])
Por motivos ainda desconhecidos em algum momento os linfoacutecitos agrupados nos
gacircnglios linfaacuteticos comeccedilam a multiplicar-se e crescer de forma desordenada Como
resultado desta desordem haveraacute um excesso de produccedilatildeo deste tecido que daraacute
origem ao tumor Os linfomas que se desenvolvem no sistema linfaacutetico podem ser
encontrados em qualquer parte do corpo onde os linfoacutecitos circulam (ABC [200_])
52 Classificaccedilatildeo
O termo utilizado para descrever essa doenccedila tem contexto histoacuterico O linfoma de
Hodgkin foi assim chamado devido agrave descriccedilatildeo de vaacuterios casos em 1832 por
Thomas Hodgkin os quais foram reconhecidos como uma nova condiccedilatildeo maligna
que envolve os linfonodos Foi aproximadamente quarenta anos mais tarde que um
novo conceito de linfoma (originalmente denominado linfossarcoma) diferente do
linfoma de Hodgkin foi proposto por Virchow Conheim e Billroth trecircs proeminentes
meacutedicos do final do seacuteculo XIX Existem trinta ou mais subtipos de linfomas
especiacuteficos mas para simplificar a classificaccedilatildeo muitos oncologistas agrupam os
vaacuterios subtipos de acordo com a velocidade meacutedia de crescimento e progressatildeo do
linfoma muito lentamente (baixo grau) ou muito rapidamente (alto grau ou
agressivo) Graccedilas ao conhecimento da maneira pela qual os tipos especiacuteficos de
linfoma progridem pode-se determinar a possibilidade de progressatildeo lenta ou raacutepida
e os tipos de terapia necessaacuterios a esses subtipos (ABRALE [200_])
O Linfoma pode ser classificado em Linfona de Hodgkin ou doenccedila de Hodgkin ou
Linfomas natildeo Hodgkin Uma ceacutelula maligna especiacutefica chamada de Reed-Sternberg
eacute encontrada somente em Linfoma de Hodgkin o que a diferencia do Linfoma Natildeo
Hodgkin O linfoma de Hodgkin tem esse nome em consideraccedilatildeo ao meacutedico inglecircs
23
Thomas Hodgkin que foi o primeiro a descrever a doenccedila e suas caracteriacutesticas
(ABC [200_]) As caracteriacutesticas de cada tipo de linfoma podem ser observadas no
quadro a seguir
LINFOMA DE HODGKIN LINFOMAS NAtildeO- HODGKIN
Progressatildeo da doenccedila
Iniacutecio mais frequumlente em linfonodos cervicais progredindo topograficamente no organismo por contiguumlidade
A progressatildeo da doenccedila natildeo se faz necessariamente por contiguumlidade sendo mais frequumlentes os casos com acometimento sistecircmico ao diagnoacutestico inclusive com leucemizaccedilatildeo
Localizaccedilatildeo do tumor primaacuterio
Eacute praticamente sempre nos linfonodos Acometimentos extra-nodais significam tumor secundaacuterio
Natildeo eacute infrequumlente o acometimento primaacuterio de oacutergatildeos extra-nodais o que ocorre em ateacute 40 dos casos Os siacutetios extra-nodais mais frequumlentes satildeo o estocircmago o anel de Waldeyer e a pele
Estaacutedio ao diagnoacutestico
Mais frequumlentemente I e II Depende do tipo histoloacutegico nos linfomas indolentes e altamente agressivos geralmente estaacutedio IV Nos agressivos geralmente I II ou III
Biologia da ceacutelula neoplaacutesica
O tipo predominacircncia linfocitaacuteria nodular eacute de origem linfoacuteide B Nos demais tipos as ceacutelulas neoplaacutesicas (Hodgkin e Reed-Sternberg) satildeo segundo novas evidecircncias de origem linfoacuteide B (98) ou raramente T (2)
Satildeo originados em ceacutelulas B (maioria no mundo ocidental cerca de 80-90) T (cerca de 10 a 20) ou NK (natural killer raros) Poucos exemplos de fenoacutetipo null (natildeo B-natildeo T)
Histologia As ceacutelulas neoplaacutesicas satildeo a minoria (lt 1) em um fundo de ceacutelulas reativas (linfoacutecitos plasmoacutecitos eosinoacutefilos) na maioria dos casos
As ceacutelulas neoplaacutesicas distribuem-se por todo o tecido acometido com poucas ceacutelulas inflamatoacuterias reativas na maioria dos casos
Distribuiccedilatildeo etaacuteria
Bimodal com pico de acometimento em crianccedilas e adultos jovens e um pico menor nas faixas etaacuterias mais avanccediladas
Distribuem-se por todas as faixas etaacuterias com predomiacutenio de diferentes subtipos histoloacutegicos nas diversas idades
Quadro 1 Diferenccedilas entre os Linfomas Hodgkin e natildeo - Hodgkin
Fonte VASSALO 2008
53 Causas e Fatores de Risco
A incidecircncia anual de linfomas praticamente dobrou nos uacuteltimos 35 anos Esse
aumento foi verificado antes da introduccedilatildeo e disseminaccedilatildeo do viacuterus da
imunodeficiecircncia na populaccedilatildeo humana Desde meados dos anos 80 a incidecircncia
do linfoma em indiviacuteduos infectados pelo viacuterus da imunodeficiecircncia humana (HIV)
que eacute 50 a 100 vezes maior que a taxa de incidecircncia esperada em indiviacuteduos natildeo
infectados contribuiu pouco para o aumento de incidecircncia do linfoma Embora o
24
linfoma ocorra em praticamente todas as idades ele eacute muito pouco comum em
indiviacuteduos de menos de 10 anos e sua frequumlecircncia aumenta significativamente com a
idade Enquanto no grupo etaacuterio de 35 a 40 anos se verificam 10 casos de linfoma
por cada 100 mil indiviacuteduos a incidecircncia do mesmo aumenta progressivamente
chegando a 100 casos por cada 100 mil indiviacuteduos com 80 anos de idade (ABRALE
2004)
Segundo BIGNI (2008) os poucos fatores de risco para o desenvolvimento de
Linfomas satildeo
- Sistema imune comprometido - Pessoas com deficiecircncia de imunidade em
consequumlecircncia de doenccedilas geneacuteticas hereditaacuterias uso de drogas imunossupressoras
e infecccedilatildeo pelo HIV tecircm maior risco de desenvolver linfomas Pacientes portadores
dos viacuterus Epstein-Barr HTLV1 e da bacteacuteria Helicobacter pylori (que causa uacutelceras
gaacutestricas) tecircm risco aumentado para alguns tipos de linfoma
- Exposiccedilatildeo Quiacutemica - Os Linfomas Natildeo-Hodgkin estatildeo tambeacutem ligados agrave exposiccedilatildeo
a certos agentes quiacutemicos incluindo pesticidas solventes e fertilizantes Herbicidas
e inseticidas tecircm sido relacionados ao surgimento de linfomas em estudos com
agricultores e outros grupos de pessoas que se expotildeem a altos niacuteveis desses
agentes quiacutemicos A contaminaccedilatildeo da aacutegua por nitrato substacircncia encontrada em
fertilizantes eacute um exemplo de exposiccedilatildeo que parece aumentar os riscos para
doenccedila
- Exposiccedilatildeo a altas doses de radiaccedilatildeo
54 Formas de Diagnoacutestico
O primeiro passo em direccedilatildeo ao diagnoacutestico eacute feito pelo meacutedico por meio de
palpaccedilatildeo o que o possibilita detectar a presenccedila de gacircnglios inchados Eacute importante
conhecer o histoacuterico cliacutenico do paciente e solicitar algumas radiografias e exames
laboratoriais Com os resultados dos primeiros exames em matildeos o meacutedico poderaacute
25
ainda se julgar necessaacuterio solicitar uma bioacutepsia A bioacutepsia eacute o uacutenico meacutetodo seguro
para confirmar o diagnoacutestico de linfoma Isto envolve uma pequena intervenccedilatildeo
ciruacutergica geralmente sob anestesia local em que um gacircnglio aumentado eacute removido
para ser examinado ao microscoacutepio Se a bioacutepsia acusar a presenccedila da ceacutelula
maligna Reed-Sternberg que caracteriza o Linfoma de Hodgkin outros testes seratildeo
necessaacuterios para avaliar a extensatildeo da doenccedila Aleacutem de radiografia de toacuterax ultra-
som e tomografia computadorizada do abdocircmen e cintilografia oacutessea o meacutedico
poderaacute solicitar outros exames tais como Bioacutepsia da medula oacutessea - sob efeito de
anestesia local o meacutedico introduziraacute uma agulha geralmente no osso da bacia que
alcanccedila a medula oacutessea e colhe material suficiente para ser examinado ao
microscoacutepio (ABC [200_])
O diagnoacutestico para determinar seu tipo especiacutefico podem ser vaacuterios sendo que a
bioacutepsia eacute considerada obrigatoacuteria Dentre os tipos desse exame estatildeo de acordo
com MELDAU (2010)
- Bioacutepsia excisional ou insicional o meacutedico remove todo o linfonodo atraveacutes de uma
incisatildeo na pele (excisional) ou uma pequena parte (insicional)
- Bioacutepsia de medula oacutessea exame conhecido como mielograma onde eacute retirado um
fragmento de osso junto com medula oacutessea com a utilizaccedilatildeo de uma agulha Embora
esse meacutetodo de diagnoacutestico natildeo determine o tipo de linfoma e importante para
determinar a extensatildeo da doenccedila
Outros exames tambeacutem satildeo importantes na detecccedilatildeo do linfoma e determinaccedilatildeo de
sua localizaccedilatildeo como exames de imagem (raio-X tomografia computadorizada
ressonacircncia magneacutetica entre outros) Exames complementares que auxiliam na
determinaccedilatildeo das caracteriacutesticas especiacuteficas das ceacutelulas tumorais incluem
imunohistoquiacutemica estudos de citogeneacutetica e estudo de geneacutetica molecular Apoacutes
ser diagnosticada a Doenccedila de Hodgkin eacute classificada e seu estaacutegio eacute avaliado para
que seja determinado o tratamento (MELDAU 2010)
26
6 ANTICORPOS MONOCLONAIS NA TERAPIA DO LINFOMA
61 Aplicaccedilotildees Terapecircuticas dos Anticorpos Monoclonais em Oncologia
Os anticorpos monoclonais (AM) satildeo imunoproteiacutenas capazes de reconhecer e ligar-
se a antiacutegenos tumorais especiacuteficos (alvos) desencadeando respostas
imunoloacutegicas Desta forma poupam as ceacutelulas normais e provocam efeitos menos
toacutexicos que a quimioterapia tradicional Esses agentes satildeo efetivos atraveacutes de vaacuterios
mecanismos podendo por exemplo bloquear receptores ou fatores de crescimento
essenciais agrave ceacutelula induzir apoptose ligar-se a alvos celulares e recrutar funccedilotildees
como citotoxidade celular anticorpo-dependente ou citotoxidade complemento-
dependente ou distribuir partiacuteculas citotoacutexicas como os radioisoacutetopos e as toxinas A
seleccedilatildeo de alvos especiacuteficos representa a chave para o sucesso da criaccedilatildeo de
anticorpos monoclonais usados na terapia do cacircncer O alvo ideal para o AM deve
ser seletivamente ou altamente expresso por ceacutelulas tumorais e natildeo por ceacutelulas
normais estaacutevel na superfiacutecie celular para que possa ser reconhecido expresso por
todas ou quase todas as ceacutelulas tumorais em vaacuterios tipos tumorais e estar
funcionalmente envolvido no processo tumoral (DEL DEBBIO 2007)
O primeiro anticorpo monoclonal (Rituximab) aprovado para tratamento do cacircncer eacute
dirigido contra uma estrutura chamada CD20 encontrada nos linfoacutecitos B Portanto
eacute utilizado no tratamento dos linfomas B que correspondem a 85 dos linfomas
Diversos estudos demonstram sua utilidade no tratamento de induccedilatildeo do linfoma
difuso de grandes ceacutelulas B e no linfoma folicular (CHIATTONE 2006)
Os principais efeitos colaterais associados a administraccedilatildeo de AMNC satildeo febre
calafrios astenia cefaleacuteia naacuteuseas e vocircmitos hipotensatildeo e angioedema No
entanto a frequumlecircncia desses efeitos diminui depois do primeiro ciclo Como se
poderia supor a infusatildeo de AMNC anti-CD20 leva a uma diminuiccedilatildeo na contagem de
ceacutelulas B em 70 a 80 dos pacientes com recuperaccedilatildeo em torno de 6 meses No
27
entanto na maioria das vezes natildeo se detecta diminuiccedilatildeo nos niacuteveis seacutericos de Igs
As alteraccedilotildees hematoloacutegicas satildeo raras e os episoacutedios infecciosos pouco comuns
em sua maioria de pouca gravidade Natildeo se detecta nos pacientes tratados com
anticorpo quimeacuterico a presenccedila de AHAM Assim a terapia com AMNC
recentemente aprovada pelo FDA para tratamento de LNH B folicular de baixo grau
tende a se firmar como uma opccedilatildeo para pacientes com doenccedila recidivada (COSTA
et al 2007)
62 Anticorpo Monoclonal mais utilizado - Mabtherareg
MabTherareg (rituximabe) eacute um anticorpo monoclonal quimeacuterico camundongohumano
que se liga especificamente ao antiacutegeno transmembrana CD20 Este antiacutegeno estaacute
localizado nos linfoacutecitos preacute-B e linfoacutecitos B maduros mas natildeo em ceacutelulas
progenitoras ceacutelulas proacute-B ceacutelulas plasmaacuteticas normais ou outros tecidos normais
O antiacutegeno encontra-se presente em mais de 95 de todas as ceacutelulas B dos
linfomas natildeo-Hodgkin (LNH) Apoacutes a ligaccedilatildeo do anticorpo o antiacutegeno CD20 natildeo eacute
introduzido na ceacutelula nem liberado da membrana celular para o ambiente O
antiacutegeno CD20 natildeo circula no plasma como antiacutegeno livre e portanto natildeo compete
com a ligaccedilatildeo de anticorpos (MABTHERA [200_])
MabTherareg liga-se ao antiacutegeno CD20 dos linfoacutecitos B e inicia reaccedilotildees imunoloacutegicas
que mediaratildeo a lise da ceacutelula B Os possiacuteveis mecanismos para a lise celular satildeo
citotoxicidade complemento-dependente citotoxicidade celular anticorpo-
dependente e induccedilatildeo de apoptose Finalmente os estudos in vitro demonstraram
que o MabTherareg sensibiliza linhagens celulares do linfoma B humano resistentes a
drogas quimioteraacutepicas para os efeitos citotoacutexicos de alguns desses agentes
quimioteraacutepicos (MABTHERA [200_])
A contagem meacutedia de ceacutelulas B perifeacutericas diminuiu significativamente abaixo do
normal apoacutes a primeira dose de MabTherareg
Em pacientes tratados para
malignidades hematoloacutegicas a repleccedilatildeo de ceacutelula B comeccedilou com 6 meses de
28
tratamento retornando aos niacuteveis normais entre 9 e 12 meses apoacutes a conclusatildeo do
tratamento Em pacientes com artrite reumatoacuteide a duraccedilatildeo da depleccedilatildeo de ceacutelula B
perifeacuterica foi variaacutevel A maioria dos pacientes recebeu tratamento adicional antes da
completa repleccedilatildeo de ceacutelula B (MABTHERA [200_])
63 Outros Anticorpos Monoclonais utilizados para tratamento de Cacircncer
Apesar do rituximabe ser o anticorpo monoclonal mais ulitizado no tratamento de
linfomas existem outros medicamentos disponiacuteveis no mercado (ver quadro 2)
Quadro 2 Anticorpos Monoclonais utilizados no tratamento do cacircncer
Fonte DEL DEBBIO et al 2007
O Zevalinreg (ibritumomab tiuxetan) consiste de um anticorpo monoclonal anti-CD20
combinado com a radiaccedilatildeo de yttrium-90 e comporta-se como um lobo em pele de
29
cordeirordquo Este entra no corpo procura como alvo somente as ceacutelulas do linfoma de
modo que a radiaccedilatildeo vai direto onde ela precisa ir o que reduz a toxicidade para os
tecidos normais o que sempre foi um problema com a radiaccedilatildeo O Zevalinreg esteve
disponiacutevel por vaacuterios anos tanto na Europa quanto nos Estados Unidos para linfoma
folicular refrataacuterio e recidivado mas as novas aplicaccedilotildees tecircm sido feitas com base
nos resultados do ensaio cliacutenicos para expandir a indicaccedilatildeo para a consolidaccedilatildeo das
primeiras remissotildees depois da quimioterapia Um desses ensaios comparou um
uacutenico tratamento com Zevalinreg com observaccedilatildeo em 414 pacientes com linfoma
folicular avanccedilado (estaacutegio 3 ou 4) que tinham alcanccedilado remissatildeo completa ou
parcial depois da primeira sessatildeo de quimioterapia (CHUSTECKA 2010)
O Bexxarreg quimicamente conhecido por iodo-131 (131I)-tositumomab consiste na
combinaccedilatildeo de um anticorpo especiacutefico para ceacutelulas tumorais do linfoma ligado ao
iodo radioativo Apoacutes sua administraccedilatildeo na circulaccedilatildeo sanguiacutenea o faacutermaco se liga
a proteiacutenas presentes na superfiacutecie das ceacutelulas tumorais Assim a radiaccedilatildeo atinge
especificamente o tumor com exposiccedilatildeo miacutenima aos tecidos normais O efeito
colateral mais comumente observado eacute uma temporaacuteria diminuiccedilatildeo na contagem de
ceacutelulas sanguiacuteneas Enquanto o tratamento tradicional com quimioteraacutepicos agraves
vezes combinados com o anticorpo monoclonal rituximab leva meses a terapia com
o Bexxarreg eacute completada em uma semana A radioimunoterapia natildeo causa efeitos
colaterais como naacuteuseas queda de cabelos e infecccedilotildees observados no uso da
quimioterapia Estudo apresentado no dia 4 de junho no Encontro Anual da
Sociedade Americana de Oncologia Cliacutenica acompanhou pacientes com linfoma
natildeo-Hodgkin tratados com Bexxarreg por oito anos e apontou que 86 deles estatildeo
vivos e metade desse percentual natildeo apresentaram nenhuma recidiva da doenccedila
(ASCOAM 2007)
64 Vantagens da utilizaccedilatildeo dos Anticorpos Monoclonais
A vantagem dos anticorpos monoclonais eacute sua accedilatildeo apenas nas ceacutelulas doentes
atacando proteiacutenas especiacuteficas Esses anticorpos satildeo drogas-alvo ou seja agem
30
como se fossem miacutesseis teleguiados natildeo comprometendo as ceacutelulas sadias como
faz a quimioterapia claacutessica (CURY 2009)
Apesar de ainda em sua fase inicial numerosos estudos cliacutenicos tem demonstrado
resultados bastante promissores levando a uma raacutepida liberaccedilatildeo pelo FDA oacutergatildeo
americano regulador de medicamentos para a utilizaccedilatildeo de produtos baseada na
accedilatildeo de anticorpos monoclonais para o tratamento de diversos tipos de tumores
(PINHO 2004)
O tratamento claacutessico composto de cirurgia irradiaccedilatildeo e quimioterapia natildeo soacute falha
no objetivo de curar a maior parte das doenccedilas neoplaacutesicas como leva a efeitos
colaterais seacuterios e debilitantes Radioterapia e quimioterapia em especial trazem
consigo morbidade significante (BITTENCOURT 2009)
Como ocorre com qualquer medicamento os anticorpos monoclonais podem
provocar efeitos colaterais Para rituximab por exemplo a maioria dos efeitos
colaterais eacute de baixa intensidade Os efeitos colaterais ocorrem mais frequumlentemente
durante a primeira sessatildeo semanal diminuindo de intensidade com as doses
subsequumlentes Isso porque haacute mais ceacutelulas de linfoma presentes durante essa
primeira aplicaccedilatildeo e que precisam ser identificadas pelo anticorpo monoclonal para
serem destruiacutedas pelo sistema imune do corpo (SANTOS et al 2006)
31
7 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Devido ao seu potencial de multiplicaccedilatildeo e proliferaccedilatildeo o cacircncer constitui uma
doenccedila de difiacutecil diagnoacutestico e tratamento A demora do diagnoacutestico e a
agressividade do tratamento convencional impossibilitam uma qualidade de vida
para o paciente
Os linfomas neoplasia maligna dos gacircnglios do sistema linfaacutetico possuem alto
potencial de metaacutestase pelo fato de estarem presentes em todo o organismo Eacute uma
doenccedila que evolui rapidamente Por isso eacute necessaacuterio que o diagnoacutestico e
tratamento sejam feitos o mais raacutepido possiacutevel
Por possuiacuterem ceacutelulas especiacuteficas os linfomas podem ter seu diagnoacutestico acelerado
devido agrave cliacutenica do paciente que eacute caracteriacutestica e pelos exames solicitados que
vatildeo certificar as suspeitas meacutedicas O tratamento depende do diagnoacutestico uma vez
que existem dois tipos de linfomas
A quimioterapia convencional ou seja aquela que natildeo tem especificidade celular
acaba que ldquomatandordquo ceacutelulas cancerosas e normais Devido a isso sua
agressividade pois causa danos fiacutesicos e psicoloacutegicos ao paciente Fiacutesicos porque
como se jaacute natildeo bastasse o cacircncer localizado partes normais do seu corpo estatildeo
sendo destruiacutedos Psicoloacutegicos por estarem fazendo um tratamento demorado pois
natildeo haacute especificidade o que aumenta o tempo de internaccedilatildeo para a quimioterapia
Os anticorpos monoclonais satildeo produzidos para reagir com antiacutegenos especiacuteficos
em certos tipos de ceacutelulas cancerosas tendo com isso uma accedilatildeo especiacutefica para
cada tipo de cacircncer Como as ceacutelulas dos linfomas satildeo conhecidas criar antiacutegenos
especiacuteficos eacute mais ldquofaacutecilrdquo que os outros tipos de cacircncer
Conclui-se que os anticorpos monoclonais proporcionam vantagens no tratamento
dos linfomas uma vez que possuem reduzida possibilidade de efeitos adversos
melhor forma de tratamento por serem alvo-especiacutefico havendo com isso menor
tempo de tratamento e melhor adesatildeo por parte do paciente
32
REFEREcircNCIAS
Associaccedilatildeo Brasileira de Linfoma e Leucemia - ABRALE Os Linfomas ndash Manual 2004 Disponiacutevel em httpwwwabraleorgbrapoio_paciente publicacoes manuaisos_linfomaspdf Acesso 23 fev 2010 Associaccedilatildeo Brasileira de Linfoma e Leucemia - ABRALE Os Linfomas ndash Manual 200_ Disponiacutevel em wwwabraleorgbrdoencaslinfomahodgkinphp Acesso 24 maio 2010 Associaccedilatildeo brasileira de Cacircncer - ABC Tipos de Linfoma Disponiacutevel em wwwabc ancerorgbr Acesso 23 ago 2008 ALMEIDA Joseacute Ricardo Chamhum de Farmacecircuticos em Oncologia Uma nova realidade Atheneu Rio de Janeiro 2004 ALMEIDA Vera Luacutecia de et al Cacircncer e agentes antineoplaacutesicos ciclo-celular especiacuteficos e ciclo-celular natildeo especiacuteficos que interagem com o DNA uma introduccedilatildeo Quiacutem Nova
[online] 2005 vol28 n1 pp 118-129 Disponiacutevel em wwwscielobrscielophpscript= sci_arttextamppid=S0100-40422005000100021 Acesso 13 jun 2010
ANELLI Agnaldo CUBERO Daniel de Iracema G Terapia Antineoplaacutesica Direcionada a Alvos Moleculares Revista Praacutetica Hospitalar ano VI Nordm 34 jul-ago2004 Disponiacutevel em wwwpraticahospitalarcombrpratica2034pdfs mat2002pdf Acesso 27 abr 2008 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting - ASCOAM Linfoma natildeo-Hodgkin - Estudo revela a eficaacutecia da radioimunoterapia no tratamento de linfomas Publicado em 05 de junho de 2007 Disponiacutevel emwwwrevistapesquisa medicacom brtextosaspcodigo=10848 Acesso 23 fev 2010 BERNARDI Andressa JAQUES-SILVA Maria Caroline LENZ Guido Abordagem molecular no desenvolvimento de faacutermacos anti-tumorais Infarma v 15 nordm9-10 setout 2003 Disponiacutevel em wwwcfforgbrrevistas39infarma003pdf Acesso 02 set 2008 BIGNI Ricardo Linfoma Natildeo-Hodgkin Hospital do Cacircncer I INCA Serviccedilo de
Hematologia 2008 Disponiacutevel em wwwincagovbrconteudo_viewaspid=457
Acesso 26 maio 2010
BITTENCOURT Paulo R S Anticorpos monoclonais e imunoterapia contra o cacircncer Equipe Unineuro nov2009 Disponiacutevel em wwwunineurocombrwebsite
33
indexphpprofissionaispaginaa7315d7b091d12ec76625a22c71801f8 Acesso 26 maio 2010
CHIATTONE Carlos Anticorpos monoclonais no tratamento dos linfomas ABRALE
ndash Associaccedilatildeo Brasileira de Linfomas e Leucemias jun2006 Disponiacutevel em
httpwwwabraleorgbrapoio_profissionalartigosanticorposphp Acesso 02 dez
2009
CHUSTECKA Zosia Zevalin melhora sobrevida livre de tumor l em dois anos em pacientes com linfoma folicular 49ordm Encontro Anual e Exposiccedilatildeo da Sociedade Americana de Hematologia Resumo 643 2010 Disponiacutevel em wwwmedcenter commedscapecontentaspxLangType=1046ampmenu_id=49ampid=6453 Acesso 23 fev 2010
COSTA Luciano J M VARELLA Paulo C S GIGLIO Auro del A utilizaccedilatildeo de Anticorpos Monoclonais em Oncologia Revista da Sociedade Brasileira de Cancerologia Ediccedilatildeo out2007 Disponiacutevel em wwwrsbcancercombrrsbc02 artigo2aspnrev= NC2BAC2A02 Acesso 27 jun 2008 CURY Jordana SUS ainda natildeo disponibiliza medicamentos Gazeta do Povo
jun2007 Disponiacutevel em httpwwwsistemaodiacomnoticiassus-ainda-nao-disponibiliza-medicamentos-48647html Acesso 26 maio 2010 DEL DEBBIO CB TONON LM SECOLI SR Terapia com anticorpos monoclonais uma revisatildeo de literatura Revista Gauacutecha de Enfermagem 200728(1)133-42 Disponiacutevel em wwwseerufrgsbrindexphpRevista GauchadeEnfermagemarticleviewFile47092627 Acesso 22 jun 2009 FAKIH M Anti-EGFR anticorpos monoclonais em cacircncer colorretal metastaacutetico
tempo para uma abordagem individualizada Expert Rev Anticancer 2008 81471-
80 Disponiacutevel em httptranslategooglecombrtranslatehl=pt-BRamplangpair=
en7Cptampu=httpcoloncanceraboutcomodcoloncancertreatmentamonoclonalht
m Acesso 24 maio 2010
FREIRE Carlos Alberto Terapia com Anticorpos Monoclonais Jornal do Meacutedico
3ordf ed 2010 Disponiacutevel em wwwjornaldomedicohpgigcombrterapia_ anticorpos_
monoclonaishtm Acesso 24 maio 2010
GIL Antonio Carlos Como elaborar projetos de pesquisa 3 ed Satildeo Paulo Atlas 1996 LEITE Mario C Prudente Linfoma de Hodgkin e Linfoma Natildeo Hodgkin Informedicals Policlin nordm65 2003 Disponiacutevel em httpwwwpoliclincombr drpoli 065 Acesso 02 set 2008
34
MABTHERA soluccedilatildeo injetavel Farm Resp Guilherme N Ferreira Rio de Janeiro
Roche 2007 Bula do medicamento MELDAU Deacutebora Carvalho Linfomas Infoescola Publicado em 06052010
Disponiacutevel em httpwwwinfoescolacomdoencaslinfoma Acesso 24 maio 2010
MOTA Maria L S Reaccedilatildeo Adversas e Farmacovigilacircncia em Oncologia SOBRAFO - Sociedade Brasileira de Farmacecircuticos em Oncologia Artigo nordm 62 2001 Disponiacutevel em wwwsobrafoorgbrat_art5htm Acesso 17 abr 2008
PINHO Mauro De Souza Leite Anticorpos Monoclonais no Tratamento do Cacircncer Colorretal Fundamentos e Estado Atual Revista Brasileira de Coloproctologia
2004 24(4)382-384 Disponiacutevel em wwwsbcporgbrpdfs24_417pdf Acesso 13 maio 2008 SANTOS Rosely V dos et al Aplicaccedilotildees terapecircuticas dos anticorpos monoclonais
Rev bras alergia imunopatol29(2)77-85 marabr 2006 Disponiacutevel em
httpbasesbiremebrcgi-binwxislindexeiahonlineIsisScript=iahiahxis
ampsrc=googleampbase=LILACSamplang=pampnextAction=lnkampexprSearch=454997ampindexSe
arch=ID Acesso 26 maio 2010
VALENZA Ceciacutelia Novas drogas satildeo esperanccedila no tratamento do cacircncer Terapias
alvo e quimioteraacutepicos de via oral tecircm menos efeitos colaterais e permitem que
paciente mantenha suas atividades normais Gazeta do Povo 22122008
Disponiacutevel em wwwgazetadopovocombrvidaecidadania conteudophtmltl=1ampid
=840402amptit=Novas-drogas-sao-esperanca-no-tratamento-do-cancer Acesso 24
maio 2010
VASSALO Joseacute Linfomas Malignos Anatpat 2008 Disponiacutevel em wwwanatpat
unicampbrtalinfomashtml Acesso 24 maio 2010
35
36
16
que normalmente faz Se a proteiacutena direito vem e atribui (liga) para um receptor em
uma ceacutelula este aciona o celular para responder Um bom modo de pensar dos
receptores e suas proteiacutenas eacute pensar em uma fechadura e chave O bloqueio natildeo
vai abrir sem a chave correta Da mesma forma um receptor natildeo iraacute desencadear
uma ceacutelula para crescer dividir ou responder a menos que o direito fundamental
para que o receptor atribui em primeiro lugar E anticorpos monoclonais satildeo
chaves que satildeo projetadas especialmente para anexar aos receptores das ceacutelulas
cancerosas (FAKIH 2008)
17
4 ASPECTOS MOLECULARES SOBRE O CAcircNCER
41 Ciclo Celular
O crescimento e a divisatildeo das ceacutelulas normais ou cancerosas ocorrem em uma
sequumlencia de eventos denominado ciclo celular no qual o produto final eacute a divisatildeo
celular (ALMEIDA 2004) Segue figura
Figura 1 Ciclo Celular
Fonte ALMEIDA 2004
Ceacutelulas em fase G0 (fase de descanso) representam a fraccedilatildeo natildeo- proliferativa do
tecido pois natildeo se dividem sendo pouco vulneraacuteveis a accedilatildeo dos antineoplaacutesicos
Satildeo as grandes responsaacuteveis pelas recidivas e metaacutestases A fase G1 (periacuteodo de
crescimento ou preacute-siacutentese poacutes-mitoacutetica) representa o iniacutecio do processo de ciclo
celular Tem duraccedilatildeo variaacutevel de algumas horas a muitos anos e neste caso
apesar de controveacutersias eacute considerada tambeacutem como ceacutelulas em fase de descanso
(G0) Na fase seguinte fase S (siacutentese) ocorre a siacutentese do DNA ou seja a
duplicaccedilatildeo do material geneacutetico Tem duraccedilatildeo de 16 a 20 horas Em seguida a
ceacutelula entra na fase G2 chamada de poacutes-sinteacuteticapreacute-mitoacutetica em que ocorre a
siacutentese de RNA e das proteiacutenas necessaacuterias ao processo de divisatildeo Tem duraccedilatildeo
18
de 2 a 10 horas Finalmente a ceacutelula conclui seu processo de duplicaccedilatildeo na fase M
ou fase de mitose Em 30 a 60 segundos ocorre separaccedilatildeo dos cromossomos a a
formaccedilatildeo de duas ceacutelulas filhas idecircnticas Esta fase ainda eacute subdividida em proacutefase
metaacutefase anaacutefase e teloacutefase (ALMEIDA 2004)
42 O Processo de Carcinogecircnese
Segundo Almeida et al (2005) o processo de carcinogecircnese ou seja de formaccedilatildeo
de cacircncer em geral daacute-se lentamente podendo levar vaacuterios anos para que uma
ceacutelula cancerosa origine um tumor detectaacutevel Esse processo passa por vaacuterios
estaacutegios antes de chegar ao tumor
- Estaacutegio de iniciaccedilatildeo Eacute o primeiro estaacutegio da carcinogecircnese Nele as ceacutelulas
sofrem o efeito de um agente carcinogecircnico (agente oncoiniciador) que provoca
modificaccedilotildees em alguns de seus genes Nesta fase as ceacutelulas encontram-se
geneticamente alteradas poreacutem ainda natildeo eacute possiacutevel se detectar um tumor
clinicamente Exemplos de substacircncias quiacutemicas carcinoacutegenas sulfato de dimetila
metilnitrossureacuteia cloreto de vinila aflatoxinas dimetilnitrosoamina e benzopireno
- Estaacutegio de promoccedilatildeo As ceacutelulas geneticamente alteradas sofrem o efeito dos
agentes canceriacutegenos classificados como oncopromotores A ceacutelula iniciada eacute
transformada em ceacutelula maligna de forma lenta e gradual Para que ocorra essa
transformaccedilatildeo eacute necessaacuterio um longo e continuado contato com o agente
canceriacutegeno promotor A suspensatildeo do contato muitas vezes interrompe o processo
nesse estaacutegio
- Estaacutegio de progressatildeo Eacute o terceiro e uacuteltimo estaacutegio e caracteriza-se pela
multiplicaccedilatildeo descontrolada sendo um processo irreversiacutevel O cacircncer jaacute estaacute
instalado evoluindo ateacute o surgimento das primeiras manifestaccedilotildees cliacutenicas da
doenccedila
19
43 Quimioterapia Natildeo-Seletiva
Antigamente quando se falava em quimioterapia vinha logo agrave cabeccedila a imagem de
um paciente bastante debilitado muitas vezes acamado e judiado pelos efeitos
colaterais O estigma se tornou tatildeo grande que se chegava a falar que a terapia
maltratava mais o paciente do que a proacutepria doenccedila Hoje o surgimento de novas
drogas aliado ao avanccedilo no conhecimento sobre o cacircncer e sobre os efeitos do
proacuteprio tratamento permitem que em muitos casos o paciente mantenha a
qualidade de vida e continue com suas atividades normais (VALENZA 2008)
Nas uacuteltimas deacutecadas surgiram novos quimioteraacutepicos menos toacutexicos mas foi o
desenvolvimento das chamadas terapias alvo que representou uma grande melhora
na sobrevida e na diminuiccedilatildeo dos efeitos colaterais A principal diferenccedila entre esses
medicamentos e a quimioterapia convencional eacute a capacidade das drogas de alvo
molecular de inibir processos que ocorrem na ceacutelula tumoral de forma distinta de
uma ceacutelula normal De forma geral essas drogas satildeo divididas em dois grupos as
que atuam ligando-se a receptores na superfiacutecie das ceacutelulas e as que se ligam a
receptores no interior da ceacutelula As primeiras geralmente satildeo aplicadas de forma
endovenosa jaacute as demais costumam ser de administraccedilatildeo oral (VALENZA 2008)
A quimioterapia antineoplaacutesica consiste no emprego de substacircncias quiacutemicas
isoladas ou em combinaccedilatildeo com o objetivo de tratar as neoplasias malignas natildeo
curaacuteveis por cirurgia ou radioterapia Constitui-se de drogas que atuam em niacutevel
celular interferindo no seu processo de crescimento e divisatildeo A maioria dos agentes
antineoplaacutesicos natildeo possui especificidade ou seja natildeo destroacutei seletiva e
exclusivamente as ceacutelulas tumorais Em geral satildeo toacutexicos aos tecidos de raacutepida
proliferaccedilatildeo caracterizados por alta atividade mitoacutetica e ciclos celulares curtos
(MOTA 2001)
Os agentes utilizados no tratamento do cacircncer afetam tanto ceacutelulas normais quanto
neoplaacutesicas poreacutem elas acarretam maior dano as ceacutelulas malignas devido agraves
diferenccedilas quantitativas entre os processos metaboacutelicos dessas duas populaccedilotildees
celulares Os citotoacutexicos natildeo satildeo letais agraves ceacutelulas neoplaacutesicas de modo seletivo As
20
diferenccedilas existem entre o crescimento e pequenas diferenciaccedilotildees bioquiacutemicas
verificadas entre elas que provavelmente se combinam para produzir seus efeitos
especiacuteficos (ALMEIDA 2004)
44 Alvos Moleculares
Com a pesquisa contiacutenua e o avanccedilo nas teacutecnicas de anaacutelise do DNA surgiu um
ramo da medicina chamado de medicina molecular A medicina molecular envolve
meios de diagnoacutestico e tratamento atraveacutes do entendimento do funcionamento de
genes proteiacutenas e outras moleacuteculas celulares cujas funccedilotildees podem estar alteradas
em doenccedilas como o cacircncer (VALENZA 2008)
A praacutetica da oncologia cliacutenica encontra-se no meio de uma revoluccedilatildeo decorrente do
crescente aprendizado do genoma humano e dos avanccedilos em biologia molecular
Essa revoluccedilatildeo faraacute com que a praacutetica cliacutenica se transforme do tratamento empiacuterico
no tratamento individualizado baseado na classificaccedilatildeo molecular da doenccedila e de
seus alvos terapecircuticos (ANELLI CUBERO 2004)
Agrave medida que avanccedilamos na compreensatildeo dos mecanismos que levam um tecido
normal a sofrer malignizaccedilatildeo entendendo suas caracteriacutesticas moleculares e
expressotildees fenotiacutepicas identificamos potenciais alvos terapecircuticos A terapia
antineoplaacutesica direcionada a alvos moleculares especiacuteficos eacute uma nova abordagem
de tratamento Promissora vem ganhando espaccedilo e compreende uma nova classe
de drogas (ANELLI CUBERO 2004)
21
5 LINFOMA
51 Conceito e Caracteriacutesticas
O sistema linfaacutetico faz parte da defesa natural do organismo contra infecccedilotildees Eacute
composto por inuacutemeros gacircnglios linfaacuteticos conectados entre si pelos vasos (canais)
linfaacuteticos Os gacircnglios linfaacuteticos estatildeo situados no pescoccedilo axilas e virilha
Internamente satildeo encontrados principalmente no toacuterax (mediastino) e abdome
como pode ser visto na Figura 2 As amiacutedalas o fiacutegado e o baccedilo tambeacutem fazem
parte do sistema linfaacutetico Os vasos linfaacuteticos transportam um fluido claro chamado
linfa que circula pelo corpo e conteacutem ceacutelulas chamadas linfoacutecitos Essas ceacutelulas
atuam como defesa contra infecccedilotildees Os gacircnglios linfaacuteticos funcionam como filtros
retirando da circulaccedilatildeo restos de ceacutelulas que passam por eles (CHIATTONE 2006)
Figura 2 Localizaccedilatildeo dos linfonodos no corpo humano
Fonte ABRALE 2004
22
Linfoma eacute neoplasia maligna resultante da proliferaccedilatildeo de ceacutelulas do sistema
linfoacuteide com variado potencial de agressatildeo orgacircnica Da linhagem linfoacuteide originam-
se as leucemias linfociacuteticas os plasmocitomas o linfoma de Hodgkin e os linfomas
natildeo Hodgkin (ABC [200_])
Por motivos ainda desconhecidos em algum momento os linfoacutecitos agrupados nos
gacircnglios linfaacuteticos comeccedilam a multiplicar-se e crescer de forma desordenada Como
resultado desta desordem haveraacute um excesso de produccedilatildeo deste tecido que daraacute
origem ao tumor Os linfomas que se desenvolvem no sistema linfaacutetico podem ser
encontrados em qualquer parte do corpo onde os linfoacutecitos circulam (ABC [200_])
52 Classificaccedilatildeo
O termo utilizado para descrever essa doenccedila tem contexto histoacuterico O linfoma de
Hodgkin foi assim chamado devido agrave descriccedilatildeo de vaacuterios casos em 1832 por
Thomas Hodgkin os quais foram reconhecidos como uma nova condiccedilatildeo maligna
que envolve os linfonodos Foi aproximadamente quarenta anos mais tarde que um
novo conceito de linfoma (originalmente denominado linfossarcoma) diferente do
linfoma de Hodgkin foi proposto por Virchow Conheim e Billroth trecircs proeminentes
meacutedicos do final do seacuteculo XIX Existem trinta ou mais subtipos de linfomas
especiacuteficos mas para simplificar a classificaccedilatildeo muitos oncologistas agrupam os
vaacuterios subtipos de acordo com a velocidade meacutedia de crescimento e progressatildeo do
linfoma muito lentamente (baixo grau) ou muito rapidamente (alto grau ou
agressivo) Graccedilas ao conhecimento da maneira pela qual os tipos especiacuteficos de
linfoma progridem pode-se determinar a possibilidade de progressatildeo lenta ou raacutepida
e os tipos de terapia necessaacuterios a esses subtipos (ABRALE [200_])
O Linfoma pode ser classificado em Linfona de Hodgkin ou doenccedila de Hodgkin ou
Linfomas natildeo Hodgkin Uma ceacutelula maligna especiacutefica chamada de Reed-Sternberg
eacute encontrada somente em Linfoma de Hodgkin o que a diferencia do Linfoma Natildeo
Hodgkin O linfoma de Hodgkin tem esse nome em consideraccedilatildeo ao meacutedico inglecircs
23
Thomas Hodgkin que foi o primeiro a descrever a doenccedila e suas caracteriacutesticas
(ABC [200_]) As caracteriacutesticas de cada tipo de linfoma podem ser observadas no
quadro a seguir
LINFOMA DE HODGKIN LINFOMAS NAtildeO- HODGKIN
Progressatildeo da doenccedila
Iniacutecio mais frequumlente em linfonodos cervicais progredindo topograficamente no organismo por contiguumlidade
A progressatildeo da doenccedila natildeo se faz necessariamente por contiguumlidade sendo mais frequumlentes os casos com acometimento sistecircmico ao diagnoacutestico inclusive com leucemizaccedilatildeo
Localizaccedilatildeo do tumor primaacuterio
Eacute praticamente sempre nos linfonodos Acometimentos extra-nodais significam tumor secundaacuterio
Natildeo eacute infrequumlente o acometimento primaacuterio de oacutergatildeos extra-nodais o que ocorre em ateacute 40 dos casos Os siacutetios extra-nodais mais frequumlentes satildeo o estocircmago o anel de Waldeyer e a pele
Estaacutedio ao diagnoacutestico
Mais frequumlentemente I e II Depende do tipo histoloacutegico nos linfomas indolentes e altamente agressivos geralmente estaacutedio IV Nos agressivos geralmente I II ou III
Biologia da ceacutelula neoplaacutesica
O tipo predominacircncia linfocitaacuteria nodular eacute de origem linfoacuteide B Nos demais tipos as ceacutelulas neoplaacutesicas (Hodgkin e Reed-Sternberg) satildeo segundo novas evidecircncias de origem linfoacuteide B (98) ou raramente T (2)
Satildeo originados em ceacutelulas B (maioria no mundo ocidental cerca de 80-90) T (cerca de 10 a 20) ou NK (natural killer raros) Poucos exemplos de fenoacutetipo null (natildeo B-natildeo T)
Histologia As ceacutelulas neoplaacutesicas satildeo a minoria (lt 1) em um fundo de ceacutelulas reativas (linfoacutecitos plasmoacutecitos eosinoacutefilos) na maioria dos casos
As ceacutelulas neoplaacutesicas distribuem-se por todo o tecido acometido com poucas ceacutelulas inflamatoacuterias reativas na maioria dos casos
Distribuiccedilatildeo etaacuteria
Bimodal com pico de acometimento em crianccedilas e adultos jovens e um pico menor nas faixas etaacuterias mais avanccediladas
Distribuem-se por todas as faixas etaacuterias com predomiacutenio de diferentes subtipos histoloacutegicos nas diversas idades
Quadro 1 Diferenccedilas entre os Linfomas Hodgkin e natildeo - Hodgkin
Fonte VASSALO 2008
53 Causas e Fatores de Risco
A incidecircncia anual de linfomas praticamente dobrou nos uacuteltimos 35 anos Esse
aumento foi verificado antes da introduccedilatildeo e disseminaccedilatildeo do viacuterus da
imunodeficiecircncia na populaccedilatildeo humana Desde meados dos anos 80 a incidecircncia
do linfoma em indiviacuteduos infectados pelo viacuterus da imunodeficiecircncia humana (HIV)
que eacute 50 a 100 vezes maior que a taxa de incidecircncia esperada em indiviacuteduos natildeo
infectados contribuiu pouco para o aumento de incidecircncia do linfoma Embora o
24
linfoma ocorra em praticamente todas as idades ele eacute muito pouco comum em
indiviacuteduos de menos de 10 anos e sua frequumlecircncia aumenta significativamente com a
idade Enquanto no grupo etaacuterio de 35 a 40 anos se verificam 10 casos de linfoma
por cada 100 mil indiviacuteduos a incidecircncia do mesmo aumenta progressivamente
chegando a 100 casos por cada 100 mil indiviacuteduos com 80 anos de idade (ABRALE
2004)
Segundo BIGNI (2008) os poucos fatores de risco para o desenvolvimento de
Linfomas satildeo
- Sistema imune comprometido - Pessoas com deficiecircncia de imunidade em
consequumlecircncia de doenccedilas geneacuteticas hereditaacuterias uso de drogas imunossupressoras
e infecccedilatildeo pelo HIV tecircm maior risco de desenvolver linfomas Pacientes portadores
dos viacuterus Epstein-Barr HTLV1 e da bacteacuteria Helicobacter pylori (que causa uacutelceras
gaacutestricas) tecircm risco aumentado para alguns tipos de linfoma
- Exposiccedilatildeo Quiacutemica - Os Linfomas Natildeo-Hodgkin estatildeo tambeacutem ligados agrave exposiccedilatildeo
a certos agentes quiacutemicos incluindo pesticidas solventes e fertilizantes Herbicidas
e inseticidas tecircm sido relacionados ao surgimento de linfomas em estudos com
agricultores e outros grupos de pessoas que se expotildeem a altos niacuteveis desses
agentes quiacutemicos A contaminaccedilatildeo da aacutegua por nitrato substacircncia encontrada em
fertilizantes eacute um exemplo de exposiccedilatildeo que parece aumentar os riscos para
doenccedila
- Exposiccedilatildeo a altas doses de radiaccedilatildeo
54 Formas de Diagnoacutestico
O primeiro passo em direccedilatildeo ao diagnoacutestico eacute feito pelo meacutedico por meio de
palpaccedilatildeo o que o possibilita detectar a presenccedila de gacircnglios inchados Eacute importante
conhecer o histoacuterico cliacutenico do paciente e solicitar algumas radiografias e exames
laboratoriais Com os resultados dos primeiros exames em matildeos o meacutedico poderaacute
25
ainda se julgar necessaacuterio solicitar uma bioacutepsia A bioacutepsia eacute o uacutenico meacutetodo seguro
para confirmar o diagnoacutestico de linfoma Isto envolve uma pequena intervenccedilatildeo
ciruacutergica geralmente sob anestesia local em que um gacircnglio aumentado eacute removido
para ser examinado ao microscoacutepio Se a bioacutepsia acusar a presenccedila da ceacutelula
maligna Reed-Sternberg que caracteriza o Linfoma de Hodgkin outros testes seratildeo
necessaacuterios para avaliar a extensatildeo da doenccedila Aleacutem de radiografia de toacuterax ultra-
som e tomografia computadorizada do abdocircmen e cintilografia oacutessea o meacutedico
poderaacute solicitar outros exames tais como Bioacutepsia da medula oacutessea - sob efeito de
anestesia local o meacutedico introduziraacute uma agulha geralmente no osso da bacia que
alcanccedila a medula oacutessea e colhe material suficiente para ser examinado ao
microscoacutepio (ABC [200_])
O diagnoacutestico para determinar seu tipo especiacutefico podem ser vaacuterios sendo que a
bioacutepsia eacute considerada obrigatoacuteria Dentre os tipos desse exame estatildeo de acordo
com MELDAU (2010)
- Bioacutepsia excisional ou insicional o meacutedico remove todo o linfonodo atraveacutes de uma
incisatildeo na pele (excisional) ou uma pequena parte (insicional)
- Bioacutepsia de medula oacutessea exame conhecido como mielograma onde eacute retirado um
fragmento de osso junto com medula oacutessea com a utilizaccedilatildeo de uma agulha Embora
esse meacutetodo de diagnoacutestico natildeo determine o tipo de linfoma e importante para
determinar a extensatildeo da doenccedila
Outros exames tambeacutem satildeo importantes na detecccedilatildeo do linfoma e determinaccedilatildeo de
sua localizaccedilatildeo como exames de imagem (raio-X tomografia computadorizada
ressonacircncia magneacutetica entre outros) Exames complementares que auxiliam na
determinaccedilatildeo das caracteriacutesticas especiacuteficas das ceacutelulas tumorais incluem
imunohistoquiacutemica estudos de citogeneacutetica e estudo de geneacutetica molecular Apoacutes
ser diagnosticada a Doenccedila de Hodgkin eacute classificada e seu estaacutegio eacute avaliado para
que seja determinado o tratamento (MELDAU 2010)
26
6 ANTICORPOS MONOCLONAIS NA TERAPIA DO LINFOMA
61 Aplicaccedilotildees Terapecircuticas dos Anticorpos Monoclonais em Oncologia
Os anticorpos monoclonais (AM) satildeo imunoproteiacutenas capazes de reconhecer e ligar-
se a antiacutegenos tumorais especiacuteficos (alvos) desencadeando respostas
imunoloacutegicas Desta forma poupam as ceacutelulas normais e provocam efeitos menos
toacutexicos que a quimioterapia tradicional Esses agentes satildeo efetivos atraveacutes de vaacuterios
mecanismos podendo por exemplo bloquear receptores ou fatores de crescimento
essenciais agrave ceacutelula induzir apoptose ligar-se a alvos celulares e recrutar funccedilotildees
como citotoxidade celular anticorpo-dependente ou citotoxidade complemento-
dependente ou distribuir partiacuteculas citotoacutexicas como os radioisoacutetopos e as toxinas A
seleccedilatildeo de alvos especiacuteficos representa a chave para o sucesso da criaccedilatildeo de
anticorpos monoclonais usados na terapia do cacircncer O alvo ideal para o AM deve
ser seletivamente ou altamente expresso por ceacutelulas tumorais e natildeo por ceacutelulas
normais estaacutevel na superfiacutecie celular para que possa ser reconhecido expresso por
todas ou quase todas as ceacutelulas tumorais em vaacuterios tipos tumorais e estar
funcionalmente envolvido no processo tumoral (DEL DEBBIO 2007)
O primeiro anticorpo monoclonal (Rituximab) aprovado para tratamento do cacircncer eacute
dirigido contra uma estrutura chamada CD20 encontrada nos linfoacutecitos B Portanto
eacute utilizado no tratamento dos linfomas B que correspondem a 85 dos linfomas
Diversos estudos demonstram sua utilidade no tratamento de induccedilatildeo do linfoma
difuso de grandes ceacutelulas B e no linfoma folicular (CHIATTONE 2006)
Os principais efeitos colaterais associados a administraccedilatildeo de AMNC satildeo febre
calafrios astenia cefaleacuteia naacuteuseas e vocircmitos hipotensatildeo e angioedema No
entanto a frequumlecircncia desses efeitos diminui depois do primeiro ciclo Como se
poderia supor a infusatildeo de AMNC anti-CD20 leva a uma diminuiccedilatildeo na contagem de
ceacutelulas B em 70 a 80 dos pacientes com recuperaccedilatildeo em torno de 6 meses No
27
entanto na maioria das vezes natildeo se detecta diminuiccedilatildeo nos niacuteveis seacutericos de Igs
As alteraccedilotildees hematoloacutegicas satildeo raras e os episoacutedios infecciosos pouco comuns
em sua maioria de pouca gravidade Natildeo se detecta nos pacientes tratados com
anticorpo quimeacuterico a presenccedila de AHAM Assim a terapia com AMNC
recentemente aprovada pelo FDA para tratamento de LNH B folicular de baixo grau
tende a se firmar como uma opccedilatildeo para pacientes com doenccedila recidivada (COSTA
et al 2007)
62 Anticorpo Monoclonal mais utilizado - Mabtherareg
MabTherareg (rituximabe) eacute um anticorpo monoclonal quimeacuterico camundongohumano
que se liga especificamente ao antiacutegeno transmembrana CD20 Este antiacutegeno estaacute
localizado nos linfoacutecitos preacute-B e linfoacutecitos B maduros mas natildeo em ceacutelulas
progenitoras ceacutelulas proacute-B ceacutelulas plasmaacuteticas normais ou outros tecidos normais
O antiacutegeno encontra-se presente em mais de 95 de todas as ceacutelulas B dos
linfomas natildeo-Hodgkin (LNH) Apoacutes a ligaccedilatildeo do anticorpo o antiacutegeno CD20 natildeo eacute
introduzido na ceacutelula nem liberado da membrana celular para o ambiente O
antiacutegeno CD20 natildeo circula no plasma como antiacutegeno livre e portanto natildeo compete
com a ligaccedilatildeo de anticorpos (MABTHERA [200_])
MabTherareg liga-se ao antiacutegeno CD20 dos linfoacutecitos B e inicia reaccedilotildees imunoloacutegicas
que mediaratildeo a lise da ceacutelula B Os possiacuteveis mecanismos para a lise celular satildeo
citotoxicidade complemento-dependente citotoxicidade celular anticorpo-
dependente e induccedilatildeo de apoptose Finalmente os estudos in vitro demonstraram
que o MabTherareg sensibiliza linhagens celulares do linfoma B humano resistentes a
drogas quimioteraacutepicas para os efeitos citotoacutexicos de alguns desses agentes
quimioteraacutepicos (MABTHERA [200_])
A contagem meacutedia de ceacutelulas B perifeacutericas diminuiu significativamente abaixo do
normal apoacutes a primeira dose de MabTherareg
Em pacientes tratados para
malignidades hematoloacutegicas a repleccedilatildeo de ceacutelula B comeccedilou com 6 meses de
28
tratamento retornando aos niacuteveis normais entre 9 e 12 meses apoacutes a conclusatildeo do
tratamento Em pacientes com artrite reumatoacuteide a duraccedilatildeo da depleccedilatildeo de ceacutelula B
perifeacuterica foi variaacutevel A maioria dos pacientes recebeu tratamento adicional antes da
completa repleccedilatildeo de ceacutelula B (MABTHERA [200_])
63 Outros Anticorpos Monoclonais utilizados para tratamento de Cacircncer
Apesar do rituximabe ser o anticorpo monoclonal mais ulitizado no tratamento de
linfomas existem outros medicamentos disponiacuteveis no mercado (ver quadro 2)
Quadro 2 Anticorpos Monoclonais utilizados no tratamento do cacircncer
Fonte DEL DEBBIO et al 2007
O Zevalinreg (ibritumomab tiuxetan) consiste de um anticorpo monoclonal anti-CD20
combinado com a radiaccedilatildeo de yttrium-90 e comporta-se como um lobo em pele de
29
cordeirordquo Este entra no corpo procura como alvo somente as ceacutelulas do linfoma de
modo que a radiaccedilatildeo vai direto onde ela precisa ir o que reduz a toxicidade para os
tecidos normais o que sempre foi um problema com a radiaccedilatildeo O Zevalinreg esteve
disponiacutevel por vaacuterios anos tanto na Europa quanto nos Estados Unidos para linfoma
folicular refrataacuterio e recidivado mas as novas aplicaccedilotildees tecircm sido feitas com base
nos resultados do ensaio cliacutenicos para expandir a indicaccedilatildeo para a consolidaccedilatildeo das
primeiras remissotildees depois da quimioterapia Um desses ensaios comparou um
uacutenico tratamento com Zevalinreg com observaccedilatildeo em 414 pacientes com linfoma
folicular avanccedilado (estaacutegio 3 ou 4) que tinham alcanccedilado remissatildeo completa ou
parcial depois da primeira sessatildeo de quimioterapia (CHUSTECKA 2010)
O Bexxarreg quimicamente conhecido por iodo-131 (131I)-tositumomab consiste na
combinaccedilatildeo de um anticorpo especiacutefico para ceacutelulas tumorais do linfoma ligado ao
iodo radioativo Apoacutes sua administraccedilatildeo na circulaccedilatildeo sanguiacutenea o faacutermaco se liga
a proteiacutenas presentes na superfiacutecie das ceacutelulas tumorais Assim a radiaccedilatildeo atinge
especificamente o tumor com exposiccedilatildeo miacutenima aos tecidos normais O efeito
colateral mais comumente observado eacute uma temporaacuteria diminuiccedilatildeo na contagem de
ceacutelulas sanguiacuteneas Enquanto o tratamento tradicional com quimioteraacutepicos agraves
vezes combinados com o anticorpo monoclonal rituximab leva meses a terapia com
o Bexxarreg eacute completada em uma semana A radioimunoterapia natildeo causa efeitos
colaterais como naacuteuseas queda de cabelos e infecccedilotildees observados no uso da
quimioterapia Estudo apresentado no dia 4 de junho no Encontro Anual da
Sociedade Americana de Oncologia Cliacutenica acompanhou pacientes com linfoma
natildeo-Hodgkin tratados com Bexxarreg por oito anos e apontou que 86 deles estatildeo
vivos e metade desse percentual natildeo apresentaram nenhuma recidiva da doenccedila
(ASCOAM 2007)
64 Vantagens da utilizaccedilatildeo dos Anticorpos Monoclonais
A vantagem dos anticorpos monoclonais eacute sua accedilatildeo apenas nas ceacutelulas doentes
atacando proteiacutenas especiacuteficas Esses anticorpos satildeo drogas-alvo ou seja agem
30
como se fossem miacutesseis teleguiados natildeo comprometendo as ceacutelulas sadias como
faz a quimioterapia claacutessica (CURY 2009)
Apesar de ainda em sua fase inicial numerosos estudos cliacutenicos tem demonstrado
resultados bastante promissores levando a uma raacutepida liberaccedilatildeo pelo FDA oacutergatildeo
americano regulador de medicamentos para a utilizaccedilatildeo de produtos baseada na
accedilatildeo de anticorpos monoclonais para o tratamento de diversos tipos de tumores
(PINHO 2004)
O tratamento claacutessico composto de cirurgia irradiaccedilatildeo e quimioterapia natildeo soacute falha
no objetivo de curar a maior parte das doenccedilas neoplaacutesicas como leva a efeitos
colaterais seacuterios e debilitantes Radioterapia e quimioterapia em especial trazem
consigo morbidade significante (BITTENCOURT 2009)
Como ocorre com qualquer medicamento os anticorpos monoclonais podem
provocar efeitos colaterais Para rituximab por exemplo a maioria dos efeitos
colaterais eacute de baixa intensidade Os efeitos colaterais ocorrem mais frequumlentemente
durante a primeira sessatildeo semanal diminuindo de intensidade com as doses
subsequumlentes Isso porque haacute mais ceacutelulas de linfoma presentes durante essa
primeira aplicaccedilatildeo e que precisam ser identificadas pelo anticorpo monoclonal para
serem destruiacutedas pelo sistema imune do corpo (SANTOS et al 2006)
31
7 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Devido ao seu potencial de multiplicaccedilatildeo e proliferaccedilatildeo o cacircncer constitui uma
doenccedila de difiacutecil diagnoacutestico e tratamento A demora do diagnoacutestico e a
agressividade do tratamento convencional impossibilitam uma qualidade de vida
para o paciente
Os linfomas neoplasia maligna dos gacircnglios do sistema linfaacutetico possuem alto
potencial de metaacutestase pelo fato de estarem presentes em todo o organismo Eacute uma
doenccedila que evolui rapidamente Por isso eacute necessaacuterio que o diagnoacutestico e
tratamento sejam feitos o mais raacutepido possiacutevel
Por possuiacuterem ceacutelulas especiacuteficas os linfomas podem ter seu diagnoacutestico acelerado
devido agrave cliacutenica do paciente que eacute caracteriacutestica e pelos exames solicitados que
vatildeo certificar as suspeitas meacutedicas O tratamento depende do diagnoacutestico uma vez
que existem dois tipos de linfomas
A quimioterapia convencional ou seja aquela que natildeo tem especificidade celular
acaba que ldquomatandordquo ceacutelulas cancerosas e normais Devido a isso sua
agressividade pois causa danos fiacutesicos e psicoloacutegicos ao paciente Fiacutesicos porque
como se jaacute natildeo bastasse o cacircncer localizado partes normais do seu corpo estatildeo
sendo destruiacutedos Psicoloacutegicos por estarem fazendo um tratamento demorado pois
natildeo haacute especificidade o que aumenta o tempo de internaccedilatildeo para a quimioterapia
Os anticorpos monoclonais satildeo produzidos para reagir com antiacutegenos especiacuteficos
em certos tipos de ceacutelulas cancerosas tendo com isso uma accedilatildeo especiacutefica para
cada tipo de cacircncer Como as ceacutelulas dos linfomas satildeo conhecidas criar antiacutegenos
especiacuteficos eacute mais ldquofaacutecilrdquo que os outros tipos de cacircncer
Conclui-se que os anticorpos monoclonais proporcionam vantagens no tratamento
dos linfomas uma vez que possuem reduzida possibilidade de efeitos adversos
melhor forma de tratamento por serem alvo-especiacutefico havendo com isso menor
tempo de tratamento e melhor adesatildeo por parte do paciente
32
REFEREcircNCIAS
Associaccedilatildeo Brasileira de Linfoma e Leucemia - ABRALE Os Linfomas ndash Manual 2004 Disponiacutevel em httpwwwabraleorgbrapoio_paciente publicacoes manuaisos_linfomaspdf Acesso 23 fev 2010 Associaccedilatildeo Brasileira de Linfoma e Leucemia - ABRALE Os Linfomas ndash Manual 200_ Disponiacutevel em wwwabraleorgbrdoencaslinfomahodgkinphp Acesso 24 maio 2010 Associaccedilatildeo brasileira de Cacircncer - ABC Tipos de Linfoma Disponiacutevel em wwwabc ancerorgbr Acesso 23 ago 2008 ALMEIDA Joseacute Ricardo Chamhum de Farmacecircuticos em Oncologia Uma nova realidade Atheneu Rio de Janeiro 2004 ALMEIDA Vera Luacutecia de et al Cacircncer e agentes antineoplaacutesicos ciclo-celular especiacuteficos e ciclo-celular natildeo especiacuteficos que interagem com o DNA uma introduccedilatildeo Quiacutem Nova
[online] 2005 vol28 n1 pp 118-129 Disponiacutevel em wwwscielobrscielophpscript= sci_arttextamppid=S0100-40422005000100021 Acesso 13 jun 2010
ANELLI Agnaldo CUBERO Daniel de Iracema G Terapia Antineoplaacutesica Direcionada a Alvos Moleculares Revista Praacutetica Hospitalar ano VI Nordm 34 jul-ago2004 Disponiacutevel em wwwpraticahospitalarcombrpratica2034pdfs mat2002pdf Acesso 27 abr 2008 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting - ASCOAM Linfoma natildeo-Hodgkin - Estudo revela a eficaacutecia da radioimunoterapia no tratamento de linfomas Publicado em 05 de junho de 2007 Disponiacutevel emwwwrevistapesquisa medicacom brtextosaspcodigo=10848 Acesso 23 fev 2010 BERNARDI Andressa JAQUES-SILVA Maria Caroline LENZ Guido Abordagem molecular no desenvolvimento de faacutermacos anti-tumorais Infarma v 15 nordm9-10 setout 2003 Disponiacutevel em wwwcfforgbrrevistas39infarma003pdf Acesso 02 set 2008 BIGNI Ricardo Linfoma Natildeo-Hodgkin Hospital do Cacircncer I INCA Serviccedilo de
Hematologia 2008 Disponiacutevel em wwwincagovbrconteudo_viewaspid=457
Acesso 26 maio 2010
BITTENCOURT Paulo R S Anticorpos monoclonais e imunoterapia contra o cacircncer Equipe Unineuro nov2009 Disponiacutevel em wwwunineurocombrwebsite
33
indexphpprofissionaispaginaa7315d7b091d12ec76625a22c71801f8 Acesso 26 maio 2010
CHIATTONE Carlos Anticorpos monoclonais no tratamento dos linfomas ABRALE
ndash Associaccedilatildeo Brasileira de Linfomas e Leucemias jun2006 Disponiacutevel em
httpwwwabraleorgbrapoio_profissionalartigosanticorposphp Acesso 02 dez
2009
CHUSTECKA Zosia Zevalin melhora sobrevida livre de tumor l em dois anos em pacientes com linfoma folicular 49ordm Encontro Anual e Exposiccedilatildeo da Sociedade Americana de Hematologia Resumo 643 2010 Disponiacutevel em wwwmedcenter commedscapecontentaspxLangType=1046ampmenu_id=49ampid=6453 Acesso 23 fev 2010
COSTA Luciano J M VARELLA Paulo C S GIGLIO Auro del A utilizaccedilatildeo de Anticorpos Monoclonais em Oncologia Revista da Sociedade Brasileira de Cancerologia Ediccedilatildeo out2007 Disponiacutevel em wwwrsbcancercombrrsbc02 artigo2aspnrev= NC2BAC2A02 Acesso 27 jun 2008 CURY Jordana SUS ainda natildeo disponibiliza medicamentos Gazeta do Povo
jun2007 Disponiacutevel em httpwwwsistemaodiacomnoticiassus-ainda-nao-disponibiliza-medicamentos-48647html Acesso 26 maio 2010 DEL DEBBIO CB TONON LM SECOLI SR Terapia com anticorpos monoclonais uma revisatildeo de literatura Revista Gauacutecha de Enfermagem 200728(1)133-42 Disponiacutevel em wwwseerufrgsbrindexphpRevista GauchadeEnfermagemarticleviewFile47092627 Acesso 22 jun 2009 FAKIH M Anti-EGFR anticorpos monoclonais em cacircncer colorretal metastaacutetico
tempo para uma abordagem individualizada Expert Rev Anticancer 2008 81471-
80 Disponiacutevel em httptranslategooglecombrtranslatehl=pt-BRamplangpair=
en7Cptampu=httpcoloncanceraboutcomodcoloncancertreatmentamonoclonalht
m Acesso 24 maio 2010
FREIRE Carlos Alberto Terapia com Anticorpos Monoclonais Jornal do Meacutedico
3ordf ed 2010 Disponiacutevel em wwwjornaldomedicohpgigcombrterapia_ anticorpos_
monoclonaishtm Acesso 24 maio 2010
GIL Antonio Carlos Como elaborar projetos de pesquisa 3 ed Satildeo Paulo Atlas 1996 LEITE Mario C Prudente Linfoma de Hodgkin e Linfoma Natildeo Hodgkin Informedicals Policlin nordm65 2003 Disponiacutevel em httpwwwpoliclincombr drpoli 065 Acesso 02 set 2008
34
MABTHERA soluccedilatildeo injetavel Farm Resp Guilherme N Ferreira Rio de Janeiro
Roche 2007 Bula do medicamento MELDAU Deacutebora Carvalho Linfomas Infoescola Publicado em 06052010
Disponiacutevel em httpwwwinfoescolacomdoencaslinfoma Acesso 24 maio 2010
MOTA Maria L S Reaccedilatildeo Adversas e Farmacovigilacircncia em Oncologia SOBRAFO - Sociedade Brasileira de Farmacecircuticos em Oncologia Artigo nordm 62 2001 Disponiacutevel em wwwsobrafoorgbrat_art5htm Acesso 17 abr 2008
PINHO Mauro De Souza Leite Anticorpos Monoclonais no Tratamento do Cacircncer Colorretal Fundamentos e Estado Atual Revista Brasileira de Coloproctologia
2004 24(4)382-384 Disponiacutevel em wwwsbcporgbrpdfs24_417pdf Acesso 13 maio 2008 SANTOS Rosely V dos et al Aplicaccedilotildees terapecircuticas dos anticorpos monoclonais
Rev bras alergia imunopatol29(2)77-85 marabr 2006 Disponiacutevel em
httpbasesbiremebrcgi-binwxislindexeiahonlineIsisScript=iahiahxis
ampsrc=googleampbase=LILACSamplang=pampnextAction=lnkampexprSearch=454997ampindexSe
arch=ID Acesso 26 maio 2010
VALENZA Ceciacutelia Novas drogas satildeo esperanccedila no tratamento do cacircncer Terapias
alvo e quimioteraacutepicos de via oral tecircm menos efeitos colaterais e permitem que
paciente mantenha suas atividades normais Gazeta do Povo 22122008
Disponiacutevel em wwwgazetadopovocombrvidaecidadania conteudophtmltl=1ampid
=840402amptit=Novas-drogas-sao-esperanca-no-tratamento-do-cancer Acesso 24
maio 2010
VASSALO Joseacute Linfomas Malignos Anatpat 2008 Disponiacutevel em wwwanatpat
unicampbrtalinfomashtml Acesso 24 maio 2010
35
36
17
4 ASPECTOS MOLECULARES SOBRE O CAcircNCER
41 Ciclo Celular
O crescimento e a divisatildeo das ceacutelulas normais ou cancerosas ocorrem em uma
sequumlencia de eventos denominado ciclo celular no qual o produto final eacute a divisatildeo
celular (ALMEIDA 2004) Segue figura
Figura 1 Ciclo Celular
Fonte ALMEIDA 2004
Ceacutelulas em fase G0 (fase de descanso) representam a fraccedilatildeo natildeo- proliferativa do
tecido pois natildeo se dividem sendo pouco vulneraacuteveis a accedilatildeo dos antineoplaacutesicos
Satildeo as grandes responsaacuteveis pelas recidivas e metaacutestases A fase G1 (periacuteodo de
crescimento ou preacute-siacutentese poacutes-mitoacutetica) representa o iniacutecio do processo de ciclo
celular Tem duraccedilatildeo variaacutevel de algumas horas a muitos anos e neste caso
apesar de controveacutersias eacute considerada tambeacutem como ceacutelulas em fase de descanso
(G0) Na fase seguinte fase S (siacutentese) ocorre a siacutentese do DNA ou seja a
duplicaccedilatildeo do material geneacutetico Tem duraccedilatildeo de 16 a 20 horas Em seguida a
ceacutelula entra na fase G2 chamada de poacutes-sinteacuteticapreacute-mitoacutetica em que ocorre a
siacutentese de RNA e das proteiacutenas necessaacuterias ao processo de divisatildeo Tem duraccedilatildeo
18
de 2 a 10 horas Finalmente a ceacutelula conclui seu processo de duplicaccedilatildeo na fase M
ou fase de mitose Em 30 a 60 segundos ocorre separaccedilatildeo dos cromossomos a a
formaccedilatildeo de duas ceacutelulas filhas idecircnticas Esta fase ainda eacute subdividida em proacutefase
metaacutefase anaacutefase e teloacutefase (ALMEIDA 2004)
42 O Processo de Carcinogecircnese
Segundo Almeida et al (2005) o processo de carcinogecircnese ou seja de formaccedilatildeo
de cacircncer em geral daacute-se lentamente podendo levar vaacuterios anos para que uma
ceacutelula cancerosa origine um tumor detectaacutevel Esse processo passa por vaacuterios
estaacutegios antes de chegar ao tumor
- Estaacutegio de iniciaccedilatildeo Eacute o primeiro estaacutegio da carcinogecircnese Nele as ceacutelulas
sofrem o efeito de um agente carcinogecircnico (agente oncoiniciador) que provoca
modificaccedilotildees em alguns de seus genes Nesta fase as ceacutelulas encontram-se
geneticamente alteradas poreacutem ainda natildeo eacute possiacutevel se detectar um tumor
clinicamente Exemplos de substacircncias quiacutemicas carcinoacutegenas sulfato de dimetila
metilnitrossureacuteia cloreto de vinila aflatoxinas dimetilnitrosoamina e benzopireno
- Estaacutegio de promoccedilatildeo As ceacutelulas geneticamente alteradas sofrem o efeito dos
agentes canceriacutegenos classificados como oncopromotores A ceacutelula iniciada eacute
transformada em ceacutelula maligna de forma lenta e gradual Para que ocorra essa
transformaccedilatildeo eacute necessaacuterio um longo e continuado contato com o agente
canceriacutegeno promotor A suspensatildeo do contato muitas vezes interrompe o processo
nesse estaacutegio
- Estaacutegio de progressatildeo Eacute o terceiro e uacuteltimo estaacutegio e caracteriza-se pela
multiplicaccedilatildeo descontrolada sendo um processo irreversiacutevel O cacircncer jaacute estaacute
instalado evoluindo ateacute o surgimento das primeiras manifestaccedilotildees cliacutenicas da
doenccedila
19
43 Quimioterapia Natildeo-Seletiva
Antigamente quando se falava em quimioterapia vinha logo agrave cabeccedila a imagem de
um paciente bastante debilitado muitas vezes acamado e judiado pelos efeitos
colaterais O estigma se tornou tatildeo grande que se chegava a falar que a terapia
maltratava mais o paciente do que a proacutepria doenccedila Hoje o surgimento de novas
drogas aliado ao avanccedilo no conhecimento sobre o cacircncer e sobre os efeitos do
proacuteprio tratamento permitem que em muitos casos o paciente mantenha a
qualidade de vida e continue com suas atividades normais (VALENZA 2008)
Nas uacuteltimas deacutecadas surgiram novos quimioteraacutepicos menos toacutexicos mas foi o
desenvolvimento das chamadas terapias alvo que representou uma grande melhora
na sobrevida e na diminuiccedilatildeo dos efeitos colaterais A principal diferenccedila entre esses
medicamentos e a quimioterapia convencional eacute a capacidade das drogas de alvo
molecular de inibir processos que ocorrem na ceacutelula tumoral de forma distinta de
uma ceacutelula normal De forma geral essas drogas satildeo divididas em dois grupos as
que atuam ligando-se a receptores na superfiacutecie das ceacutelulas e as que se ligam a
receptores no interior da ceacutelula As primeiras geralmente satildeo aplicadas de forma
endovenosa jaacute as demais costumam ser de administraccedilatildeo oral (VALENZA 2008)
A quimioterapia antineoplaacutesica consiste no emprego de substacircncias quiacutemicas
isoladas ou em combinaccedilatildeo com o objetivo de tratar as neoplasias malignas natildeo
curaacuteveis por cirurgia ou radioterapia Constitui-se de drogas que atuam em niacutevel
celular interferindo no seu processo de crescimento e divisatildeo A maioria dos agentes
antineoplaacutesicos natildeo possui especificidade ou seja natildeo destroacutei seletiva e
exclusivamente as ceacutelulas tumorais Em geral satildeo toacutexicos aos tecidos de raacutepida
proliferaccedilatildeo caracterizados por alta atividade mitoacutetica e ciclos celulares curtos
(MOTA 2001)
Os agentes utilizados no tratamento do cacircncer afetam tanto ceacutelulas normais quanto
neoplaacutesicas poreacutem elas acarretam maior dano as ceacutelulas malignas devido agraves
diferenccedilas quantitativas entre os processos metaboacutelicos dessas duas populaccedilotildees
celulares Os citotoacutexicos natildeo satildeo letais agraves ceacutelulas neoplaacutesicas de modo seletivo As
20
diferenccedilas existem entre o crescimento e pequenas diferenciaccedilotildees bioquiacutemicas
verificadas entre elas que provavelmente se combinam para produzir seus efeitos
especiacuteficos (ALMEIDA 2004)
44 Alvos Moleculares
Com a pesquisa contiacutenua e o avanccedilo nas teacutecnicas de anaacutelise do DNA surgiu um
ramo da medicina chamado de medicina molecular A medicina molecular envolve
meios de diagnoacutestico e tratamento atraveacutes do entendimento do funcionamento de
genes proteiacutenas e outras moleacuteculas celulares cujas funccedilotildees podem estar alteradas
em doenccedilas como o cacircncer (VALENZA 2008)
A praacutetica da oncologia cliacutenica encontra-se no meio de uma revoluccedilatildeo decorrente do
crescente aprendizado do genoma humano e dos avanccedilos em biologia molecular
Essa revoluccedilatildeo faraacute com que a praacutetica cliacutenica se transforme do tratamento empiacuterico
no tratamento individualizado baseado na classificaccedilatildeo molecular da doenccedila e de
seus alvos terapecircuticos (ANELLI CUBERO 2004)
Agrave medida que avanccedilamos na compreensatildeo dos mecanismos que levam um tecido
normal a sofrer malignizaccedilatildeo entendendo suas caracteriacutesticas moleculares e
expressotildees fenotiacutepicas identificamos potenciais alvos terapecircuticos A terapia
antineoplaacutesica direcionada a alvos moleculares especiacuteficos eacute uma nova abordagem
de tratamento Promissora vem ganhando espaccedilo e compreende uma nova classe
de drogas (ANELLI CUBERO 2004)
21
5 LINFOMA
51 Conceito e Caracteriacutesticas
O sistema linfaacutetico faz parte da defesa natural do organismo contra infecccedilotildees Eacute
composto por inuacutemeros gacircnglios linfaacuteticos conectados entre si pelos vasos (canais)
linfaacuteticos Os gacircnglios linfaacuteticos estatildeo situados no pescoccedilo axilas e virilha
Internamente satildeo encontrados principalmente no toacuterax (mediastino) e abdome
como pode ser visto na Figura 2 As amiacutedalas o fiacutegado e o baccedilo tambeacutem fazem
parte do sistema linfaacutetico Os vasos linfaacuteticos transportam um fluido claro chamado
linfa que circula pelo corpo e conteacutem ceacutelulas chamadas linfoacutecitos Essas ceacutelulas
atuam como defesa contra infecccedilotildees Os gacircnglios linfaacuteticos funcionam como filtros
retirando da circulaccedilatildeo restos de ceacutelulas que passam por eles (CHIATTONE 2006)
Figura 2 Localizaccedilatildeo dos linfonodos no corpo humano
Fonte ABRALE 2004
22
Linfoma eacute neoplasia maligna resultante da proliferaccedilatildeo de ceacutelulas do sistema
linfoacuteide com variado potencial de agressatildeo orgacircnica Da linhagem linfoacuteide originam-
se as leucemias linfociacuteticas os plasmocitomas o linfoma de Hodgkin e os linfomas
natildeo Hodgkin (ABC [200_])
Por motivos ainda desconhecidos em algum momento os linfoacutecitos agrupados nos
gacircnglios linfaacuteticos comeccedilam a multiplicar-se e crescer de forma desordenada Como
resultado desta desordem haveraacute um excesso de produccedilatildeo deste tecido que daraacute
origem ao tumor Os linfomas que se desenvolvem no sistema linfaacutetico podem ser
encontrados em qualquer parte do corpo onde os linfoacutecitos circulam (ABC [200_])
52 Classificaccedilatildeo
O termo utilizado para descrever essa doenccedila tem contexto histoacuterico O linfoma de
Hodgkin foi assim chamado devido agrave descriccedilatildeo de vaacuterios casos em 1832 por
Thomas Hodgkin os quais foram reconhecidos como uma nova condiccedilatildeo maligna
que envolve os linfonodos Foi aproximadamente quarenta anos mais tarde que um
novo conceito de linfoma (originalmente denominado linfossarcoma) diferente do
linfoma de Hodgkin foi proposto por Virchow Conheim e Billroth trecircs proeminentes
meacutedicos do final do seacuteculo XIX Existem trinta ou mais subtipos de linfomas
especiacuteficos mas para simplificar a classificaccedilatildeo muitos oncologistas agrupam os
vaacuterios subtipos de acordo com a velocidade meacutedia de crescimento e progressatildeo do
linfoma muito lentamente (baixo grau) ou muito rapidamente (alto grau ou
agressivo) Graccedilas ao conhecimento da maneira pela qual os tipos especiacuteficos de
linfoma progridem pode-se determinar a possibilidade de progressatildeo lenta ou raacutepida
e os tipos de terapia necessaacuterios a esses subtipos (ABRALE [200_])
O Linfoma pode ser classificado em Linfona de Hodgkin ou doenccedila de Hodgkin ou
Linfomas natildeo Hodgkin Uma ceacutelula maligna especiacutefica chamada de Reed-Sternberg
eacute encontrada somente em Linfoma de Hodgkin o que a diferencia do Linfoma Natildeo
Hodgkin O linfoma de Hodgkin tem esse nome em consideraccedilatildeo ao meacutedico inglecircs
23
Thomas Hodgkin que foi o primeiro a descrever a doenccedila e suas caracteriacutesticas
(ABC [200_]) As caracteriacutesticas de cada tipo de linfoma podem ser observadas no
quadro a seguir
LINFOMA DE HODGKIN LINFOMAS NAtildeO- HODGKIN
Progressatildeo da doenccedila
Iniacutecio mais frequumlente em linfonodos cervicais progredindo topograficamente no organismo por contiguumlidade
A progressatildeo da doenccedila natildeo se faz necessariamente por contiguumlidade sendo mais frequumlentes os casos com acometimento sistecircmico ao diagnoacutestico inclusive com leucemizaccedilatildeo
Localizaccedilatildeo do tumor primaacuterio
Eacute praticamente sempre nos linfonodos Acometimentos extra-nodais significam tumor secundaacuterio
Natildeo eacute infrequumlente o acometimento primaacuterio de oacutergatildeos extra-nodais o que ocorre em ateacute 40 dos casos Os siacutetios extra-nodais mais frequumlentes satildeo o estocircmago o anel de Waldeyer e a pele
Estaacutedio ao diagnoacutestico
Mais frequumlentemente I e II Depende do tipo histoloacutegico nos linfomas indolentes e altamente agressivos geralmente estaacutedio IV Nos agressivos geralmente I II ou III
Biologia da ceacutelula neoplaacutesica
O tipo predominacircncia linfocitaacuteria nodular eacute de origem linfoacuteide B Nos demais tipos as ceacutelulas neoplaacutesicas (Hodgkin e Reed-Sternberg) satildeo segundo novas evidecircncias de origem linfoacuteide B (98) ou raramente T (2)
Satildeo originados em ceacutelulas B (maioria no mundo ocidental cerca de 80-90) T (cerca de 10 a 20) ou NK (natural killer raros) Poucos exemplos de fenoacutetipo null (natildeo B-natildeo T)
Histologia As ceacutelulas neoplaacutesicas satildeo a minoria (lt 1) em um fundo de ceacutelulas reativas (linfoacutecitos plasmoacutecitos eosinoacutefilos) na maioria dos casos
As ceacutelulas neoplaacutesicas distribuem-se por todo o tecido acometido com poucas ceacutelulas inflamatoacuterias reativas na maioria dos casos
Distribuiccedilatildeo etaacuteria
Bimodal com pico de acometimento em crianccedilas e adultos jovens e um pico menor nas faixas etaacuterias mais avanccediladas
Distribuem-se por todas as faixas etaacuterias com predomiacutenio de diferentes subtipos histoloacutegicos nas diversas idades
Quadro 1 Diferenccedilas entre os Linfomas Hodgkin e natildeo - Hodgkin
Fonte VASSALO 2008
53 Causas e Fatores de Risco
A incidecircncia anual de linfomas praticamente dobrou nos uacuteltimos 35 anos Esse
aumento foi verificado antes da introduccedilatildeo e disseminaccedilatildeo do viacuterus da
imunodeficiecircncia na populaccedilatildeo humana Desde meados dos anos 80 a incidecircncia
do linfoma em indiviacuteduos infectados pelo viacuterus da imunodeficiecircncia humana (HIV)
que eacute 50 a 100 vezes maior que a taxa de incidecircncia esperada em indiviacuteduos natildeo
infectados contribuiu pouco para o aumento de incidecircncia do linfoma Embora o
24
linfoma ocorra em praticamente todas as idades ele eacute muito pouco comum em
indiviacuteduos de menos de 10 anos e sua frequumlecircncia aumenta significativamente com a
idade Enquanto no grupo etaacuterio de 35 a 40 anos se verificam 10 casos de linfoma
por cada 100 mil indiviacuteduos a incidecircncia do mesmo aumenta progressivamente
chegando a 100 casos por cada 100 mil indiviacuteduos com 80 anos de idade (ABRALE
2004)
Segundo BIGNI (2008) os poucos fatores de risco para o desenvolvimento de
Linfomas satildeo
- Sistema imune comprometido - Pessoas com deficiecircncia de imunidade em
consequumlecircncia de doenccedilas geneacuteticas hereditaacuterias uso de drogas imunossupressoras
e infecccedilatildeo pelo HIV tecircm maior risco de desenvolver linfomas Pacientes portadores
dos viacuterus Epstein-Barr HTLV1 e da bacteacuteria Helicobacter pylori (que causa uacutelceras
gaacutestricas) tecircm risco aumentado para alguns tipos de linfoma
- Exposiccedilatildeo Quiacutemica - Os Linfomas Natildeo-Hodgkin estatildeo tambeacutem ligados agrave exposiccedilatildeo
a certos agentes quiacutemicos incluindo pesticidas solventes e fertilizantes Herbicidas
e inseticidas tecircm sido relacionados ao surgimento de linfomas em estudos com
agricultores e outros grupos de pessoas que se expotildeem a altos niacuteveis desses
agentes quiacutemicos A contaminaccedilatildeo da aacutegua por nitrato substacircncia encontrada em
fertilizantes eacute um exemplo de exposiccedilatildeo que parece aumentar os riscos para
doenccedila
- Exposiccedilatildeo a altas doses de radiaccedilatildeo
54 Formas de Diagnoacutestico
O primeiro passo em direccedilatildeo ao diagnoacutestico eacute feito pelo meacutedico por meio de
palpaccedilatildeo o que o possibilita detectar a presenccedila de gacircnglios inchados Eacute importante
conhecer o histoacuterico cliacutenico do paciente e solicitar algumas radiografias e exames
laboratoriais Com os resultados dos primeiros exames em matildeos o meacutedico poderaacute
25
ainda se julgar necessaacuterio solicitar uma bioacutepsia A bioacutepsia eacute o uacutenico meacutetodo seguro
para confirmar o diagnoacutestico de linfoma Isto envolve uma pequena intervenccedilatildeo
ciruacutergica geralmente sob anestesia local em que um gacircnglio aumentado eacute removido
para ser examinado ao microscoacutepio Se a bioacutepsia acusar a presenccedila da ceacutelula
maligna Reed-Sternberg que caracteriza o Linfoma de Hodgkin outros testes seratildeo
necessaacuterios para avaliar a extensatildeo da doenccedila Aleacutem de radiografia de toacuterax ultra-
som e tomografia computadorizada do abdocircmen e cintilografia oacutessea o meacutedico
poderaacute solicitar outros exames tais como Bioacutepsia da medula oacutessea - sob efeito de
anestesia local o meacutedico introduziraacute uma agulha geralmente no osso da bacia que
alcanccedila a medula oacutessea e colhe material suficiente para ser examinado ao
microscoacutepio (ABC [200_])
O diagnoacutestico para determinar seu tipo especiacutefico podem ser vaacuterios sendo que a
bioacutepsia eacute considerada obrigatoacuteria Dentre os tipos desse exame estatildeo de acordo
com MELDAU (2010)
- Bioacutepsia excisional ou insicional o meacutedico remove todo o linfonodo atraveacutes de uma
incisatildeo na pele (excisional) ou uma pequena parte (insicional)
- Bioacutepsia de medula oacutessea exame conhecido como mielograma onde eacute retirado um
fragmento de osso junto com medula oacutessea com a utilizaccedilatildeo de uma agulha Embora
esse meacutetodo de diagnoacutestico natildeo determine o tipo de linfoma e importante para
determinar a extensatildeo da doenccedila
Outros exames tambeacutem satildeo importantes na detecccedilatildeo do linfoma e determinaccedilatildeo de
sua localizaccedilatildeo como exames de imagem (raio-X tomografia computadorizada
ressonacircncia magneacutetica entre outros) Exames complementares que auxiliam na
determinaccedilatildeo das caracteriacutesticas especiacuteficas das ceacutelulas tumorais incluem
imunohistoquiacutemica estudos de citogeneacutetica e estudo de geneacutetica molecular Apoacutes
ser diagnosticada a Doenccedila de Hodgkin eacute classificada e seu estaacutegio eacute avaliado para
que seja determinado o tratamento (MELDAU 2010)
26
6 ANTICORPOS MONOCLONAIS NA TERAPIA DO LINFOMA
61 Aplicaccedilotildees Terapecircuticas dos Anticorpos Monoclonais em Oncologia
Os anticorpos monoclonais (AM) satildeo imunoproteiacutenas capazes de reconhecer e ligar-
se a antiacutegenos tumorais especiacuteficos (alvos) desencadeando respostas
imunoloacutegicas Desta forma poupam as ceacutelulas normais e provocam efeitos menos
toacutexicos que a quimioterapia tradicional Esses agentes satildeo efetivos atraveacutes de vaacuterios
mecanismos podendo por exemplo bloquear receptores ou fatores de crescimento
essenciais agrave ceacutelula induzir apoptose ligar-se a alvos celulares e recrutar funccedilotildees
como citotoxidade celular anticorpo-dependente ou citotoxidade complemento-
dependente ou distribuir partiacuteculas citotoacutexicas como os radioisoacutetopos e as toxinas A
seleccedilatildeo de alvos especiacuteficos representa a chave para o sucesso da criaccedilatildeo de
anticorpos monoclonais usados na terapia do cacircncer O alvo ideal para o AM deve
ser seletivamente ou altamente expresso por ceacutelulas tumorais e natildeo por ceacutelulas
normais estaacutevel na superfiacutecie celular para que possa ser reconhecido expresso por
todas ou quase todas as ceacutelulas tumorais em vaacuterios tipos tumorais e estar
funcionalmente envolvido no processo tumoral (DEL DEBBIO 2007)
O primeiro anticorpo monoclonal (Rituximab) aprovado para tratamento do cacircncer eacute
dirigido contra uma estrutura chamada CD20 encontrada nos linfoacutecitos B Portanto
eacute utilizado no tratamento dos linfomas B que correspondem a 85 dos linfomas
Diversos estudos demonstram sua utilidade no tratamento de induccedilatildeo do linfoma
difuso de grandes ceacutelulas B e no linfoma folicular (CHIATTONE 2006)
Os principais efeitos colaterais associados a administraccedilatildeo de AMNC satildeo febre
calafrios astenia cefaleacuteia naacuteuseas e vocircmitos hipotensatildeo e angioedema No
entanto a frequumlecircncia desses efeitos diminui depois do primeiro ciclo Como se
poderia supor a infusatildeo de AMNC anti-CD20 leva a uma diminuiccedilatildeo na contagem de
ceacutelulas B em 70 a 80 dos pacientes com recuperaccedilatildeo em torno de 6 meses No
27
entanto na maioria das vezes natildeo se detecta diminuiccedilatildeo nos niacuteveis seacutericos de Igs
As alteraccedilotildees hematoloacutegicas satildeo raras e os episoacutedios infecciosos pouco comuns
em sua maioria de pouca gravidade Natildeo se detecta nos pacientes tratados com
anticorpo quimeacuterico a presenccedila de AHAM Assim a terapia com AMNC
recentemente aprovada pelo FDA para tratamento de LNH B folicular de baixo grau
tende a se firmar como uma opccedilatildeo para pacientes com doenccedila recidivada (COSTA
et al 2007)
62 Anticorpo Monoclonal mais utilizado - Mabtherareg
MabTherareg (rituximabe) eacute um anticorpo monoclonal quimeacuterico camundongohumano
que se liga especificamente ao antiacutegeno transmembrana CD20 Este antiacutegeno estaacute
localizado nos linfoacutecitos preacute-B e linfoacutecitos B maduros mas natildeo em ceacutelulas
progenitoras ceacutelulas proacute-B ceacutelulas plasmaacuteticas normais ou outros tecidos normais
O antiacutegeno encontra-se presente em mais de 95 de todas as ceacutelulas B dos
linfomas natildeo-Hodgkin (LNH) Apoacutes a ligaccedilatildeo do anticorpo o antiacutegeno CD20 natildeo eacute
introduzido na ceacutelula nem liberado da membrana celular para o ambiente O
antiacutegeno CD20 natildeo circula no plasma como antiacutegeno livre e portanto natildeo compete
com a ligaccedilatildeo de anticorpos (MABTHERA [200_])
MabTherareg liga-se ao antiacutegeno CD20 dos linfoacutecitos B e inicia reaccedilotildees imunoloacutegicas
que mediaratildeo a lise da ceacutelula B Os possiacuteveis mecanismos para a lise celular satildeo
citotoxicidade complemento-dependente citotoxicidade celular anticorpo-
dependente e induccedilatildeo de apoptose Finalmente os estudos in vitro demonstraram
que o MabTherareg sensibiliza linhagens celulares do linfoma B humano resistentes a
drogas quimioteraacutepicas para os efeitos citotoacutexicos de alguns desses agentes
quimioteraacutepicos (MABTHERA [200_])
A contagem meacutedia de ceacutelulas B perifeacutericas diminuiu significativamente abaixo do
normal apoacutes a primeira dose de MabTherareg
Em pacientes tratados para
malignidades hematoloacutegicas a repleccedilatildeo de ceacutelula B comeccedilou com 6 meses de
28
tratamento retornando aos niacuteveis normais entre 9 e 12 meses apoacutes a conclusatildeo do
tratamento Em pacientes com artrite reumatoacuteide a duraccedilatildeo da depleccedilatildeo de ceacutelula B
perifeacuterica foi variaacutevel A maioria dos pacientes recebeu tratamento adicional antes da
completa repleccedilatildeo de ceacutelula B (MABTHERA [200_])
63 Outros Anticorpos Monoclonais utilizados para tratamento de Cacircncer
Apesar do rituximabe ser o anticorpo monoclonal mais ulitizado no tratamento de
linfomas existem outros medicamentos disponiacuteveis no mercado (ver quadro 2)
Quadro 2 Anticorpos Monoclonais utilizados no tratamento do cacircncer
Fonte DEL DEBBIO et al 2007
O Zevalinreg (ibritumomab tiuxetan) consiste de um anticorpo monoclonal anti-CD20
combinado com a radiaccedilatildeo de yttrium-90 e comporta-se como um lobo em pele de
29
cordeirordquo Este entra no corpo procura como alvo somente as ceacutelulas do linfoma de
modo que a radiaccedilatildeo vai direto onde ela precisa ir o que reduz a toxicidade para os
tecidos normais o que sempre foi um problema com a radiaccedilatildeo O Zevalinreg esteve
disponiacutevel por vaacuterios anos tanto na Europa quanto nos Estados Unidos para linfoma
folicular refrataacuterio e recidivado mas as novas aplicaccedilotildees tecircm sido feitas com base
nos resultados do ensaio cliacutenicos para expandir a indicaccedilatildeo para a consolidaccedilatildeo das
primeiras remissotildees depois da quimioterapia Um desses ensaios comparou um
uacutenico tratamento com Zevalinreg com observaccedilatildeo em 414 pacientes com linfoma
folicular avanccedilado (estaacutegio 3 ou 4) que tinham alcanccedilado remissatildeo completa ou
parcial depois da primeira sessatildeo de quimioterapia (CHUSTECKA 2010)
O Bexxarreg quimicamente conhecido por iodo-131 (131I)-tositumomab consiste na
combinaccedilatildeo de um anticorpo especiacutefico para ceacutelulas tumorais do linfoma ligado ao
iodo radioativo Apoacutes sua administraccedilatildeo na circulaccedilatildeo sanguiacutenea o faacutermaco se liga
a proteiacutenas presentes na superfiacutecie das ceacutelulas tumorais Assim a radiaccedilatildeo atinge
especificamente o tumor com exposiccedilatildeo miacutenima aos tecidos normais O efeito
colateral mais comumente observado eacute uma temporaacuteria diminuiccedilatildeo na contagem de
ceacutelulas sanguiacuteneas Enquanto o tratamento tradicional com quimioteraacutepicos agraves
vezes combinados com o anticorpo monoclonal rituximab leva meses a terapia com
o Bexxarreg eacute completada em uma semana A radioimunoterapia natildeo causa efeitos
colaterais como naacuteuseas queda de cabelos e infecccedilotildees observados no uso da
quimioterapia Estudo apresentado no dia 4 de junho no Encontro Anual da
Sociedade Americana de Oncologia Cliacutenica acompanhou pacientes com linfoma
natildeo-Hodgkin tratados com Bexxarreg por oito anos e apontou que 86 deles estatildeo
vivos e metade desse percentual natildeo apresentaram nenhuma recidiva da doenccedila
(ASCOAM 2007)
64 Vantagens da utilizaccedilatildeo dos Anticorpos Monoclonais
A vantagem dos anticorpos monoclonais eacute sua accedilatildeo apenas nas ceacutelulas doentes
atacando proteiacutenas especiacuteficas Esses anticorpos satildeo drogas-alvo ou seja agem
30
como se fossem miacutesseis teleguiados natildeo comprometendo as ceacutelulas sadias como
faz a quimioterapia claacutessica (CURY 2009)
Apesar de ainda em sua fase inicial numerosos estudos cliacutenicos tem demonstrado
resultados bastante promissores levando a uma raacutepida liberaccedilatildeo pelo FDA oacutergatildeo
americano regulador de medicamentos para a utilizaccedilatildeo de produtos baseada na
accedilatildeo de anticorpos monoclonais para o tratamento de diversos tipos de tumores
(PINHO 2004)
O tratamento claacutessico composto de cirurgia irradiaccedilatildeo e quimioterapia natildeo soacute falha
no objetivo de curar a maior parte das doenccedilas neoplaacutesicas como leva a efeitos
colaterais seacuterios e debilitantes Radioterapia e quimioterapia em especial trazem
consigo morbidade significante (BITTENCOURT 2009)
Como ocorre com qualquer medicamento os anticorpos monoclonais podem
provocar efeitos colaterais Para rituximab por exemplo a maioria dos efeitos
colaterais eacute de baixa intensidade Os efeitos colaterais ocorrem mais frequumlentemente
durante a primeira sessatildeo semanal diminuindo de intensidade com as doses
subsequumlentes Isso porque haacute mais ceacutelulas de linfoma presentes durante essa
primeira aplicaccedilatildeo e que precisam ser identificadas pelo anticorpo monoclonal para
serem destruiacutedas pelo sistema imune do corpo (SANTOS et al 2006)
31
7 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Devido ao seu potencial de multiplicaccedilatildeo e proliferaccedilatildeo o cacircncer constitui uma
doenccedila de difiacutecil diagnoacutestico e tratamento A demora do diagnoacutestico e a
agressividade do tratamento convencional impossibilitam uma qualidade de vida
para o paciente
Os linfomas neoplasia maligna dos gacircnglios do sistema linfaacutetico possuem alto
potencial de metaacutestase pelo fato de estarem presentes em todo o organismo Eacute uma
doenccedila que evolui rapidamente Por isso eacute necessaacuterio que o diagnoacutestico e
tratamento sejam feitos o mais raacutepido possiacutevel
Por possuiacuterem ceacutelulas especiacuteficas os linfomas podem ter seu diagnoacutestico acelerado
devido agrave cliacutenica do paciente que eacute caracteriacutestica e pelos exames solicitados que
vatildeo certificar as suspeitas meacutedicas O tratamento depende do diagnoacutestico uma vez
que existem dois tipos de linfomas
A quimioterapia convencional ou seja aquela que natildeo tem especificidade celular
acaba que ldquomatandordquo ceacutelulas cancerosas e normais Devido a isso sua
agressividade pois causa danos fiacutesicos e psicoloacutegicos ao paciente Fiacutesicos porque
como se jaacute natildeo bastasse o cacircncer localizado partes normais do seu corpo estatildeo
sendo destruiacutedos Psicoloacutegicos por estarem fazendo um tratamento demorado pois
natildeo haacute especificidade o que aumenta o tempo de internaccedilatildeo para a quimioterapia
Os anticorpos monoclonais satildeo produzidos para reagir com antiacutegenos especiacuteficos
em certos tipos de ceacutelulas cancerosas tendo com isso uma accedilatildeo especiacutefica para
cada tipo de cacircncer Como as ceacutelulas dos linfomas satildeo conhecidas criar antiacutegenos
especiacuteficos eacute mais ldquofaacutecilrdquo que os outros tipos de cacircncer
Conclui-se que os anticorpos monoclonais proporcionam vantagens no tratamento
dos linfomas uma vez que possuem reduzida possibilidade de efeitos adversos
melhor forma de tratamento por serem alvo-especiacutefico havendo com isso menor
tempo de tratamento e melhor adesatildeo por parte do paciente
32
REFEREcircNCIAS
Associaccedilatildeo Brasileira de Linfoma e Leucemia - ABRALE Os Linfomas ndash Manual 2004 Disponiacutevel em httpwwwabraleorgbrapoio_paciente publicacoes manuaisos_linfomaspdf Acesso 23 fev 2010 Associaccedilatildeo Brasileira de Linfoma e Leucemia - ABRALE Os Linfomas ndash Manual 200_ Disponiacutevel em wwwabraleorgbrdoencaslinfomahodgkinphp Acesso 24 maio 2010 Associaccedilatildeo brasileira de Cacircncer - ABC Tipos de Linfoma Disponiacutevel em wwwabc ancerorgbr Acesso 23 ago 2008 ALMEIDA Joseacute Ricardo Chamhum de Farmacecircuticos em Oncologia Uma nova realidade Atheneu Rio de Janeiro 2004 ALMEIDA Vera Luacutecia de et al Cacircncer e agentes antineoplaacutesicos ciclo-celular especiacuteficos e ciclo-celular natildeo especiacuteficos que interagem com o DNA uma introduccedilatildeo Quiacutem Nova
[online] 2005 vol28 n1 pp 118-129 Disponiacutevel em wwwscielobrscielophpscript= sci_arttextamppid=S0100-40422005000100021 Acesso 13 jun 2010
ANELLI Agnaldo CUBERO Daniel de Iracema G Terapia Antineoplaacutesica Direcionada a Alvos Moleculares Revista Praacutetica Hospitalar ano VI Nordm 34 jul-ago2004 Disponiacutevel em wwwpraticahospitalarcombrpratica2034pdfs mat2002pdf Acesso 27 abr 2008 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting - ASCOAM Linfoma natildeo-Hodgkin - Estudo revela a eficaacutecia da radioimunoterapia no tratamento de linfomas Publicado em 05 de junho de 2007 Disponiacutevel emwwwrevistapesquisa medicacom brtextosaspcodigo=10848 Acesso 23 fev 2010 BERNARDI Andressa JAQUES-SILVA Maria Caroline LENZ Guido Abordagem molecular no desenvolvimento de faacutermacos anti-tumorais Infarma v 15 nordm9-10 setout 2003 Disponiacutevel em wwwcfforgbrrevistas39infarma003pdf Acesso 02 set 2008 BIGNI Ricardo Linfoma Natildeo-Hodgkin Hospital do Cacircncer I INCA Serviccedilo de
Hematologia 2008 Disponiacutevel em wwwincagovbrconteudo_viewaspid=457
Acesso 26 maio 2010
BITTENCOURT Paulo R S Anticorpos monoclonais e imunoterapia contra o cacircncer Equipe Unineuro nov2009 Disponiacutevel em wwwunineurocombrwebsite
33
indexphpprofissionaispaginaa7315d7b091d12ec76625a22c71801f8 Acesso 26 maio 2010
CHIATTONE Carlos Anticorpos monoclonais no tratamento dos linfomas ABRALE
ndash Associaccedilatildeo Brasileira de Linfomas e Leucemias jun2006 Disponiacutevel em
httpwwwabraleorgbrapoio_profissionalartigosanticorposphp Acesso 02 dez
2009
CHUSTECKA Zosia Zevalin melhora sobrevida livre de tumor l em dois anos em pacientes com linfoma folicular 49ordm Encontro Anual e Exposiccedilatildeo da Sociedade Americana de Hematologia Resumo 643 2010 Disponiacutevel em wwwmedcenter commedscapecontentaspxLangType=1046ampmenu_id=49ampid=6453 Acesso 23 fev 2010
COSTA Luciano J M VARELLA Paulo C S GIGLIO Auro del A utilizaccedilatildeo de Anticorpos Monoclonais em Oncologia Revista da Sociedade Brasileira de Cancerologia Ediccedilatildeo out2007 Disponiacutevel em wwwrsbcancercombrrsbc02 artigo2aspnrev= NC2BAC2A02 Acesso 27 jun 2008 CURY Jordana SUS ainda natildeo disponibiliza medicamentos Gazeta do Povo
jun2007 Disponiacutevel em httpwwwsistemaodiacomnoticiassus-ainda-nao-disponibiliza-medicamentos-48647html Acesso 26 maio 2010 DEL DEBBIO CB TONON LM SECOLI SR Terapia com anticorpos monoclonais uma revisatildeo de literatura Revista Gauacutecha de Enfermagem 200728(1)133-42 Disponiacutevel em wwwseerufrgsbrindexphpRevista GauchadeEnfermagemarticleviewFile47092627 Acesso 22 jun 2009 FAKIH M Anti-EGFR anticorpos monoclonais em cacircncer colorretal metastaacutetico
tempo para uma abordagem individualizada Expert Rev Anticancer 2008 81471-
80 Disponiacutevel em httptranslategooglecombrtranslatehl=pt-BRamplangpair=
en7Cptampu=httpcoloncanceraboutcomodcoloncancertreatmentamonoclonalht
m Acesso 24 maio 2010
FREIRE Carlos Alberto Terapia com Anticorpos Monoclonais Jornal do Meacutedico
3ordf ed 2010 Disponiacutevel em wwwjornaldomedicohpgigcombrterapia_ anticorpos_
monoclonaishtm Acesso 24 maio 2010
GIL Antonio Carlos Como elaborar projetos de pesquisa 3 ed Satildeo Paulo Atlas 1996 LEITE Mario C Prudente Linfoma de Hodgkin e Linfoma Natildeo Hodgkin Informedicals Policlin nordm65 2003 Disponiacutevel em httpwwwpoliclincombr drpoli 065 Acesso 02 set 2008
34
MABTHERA soluccedilatildeo injetavel Farm Resp Guilherme N Ferreira Rio de Janeiro
Roche 2007 Bula do medicamento MELDAU Deacutebora Carvalho Linfomas Infoescola Publicado em 06052010
Disponiacutevel em httpwwwinfoescolacomdoencaslinfoma Acesso 24 maio 2010
MOTA Maria L S Reaccedilatildeo Adversas e Farmacovigilacircncia em Oncologia SOBRAFO - Sociedade Brasileira de Farmacecircuticos em Oncologia Artigo nordm 62 2001 Disponiacutevel em wwwsobrafoorgbrat_art5htm Acesso 17 abr 2008
PINHO Mauro De Souza Leite Anticorpos Monoclonais no Tratamento do Cacircncer Colorretal Fundamentos e Estado Atual Revista Brasileira de Coloproctologia
2004 24(4)382-384 Disponiacutevel em wwwsbcporgbrpdfs24_417pdf Acesso 13 maio 2008 SANTOS Rosely V dos et al Aplicaccedilotildees terapecircuticas dos anticorpos monoclonais
Rev bras alergia imunopatol29(2)77-85 marabr 2006 Disponiacutevel em
httpbasesbiremebrcgi-binwxislindexeiahonlineIsisScript=iahiahxis
ampsrc=googleampbase=LILACSamplang=pampnextAction=lnkampexprSearch=454997ampindexSe
arch=ID Acesso 26 maio 2010
VALENZA Ceciacutelia Novas drogas satildeo esperanccedila no tratamento do cacircncer Terapias
alvo e quimioteraacutepicos de via oral tecircm menos efeitos colaterais e permitem que
paciente mantenha suas atividades normais Gazeta do Povo 22122008
Disponiacutevel em wwwgazetadopovocombrvidaecidadania conteudophtmltl=1ampid
=840402amptit=Novas-drogas-sao-esperanca-no-tratamento-do-cancer Acesso 24
maio 2010
VASSALO Joseacute Linfomas Malignos Anatpat 2008 Disponiacutevel em wwwanatpat
unicampbrtalinfomashtml Acesso 24 maio 2010
35
36
18
de 2 a 10 horas Finalmente a ceacutelula conclui seu processo de duplicaccedilatildeo na fase M
ou fase de mitose Em 30 a 60 segundos ocorre separaccedilatildeo dos cromossomos a a
formaccedilatildeo de duas ceacutelulas filhas idecircnticas Esta fase ainda eacute subdividida em proacutefase
metaacutefase anaacutefase e teloacutefase (ALMEIDA 2004)
42 O Processo de Carcinogecircnese
Segundo Almeida et al (2005) o processo de carcinogecircnese ou seja de formaccedilatildeo
de cacircncer em geral daacute-se lentamente podendo levar vaacuterios anos para que uma
ceacutelula cancerosa origine um tumor detectaacutevel Esse processo passa por vaacuterios
estaacutegios antes de chegar ao tumor
- Estaacutegio de iniciaccedilatildeo Eacute o primeiro estaacutegio da carcinogecircnese Nele as ceacutelulas
sofrem o efeito de um agente carcinogecircnico (agente oncoiniciador) que provoca
modificaccedilotildees em alguns de seus genes Nesta fase as ceacutelulas encontram-se
geneticamente alteradas poreacutem ainda natildeo eacute possiacutevel se detectar um tumor
clinicamente Exemplos de substacircncias quiacutemicas carcinoacutegenas sulfato de dimetila
metilnitrossureacuteia cloreto de vinila aflatoxinas dimetilnitrosoamina e benzopireno
- Estaacutegio de promoccedilatildeo As ceacutelulas geneticamente alteradas sofrem o efeito dos
agentes canceriacutegenos classificados como oncopromotores A ceacutelula iniciada eacute
transformada em ceacutelula maligna de forma lenta e gradual Para que ocorra essa
transformaccedilatildeo eacute necessaacuterio um longo e continuado contato com o agente
canceriacutegeno promotor A suspensatildeo do contato muitas vezes interrompe o processo
nesse estaacutegio
- Estaacutegio de progressatildeo Eacute o terceiro e uacuteltimo estaacutegio e caracteriza-se pela
multiplicaccedilatildeo descontrolada sendo um processo irreversiacutevel O cacircncer jaacute estaacute
instalado evoluindo ateacute o surgimento das primeiras manifestaccedilotildees cliacutenicas da
doenccedila
19
43 Quimioterapia Natildeo-Seletiva
Antigamente quando se falava em quimioterapia vinha logo agrave cabeccedila a imagem de
um paciente bastante debilitado muitas vezes acamado e judiado pelos efeitos
colaterais O estigma se tornou tatildeo grande que se chegava a falar que a terapia
maltratava mais o paciente do que a proacutepria doenccedila Hoje o surgimento de novas
drogas aliado ao avanccedilo no conhecimento sobre o cacircncer e sobre os efeitos do
proacuteprio tratamento permitem que em muitos casos o paciente mantenha a
qualidade de vida e continue com suas atividades normais (VALENZA 2008)
Nas uacuteltimas deacutecadas surgiram novos quimioteraacutepicos menos toacutexicos mas foi o
desenvolvimento das chamadas terapias alvo que representou uma grande melhora
na sobrevida e na diminuiccedilatildeo dos efeitos colaterais A principal diferenccedila entre esses
medicamentos e a quimioterapia convencional eacute a capacidade das drogas de alvo
molecular de inibir processos que ocorrem na ceacutelula tumoral de forma distinta de
uma ceacutelula normal De forma geral essas drogas satildeo divididas em dois grupos as
que atuam ligando-se a receptores na superfiacutecie das ceacutelulas e as que se ligam a
receptores no interior da ceacutelula As primeiras geralmente satildeo aplicadas de forma
endovenosa jaacute as demais costumam ser de administraccedilatildeo oral (VALENZA 2008)
A quimioterapia antineoplaacutesica consiste no emprego de substacircncias quiacutemicas
isoladas ou em combinaccedilatildeo com o objetivo de tratar as neoplasias malignas natildeo
curaacuteveis por cirurgia ou radioterapia Constitui-se de drogas que atuam em niacutevel
celular interferindo no seu processo de crescimento e divisatildeo A maioria dos agentes
antineoplaacutesicos natildeo possui especificidade ou seja natildeo destroacutei seletiva e
exclusivamente as ceacutelulas tumorais Em geral satildeo toacutexicos aos tecidos de raacutepida
proliferaccedilatildeo caracterizados por alta atividade mitoacutetica e ciclos celulares curtos
(MOTA 2001)
Os agentes utilizados no tratamento do cacircncer afetam tanto ceacutelulas normais quanto
neoplaacutesicas poreacutem elas acarretam maior dano as ceacutelulas malignas devido agraves
diferenccedilas quantitativas entre os processos metaboacutelicos dessas duas populaccedilotildees
celulares Os citotoacutexicos natildeo satildeo letais agraves ceacutelulas neoplaacutesicas de modo seletivo As
20
diferenccedilas existem entre o crescimento e pequenas diferenciaccedilotildees bioquiacutemicas
verificadas entre elas que provavelmente se combinam para produzir seus efeitos
especiacuteficos (ALMEIDA 2004)
44 Alvos Moleculares
Com a pesquisa contiacutenua e o avanccedilo nas teacutecnicas de anaacutelise do DNA surgiu um
ramo da medicina chamado de medicina molecular A medicina molecular envolve
meios de diagnoacutestico e tratamento atraveacutes do entendimento do funcionamento de
genes proteiacutenas e outras moleacuteculas celulares cujas funccedilotildees podem estar alteradas
em doenccedilas como o cacircncer (VALENZA 2008)
A praacutetica da oncologia cliacutenica encontra-se no meio de uma revoluccedilatildeo decorrente do
crescente aprendizado do genoma humano e dos avanccedilos em biologia molecular
Essa revoluccedilatildeo faraacute com que a praacutetica cliacutenica se transforme do tratamento empiacuterico
no tratamento individualizado baseado na classificaccedilatildeo molecular da doenccedila e de
seus alvos terapecircuticos (ANELLI CUBERO 2004)
Agrave medida que avanccedilamos na compreensatildeo dos mecanismos que levam um tecido
normal a sofrer malignizaccedilatildeo entendendo suas caracteriacutesticas moleculares e
expressotildees fenotiacutepicas identificamos potenciais alvos terapecircuticos A terapia
antineoplaacutesica direcionada a alvos moleculares especiacuteficos eacute uma nova abordagem
de tratamento Promissora vem ganhando espaccedilo e compreende uma nova classe
de drogas (ANELLI CUBERO 2004)
21
5 LINFOMA
51 Conceito e Caracteriacutesticas
O sistema linfaacutetico faz parte da defesa natural do organismo contra infecccedilotildees Eacute
composto por inuacutemeros gacircnglios linfaacuteticos conectados entre si pelos vasos (canais)
linfaacuteticos Os gacircnglios linfaacuteticos estatildeo situados no pescoccedilo axilas e virilha
Internamente satildeo encontrados principalmente no toacuterax (mediastino) e abdome
como pode ser visto na Figura 2 As amiacutedalas o fiacutegado e o baccedilo tambeacutem fazem
parte do sistema linfaacutetico Os vasos linfaacuteticos transportam um fluido claro chamado
linfa que circula pelo corpo e conteacutem ceacutelulas chamadas linfoacutecitos Essas ceacutelulas
atuam como defesa contra infecccedilotildees Os gacircnglios linfaacuteticos funcionam como filtros
retirando da circulaccedilatildeo restos de ceacutelulas que passam por eles (CHIATTONE 2006)
Figura 2 Localizaccedilatildeo dos linfonodos no corpo humano
Fonte ABRALE 2004
22
Linfoma eacute neoplasia maligna resultante da proliferaccedilatildeo de ceacutelulas do sistema
linfoacuteide com variado potencial de agressatildeo orgacircnica Da linhagem linfoacuteide originam-
se as leucemias linfociacuteticas os plasmocitomas o linfoma de Hodgkin e os linfomas
natildeo Hodgkin (ABC [200_])
Por motivos ainda desconhecidos em algum momento os linfoacutecitos agrupados nos
gacircnglios linfaacuteticos comeccedilam a multiplicar-se e crescer de forma desordenada Como
resultado desta desordem haveraacute um excesso de produccedilatildeo deste tecido que daraacute
origem ao tumor Os linfomas que se desenvolvem no sistema linfaacutetico podem ser
encontrados em qualquer parte do corpo onde os linfoacutecitos circulam (ABC [200_])
52 Classificaccedilatildeo
O termo utilizado para descrever essa doenccedila tem contexto histoacuterico O linfoma de
Hodgkin foi assim chamado devido agrave descriccedilatildeo de vaacuterios casos em 1832 por
Thomas Hodgkin os quais foram reconhecidos como uma nova condiccedilatildeo maligna
que envolve os linfonodos Foi aproximadamente quarenta anos mais tarde que um
novo conceito de linfoma (originalmente denominado linfossarcoma) diferente do
linfoma de Hodgkin foi proposto por Virchow Conheim e Billroth trecircs proeminentes
meacutedicos do final do seacuteculo XIX Existem trinta ou mais subtipos de linfomas
especiacuteficos mas para simplificar a classificaccedilatildeo muitos oncologistas agrupam os
vaacuterios subtipos de acordo com a velocidade meacutedia de crescimento e progressatildeo do
linfoma muito lentamente (baixo grau) ou muito rapidamente (alto grau ou
agressivo) Graccedilas ao conhecimento da maneira pela qual os tipos especiacuteficos de
linfoma progridem pode-se determinar a possibilidade de progressatildeo lenta ou raacutepida
e os tipos de terapia necessaacuterios a esses subtipos (ABRALE [200_])
O Linfoma pode ser classificado em Linfona de Hodgkin ou doenccedila de Hodgkin ou
Linfomas natildeo Hodgkin Uma ceacutelula maligna especiacutefica chamada de Reed-Sternberg
eacute encontrada somente em Linfoma de Hodgkin o que a diferencia do Linfoma Natildeo
Hodgkin O linfoma de Hodgkin tem esse nome em consideraccedilatildeo ao meacutedico inglecircs
23
Thomas Hodgkin que foi o primeiro a descrever a doenccedila e suas caracteriacutesticas
(ABC [200_]) As caracteriacutesticas de cada tipo de linfoma podem ser observadas no
quadro a seguir
LINFOMA DE HODGKIN LINFOMAS NAtildeO- HODGKIN
Progressatildeo da doenccedila
Iniacutecio mais frequumlente em linfonodos cervicais progredindo topograficamente no organismo por contiguumlidade
A progressatildeo da doenccedila natildeo se faz necessariamente por contiguumlidade sendo mais frequumlentes os casos com acometimento sistecircmico ao diagnoacutestico inclusive com leucemizaccedilatildeo
Localizaccedilatildeo do tumor primaacuterio
Eacute praticamente sempre nos linfonodos Acometimentos extra-nodais significam tumor secundaacuterio
Natildeo eacute infrequumlente o acometimento primaacuterio de oacutergatildeos extra-nodais o que ocorre em ateacute 40 dos casos Os siacutetios extra-nodais mais frequumlentes satildeo o estocircmago o anel de Waldeyer e a pele
Estaacutedio ao diagnoacutestico
Mais frequumlentemente I e II Depende do tipo histoloacutegico nos linfomas indolentes e altamente agressivos geralmente estaacutedio IV Nos agressivos geralmente I II ou III
Biologia da ceacutelula neoplaacutesica
O tipo predominacircncia linfocitaacuteria nodular eacute de origem linfoacuteide B Nos demais tipos as ceacutelulas neoplaacutesicas (Hodgkin e Reed-Sternberg) satildeo segundo novas evidecircncias de origem linfoacuteide B (98) ou raramente T (2)
Satildeo originados em ceacutelulas B (maioria no mundo ocidental cerca de 80-90) T (cerca de 10 a 20) ou NK (natural killer raros) Poucos exemplos de fenoacutetipo null (natildeo B-natildeo T)
Histologia As ceacutelulas neoplaacutesicas satildeo a minoria (lt 1) em um fundo de ceacutelulas reativas (linfoacutecitos plasmoacutecitos eosinoacutefilos) na maioria dos casos
As ceacutelulas neoplaacutesicas distribuem-se por todo o tecido acometido com poucas ceacutelulas inflamatoacuterias reativas na maioria dos casos
Distribuiccedilatildeo etaacuteria
Bimodal com pico de acometimento em crianccedilas e adultos jovens e um pico menor nas faixas etaacuterias mais avanccediladas
Distribuem-se por todas as faixas etaacuterias com predomiacutenio de diferentes subtipos histoloacutegicos nas diversas idades
Quadro 1 Diferenccedilas entre os Linfomas Hodgkin e natildeo - Hodgkin
Fonte VASSALO 2008
53 Causas e Fatores de Risco
A incidecircncia anual de linfomas praticamente dobrou nos uacuteltimos 35 anos Esse
aumento foi verificado antes da introduccedilatildeo e disseminaccedilatildeo do viacuterus da
imunodeficiecircncia na populaccedilatildeo humana Desde meados dos anos 80 a incidecircncia
do linfoma em indiviacuteduos infectados pelo viacuterus da imunodeficiecircncia humana (HIV)
que eacute 50 a 100 vezes maior que a taxa de incidecircncia esperada em indiviacuteduos natildeo
infectados contribuiu pouco para o aumento de incidecircncia do linfoma Embora o
24
linfoma ocorra em praticamente todas as idades ele eacute muito pouco comum em
indiviacuteduos de menos de 10 anos e sua frequumlecircncia aumenta significativamente com a
idade Enquanto no grupo etaacuterio de 35 a 40 anos se verificam 10 casos de linfoma
por cada 100 mil indiviacuteduos a incidecircncia do mesmo aumenta progressivamente
chegando a 100 casos por cada 100 mil indiviacuteduos com 80 anos de idade (ABRALE
2004)
Segundo BIGNI (2008) os poucos fatores de risco para o desenvolvimento de
Linfomas satildeo
- Sistema imune comprometido - Pessoas com deficiecircncia de imunidade em
consequumlecircncia de doenccedilas geneacuteticas hereditaacuterias uso de drogas imunossupressoras
e infecccedilatildeo pelo HIV tecircm maior risco de desenvolver linfomas Pacientes portadores
dos viacuterus Epstein-Barr HTLV1 e da bacteacuteria Helicobacter pylori (que causa uacutelceras
gaacutestricas) tecircm risco aumentado para alguns tipos de linfoma
- Exposiccedilatildeo Quiacutemica - Os Linfomas Natildeo-Hodgkin estatildeo tambeacutem ligados agrave exposiccedilatildeo
a certos agentes quiacutemicos incluindo pesticidas solventes e fertilizantes Herbicidas
e inseticidas tecircm sido relacionados ao surgimento de linfomas em estudos com
agricultores e outros grupos de pessoas que se expotildeem a altos niacuteveis desses
agentes quiacutemicos A contaminaccedilatildeo da aacutegua por nitrato substacircncia encontrada em
fertilizantes eacute um exemplo de exposiccedilatildeo que parece aumentar os riscos para
doenccedila
- Exposiccedilatildeo a altas doses de radiaccedilatildeo
54 Formas de Diagnoacutestico
O primeiro passo em direccedilatildeo ao diagnoacutestico eacute feito pelo meacutedico por meio de
palpaccedilatildeo o que o possibilita detectar a presenccedila de gacircnglios inchados Eacute importante
conhecer o histoacuterico cliacutenico do paciente e solicitar algumas radiografias e exames
laboratoriais Com os resultados dos primeiros exames em matildeos o meacutedico poderaacute
25
ainda se julgar necessaacuterio solicitar uma bioacutepsia A bioacutepsia eacute o uacutenico meacutetodo seguro
para confirmar o diagnoacutestico de linfoma Isto envolve uma pequena intervenccedilatildeo
ciruacutergica geralmente sob anestesia local em que um gacircnglio aumentado eacute removido
para ser examinado ao microscoacutepio Se a bioacutepsia acusar a presenccedila da ceacutelula
maligna Reed-Sternberg que caracteriza o Linfoma de Hodgkin outros testes seratildeo
necessaacuterios para avaliar a extensatildeo da doenccedila Aleacutem de radiografia de toacuterax ultra-
som e tomografia computadorizada do abdocircmen e cintilografia oacutessea o meacutedico
poderaacute solicitar outros exames tais como Bioacutepsia da medula oacutessea - sob efeito de
anestesia local o meacutedico introduziraacute uma agulha geralmente no osso da bacia que
alcanccedila a medula oacutessea e colhe material suficiente para ser examinado ao
microscoacutepio (ABC [200_])
O diagnoacutestico para determinar seu tipo especiacutefico podem ser vaacuterios sendo que a
bioacutepsia eacute considerada obrigatoacuteria Dentre os tipos desse exame estatildeo de acordo
com MELDAU (2010)
- Bioacutepsia excisional ou insicional o meacutedico remove todo o linfonodo atraveacutes de uma
incisatildeo na pele (excisional) ou uma pequena parte (insicional)
- Bioacutepsia de medula oacutessea exame conhecido como mielograma onde eacute retirado um
fragmento de osso junto com medula oacutessea com a utilizaccedilatildeo de uma agulha Embora
esse meacutetodo de diagnoacutestico natildeo determine o tipo de linfoma e importante para
determinar a extensatildeo da doenccedila
Outros exames tambeacutem satildeo importantes na detecccedilatildeo do linfoma e determinaccedilatildeo de
sua localizaccedilatildeo como exames de imagem (raio-X tomografia computadorizada
ressonacircncia magneacutetica entre outros) Exames complementares que auxiliam na
determinaccedilatildeo das caracteriacutesticas especiacuteficas das ceacutelulas tumorais incluem
imunohistoquiacutemica estudos de citogeneacutetica e estudo de geneacutetica molecular Apoacutes
ser diagnosticada a Doenccedila de Hodgkin eacute classificada e seu estaacutegio eacute avaliado para
que seja determinado o tratamento (MELDAU 2010)
26
6 ANTICORPOS MONOCLONAIS NA TERAPIA DO LINFOMA
61 Aplicaccedilotildees Terapecircuticas dos Anticorpos Monoclonais em Oncologia
Os anticorpos monoclonais (AM) satildeo imunoproteiacutenas capazes de reconhecer e ligar-
se a antiacutegenos tumorais especiacuteficos (alvos) desencadeando respostas
imunoloacutegicas Desta forma poupam as ceacutelulas normais e provocam efeitos menos
toacutexicos que a quimioterapia tradicional Esses agentes satildeo efetivos atraveacutes de vaacuterios
mecanismos podendo por exemplo bloquear receptores ou fatores de crescimento
essenciais agrave ceacutelula induzir apoptose ligar-se a alvos celulares e recrutar funccedilotildees
como citotoxidade celular anticorpo-dependente ou citotoxidade complemento-
dependente ou distribuir partiacuteculas citotoacutexicas como os radioisoacutetopos e as toxinas A
seleccedilatildeo de alvos especiacuteficos representa a chave para o sucesso da criaccedilatildeo de
anticorpos monoclonais usados na terapia do cacircncer O alvo ideal para o AM deve
ser seletivamente ou altamente expresso por ceacutelulas tumorais e natildeo por ceacutelulas
normais estaacutevel na superfiacutecie celular para que possa ser reconhecido expresso por
todas ou quase todas as ceacutelulas tumorais em vaacuterios tipos tumorais e estar
funcionalmente envolvido no processo tumoral (DEL DEBBIO 2007)
O primeiro anticorpo monoclonal (Rituximab) aprovado para tratamento do cacircncer eacute
dirigido contra uma estrutura chamada CD20 encontrada nos linfoacutecitos B Portanto
eacute utilizado no tratamento dos linfomas B que correspondem a 85 dos linfomas
Diversos estudos demonstram sua utilidade no tratamento de induccedilatildeo do linfoma
difuso de grandes ceacutelulas B e no linfoma folicular (CHIATTONE 2006)
Os principais efeitos colaterais associados a administraccedilatildeo de AMNC satildeo febre
calafrios astenia cefaleacuteia naacuteuseas e vocircmitos hipotensatildeo e angioedema No
entanto a frequumlecircncia desses efeitos diminui depois do primeiro ciclo Como se
poderia supor a infusatildeo de AMNC anti-CD20 leva a uma diminuiccedilatildeo na contagem de
ceacutelulas B em 70 a 80 dos pacientes com recuperaccedilatildeo em torno de 6 meses No
27
entanto na maioria das vezes natildeo se detecta diminuiccedilatildeo nos niacuteveis seacutericos de Igs
As alteraccedilotildees hematoloacutegicas satildeo raras e os episoacutedios infecciosos pouco comuns
em sua maioria de pouca gravidade Natildeo se detecta nos pacientes tratados com
anticorpo quimeacuterico a presenccedila de AHAM Assim a terapia com AMNC
recentemente aprovada pelo FDA para tratamento de LNH B folicular de baixo grau
tende a se firmar como uma opccedilatildeo para pacientes com doenccedila recidivada (COSTA
et al 2007)
62 Anticorpo Monoclonal mais utilizado - Mabtherareg
MabTherareg (rituximabe) eacute um anticorpo monoclonal quimeacuterico camundongohumano
que se liga especificamente ao antiacutegeno transmembrana CD20 Este antiacutegeno estaacute
localizado nos linfoacutecitos preacute-B e linfoacutecitos B maduros mas natildeo em ceacutelulas
progenitoras ceacutelulas proacute-B ceacutelulas plasmaacuteticas normais ou outros tecidos normais
O antiacutegeno encontra-se presente em mais de 95 de todas as ceacutelulas B dos
linfomas natildeo-Hodgkin (LNH) Apoacutes a ligaccedilatildeo do anticorpo o antiacutegeno CD20 natildeo eacute
introduzido na ceacutelula nem liberado da membrana celular para o ambiente O
antiacutegeno CD20 natildeo circula no plasma como antiacutegeno livre e portanto natildeo compete
com a ligaccedilatildeo de anticorpos (MABTHERA [200_])
MabTherareg liga-se ao antiacutegeno CD20 dos linfoacutecitos B e inicia reaccedilotildees imunoloacutegicas
que mediaratildeo a lise da ceacutelula B Os possiacuteveis mecanismos para a lise celular satildeo
citotoxicidade complemento-dependente citotoxicidade celular anticorpo-
dependente e induccedilatildeo de apoptose Finalmente os estudos in vitro demonstraram
que o MabTherareg sensibiliza linhagens celulares do linfoma B humano resistentes a
drogas quimioteraacutepicas para os efeitos citotoacutexicos de alguns desses agentes
quimioteraacutepicos (MABTHERA [200_])
A contagem meacutedia de ceacutelulas B perifeacutericas diminuiu significativamente abaixo do
normal apoacutes a primeira dose de MabTherareg
Em pacientes tratados para
malignidades hematoloacutegicas a repleccedilatildeo de ceacutelula B comeccedilou com 6 meses de
28
tratamento retornando aos niacuteveis normais entre 9 e 12 meses apoacutes a conclusatildeo do
tratamento Em pacientes com artrite reumatoacuteide a duraccedilatildeo da depleccedilatildeo de ceacutelula B
perifeacuterica foi variaacutevel A maioria dos pacientes recebeu tratamento adicional antes da
completa repleccedilatildeo de ceacutelula B (MABTHERA [200_])
63 Outros Anticorpos Monoclonais utilizados para tratamento de Cacircncer
Apesar do rituximabe ser o anticorpo monoclonal mais ulitizado no tratamento de
linfomas existem outros medicamentos disponiacuteveis no mercado (ver quadro 2)
Quadro 2 Anticorpos Monoclonais utilizados no tratamento do cacircncer
Fonte DEL DEBBIO et al 2007
O Zevalinreg (ibritumomab tiuxetan) consiste de um anticorpo monoclonal anti-CD20
combinado com a radiaccedilatildeo de yttrium-90 e comporta-se como um lobo em pele de
29
cordeirordquo Este entra no corpo procura como alvo somente as ceacutelulas do linfoma de
modo que a radiaccedilatildeo vai direto onde ela precisa ir o que reduz a toxicidade para os
tecidos normais o que sempre foi um problema com a radiaccedilatildeo O Zevalinreg esteve
disponiacutevel por vaacuterios anos tanto na Europa quanto nos Estados Unidos para linfoma
folicular refrataacuterio e recidivado mas as novas aplicaccedilotildees tecircm sido feitas com base
nos resultados do ensaio cliacutenicos para expandir a indicaccedilatildeo para a consolidaccedilatildeo das
primeiras remissotildees depois da quimioterapia Um desses ensaios comparou um
uacutenico tratamento com Zevalinreg com observaccedilatildeo em 414 pacientes com linfoma
folicular avanccedilado (estaacutegio 3 ou 4) que tinham alcanccedilado remissatildeo completa ou
parcial depois da primeira sessatildeo de quimioterapia (CHUSTECKA 2010)
O Bexxarreg quimicamente conhecido por iodo-131 (131I)-tositumomab consiste na
combinaccedilatildeo de um anticorpo especiacutefico para ceacutelulas tumorais do linfoma ligado ao
iodo radioativo Apoacutes sua administraccedilatildeo na circulaccedilatildeo sanguiacutenea o faacutermaco se liga
a proteiacutenas presentes na superfiacutecie das ceacutelulas tumorais Assim a radiaccedilatildeo atinge
especificamente o tumor com exposiccedilatildeo miacutenima aos tecidos normais O efeito
colateral mais comumente observado eacute uma temporaacuteria diminuiccedilatildeo na contagem de
ceacutelulas sanguiacuteneas Enquanto o tratamento tradicional com quimioteraacutepicos agraves
vezes combinados com o anticorpo monoclonal rituximab leva meses a terapia com
o Bexxarreg eacute completada em uma semana A radioimunoterapia natildeo causa efeitos
colaterais como naacuteuseas queda de cabelos e infecccedilotildees observados no uso da
quimioterapia Estudo apresentado no dia 4 de junho no Encontro Anual da
Sociedade Americana de Oncologia Cliacutenica acompanhou pacientes com linfoma
natildeo-Hodgkin tratados com Bexxarreg por oito anos e apontou que 86 deles estatildeo
vivos e metade desse percentual natildeo apresentaram nenhuma recidiva da doenccedila
(ASCOAM 2007)
64 Vantagens da utilizaccedilatildeo dos Anticorpos Monoclonais
A vantagem dos anticorpos monoclonais eacute sua accedilatildeo apenas nas ceacutelulas doentes
atacando proteiacutenas especiacuteficas Esses anticorpos satildeo drogas-alvo ou seja agem
30
como se fossem miacutesseis teleguiados natildeo comprometendo as ceacutelulas sadias como
faz a quimioterapia claacutessica (CURY 2009)
Apesar de ainda em sua fase inicial numerosos estudos cliacutenicos tem demonstrado
resultados bastante promissores levando a uma raacutepida liberaccedilatildeo pelo FDA oacutergatildeo
americano regulador de medicamentos para a utilizaccedilatildeo de produtos baseada na
accedilatildeo de anticorpos monoclonais para o tratamento de diversos tipos de tumores
(PINHO 2004)
O tratamento claacutessico composto de cirurgia irradiaccedilatildeo e quimioterapia natildeo soacute falha
no objetivo de curar a maior parte das doenccedilas neoplaacutesicas como leva a efeitos
colaterais seacuterios e debilitantes Radioterapia e quimioterapia em especial trazem
consigo morbidade significante (BITTENCOURT 2009)
Como ocorre com qualquer medicamento os anticorpos monoclonais podem
provocar efeitos colaterais Para rituximab por exemplo a maioria dos efeitos
colaterais eacute de baixa intensidade Os efeitos colaterais ocorrem mais frequumlentemente
durante a primeira sessatildeo semanal diminuindo de intensidade com as doses
subsequumlentes Isso porque haacute mais ceacutelulas de linfoma presentes durante essa
primeira aplicaccedilatildeo e que precisam ser identificadas pelo anticorpo monoclonal para
serem destruiacutedas pelo sistema imune do corpo (SANTOS et al 2006)
31
7 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Devido ao seu potencial de multiplicaccedilatildeo e proliferaccedilatildeo o cacircncer constitui uma
doenccedila de difiacutecil diagnoacutestico e tratamento A demora do diagnoacutestico e a
agressividade do tratamento convencional impossibilitam uma qualidade de vida
para o paciente
Os linfomas neoplasia maligna dos gacircnglios do sistema linfaacutetico possuem alto
potencial de metaacutestase pelo fato de estarem presentes em todo o organismo Eacute uma
doenccedila que evolui rapidamente Por isso eacute necessaacuterio que o diagnoacutestico e
tratamento sejam feitos o mais raacutepido possiacutevel
Por possuiacuterem ceacutelulas especiacuteficas os linfomas podem ter seu diagnoacutestico acelerado
devido agrave cliacutenica do paciente que eacute caracteriacutestica e pelos exames solicitados que
vatildeo certificar as suspeitas meacutedicas O tratamento depende do diagnoacutestico uma vez
que existem dois tipos de linfomas
A quimioterapia convencional ou seja aquela que natildeo tem especificidade celular
acaba que ldquomatandordquo ceacutelulas cancerosas e normais Devido a isso sua
agressividade pois causa danos fiacutesicos e psicoloacutegicos ao paciente Fiacutesicos porque
como se jaacute natildeo bastasse o cacircncer localizado partes normais do seu corpo estatildeo
sendo destruiacutedos Psicoloacutegicos por estarem fazendo um tratamento demorado pois
natildeo haacute especificidade o que aumenta o tempo de internaccedilatildeo para a quimioterapia
Os anticorpos monoclonais satildeo produzidos para reagir com antiacutegenos especiacuteficos
em certos tipos de ceacutelulas cancerosas tendo com isso uma accedilatildeo especiacutefica para
cada tipo de cacircncer Como as ceacutelulas dos linfomas satildeo conhecidas criar antiacutegenos
especiacuteficos eacute mais ldquofaacutecilrdquo que os outros tipos de cacircncer
Conclui-se que os anticorpos monoclonais proporcionam vantagens no tratamento
dos linfomas uma vez que possuem reduzida possibilidade de efeitos adversos
melhor forma de tratamento por serem alvo-especiacutefico havendo com isso menor
tempo de tratamento e melhor adesatildeo por parte do paciente
32
REFEREcircNCIAS
Associaccedilatildeo Brasileira de Linfoma e Leucemia - ABRALE Os Linfomas ndash Manual 2004 Disponiacutevel em httpwwwabraleorgbrapoio_paciente publicacoes manuaisos_linfomaspdf Acesso 23 fev 2010 Associaccedilatildeo Brasileira de Linfoma e Leucemia - ABRALE Os Linfomas ndash Manual 200_ Disponiacutevel em wwwabraleorgbrdoencaslinfomahodgkinphp Acesso 24 maio 2010 Associaccedilatildeo brasileira de Cacircncer - ABC Tipos de Linfoma Disponiacutevel em wwwabc ancerorgbr Acesso 23 ago 2008 ALMEIDA Joseacute Ricardo Chamhum de Farmacecircuticos em Oncologia Uma nova realidade Atheneu Rio de Janeiro 2004 ALMEIDA Vera Luacutecia de et al Cacircncer e agentes antineoplaacutesicos ciclo-celular especiacuteficos e ciclo-celular natildeo especiacuteficos que interagem com o DNA uma introduccedilatildeo Quiacutem Nova
[online] 2005 vol28 n1 pp 118-129 Disponiacutevel em wwwscielobrscielophpscript= sci_arttextamppid=S0100-40422005000100021 Acesso 13 jun 2010
ANELLI Agnaldo CUBERO Daniel de Iracema G Terapia Antineoplaacutesica Direcionada a Alvos Moleculares Revista Praacutetica Hospitalar ano VI Nordm 34 jul-ago2004 Disponiacutevel em wwwpraticahospitalarcombrpratica2034pdfs mat2002pdf Acesso 27 abr 2008 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting - ASCOAM Linfoma natildeo-Hodgkin - Estudo revela a eficaacutecia da radioimunoterapia no tratamento de linfomas Publicado em 05 de junho de 2007 Disponiacutevel emwwwrevistapesquisa medicacom brtextosaspcodigo=10848 Acesso 23 fev 2010 BERNARDI Andressa JAQUES-SILVA Maria Caroline LENZ Guido Abordagem molecular no desenvolvimento de faacutermacos anti-tumorais Infarma v 15 nordm9-10 setout 2003 Disponiacutevel em wwwcfforgbrrevistas39infarma003pdf Acesso 02 set 2008 BIGNI Ricardo Linfoma Natildeo-Hodgkin Hospital do Cacircncer I INCA Serviccedilo de
Hematologia 2008 Disponiacutevel em wwwincagovbrconteudo_viewaspid=457
Acesso 26 maio 2010
BITTENCOURT Paulo R S Anticorpos monoclonais e imunoterapia contra o cacircncer Equipe Unineuro nov2009 Disponiacutevel em wwwunineurocombrwebsite
33
indexphpprofissionaispaginaa7315d7b091d12ec76625a22c71801f8 Acesso 26 maio 2010
CHIATTONE Carlos Anticorpos monoclonais no tratamento dos linfomas ABRALE
ndash Associaccedilatildeo Brasileira de Linfomas e Leucemias jun2006 Disponiacutevel em
httpwwwabraleorgbrapoio_profissionalartigosanticorposphp Acesso 02 dez
2009
CHUSTECKA Zosia Zevalin melhora sobrevida livre de tumor l em dois anos em pacientes com linfoma folicular 49ordm Encontro Anual e Exposiccedilatildeo da Sociedade Americana de Hematologia Resumo 643 2010 Disponiacutevel em wwwmedcenter commedscapecontentaspxLangType=1046ampmenu_id=49ampid=6453 Acesso 23 fev 2010
COSTA Luciano J M VARELLA Paulo C S GIGLIO Auro del A utilizaccedilatildeo de Anticorpos Monoclonais em Oncologia Revista da Sociedade Brasileira de Cancerologia Ediccedilatildeo out2007 Disponiacutevel em wwwrsbcancercombrrsbc02 artigo2aspnrev= NC2BAC2A02 Acesso 27 jun 2008 CURY Jordana SUS ainda natildeo disponibiliza medicamentos Gazeta do Povo
jun2007 Disponiacutevel em httpwwwsistemaodiacomnoticiassus-ainda-nao-disponibiliza-medicamentos-48647html Acesso 26 maio 2010 DEL DEBBIO CB TONON LM SECOLI SR Terapia com anticorpos monoclonais uma revisatildeo de literatura Revista Gauacutecha de Enfermagem 200728(1)133-42 Disponiacutevel em wwwseerufrgsbrindexphpRevista GauchadeEnfermagemarticleviewFile47092627 Acesso 22 jun 2009 FAKIH M Anti-EGFR anticorpos monoclonais em cacircncer colorretal metastaacutetico
tempo para uma abordagem individualizada Expert Rev Anticancer 2008 81471-
80 Disponiacutevel em httptranslategooglecombrtranslatehl=pt-BRamplangpair=
en7Cptampu=httpcoloncanceraboutcomodcoloncancertreatmentamonoclonalht
m Acesso 24 maio 2010
FREIRE Carlos Alberto Terapia com Anticorpos Monoclonais Jornal do Meacutedico
3ordf ed 2010 Disponiacutevel em wwwjornaldomedicohpgigcombrterapia_ anticorpos_
monoclonaishtm Acesso 24 maio 2010
GIL Antonio Carlos Como elaborar projetos de pesquisa 3 ed Satildeo Paulo Atlas 1996 LEITE Mario C Prudente Linfoma de Hodgkin e Linfoma Natildeo Hodgkin Informedicals Policlin nordm65 2003 Disponiacutevel em httpwwwpoliclincombr drpoli 065 Acesso 02 set 2008
34
MABTHERA soluccedilatildeo injetavel Farm Resp Guilherme N Ferreira Rio de Janeiro
Roche 2007 Bula do medicamento MELDAU Deacutebora Carvalho Linfomas Infoescola Publicado em 06052010
Disponiacutevel em httpwwwinfoescolacomdoencaslinfoma Acesso 24 maio 2010
MOTA Maria L S Reaccedilatildeo Adversas e Farmacovigilacircncia em Oncologia SOBRAFO - Sociedade Brasileira de Farmacecircuticos em Oncologia Artigo nordm 62 2001 Disponiacutevel em wwwsobrafoorgbrat_art5htm Acesso 17 abr 2008
PINHO Mauro De Souza Leite Anticorpos Monoclonais no Tratamento do Cacircncer Colorretal Fundamentos e Estado Atual Revista Brasileira de Coloproctologia
2004 24(4)382-384 Disponiacutevel em wwwsbcporgbrpdfs24_417pdf Acesso 13 maio 2008 SANTOS Rosely V dos et al Aplicaccedilotildees terapecircuticas dos anticorpos monoclonais
Rev bras alergia imunopatol29(2)77-85 marabr 2006 Disponiacutevel em
httpbasesbiremebrcgi-binwxislindexeiahonlineIsisScript=iahiahxis
ampsrc=googleampbase=LILACSamplang=pampnextAction=lnkampexprSearch=454997ampindexSe
arch=ID Acesso 26 maio 2010
VALENZA Ceciacutelia Novas drogas satildeo esperanccedila no tratamento do cacircncer Terapias
alvo e quimioteraacutepicos de via oral tecircm menos efeitos colaterais e permitem que
paciente mantenha suas atividades normais Gazeta do Povo 22122008
Disponiacutevel em wwwgazetadopovocombrvidaecidadania conteudophtmltl=1ampid
=840402amptit=Novas-drogas-sao-esperanca-no-tratamento-do-cancer Acesso 24
maio 2010
VASSALO Joseacute Linfomas Malignos Anatpat 2008 Disponiacutevel em wwwanatpat
unicampbrtalinfomashtml Acesso 24 maio 2010
35
36
19
43 Quimioterapia Natildeo-Seletiva
Antigamente quando se falava em quimioterapia vinha logo agrave cabeccedila a imagem de
um paciente bastante debilitado muitas vezes acamado e judiado pelos efeitos
colaterais O estigma se tornou tatildeo grande que se chegava a falar que a terapia
maltratava mais o paciente do que a proacutepria doenccedila Hoje o surgimento de novas
drogas aliado ao avanccedilo no conhecimento sobre o cacircncer e sobre os efeitos do
proacuteprio tratamento permitem que em muitos casos o paciente mantenha a
qualidade de vida e continue com suas atividades normais (VALENZA 2008)
Nas uacuteltimas deacutecadas surgiram novos quimioteraacutepicos menos toacutexicos mas foi o
desenvolvimento das chamadas terapias alvo que representou uma grande melhora
na sobrevida e na diminuiccedilatildeo dos efeitos colaterais A principal diferenccedila entre esses
medicamentos e a quimioterapia convencional eacute a capacidade das drogas de alvo
molecular de inibir processos que ocorrem na ceacutelula tumoral de forma distinta de
uma ceacutelula normal De forma geral essas drogas satildeo divididas em dois grupos as
que atuam ligando-se a receptores na superfiacutecie das ceacutelulas e as que se ligam a
receptores no interior da ceacutelula As primeiras geralmente satildeo aplicadas de forma
endovenosa jaacute as demais costumam ser de administraccedilatildeo oral (VALENZA 2008)
A quimioterapia antineoplaacutesica consiste no emprego de substacircncias quiacutemicas
isoladas ou em combinaccedilatildeo com o objetivo de tratar as neoplasias malignas natildeo
curaacuteveis por cirurgia ou radioterapia Constitui-se de drogas que atuam em niacutevel
celular interferindo no seu processo de crescimento e divisatildeo A maioria dos agentes
antineoplaacutesicos natildeo possui especificidade ou seja natildeo destroacutei seletiva e
exclusivamente as ceacutelulas tumorais Em geral satildeo toacutexicos aos tecidos de raacutepida
proliferaccedilatildeo caracterizados por alta atividade mitoacutetica e ciclos celulares curtos
(MOTA 2001)
Os agentes utilizados no tratamento do cacircncer afetam tanto ceacutelulas normais quanto
neoplaacutesicas poreacutem elas acarretam maior dano as ceacutelulas malignas devido agraves
diferenccedilas quantitativas entre os processos metaboacutelicos dessas duas populaccedilotildees
celulares Os citotoacutexicos natildeo satildeo letais agraves ceacutelulas neoplaacutesicas de modo seletivo As
20
diferenccedilas existem entre o crescimento e pequenas diferenciaccedilotildees bioquiacutemicas
verificadas entre elas que provavelmente se combinam para produzir seus efeitos
especiacuteficos (ALMEIDA 2004)
44 Alvos Moleculares
Com a pesquisa contiacutenua e o avanccedilo nas teacutecnicas de anaacutelise do DNA surgiu um
ramo da medicina chamado de medicina molecular A medicina molecular envolve
meios de diagnoacutestico e tratamento atraveacutes do entendimento do funcionamento de
genes proteiacutenas e outras moleacuteculas celulares cujas funccedilotildees podem estar alteradas
em doenccedilas como o cacircncer (VALENZA 2008)
A praacutetica da oncologia cliacutenica encontra-se no meio de uma revoluccedilatildeo decorrente do
crescente aprendizado do genoma humano e dos avanccedilos em biologia molecular
Essa revoluccedilatildeo faraacute com que a praacutetica cliacutenica se transforme do tratamento empiacuterico
no tratamento individualizado baseado na classificaccedilatildeo molecular da doenccedila e de
seus alvos terapecircuticos (ANELLI CUBERO 2004)
Agrave medida que avanccedilamos na compreensatildeo dos mecanismos que levam um tecido
normal a sofrer malignizaccedilatildeo entendendo suas caracteriacutesticas moleculares e
expressotildees fenotiacutepicas identificamos potenciais alvos terapecircuticos A terapia
antineoplaacutesica direcionada a alvos moleculares especiacuteficos eacute uma nova abordagem
de tratamento Promissora vem ganhando espaccedilo e compreende uma nova classe
de drogas (ANELLI CUBERO 2004)
21
5 LINFOMA
51 Conceito e Caracteriacutesticas
O sistema linfaacutetico faz parte da defesa natural do organismo contra infecccedilotildees Eacute
composto por inuacutemeros gacircnglios linfaacuteticos conectados entre si pelos vasos (canais)
linfaacuteticos Os gacircnglios linfaacuteticos estatildeo situados no pescoccedilo axilas e virilha
Internamente satildeo encontrados principalmente no toacuterax (mediastino) e abdome
como pode ser visto na Figura 2 As amiacutedalas o fiacutegado e o baccedilo tambeacutem fazem
parte do sistema linfaacutetico Os vasos linfaacuteticos transportam um fluido claro chamado
linfa que circula pelo corpo e conteacutem ceacutelulas chamadas linfoacutecitos Essas ceacutelulas
atuam como defesa contra infecccedilotildees Os gacircnglios linfaacuteticos funcionam como filtros
retirando da circulaccedilatildeo restos de ceacutelulas que passam por eles (CHIATTONE 2006)
Figura 2 Localizaccedilatildeo dos linfonodos no corpo humano
Fonte ABRALE 2004
22
Linfoma eacute neoplasia maligna resultante da proliferaccedilatildeo de ceacutelulas do sistema
linfoacuteide com variado potencial de agressatildeo orgacircnica Da linhagem linfoacuteide originam-
se as leucemias linfociacuteticas os plasmocitomas o linfoma de Hodgkin e os linfomas
natildeo Hodgkin (ABC [200_])
Por motivos ainda desconhecidos em algum momento os linfoacutecitos agrupados nos
gacircnglios linfaacuteticos comeccedilam a multiplicar-se e crescer de forma desordenada Como
resultado desta desordem haveraacute um excesso de produccedilatildeo deste tecido que daraacute
origem ao tumor Os linfomas que se desenvolvem no sistema linfaacutetico podem ser
encontrados em qualquer parte do corpo onde os linfoacutecitos circulam (ABC [200_])
52 Classificaccedilatildeo
O termo utilizado para descrever essa doenccedila tem contexto histoacuterico O linfoma de
Hodgkin foi assim chamado devido agrave descriccedilatildeo de vaacuterios casos em 1832 por
Thomas Hodgkin os quais foram reconhecidos como uma nova condiccedilatildeo maligna
que envolve os linfonodos Foi aproximadamente quarenta anos mais tarde que um
novo conceito de linfoma (originalmente denominado linfossarcoma) diferente do
linfoma de Hodgkin foi proposto por Virchow Conheim e Billroth trecircs proeminentes
meacutedicos do final do seacuteculo XIX Existem trinta ou mais subtipos de linfomas
especiacuteficos mas para simplificar a classificaccedilatildeo muitos oncologistas agrupam os
vaacuterios subtipos de acordo com a velocidade meacutedia de crescimento e progressatildeo do
linfoma muito lentamente (baixo grau) ou muito rapidamente (alto grau ou
agressivo) Graccedilas ao conhecimento da maneira pela qual os tipos especiacuteficos de
linfoma progridem pode-se determinar a possibilidade de progressatildeo lenta ou raacutepida
e os tipos de terapia necessaacuterios a esses subtipos (ABRALE [200_])
O Linfoma pode ser classificado em Linfona de Hodgkin ou doenccedila de Hodgkin ou
Linfomas natildeo Hodgkin Uma ceacutelula maligna especiacutefica chamada de Reed-Sternberg
eacute encontrada somente em Linfoma de Hodgkin o que a diferencia do Linfoma Natildeo
Hodgkin O linfoma de Hodgkin tem esse nome em consideraccedilatildeo ao meacutedico inglecircs
23
Thomas Hodgkin que foi o primeiro a descrever a doenccedila e suas caracteriacutesticas
(ABC [200_]) As caracteriacutesticas de cada tipo de linfoma podem ser observadas no
quadro a seguir
LINFOMA DE HODGKIN LINFOMAS NAtildeO- HODGKIN
Progressatildeo da doenccedila
Iniacutecio mais frequumlente em linfonodos cervicais progredindo topograficamente no organismo por contiguumlidade
A progressatildeo da doenccedila natildeo se faz necessariamente por contiguumlidade sendo mais frequumlentes os casos com acometimento sistecircmico ao diagnoacutestico inclusive com leucemizaccedilatildeo
Localizaccedilatildeo do tumor primaacuterio
Eacute praticamente sempre nos linfonodos Acometimentos extra-nodais significam tumor secundaacuterio
Natildeo eacute infrequumlente o acometimento primaacuterio de oacutergatildeos extra-nodais o que ocorre em ateacute 40 dos casos Os siacutetios extra-nodais mais frequumlentes satildeo o estocircmago o anel de Waldeyer e a pele
Estaacutedio ao diagnoacutestico
Mais frequumlentemente I e II Depende do tipo histoloacutegico nos linfomas indolentes e altamente agressivos geralmente estaacutedio IV Nos agressivos geralmente I II ou III
Biologia da ceacutelula neoplaacutesica
O tipo predominacircncia linfocitaacuteria nodular eacute de origem linfoacuteide B Nos demais tipos as ceacutelulas neoplaacutesicas (Hodgkin e Reed-Sternberg) satildeo segundo novas evidecircncias de origem linfoacuteide B (98) ou raramente T (2)
Satildeo originados em ceacutelulas B (maioria no mundo ocidental cerca de 80-90) T (cerca de 10 a 20) ou NK (natural killer raros) Poucos exemplos de fenoacutetipo null (natildeo B-natildeo T)
Histologia As ceacutelulas neoplaacutesicas satildeo a minoria (lt 1) em um fundo de ceacutelulas reativas (linfoacutecitos plasmoacutecitos eosinoacutefilos) na maioria dos casos
As ceacutelulas neoplaacutesicas distribuem-se por todo o tecido acometido com poucas ceacutelulas inflamatoacuterias reativas na maioria dos casos
Distribuiccedilatildeo etaacuteria
Bimodal com pico de acometimento em crianccedilas e adultos jovens e um pico menor nas faixas etaacuterias mais avanccediladas
Distribuem-se por todas as faixas etaacuterias com predomiacutenio de diferentes subtipos histoloacutegicos nas diversas idades
Quadro 1 Diferenccedilas entre os Linfomas Hodgkin e natildeo - Hodgkin
Fonte VASSALO 2008
53 Causas e Fatores de Risco
A incidecircncia anual de linfomas praticamente dobrou nos uacuteltimos 35 anos Esse
aumento foi verificado antes da introduccedilatildeo e disseminaccedilatildeo do viacuterus da
imunodeficiecircncia na populaccedilatildeo humana Desde meados dos anos 80 a incidecircncia
do linfoma em indiviacuteduos infectados pelo viacuterus da imunodeficiecircncia humana (HIV)
que eacute 50 a 100 vezes maior que a taxa de incidecircncia esperada em indiviacuteduos natildeo
infectados contribuiu pouco para o aumento de incidecircncia do linfoma Embora o
24
linfoma ocorra em praticamente todas as idades ele eacute muito pouco comum em
indiviacuteduos de menos de 10 anos e sua frequumlecircncia aumenta significativamente com a
idade Enquanto no grupo etaacuterio de 35 a 40 anos se verificam 10 casos de linfoma
por cada 100 mil indiviacuteduos a incidecircncia do mesmo aumenta progressivamente
chegando a 100 casos por cada 100 mil indiviacuteduos com 80 anos de idade (ABRALE
2004)
Segundo BIGNI (2008) os poucos fatores de risco para o desenvolvimento de
Linfomas satildeo
- Sistema imune comprometido - Pessoas com deficiecircncia de imunidade em
consequumlecircncia de doenccedilas geneacuteticas hereditaacuterias uso de drogas imunossupressoras
e infecccedilatildeo pelo HIV tecircm maior risco de desenvolver linfomas Pacientes portadores
dos viacuterus Epstein-Barr HTLV1 e da bacteacuteria Helicobacter pylori (que causa uacutelceras
gaacutestricas) tecircm risco aumentado para alguns tipos de linfoma
- Exposiccedilatildeo Quiacutemica - Os Linfomas Natildeo-Hodgkin estatildeo tambeacutem ligados agrave exposiccedilatildeo
a certos agentes quiacutemicos incluindo pesticidas solventes e fertilizantes Herbicidas
e inseticidas tecircm sido relacionados ao surgimento de linfomas em estudos com
agricultores e outros grupos de pessoas que se expotildeem a altos niacuteveis desses
agentes quiacutemicos A contaminaccedilatildeo da aacutegua por nitrato substacircncia encontrada em
fertilizantes eacute um exemplo de exposiccedilatildeo que parece aumentar os riscos para
doenccedila
- Exposiccedilatildeo a altas doses de radiaccedilatildeo
54 Formas de Diagnoacutestico
O primeiro passo em direccedilatildeo ao diagnoacutestico eacute feito pelo meacutedico por meio de
palpaccedilatildeo o que o possibilita detectar a presenccedila de gacircnglios inchados Eacute importante
conhecer o histoacuterico cliacutenico do paciente e solicitar algumas radiografias e exames
laboratoriais Com os resultados dos primeiros exames em matildeos o meacutedico poderaacute
25
ainda se julgar necessaacuterio solicitar uma bioacutepsia A bioacutepsia eacute o uacutenico meacutetodo seguro
para confirmar o diagnoacutestico de linfoma Isto envolve uma pequena intervenccedilatildeo
ciruacutergica geralmente sob anestesia local em que um gacircnglio aumentado eacute removido
para ser examinado ao microscoacutepio Se a bioacutepsia acusar a presenccedila da ceacutelula
maligna Reed-Sternberg que caracteriza o Linfoma de Hodgkin outros testes seratildeo
necessaacuterios para avaliar a extensatildeo da doenccedila Aleacutem de radiografia de toacuterax ultra-
som e tomografia computadorizada do abdocircmen e cintilografia oacutessea o meacutedico
poderaacute solicitar outros exames tais como Bioacutepsia da medula oacutessea - sob efeito de
anestesia local o meacutedico introduziraacute uma agulha geralmente no osso da bacia que
alcanccedila a medula oacutessea e colhe material suficiente para ser examinado ao
microscoacutepio (ABC [200_])
O diagnoacutestico para determinar seu tipo especiacutefico podem ser vaacuterios sendo que a
bioacutepsia eacute considerada obrigatoacuteria Dentre os tipos desse exame estatildeo de acordo
com MELDAU (2010)
- Bioacutepsia excisional ou insicional o meacutedico remove todo o linfonodo atraveacutes de uma
incisatildeo na pele (excisional) ou uma pequena parte (insicional)
- Bioacutepsia de medula oacutessea exame conhecido como mielograma onde eacute retirado um
fragmento de osso junto com medula oacutessea com a utilizaccedilatildeo de uma agulha Embora
esse meacutetodo de diagnoacutestico natildeo determine o tipo de linfoma e importante para
determinar a extensatildeo da doenccedila
Outros exames tambeacutem satildeo importantes na detecccedilatildeo do linfoma e determinaccedilatildeo de
sua localizaccedilatildeo como exames de imagem (raio-X tomografia computadorizada
ressonacircncia magneacutetica entre outros) Exames complementares que auxiliam na
determinaccedilatildeo das caracteriacutesticas especiacuteficas das ceacutelulas tumorais incluem
imunohistoquiacutemica estudos de citogeneacutetica e estudo de geneacutetica molecular Apoacutes
ser diagnosticada a Doenccedila de Hodgkin eacute classificada e seu estaacutegio eacute avaliado para
que seja determinado o tratamento (MELDAU 2010)
26
6 ANTICORPOS MONOCLONAIS NA TERAPIA DO LINFOMA
61 Aplicaccedilotildees Terapecircuticas dos Anticorpos Monoclonais em Oncologia
Os anticorpos monoclonais (AM) satildeo imunoproteiacutenas capazes de reconhecer e ligar-
se a antiacutegenos tumorais especiacuteficos (alvos) desencadeando respostas
imunoloacutegicas Desta forma poupam as ceacutelulas normais e provocam efeitos menos
toacutexicos que a quimioterapia tradicional Esses agentes satildeo efetivos atraveacutes de vaacuterios
mecanismos podendo por exemplo bloquear receptores ou fatores de crescimento
essenciais agrave ceacutelula induzir apoptose ligar-se a alvos celulares e recrutar funccedilotildees
como citotoxidade celular anticorpo-dependente ou citotoxidade complemento-
dependente ou distribuir partiacuteculas citotoacutexicas como os radioisoacutetopos e as toxinas A
seleccedilatildeo de alvos especiacuteficos representa a chave para o sucesso da criaccedilatildeo de
anticorpos monoclonais usados na terapia do cacircncer O alvo ideal para o AM deve
ser seletivamente ou altamente expresso por ceacutelulas tumorais e natildeo por ceacutelulas
normais estaacutevel na superfiacutecie celular para que possa ser reconhecido expresso por
todas ou quase todas as ceacutelulas tumorais em vaacuterios tipos tumorais e estar
funcionalmente envolvido no processo tumoral (DEL DEBBIO 2007)
O primeiro anticorpo monoclonal (Rituximab) aprovado para tratamento do cacircncer eacute
dirigido contra uma estrutura chamada CD20 encontrada nos linfoacutecitos B Portanto
eacute utilizado no tratamento dos linfomas B que correspondem a 85 dos linfomas
Diversos estudos demonstram sua utilidade no tratamento de induccedilatildeo do linfoma
difuso de grandes ceacutelulas B e no linfoma folicular (CHIATTONE 2006)
Os principais efeitos colaterais associados a administraccedilatildeo de AMNC satildeo febre
calafrios astenia cefaleacuteia naacuteuseas e vocircmitos hipotensatildeo e angioedema No
entanto a frequumlecircncia desses efeitos diminui depois do primeiro ciclo Como se
poderia supor a infusatildeo de AMNC anti-CD20 leva a uma diminuiccedilatildeo na contagem de
ceacutelulas B em 70 a 80 dos pacientes com recuperaccedilatildeo em torno de 6 meses No
27
entanto na maioria das vezes natildeo se detecta diminuiccedilatildeo nos niacuteveis seacutericos de Igs
As alteraccedilotildees hematoloacutegicas satildeo raras e os episoacutedios infecciosos pouco comuns
em sua maioria de pouca gravidade Natildeo se detecta nos pacientes tratados com
anticorpo quimeacuterico a presenccedila de AHAM Assim a terapia com AMNC
recentemente aprovada pelo FDA para tratamento de LNH B folicular de baixo grau
tende a se firmar como uma opccedilatildeo para pacientes com doenccedila recidivada (COSTA
et al 2007)
62 Anticorpo Monoclonal mais utilizado - Mabtherareg
MabTherareg (rituximabe) eacute um anticorpo monoclonal quimeacuterico camundongohumano
que se liga especificamente ao antiacutegeno transmembrana CD20 Este antiacutegeno estaacute
localizado nos linfoacutecitos preacute-B e linfoacutecitos B maduros mas natildeo em ceacutelulas
progenitoras ceacutelulas proacute-B ceacutelulas plasmaacuteticas normais ou outros tecidos normais
O antiacutegeno encontra-se presente em mais de 95 de todas as ceacutelulas B dos
linfomas natildeo-Hodgkin (LNH) Apoacutes a ligaccedilatildeo do anticorpo o antiacutegeno CD20 natildeo eacute
introduzido na ceacutelula nem liberado da membrana celular para o ambiente O
antiacutegeno CD20 natildeo circula no plasma como antiacutegeno livre e portanto natildeo compete
com a ligaccedilatildeo de anticorpos (MABTHERA [200_])
MabTherareg liga-se ao antiacutegeno CD20 dos linfoacutecitos B e inicia reaccedilotildees imunoloacutegicas
que mediaratildeo a lise da ceacutelula B Os possiacuteveis mecanismos para a lise celular satildeo
citotoxicidade complemento-dependente citotoxicidade celular anticorpo-
dependente e induccedilatildeo de apoptose Finalmente os estudos in vitro demonstraram
que o MabTherareg sensibiliza linhagens celulares do linfoma B humano resistentes a
drogas quimioteraacutepicas para os efeitos citotoacutexicos de alguns desses agentes
quimioteraacutepicos (MABTHERA [200_])
A contagem meacutedia de ceacutelulas B perifeacutericas diminuiu significativamente abaixo do
normal apoacutes a primeira dose de MabTherareg
Em pacientes tratados para
malignidades hematoloacutegicas a repleccedilatildeo de ceacutelula B comeccedilou com 6 meses de
28
tratamento retornando aos niacuteveis normais entre 9 e 12 meses apoacutes a conclusatildeo do
tratamento Em pacientes com artrite reumatoacuteide a duraccedilatildeo da depleccedilatildeo de ceacutelula B
perifeacuterica foi variaacutevel A maioria dos pacientes recebeu tratamento adicional antes da
completa repleccedilatildeo de ceacutelula B (MABTHERA [200_])
63 Outros Anticorpos Monoclonais utilizados para tratamento de Cacircncer
Apesar do rituximabe ser o anticorpo monoclonal mais ulitizado no tratamento de
linfomas existem outros medicamentos disponiacuteveis no mercado (ver quadro 2)
Quadro 2 Anticorpos Monoclonais utilizados no tratamento do cacircncer
Fonte DEL DEBBIO et al 2007
O Zevalinreg (ibritumomab tiuxetan) consiste de um anticorpo monoclonal anti-CD20
combinado com a radiaccedilatildeo de yttrium-90 e comporta-se como um lobo em pele de
29
cordeirordquo Este entra no corpo procura como alvo somente as ceacutelulas do linfoma de
modo que a radiaccedilatildeo vai direto onde ela precisa ir o que reduz a toxicidade para os
tecidos normais o que sempre foi um problema com a radiaccedilatildeo O Zevalinreg esteve
disponiacutevel por vaacuterios anos tanto na Europa quanto nos Estados Unidos para linfoma
folicular refrataacuterio e recidivado mas as novas aplicaccedilotildees tecircm sido feitas com base
nos resultados do ensaio cliacutenicos para expandir a indicaccedilatildeo para a consolidaccedilatildeo das
primeiras remissotildees depois da quimioterapia Um desses ensaios comparou um
uacutenico tratamento com Zevalinreg com observaccedilatildeo em 414 pacientes com linfoma
folicular avanccedilado (estaacutegio 3 ou 4) que tinham alcanccedilado remissatildeo completa ou
parcial depois da primeira sessatildeo de quimioterapia (CHUSTECKA 2010)
O Bexxarreg quimicamente conhecido por iodo-131 (131I)-tositumomab consiste na
combinaccedilatildeo de um anticorpo especiacutefico para ceacutelulas tumorais do linfoma ligado ao
iodo radioativo Apoacutes sua administraccedilatildeo na circulaccedilatildeo sanguiacutenea o faacutermaco se liga
a proteiacutenas presentes na superfiacutecie das ceacutelulas tumorais Assim a radiaccedilatildeo atinge
especificamente o tumor com exposiccedilatildeo miacutenima aos tecidos normais O efeito
colateral mais comumente observado eacute uma temporaacuteria diminuiccedilatildeo na contagem de
ceacutelulas sanguiacuteneas Enquanto o tratamento tradicional com quimioteraacutepicos agraves
vezes combinados com o anticorpo monoclonal rituximab leva meses a terapia com
o Bexxarreg eacute completada em uma semana A radioimunoterapia natildeo causa efeitos
colaterais como naacuteuseas queda de cabelos e infecccedilotildees observados no uso da
quimioterapia Estudo apresentado no dia 4 de junho no Encontro Anual da
Sociedade Americana de Oncologia Cliacutenica acompanhou pacientes com linfoma
natildeo-Hodgkin tratados com Bexxarreg por oito anos e apontou que 86 deles estatildeo
vivos e metade desse percentual natildeo apresentaram nenhuma recidiva da doenccedila
(ASCOAM 2007)
64 Vantagens da utilizaccedilatildeo dos Anticorpos Monoclonais
A vantagem dos anticorpos monoclonais eacute sua accedilatildeo apenas nas ceacutelulas doentes
atacando proteiacutenas especiacuteficas Esses anticorpos satildeo drogas-alvo ou seja agem
30
como se fossem miacutesseis teleguiados natildeo comprometendo as ceacutelulas sadias como
faz a quimioterapia claacutessica (CURY 2009)
Apesar de ainda em sua fase inicial numerosos estudos cliacutenicos tem demonstrado
resultados bastante promissores levando a uma raacutepida liberaccedilatildeo pelo FDA oacutergatildeo
americano regulador de medicamentos para a utilizaccedilatildeo de produtos baseada na
accedilatildeo de anticorpos monoclonais para o tratamento de diversos tipos de tumores
(PINHO 2004)
O tratamento claacutessico composto de cirurgia irradiaccedilatildeo e quimioterapia natildeo soacute falha
no objetivo de curar a maior parte das doenccedilas neoplaacutesicas como leva a efeitos
colaterais seacuterios e debilitantes Radioterapia e quimioterapia em especial trazem
consigo morbidade significante (BITTENCOURT 2009)
Como ocorre com qualquer medicamento os anticorpos monoclonais podem
provocar efeitos colaterais Para rituximab por exemplo a maioria dos efeitos
colaterais eacute de baixa intensidade Os efeitos colaterais ocorrem mais frequumlentemente
durante a primeira sessatildeo semanal diminuindo de intensidade com as doses
subsequumlentes Isso porque haacute mais ceacutelulas de linfoma presentes durante essa
primeira aplicaccedilatildeo e que precisam ser identificadas pelo anticorpo monoclonal para
serem destruiacutedas pelo sistema imune do corpo (SANTOS et al 2006)
31
7 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Devido ao seu potencial de multiplicaccedilatildeo e proliferaccedilatildeo o cacircncer constitui uma
doenccedila de difiacutecil diagnoacutestico e tratamento A demora do diagnoacutestico e a
agressividade do tratamento convencional impossibilitam uma qualidade de vida
para o paciente
Os linfomas neoplasia maligna dos gacircnglios do sistema linfaacutetico possuem alto
potencial de metaacutestase pelo fato de estarem presentes em todo o organismo Eacute uma
doenccedila que evolui rapidamente Por isso eacute necessaacuterio que o diagnoacutestico e
tratamento sejam feitos o mais raacutepido possiacutevel
Por possuiacuterem ceacutelulas especiacuteficas os linfomas podem ter seu diagnoacutestico acelerado
devido agrave cliacutenica do paciente que eacute caracteriacutestica e pelos exames solicitados que
vatildeo certificar as suspeitas meacutedicas O tratamento depende do diagnoacutestico uma vez
que existem dois tipos de linfomas
A quimioterapia convencional ou seja aquela que natildeo tem especificidade celular
acaba que ldquomatandordquo ceacutelulas cancerosas e normais Devido a isso sua
agressividade pois causa danos fiacutesicos e psicoloacutegicos ao paciente Fiacutesicos porque
como se jaacute natildeo bastasse o cacircncer localizado partes normais do seu corpo estatildeo
sendo destruiacutedos Psicoloacutegicos por estarem fazendo um tratamento demorado pois
natildeo haacute especificidade o que aumenta o tempo de internaccedilatildeo para a quimioterapia
Os anticorpos monoclonais satildeo produzidos para reagir com antiacutegenos especiacuteficos
em certos tipos de ceacutelulas cancerosas tendo com isso uma accedilatildeo especiacutefica para
cada tipo de cacircncer Como as ceacutelulas dos linfomas satildeo conhecidas criar antiacutegenos
especiacuteficos eacute mais ldquofaacutecilrdquo que os outros tipos de cacircncer
Conclui-se que os anticorpos monoclonais proporcionam vantagens no tratamento
dos linfomas uma vez que possuem reduzida possibilidade de efeitos adversos
melhor forma de tratamento por serem alvo-especiacutefico havendo com isso menor
tempo de tratamento e melhor adesatildeo por parte do paciente
32
REFEREcircNCIAS
Associaccedilatildeo Brasileira de Linfoma e Leucemia - ABRALE Os Linfomas ndash Manual 2004 Disponiacutevel em httpwwwabraleorgbrapoio_paciente publicacoes manuaisos_linfomaspdf Acesso 23 fev 2010 Associaccedilatildeo Brasileira de Linfoma e Leucemia - ABRALE Os Linfomas ndash Manual 200_ Disponiacutevel em wwwabraleorgbrdoencaslinfomahodgkinphp Acesso 24 maio 2010 Associaccedilatildeo brasileira de Cacircncer - ABC Tipos de Linfoma Disponiacutevel em wwwabc ancerorgbr Acesso 23 ago 2008 ALMEIDA Joseacute Ricardo Chamhum de Farmacecircuticos em Oncologia Uma nova realidade Atheneu Rio de Janeiro 2004 ALMEIDA Vera Luacutecia de et al Cacircncer e agentes antineoplaacutesicos ciclo-celular especiacuteficos e ciclo-celular natildeo especiacuteficos que interagem com o DNA uma introduccedilatildeo Quiacutem Nova
[online] 2005 vol28 n1 pp 118-129 Disponiacutevel em wwwscielobrscielophpscript= sci_arttextamppid=S0100-40422005000100021 Acesso 13 jun 2010
ANELLI Agnaldo CUBERO Daniel de Iracema G Terapia Antineoplaacutesica Direcionada a Alvos Moleculares Revista Praacutetica Hospitalar ano VI Nordm 34 jul-ago2004 Disponiacutevel em wwwpraticahospitalarcombrpratica2034pdfs mat2002pdf Acesso 27 abr 2008 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting - ASCOAM Linfoma natildeo-Hodgkin - Estudo revela a eficaacutecia da radioimunoterapia no tratamento de linfomas Publicado em 05 de junho de 2007 Disponiacutevel emwwwrevistapesquisa medicacom brtextosaspcodigo=10848 Acesso 23 fev 2010 BERNARDI Andressa JAQUES-SILVA Maria Caroline LENZ Guido Abordagem molecular no desenvolvimento de faacutermacos anti-tumorais Infarma v 15 nordm9-10 setout 2003 Disponiacutevel em wwwcfforgbrrevistas39infarma003pdf Acesso 02 set 2008 BIGNI Ricardo Linfoma Natildeo-Hodgkin Hospital do Cacircncer I INCA Serviccedilo de
Hematologia 2008 Disponiacutevel em wwwincagovbrconteudo_viewaspid=457
Acesso 26 maio 2010
BITTENCOURT Paulo R S Anticorpos monoclonais e imunoterapia contra o cacircncer Equipe Unineuro nov2009 Disponiacutevel em wwwunineurocombrwebsite
33
indexphpprofissionaispaginaa7315d7b091d12ec76625a22c71801f8 Acesso 26 maio 2010
CHIATTONE Carlos Anticorpos monoclonais no tratamento dos linfomas ABRALE
ndash Associaccedilatildeo Brasileira de Linfomas e Leucemias jun2006 Disponiacutevel em
httpwwwabraleorgbrapoio_profissionalartigosanticorposphp Acesso 02 dez
2009
CHUSTECKA Zosia Zevalin melhora sobrevida livre de tumor l em dois anos em pacientes com linfoma folicular 49ordm Encontro Anual e Exposiccedilatildeo da Sociedade Americana de Hematologia Resumo 643 2010 Disponiacutevel em wwwmedcenter commedscapecontentaspxLangType=1046ampmenu_id=49ampid=6453 Acesso 23 fev 2010
COSTA Luciano J M VARELLA Paulo C S GIGLIO Auro del A utilizaccedilatildeo de Anticorpos Monoclonais em Oncologia Revista da Sociedade Brasileira de Cancerologia Ediccedilatildeo out2007 Disponiacutevel em wwwrsbcancercombrrsbc02 artigo2aspnrev= NC2BAC2A02 Acesso 27 jun 2008 CURY Jordana SUS ainda natildeo disponibiliza medicamentos Gazeta do Povo
jun2007 Disponiacutevel em httpwwwsistemaodiacomnoticiassus-ainda-nao-disponibiliza-medicamentos-48647html Acesso 26 maio 2010 DEL DEBBIO CB TONON LM SECOLI SR Terapia com anticorpos monoclonais uma revisatildeo de literatura Revista Gauacutecha de Enfermagem 200728(1)133-42 Disponiacutevel em wwwseerufrgsbrindexphpRevista GauchadeEnfermagemarticleviewFile47092627 Acesso 22 jun 2009 FAKIH M Anti-EGFR anticorpos monoclonais em cacircncer colorretal metastaacutetico
tempo para uma abordagem individualizada Expert Rev Anticancer 2008 81471-
80 Disponiacutevel em httptranslategooglecombrtranslatehl=pt-BRamplangpair=
en7Cptampu=httpcoloncanceraboutcomodcoloncancertreatmentamonoclonalht
m Acesso 24 maio 2010
FREIRE Carlos Alberto Terapia com Anticorpos Monoclonais Jornal do Meacutedico
3ordf ed 2010 Disponiacutevel em wwwjornaldomedicohpgigcombrterapia_ anticorpos_
monoclonaishtm Acesso 24 maio 2010
GIL Antonio Carlos Como elaborar projetos de pesquisa 3 ed Satildeo Paulo Atlas 1996 LEITE Mario C Prudente Linfoma de Hodgkin e Linfoma Natildeo Hodgkin Informedicals Policlin nordm65 2003 Disponiacutevel em httpwwwpoliclincombr drpoli 065 Acesso 02 set 2008
34
MABTHERA soluccedilatildeo injetavel Farm Resp Guilherme N Ferreira Rio de Janeiro
Roche 2007 Bula do medicamento MELDAU Deacutebora Carvalho Linfomas Infoescola Publicado em 06052010
Disponiacutevel em httpwwwinfoescolacomdoencaslinfoma Acesso 24 maio 2010
MOTA Maria L S Reaccedilatildeo Adversas e Farmacovigilacircncia em Oncologia SOBRAFO - Sociedade Brasileira de Farmacecircuticos em Oncologia Artigo nordm 62 2001 Disponiacutevel em wwwsobrafoorgbrat_art5htm Acesso 17 abr 2008
PINHO Mauro De Souza Leite Anticorpos Monoclonais no Tratamento do Cacircncer Colorretal Fundamentos e Estado Atual Revista Brasileira de Coloproctologia
2004 24(4)382-384 Disponiacutevel em wwwsbcporgbrpdfs24_417pdf Acesso 13 maio 2008 SANTOS Rosely V dos et al Aplicaccedilotildees terapecircuticas dos anticorpos monoclonais
Rev bras alergia imunopatol29(2)77-85 marabr 2006 Disponiacutevel em
httpbasesbiremebrcgi-binwxislindexeiahonlineIsisScript=iahiahxis
ampsrc=googleampbase=LILACSamplang=pampnextAction=lnkampexprSearch=454997ampindexSe
arch=ID Acesso 26 maio 2010
VALENZA Ceciacutelia Novas drogas satildeo esperanccedila no tratamento do cacircncer Terapias
alvo e quimioteraacutepicos de via oral tecircm menos efeitos colaterais e permitem que
paciente mantenha suas atividades normais Gazeta do Povo 22122008
Disponiacutevel em wwwgazetadopovocombrvidaecidadania conteudophtmltl=1ampid
=840402amptit=Novas-drogas-sao-esperanca-no-tratamento-do-cancer Acesso 24
maio 2010
VASSALO Joseacute Linfomas Malignos Anatpat 2008 Disponiacutevel em wwwanatpat
unicampbrtalinfomashtml Acesso 24 maio 2010
35
36
20
diferenccedilas existem entre o crescimento e pequenas diferenciaccedilotildees bioquiacutemicas
verificadas entre elas que provavelmente se combinam para produzir seus efeitos
especiacuteficos (ALMEIDA 2004)
44 Alvos Moleculares
Com a pesquisa contiacutenua e o avanccedilo nas teacutecnicas de anaacutelise do DNA surgiu um
ramo da medicina chamado de medicina molecular A medicina molecular envolve
meios de diagnoacutestico e tratamento atraveacutes do entendimento do funcionamento de
genes proteiacutenas e outras moleacuteculas celulares cujas funccedilotildees podem estar alteradas
em doenccedilas como o cacircncer (VALENZA 2008)
A praacutetica da oncologia cliacutenica encontra-se no meio de uma revoluccedilatildeo decorrente do
crescente aprendizado do genoma humano e dos avanccedilos em biologia molecular
Essa revoluccedilatildeo faraacute com que a praacutetica cliacutenica se transforme do tratamento empiacuterico
no tratamento individualizado baseado na classificaccedilatildeo molecular da doenccedila e de
seus alvos terapecircuticos (ANELLI CUBERO 2004)
Agrave medida que avanccedilamos na compreensatildeo dos mecanismos que levam um tecido
normal a sofrer malignizaccedilatildeo entendendo suas caracteriacutesticas moleculares e
expressotildees fenotiacutepicas identificamos potenciais alvos terapecircuticos A terapia
antineoplaacutesica direcionada a alvos moleculares especiacuteficos eacute uma nova abordagem
de tratamento Promissora vem ganhando espaccedilo e compreende uma nova classe
de drogas (ANELLI CUBERO 2004)
21
5 LINFOMA
51 Conceito e Caracteriacutesticas
O sistema linfaacutetico faz parte da defesa natural do organismo contra infecccedilotildees Eacute
composto por inuacutemeros gacircnglios linfaacuteticos conectados entre si pelos vasos (canais)
linfaacuteticos Os gacircnglios linfaacuteticos estatildeo situados no pescoccedilo axilas e virilha
Internamente satildeo encontrados principalmente no toacuterax (mediastino) e abdome
como pode ser visto na Figura 2 As amiacutedalas o fiacutegado e o baccedilo tambeacutem fazem
parte do sistema linfaacutetico Os vasos linfaacuteticos transportam um fluido claro chamado
linfa que circula pelo corpo e conteacutem ceacutelulas chamadas linfoacutecitos Essas ceacutelulas
atuam como defesa contra infecccedilotildees Os gacircnglios linfaacuteticos funcionam como filtros
retirando da circulaccedilatildeo restos de ceacutelulas que passam por eles (CHIATTONE 2006)
Figura 2 Localizaccedilatildeo dos linfonodos no corpo humano
Fonte ABRALE 2004
22
Linfoma eacute neoplasia maligna resultante da proliferaccedilatildeo de ceacutelulas do sistema
linfoacuteide com variado potencial de agressatildeo orgacircnica Da linhagem linfoacuteide originam-
se as leucemias linfociacuteticas os plasmocitomas o linfoma de Hodgkin e os linfomas
natildeo Hodgkin (ABC [200_])
Por motivos ainda desconhecidos em algum momento os linfoacutecitos agrupados nos
gacircnglios linfaacuteticos comeccedilam a multiplicar-se e crescer de forma desordenada Como
resultado desta desordem haveraacute um excesso de produccedilatildeo deste tecido que daraacute
origem ao tumor Os linfomas que se desenvolvem no sistema linfaacutetico podem ser
encontrados em qualquer parte do corpo onde os linfoacutecitos circulam (ABC [200_])
52 Classificaccedilatildeo
O termo utilizado para descrever essa doenccedila tem contexto histoacuterico O linfoma de
Hodgkin foi assim chamado devido agrave descriccedilatildeo de vaacuterios casos em 1832 por
Thomas Hodgkin os quais foram reconhecidos como uma nova condiccedilatildeo maligna
que envolve os linfonodos Foi aproximadamente quarenta anos mais tarde que um
novo conceito de linfoma (originalmente denominado linfossarcoma) diferente do
linfoma de Hodgkin foi proposto por Virchow Conheim e Billroth trecircs proeminentes
meacutedicos do final do seacuteculo XIX Existem trinta ou mais subtipos de linfomas
especiacuteficos mas para simplificar a classificaccedilatildeo muitos oncologistas agrupam os
vaacuterios subtipos de acordo com a velocidade meacutedia de crescimento e progressatildeo do
linfoma muito lentamente (baixo grau) ou muito rapidamente (alto grau ou
agressivo) Graccedilas ao conhecimento da maneira pela qual os tipos especiacuteficos de
linfoma progridem pode-se determinar a possibilidade de progressatildeo lenta ou raacutepida
e os tipos de terapia necessaacuterios a esses subtipos (ABRALE [200_])
O Linfoma pode ser classificado em Linfona de Hodgkin ou doenccedila de Hodgkin ou
Linfomas natildeo Hodgkin Uma ceacutelula maligna especiacutefica chamada de Reed-Sternberg
eacute encontrada somente em Linfoma de Hodgkin o que a diferencia do Linfoma Natildeo
Hodgkin O linfoma de Hodgkin tem esse nome em consideraccedilatildeo ao meacutedico inglecircs
23
Thomas Hodgkin que foi o primeiro a descrever a doenccedila e suas caracteriacutesticas
(ABC [200_]) As caracteriacutesticas de cada tipo de linfoma podem ser observadas no
quadro a seguir
LINFOMA DE HODGKIN LINFOMAS NAtildeO- HODGKIN
Progressatildeo da doenccedila
Iniacutecio mais frequumlente em linfonodos cervicais progredindo topograficamente no organismo por contiguumlidade
A progressatildeo da doenccedila natildeo se faz necessariamente por contiguumlidade sendo mais frequumlentes os casos com acometimento sistecircmico ao diagnoacutestico inclusive com leucemizaccedilatildeo
Localizaccedilatildeo do tumor primaacuterio
Eacute praticamente sempre nos linfonodos Acometimentos extra-nodais significam tumor secundaacuterio
Natildeo eacute infrequumlente o acometimento primaacuterio de oacutergatildeos extra-nodais o que ocorre em ateacute 40 dos casos Os siacutetios extra-nodais mais frequumlentes satildeo o estocircmago o anel de Waldeyer e a pele
Estaacutedio ao diagnoacutestico
Mais frequumlentemente I e II Depende do tipo histoloacutegico nos linfomas indolentes e altamente agressivos geralmente estaacutedio IV Nos agressivos geralmente I II ou III
Biologia da ceacutelula neoplaacutesica
O tipo predominacircncia linfocitaacuteria nodular eacute de origem linfoacuteide B Nos demais tipos as ceacutelulas neoplaacutesicas (Hodgkin e Reed-Sternberg) satildeo segundo novas evidecircncias de origem linfoacuteide B (98) ou raramente T (2)
Satildeo originados em ceacutelulas B (maioria no mundo ocidental cerca de 80-90) T (cerca de 10 a 20) ou NK (natural killer raros) Poucos exemplos de fenoacutetipo null (natildeo B-natildeo T)
Histologia As ceacutelulas neoplaacutesicas satildeo a minoria (lt 1) em um fundo de ceacutelulas reativas (linfoacutecitos plasmoacutecitos eosinoacutefilos) na maioria dos casos
As ceacutelulas neoplaacutesicas distribuem-se por todo o tecido acometido com poucas ceacutelulas inflamatoacuterias reativas na maioria dos casos
Distribuiccedilatildeo etaacuteria
Bimodal com pico de acometimento em crianccedilas e adultos jovens e um pico menor nas faixas etaacuterias mais avanccediladas
Distribuem-se por todas as faixas etaacuterias com predomiacutenio de diferentes subtipos histoloacutegicos nas diversas idades
Quadro 1 Diferenccedilas entre os Linfomas Hodgkin e natildeo - Hodgkin
Fonte VASSALO 2008
53 Causas e Fatores de Risco
A incidecircncia anual de linfomas praticamente dobrou nos uacuteltimos 35 anos Esse
aumento foi verificado antes da introduccedilatildeo e disseminaccedilatildeo do viacuterus da
imunodeficiecircncia na populaccedilatildeo humana Desde meados dos anos 80 a incidecircncia
do linfoma em indiviacuteduos infectados pelo viacuterus da imunodeficiecircncia humana (HIV)
que eacute 50 a 100 vezes maior que a taxa de incidecircncia esperada em indiviacuteduos natildeo
infectados contribuiu pouco para o aumento de incidecircncia do linfoma Embora o
24
linfoma ocorra em praticamente todas as idades ele eacute muito pouco comum em
indiviacuteduos de menos de 10 anos e sua frequumlecircncia aumenta significativamente com a
idade Enquanto no grupo etaacuterio de 35 a 40 anos se verificam 10 casos de linfoma
por cada 100 mil indiviacuteduos a incidecircncia do mesmo aumenta progressivamente
chegando a 100 casos por cada 100 mil indiviacuteduos com 80 anos de idade (ABRALE
2004)
Segundo BIGNI (2008) os poucos fatores de risco para o desenvolvimento de
Linfomas satildeo
- Sistema imune comprometido - Pessoas com deficiecircncia de imunidade em
consequumlecircncia de doenccedilas geneacuteticas hereditaacuterias uso de drogas imunossupressoras
e infecccedilatildeo pelo HIV tecircm maior risco de desenvolver linfomas Pacientes portadores
dos viacuterus Epstein-Barr HTLV1 e da bacteacuteria Helicobacter pylori (que causa uacutelceras
gaacutestricas) tecircm risco aumentado para alguns tipos de linfoma
- Exposiccedilatildeo Quiacutemica - Os Linfomas Natildeo-Hodgkin estatildeo tambeacutem ligados agrave exposiccedilatildeo
a certos agentes quiacutemicos incluindo pesticidas solventes e fertilizantes Herbicidas
e inseticidas tecircm sido relacionados ao surgimento de linfomas em estudos com
agricultores e outros grupos de pessoas que se expotildeem a altos niacuteveis desses
agentes quiacutemicos A contaminaccedilatildeo da aacutegua por nitrato substacircncia encontrada em
fertilizantes eacute um exemplo de exposiccedilatildeo que parece aumentar os riscos para
doenccedila
- Exposiccedilatildeo a altas doses de radiaccedilatildeo
54 Formas de Diagnoacutestico
O primeiro passo em direccedilatildeo ao diagnoacutestico eacute feito pelo meacutedico por meio de
palpaccedilatildeo o que o possibilita detectar a presenccedila de gacircnglios inchados Eacute importante
conhecer o histoacuterico cliacutenico do paciente e solicitar algumas radiografias e exames
laboratoriais Com os resultados dos primeiros exames em matildeos o meacutedico poderaacute
25
ainda se julgar necessaacuterio solicitar uma bioacutepsia A bioacutepsia eacute o uacutenico meacutetodo seguro
para confirmar o diagnoacutestico de linfoma Isto envolve uma pequena intervenccedilatildeo
ciruacutergica geralmente sob anestesia local em que um gacircnglio aumentado eacute removido
para ser examinado ao microscoacutepio Se a bioacutepsia acusar a presenccedila da ceacutelula
maligna Reed-Sternberg que caracteriza o Linfoma de Hodgkin outros testes seratildeo
necessaacuterios para avaliar a extensatildeo da doenccedila Aleacutem de radiografia de toacuterax ultra-
som e tomografia computadorizada do abdocircmen e cintilografia oacutessea o meacutedico
poderaacute solicitar outros exames tais como Bioacutepsia da medula oacutessea - sob efeito de
anestesia local o meacutedico introduziraacute uma agulha geralmente no osso da bacia que
alcanccedila a medula oacutessea e colhe material suficiente para ser examinado ao
microscoacutepio (ABC [200_])
O diagnoacutestico para determinar seu tipo especiacutefico podem ser vaacuterios sendo que a
bioacutepsia eacute considerada obrigatoacuteria Dentre os tipos desse exame estatildeo de acordo
com MELDAU (2010)
- Bioacutepsia excisional ou insicional o meacutedico remove todo o linfonodo atraveacutes de uma
incisatildeo na pele (excisional) ou uma pequena parte (insicional)
- Bioacutepsia de medula oacutessea exame conhecido como mielograma onde eacute retirado um
fragmento de osso junto com medula oacutessea com a utilizaccedilatildeo de uma agulha Embora
esse meacutetodo de diagnoacutestico natildeo determine o tipo de linfoma e importante para
determinar a extensatildeo da doenccedila
Outros exames tambeacutem satildeo importantes na detecccedilatildeo do linfoma e determinaccedilatildeo de
sua localizaccedilatildeo como exames de imagem (raio-X tomografia computadorizada
ressonacircncia magneacutetica entre outros) Exames complementares que auxiliam na
determinaccedilatildeo das caracteriacutesticas especiacuteficas das ceacutelulas tumorais incluem
imunohistoquiacutemica estudos de citogeneacutetica e estudo de geneacutetica molecular Apoacutes
ser diagnosticada a Doenccedila de Hodgkin eacute classificada e seu estaacutegio eacute avaliado para
que seja determinado o tratamento (MELDAU 2010)
26
6 ANTICORPOS MONOCLONAIS NA TERAPIA DO LINFOMA
61 Aplicaccedilotildees Terapecircuticas dos Anticorpos Monoclonais em Oncologia
Os anticorpos monoclonais (AM) satildeo imunoproteiacutenas capazes de reconhecer e ligar-
se a antiacutegenos tumorais especiacuteficos (alvos) desencadeando respostas
imunoloacutegicas Desta forma poupam as ceacutelulas normais e provocam efeitos menos
toacutexicos que a quimioterapia tradicional Esses agentes satildeo efetivos atraveacutes de vaacuterios
mecanismos podendo por exemplo bloquear receptores ou fatores de crescimento
essenciais agrave ceacutelula induzir apoptose ligar-se a alvos celulares e recrutar funccedilotildees
como citotoxidade celular anticorpo-dependente ou citotoxidade complemento-
dependente ou distribuir partiacuteculas citotoacutexicas como os radioisoacutetopos e as toxinas A
seleccedilatildeo de alvos especiacuteficos representa a chave para o sucesso da criaccedilatildeo de
anticorpos monoclonais usados na terapia do cacircncer O alvo ideal para o AM deve
ser seletivamente ou altamente expresso por ceacutelulas tumorais e natildeo por ceacutelulas
normais estaacutevel na superfiacutecie celular para que possa ser reconhecido expresso por
todas ou quase todas as ceacutelulas tumorais em vaacuterios tipos tumorais e estar
funcionalmente envolvido no processo tumoral (DEL DEBBIO 2007)
O primeiro anticorpo monoclonal (Rituximab) aprovado para tratamento do cacircncer eacute
dirigido contra uma estrutura chamada CD20 encontrada nos linfoacutecitos B Portanto
eacute utilizado no tratamento dos linfomas B que correspondem a 85 dos linfomas
Diversos estudos demonstram sua utilidade no tratamento de induccedilatildeo do linfoma
difuso de grandes ceacutelulas B e no linfoma folicular (CHIATTONE 2006)
Os principais efeitos colaterais associados a administraccedilatildeo de AMNC satildeo febre
calafrios astenia cefaleacuteia naacuteuseas e vocircmitos hipotensatildeo e angioedema No
entanto a frequumlecircncia desses efeitos diminui depois do primeiro ciclo Como se
poderia supor a infusatildeo de AMNC anti-CD20 leva a uma diminuiccedilatildeo na contagem de
ceacutelulas B em 70 a 80 dos pacientes com recuperaccedilatildeo em torno de 6 meses No
27
entanto na maioria das vezes natildeo se detecta diminuiccedilatildeo nos niacuteveis seacutericos de Igs
As alteraccedilotildees hematoloacutegicas satildeo raras e os episoacutedios infecciosos pouco comuns
em sua maioria de pouca gravidade Natildeo se detecta nos pacientes tratados com
anticorpo quimeacuterico a presenccedila de AHAM Assim a terapia com AMNC
recentemente aprovada pelo FDA para tratamento de LNH B folicular de baixo grau
tende a se firmar como uma opccedilatildeo para pacientes com doenccedila recidivada (COSTA
et al 2007)
62 Anticorpo Monoclonal mais utilizado - Mabtherareg
MabTherareg (rituximabe) eacute um anticorpo monoclonal quimeacuterico camundongohumano
que se liga especificamente ao antiacutegeno transmembrana CD20 Este antiacutegeno estaacute
localizado nos linfoacutecitos preacute-B e linfoacutecitos B maduros mas natildeo em ceacutelulas
progenitoras ceacutelulas proacute-B ceacutelulas plasmaacuteticas normais ou outros tecidos normais
O antiacutegeno encontra-se presente em mais de 95 de todas as ceacutelulas B dos
linfomas natildeo-Hodgkin (LNH) Apoacutes a ligaccedilatildeo do anticorpo o antiacutegeno CD20 natildeo eacute
introduzido na ceacutelula nem liberado da membrana celular para o ambiente O
antiacutegeno CD20 natildeo circula no plasma como antiacutegeno livre e portanto natildeo compete
com a ligaccedilatildeo de anticorpos (MABTHERA [200_])
MabTherareg liga-se ao antiacutegeno CD20 dos linfoacutecitos B e inicia reaccedilotildees imunoloacutegicas
que mediaratildeo a lise da ceacutelula B Os possiacuteveis mecanismos para a lise celular satildeo
citotoxicidade complemento-dependente citotoxicidade celular anticorpo-
dependente e induccedilatildeo de apoptose Finalmente os estudos in vitro demonstraram
que o MabTherareg sensibiliza linhagens celulares do linfoma B humano resistentes a
drogas quimioteraacutepicas para os efeitos citotoacutexicos de alguns desses agentes
quimioteraacutepicos (MABTHERA [200_])
A contagem meacutedia de ceacutelulas B perifeacutericas diminuiu significativamente abaixo do
normal apoacutes a primeira dose de MabTherareg
Em pacientes tratados para
malignidades hematoloacutegicas a repleccedilatildeo de ceacutelula B comeccedilou com 6 meses de
28
tratamento retornando aos niacuteveis normais entre 9 e 12 meses apoacutes a conclusatildeo do
tratamento Em pacientes com artrite reumatoacuteide a duraccedilatildeo da depleccedilatildeo de ceacutelula B
perifeacuterica foi variaacutevel A maioria dos pacientes recebeu tratamento adicional antes da
completa repleccedilatildeo de ceacutelula B (MABTHERA [200_])
63 Outros Anticorpos Monoclonais utilizados para tratamento de Cacircncer
Apesar do rituximabe ser o anticorpo monoclonal mais ulitizado no tratamento de
linfomas existem outros medicamentos disponiacuteveis no mercado (ver quadro 2)
Quadro 2 Anticorpos Monoclonais utilizados no tratamento do cacircncer
Fonte DEL DEBBIO et al 2007
O Zevalinreg (ibritumomab tiuxetan) consiste de um anticorpo monoclonal anti-CD20
combinado com a radiaccedilatildeo de yttrium-90 e comporta-se como um lobo em pele de
29
cordeirordquo Este entra no corpo procura como alvo somente as ceacutelulas do linfoma de
modo que a radiaccedilatildeo vai direto onde ela precisa ir o que reduz a toxicidade para os
tecidos normais o que sempre foi um problema com a radiaccedilatildeo O Zevalinreg esteve
disponiacutevel por vaacuterios anos tanto na Europa quanto nos Estados Unidos para linfoma
folicular refrataacuterio e recidivado mas as novas aplicaccedilotildees tecircm sido feitas com base
nos resultados do ensaio cliacutenicos para expandir a indicaccedilatildeo para a consolidaccedilatildeo das
primeiras remissotildees depois da quimioterapia Um desses ensaios comparou um
uacutenico tratamento com Zevalinreg com observaccedilatildeo em 414 pacientes com linfoma
folicular avanccedilado (estaacutegio 3 ou 4) que tinham alcanccedilado remissatildeo completa ou
parcial depois da primeira sessatildeo de quimioterapia (CHUSTECKA 2010)
O Bexxarreg quimicamente conhecido por iodo-131 (131I)-tositumomab consiste na
combinaccedilatildeo de um anticorpo especiacutefico para ceacutelulas tumorais do linfoma ligado ao
iodo radioativo Apoacutes sua administraccedilatildeo na circulaccedilatildeo sanguiacutenea o faacutermaco se liga
a proteiacutenas presentes na superfiacutecie das ceacutelulas tumorais Assim a radiaccedilatildeo atinge
especificamente o tumor com exposiccedilatildeo miacutenima aos tecidos normais O efeito
colateral mais comumente observado eacute uma temporaacuteria diminuiccedilatildeo na contagem de
ceacutelulas sanguiacuteneas Enquanto o tratamento tradicional com quimioteraacutepicos agraves
vezes combinados com o anticorpo monoclonal rituximab leva meses a terapia com
o Bexxarreg eacute completada em uma semana A radioimunoterapia natildeo causa efeitos
colaterais como naacuteuseas queda de cabelos e infecccedilotildees observados no uso da
quimioterapia Estudo apresentado no dia 4 de junho no Encontro Anual da
Sociedade Americana de Oncologia Cliacutenica acompanhou pacientes com linfoma
natildeo-Hodgkin tratados com Bexxarreg por oito anos e apontou que 86 deles estatildeo
vivos e metade desse percentual natildeo apresentaram nenhuma recidiva da doenccedila
(ASCOAM 2007)
64 Vantagens da utilizaccedilatildeo dos Anticorpos Monoclonais
A vantagem dos anticorpos monoclonais eacute sua accedilatildeo apenas nas ceacutelulas doentes
atacando proteiacutenas especiacuteficas Esses anticorpos satildeo drogas-alvo ou seja agem
30
como se fossem miacutesseis teleguiados natildeo comprometendo as ceacutelulas sadias como
faz a quimioterapia claacutessica (CURY 2009)
Apesar de ainda em sua fase inicial numerosos estudos cliacutenicos tem demonstrado
resultados bastante promissores levando a uma raacutepida liberaccedilatildeo pelo FDA oacutergatildeo
americano regulador de medicamentos para a utilizaccedilatildeo de produtos baseada na
accedilatildeo de anticorpos monoclonais para o tratamento de diversos tipos de tumores
(PINHO 2004)
O tratamento claacutessico composto de cirurgia irradiaccedilatildeo e quimioterapia natildeo soacute falha
no objetivo de curar a maior parte das doenccedilas neoplaacutesicas como leva a efeitos
colaterais seacuterios e debilitantes Radioterapia e quimioterapia em especial trazem
consigo morbidade significante (BITTENCOURT 2009)
Como ocorre com qualquer medicamento os anticorpos monoclonais podem
provocar efeitos colaterais Para rituximab por exemplo a maioria dos efeitos
colaterais eacute de baixa intensidade Os efeitos colaterais ocorrem mais frequumlentemente
durante a primeira sessatildeo semanal diminuindo de intensidade com as doses
subsequumlentes Isso porque haacute mais ceacutelulas de linfoma presentes durante essa
primeira aplicaccedilatildeo e que precisam ser identificadas pelo anticorpo monoclonal para
serem destruiacutedas pelo sistema imune do corpo (SANTOS et al 2006)
31
7 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Devido ao seu potencial de multiplicaccedilatildeo e proliferaccedilatildeo o cacircncer constitui uma
doenccedila de difiacutecil diagnoacutestico e tratamento A demora do diagnoacutestico e a
agressividade do tratamento convencional impossibilitam uma qualidade de vida
para o paciente
Os linfomas neoplasia maligna dos gacircnglios do sistema linfaacutetico possuem alto
potencial de metaacutestase pelo fato de estarem presentes em todo o organismo Eacute uma
doenccedila que evolui rapidamente Por isso eacute necessaacuterio que o diagnoacutestico e
tratamento sejam feitos o mais raacutepido possiacutevel
Por possuiacuterem ceacutelulas especiacuteficas os linfomas podem ter seu diagnoacutestico acelerado
devido agrave cliacutenica do paciente que eacute caracteriacutestica e pelos exames solicitados que
vatildeo certificar as suspeitas meacutedicas O tratamento depende do diagnoacutestico uma vez
que existem dois tipos de linfomas
A quimioterapia convencional ou seja aquela que natildeo tem especificidade celular
acaba que ldquomatandordquo ceacutelulas cancerosas e normais Devido a isso sua
agressividade pois causa danos fiacutesicos e psicoloacutegicos ao paciente Fiacutesicos porque
como se jaacute natildeo bastasse o cacircncer localizado partes normais do seu corpo estatildeo
sendo destruiacutedos Psicoloacutegicos por estarem fazendo um tratamento demorado pois
natildeo haacute especificidade o que aumenta o tempo de internaccedilatildeo para a quimioterapia
Os anticorpos monoclonais satildeo produzidos para reagir com antiacutegenos especiacuteficos
em certos tipos de ceacutelulas cancerosas tendo com isso uma accedilatildeo especiacutefica para
cada tipo de cacircncer Como as ceacutelulas dos linfomas satildeo conhecidas criar antiacutegenos
especiacuteficos eacute mais ldquofaacutecilrdquo que os outros tipos de cacircncer
Conclui-se que os anticorpos monoclonais proporcionam vantagens no tratamento
dos linfomas uma vez que possuem reduzida possibilidade de efeitos adversos
melhor forma de tratamento por serem alvo-especiacutefico havendo com isso menor
tempo de tratamento e melhor adesatildeo por parte do paciente
32
REFEREcircNCIAS
Associaccedilatildeo Brasileira de Linfoma e Leucemia - ABRALE Os Linfomas ndash Manual 2004 Disponiacutevel em httpwwwabraleorgbrapoio_paciente publicacoes manuaisos_linfomaspdf Acesso 23 fev 2010 Associaccedilatildeo Brasileira de Linfoma e Leucemia - ABRALE Os Linfomas ndash Manual 200_ Disponiacutevel em wwwabraleorgbrdoencaslinfomahodgkinphp Acesso 24 maio 2010 Associaccedilatildeo brasileira de Cacircncer - ABC Tipos de Linfoma Disponiacutevel em wwwabc ancerorgbr Acesso 23 ago 2008 ALMEIDA Joseacute Ricardo Chamhum de Farmacecircuticos em Oncologia Uma nova realidade Atheneu Rio de Janeiro 2004 ALMEIDA Vera Luacutecia de et al Cacircncer e agentes antineoplaacutesicos ciclo-celular especiacuteficos e ciclo-celular natildeo especiacuteficos que interagem com o DNA uma introduccedilatildeo Quiacutem Nova
[online] 2005 vol28 n1 pp 118-129 Disponiacutevel em wwwscielobrscielophpscript= sci_arttextamppid=S0100-40422005000100021 Acesso 13 jun 2010
ANELLI Agnaldo CUBERO Daniel de Iracema G Terapia Antineoplaacutesica Direcionada a Alvos Moleculares Revista Praacutetica Hospitalar ano VI Nordm 34 jul-ago2004 Disponiacutevel em wwwpraticahospitalarcombrpratica2034pdfs mat2002pdf Acesso 27 abr 2008 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting - ASCOAM Linfoma natildeo-Hodgkin - Estudo revela a eficaacutecia da radioimunoterapia no tratamento de linfomas Publicado em 05 de junho de 2007 Disponiacutevel emwwwrevistapesquisa medicacom brtextosaspcodigo=10848 Acesso 23 fev 2010 BERNARDI Andressa JAQUES-SILVA Maria Caroline LENZ Guido Abordagem molecular no desenvolvimento de faacutermacos anti-tumorais Infarma v 15 nordm9-10 setout 2003 Disponiacutevel em wwwcfforgbrrevistas39infarma003pdf Acesso 02 set 2008 BIGNI Ricardo Linfoma Natildeo-Hodgkin Hospital do Cacircncer I INCA Serviccedilo de
Hematologia 2008 Disponiacutevel em wwwincagovbrconteudo_viewaspid=457
Acesso 26 maio 2010
BITTENCOURT Paulo R S Anticorpos monoclonais e imunoterapia contra o cacircncer Equipe Unineuro nov2009 Disponiacutevel em wwwunineurocombrwebsite
33
indexphpprofissionaispaginaa7315d7b091d12ec76625a22c71801f8 Acesso 26 maio 2010
CHIATTONE Carlos Anticorpos monoclonais no tratamento dos linfomas ABRALE
ndash Associaccedilatildeo Brasileira de Linfomas e Leucemias jun2006 Disponiacutevel em
httpwwwabraleorgbrapoio_profissionalartigosanticorposphp Acesso 02 dez
2009
CHUSTECKA Zosia Zevalin melhora sobrevida livre de tumor l em dois anos em pacientes com linfoma folicular 49ordm Encontro Anual e Exposiccedilatildeo da Sociedade Americana de Hematologia Resumo 643 2010 Disponiacutevel em wwwmedcenter commedscapecontentaspxLangType=1046ampmenu_id=49ampid=6453 Acesso 23 fev 2010
COSTA Luciano J M VARELLA Paulo C S GIGLIO Auro del A utilizaccedilatildeo de Anticorpos Monoclonais em Oncologia Revista da Sociedade Brasileira de Cancerologia Ediccedilatildeo out2007 Disponiacutevel em wwwrsbcancercombrrsbc02 artigo2aspnrev= NC2BAC2A02 Acesso 27 jun 2008 CURY Jordana SUS ainda natildeo disponibiliza medicamentos Gazeta do Povo
jun2007 Disponiacutevel em httpwwwsistemaodiacomnoticiassus-ainda-nao-disponibiliza-medicamentos-48647html Acesso 26 maio 2010 DEL DEBBIO CB TONON LM SECOLI SR Terapia com anticorpos monoclonais uma revisatildeo de literatura Revista Gauacutecha de Enfermagem 200728(1)133-42 Disponiacutevel em wwwseerufrgsbrindexphpRevista GauchadeEnfermagemarticleviewFile47092627 Acesso 22 jun 2009 FAKIH M Anti-EGFR anticorpos monoclonais em cacircncer colorretal metastaacutetico
tempo para uma abordagem individualizada Expert Rev Anticancer 2008 81471-
80 Disponiacutevel em httptranslategooglecombrtranslatehl=pt-BRamplangpair=
en7Cptampu=httpcoloncanceraboutcomodcoloncancertreatmentamonoclonalht
m Acesso 24 maio 2010
FREIRE Carlos Alberto Terapia com Anticorpos Monoclonais Jornal do Meacutedico
3ordf ed 2010 Disponiacutevel em wwwjornaldomedicohpgigcombrterapia_ anticorpos_
monoclonaishtm Acesso 24 maio 2010
GIL Antonio Carlos Como elaborar projetos de pesquisa 3 ed Satildeo Paulo Atlas 1996 LEITE Mario C Prudente Linfoma de Hodgkin e Linfoma Natildeo Hodgkin Informedicals Policlin nordm65 2003 Disponiacutevel em httpwwwpoliclincombr drpoli 065 Acesso 02 set 2008
34
MABTHERA soluccedilatildeo injetavel Farm Resp Guilherme N Ferreira Rio de Janeiro
Roche 2007 Bula do medicamento MELDAU Deacutebora Carvalho Linfomas Infoescola Publicado em 06052010
Disponiacutevel em httpwwwinfoescolacomdoencaslinfoma Acesso 24 maio 2010
MOTA Maria L S Reaccedilatildeo Adversas e Farmacovigilacircncia em Oncologia SOBRAFO - Sociedade Brasileira de Farmacecircuticos em Oncologia Artigo nordm 62 2001 Disponiacutevel em wwwsobrafoorgbrat_art5htm Acesso 17 abr 2008
PINHO Mauro De Souza Leite Anticorpos Monoclonais no Tratamento do Cacircncer Colorretal Fundamentos e Estado Atual Revista Brasileira de Coloproctologia
2004 24(4)382-384 Disponiacutevel em wwwsbcporgbrpdfs24_417pdf Acesso 13 maio 2008 SANTOS Rosely V dos et al Aplicaccedilotildees terapecircuticas dos anticorpos monoclonais
Rev bras alergia imunopatol29(2)77-85 marabr 2006 Disponiacutevel em
httpbasesbiremebrcgi-binwxislindexeiahonlineIsisScript=iahiahxis
ampsrc=googleampbase=LILACSamplang=pampnextAction=lnkampexprSearch=454997ampindexSe
arch=ID Acesso 26 maio 2010
VALENZA Ceciacutelia Novas drogas satildeo esperanccedila no tratamento do cacircncer Terapias
alvo e quimioteraacutepicos de via oral tecircm menos efeitos colaterais e permitem que
paciente mantenha suas atividades normais Gazeta do Povo 22122008
Disponiacutevel em wwwgazetadopovocombrvidaecidadania conteudophtmltl=1ampid
=840402amptit=Novas-drogas-sao-esperanca-no-tratamento-do-cancer Acesso 24
maio 2010
VASSALO Joseacute Linfomas Malignos Anatpat 2008 Disponiacutevel em wwwanatpat
unicampbrtalinfomashtml Acesso 24 maio 2010
35
36
21
5 LINFOMA
51 Conceito e Caracteriacutesticas
O sistema linfaacutetico faz parte da defesa natural do organismo contra infecccedilotildees Eacute
composto por inuacutemeros gacircnglios linfaacuteticos conectados entre si pelos vasos (canais)
linfaacuteticos Os gacircnglios linfaacuteticos estatildeo situados no pescoccedilo axilas e virilha
Internamente satildeo encontrados principalmente no toacuterax (mediastino) e abdome
como pode ser visto na Figura 2 As amiacutedalas o fiacutegado e o baccedilo tambeacutem fazem
parte do sistema linfaacutetico Os vasos linfaacuteticos transportam um fluido claro chamado
linfa que circula pelo corpo e conteacutem ceacutelulas chamadas linfoacutecitos Essas ceacutelulas
atuam como defesa contra infecccedilotildees Os gacircnglios linfaacuteticos funcionam como filtros
retirando da circulaccedilatildeo restos de ceacutelulas que passam por eles (CHIATTONE 2006)
Figura 2 Localizaccedilatildeo dos linfonodos no corpo humano
Fonte ABRALE 2004
22
Linfoma eacute neoplasia maligna resultante da proliferaccedilatildeo de ceacutelulas do sistema
linfoacuteide com variado potencial de agressatildeo orgacircnica Da linhagem linfoacuteide originam-
se as leucemias linfociacuteticas os plasmocitomas o linfoma de Hodgkin e os linfomas
natildeo Hodgkin (ABC [200_])
Por motivos ainda desconhecidos em algum momento os linfoacutecitos agrupados nos
gacircnglios linfaacuteticos comeccedilam a multiplicar-se e crescer de forma desordenada Como
resultado desta desordem haveraacute um excesso de produccedilatildeo deste tecido que daraacute
origem ao tumor Os linfomas que se desenvolvem no sistema linfaacutetico podem ser
encontrados em qualquer parte do corpo onde os linfoacutecitos circulam (ABC [200_])
52 Classificaccedilatildeo
O termo utilizado para descrever essa doenccedila tem contexto histoacuterico O linfoma de
Hodgkin foi assim chamado devido agrave descriccedilatildeo de vaacuterios casos em 1832 por
Thomas Hodgkin os quais foram reconhecidos como uma nova condiccedilatildeo maligna
que envolve os linfonodos Foi aproximadamente quarenta anos mais tarde que um
novo conceito de linfoma (originalmente denominado linfossarcoma) diferente do
linfoma de Hodgkin foi proposto por Virchow Conheim e Billroth trecircs proeminentes
meacutedicos do final do seacuteculo XIX Existem trinta ou mais subtipos de linfomas
especiacuteficos mas para simplificar a classificaccedilatildeo muitos oncologistas agrupam os
vaacuterios subtipos de acordo com a velocidade meacutedia de crescimento e progressatildeo do
linfoma muito lentamente (baixo grau) ou muito rapidamente (alto grau ou
agressivo) Graccedilas ao conhecimento da maneira pela qual os tipos especiacuteficos de
linfoma progridem pode-se determinar a possibilidade de progressatildeo lenta ou raacutepida
e os tipos de terapia necessaacuterios a esses subtipos (ABRALE [200_])
O Linfoma pode ser classificado em Linfona de Hodgkin ou doenccedila de Hodgkin ou
Linfomas natildeo Hodgkin Uma ceacutelula maligna especiacutefica chamada de Reed-Sternberg
eacute encontrada somente em Linfoma de Hodgkin o que a diferencia do Linfoma Natildeo
Hodgkin O linfoma de Hodgkin tem esse nome em consideraccedilatildeo ao meacutedico inglecircs
23
Thomas Hodgkin que foi o primeiro a descrever a doenccedila e suas caracteriacutesticas
(ABC [200_]) As caracteriacutesticas de cada tipo de linfoma podem ser observadas no
quadro a seguir
LINFOMA DE HODGKIN LINFOMAS NAtildeO- HODGKIN
Progressatildeo da doenccedila
Iniacutecio mais frequumlente em linfonodos cervicais progredindo topograficamente no organismo por contiguumlidade
A progressatildeo da doenccedila natildeo se faz necessariamente por contiguumlidade sendo mais frequumlentes os casos com acometimento sistecircmico ao diagnoacutestico inclusive com leucemizaccedilatildeo
Localizaccedilatildeo do tumor primaacuterio
Eacute praticamente sempre nos linfonodos Acometimentos extra-nodais significam tumor secundaacuterio
Natildeo eacute infrequumlente o acometimento primaacuterio de oacutergatildeos extra-nodais o que ocorre em ateacute 40 dos casos Os siacutetios extra-nodais mais frequumlentes satildeo o estocircmago o anel de Waldeyer e a pele
Estaacutedio ao diagnoacutestico
Mais frequumlentemente I e II Depende do tipo histoloacutegico nos linfomas indolentes e altamente agressivos geralmente estaacutedio IV Nos agressivos geralmente I II ou III
Biologia da ceacutelula neoplaacutesica
O tipo predominacircncia linfocitaacuteria nodular eacute de origem linfoacuteide B Nos demais tipos as ceacutelulas neoplaacutesicas (Hodgkin e Reed-Sternberg) satildeo segundo novas evidecircncias de origem linfoacuteide B (98) ou raramente T (2)
Satildeo originados em ceacutelulas B (maioria no mundo ocidental cerca de 80-90) T (cerca de 10 a 20) ou NK (natural killer raros) Poucos exemplos de fenoacutetipo null (natildeo B-natildeo T)
Histologia As ceacutelulas neoplaacutesicas satildeo a minoria (lt 1) em um fundo de ceacutelulas reativas (linfoacutecitos plasmoacutecitos eosinoacutefilos) na maioria dos casos
As ceacutelulas neoplaacutesicas distribuem-se por todo o tecido acometido com poucas ceacutelulas inflamatoacuterias reativas na maioria dos casos
Distribuiccedilatildeo etaacuteria
Bimodal com pico de acometimento em crianccedilas e adultos jovens e um pico menor nas faixas etaacuterias mais avanccediladas
Distribuem-se por todas as faixas etaacuterias com predomiacutenio de diferentes subtipos histoloacutegicos nas diversas idades
Quadro 1 Diferenccedilas entre os Linfomas Hodgkin e natildeo - Hodgkin
Fonte VASSALO 2008
53 Causas e Fatores de Risco
A incidecircncia anual de linfomas praticamente dobrou nos uacuteltimos 35 anos Esse
aumento foi verificado antes da introduccedilatildeo e disseminaccedilatildeo do viacuterus da
imunodeficiecircncia na populaccedilatildeo humana Desde meados dos anos 80 a incidecircncia
do linfoma em indiviacuteduos infectados pelo viacuterus da imunodeficiecircncia humana (HIV)
que eacute 50 a 100 vezes maior que a taxa de incidecircncia esperada em indiviacuteduos natildeo
infectados contribuiu pouco para o aumento de incidecircncia do linfoma Embora o
24
linfoma ocorra em praticamente todas as idades ele eacute muito pouco comum em
indiviacuteduos de menos de 10 anos e sua frequumlecircncia aumenta significativamente com a
idade Enquanto no grupo etaacuterio de 35 a 40 anos se verificam 10 casos de linfoma
por cada 100 mil indiviacuteduos a incidecircncia do mesmo aumenta progressivamente
chegando a 100 casos por cada 100 mil indiviacuteduos com 80 anos de idade (ABRALE
2004)
Segundo BIGNI (2008) os poucos fatores de risco para o desenvolvimento de
Linfomas satildeo
- Sistema imune comprometido - Pessoas com deficiecircncia de imunidade em
consequumlecircncia de doenccedilas geneacuteticas hereditaacuterias uso de drogas imunossupressoras
e infecccedilatildeo pelo HIV tecircm maior risco de desenvolver linfomas Pacientes portadores
dos viacuterus Epstein-Barr HTLV1 e da bacteacuteria Helicobacter pylori (que causa uacutelceras
gaacutestricas) tecircm risco aumentado para alguns tipos de linfoma
- Exposiccedilatildeo Quiacutemica - Os Linfomas Natildeo-Hodgkin estatildeo tambeacutem ligados agrave exposiccedilatildeo
a certos agentes quiacutemicos incluindo pesticidas solventes e fertilizantes Herbicidas
e inseticidas tecircm sido relacionados ao surgimento de linfomas em estudos com
agricultores e outros grupos de pessoas que se expotildeem a altos niacuteveis desses
agentes quiacutemicos A contaminaccedilatildeo da aacutegua por nitrato substacircncia encontrada em
fertilizantes eacute um exemplo de exposiccedilatildeo que parece aumentar os riscos para
doenccedila
- Exposiccedilatildeo a altas doses de radiaccedilatildeo
54 Formas de Diagnoacutestico
O primeiro passo em direccedilatildeo ao diagnoacutestico eacute feito pelo meacutedico por meio de
palpaccedilatildeo o que o possibilita detectar a presenccedila de gacircnglios inchados Eacute importante
conhecer o histoacuterico cliacutenico do paciente e solicitar algumas radiografias e exames
laboratoriais Com os resultados dos primeiros exames em matildeos o meacutedico poderaacute
25
ainda se julgar necessaacuterio solicitar uma bioacutepsia A bioacutepsia eacute o uacutenico meacutetodo seguro
para confirmar o diagnoacutestico de linfoma Isto envolve uma pequena intervenccedilatildeo
ciruacutergica geralmente sob anestesia local em que um gacircnglio aumentado eacute removido
para ser examinado ao microscoacutepio Se a bioacutepsia acusar a presenccedila da ceacutelula
maligna Reed-Sternberg que caracteriza o Linfoma de Hodgkin outros testes seratildeo
necessaacuterios para avaliar a extensatildeo da doenccedila Aleacutem de radiografia de toacuterax ultra-
som e tomografia computadorizada do abdocircmen e cintilografia oacutessea o meacutedico
poderaacute solicitar outros exames tais como Bioacutepsia da medula oacutessea - sob efeito de
anestesia local o meacutedico introduziraacute uma agulha geralmente no osso da bacia que
alcanccedila a medula oacutessea e colhe material suficiente para ser examinado ao
microscoacutepio (ABC [200_])
O diagnoacutestico para determinar seu tipo especiacutefico podem ser vaacuterios sendo que a
bioacutepsia eacute considerada obrigatoacuteria Dentre os tipos desse exame estatildeo de acordo
com MELDAU (2010)
- Bioacutepsia excisional ou insicional o meacutedico remove todo o linfonodo atraveacutes de uma
incisatildeo na pele (excisional) ou uma pequena parte (insicional)
- Bioacutepsia de medula oacutessea exame conhecido como mielograma onde eacute retirado um
fragmento de osso junto com medula oacutessea com a utilizaccedilatildeo de uma agulha Embora
esse meacutetodo de diagnoacutestico natildeo determine o tipo de linfoma e importante para
determinar a extensatildeo da doenccedila
Outros exames tambeacutem satildeo importantes na detecccedilatildeo do linfoma e determinaccedilatildeo de
sua localizaccedilatildeo como exames de imagem (raio-X tomografia computadorizada
ressonacircncia magneacutetica entre outros) Exames complementares que auxiliam na
determinaccedilatildeo das caracteriacutesticas especiacuteficas das ceacutelulas tumorais incluem
imunohistoquiacutemica estudos de citogeneacutetica e estudo de geneacutetica molecular Apoacutes
ser diagnosticada a Doenccedila de Hodgkin eacute classificada e seu estaacutegio eacute avaliado para
que seja determinado o tratamento (MELDAU 2010)
26
6 ANTICORPOS MONOCLONAIS NA TERAPIA DO LINFOMA
61 Aplicaccedilotildees Terapecircuticas dos Anticorpos Monoclonais em Oncologia
Os anticorpos monoclonais (AM) satildeo imunoproteiacutenas capazes de reconhecer e ligar-
se a antiacutegenos tumorais especiacuteficos (alvos) desencadeando respostas
imunoloacutegicas Desta forma poupam as ceacutelulas normais e provocam efeitos menos
toacutexicos que a quimioterapia tradicional Esses agentes satildeo efetivos atraveacutes de vaacuterios
mecanismos podendo por exemplo bloquear receptores ou fatores de crescimento
essenciais agrave ceacutelula induzir apoptose ligar-se a alvos celulares e recrutar funccedilotildees
como citotoxidade celular anticorpo-dependente ou citotoxidade complemento-
dependente ou distribuir partiacuteculas citotoacutexicas como os radioisoacutetopos e as toxinas A
seleccedilatildeo de alvos especiacuteficos representa a chave para o sucesso da criaccedilatildeo de
anticorpos monoclonais usados na terapia do cacircncer O alvo ideal para o AM deve
ser seletivamente ou altamente expresso por ceacutelulas tumorais e natildeo por ceacutelulas
normais estaacutevel na superfiacutecie celular para que possa ser reconhecido expresso por
todas ou quase todas as ceacutelulas tumorais em vaacuterios tipos tumorais e estar
funcionalmente envolvido no processo tumoral (DEL DEBBIO 2007)
O primeiro anticorpo monoclonal (Rituximab) aprovado para tratamento do cacircncer eacute
dirigido contra uma estrutura chamada CD20 encontrada nos linfoacutecitos B Portanto
eacute utilizado no tratamento dos linfomas B que correspondem a 85 dos linfomas
Diversos estudos demonstram sua utilidade no tratamento de induccedilatildeo do linfoma
difuso de grandes ceacutelulas B e no linfoma folicular (CHIATTONE 2006)
Os principais efeitos colaterais associados a administraccedilatildeo de AMNC satildeo febre
calafrios astenia cefaleacuteia naacuteuseas e vocircmitos hipotensatildeo e angioedema No
entanto a frequumlecircncia desses efeitos diminui depois do primeiro ciclo Como se
poderia supor a infusatildeo de AMNC anti-CD20 leva a uma diminuiccedilatildeo na contagem de
ceacutelulas B em 70 a 80 dos pacientes com recuperaccedilatildeo em torno de 6 meses No
27
entanto na maioria das vezes natildeo se detecta diminuiccedilatildeo nos niacuteveis seacutericos de Igs
As alteraccedilotildees hematoloacutegicas satildeo raras e os episoacutedios infecciosos pouco comuns
em sua maioria de pouca gravidade Natildeo se detecta nos pacientes tratados com
anticorpo quimeacuterico a presenccedila de AHAM Assim a terapia com AMNC
recentemente aprovada pelo FDA para tratamento de LNH B folicular de baixo grau
tende a se firmar como uma opccedilatildeo para pacientes com doenccedila recidivada (COSTA
et al 2007)
62 Anticorpo Monoclonal mais utilizado - Mabtherareg
MabTherareg (rituximabe) eacute um anticorpo monoclonal quimeacuterico camundongohumano
que se liga especificamente ao antiacutegeno transmembrana CD20 Este antiacutegeno estaacute
localizado nos linfoacutecitos preacute-B e linfoacutecitos B maduros mas natildeo em ceacutelulas
progenitoras ceacutelulas proacute-B ceacutelulas plasmaacuteticas normais ou outros tecidos normais
O antiacutegeno encontra-se presente em mais de 95 de todas as ceacutelulas B dos
linfomas natildeo-Hodgkin (LNH) Apoacutes a ligaccedilatildeo do anticorpo o antiacutegeno CD20 natildeo eacute
introduzido na ceacutelula nem liberado da membrana celular para o ambiente O
antiacutegeno CD20 natildeo circula no plasma como antiacutegeno livre e portanto natildeo compete
com a ligaccedilatildeo de anticorpos (MABTHERA [200_])
MabTherareg liga-se ao antiacutegeno CD20 dos linfoacutecitos B e inicia reaccedilotildees imunoloacutegicas
que mediaratildeo a lise da ceacutelula B Os possiacuteveis mecanismos para a lise celular satildeo
citotoxicidade complemento-dependente citotoxicidade celular anticorpo-
dependente e induccedilatildeo de apoptose Finalmente os estudos in vitro demonstraram
que o MabTherareg sensibiliza linhagens celulares do linfoma B humano resistentes a
drogas quimioteraacutepicas para os efeitos citotoacutexicos de alguns desses agentes
quimioteraacutepicos (MABTHERA [200_])
A contagem meacutedia de ceacutelulas B perifeacutericas diminuiu significativamente abaixo do
normal apoacutes a primeira dose de MabTherareg
Em pacientes tratados para
malignidades hematoloacutegicas a repleccedilatildeo de ceacutelula B comeccedilou com 6 meses de
28
tratamento retornando aos niacuteveis normais entre 9 e 12 meses apoacutes a conclusatildeo do
tratamento Em pacientes com artrite reumatoacuteide a duraccedilatildeo da depleccedilatildeo de ceacutelula B
perifeacuterica foi variaacutevel A maioria dos pacientes recebeu tratamento adicional antes da
completa repleccedilatildeo de ceacutelula B (MABTHERA [200_])
63 Outros Anticorpos Monoclonais utilizados para tratamento de Cacircncer
Apesar do rituximabe ser o anticorpo monoclonal mais ulitizado no tratamento de
linfomas existem outros medicamentos disponiacuteveis no mercado (ver quadro 2)
Quadro 2 Anticorpos Monoclonais utilizados no tratamento do cacircncer
Fonte DEL DEBBIO et al 2007
O Zevalinreg (ibritumomab tiuxetan) consiste de um anticorpo monoclonal anti-CD20
combinado com a radiaccedilatildeo de yttrium-90 e comporta-se como um lobo em pele de
29
cordeirordquo Este entra no corpo procura como alvo somente as ceacutelulas do linfoma de
modo que a radiaccedilatildeo vai direto onde ela precisa ir o que reduz a toxicidade para os
tecidos normais o que sempre foi um problema com a radiaccedilatildeo O Zevalinreg esteve
disponiacutevel por vaacuterios anos tanto na Europa quanto nos Estados Unidos para linfoma
folicular refrataacuterio e recidivado mas as novas aplicaccedilotildees tecircm sido feitas com base
nos resultados do ensaio cliacutenicos para expandir a indicaccedilatildeo para a consolidaccedilatildeo das
primeiras remissotildees depois da quimioterapia Um desses ensaios comparou um
uacutenico tratamento com Zevalinreg com observaccedilatildeo em 414 pacientes com linfoma
folicular avanccedilado (estaacutegio 3 ou 4) que tinham alcanccedilado remissatildeo completa ou
parcial depois da primeira sessatildeo de quimioterapia (CHUSTECKA 2010)
O Bexxarreg quimicamente conhecido por iodo-131 (131I)-tositumomab consiste na
combinaccedilatildeo de um anticorpo especiacutefico para ceacutelulas tumorais do linfoma ligado ao
iodo radioativo Apoacutes sua administraccedilatildeo na circulaccedilatildeo sanguiacutenea o faacutermaco se liga
a proteiacutenas presentes na superfiacutecie das ceacutelulas tumorais Assim a radiaccedilatildeo atinge
especificamente o tumor com exposiccedilatildeo miacutenima aos tecidos normais O efeito
colateral mais comumente observado eacute uma temporaacuteria diminuiccedilatildeo na contagem de
ceacutelulas sanguiacuteneas Enquanto o tratamento tradicional com quimioteraacutepicos agraves
vezes combinados com o anticorpo monoclonal rituximab leva meses a terapia com
o Bexxarreg eacute completada em uma semana A radioimunoterapia natildeo causa efeitos
colaterais como naacuteuseas queda de cabelos e infecccedilotildees observados no uso da
quimioterapia Estudo apresentado no dia 4 de junho no Encontro Anual da
Sociedade Americana de Oncologia Cliacutenica acompanhou pacientes com linfoma
natildeo-Hodgkin tratados com Bexxarreg por oito anos e apontou que 86 deles estatildeo
vivos e metade desse percentual natildeo apresentaram nenhuma recidiva da doenccedila
(ASCOAM 2007)
64 Vantagens da utilizaccedilatildeo dos Anticorpos Monoclonais
A vantagem dos anticorpos monoclonais eacute sua accedilatildeo apenas nas ceacutelulas doentes
atacando proteiacutenas especiacuteficas Esses anticorpos satildeo drogas-alvo ou seja agem
30
como se fossem miacutesseis teleguiados natildeo comprometendo as ceacutelulas sadias como
faz a quimioterapia claacutessica (CURY 2009)
Apesar de ainda em sua fase inicial numerosos estudos cliacutenicos tem demonstrado
resultados bastante promissores levando a uma raacutepida liberaccedilatildeo pelo FDA oacutergatildeo
americano regulador de medicamentos para a utilizaccedilatildeo de produtos baseada na
accedilatildeo de anticorpos monoclonais para o tratamento de diversos tipos de tumores
(PINHO 2004)
O tratamento claacutessico composto de cirurgia irradiaccedilatildeo e quimioterapia natildeo soacute falha
no objetivo de curar a maior parte das doenccedilas neoplaacutesicas como leva a efeitos
colaterais seacuterios e debilitantes Radioterapia e quimioterapia em especial trazem
consigo morbidade significante (BITTENCOURT 2009)
Como ocorre com qualquer medicamento os anticorpos monoclonais podem
provocar efeitos colaterais Para rituximab por exemplo a maioria dos efeitos
colaterais eacute de baixa intensidade Os efeitos colaterais ocorrem mais frequumlentemente
durante a primeira sessatildeo semanal diminuindo de intensidade com as doses
subsequumlentes Isso porque haacute mais ceacutelulas de linfoma presentes durante essa
primeira aplicaccedilatildeo e que precisam ser identificadas pelo anticorpo monoclonal para
serem destruiacutedas pelo sistema imune do corpo (SANTOS et al 2006)
31
7 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Devido ao seu potencial de multiplicaccedilatildeo e proliferaccedilatildeo o cacircncer constitui uma
doenccedila de difiacutecil diagnoacutestico e tratamento A demora do diagnoacutestico e a
agressividade do tratamento convencional impossibilitam uma qualidade de vida
para o paciente
Os linfomas neoplasia maligna dos gacircnglios do sistema linfaacutetico possuem alto
potencial de metaacutestase pelo fato de estarem presentes em todo o organismo Eacute uma
doenccedila que evolui rapidamente Por isso eacute necessaacuterio que o diagnoacutestico e
tratamento sejam feitos o mais raacutepido possiacutevel
Por possuiacuterem ceacutelulas especiacuteficas os linfomas podem ter seu diagnoacutestico acelerado
devido agrave cliacutenica do paciente que eacute caracteriacutestica e pelos exames solicitados que
vatildeo certificar as suspeitas meacutedicas O tratamento depende do diagnoacutestico uma vez
que existem dois tipos de linfomas
A quimioterapia convencional ou seja aquela que natildeo tem especificidade celular
acaba que ldquomatandordquo ceacutelulas cancerosas e normais Devido a isso sua
agressividade pois causa danos fiacutesicos e psicoloacutegicos ao paciente Fiacutesicos porque
como se jaacute natildeo bastasse o cacircncer localizado partes normais do seu corpo estatildeo
sendo destruiacutedos Psicoloacutegicos por estarem fazendo um tratamento demorado pois
natildeo haacute especificidade o que aumenta o tempo de internaccedilatildeo para a quimioterapia
Os anticorpos monoclonais satildeo produzidos para reagir com antiacutegenos especiacuteficos
em certos tipos de ceacutelulas cancerosas tendo com isso uma accedilatildeo especiacutefica para
cada tipo de cacircncer Como as ceacutelulas dos linfomas satildeo conhecidas criar antiacutegenos
especiacuteficos eacute mais ldquofaacutecilrdquo que os outros tipos de cacircncer
Conclui-se que os anticorpos monoclonais proporcionam vantagens no tratamento
dos linfomas uma vez que possuem reduzida possibilidade de efeitos adversos
melhor forma de tratamento por serem alvo-especiacutefico havendo com isso menor
tempo de tratamento e melhor adesatildeo por parte do paciente
32
REFEREcircNCIAS
Associaccedilatildeo Brasileira de Linfoma e Leucemia - ABRALE Os Linfomas ndash Manual 2004 Disponiacutevel em httpwwwabraleorgbrapoio_paciente publicacoes manuaisos_linfomaspdf Acesso 23 fev 2010 Associaccedilatildeo Brasileira de Linfoma e Leucemia - ABRALE Os Linfomas ndash Manual 200_ Disponiacutevel em wwwabraleorgbrdoencaslinfomahodgkinphp Acesso 24 maio 2010 Associaccedilatildeo brasileira de Cacircncer - ABC Tipos de Linfoma Disponiacutevel em wwwabc ancerorgbr Acesso 23 ago 2008 ALMEIDA Joseacute Ricardo Chamhum de Farmacecircuticos em Oncologia Uma nova realidade Atheneu Rio de Janeiro 2004 ALMEIDA Vera Luacutecia de et al Cacircncer e agentes antineoplaacutesicos ciclo-celular especiacuteficos e ciclo-celular natildeo especiacuteficos que interagem com o DNA uma introduccedilatildeo Quiacutem Nova
[online] 2005 vol28 n1 pp 118-129 Disponiacutevel em wwwscielobrscielophpscript= sci_arttextamppid=S0100-40422005000100021 Acesso 13 jun 2010
ANELLI Agnaldo CUBERO Daniel de Iracema G Terapia Antineoplaacutesica Direcionada a Alvos Moleculares Revista Praacutetica Hospitalar ano VI Nordm 34 jul-ago2004 Disponiacutevel em wwwpraticahospitalarcombrpratica2034pdfs mat2002pdf Acesso 27 abr 2008 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting - ASCOAM Linfoma natildeo-Hodgkin - Estudo revela a eficaacutecia da radioimunoterapia no tratamento de linfomas Publicado em 05 de junho de 2007 Disponiacutevel emwwwrevistapesquisa medicacom brtextosaspcodigo=10848 Acesso 23 fev 2010 BERNARDI Andressa JAQUES-SILVA Maria Caroline LENZ Guido Abordagem molecular no desenvolvimento de faacutermacos anti-tumorais Infarma v 15 nordm9-10 setout 2003 Disponiacutevel em wwwcfforgbrrevistas39infarma003pdf Acesso 02 set 2008 BIGNI Ricardo Linfoma Natildeo-Hodgkin Hospital do Cacircncer I INCA Serviccedilo de
Hematologia 2008 Disponiacutevel em wwwincagovbrconteudo_viewaspid=457
Acesso 26 maio 2010
BITTENCOURT Paulo R S Anticorpos monoclonais e imunoterapia contra o cacircncer Equipe Unineuro nov2009 Disponiacutevel em wwwunineurocombrwebsite
33
indexphpprofissionaispaginaa7315d7b091d12ec76625a22c71801f8 Acesso 26 maio 2010
CHIATTONE Carlos Anticorpos monoclonais no tratamento dos linfomas ABRALE
ndash Associaccedilatildeo Brasileira de Linfomas e Leucemias jun2006 Disponiacutevel em
httpwwwabraleorgbrapoio_profissionalartigosanticorposphp Acesso 02 dez
2009
CHUSTECKA Zosia Zevalin melhora sobrevida livre de tumor l em dois anos em pacientes com linfoma folicular 49ordm Encontro Anual e Exposiccedilatildeo da Sociedade Americana de Hematologia Resumo 643 2010 Disponiacutevel em wwwmedcenter commedscapecontentaspxLangType=1046ampmenu_id=49ampid=6453 Acesso 23 fev 2010
COSTA Luciano J M VARELLA Paulo C S GIGLIO Auro del A utilizaccedilatildeo de Anticorpos Monoclonais em Oncologia Revista da Sociedade Brasileira de Cancerologia Ediccedilatildeo out2007 Disponiacutevel em wwwrsbcancercombrrsbc02 artigo2aspnrev= NC2BAC2A02 Acesso 27 jun 2008 CURY Jordana SUS ainda natildeo disponibiliza medicamentos Gazeta do Povo
jun2007 Disponiacutevel em httpwwwsistemaodiacomnoticiassus-ainda-nao-disponibiliza-medicamentos-48647html Acesso 26 maio 2010 DEL DEBBIO CB TONON LM SECOLI SR Terapia com anticorpos monoclonais uma revisatildeo de literatura Revista Gauacutecha de Enfermagem 200728(1)133-42 Disponiacutevel em wwwseerufrgsbrindexphpRevista GauchadeEnfermagemarticleviewFile47092627 Acesso 22 jun 2009 FAKIH M Anti-EGFR anticorpos monoclonais em cacircncer colorretal metastaacutetico
tempo para uma abordagem individualizada Expert Rev Anticancer 2008 81471-
80 Disponiacutevel em httptranslategooglecombrtranslatehl=pt-BRamplangpair=
en7Cptampu=httpcoloncanceraboutcomodcoloncancertreatmentamonoclonalht
m Acesso 24 maio 2010
FREIRE Carlos Alberto Terapia com Anticorpos Monoclonais Jornal do Meacutedico
3ordf ed 2010 Disponiacutevel em wwwjornaldomedicohpgigcombrterapia_ anticorpos_
monoclonaishtm Acesso 24 maio 2010
GIL Antonio Carlos Como elaborar projetos de pesquisa 3 ed Satildeo Paulo Atlas 1996 LEITE Mario C Prudente Linfoma de Hodgkin e Linfoma Natildeo Hodgkin Informedicals Policlin nordm65 2003 Disponiacutevel em httpwwwpoliclincombr drpoli 065 Acesso 02 set 2008
34
MABTHERA soluccedilatildeo injetavel Farm Resp Guilherme N Ferreira Rio de Janeiro
Roche 2007 Bula do medicamento MELDAU Deacutebora Carvalho Linfomas Infoescola Publicado em 06052010
Disponiacutevel em httpwwwinfoescolacomdoencaslinfoma Acesso 24 maio 2010
MOTA Maria L S Reaccedilatildeo Adversas e Farmacovigilacircncia em Oncologia SOBRAFO - Sociedade Brasileira de Farmacecircuticos em Oncologia Artigo nordm 62 2001 Disponiacutevel em wwwsobrafoorgbrat_art5htm Acesso 17 abr 2008
PINHO Mauro De Souza Leite Anticorpos Monoclonais no Tratamento do Cacircncer Colorretal Fundamentos e Estado Atual Revista Brasileira de Coloproctologia
2004 24(4)382-384 Disponiacutevel em wwwsbcporgbrpdfs24_417pdf Acesso 13 maio 2008 SANTOS Rosely V dos et al Aplicaccedilotildees terapecircuticas dos anticorpos monoclonais
Rev bras alergia imunopatol29(2)77-85 marabr 2006 Disponiacutevel em
httpbasesbiremebrcgi-binwxislindexeiahonlineIsisScript=iahiahxis
ampsrc=googleampbase=LILACSamplang=pampnextAction=lnkampexprSearch=454997ampindexSe
arch=ID Acesso 26 maio 2010
VALENZA Ceciacutelia Novas drogas satildeo esperanccedila no tratamento do cacircncer Terapias
alvo e quimioteraacutepicos de via oral tecircm menos efeitos colaterais e permitem que
paciente mantenha suas atividades normais Gazeta do Povo 22122008
Disponiacutevel em wwwgazetadopovocombrvidaecidadania conteudophtmltl=1ampid
=840402amptit=Novas-drogas-sao-esperanca-no-tratamento-do-cancer Acesso 24
maio 2010
VASSALO Joseacute Linfomas Malignos Anatpat 2008 Disponiacutevel em wwwanatpat
unicampbrtalinfomashtml Acesso 24 maio 2010
35
36
22
Linfoma eacute neoplasia maligna resultante da proliferaccedilatildeo de ceacutelulas do sistema
linfoacuteide com variado potencial de agressatildeo orgacircnica Da linhagem linfoacuteide originam-
se as leucemias linfociacuteticas os plasmocitomas o linfoma de Hodgkin e os linfomas
natildeo Hodgkin (ABC [200_])
Por motivos ainda desconhecidos em algum momento os linfoacutecitos agrupados nos
gacircnglios linfaacuteticos comeccedilam a multiplicar-se e crescer de forma desordenada Como
resultado desta desordem haveraacute um excesso de produccedilatildeo deste tecido que daraacute
origem ao tumor Os linfomas que se desenvolvem no sistema linfaacutetico podem ser
encontrados em qualquer parte do corpo onde os linfoacutecitos circulam (ABC [200_])
52 Classificaccedilatildeo
O termo utilizado para descrever essa doenccedila tem contexto histoacuterico O linfoma de
Hodgkin foi assim chamado devido agrave descriccedilatildeo de vaacuterios casos em 1832 por
Thomas Hodgkin os quais foram reconhecidos como uma nova condiccedilatildeo maligna
que envolve os linfonodos Foi aproximadamente quarenta anos mais tarde que um
novo conceito de linfoma (originalmente denominado linfossarcoma) diferente do
linfoma de Hodgkin foi proposto por Virchow Conheim e Billroth trecircs proeminentes
meacutedicos do final do seacuteculo XIX Existem trinta ou mais subtipos de linfomas
especiacuteficos mas para simplificar a classificaccedilatildeo muitos oncologistas agrupam os
vaacuterios subtipos de acordo com a velocidade meacutedia de crescimento e progressatildeo do
linfoma muito lentamente (baixo grau) ou muito rapidamente (alto grau ou
agressivo) Graccedilas ao conhecimento da maneira pela qual os tipos especiacuteficos de
linfoma progridem pode-se determinar a possibilidade de progressatildeo lenta ou raacutepida
e os tipos de terapia necessaacuterios a esses subtipos (ABRALE [200_])
O Linfoma pode ser classificado em Linfona de Hodgkin ou doenccedila de Hodgkin ou
Linfomas natildeo Hodgkin Uma ceacutelula maligna especiacutefica chamada de Reed-Sternberg
eacute encontrada somente em Linfoma de Hodgkin o que a diferencia do Linfoma Natildeo
Hodgkin O linfoma de Hodgkin tem esse nome em consideraccedilatildeo ao meacutedico inglecircs
23
Thomas Hodgkin que foi o primeiro a descrever a doenccedila e suas caracteriacutesticas
(ABC [200_]) As caracteriacutesticas de cada tipo de linfoma podem ser observadas no
quadro a seguir
LINFOMA DE HODGKIN LINFOMAS NAtildeO- HODGKIN
Progressatildeo da doenccedila
Iniacutecio mais frequumlente em linfonodos cervicais progredindo topograficamente no organismo por contiguumlidade
A progressatildeo da doenccedila natildeo se faz necessariamente por contiguumlidade sendo mais frequumlentes os casos com acometimento sistecircmico ao diagnoacutestico inclusive com leucemizaccedilatildeo
Localizaccedilatildeo do tumor primaacuterio
Eacute praticamente sempre nos linfonodos Acometimentos extra-nodais significam tumor secundaacuterio
Natildeo eacute infrequumlente o acometimento primaacuterio de oacutergatildeos extra-nodais o que ocorre em ateacute 40 dos casos Os siacutetios extra-nodais mais frequumlentes satildeo o estocircmago o anel de Waldeyer e a pele
Estaacutedio ao diagnoacutestico
Mais frequumlentemente I e II Depende do tipo histoloacutegico nos linfomas indolentes e altamente agressivos geralmente estaacutedio IV Nos agressivos geralmente I II ou III
Biologia da ceacutelula neoplaacutesica
O tipo predominacircncia linfocitaacuteria nodular eacute de origem linfoacuteide B Nos demais tipos as ceacutelulas neoplaacutesicas (Hodgkin e Reed-Sternberg) satildeo segundo novas evidecircncias de origem linfoacuteide B (98) ou raramente T (2)
Satildeo originados em ceacutelulas B (maioria no mundo ocidental cerca de 80-90) T (cerca de 10 a 20) ou NK (natural killer raros) Poucos exemplos de fenoacutetipo null (natildeo B-natildeo T)
Histologia As ceacutelulas neoplaacutesicas satildeo a minoria (lt 1) em um fundo de ceacutelulas reativas (linfoacutecitos plasmoacutecitos eosinoacutefilos) na maioria dos casos
As ceacutelulas neoplaacutesicas distribuem-se por todo o tecido acometido com poucas ceacutelulas inflamatoacuterias reativas na maioria dos casos
Distribuiccedilatildeo etaacuteria
Bimodal com pico de acometimento em crianccedilas e adultos jovens e um pico menor nas faixas etaacuterias mais avanccediladas
Distribuem-se por todas as faixas etaacuterias com predomiacutenio de diferentes subtipos histoloacutegicos nas diversas idades
Quadro 1 Diferenccedilas entre os Linfomas Hodgkin e natildeo - Hodgkin
Fonte VASSALO 2008
53 Causas e Fatores de Risco
A incidecircncia anual de linfomas praticamente dobrou nos uacuteltimos 35 anos Esse
aumento foi verificado antes da introduccedilatildeo e disseminaccedilatildeo do viacuterus da
imunodeficiecircncia na populaccedilatildeo humana Desde meados dos anos 80 a incidecircncia
do linfoma em indiviacuteduos infectados pelo viacuterus da imunodeficiecircncia humana (HIV)
que eacute 50 a 100 vezes maior que a taxa de incidecircncia esperada em indiviacuteduos natildeo
infectados contribuiu pouco para o aumento de incidecircncia do linfoma Embora o
24
linfoma ocorra em praticamente todas as idades ele eacute muito pouco comum em
indiviacuteduos de menos de 10 anos e sua frequumlecircncia aumenta significativamente com a
idade Enquanto no grupo etaacuterio de 35 a 40 anos se verificam 10 casos de linfoma
por cada 100 mil indiviacuteduos a incidecircncia do mesmo aumenta progressivamente
chegando a 100 casos por cada 100 mil indiviacuteduos com 80 anos de idade (ABRALE
2004)
Segundo BIGNI (2008) os poucos fatores de risco para o desenvolvimento de
Linfomas satildeo
- Sistema imune comprometido - Pessoas com deficiecircncia de imunidade em
consequumlecircncia de doenccedilas geneacuteticas hereditaacuterias uso de drogas imunossupressoras
e infecccedilatildeo pelo HIV tecircm maior risco de desenvolver linfomas Pacientes portadores
dos viacuterus Epstein-Barr HTLV1 e da bacteacuteria Helicobacter pylori (que causa uacutelceras
gaacutestricas) tecircm risco aumentado para alguns tipos de linfoma
- Exposiccedilatildeo Quiacutemica - Os Linfomas Natildeo-Hodgkin estatildeo tambeacutem ligados agrave exposiccedilatildeo
a certos agentes quiacutemicos incluindo pesticidas solventes e fertilizantes Herbicidas
e inseticidas tecircm sido relacionados ao surgimento de linfomas em estudos com
agricultores e outros grupos de pessoas que se expotildeem a altos niacuteveis desses
agentes quiacutemicos A contaminaccedilatildeo da aacutegua por nitrato substacircncia encontrada em
fertilizantes eacute um exemplo de exposiccedilatildeo que parece aumentar os riscos para
doenccedila
- Exposiccedilatildeo a altas doses de radiaccedilatildeo
54 Formas de Diagnoacutestico
O primeiro passo em direccedilatildeo ao diagnoacutestico eacute feito pelo meacutedico por meio de
palpaccedilatildeo o que o possibilita detectar a presenccedila de gacircnglios inchados Eacute importante
conhecer o histoacuterico cliacutenico do paciente e solicitar algumas radiografias e exames
laboratoriais Com os resultados dos primeiros exames em matildeos o meacutedico poderaacute
25
ainda se julgar necessaacuterio solicitar uma bioacutepsia A bioacutepsia eacute o uacutenico meacutetodo seguro
para confirmar o diagnoacutestico de linfoma Isto envolve uma pequena intervenccedilatildeo
ciruacutergica geralmente sob anestesia local em que um gacircnglio aumentado eacute removido
para ser examinado ao microscoacutepio Se a bioacutepsia acusar a presenccedila da ceacutelula
maligna Reed-Sternberg que caracteriza o Linfoma de Hodgkin outros testes seratildeo
necessaacuterios para avaliar a extensatildeo da doenccedila Aleacutem de radiografia de toacuterax ultra-
som e tomografia computadorizada do abdocircmen e cintilografia oacutessea o meacutedico
poderaacute solicitar outros exames tais como Bioacutepsia da medula oacutessea - sob efeito de
anestesia local o meacutedico introduziraacute uma agulha geralmente no osso da bacia que
alcanccedila a medula oacutessea e colhe material suficiente para ser examinado ao
microscoacutepio (ABC [200_])
O diagnoacutestico para determinar seu tipo especiacutefico podem ser vaacuterios sendo que a
bioacutepsia eacute considerada obrigatoacuteria Dentre os tipos desse exame estatildeo de acordo
com MELDAU (2010)
- Bioacutepsia excisional ou insicional o meacutedico remove todo o linfonodo atraveacutes de uma
incisatildeo na pele (excisional) ou uma pequena parte (insicional)
- Bioacutepsia de medula oacutessea exame conhecido como mielograma onde eacute retirado um
fragmento de osso junto com medula oacutessea com a utilizaccedilatildeo de uma agulha Embora
esse meacutetodo de diagnoacutestico natildeo determine o tipo de linfoma e importante para
determinar a extensatildeo da doenccedila
Outros exames tambeacutem satildeo importantes na detecccedilatildeo do linfoma e determinaccedilatildeo de
sua localizaccedilatildeo como exames de imagem (raio-X tomografia computadorizada
ressonacircncia magneacutetica entre outros) Exames complementares que auxiliam na
determinaccedilatildeo das caracteriacutesticas especiacuteficas das ceacutelulas tumorais incluem
imunohistoquiacutemica estudos de citogeneacutetica e estudo de geneacutetica molecular Apoacutes
ser diagnosticada a Doenccedila de Hodgkin eacute classificada e seu estaacutegio eacute avaliado para
que seja determinado o tratamento (MELDAU 2010)
26
6 ANTICORPOS MONOCLONAIS NA TERAPIA DO LINFOMA
61 Aplicaccedilotildees Terapecircuticas dos Anticorpos Monoclonais em Oncologia
Os anticorpos monoclonais (AM) satildeo imunoproteiacutenas capazes de reconhecer e ligar-
se a antiacutegenos tumorais especiacuteficos (alvos) desencadeando respostas
imunoloacutegicas Desta forma poupam as ceacutelulas normais e provocam efeitos menos
toacutexicos que a quimioterapia tradicional Esses agentes satildeo efetivos atraveacutes de vaacuterios
mecanismos podendo por exemplo bloquear receptores ou fatores de crescimento
essenciais agrave ceacutelula induzir apoptose ligar-se a alvos celulares e recrutar funccedilotildees
como citotoxidade celular anticorpo-dependente ou citotoxidade complemento-
dependente ou distribuir partiacuteculas citotoacutexicas como os radioisoacutetopos e as toxinas A
seleccedilatildeo de alvos especiacuteficos representa a chave para o sucesso da criaccedilatildeo de
anticorpos monoclonais usados na terapia do cacircncer O alvo ideal para o AM deve
ser seletivamente ou altamente expresso por ceacutelulas tumorais e natildeo por ceacutelulas
normais estaacutevel na superfiacutecie celular para que possa ser reconhecido expresso por
todas ou quase todas as ceacutelulas tumorais em vaacuterios tipos tumorais e estar
funcionalmente envolvido no processo tumoral (DEL DEBBIO 2007)
O primeiro anticorpo monoclonal (Rituximab) aprovado para tratamento do cacircncer eacute
dirigido contra uma estrutura chamada CD20 encontrada nos linfoacutecitos B Portanto
eacute utilizado no tratamento dos linfomas B que correspondem a 85 dos linfomas
Diversos estudos demonstram sua utilidade no tratamento de induccedilatildeo do linfoma
difuso de grandes ceacutelulas B e no linfoma folicular (CHIATTONE 2006)
Os principais efeitos colaterais associados a administraccedilatildeo de AMNC satildeo febre
calafrios astenia cefaleacuteia naacuteuseas e vocircmitos hipotensatildeo e angioedema No
entanto a frequumlecircncia desses efeitos diminui depois do primeiro ciclo Como se
poderia supor a infusatildeo de AMNC anti-CD20 leva a uma diminuiccedilatildeo na contagem de
ceacutelulas B em 70 a 80 dos pacientes com recuperaccedilatildeo em torno de 6 meses No
27
entanto na maioria das vezes natildeo se detecta diminuiccedilatildeo nos niacuteveis seacutericos de Igs
As alteraccedilotildees hematoloacutegicas satildeo raras e os episoacutedios infecciosos pouco comuns
em sua maioria de pouca gravidade Natildeo se detecta nos pacientes tratados com
anticorpo quimeacuterico a presenccedila de AHAM Assim a terapia com AMNC
recentemente aprovada pelo FDA para tratamento de LNH B folicular de baixo grau
tende a se firmar como uma opccedilatildeo para pacientes com doenccedila recidivada (COSTA
et al 2007)
62 Anticorpo Monoclonal mais utilizado - Mabtherareg
MabTherareg (rituximabe) eacute um anticorpo monoclonal quimeacuterico camundongohumano
que se liga especificamente ao antiacutegeno transmembrana CD20 Este antiacutegeno estaacute
localizado nos linfoacutecitos preacute-B e linfoacutecitos B maduros mas natildeo em ceacutelulas
progenitoras ceacutelulas proacute-B ceacutelulas plasmaacuteticas normais ou outros tecidos normais
O antiacutegeno encontra-se presente em mais de 95 de todas as ceacutelulas B dos
linfomas natildeo-Hodgkin (LNH) Apoacutes a ligaccedilatildeo do anticorpo o antiacutegeno CD20 natildeo eacute
introduzido na ceacutelula nem liberado da membrana celular para o ambiente O
antiacutegeno CD20 natildeo circula no plasma como antiacutegeno livre e portanto natildeo compete
com a ligaccedilatildeo de anticorpos (MABTHERA [200_])
MabTherareg liga-se ao antiacutegeno CD20 dos linfoacutecitos B e inicia reaccedilotildees imunoloacutegicas
que mediaratildeo a lise da ceacutelula B Os possiacuteveis mecanismos para a lise celular satildeo
citotoxicidade complemento-dependente citotoxicidade celular anticorpo-
dependente e induccedilatildeo de apoptose Finalmente os estudos in vitro demonstraram
que o MabTherareg sensibiliza linhagens celulares do linfoma B humano resistentes a
drogas quimioteraacutepicas para os efeitos citotoacutexicos de alguns desses agentes
quimioteraacutepicos (MABTHERA [200_])
A contagem meacutedia de ceacutelulas B perifeacutericas diminuiu significativamente abaixo do
normal apoacutes a primeira dose de MabTherareg
Em pacientes tratados para
malignidades hematoloacutegicas a repleccedilatildeo de ceacutelula B comeccedilou com 6 meses de
28
tratamento retornando aos niacuteveis normais entre 9 e 12 meses apoacutes a conclusatildeo do
tratamento Em pacientes com artrite reumatoacuteide a duraccedilatildeo da depleccedilatildeo de ceacutelula B
perifeacuterica foi variaacutevel A maioria dos pacientes recebeu tratamento adicional antes da
completa repleccedilatildeo de ceacutelula B (MABTHERA [200_])
63 Outros Anticorpos Monoclonais utilizados para tratamento de Cacircncer
Apesar do rituximabe ser o anticorpo monoclonal mais ulitizado no tratamento de
linfomas existem outros medicamentos disponiacuteveis no mercado (ver quadro 2)
Quadro 2 Anticorpos Monoclonais utilizados no tratamento do cacircncer
Fonte DEL DEBBIO et al 2007
O Zevalinreg (ibritumomab tiuxetan) consiste de um anticorpo monoclonal anti-CD20
combinado com a radiaccedilatildeo de yttrium-90 e comporta-se como um lobo em pele de
29
cordeirordquo Este entra no corpo procura como alvo somente as ceacutelulas do linfoma de
modo que a radiaccedilatildeo vai direto onde ela precisa ir o que reduz a toxicidade para os
tecidos normais o que sempre foi um problema com a radiaccedilatildeo O Zevalinreg esteve
disponiacutevel por vaacuterios anos tanto na Europa quanto nos Estados Unidos para linfoma
folicular refrataacuterio e recidivado mas as novas aplicaccedilotildees tecircm sido feitas com base
nos resultados do ensaio cliacutenicos para expandir a indicaccedilatildeo para a consolidaccedilatildeo das
primeiras remissotildees depois da quimioterapia Um desses ensaios comparou um
uacutenico tratamento com Zevalinreg com observaccedilatildeo em 414 pacientes com linfoma
folicular avanccedilado (estaacutegio 3 ou 4) que tinham alcanccedilado remissatildeo completa ou
parcial depois da primeira sessatildeo de quimioterapia (CHUSTECKA 2010)
O Bexxarreg quimicamente conhecido por iodo-131 (131I)-tositumomab consiste na
combinaccedilatildeo de um anticorpo especiacutefico para ceacutelulas tumorais do linfoma ligado ao
iodo radioativo Apoacutes sua administraccedilatildeo na circulaccedilatildeo sanguiacutenea o faacutermaco se liga
a proteiacutenas presentes na superfiacutecie das ceacutelulas tumorais Assim a radiaccedilatildeo atinge
especificamente o tumor com exposiccedilatildeo miacutenima aos tecidos normais O efeito
colateral mais comumente observado eacute uma temporaacuteria diminuiccedilatildeo na contagem de
ceacutelulas sanguiacuteneas Enquanto o tratamento tradicional com quimioteraacutepicos agraves
vezes combinados com o anticorpo monoclonal rituximab leva meses a terapia com
o Bexxarreg eacute completada em uma semana A radioimunoterapia natildeo causa efeitos
colaterais como naacuteuseas queda de cabelos e infecccedilotildees observados no uso da
quimioterapia Estudo apresentado no dia 4 de junho no Encontro Anual da
Sociedade Americana de Oncologia Cliacutenica acompanhou pacientes com linfoma
natildeo-Hodgkin tratados com Bexxarreg por oito anos e apontou que 86 deles estatildeo
vivos e metade desse percentual natildeo apresentaram nenhuma recidiva da doenccedila
(ASCOAM 2007)
64 Vantagens da utilizaccedilatildeo dos Anticorpos Monoclonais
A vantagem dos anticorpos monoclonais eacute sua accedilatildeo apenas nas ceacutelulas doentes
atacando proteiacutenas especiacuteficas Esses anticorpos satildeo drogas-alvo ou seja agem
30
como se fossem miacutesseis teleguiados natildeo comprometendo as ceacutelulas sadias como
faz a quimioterapia claacutessica (CURY 2009)
Apesar de ainda em sua fase inicial numerosos estudos cliacutenicos tem demonstrado
resultados bastante promissores levando a uma raacutepida liberaccedilatildeo pelo FDA oacutergatildeo
americano regulador de medicamentos para a utilizaccedilatildeo de produtos baseada na
accedilatildeo de anticorpos monoclonais para o tratamento de diversos tipos de tumores
(PINHO 2004)
O tratamento claacutessico composto de cirurgia irradiaccedilatildeo e quimioterapia natildeo soacute falha
no objetivo de curar a maior parte das doenccedilas neoplaacutesicas como leva a efeitos
colaterais seacuterios e debilitantes Radioterapia e quimioterapia em especial trazem
consigo morbidade significante (BITTENCOURT 2009)
Como ocorre com qualquer medicamento os anticorpos monoclonais podem
provocar efeitos colaterais Para rituximab por exemplo a maioria dos efeitos
colaterais eacute de baixa intensidade Os efeitos colaterais ocorrem mais frequumlentemente
durante a primeira sessatildeo semanal diminuindo de intensidade com as doses
subsequumlentes Isso porque haacute mais ceacutelulas de linfoma presentes durante essa
primeira aplicaccedilatildeo e que precisam ser identificadas pelo anticorpo monoclonal para
serem destruiacutedas pelo sistema imune do corpo (SANTOS et al 2006)
31
7 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Devido ao seu potencial de multiplicaccedilatildeo e proliferaccedilatildeo o cacircncer constitui uma
doenccedila de difiacutecil diagnoacutestico e tratamento A demora do diagnoacutestico e a
agressividade do tratamento convencional impossibilitam uma qualidade de vida
para o paciente
Os linfomas neoplasia maligna dos gacircnglios do sistema linfaacutetico possuem alto
potencial de metaacutestase pelo fato de estarem presentes em todo o organismo Eacute uma
doenccedila que evolui rapidamente Por isso eacute necessaacuterio que o diagnoacutestico e
tratamento sejam feitos o mais raacutepido possiacutevel
Por possuiacuterem ceacutelulas especiacuteficas os linfomas podem ter seu diagnoacutestico acelerado
devido agrave cliacutenica do paciente que eacute caracteriacutestica e pelos exames solicitados que
vatildeo certificar as suspeitas meacutedicas O tratamento depende do diagnoacutestico uma vez
que existem dois tipos de linfomas
A quimioterapia convencional ou seja aquela que natildeo tem especificidade celular
acaba que ldquomatandordquo ceacutelulas cancerosas e normais Devido a isso sua
agressividade pois causa danos fiacutesicos e psicoloacutegicos ao paciente Fiacutesicos porque
como se jaacute natildeo bastasse o cacircncer localizado partes normais do seu corpo estatildeo
sendo destruiacutedos Psicoloacutegicos por estarem fazendo um tratamento demorado pois
natildeo haacute especificidade o que aumenta o tempo de internaccedilatildeo para a quimioterapia
Os anticorpos monoclonais satildeo produzidos para reagir com antiacutegenos especiacuteficos
em certos tipos de ceacutelulas cancerosas tendo com isso uma accedilatildeo especiacutefica para
cada tipo de cacircncer Como as ceacutelulas dos linfomas satildeo conhecidas criar antiacutegenos
especiacuteficos eacute mais ldquofaacutecilrdquo que os outros tipos de cacircncer
Conclui-se que os anticorpos monoclonais proporcionam vantagens no tratamento
dos linfomas uma vez que possuem reduzida possibilidade de efeitos adversos
melhor forma de tratamento por serem alvo-especiacutefico havendo com isso menor
tempo de tratamento e melhor adesatildeo por parte do paciente
32
REFEREcircNCIAS
Associaccedilatildeo Brasileira de Linfoma e Leucemia - ABRALE Os Linfomas ndash Manual 2004 Disponiacutevel em httpwwwabraleorgbrapoio_paciente publicacoes manuaisos_linfomaspdf Acesso 23 fev 2010 Associaccedilatildeo Brasileira de Linfoma e Leucemia - ABRALE Os Linfomas ndash Manual 200_ Disponiacutevel em wwwabraleorgbrdoencaslinfomahodgkinphp Acesso 24 maio 2010 Associaccedilatildeo brasileira de Cacircncer - ABC Tipos de Linfoma Disponiacutevel em wwwabc ancerorgbr Acesso 23 ago 2008 ALMEIDA Joseacute Ricardo Chamhum de Farmacecircuticos em Oncologia Uma nova realidade Atheneu Rio de Janeiro 2004 ALMEIDA Vera Luacutecia de et al Cacircncer e agentes antineoplaacutesicos ciclo-celular especiacuteficos e ciclo-celular natildeo especiacuteficos que interagem com o DNA uma introduccedilatildeo Quiacutem Nova
[online] 2005 vol28 n1 pp 118-129 Disponiacutevel em wwwscielobrscielophpscript= sci_arttextamppid=S0100-40422005000100021 Acesso 13 jun 2010
ANELLI Agnaldo CUBERO Daniel de Iracema G Terapia Antineoplaacutesica Direcionada a Alvos Moleculares Revista Praacutetica Hospitalar ano VI Nordm 34 jul-ago2004 Disponiacutevel em wwwpraticahospitalarcombrpratica2034pdfs mat2002pdf Acesso 27 abr 2008 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting - ASCOAM Linfoma natildeo-Hodgkin - Estudo revela a eficaacutecia da radioimunoterapia no tratamento de linfomas Publicado em 05 de junho de 2007 Disponiacutevel emwwwrevistapesquisa medicacom brtextosaspcodigo=10848 Acesso 23 fev 2010 BERNARDI Andressa JAQUES-SILVA Maria Caroline LENZ Guido Abordagem molecular no desenvolvimento de faacutermacos anti-tumorais Infarma v 15 nordm9-10 setout 2003 Disponiacutevel em wwwcfforgbrrevistas39infarma003pdf Acesso 02 set 2008 BIGNI Ricardo Linfoma Natildeo-Hodgkin Hospital do Cacircncer I INCA Serviccedilo de
Hematologia 2008 Disponiacutevel em wwwincagovbrconteudo_viewaspid=457
Acesso 26 maio 2010
BITTENCOURT Paulo R S Anticorpos monoclonais e imunoterapia contra o cacircncer Equipe Unineuro nov2009 Disponiacutevel em wwwunineurocombrwebsite
33
indexphpprofissionaispaginaa7315d7b091d12ec76625a22c71801f8 Acesso 26 maio 2010
CHIATTONE Carlos Anticorpos monoclonais no tratamento dos linfomas ABRALE
ndash Associaccedilatildeo Brasileira de Linfomas e Leucemias jun2006 Disponiacutevel em
httpwwwabraleorgbrapoio_profissionalartigosanticorposphp Acesso 02 dez
2009
CHUSTECKA Zosia Zevalin melhora sobrevida livre de tumor l em dois anos em pacientes com linfoma folicular 49ordm Encontro Anual e Exposiccedilatildeo da Sociedade Americana de Hematologia Resumo 643 2010 Disponiacutevel em wwwmedcenter commedscapecontentaspxLangType=1046ampmenu_id=49ampid=6453 Acesso 23 fev 2010
COSTA Luciano J M VARELLA Paulo C S GIGLIO Auro del A utilizaccedilatildeo de Anticorpos Monoclonais em Oncologia Revista da Sociedade Brasileira de Cancerologia Ediccedilatildeo out2007 Disponiacutevel em wwwrsbcancercombrrsbc02 artigo2aspnrev= NC2BAC2A02 Acesso 27 jun 2008 CURY Jordana SUS ainda natildeo disponibiliza medicamentos Gazeta do Povo
jun2007 Disponiacutevel em httpwwwsistemaodiacomnoticiassus-ainda-nao-disponibiliza-medicamentos-48647html Acesso 26 maio 2010 DEL DEBBIO CB TONON LM SECOLI SR Terapia com anticorpos monoclonais uma revisatildeo de literatura Revista Gauacutecha de Enfermagem 200728(1)133-42 Disponiacutevel em wwwseerufrgsbrindexphpRevista GauchadeEnfermagemarticleviewFile47092627 Acesso 22 jun 2009 FAKIH M Anti-EGFR anticorpos monoclonais em cacircncer colorretal metastaacutetico
tempo para uma abordagem individualizada Expert Rev Anticancer 2008 81471-
80 Disponiacutevel em httptranslategooglecombrtranslatehl=pt-BRamplangpair=
en7Cptampu=httpcoloncanceraboutcomodcoloncancertreatmentamonoclonalht
m Acesso 24 maio 2010
FREIRE Carlos Alberto Terapia com Anticorpos Monoclonais Jornal do Meacutedico
3ordf ed 2010 Disponiacutevel em wwwjornaldomedicohpgigcombrterapia_ anticorpos_
monoclonaishtm Acesso 24 maio 2010
GIL Antonio Carlos Como elaborar projetos de pesquisa 3 ed Satildeo Paulo Atlas 1996 LEITE Mario C Prudente Linfoma de Hodgkin e Linfoma Natildeo Hodgkin Informedicals Policlin nordm65 2003 Disponiacutevel em httpwwwpoliclincombr drpoli 065 Acesso 02 set 2008
34
MABTHERA soluccedilatildeo injetavel Farm Resp Guilherme N Ferreira Rio de Janeiro
Roche 2007 Bula do medicamento MELDAU Deacutebora Carvalho Linfomas Infoescola Publicado em 06052010
Disponiacutevel em httpwwwinfoescolacomdoencaslinfoma Acesso 24 maio 2010
MOTA Maria L S Reaccedilatildeo Adversas e Farmacovigilacircncia em Oncologia SOBRAFO - Sociedade Brasileira de Farmacecircuticos em Oncologia Artigo nordm 62 2001 Disponiacutevel em wwwsobrafoorgbrat_art5htm Acesso 17 abr 2008
PINHO Mauro De Souza Leite Anticorpos Monoclonais no Tratamento do Cacircncer Colorretal Fundamentos e Estado Atual Revista Brasileira de Coloproctologia
2004 24(4)382-384 Disponiacutevel em wwwsbcporgbrpdfs24_417pdf Acesso 13 maio 2008 SANTOS Rosely V dos et al Aplicaccedilotildees terapecircuticas dos anticorpos monoclonais
Rev bras alergia imunopatol29(2)77-85 marabr 2006 Disponiacutevel em
httpbasesbiremebrcgi-binwxislindexeiahonlineIsisScript=iahiahxis
ampsrc=googleampbase=LILACSamplang=pampnextAction=lnkampexprSearch=454997ampindexSe
arch=ID Acesso 26 maio 2010
VALENZA Ceciacutelia Novas drogas satildeo esperanccedila no tratamento do cacircncer Terapias
alvo e quimioteraacutepicos de via oral tecircm menos efeitos colaterais e permitem que
paciente mantenha suas atividades normais Gazeta do Povo 22122008
Disponiacutevel em wwwgazetadopovocombrvidaecidadania conteudophtmltl=1ampid
=840402amptit=Novas-drogas-sao-esperanca-no-tratamento-do-cancer Acesso 24
maio 2010
VASSALO Joseacute Linfomas Malignos Anatpat 2008 Disponiacutevel em wwwanatpat
unicampbrtalinfomashtml Acesso 24 maio 2010
35
36
23
Thomas Hodgkin que foi o primeiro a descrever a doenccedila e suas caracteriacutesticas
(ABC [200_]) As caracteriacutesticas de cada tipo de linfoma podem ser observadas no
quadro a seguir
LINFOMA DE HODGKIN LINFOMAS NAtildeO- HODGKIN
Progressatildeo da doenccedila
Iniacutecio mais frequumlente em linfonodos cervicais progredindo topograficamente no organismo por contiguumlidade
A progressatildeo da doenccedila natildeo se faz necessariamente por contiguumlidade sendo mais frequumlentes os casos com acometimento sistecircmico ao diagnoacutestico inclusive com leucemizaccedilatildeo
Localizaccedilatildeo do tumor primaacuterio
Eacute praticamente sempre nos linfonodos Acometimentos extra-nodais significam tumor secundaacuterio
Natildeo eacute infrequumlente o acometimento primaacuterio de oacutergatildeos extra-nodais o que ocorre em ateacute 40 dos casos Os siacutetios extra-nodais mais frequumlentes satildeo o estocircmago o anel de Waldeyer e a pele
Estaacutedio ao diagnoacutestico
Mais frequumlentemente I e II Depende do tipo histoloacutegico nos linfomas indolentes e altamente agressivos geralmente estaacutedio IV Nos agressivos geralmente I II ou III
Biologia da ceacutelula neoplaacutesica
O tipo predominacircncia linfocitaacuteria nodular eacute de origem linfoacuteide B Nos demais tipos as ceacutelulas neoplaacutesicas (Hodgkin e Reed-Sternberg) satildeo segundo novas evidecircncias de origem linfoacuteide B (98) ou raramente T (2)
Satildeo originados em ceacutelulas B (maioria no mundo ocidental cerca de 80-90) T (cerca de 10 a 20) ou NK (natural killer raros) Poucos exemplos de fenoacutetipo null (natildeo B-natildeo T)
Histologia As ceacutelulas neoplaacutesicas satildeo a minoria (lt 1) em um fundo de ceacutelulas reativas (linfoacutecitos plasmoacutecitos eosinoacutefilos) na maioria dos casos
As ceacutelulas neoplaacutesicas distribuem-se por todo o tecido acometido com poucas ceacutelulas inflamatoacuterias reativas na maioria dos casos
Distribuiccedilatildeo etaacuteria
Bimodal com pico de acometimento em crianccedilas e adultos jovens e um pico menor nas faixas etaacuterias mais avanccediladas
Distribuem-se por todas as faixas etaacuterias com predomiacutenio de diferentes subtipos histoloacutegicos nas diversas idades
Quadro 1 Diferenccedilas entre os Linfomas Hodgkin e natildeo - Hodgkin
Fonte VASSALO 2008
53 Causas e Fatores de Risco
A incidecircncia anual de linfomas praticamente dobrou nos uacuteltimos 35 anos Esse
aumento foi verificado antes da introduccedilatildeo e disseminaccedilatildeo do viacuterus da
imunodeficiecircncia na populaccedilatildeo humana Desde meados dos anos 80 a incidecircncia
do linfoma em indiviacuteduos infectados pelo viacuterus da imunodeficiecircncia humana (HIV)
que eacute 50 a 100 vezes maior que a taxa de incidecircncia esperada em indiviacuteduos natildeo
infectados contribuiu pouco para o aumento de incidecircncia do linfoma Embora o
24
linfoma ocorra em praticamente todas as idades ele eacute muito pouco comum em
indiviacuteduos de menos de 10 anos e sua frequumlecircncia aumenta significativamente com a
idade Enquanto no grupo etaacuterio de 35 a 40 anos se verificam 10 casos de linfoma
por cada 100 mil indiviacuteduos a incidecircncia do mesmo aumenta progressivamente
chegando a 100 casos por cada 100 mil indiviacuteduos com 80 anos de idade (ABRALE
2004)
Segundo BIGNI (2008) os poucos fatores de risco para o desenvolvimento de
Linfomas satildeo
- Sistema imune comprometido - Pessoas com deficiecircncia de imunidade em
consequumlecircncia de doenccedilas geneacuteticas hereditaacuterias uso de drogas imunossupressoras
e infecccedilatildeo pelo HIV tecircm maior risco de desenvolver linfomas Pacientes portadores
dos viacuterus Epstein-Barr HTLV1 e da bacteacuteria Helicobacter pylori (que causa uacutelceras
gaacutestricas) tecircm risco aumentado para alguns tipos de linfoma
- Exposiccedilatildeo Quiacutemica - Os Linfomas Natildeo-Hodgkin estatildeo tambeacutem ligados agrave exposiccedilatildeo
a certos agentes quiacutemicos incluindo pesticidas solventes e fertilizantes Herbicidas
e inseticidas tecircm sido relacionados ao surgimento de linfomas em estudos com
agricultores e outros grupos de pessoas que se expotildeem a altos niacuteveis desses
agentes quiacutemicos A contaminaccedilatildeo da aacutegua por nitrato substacircncia encontrada em
fertilizantes eacute um exemplo de exposiccedilatildeo que parece aumentar os riscos para
doenccedila
- Exposiccedilatildeo a altas doses de radiaccedilatildeo
54 Formas de Diagnoacutestico
O primeiro passo em direccedilatildeo ao diagnoacutestico eacute feito pelo meacutedico por meio de
palpaccedilatildeo o que o possibilita detectar a presenccedila de gacircnglios inchados Eacute importante
conhecer o histoacuterico cliacutenico do paciente e solicitar algumas radiografias e exames
laboratoriais Com os resultados dos primeiros exames em matildeos o meacutedico poderaacute
25
ainda se julgar necessaacuterio solicitar uma bioacutepsia A bioacutepsia eacute o uacutenico meacutetodo seguro
para confirmar o diagnoacutestico de linfoma Isto envolve uma pequena intervenccedilatildeo
ciruacutergica geralmente sob anestesia local em que um gacircnglio aumentado eacute removido
para ser examinado ao microscoacutepio Se a bioacutepsia acusar a presenccedila da ceacutelula
maligna Reed-Sternberg que caracteriza o Linfoma de Hodgkin outros testes seratildeo
necessaacuterios para avaliar a extensatildeo da doenccedila Aleacutem de radiografia de toacuterax ultra-
som e tomografia computadorizada do abdocircmen e cintilografia oacutessea o meacutedico
poderaacute solicitar outros exames tais como Bioacutepsia da medula oacutessea - sob efeito de
anestesia local o meacutedico introduziraacute uma agulha geralmente no osso da bacia que
alcanccedila a medula oacutessea e colhe material suficiente para ser examinado ao
microscoacutepio (ABC [200_])
O diagnoacutestico para determinar seu tipo especiacutefico podem ser vaacuterios sendo que a
bioacutepsia eacute considerada obrigatoacuteria Dentre os tipos desse exame estatildeo de acordo
com MELDAU (2010)
- Bioacutepsia excisional ou insicional o meacutedico remove todo o linfonodo atraveacutes de uma
incisatildeo na pele (excisional) ou uma pequena parte (insicional)
- Bioacutepsia de medula oacutessea exame conhecido como mielograma onde eacute retirado um
fragmento de osso junto com medula oacutessea com a utilizaccedilatildeo de uma agulha Embora
esse meacutetodo de diagnoacutestico natildeo determine o tipo de linfoma e importante para
determinar a extensatildeo da doenccedila
Outros exames tambeacutem satildeo importantes na detecccedilatildeo do linfoma e determinaccedilatildeo de
sua localizaccedilatildeo como exames de imagem (raio-X tomografia computadorizada
ressonacircncia magneacutetica entre outros) Exames complementares que auxiliam na
determinaccedilatildeo das caracteriacutesticas especiacuteficas das ceacutelulas tumorais incluem
imunohistoquiacutemica estudos de citogeneacutetica e estudo de geneacutetica molecular Apoacutes
ser diagnosticada a Doenccedila de Hodgkin eacute classificada e seu estaacutegio eacute avaliado para
que seja determinado o tratamento (MELDAU 2010)
26
6 ANTICORPOS MONOCLONAIS NA TERAPIA DO LINFOMA
61 Aplicaccedilotildees Terapecircuticas dos Anticorpos Monoclonais em Oncologia
Os anticorpos monoclonais (AM) satildeo imunoproteiacutenas capazes de reconhecer e ligar-
se a antiacutegenos tumorais especiacuteficos (alvos) desencadeando respostas
imunoloacutegicas Desta forma poupam as ceacutelulas normais e provocam efeitos menos
toacutexicos que a quimioterapia tradicional Esses agentes satildeo efetivos atraveacutes de vaacuterios
mecanismos podendo por exemplo bloquear receptores ou fatores de crescimento
essenciais agrave ceacutelula induzir apoptose ligar-se a alvos celulares e recrutar funccedilotildees
como citotoxidade celular anticorpo-dependente ou citotoxidade complemento-
dependente ou distribuir partiacuteculas citotoacutexicas como os radioisoacutetopos e as toxinas A
seleccedilatildeo de alvos especiacuteficos representa a chave para o sucesso da criaccedilatildeo de
anticorpos monoclonais usados na terapia do cacircncer O alvo ideal para o AM deve
ser seletivamente ou altamente expresso por ceacutelulas tumorais e natildeo por ceacutelulas
normais estaacutevel na superfiacutecie celular para que possa ser reconhecido expresso por
todas ou quase todas as ceacutelulas tumorais em vaacuterios tipos tumorais e estar
funcionalmente envolvido no processo tumoral (DEL DEBBIO 2007)
O primeiro anticorpo monoclonal (Rituximab) aprovado para tratamento do cacircncer eacute
dirigido contra uma estrutura chamada CD20 encontrada nos linfoacutecitos B Portanto
eacute utilizado no tratamento dos linfomas B que correspondem a 85 dos linfomas
Diversos estudos demonstram sua utilidade no tratamento de induccedilatildeo do linfoma
difuso de grandes ceacutelulas B e no linfoma folicular (CHIATTONE 2006)
Os principais efeitos colaterais associados a administraccedilatildeo de AMNC satildeo febre
calafrios astenia cefaleacuteia naacuteuseas e vocircmitos hipotensatildeo e angioedema No
entanto a frequumlecircncia desses efeitos diminui depois do primeiro ciclo Como se
poderia supor a infusatildeo de AMNC anti-CD20 leva a uma diminuiccedilatildeo na contagem de
ceacutelulas B em 70 a 80 dos pacientes com recuperaccedilatildeo em torno de 6 meses No
27
entanto na maioria das vezes natildeo se detecta diminuiccedilatildeo nos niacuteveis seacutericos de Igs
As alteraccedilotildees hematoloacutegicas satildeo raras e os episoacutedios infecciosos pouco comuns
em sua maioria de pouca gravidade Natildeo se detecta nos pacientes tratados com
anticorpo quimeacuterico a presenccedila de AHAM Assim a terapia com AMNC
recentemente aprovada pelo FDA para tratamento de LNH B folicular de baixo grau
tende a se firmar como uma opccedilatildeo para pacientes com doenccedila recidivada (COSTA
et al 2007)
62 Anticorpo Monoclonal mais utilizado - Mabtherareg
MabTherareg (rituximabe) eacute um anticorpo monoclonal quimeacuterico camundongohumano
que se liga especificamente ao antiacutegeno transmembrana CD20 Este antiacutegeno estaacute
localizado nos linfoacutecitos preacute-B e linfoacutecitos B maduros mas natildeo em ceacutelulas
progenitoras ceacutelulas proacute-B ceacutelulas plasmaacuteticas normais ou outros tecidos normais
O antiacutegeno encontra-se presente em mais de 95 de todas as ceacutelulas B dos
linfomas natildeo-Hodgkin (LNH) Apoacutes a ligaccedilatildeo do anticorpo o antiacutegeno CD20 natildeo eacute
introduzido na ceacutelula nem liberado da membrana celular para o ambiente O
antiacutegeno CD20 natildeo circula no plasma como antiacutegeno livre e portanto natildeo compete
com a ligaccedilatildeo de anticorpos (MABTHERA [200_])
MabTherareg liga-se ao antiacutegeno CD20 dos linfoacutecitos B e inicia reaccedilotildees imunoloacutegicas
que mediaratildeo a lise da ceacutelula B Os possiacuteveis mecanismos para a lise celular satildeo
citotoxicidade complemento-dependente citotoxicidade celular anticorpo-
dependente e induccedilatildeo de apoptose Finalmente os estudos in vitro demonstraram
que o MabTherareg sensibiliza linhagens celulares do linfoma B humano resistentes a
drogas quimioteraacutepicas para os efeitos citotoacutexicos de alguns desses agentes
quimioteraacutepicos (MABTHERA [200_])
A contagem meacutedia de ceacutelulas B perifeacutericas diminuiu significativamente abaixo do
normal apoacutes a primeira dose de MabTherareg
Em pacientes tratados para
malignidades hematoloacutegicas a repleccedilatildeo de ceacutelula B comeccedilou com 6 meses de
28
tratamento retornando aos niacuteveis normais entre 9 e 12 meses apoacutes a conclusatildeo do
tratamento Em pacientes com artrite reumatoacuteide a duraccedilatildeo da depleccedilatildeo de ceacutelula B
perifeacuterica foi variaacutevel A maioria dos pacientes recebeu tratamento adicional antes da
completa repleccedilatildeo de ceacutelula B (MABTHERA [200_])
63 Outros Anticorpos Monoclonais utilizados para tratamento de Cacircncer
Apesar do rituximabe ser o anticorpo monoclonal mais ulitizado no tratamento de
linfomas existem outros medicamentos disponiacuteveis no mercado (ver quadro 2)
Quadro 2 Anticorpos Monoclonais utilizados no tratamento do cacircncer
Fonte DEL DEBBIO et al 2007
O Zevalinreg (ibritumomab tiuxetan) consiste de um anticorpo monoclonal anti-CD20
combinado com a radiaccedilatildeo de yttrium-90 e comporta-se como um lobo em pele de
29
cordeirordquo Este entra no corpo procura como alvo somente as ceacutelulas do linfoma de
modo que a radiaccedilatildeo vai direto onde ela precisa ir o que reduz a toxicidade para os
tecidos normais o que sempre foi um problema com a radiaccedilatildeo O Zevalinreg esteve
disponiacutevel por vaacuterios anos tanto na Europa quanto nos Estados Unidos para linfoma
folicular refrataacuterio e recidivado mas as novas aplicaccedilotildees tecircm sido feitas com base
nos resultados do ensaio cliacutenicos para expandir a indicaccedilatildeo para a consolidaccedilatildeo das
primeiras remissotildees depois da quimioterapia Um desses ensaios comparou um
uacutenico tratamento com Zevalinreg com observaccedilatildeo em 414 pacientes com linfoma
folicular avanccedilado (estaacutegio 3 ou 4) que tinham alcanccedilado remissatildeo completa ou
parcial depois da primeira sessatildeo de quimioterapia (CHUSTECKA 2010)
O Bexxarreg quimicamente conhecido por iodo-131 (131I)-tositumomab consiste na
combinaccedilatildeo de um anticorpo especiacutefico para ceacutelulas tumorais do linfoma ligado ao
iodo radioativo Apoacutes sua administraccedilatildeo na circulaccedilatildeo sanguiacutenea o faacutermaco se liga
a proteiacutenas presentes na superfiacutecie das ceacutelulas tumorais Assim a radiaccedilatildeo atinge
especificamente o tumor com exposiccedilatildeo miacutenima aos tecidos normais O efeito
colateral mais comumente observado eacute uma temporaacuteria diminuiccedilatildeo na contagem de
ceacutelulas sanguiacuteneas Enquanto o tratamento tradicional com quimioteraacutepicos agraves
vezes combinados com o anticorpo monoclonal rituximab leva meses a terapia com
o Bexxarreg eacute completada em uma semana A radioimunoterapia natildeo causa efeitos
colaterais como naacuteuseas queda de cabelos e infecccedilotildees observados no uso da
quimioterapia Estudo apresentado no dia 4 de junho no Encontro Anual da
Sociedade Americana de Oncologia Cliacutenica acompanhou pacientes com linfoma
natildeo-Hodgkin tratados com Bexxarreg por oito anos e apontou que 86 deles estatildeo
vivos e metade desse percentual natildeo apresentaram nenhuma recidiva da doenccedila
(ASCOAM 2007)
64 Vantagens da utilizaccedilatildeo dos Anticorpos Monoclonais
A vantagem dos anticorpos monoclonais eacute sua accedilatildeo apenas nas ceacutelulas doentes
atacando proteiacutenas especiacuteficas Esses anticorpos satildeo drogas-alvo ou seja agem
30
como se fossem miacutesseis teleguiados natildeo comprometendo as ceacutelulas sadias como
faz a quimioterapia claacutessica (CURY 2009)
Apesar de ainda em sua fase inicial numerosos estudos cliacutenicos tem demonstrado
resultados bastante promissores levando a uma raacutepida liberaccedilatildeo pelo FDA oacutergatildeo
americano regulador de medicamentos para a utilizaccedilatildeo de produtos baseada na
accedilatildeo de anticorpos monoclonais para o tratamento de diversos tipos de tumores
(PINHO 2004)
O tratamento claacutessico composto de cirurgia irradiaccedilatildeo e quimioterapia natildeo soacute falha
no objetivo de curar a maior parte das doenccedilas neoplaacutesicas como leva a efeitos
colaterais seacuterios e debilitantes Radioterapia e quimioterapia em especial trazem
consigo morbidade significante (BITTENCOURT 2009)
Como ocorre com qualquer medicamento os anticorpos monoclonais podem
provocar efeitos colaterais Para rituximab por exemplo a maioria dos efeitos
colaterais eacute de baixa intensidade Os efeitos colaterais ocorrem mais frequumlentemente
durante a primeira sessatildeo semanal diminuindo de intensidade com as doses
subsequumlentes Isso porque haacute mais ceacutelulas de linfoma presentes durante essa
primeira aplicaccedilatildeo e que precisam ser identificadas pelo anticorpo monoclonal para
serem destruiacutedas pelo sistema imune do corpo (SANTOS et al 2006)
31
7 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Devido ao seu potencial de multiplicaccedilatildeo e proliferaccedilatildeo o cacircncer constitui uma
doenccedila de difiacutecil diagnoacutestico e tratamento A demora do diagnoacutestico e a
agressividade do tratamento convencional impossibilitam uma qualidade de vida
para o paciente
Os linfomas neoplasia maligna dos gacircnglios do sistema linfaacutetico possuem alto
potencial de metaacutestase pelo fato de estarem presentes em todo o organismo Eacute uma
doenccedila que evolui rapidamente Por isso eacute necessaacuterio que o diagnoacutestico e
tratamento sejam feitos o mais raacutepido possiacutevel
Por possuiacuterem ceacutelulas especiacuteficas os linfomas podem ter seu diagnoacutestico acelerado
devido agrave cliacutenica do paciente que eacute caracteriacutestica e pelos exames solicitados que
vatildeo certificar as suspeitas meacutedicas O tratamento depende do diagnoacutestico uma vez
que existem dois tipos de linfomas
A quimioterapia convencional ou seja aquela que natildeo tem especificidade celular
acaba que ldquomatandordquo ceacutelulas cancerosas e normais Devido a isso sua
agressividade pois causa danos fiacutesicos e psicoloacutegicos ao paciente Fiacutesicos porque
como se jaacute natildeo bastasse o cacircncer localizado partes normais do seu corpo estatildeo
sendo destruiacutedos Psicoloacutegicos por estarem fazendo um tratamento demorado pois
natildeo haacute especificidade o que aumenta o tempo de internaccedilatildeo para a quimioterapia
Os anticorpos monoclonais satildeo produzidos para reagir com antiacutegenos especiacuteficos
em certos tipos de ceacutelulas cancerosas tendo com isso uma accedilatildeo especiacutefica para
cada tipo de cacircncer Como as ceacutelulas dos linfomas satildeo conhecidas criar antiacutegenos
especiacuteficos eacute mais ldquofaacutecilrdquo que os outros tipos de cacircncer
Conclui-se que os anticorpos monoclonais proporcionam vantagens no tratamento
dos linfomas uma vez que possuem reduzida possibilidade de efeitos adversos
melhor forma de tratamento por serem alvo-especiacutefico havendo com isso menor
tempo de tratamento e melhor adesatildeo por parte do paciente
32
REFEREcircNCIAS
Associaccedilatildeo Brasileira de Linfoma e Leucemia - ABRALE Os Linfomas ndash Manual 2004 Disponiacutevel em httpwwwabraleorgbrapoio_paciente publicacoes manuaisos_linfomaspdf Acesso 23 fev 2010 Associaccedilatildeo Brasileira de Linfoma e Leucemia - ABRALE Os Linfomas ndash Manual 200_ Disponiacutevel em wwwabraleorgbrdoencaslinfomahodgkinphp Acesso 24 maio 2010 Associaccedilatildeo brasileira de Cacircncer - ABC Tipos de Linfoma Disponiacutevel em wwwabc ancerorgbr Acesso 23 ago 2008 ALMEIDA Joseacute Ricardo Chamhum de Farmacecircuticos em Oncologia Uma nova realidade Atheneu Rio de Janeiro 2004 ALMEIDA Vera Luacutecia de et al Cacircncer e agentes antineoplaacutesicos ciclo-celular especiacuteficos e ciclo-celular natildeo especiacuteficos que interagem com o DNA uma introduccedilatildeo Quiacutem Nova
[online] 2005 vol28 n1 pp 118-129 Disponiacutevel em wwwscielobrscielophpscript= sci_arttextamppid=S0100-40422005000100021 Acesso 13 jun 2010
ANELLI Agnaldo CUBERO Daniel de Iracema G Terapia Antineoplaacutesica Direcionada a Alvos Moleculares Revista Praacutetica Hospitalar ano VI Nordm 34 jul-ago2004 Disponiacutevel em wwwpraticahospitalarcombrpratica2034pdfs mat2002pdf Acesso 27 abr 2008 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting - ASCOAM Linfoma natildeo-Hodgkin - Estudo revela a eficaacutecia da radioimunoterapia no tratamento de linfomas Publicado em 05 de junho de 2007 Disponiacutevel emwwwrevistapesquisa medicacom brtextosaspcodigo=10848 Acesso 23 fev 2010 BERNARDI Andressa JAQUES-SILVA Maria Caroline LENZ Guido Abordagem molecular no desenvolvimento de faacutermacos anti-tumorais Infarma v 15 nordm9-10 setout 2003 Disponiacutevel em wwwcfforgbrrevistas39infarma003pdf Acesso 02 set 2008 BIGNI Ricardo Linfoma Natildeo-Hodgkin Hospital do Cacircncer I INCA Serviccedilo de
Hematologia 2008 Disponiacutevel em wwwincagovbrconteudo_viewaspid=457
Acesso 26 maio 2010
BITTENCOURT Paulo R S Anticorpos monoclonais e imunoterapia contra o cacircncer Equipe Unineuro nov2009 Disponiacutevel em wwwunineurocombrwebsite
33
indexphpprofissionaispaginaa7315d7b091d12ec76625a22c71801f8 Acesso 26 maio 2010
CHIATTONE Carlos Anticorpos monoclonais no tratamento dos linfomas ABRALE
ndash Associaccedilatildeo Brasileira de Linfomas e Leucemias jun2006 Disponiacutevel em
httpwwwabraleorgbrapoio_profissionalartigosanticorposphp Acesso 02 dez
2009
CHUSTECKA Zosia Zevalin melhora sobrevida livre de tumor l em dois anos em pacientes com linfoma folicular 49ordm Encontro Anual e Exposiccedilatildeo da Sociedade Americana de Hematologia Resumo 643 2010 Disponiacutevel em wwwmedcenter commedscapecontentaspxLangType=1046ampmenu_id=49ampid=6453 Acesso 23 fev 2010
COSTA Luciano J M VARELLA Paulo C S GIGLIO Auro del A utilizaccedilatildeo de Anticorpos Monoclonais em Oncologia Revista da Sociedade Brasileira de Cancerologia Ediccedilatildeo out2007 Disponiacutevel em wwwrsbcancercombrrsbc02 artigo2aspnrev= NC2BAC2A02 Acesso 27 jun 2008 CURY Jordana SUS ainda natildeo disponibiliza medicamentos Gazeta do Povo
jun2007 Disponiacutevel em httpwwwsistemaodiacomnoticiassus-ainda-nao-disponibiliza-medicamentos-48647html Acesso 26 maio 2010 DEL DEBBIO CB TONON LM SECOLI SR Terapia com anticorpos monoclonais uma revisatildeo de literatura Revista Gauacutecha de Enfermagem 200728(1)133-42 Disponiacutevel em wwwseerufrgsbrindexphpRevista GauchadeEnfermagemarticleviewFile47092627 Acesso 22 jun 2009 FAKIH M Anti-EGFR anticorpos monoclonais em cacircncer colorretal metastaacutetico
tempo para uma abordagem individualizada Expert Rev Anticancer 2008 81471-
80 Disponiacutevel em httptranslategooglecombrtranslatehl=pt-BRamplangpair=
en7Cptampu=httpcoloncanceraboutcomodcoloncancertreatmentamonoclonalht
m Acesso 24 maio 2010
FREIRE Carlos Alberto Terapia com Anticorpos Monoclonais Jornal do Meacutedico
3ordf ed 2010 Disponiacutevel em wwwjornaldomedicohpgigcombrterapia_ anticorpos_
monoclonaishtm Acesso 24 maio 2010
GIL Antonio Carlos Como elaborar projetos de pesquisa 3 ed Satildeo Paulo Atlas 1996 LEITE Mario C Prudente Linfoma de Hodgkin e Linfoma Natildeo Hodgkin Informedicals Policlin nordm65 2003 Disponiacutevel em httpwwwpoliclincombr drpoli 065 Acesso 02 set 2008
34
MABTHERA soluccedilatildeo injetavel Farm Resp Guilherme N Ferreira Rio de Janeiro
Roche 2007 Bula do medicamento MELDAU Deacutebora Carvalho Linfomas Infoescola Publicado em 06052010
Disponiacutevel em httpwwwinfoescolacomdoencaslinfoma Acesso 24 maio 2010
MOTA Maria L S Reaccedilatildeo Adversas e Farmacovigilacircncia em Oncologia SOBRAFO - Sociedade Brasileira de Farmacecircuticos em Oncologia Artigo nordm 62 2001 Disponiacutevel em wwwsobrafoorgbrat_art5htm Acesso 17 abr 2008
PINHO Mauro De Souza Leite Anticorpos Monoclonais no Tratamento do Cacircncer Colorretal Fundamentos e Estado Atual Revista Brasileira de Coloproctologia
2004 24(4)382-384 Disponiacutevel em wwwsbcporgbrpdfs24_417pdf Acesso 13 maio 2008 SANTOS Rosely V dos et al Aplicaccedilotildees terapecircuticas dos anticorpos monoclonais
Rev bras alergia imunopatol29(2)77-85 marabr 2006 Disponiacutevel em
httpbasesbiremebrcgi-binwxislindexeiahonlineIsisScript=iahiahxis
ampsrc=googleampbase=LILACSamplang=pampnextAction=lnkampexprSearch=454997ampindexSe
arch=ID Acesso 26 maio 2010
VALENZA Ceciacutelia Novas drogas satildeo esperanccedila no tratamento do cacircncer Terapias
alvo e quimioteraacutepicos de via oral tecircm menos efeitos colaterais e permitem que
paciente mantenha suas atividades normais Gazeta do Povo 22122008
Disponiacutevel em wwwgazetadopovocombrvidaecidadania conteudophtmltl=1ampid
=840402amptit=Novas-drogas-sao-esperanca-no-tratamento-do-cancer Acesso 24
maio 2010
VASSALO Joseacute Linfomas Malignos Anatpat 2008 Disponiacutevel em wwwanatpat
unicampbrtalinfomashtml Acesso 24 maio 2010
35
36
24
linfoma ocorra em praticamente todas as idades ele eacute muito pouco comum em
indiviacuteduos de menos de 10 anos e sua frequumlecircncia aumenta significativamente com a
idade Enquanto no grupo etaacuterio de 35 a 40 anos se verificam 10 casos de linfoma
por cada 100 mil indiviacuteduos a incidecircncia do mesmo aumenta progressivamente
chegando a 100 casos por cada 100 mil indiviacuteduos com 80 anos de idade (ABRALE
2004)
Segundo BIGNI (2008) os poucos fatores de risco para o desenvolvimento de
Linfomas satildeo
- Sistema imune comprometido - Pessoas com deficiecircncia de imunidade em
consequumlecircncia de doenccedilas geneacuteticas hereditaacuterias uso de drogas imunossupressoras
e infecccedilatildeo pelo HIV tecircm maior risco de desenvolver linfomas Pacientes portadores
dos viacuterus Epstein-Barr HTLV1 e da bacteacuteria Helicobacter pylori (que causa uacutelceras
gaacutestricas) tecircm risco aumentado para alguns tipos de linfoma
- Exposiccedilatildeo Quiacutemica - Os Linfomas Natildeo-Hodgkin estatildeo tambeacutem ligados agrave exposiccedilatildeo
a certos agentes quiacutemicos incluindo pesticidas solventes e fertilizantes Herbicidas
e inseticidas tecircm sido relacionados ao surgimento de linfomas em estudos com
agricultores e outros grupos de pessoas que se expotildeem a altos niacuteveis desses
agentes quiacutemicos A contaminaccedilatildeo da aacutegua por nitrato substacircncia encontrada em
fertilizantes eacute um exemplo de exposiccedilatildeo que parece aumentar os riscos para
doenccedila
- Exposiccedilatildeo a altas doses de radiaccedilatildeo
54 Formas de Diagnoacutestico
O primeiro passo em direccedilatildeo ao diagnoacutestico eacute feito pelo meacutedico por meio de
palpaccedilatildeo o que o possibilita detectar a presenccedila de gacircnglios inchados Eacute importante
conhecer o histoacuterico cliacutenico do paciente e solicitar algumas radiografias e exames
laboratoriais Com os resultados dos primeiros exames em matildeos o meacutedico poderaacute
25
ainda se julgar necessaacuterio solicitar uma bioacutepsia A bioacutepsia eacute o uacutenico meacutetodo seguro
para confirmar o diagnoacutestico de linfoma Isto envolve uma pequena intervenccedilatildeo
ciruacutergica geralmente sob anestesia local em que um gacircnglio aumentado eacute removido
para ser examinado ao microscoacutepio Se a bioacutepsia acusar a presenccedila da ceacutelula
maligna Reed-Sternberg que caracteriza o Linfoma de Hodgkin outros testes seratildeo
necessaacuterios para avaliar a extensatildeo da doenccedila Aleacutem de radiografia de toacuterax ultra-
som e tomografia computadorizada do abdocircmen e cintilografia oacutessea o meacutedico
poderaacute solicitar outros exames tais como Bioacutepsia da medula oacutessea - sob efeito de
anestesia local o meacutedico introduziraacute uma agulha geralmente no osso da bacia que
alcanccedila a medula oacutessea e colhe material suficiente para ser examinado ao
microscoacutepio (ABC [200_])
O diagnoacutestico para determinar seu tipo especiacutefico podem ser vaacuterios sendo que a
bioacutepsia eacute considerada obrigatoacuteria Dentre os tipos desse exame estatildeo de acordo
com MELDAU (2010)
- Bioacutepsia excisional ou insicional o meacutedico remove todo o linfonodo atraveacutes de uma
incisatildeo na pele (excisional) ou uma pequena parte (insicional)
- Bioacutepsia de medula oacutessea exame conhecido como mielograma onde eacute retirado um
fragmento de osso junto com medula oacutessea com a utilizaccedilatildeo de uma agulha Embora
esse meacutetodo de diagnoacutestico natildeo determine o tipo de linfoma e importante para
determinar a extensatildeo da doenccedila
Outros exames tambeacutem satildeo importantes na detecccedilatildeo do linfoma e determinaccedilatildeo de
sua localizaccedilatildeo como exames de imagem (raio-X tomografia computadorizada
ressonacircncia magneacutetica entre outros) Exames complementares que auxiliam na
determinaccedilatildeo das caracteriacutesticas especiacuteficas das ceacutelulas tumorais incluem
imunohistoquiacutemica estudos de citogeneacutetica e estudo de geneacutetica molecular Apoacutes
ser diagnosticada a Doenccedila de Hodgkin eacute classificada e seu estaacutegio eacute avaliado para
que seja determinado o tratamento (MELDAU 2010)
26
6 ANTICORPOS MONOCLONAIS NA TERAPIA DO LINFOMA
61 Aplicaccedilotildees Terapecircuticas dos Anticorpos Monoclonais em Oncologia
Os anticorpos monoclonais (AM) satildeo imunoproteiacutenas capazes de reconhecer e ligar-
se a antiacutegenos tumorais especiacuteficos (alvos) desencadeando respostas
imunoloacutegicas Desta forma poupam as ceacutelulas normais e provocam efeitos menos
toacutexicos que a quimioterapia tradicional Esses agentes satildeo efetivos atraveacutes de vaacuterios
mecanismos podendo por exemplo bloquear receptores ou fatores de crescimento
essenciais agrave ceacutelula induzir apoptose ligar-se a alvos celulares e recrutar funccedilotildees
como citotoxidade celular anticorpo-dependente ou citotoxidade complemento-
dependente ou distribuir partiacuteculas citotoacutexicas como os radioisoacutetopos e as toxinas A
seleccedilatildeo de alvos especiacuteficos representa a chave para o sucesso da criaccedilatildeo de
anticorpos monoclonais usados na terapia do cacircncer O alvo ideal para o AM deve
ser seletivamente ou altamente expresso por ceacutelulas tumorais e natildeo por ceacutelulas
normais estaacutevel na superfiacutecie celular para que possa ser reconhecido expresso por
todas ou quase todas as ceacutelulas tumorais em vaacuterios tipos tumorais e estar
funcionalmente envolvido no processo tumoral (DEL DEBBIO 2007)
O primeiro anticorpo monoclonal (Rituximab) aprovado para tratamento do cacircncer eacute
dirigido contra uma estrutura chamada CD20 encontrada nos linfoacutecitos B Portanto
eacute utilizado no tratamento dos linfomas B que correspondem a 85 dos linfomas
Diversos estudos demonstram sua utilidade no tratamento de induccedilatildeo do linfoma
difuso de grandes ceacutelulas B e no linfoma folicular (CHIATTONE 2006)
Os principais efeitos colaterais associados a administraccedilatildeo de AMNC satildeo febre
calafrios astenia cefaleacuteia naacuteuseas e vocircmitos hipotensatildeo e angioedema No
entanto a frequumlecircncia desses efeitos diminui depois do primeiro ciclo Como se
poderia supor a infusatildeo de AMNC anti-CD20 leva a uma diminuiccedilatildeo na contagem de
ceacutelulas B em 70 a 80 dos pacientes com recuperaccedilatildeo em torno de 6 meses No
27
entanto na maioria das vezes natildeo se detecta diminuiccedilatildeo nos niacuteveis seacutericos de Igs
As alteraccedilotildees hematoloacutegicas satildeo raras e os episoacutedios infecciosos pouco comuns
em sua maioria de pouca gravidade Natildeo se detecta nos pacientes tratados com
anticorpo quimeacuterico a presenccedila de AHAM Assim a terapia com AMNC
recentemente aprovada pelo FDA para tratamento de LNH B folicular de baixo grau
tende a se firmar como uma opccedilatildeo para pacientes com doenccedila recidivada (COSTA
et al 2007)
62 Anticorpo Monoclonal mais utilizado - Mabtherareg
MabTherareg (rituximabe) eacute um anticorpo monoclonal quimeacuterico camundongohumano
que se liga especificamente ao antiacutegeno transmembrana CD20 Este antiacutegeno estaacute
localizado nos linfoacutecitos preacute-B e linfoacutecitos B maduros mas natildeo em ceacutelulas
progenitoras ceacutelulas proacute-B ceacutelulas plasmaacuteticas normais ou outros tecidos normais
O antiacutegeno encontra-se presente em mais de 95 de todas as ceacutelulas B dos
linfomas natildeo-Hodgkin (LNH) Apoacutes a ligaccedilatildeo do anticorpo o antiacutegeno CD20 natildeo eacute
introduzido na ceacutelula nem liberado da membrana celular para o ambiente O
antiacutegeno CD20 natildeo circula no plasma como antiacutegeno livre e portanto natildeo compete
com a ligaccedilatildeo de anticorpos (MABTHERA [200_])
MabTherareg liga-se ao antiacutegeno CD20 dos linfoacutecitos B e inicia reaccedilotildees imunoloacutegicas
que mediaratildeo a lise da ceacutelula B Os possiacuteveis mecanismos para a lise celular satildeo
citotoxicidade complemento-dependente citotoxicidade celular anticorpo-
dependente e induccedilatildeo de apoptose Finalmente os estudos in vitro demonstraram
que o MabTherareg sensibiliza linhagens celulares do linfoma B humano resistentes a
drogas quimioteraacutepicas para os efeitos citotoacutexicos de alguns desses agentes
quimioteraacutepicos (MABTHERA [200_])
A contagem meacutedia de ceacutelulas B perifeacutericas diminuiu significativamente abaixo do
normal apoacutes a primeira dose de MabTherareg
Em pacientes tratados para
malignidades hematoloacutegicas a repleccedilatildeo de ceacutelula B comeccedilou com 6 meses de
28
tratamento retornando aos niacuteveis normais entre 9 e 12 meses apoacutes a conclusatildeo do
tratamento Em pacientes com artrite reumatoacuteide a duraccedilatildeo da depleccedilatildeo de ceacutelula B
perifeacuterica foi variaacutevel A maioria dos pacientes recebeu tratamento adicional antes da
completa repleccedilatildeo de ceacutelula B (MABTHERA [200_])
63 Outros Anticorpos Monoclonais utilizados para tratamento de Cacircncer
Apesar do rituximabe ser o anticorpo monoclonal mais ulitizado no tratamento de
linfomas existem outros medicamentos disponiacuteveis no mercado (ver quadro 2)
Quadro 2 Anticorpos Monoclonais utilizados no tratamento do cacircncer
Fonte DEL DEBBIO et al 2007
O Zevalinreg (ibritumomab tiuxetan) consiste de um anticorpo monoclonal anti-CD20
combinado com a radiaccedilatildeo de yttrium-90 e comporta-se como um lobo em pele de
29
cordeirordquo Este entra no corpo procura como alvo somente as ceacutelulas do linfoma de
modo que a radiaccedilatildeo vai direto onde ela precisa ir o que reduz a toxicidade para os
tecidos normais o que sempre foi um problema com a radiaccedilatildeo O Zevalinreg esteve
disponiacutevel por vaacuterios anos tanto na Europa quanto nos Estados Unidos para linfoma
folicular refrataacuterio e recidivado mas as novas aplicaccedilotildees tecircm sido feitas com base
nos resultados do ensaio cliacutenicos para expandir a indicaccedilatildeo para a consolidaccedilatildeo das
primeiras remissotildees depois da quimioterapia Um desses ensaios comparou um
uacutenico tratamento com Zevalinreg com observaccedilatildeo em 414 pacientes com linfoma
folicular avanccedilado (estaacutegio 3 ou 4) que tinham alcanccedilado remissatildeo completa ou
parcial depois da primeira sessatildeo de quimioterapia (CHUSTECKA 2010)
O Bexxarreg quimicamente conhecido por iodo-131 (131I)-tositumomab consiste na
combinaccedilatildeo de um anticorpo especiacutefico para ceacutelulas tumorais do linfoma ligado ao
iodo radioativo Apoacutes sua administraccedilatildeo na circulaccedilatildeo sanguiacutenea o faacutermaco se liga
a proteiacutenas presentes na superfiacutecie das ceacutelulas tumorais Assim a radiaccedilatildeo atinge
especificamente o tumor com exposiccedilatildeo miacutenima aos tecidos normais O efeito
colateral mais comumente observado eacute uma temporaacuteria diminuiccedilatildeo na contagem de
ceacutelulas sanguiacuteneas Enquanto o tratamento tradicional com quimioteraacutepicos agraves
vezes combinados com o anticorpo monoclonal rituximab leva meses a terapia com
o Bexxarreg eacute completada em uma semana A radioimunoterapia natildeo causa efeitos
colaterais como naacuteuseas queda de cabelos e infecccedilotildees observados no uso da
quimioterapia Estudo apresentado no dia 4 de junho no Encontro Anual da
Sociedade Americana de Oncologia Cliacutenica acompanhou pacientes com linfoma
natildeo-Hodgkin tratados com Bexxarreg por oito anos e apontou que 86 deles estatildeo
vivos e metade desse percentual natildeo apresentaram nenhuma recidiva da doenccedila
(ASCOAM 2007)
64 Vantagens da utilizaccedilatildeo dos Anticorpos Monoclonais
A vantagem dos anticorpos monoclonais eacute sua accedilatildeo apenas nas ceacutelulas doentes
atacando proteiacutenas especiacuteficas Esses anticorpos satildeo drogas-alvo ou seja agem
30
como se fossem miacutesseis teleguiados natildeo comprometendo as ceacutelulas sadias como
faz a quimioterapia claacutessica (CURY 2009)
Apesar de ainda em sua fase inicial numerosos estudos cliacutenicos tem demonstrado
resultados bastante promissores levando a uma raacutepida liberaccedilatildeo pelo FDA oacutergatildeo
americano regulador de medicamentos para a utilizaccedilatildeo de produtos baseada na
accedilatildeo de anticorpos monoclonais para o tratamento de diversos tipos de tumores
(PINHO 2004)
O tratamento claacutessico composto de cirurgia irradiaccedilatildeo e quimioterapia natildeo soacute falha
no objetivo de curar a maior parte das doenccedilas neoplaacutesicas como leva a efeitos
colaterais seacuterios e debilitantes Radioterapia e quimioterapia em especial trazem
consigo morbidade significante (BITTENCOURT 2009)
Como ocorre com qualquer medicamento os anticorpos monoclonais podem
provocar efeitos colaterais Para rituximab por exemplo a maioria dos efeitos
colaterais eacute de baixa intensidade Os efeitos colaterais ocorrem mais frequumlentemente
durante a primeira sessatildeo semanal diminuindo de intensidade com as doses
subsequumlentes Isso porque haacute mais ceacutelulas de linfoma presentes durante essa
primeira aplicaccedilatildeo e que precisam ser identificadas pelo anticorpo monoclonal para
serem destruiacutedas pelo sistema imune do corpo (SANTOS et al 2006)
31
7 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Devido ao seu potencial de multiplicaccedilatildeo e proliferaccedilatildeo o cacircncer constitui uma
doenccedila de difiacutecil diagnoacutestico e tratamento A demora do diagnoacutestico e a
agressividade do tratamento convencional impossibilitam uma qualidade de vida
para o paciente
Os linfomas neoplasia maligna dos gacircnglios do sistema linfaacutetico possuem alto
potencial de metaacutestase pelo fato de estarem presentes em todo o organismo Eacute uma
doenccedila que evolui rapidamente Por isso eacute necessaacuterio que o diagnoacutestico e
tratamento sejam feitos o mais raacutepido possiacutevel
Por possuiacuterem ceacutelulas especiacuteficas os linfomas podem ter seu diagnoacutestico acelerado
devido agrave cliacutenica do paciente que eacute caracteriacutestica e pelos exames solicitados que
vatildeo certificar as suspeitas meacutedicas O tratamento depende do diagnoacutestico uma vez
que existem dois tipos de linfomas
A quimioterapia convencional ou seja aquela que natildeo tem especificidade celular
acaba que ldquomatandordquo ceacutelulas cancerosas e normais Devido a isso sua
agressividade pois causa danos fiacutesicos e psicoloacutegicos ao paciente Fiacutesicos porque
como se jaacute natildeo bastasse o cacircncer localizado partes normais do seu corpo estatildeo
sendo destruiacutedos Psicoloacutegicos por estarem fazendo um tratamento demorado pois
natildeo haacute especificidade o que aumenta o tempo de internaccedilatildeo para a quimioterapia
Os anticorpos monoclonais satildeo produzidos para reagir com antiacutegenos especiacuteficos
em certos tipos de ceacutelulas cancerosas tendo com isso uma accedilatildeo especiacutefica para
cada tipo de cacircncer Como as ceacutelulas dos linfomas satildeo conhecidas criar antiacutegenos
especiacuteficos eacute mais ldquofaacutecilrdquo que os outros tipos de cacircncer
Conclui-se que os anticorpos monoclonais proporcionam vantagens no tratamento
dos linfomas uma vez que possuem reduzida possibilidade de efeitos adversos
melhor forma de tratamento por serem alvo-especiacutefico havendo com isso menor
tempo de tratamento e melhor adesatildeo por parte do paciente
32
REFEREcircNCIAS
Associaccedilatildeo Brasileira de Linfoma e Leucemia - ABRALE Os Linfomas ndash Manual 2004 Disponiacutevel em httpwwwabraleorgbrapoio_paciente publicacoes manuaisos_linfomaspdf Acesso 23 fev 2010 Associaccedilatildeo Brasileira de Linfoma e Leucemia - ABRALE Os Linfomas ndash Manual 200_ Disponiacutevel em wwwabraleorgbrdoencaslinfomahodgkinphp Acesso 24 maio 2010 Associaccedilatildeo brasileira de Cacircncer - ABC Tipos de Linfoma Disponiacutevel em wwwabc ancerorgbr Acesso 23 ago 2008 ALMEIDA Joseacute Ricardo Chamhum de Farmacecircuticos em Oncologia Uma nova realidade Atheneu Rio de Janeiro 2004 ALMEIDA Vera Luacutecia de et al Cacircncer e agentes antineoplaacutesicos ciclo-celular especiacuteficos e ciclo-celular natildeo especiacuteficos que interagem com o DNA uma introduccedilatildeo Quiacutem Nova
[online] 2005 vol28 n1 pp 118-129 Disponiacutevel em wwwscielobrscielophpscript= sci_arttextamppid=S0100-40422005000100021 Acesso 13 jun 2010
ANELLI Agnaldo CUBERO Daniel de Iracema G Terapia Antineoplaacutesica Direcionada a Alvos Moleculares Revista Praacutetica Hospitalar ano VI Nordm 34 jul-ago2004 Disponiacutevel em wwwpraticahospitalarcombrpratica2034pdfs mat2002pdf Acesso 27 abr 2008 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting - ASCOAM Linfoma natildeo-Hodgkin - Estudo revela a eficaacutecia da radioimunoterapia no tratamento de linfomas Publicado em 05 de junho de 2007 Disponiacutevel emwwwrevistapesquisa medicacom brtextosaspcodigo=10848 Acesso 23 fev 2010 BERNARDI Andressa JAQUES-SILVA Maria Caroline LENZ Guido Abordagem molecular no desenvolvimento de faacutermacos anti-tumorais Infarma v 15 nordm9-10 setout 2003 Disponiacutevel em wwwcfforgbrrevistas39infarma003pdf Acesso 02 set 2008 BIGNI Ricardo Linfoma Natildeo-Hodgkin Hospital do Cacircncer I INCA Serviccedilo de
Hematologia 2008 Disponiacutevel em wwwincagovbrconteudo_viewaspid=457
Acesso 26 maio 2010
BITTENCOURT Paulo R S Anticorpos monoclonais e imunoterapia contra o cacircncer Equipe Unineuro nov2009 Disponiacutevel em wwwunineurocombrwebsite
33
indexphpprofissionaispaginaa7315d7b091d12ec76625a22c71801f8 Acesso 26 maio 2010
CHIATTONE Carlos Anticorpos monoclonais no tratamento dos linfomas ABRALE
ndash Associaccedilatildeo Brasileira de Linfomas e Leucemias jun2006 Disponiacutevel em
httpwwwabraleorgbrapoio_profissionalartigosanticorposphp Acesso 02 dez
2009
CHUSTECKA Zosia Zevalin melhora sobrevida livre de tumor l em dois anos em pacientes com linfoma folicular 49ordm Encontro Anual e Exposiccedilatildeo da Sociedade Americana de Hematologia Resumo 643 2010 Disponiacutevel em wwwmedcenter commedscapecontentaspxLangType=1046ampmenu_id=49ampid=6453 Acesso 23 fev 2010
COSTA Luciano J M VARELLA Paulo C S GIGLIO Auro del A utilizaccedilatildeo de Anticorpos Monoclonais em Oncologia Revista da Sociedade Brasileira de Cancerologia Ediccedilatildeo out2007 Disponiacutevel em wwwrsbcancercombrrsbc02 artigo2aspnrev= NC2BAC2A02 Acesso 27 jun 2008 CURY Jordana SUS ainda natildeo disponibiliza medicamentos Gazeta do Povo
jun2007 Disponiacutevel em httpwwwsistemaodiacomnoticiassus-ainda-nao-disponibiliza-medicamentos-48647html Acesso 26 maio 2010 DEL DEBBIO CB TONON LM SECOLI SR Terapia com anticorpos monoclonais uma revisatildeo de literatura Revista Gauacutecha de Enfermagem 200728(1)133-42 Disponiacutevel em wwwseerufrgsbrindexphpRevista GauchadeEnfermagemarticleviewFile47092627 Acesso 22 jun 2009 FAKIH M Anti-EGFR anticorpos monoclonais em cacircncer colorretal metastaacutetico
tempo para uma abordagem individualizada Expert Rev Anticancer 2008 81471-
80 Disponiacutevel em httptranslategooglecombrtranslatehl=pt-BRamplangpair=
en7Cptampu=httpcoloncanceraboutcomodcoloncancertreatmentamonoclonalht
m Acesso 24 maio 2010
FREIRE Carlos Alberto Terapia com Anticorpos Monoclonais Jornal do Meacutedico
3ordf ed 2010 Disponiacutevel em wwwjornaldomedicohpgigcombrterapia_ anticorpos_
monoclonaishtm Acesso 24 maio 2010
GIL Antonio Carlos Como elaborar projetos de pesquisa 3 ed Satildeo Paulo Atlas 1996 LEITE Mario C Prudente Linfoma de Hodgkin e Linfoma Natildeo Hodgkin Informedicals Policlin nordm65 2003 Disponiacutevel em httpwwwpoliclincombr drpoli 065 Acesso 02 set 2008
34
MABTHERA soluccedilatildeo injetavel Farm Resp Guilherme N Ferreira Rio de Janeiro
Roche 2007 Bula do medicamento MELDAU Deacutebora Carvalho Linfomas Infoescola Publicado em 06052010
Disponiacutevel em httpwwwinfoescolacomdoencaslinfoma Acesso 24 maio 2010
MOTA Maria L S Reaccedilatildeo Adversas e Farmacovigilacircncia em Oncologia SOBRAFO - Sociedade Brasileira de Farmacecircuticos em Oncologia Artigo nordm 62 2001 Disponiacutevel em wwwsobrafoorgbrat_art5htm Acesso 17 abr 2008
PINHO Mauro De Souza Leite Anticorpos Monoclonais no Tratamento do Cacircncer Colorretal Fundamentos e Estado Atual Revista Brasileira de Coloproctologia
2004 24(4)382-384 Disponiacutevel em wwwsbcporgbrpdfs24_417pdf Acesso 13 maio 2008 SANTOS Rosely V dos et al Aplicaccedilotildees terapecircuticas dos anticorpos monoclonais
Rev bras alergia imunopatol29(2)77-85 marabr 2006 Disponiacutevel em
httpbasesbiremebrcgi-binwxislindexeiahonlineIsisScript=iahiahxis
ampsrc=googleampbase=LILACSamplang=pampnextAction=lnkampexprSearch=454997ampindexSe
arch=ID Acesso 26 maio 2010
VALENZA Ceciacutelia Novas drogas satildeo esperanccedila no tratamento do cacircncer Terapias
alvo e quimioteraacutepicos de via oral tecircm menos efeitos colaterais e permitem que
paciente mantenha suas atividades normais Gazeta do Povo 22122008
Disponiacutevel em wwwgazetadopovocombrvidaecidadania conteudophtmltl=1ampid
=840402amptit=Novas-drogas-sao-esperanca-no-tratamento-do-cancer Acesso 24
maio 2010
VASSALO Joseacute Linfomas Malignos Anatpat 2008 Disponiacutevel em wwwanatpat
unicampbrtalinfomashtml Acesso 24 maio 2010
35
36
25
ainda se julgar necessaacuterio solicitar uma bioacutepsia A bioacutepsia eacute o uacutenico meacutetodo seguro
para confirmar o diagnoacutestico de linfoma Isto envolve uma pequena intervenccedilatildeo
ciruacutergica geralmente sob anestesia local em que um gacircnglio aumentado eacute removido
para ser examinado ao microscoacutepio Se a bioacutepsia acusar a presenccedila da ceacutelula
maligna Reed-Sternberg que caracteriza o Linfoma de Hodgkin outros testes seratildeo
necessaacuterios para avaliar a extensatildeo da doenccedila Aleacutem de radiografia de toacuterax ultra-
som e tomografia computadorizada do abdocircmen e cintilografia oacutessea o meacutedico
poderaacute solicitar outros exames tais como Bioacutepsia da medula oacutessea - sob efeito de
anestesia local o meacutedico introduziraacute uma agulha geralmente no osso da bacia que
alcanccedila a medula oacutessea e colhe material suficiente para ser examinado ao
microscoacutepio (ABC [200_])
O diagnoacutestico para determinar seu tipo especiacutefico podem ser vaacuterios sendo que a
bioacutepsia eacute considerada obrigatoacuteria Dentre os tipos desse exame estatildeo de acordo
com MELDAU (2010)
- Bioacutepsia excisional ou insicional o meacutedico remove todo o linfonodo atraveacutes de uma
incisatildeo na pele (excisional) ou uma pequena parte (insicional)
- Bioacutepsia de medula oacutessea exame conhecido como mielograma onde eacute retirado um
fragmento de osso junto com medula oacutessea com a utilizaccedilatildeo de uma agulha Embora
esse meacutetodo de diagnoacutestico natildeo determine o tipo de linfoma e importante para
determinar a extensatildeo da doenccedila
Outros exames tambeacutem satildeo importantes na detecccedilatildeo do linfoma e determinaccedilatildeo de
sua localizaccedilatildeo como exames de imagem (raio-X tomografia computadorizada
ressonacircncia magneacutetica entre outros) Exames complementares que auxiliam na
determinaccedilatildeo das caracteriacutesticas especiacuteficas das ceacutelulas tumorais incluem
imunohistoquiacutemica estudos de citogeneacutetica e estudo de geneacutetica molecular Apoacutes
ser diagnosticada a Doenccedila de Hodgkin eacute classificada e seu estaacutegio eacute avaliado para
que seja determinado o tratamento (MELDAU 2010)
26
6 ANTICORPOS MONOCLONAIS NA TERAPIA DO LINFOMA
61 Aplicaccedilotildees Terapecircuticas dos Anticorpos Monoclonais em Oncologia
Os anticorpos monoclonais (AM) satildeo imunoproteiacutenas capazes de reconhecer e ligar-
se a antiacutegenos tumorais especiacuteficos (alvos) desencadeando respostas
imunoloacutegicas Desta forma poupam as ceacutelulas normais e provocam efeitos menos
toacutexicos que a quimioterapia tradicional Esses agentes satildeo efetivos atraveacutes de vaacuterios
mecanismos podendo por exemplo bloquear receptores ou fatores de crescimento
essenciais agrave ceacutelula induzir apoptose ligar-se a alvos celulares e recrutar funccedilotildees
como citotoxidade celular anticorpo-dependente ou citotoxidade complemento-
dependente ou distribuir partiacuteculas citotoacutexicas como os radioisoacutetopos e as toxinas A
seleccedilatildeo de alvos especiacuteficos representa a chave para o sucesso da criaccedilatildeo de
anticorpos monoclonais usados na terapia do cacircncer O alvo ideal para o AM deve
ser seletivamente ou altamente expresso por ceacutelulas tumorais e natildeo por ceacutelulas
normais estaacutevel na superfiacutecie celular para que possa ser reconhecido expresso por
todas ou quase todas as ceacutelulas tumorais em vaacuterios tipos tumorais e estar
funcionalmente envolvido no processo tumoral (DEL DEBBIO 2007)
O primeiro anticorpo monoclonal (Rituximab) aprovado para tratamento do cacircncer eacute
dirigido contra uma estrutura chamada CD20 encontrada nos linfoacutecitos B Portanto
eacute utilizado no tratamento dos linfomas B que correspondem a 85 dos linfomas
Diversos estudos demonstram sua utilidade no tratamento de induccedilatildeo do linfoma
difuso de grandes ceacutelulas B e no linfoma folicular (CHIATTONE 2006)
Os principais efeitos colaterais associados a administraccedilatildeo de AMNC satildeo febre
calafrios astenia cefaleacuteia naacuteuseas e vocircmitos hipotensatildeo e angioedema No
entanto a frequumlecircncia desses efeitos diminui depois do primeiro ciclo Como se
poderia supor a infusatildeo de AMNC anti-CD20 leva a uma diminuiccedilatildeo na contagem de
ceacutelulas B em 70 a 80 dos pacientes com recuperaccedilatildeo em torno de 6 meses No
27
entanto na maioria das vezes natildeo se detecta diminuiccedilatildeo nos niacuteveis seacutericos de Igs
As alteraccedilotildees hematoloacutegicas satildeo raras e os episoacutedios infecciosos pouco comuns
em sua maioria de pouca gravidade Natildeo se detecta nos pacientes tratados com
anticorpo quimeacuterico a presenccedila de AHAM Assim a terapia com AMNC
recentemente aprovada pelo FDA para tratamento de LNH B folicular de baixo grau
tende a se firmar como uma opccedilatildeo para pacientes com doenccedila recidivada (COSTA
et al 2007)
62 Anticorpo Monoclonal mais utilizado - Mabtherareg
MabTherareg (rituximabe) eacute um anticorpo monoclonal quimeacuterico camundongohumano
que se liga especificamente ao antiacutegeno transmembrana CD20 Este antiacutegeno estaacute
localizado nos linfoacutecitos preacute-B e linfoacutecitos B maduros mas natildeo em ceacutelulas
progenitoras ceacutelulas proacute-B ceacutelulas plasmaacuteticas normais ou outros tecidos normais
O antiacutegeno encontra-se presente em mais de 95 de todas as ceacutelulas B dos
linfomas natildeo-Hodgkin (LNH) Apoacutes a ligaccedilatildeo do anticorpo o antiacutegeno CD20 natildeo eacute
introduzido na ceacutelula nem liberado da membrana celular para o ambiente O
antiacutegeno CD20 natildeo circula no plasma como antiacutegeno livre e portanto natildeo compete
com a ligaccedilatildeo de anticorpos (MABTHERA [200_])
MabTherareg liga-se ao antiacutegeno CD20 dos linfoacutecitos B e inicia reaccedilotildees imunoloacutegicas
que mediaratildeo a lise da ceacutelula B Os possiacuteveis mecanismos para a lise celular satildeo
citotoxicidade complemento-dependente citotoxicidade celular anticorpo-
dependente e induccedilatildeo de apoptose Finalmente os estudos in vitro demonstraram
que o MabTherareg sensibiliza linhagens celulares do linfoma B humano resistentes a
drogas quimioteraacutepicas para os efeitos citotoacutexicos de alguns desses agentes
quimioteraacutepicos (MABTHERA [200_])
A contagem meacutedia de ceacutelulas B perifeacutericas diminuiu significativamente abaixo do
normal apoacutes a primeira dose de MabTherareg
Em pacientes tratados para
malignidades hematoloacutegicas a repleccedilatildeo de ceacutelula B comeccedilou com 6 meses de
28
tratamento retornando aos niacuteveis normais entre 9 e 12 meses apoacutes a conclusatildeo do
tratamento Em pacientes com artrite reumatoacuteide a duraccedilatildeo da depleccedilatildeo de ceacutelula B
perifeacuterica foi variaacutevel A maioria dos pacientes recebeu tratamento adicional antes da
completa repleccedilatildeo de ceacutelula B (MABTHERA [200_])
63 Outros Anticorpos Monoclonais utilizados para tratamento de Cacircncer
Apesar do rituximabe ser o anticorpo monoclonal mais ulitizado no tratamento de
linfomas existem outros medicamentos disponiacuteveis no mercado (ver quadro 2)
Quadro 2 Anticorpos Monoclonais utilizados no tratamento do cacircncer
Fonte DEL DEBBIO et al 2007
O Zevalinreg (ibritumomab tiuxetan) consiste de um anticorpo monoclonal anti-CD20
combinado com a radiaccedilatildeo de yttrium-90 e comporta-se como um lobo em pele de
29
cordeirordquo Este entra no corpo procura como alvo somente as ceacutelulas do linfoma de
modo que a radiaccedilatildeo vai direto onde ela precisa ir o que reduz a toxicidade para os
tecidos normais o que sempre foi um problema com a radiaccedilatildeo O Zevalinreg esteve
disponiacutevel por vaacuterios anos tanto na Europa quanto nos Estados Unidos para linfoma
folicular refrataacuterio e recidivado mas as novas aplicaccedilotildees tecircm sido feitas com base
nos resultados do ensaio cliacutenicos para expandir a indicaccedilatildeo para a consolidaccedilatildeo das
primeiras remissotildees depois da quimioterapia Um desses ensaios comparou um
uacutenico tratamento com Zevalinreg com observaccedilatildeo em 414 pacientes com linfoma
folicular avanccedilado (estaacutegio 3 ou 4) que tinham alcanccedilado remissatildeo completa ou
parcial depois da primeira sessatildeo de quimioterapia (CHUSTECKA 2010)
O Bexxarreg quimicamente conhecido por iodo-131 (131I)-tositumomab consiste na
combinaccedilatildeo de um anticorpo especiacutefico para ceacutelulas tumorais do linfoma ligado ao
iodo radioativo Apoacutes sua administraccedilatildeo na circulaccedilatildeo sanguiacutenea o faacutermaco se liga
a proteiacutenas presentes na superfiacutecie das ceacutelulas tumorais Assim a radiaccedilatildeo atinge
especificamente o tumor com exposiccedilatildeo miacutenima aos tecidos normais O efeito
colateral mais comumente observado eacute uma temporaacuteria diminuiccedilatildeo na contagem de
ceacutelulas sanguiacuteneas Enquanto o tratamento tradicional com quimioteraacutepicos agraves
vezes combinados com o anticorpo monoclonal rituximab leva meses a terapia com
o Bexxarreg eacute completada em uma semana A radioimunoterapia natildeo causa efeitos
colaterais como naacuteuseas queda de cabelos e infecccedilotildees observados no uso da
quimioterapia Estudo apresentado no dia 4 de junho no Encontro Anual da
Sociedade Americana de Oncologia Cliacutenica acompanhou pacientes com linfoma
natildeo-Hodgkin tratados com Bexxarreg por oito anos e apontou que 86 deles estatildeo
vivos e metade desse percentual natildeo apresentaram nenhuma recidiva da doenccedila
(ASCOAM 2007)
64 Vantagens da utilizaccedilatildeo dos Anticorpos Monoclonais
A vantagem dos anticorpos monoclonais eacute sua accedilatildeo apenas nas ceacutelulas doentes
atacando proteiacutenas especiacuteficas Esses anticorpos satildeo drogas-alvo ou seja agem
30
como se fossem miacutesseis teleguiados natildeo comprometendo as ceacutelulas sadias como
faz a quimioterapia claacutessica (CURY 2009)
Apesar de ainda em sua fase inicial numerosos estudos cliacutenicos tem demonstrado
resultados bastante promissores levando a uma raacutepida liberaccedilatildeo pelo FDA oacutergatildeo
americano regulador de medicamentos para a utilizaccedilatildeo de produtos baseada na
accedilatildeo de anticorpos monoclonais para o tratamento de diversos tipos de tumores
(PINHO 2004)
O tratamento claacutessico composto de cirurgia irradiaccedilatildeo e quimioterapia natildeo soacute falha
no objetivo de curar a maior parte das doenccedilas neoplaacutesicas como leva a efeitos
colaterais seacuterios e debilitantes Radioterapia e quimioterapia em especial trazem
consigo morbidade significante (BITTENCOURT 2009)
Como ocorre com qualquer medicamento os anticorpos monoclonais podem
provocar efeitos colaterais Para rituximab por exemplo a maioria dos efeitos
colaterais eacute de baixa intensidade Os efeitos colaterais ocorrem mais frequumlentemente
durante a primeira sessatildeo semanal diminuindo de intensidade com as doses
subsequumlentes Isso porque haacute mais ceacutelulas de linfoma presentes durante essa
primeira aplicaccedilatildeo e que precisam ser identificadas pelo anticorpo monoclonal para
serem destruiacutedas pelo sistema imune do corpo (SANTOS et al 2006)
31
7 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Devido ao seu potencial de multiplicaccedilatildeo e proliferaccedilatildeo o cacircncer constitui uma
doenccedila de difiacutecil diagnoacutestico e tratamento A demora do diagnoacutestico e a
agressividade do tratamento convencional impossibilitam uma qualidade de vida
para o paciente
Os linfomas neoplasia maligna dos gacircnglios do sistema linfaacutetico possuem alto
potencial de metaacutestase pelo fato de estarem presentes em todo o organismo Eacute uma
doenccedila que evolui rapidamente Por isso eacute necessaacuterio que o diagnoacutestico e
tratamento sejam feitos o mais raacutepido possiacutevel
Por possuiacuterem ceacutelulas especiacuteficas os linfomas podem ter seu diagnoacutestico acelerado
devido agrave cliacutenica do paciente que eacute caracteriacutestica e pelos exames solicitados que
vatildeo certificar as suspeitas meacutedicas O tratamento depende do diagnoacutestico uma vez
que existem dois tipos de linfomas
A quimioterapia convencional ou seja aquela que natildeo tem especificidade celular
acaba que ldquomatandordquo ceacutelulas cancerosas e normais Devido a isso sua
agressividade pois causa danos fiacutesicos e psicoloacutegicos ao paciente Fiacutesicos porque
como se jaacute natildeo bastasse o cacircncer localizado partes normais do seu corpo estatildeo
sendo destruiacutedos Psicoloacutegicos por estarem fazendo um tratamento demorado pois
natildeo haacute especificidade o que aumenta o tempo de internaccedilatildeo para a quimioterapia
Os anticorpos monoclonais satildeo produzidos para reagir com antiacutegenos especiacuteficos
em certos tipos de ceacutelulas cancerosas tendo com isso uma accedilatildeo especiacutefica para
cada tipo de cacircncer Como as ceacutelulas dos linfomas satildeo conhecidas criar antiacutegenos
especiacuteficos eacute mais ldquofaacutecilrdquo que os outros tipos de cacircncer
Conclui-se que os anticorpos monoclonais proporcionam vantagens no tratamento
dos linfomas uma vez que possuem reduzida possibilidade de efeitos adversos
melhor forma de tratamento por serem alvo-especiacutefico havendo com isso menor
tempo de tratamento e melhor adesatildeo por parte do paciente
32
REFEREcircNCIAS
Associaccedilatildeo Brasileira de Linfoma e Leucemia - ABRALE Os Linfomas ndash Manual 2004 Disponiacutevel em httpwwwabraleorgbrapoio_paciente publicacoes manuaisos_linfomaspdf Acesso 23 fev 2010 Associaccedilatildeo Brasileira de Linfoma e Leucemia - ABRALE Os Linfomas ndash Manual 200_ Disponiacutevel em wwwabraleorgbrdoencaslinfomahodgkinphp Acesso 24 maio 2010 Associaccedilatildeo brasileira de Cacircncer - ABC Tipos de Linfoma Disponiacutevel em wwwabc ancerorgbr Acesso 23 ago 2008 ALMEIDA Joseacute Ricardo Chamhum de Farmacecircuticos em Oncologia Uma nova realidade Atheneu Rio de Janeiro 2004 ALMEIDA Vera Luacutecia de et al Cacircncer e agentes antineoplaacutesicos ciclo-celular especiacuteficos e ciclo-celular natildeo especiacuteficos que interagem com o DNA uma introduccedilatildeo Quiacutem Nova
[online] 2005 vol28 n1 pp 118-129 Disponiacutevel em wwwscielobrscielophpscript= sci_arttextamppid=S0100-40422005000100021 Acesso 13 jun 2010
ANELLI Agnaldo CUBERO Daniel de Iracema G Terapia Antineoplaacutesica Direcionada a Alvos Moleculares Revista Praacutetica Hospitalar ano VI Nordm 34 jul-ago2004 Disponiacutevel em wwwpraticahospitalarcombrpratica2034pdfs mat2002pdf Acesso 27 abr 2008 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting - ASCOAM Linfoma natildeo-Hodgkin - Estudo revela a eficaacutecia da radioimunoterapia no tratamento de linfomas Publicado em 05 de junho de 2007 Disponiacutevel emwwwrevistapesquisa medicacom brtextosaspcodigo=10848 Acesso 23 fev 2010 BERNARDI Andressa JAQUES-SILVA Maria Caroline LENZ Guido Abordagem molecular no desenvolvimento de faacutermacos anti-tumorais Infarma v 15 nordm9-10 setout 2003 Disponiacutevel em wwwcfforgbrrevistas39infarma003pdf Acesso 02 set 2008 BIGNI Ricardo Linfoma Natildeo-Hodgkin Hospital do Cacircncer I INCA Serviccedilo de
Hematologia 2008 Disponiacutevel em wwwincagovbrconteudo_viewaspid=457
Acesso 26 maio 2010
BITTENCOURT Paulo R S Anticorpos monoclonais e imunoterapia contra o cacircncer Equipe Unineuro nov2009 Disponiacutevel em wwwunineurocombrwebsite
33
indexphpprofissionaispaginaa7315d7b091d12ec76625a22c71801f8 Acesso 26 maio 2010
CHIATTONE Carlos Anticorpos monoclonais no tratamento dos linfomas ABRALE
ndash Associaccedilatildeo Brasileira de Linfomas e Leucemias jun2006 Disponiacutevel em
httpwwwabraleorgbrapoio_profissionalartigosanticorposphp Acesso 02 dez
2009
CHUSTECKA Zosia Zevalin melhora sobrevida livre de tumor l em dois anos em pacientes com linfoma folicular 49ordm Encontro Anual e Exposiccedilatildeo da Sociedade Americana de Hematologia Resumo 643 2010 Disponiacutevel em wwwmedcenter commedscapecontentaspxLangType=1046ampmenu_id=49ampid=6453 Acesso 23 fev 2010
COSTA Luciano J M VARELLA Paulo C S GIGLIO Auro del A utilizaccedilatildeo de Anticorpos Monoclonais em Oncologia Revista da Sociedade Brasileira de Cancerologia Ediccedilatildeo out2007 Disponiacutevel em wwwrsbcancercombrrsbc02 artigo2aspnrev= NC2BAC2A02 Acesso 27 jun 2008 CURY Jordana SUS ainda natildeo disponibiliza medicamentos Gazeta do Povo
jun2007 Disponiacutevel em httpwwwsistemaodiacomnoticiassus-ainda-nao-disponibiliza-medicamentos-48647html Acesso 26 maio 2010 DEL DEBBIO CB TONON LM SECOLI SR Terapia com anticorpos monoclonais uma revisatildeo de literatura Revista Gauacutecha de Enfermagem 200728(1)133-42 Disponiacutevel em wwwseerufrgsbrindexphpRevista GauchadeEnfermagemarticleviewFile47092627 Acesso 22 jun 2009 FAKIH M Anti-EGFR anticorpos monoclonais em cacircncer colorretal metastaacutetico
tempo para uma abordagem individualizada Expert Rev Anticancer 2008 81471-
80 Disponiacutevel em httptranslategooglecombrtranslatehl=pt-BRamplangpair=
en7Cptampu=httpcoloncanceraboutcomodcoloncancertreatmentamonoclonalht
m Acesso 24 maio 2010
FREIRE Carlos Alberto Terapia com Anticorpos Monoclonais Jornal do Meacutedico
3ordf ed 2010 Disponiacutevel em wwwjornaldomedicohpgigcombrterapia_ anticorpos_
monoclonaishtm Acesso 24 maio 2010
GIL Antonio Carlos Como elaborar projetos de pesquisa 3 ed Satildeo Paulo Atlas 1996 LEITE Mario C Prudente Linfoma de Hodgkin e Linfoma Natildeo Hodgkin Informedicals Policlin nordm65 2003 Disponiacutevel em httpwwwpoliclincombr drpoli 065 Acesso 02 set 2008
34
MABTHERA soluccedilatildeo injetavel Farm Resp Guilherme N Ferreira Rio de Janeiro
Roche 2007 Bula do medicamento MELDAU Deacutebora Carvalho Linfomas Infoescola Publicado em 06052010
Disponiacutevel em httpwwwinfoescolacomdoencaslinfoma Acesso 24 maio 2010
MOTA Maria L S Reaccedilatildeo Adversas e Farmacovigilacircncia em Oncologia SOBRAFO - Sociedade Brasileira de Farmacecircuticos em Oncologia Artigo nordm 62 2001 Disponiacutevel em wwwsobrafoorgbrat_art5htm Acesso 17 abr 2008
PINHO Mauro De Souza Leite Anticorpos Monoclonais no Tratamento do Cacircncer Colorretal Fundamentos e Estado Atual Revista Brasileira de Coloproctologia
2004 24(4)382-384 Disponiacutevel em wwwsbcporgbrpdfs24_417pdf Acesso 13 maio 2008 SANTOS Rosely V dos et al Aplicaccedilotildees terapecircuticas dos anticorpos monoclonais
Rev bras alergia imunopatol29(2)77-85 marabr 2006 Disponiacutevel em
httpbasesbiremebrcgi-binwxislindexeiahonlineIsisScript=iahiahxis
ampsrc=googleampbase=LILACSamplang=pampnextAction=lnkampexprSearch=454997ampindexSe
arch=ID Acesso 26 maio 2010
VALENZA Ceciacutelia Novas drogas satildeo esperanccedila no tratamento do cacircncer Terapias
alvo e quimioteraacutepicos de via oral tecircm menos efeitos colaterais e permitem que
paciente mantenha suas atividades normais Gazeta do Povo 22122008
Disponiacutevel em wwwgazetadopovocombrvidaecidadania conteudophtmltl=1ampid
=840402amptit=Novas-drogas-sao-esperanca-no-tratamento-do-cancer Acesso 24
maio 2010
VASSALO Joseacute Linfomas Malignos Anatpat 2008 Disponiacutevel em wwwanatpat
unicampbrtalinfomashtml Acesso 24 maio 2010
35
36
26
6 ANTICORPOS MONOCLONAIS NA TERAPIA DO LINFOMA
61 Aplicaccedilotildees Terapecircuticas dos Anticorpos Monoclonais em Oncologia
Os anticorpos monoclonais (AM) satildeo imunoproteiacutenas capazes de reconhecer e ligar-
se a antiacutegenos tumorais especiacuteficos (alvos) desencadeando respostas
imunoloacutegicas Desta forma poupam as ceacutelulas normais e provocam efeitos menos
toacutexicos que a quimioterapia tradicional Esses agentes satildeo efetivos atraveacutes de vaacuterios
mecanismos podendo por exemplo bloquear receptores ou fatores de crescimento
essenciais agrave ceacutelula induzir apoptose ligar-se a alvos celulares e recrutar funccedilotildees
como citotoxidade celular anticorpo-dependente ou citotoxidade complemento-
dependente ou distribuir partiacuteculas citotoacutexicas como os radioisoacutetopos e as toxinas A
seleccedilatildeo de alvos especiacuteficos representa a chave para o sucesso da criaccedilatildeo de
anticorpos monoclonais usados na terapia do cacircncer O alvo ideal para o AM deve
ser seletivamente ou altamente expresso por ceacutelulas tumorais e natildeo por ceacutelulas
normais estaacutevel na superfiacutecie celular para que possa ser reconhecido expresso por
todas ou quase todas as ceacutelulas tumorais em vaacuterios tipos tumorais e estar
funcionalmente envolvido no processo tumoral (DEL DEBBIO 2007)
O primeiro anticorpo monoclonal (Rituximab) aprovado para tratamento do cacircncer eacute
dirigido contra uma estrutura chamada CD20 encontrada nos linfoacutecitos B Portanto
eacute utilizado no tratamento dos linfomas B que correspondem a 85 dos linfomas
Diversos estudos demonstram sua utilidade no tratamento de induccedilatildeo do linfoma
difuso de grandes ceacutelulas B e no linfoma folicular (CHIATTONE 2006)
Os principais efeitos colaterais associados a administraccedilatildeo de AMNC satildeo febre
calafrios astenia cefaleacuteia naacuteuseas e vocircmitos hipotensatildeo e angioedema No
entanto a frequumlecircncia desses efeitos diminui depois do primeiro ciclo Como se
poderia supor a infusatildeo de AMNC anti-CD20 leva a uma diminuiccedilatildeo na contagem de
ceacutelulas B em 70 a 80 dos pacientes com recuperaccedilatildeo em torno de 6 meses No
27
entanto na maioria das vezes natildeo se detecta diminuiccedilatildeo nos niacuteveis seacutericos de Igs
As alteraccedilotildees hematoloacutegicas satildeo raras e os episoacutedios infecciosos pouco comuns
em sua maioria de pouca gravidade Natildeo se detecta nos pacientes tratados com
anticorpo quimeacuterico a presenccedila de AHAM Assim a terapia com AMNC
recentemente aprovada pelo FDA para tratamento de LNH B folicular de baixo grau
tende a se firmar como uma opccedilatildeo para pacientes com doenccedila recidivada (COSTA
et al 2007)
62 Anticorpo Monoclonal mais utilizado - Mabtherareg
MabTherareg (rituximabe) eacute um anticorpo monoclonal quimeacuterico camundongohumano
que se liga especificamente ao antiacutegeno transmembrana CD20 Este antiacutegeno estaacute
localizado nos linfoacutecitos preacute-B e linfoacutecitos B maduros mas natildeo em ceacutelulas
progenitoras ceacutelulas proacute-B ceacutelulas plasmaacuteticas normais ou outros tecidos normais
O antiacutegeno encontra-se presente em mais de 95 de todas as ceacutelulas B dos
linfomas natildeo-Hodgkin (LNH) Apoacutes a ligaccedilatildeo do anticorpo o antiacutegeno CD20 natildeo eacute
introduzido na ceacutelula nem liberado da membrana celular para o ambiente O
antiacutegeno CD20 natildeo circula no plasma como antiacutegeno livre e portanto natildeo compete
com a ligaccedilatildeo de anticorpos (MABTHERA [200_])
MabTherareg liga-se ao antiacutegeno CD20 dos linfoacutecitos B e inicia reaccedilotildees imunoloacutegicas
que mediaratildeo a lise da ceacutelula B Os possiacuteveis mecanismos para a lise celular satildeo
citotoxicidade complemento-dependente citotoxicidade celular anticorpo-
dependente e induccedilatildeo de apoptose Finalmente os estudos in vitro demonstraram
que o MabTherareg sensibiliza linhagens celulares do linfoma B humano resistentes a
drogas quimioteraacutepicas para os efeitos citotoacutexicos de alguns desses agentes
quimioteraacutepicos (MABTHERA [200_])
A contagem meacutedia de ceacutelulas B perifeacutericas diminuiu significativamente abaixo do
normal apoacutes a primeira dose de MabTherareg
Em pacientes tratados para
malignidades hematoloacutegicas a repleccedilatildeo de ceacutelula B comeccedilou com 6 meses de
28
tratamento retornando aos niacuteveis normais entre 9 e 12 meses apoacutes a conclusatildeo do
tratamento Em pacientes com artrite reumatoacuteide a duraccedilatildeo da depleccedilatildeo de ceacutelula B
perifeacuterica foi variaacutevel A maioria dos pacientes recebeu tratamento adicional antes da
completa repleccedilatildeo de ceacutelula B (MABTHERA [200_])
63 Outros Anticorpos Monoclonais utilizados para tratamento de Cacircncer
Apesar do rituximabe ser o anticorpo monoclonal mais ulitizado no tratamento de
linfomas existem outros medicamentos disponiacuteveis no mercado (ver quadro 2)
Quadro 2 Anticorpos Monoclonais utilizados no tratamento do cacircncer
Fonte DEL DEBBIO et al 2007
O Zevalinreg (ibritumomab tiuxetan) consiste de um anticorpo monoclonal anti-CD20
combinado com a radiaccedilatildeo de yttrium-90 e comporta-se como um lobo em pele de
29
cordeirordquo Este entra no corpo procura como alvo somente as ceacutelulas do linfoma de
modo que a radiaccedilatildeo vai direto onde ela precisa ir o que reduz a toxicidade para os
tecidos normais o que sempre foi um problema com a radiaccedilatildeo O Zevalinreg esteve
disponiacutevel por vaacuterios anos tanto na Europa quanto nos Estados Unidos para linfoma
folicular refrataacuterio e recidivado mas as novas aplicaccedilotildees tecircm sido feitas com base
nos resultados do ensaio cliacutenicos para expandir a indicaccedilatildeo para a consolidaccedilatildeo das
primeiras remissotildees depois da quimioterapia Um desses ensaios comparou um
uacutenico tratamento com Zevalinreg com observaccedilatildeo em 414 pacientes com linfoma
folicular avanccedilado (estaacutegio 3 ou 4) que tinham alcanccedilado remissatildeo completa ou
parcial depois da primeira sessatildeo de quimioterapia (CHUSTECKA 2010)
O Bexxarreg quimicamente conhecido por iodo-131 (131I)-tositumomab consiste na
combinaccedilatildeo de um anticorpo especiacutefico para ceacutelulas tumorais do linfoma ligado ao
iodo radioativo Apoacutes sua administraccedilatildeo na circulaccedilatildeo sanguiacutenea o faacutermaco se liga
a proteiacutenas presentes na superfiacutecie das ceacutelulas tumorais Assim a radiaccedilatildeo atinge
especificamente o tumor com exposiccedilatildeo miacutenima aos tecidos normais O efeito
colateral mais comumente observado eacute uma temporaacuteria diminuiccedilatildeo na contagem de
ceacutelulas sanguiacuteneas Enquanto o tratamento tradicional com quimioteraacutepicos agraves
vezes combinados com o anticorpo monoclonal rituximab leva meses a terapia com
o Bexxarreg eacute completada em uma semana A radioimunoterapia natildeo causa efeitos
colaterais como naacuteuseas queda de cabelos e infecccedilotildees observados no uso da
quimioterapia Estudo apresentado no dia 4 de junho no Encontro Anual da
Sociedade Americana de Oncologia Cliacutenica acompanhou pacientes com linfoma
natildeo-Hodgkin tratados com Bexxarreg por oito anos e apontou que 86 deles estatildeo
vivos e metade desse percentual natildeo apresentaram nenhuma recidiva da doenccedila
(ASCOAM 2007)
64 Vantagens da utilizaccedilatildeo dos Anticorpos Monoclonais
A vantagem dos anticorpos monoclonais eacute sua accedilatildeo apenas nas ceacutelulas doentes
atacando proteiacutenas especiacuteficas Esses anticorpos satildeo drogas-alvo ou seja agem
30
como se fossem miacutesseis teleguiados natildeo comprometendo as ceacutelulas sadias como
faz a quimioterapia claacutessica (CURY 2009)
Apesar de ainda em sua fase inicial numerosos estudos cliacutenicos tem demonstrado
resultados bastante promissores levando a uma raacutepida liberaccedilatildeo pelo FDA oacutergatildeo
americano regulador de medicamentos para a utilizaccedilatildeo de produtos baseada na
accedilatildeo de anticorpos monoclonais para o tratamento de diversos tipos de tumores
(PINHO 2004)
O tratamento claacutessico composto de cirurgia irradiaccedilatildeo e quimioterapia natildeo soacute falha
no objetivo de curar a maior parte das doenccedilas neoplaacutesicas como leva a efeitos
colaterais seacuterios e debilitantes Radioterapia e quimioterapia em especial trazem
consigo morbidade significante (BITTENCOURT 2009)
Como ocorre com qualquer medicamento os anticorpos monoclonais podem
provocar efeitos colaterais Para rituximab por exemplo a maioria dos efeitos
colaterais eacute de baixa intensidade Os efeitos colaterais ocorrem mais frequumlentemente
durante a primeira sessatildeo semanal diminuindo de intensidade com as doses
subsequumlentes Isso porque haacute mais ceacutelulas de linfoma presentes durante essa
primeira aplicaccedilatildeo e que precisam ser identificadas pelo anticorpo monoclonal para
serem destruiacutedas pelo sistema imune do corpo (SANTOS et al 2006)
31
7 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Devido ao seu potencial de multiplicaccedilatildeo e proliferaccedilatildeo o cacircncer constitui uma
doenccedila de difiacutecil diagnoacutestico e tratamento A demora do diagnoacutestico e a
agressividade do tratamento convencional impossibilitam uma qualidade de vida
para o paciente
Os linfomas neoplasia maligna dos gacircnglios do sistema linfaacutetico possuem alto
potencial de metaacutestase pelo fato de estarem presentes em todo o organismo Eacute uma
doenccedila que evolui rapidamente Por isso eacute necessaacuterio que o diagnoacutestico e
tratamento sejam feitos o mais raacutepido possiacutevel
Por possuiacuterem ceacutelulas especiacuteficas os linfomas podem ter seu diagnoacutestico acelerado
devido agrave cliacutenica do paciente que eacute caracteriacutestica e pelos exames solicitados que
vatildeo certificar as suspeitas meacutedicas O tratamento depende do diagnoacutestico uma vez
que existem dois tipos de linfomas
A quimioterapia convencional ou seja aquela que natildeo tem especificidade celular
acaba que ldquomatandordquo ceacutelulas cancerosas e normais Devido a isso sua
agressividade pois causa danos fiacutesicos e psicoloacutegicos ao paciente Fiacutesicos porque
como se jaacute natildeo bastasse o cacircncer localizado partes normais do seu corpo estatildeo
sendo destruiacutedos Psicoloacutegicos por estarem fazendo um tratamento demorado pois
natildeo haacute especificidade o que aumenta o tempo de internaccedilatildeo para a quimioterapia
Os anticorpos monoclonais satildeo produzidos para reagir com antiacutegenos especiacuteficos
em certos tipos de ceacutelulas cancerosas tendo com isso uma accedilatildeo especiacutefica para
cada tipo de cacircncer Como as ceacutelulas dos linfomas satildeo conhecidas criar antiacutegenos
especiacuteficos eacute mais ldquofaacutecilrdquo que os outros tipos de cacircncer
Conclui-se que os anticorpos monoclonais proporcionam vantagens no tratamento
dos linfomas uma vez que possuem reduzida possibilidade de efeitos adversos
melhor forma de tratamento por serem alvo-especiacutefico havendo com isso menor
tempo de tratamento e melhor adesatildeo por parte do paciente
32
REFEREcircNCIAS
Associaccedilatildeo Brasileira de Linfoma e Leucemia - ABRALE Os Linfomas ndash Manual 2004 Disponiacutevel em httpwwwabraleorgbrapoio_paciente publicacoes manuaisos_linfomaspdf Acesso 23 fev 2010 Associaccedilatildeo Brasileira de Linfoma e Leucemia - ABRALE Os Linfomas ndash Manual 200_ Disponiacutevel em wwwabraleorgbrdoencaslinfomahodgkinphp Acesso 24 maio 2010 Associaccedilatildeo brasileira de Cacircncer - ABC Tipos de Linfoma Disponiacutevel em wwwabc ancerorgbr Acesso 23 ago 2008 ALMEIDA Joseacute Ricardo Chamhum de Farmacecircuticos em Oncologia Uma nova realidade Atheneu Rio de Janeiro 2004 ALMEIDA Vera Luacutecia de et al Cacircncer e agentes antineoplaacutesicos ciclo-celular especiacuteficos e ciclo-celular natildeo especiacuteficos que interagem com o DNA uma introduccedilatildeo Quiacutem Nova
[online] 2005 vol28 n1 pp 118-129 Disponiacutevel em wwwscielobrscielophpscript= sci_arttextamppid=S0100-40422005000100021 Acesso 13 jun 2010
ANELLI Agnaldo CUBERO Daniel de Iracema G Terapia Antineoplaacutesica Direcionada a Alvos Moleculares Revista Praacutetica Hospitalar ano VI Nordm 34 jul-ago2004 Disponiacutevel em wwwpraticahospitalarcombrpratica2034pdfs mat2002pdf Acesso 27 abr 2008 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting - ASCOAM Linfoma natildeo-Hodgkin - Estudo revela a eficaacutecia da radioimunoterapia no tratamento de linfomas Publicado em 05 de junho de 2007 Disponiacutevel emwwwrevistapesquisa medicacom brtextosaspcodigo=10848 Acesso 23 fev 2010 BERNARDI Andressa JAQUES-SILVA Maria Caroline LENZ Guido Abordagem molecular no desenvolvimento de faacutermacos anti-tumorais Infarma v 15 nordm9-10 setout 2003 Disponiacutevel em wwwcfforgbrrevistas39infarma003pdf Acesso 02 set 2008 BIGNI Ricardo Linfoma Natildeo-Hodgkin Hospital do Cacircncer I INCA Serviccedilo de
Hematologia 2008 Disponiacutevel em wwwincagovbrconteudo_viewaspid=457
Acesso 26 maio 2010
BITTENCOURT Paulo R S Anticorpos monoclonais e imunoterapia contra o cacircncer Equipe Unineuro nov2009 Disponiacutevel em wwwunineurocombrwebsite
33
indexphpprofissionaispaginaa7315d7b091d12ec76625a22c71801f8 Acesso 26 maio 2010
CHIATTONE Carlos Anticorpos monoclonais no tratamento dos linfomas ABRALE
ndash Associaccedilatildeo Brasileira de Linfomas e Leucemias jun2006 Disponiacutevel em
httpwwwabraleorgbrapoio_profissionalartigosanticorposphp Acesso 02 dez
2009
CHUSTECKA Zosia Zevalin melhora sobrevida livre de tumor l em dois anos em pacientes com linfoma folicular 49ordm Encontro Anual e Exposiccedilatildeo da Sociedade Americana de Hematologia Resumo 643 2010 Disponiacutevel em wwwmedcenter commedscapecontentaspxLangType=1046ampmenu_id=49ampid=6453 Acesso 23 fev 2010
COSTA Luciano J M VARELLA Paulo C S GIGLIO Auro del A utilizaccedilatildeo de Anticorpos Monoclonais em Oncologia Revista da Sociedade Brasileira de Cancerologia Ediccedilatildeo out2007 Disponiacutevel em wwwrsbcancercombrrsbc02 artigo2aspnrev= NC2BAC2A02 Acesso 27 jun 2008 CURY Jordana SUS ainda natildeo disponibiliza medicamentos Gazeta do Povo
jun2007 Disponiacutevel em httpwwwsistemaodiacomnoticiassus-ainda-nao-disponibiliza-medicamentos-48647html Acesso 26 maio 2010 DEL DEBBIO CB TONON LM SECOLI SR Terapia com anticorpos monoclonais uma revisatildeo de literatura Revista Gauacutecha de Enfermagem 200728(1)133-42 Disponiacutevel em wwwseerufrgsbrindexphpRevista GauchadeEnfermagemarticleviewFile47092627 Acesso 22 jun 2009 FAKIH M Anti-EGFR anticorpos monoclonais em cacircncer colorretal metastaacutetico
tempo para uma abordagem individualizada Expert Rev Anticancer 2008 81471-
80 Disponiacutevel em httptranslategooglecombrtranslatehl=pt-BRamplangpair=
en7Cptampu=httpcoloncanceraboutcomodcoloncancertreatmentamonoclonalht
m Acesso 24 maio 2010
FREIRE Carlos Alberto Terapia com Anticorpos Monoclonais Jornal do Meacutedico
3ordf ed 2010 Disponiacutevel em wwwjornaldomedicohpgigcombrterapia_ anticorpos_
monoclonaishtm Acesso 24 maio 2010
GIL Antonio Carlos Como elaborar projetos de pesquisa 3 ed Satildeo Paulo Atlas 1996 LEITE Mario C Prudente Linfoma de Hodgkin e Linfoma Natildeo Hodgkin Informedicals Policlin nordm65 2003 Disponiacutevel em httpwwwpoliclincombr drpoli 065 Acesso 02 set 2008
34
MABTHERA soluccedilatildeo injetavel Farm Resp Guilherme N Ferreira Rio de Janeiro
Roche 2007 Bula do medicamento MELDAU Deacutebora Carvalho Linfomas Infoescola Publicado em 06052010
Disponiacutevel em httpwwwinfoescolacomdoencaslinfoma Acesso 24 maio 2010
MOTA Maria L S Reaccedilatildeo Adversas e Farmacovigilacircncia em Oncologia SOBRAFO - Sociedade Brasileira de Farmacecircuticos em Oncologia Artigo nordm 62 2001 Disponiacutevel em wwwsobrafoorgbrat_art5htm Acesso 17 abr 2008
PINHO Mauro De Souza Leite Anticorpos Monoclonais no Tratamento do Cacircncer Colorretal Fundamentos e Estado Atual Revista Brasileira de Coloproctologia
2004 24(4)382-384 Disponiacutevel em wwwsbcporgbrpdfs24_417pdf Acesso 13 maio 2008 SANTOS Rosely V dos et al Aplicaccedilotildees terapecircuticas dos anticorpos monoclonais
Rev bras alergia imunopatol29(2)77-85 marabr 2006 Disponiacutevel em
httpbasesbiremebrcgi-binwxislindexeiahonlineIsisScript=iahiahxis
ampsrc=googleampbase=LILACSamplang=pampnextAction=lnkampexprSearch=454997ampindexSe
arch=ID Acesso 26 maio 2010
VALENZA Ceciacutelia Novas drogas satildeo esperanccedila no tratamento do cacircncer Terapias
alvo e quimioteraacutepicos de via oral tecircm menos efeitos colaterais e permitem que
paciente mantenha suas atividades normais Gazeta do Povo 22122008
Disponiacutevel em wwwgazetadopovocombrvidaecidadania conteudophtmltl=1ampid
=840402amptit=Novas-drogas-sao-esperanca-no-tratamento-do-cancer Acesso 24
maio 2010
VASSALO Joseacute Linfomas Malignos Anatpat 2008 Disponiacutevel em wwwanatpat
unicampbrtalinfomashtml Acesso 24 maio 2010
35
36
27
entanto na maioria das vezes natildeo se detecta diminuiccedilatildeo nos niacuteveis seacutericos de Igs
As alteraccedilotildees hematoloacutegicas satildeo raras e os episoacutedios infecciosos pouco comuns
em sua maioria de pouca gravidade Natildeo se detecta nos pacientes tratados com
anticorpo quimeacuterico a presenccedila de AHAM Assim a terapia com AMNC
recentemente aprovada pelo FDA para tratamento de LNH B folicular de baixo grau
tende a se firmar como uma opccedilatildeo para pacientes com doenccedila recidivada (COSTA
et al 2007)
62 Anticorpo Monoclonal mais utilizado - Mabtherareg
MabTherareg (rituximabe) eacute um anticorpo monoclonal quimeacuterico camundongohumano
que se liga especificamente ao antiacutegeno transmembrana CD20 Este antiacutegeno estaacute
localizado nos linfoacutecitos preacute-B e linfoacutecitos B maduros mas natildeo em ceacutelulas
progenitoras ceacutelulas proacute-B ceacutelulas plasmaacuteticas normais ou outros tecidos normais
O antiacutegeno encontra-se presente em mais de 95 de todas as ceacutelulas B dos
linfomas natildeo-Hodgkin (LNH) Apoacutes a ligaccedilatildeo do anticorpo o antiacutegeno CD20 natildeo eacute
introduzido na ceacutelula nem liberado da membrana celular para o ambiente O
antiacutegeno CD20 natildeo circula no plasma como antiacutegeno livre e portanto natildeo compete
com a ligaccedilatildeo de anticorpos (MABTHERA [200_])
MabTherareg liga-se ao antiacutegeno CD20 dos linfoacutecitos B e inicia reaccedilotildees imunoloacutegicas
que mediaratildeo a lise da ceacutelula B Os possiacuteveis mecanismos para a lise celular satildeo
citotoxicidade complemento-dependente citotoxicidade celular anticorpo-
dependente e induccedilatildeo de apoptose Finalmente os estudos in vitro demonstraram
que o MabTherareg sensibiliza linhagens celulares do linfoma B humano resistentes a
drogas quimioteraacutepicas para os efeitos citotoacutexicos de alguns desses agentes
quimioteraacutepicos (MABTHERA [200_])
A contagem meacutedia de ceacutelulas B perifeacutericas diminuiu significativamente abaixo do
normal apoacutes a primeira dose de MabTherareg
Em pacientes tratados para
malignidades hematoloacutegicas a repleccedilatildeo de ceacutelula B comeccedilou com 6 meses de
28
tratamento retornando aos niacuteveis normais entre 9 e 12 meses apoacutes a conclusatildeo do
tratamento Em pacientes com artrite reumatoacuteide a duraccedilatildeo da depleccedilatildeo de ceacutelula B
perifeacuterica foi variaacutevel A maioria dos pacientes recebeu tratamento adicional antes da
completa repleccedilatildeo de ceacutelula B (MABTHERA [200_])
63 Outros Anticorpos Monoclonais utilizados para tratamento de Cacircncer
Apesar do rituximabe ser o anticorpo monoclonal mais ulitizado no tratamento de
linfomas existem outros medicamentos disponiacuteveis no mercado (ver quadro 2)
Quadro 2 Anticorpos Monoclonais utilizados no tratamento do cacircncer
Fonte DEL DEBBIO et al 2007
O Zevalinreg (ibritumomab tiuxetan) consiste de um anticorpo monoclonal anti-CD20
combinado com a radiaccedilatildeo de yttrium-90 e comporta-se como um lobo em pele de
29
cordeirordquo Este entra no corpo procura como alvo somente as ceacutelulas do linfoma de
modo que a radiaccedilatildeo vai direto onde ela precisa ir o que reduz a toxicidade para os
tecidos normais o que sempre foi um problema com a radiaccedilatildeo O Zevalinreg esteve
disponiacutevel por vaacuterios anos tanto na Europa quanto nos Estados Unidos para linfoma
folicular refrataacuterio e recidivado mas as novas aplicaccedilotildees tecircm sido feitas com base
nos resultados do ensaio cliacutenicos para expandir a indicaccedilatildeo para a consolidaccedilatildeo das
primeiras remissotildees depois da quimioterapia Um desses ensaios comparou um
uacutenico tratamento com Zevalinreg com observaccedilatildeo em 414 pacientes com linfoma
folicular avanccedilado (estaacutegio 3 ou 4) que tinham alcanccedilado remissatildeo completa ou
parcial depois da primeira sessatildeo de quimioterapia (CHUSTECKA 2010)
O Bexxarreg quimicamente conhecido por iodo-131 (131I)-tositumomab consiste na
combinaccedilatildeo de um anticorpo especiacutefico para ceacutelulas tumorais do linfoma ligado ao
iodo radioativo Apoacutes sua administraccedilatildeo na circulaccedilatildeo sanguiacutenea o faacutermaco se liga
a proteiacutenas presentes na superfiacutecie das ceacutelulas tumorais Assim a radiaccedilatildeo atinge
especificamente o tumor com exposiccedilatildeo miacutenima aos tecidos normais O efeito
colateral mais comumente observado eacute uma temporaacuteria diminuiccedilatildeo na contagem de
ceacutelulas sanguiacuteneas Enquanto o tratamento tradicional com quimioteraacutepicos agraves
vezes combinados com o anticorpo monoclonal rituximab leva meses a terapia com
o Bexxarreg eacute completada em uma semana A radioimunoterapia natildeo causa efeitos
colaterais como naacuteuseas queda de cabelos e infecccedilotildees observados no uso da
quimioterapia Estudo apresentado no dia 4 de junho no Encontro Anual da
Sociedade Americana de Oncologia Cliacutenica acompanhou pacientes com linfoma
natildeo-Hodgkin tratados com Bexxarreg por oito anos e apontou que 86 deles estatildeo
vivos e metade desse percentual natildeo apresentaram nenhuma recidiva da doenccedila
(ASCOAM 2007)
64 Vantagens da utilizaccedilatildeo dos Anticorpos Monoclonais
A vantagem dos anticorpos monoclonais eacute sua accedilatildeo apenas nas ceacutelulas doentes
atacando proteiacutenas especiacuteficas Esses anticorpos satildeo drogas-alvo ou seja agem
30
como se fossem miacutesseis teleguiados natildeo comprometendo as ceacutelulas sadias como
faz a quimioterapia claacutessica (CURY 2009)
Apesar de ainda em sua fase inicial numerosos estudos cliacutenicos tem demonstrado
resultados bastante promissores levando a uma raacutepida liberaccedilatildeo pelo FDA oacutergatildeo
americano regulador de medicamentos para a utilizaccedilatildeo de produtos baseada na
accedilatildeo de anticorpos monoclonais para o tratamento de diversos tipos de tumores
(PINHO 2004)
O tratamento claacutessico composto de cirurgia irradiaccedilatildeo e quimioterapia natildeo soacute falha
no objetivo de curar a maior parte das doenccedilas neoplaacutesicas como leva a efeitos
colaterais seacuterios e debilitantes Radioterapia e quimioterapia em especial trazem
consigo morbidade significante (BITTENCOURT 2009)
Como ocorre com qualquer medicamento os anticorpos monoclonais podem
provocar efeitos colaterais Para rituximab por exemplo a maioria dos efeitos
colaterais eacute de baixa intensidade Os efeitos colaterais ocorrem mais frequumlentemente
durante a primeira sessatildeo semanal diminuindo de intensidade com as doses
subsequumlentes Isso porque haacute mais ceacutelulas de linfoma presentes durante essa
primeira aplicaccedilatildeo e que precisam ser identificadas pelo anticorpo monoclonal para
serem destruiacutedas pelo sistema imune do corpo (SANTOS et al 2006)
31
7 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Devido ao seu potencial de multiplicaccedilatildeo e proliferaccedilatildeo o cacircncer constitui uma
doenccedila de difiacutecil diagnoacutestico e tratamento A demora do diagnoacutestico e a
agressividade do tratamento convencional impossibilitam uma qualidade de vida
para o paciente
Os linfomas neoplasia maligna dos gacircnglios do sistema linfaacutetico possuem alto
potencial de metaacutestase pelo fato de estarem presentes em todo o organismo Eacute uma
doenccedila que evolui rapidamente Por isso eacute necessaacuterio que o diagnoacutestico e
tratamento sejam feitos o mais raacutepido possiacutevel
Por possuiacuterem ceacutelulas especiacuteficas os linfomas podem ter seu diagnoacutestico acelerado
devido agrave cliacutenica do paciente que eacute caracteriacutestica e pelos exames solicitados que
vatildeo certificar as suspeitas meacutedicas O tratamento depende do diagnoacutestico uma vez
que existem dois tipos de linfomas
A quimioterapia convencional ou seja aquela que natildeo tem especificidade celular
acaba que ldquomatandordquo ceacutelulas cancerosas e normais Devido a isso sua
agressividade pois causa danos fiacutesicos e psicoloacutegicos ao paciente Fiacutesicos porque
como se jaacute natildeo bastasse o cacircncer localizado partes normais do seu corpo estatildeo
sendo destruiacutedos Psicoloacutegicos por estarem fazendo um tratamento demorado pois
natildeo haacute especificidade o que aumenta o tempo de internaccedilatildeo para a quimioterapia
Os anticorpos monoclonais satildeo produzidos para reagir com antiacutegenos especiacuteficos
em certos tipos de ceacutelulas cancerosas tendo com isso uma accedilatildeo especiacutefica para
cada tipo de cacircncer Como as ceacutelulas dos linfomas satildeo conhecidas criar antiacutegenos
especiacuteficos eacute mais ldquofaacutecilrdquo que os outros tipos de cacircncer
Conclui-se que os anticorpos monoclonais proporcionam vantagens no tratamento
dos linfomas uma vez que possuem reduzida possibilidade de efeitos adversos
melhor forma de tratamento por serem alvo-especiacutefico havendo com isso menor
tempo de tratamento e melhor adesatildeo por parte do paciente
32
REFEREcircNCIAS
Associaccedilatildeo Brasileira de Linfoma e Leucemia - ABRALE Os Linfomas ndash Manual 2004 Disponiacutevel em httpwwwabraleorgbrapoio_paciente publicacoes manuaisos_linfomaspdf Acesso 23 fev 2010 Associaccedilatildeo Brasileira de Linfoma e Leucemia - ABRALE Os Linfomas ndash Manual 200_ Disponiacutevel em wwwabraleorgbrdoencaslinfomahodgkinphp Acesso 24 maio 2010 Associaccedilatildeo brasileira de Cacircncer - ABC Tipos de Linfoma Disponiacutevel em wwwabc ancerorgbr Acesso 23 ago 2008 ALMEIDA Joseacute Ricardo Chamhum de Farmacecircuticos em Oncologia Uma nova realidade Atheneu Rio de Janeiro 2004 ALMEIDA Vera Luacutecia de et al Cacircncer e agentes antineoplaacutesicos ciclo-celular especiacuteficos e ciclo-celular natildeo especiacuteficos que interagem com o DNA uma introduccedilatildeo Quiacutem Nova
[online] 2005 vol28 n1 pp 118-129 Disponiacutevel em wwwscielobrscielophpscript= sci_arttextamppid=S0100-40422005000100021 Acesso 13 jun 2010
ANELLI Agnaldo CUBERO Daniel de Iracema G Terapia Antineoplaacutesica Direcionada a Alvos Moleculares Revista Praacutetica Hospitalar ano VI Nordm 34 jul-ago2004 Disponiacutevel em wwwpraticahospitalarcombrpratica2034pdfs mat2002pdf Acesso 27 abr 2008 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting - ASCOAM Linfoma natildeo-Hodgkin - Estudo revela a eficaacutecia da radioimunoterapia no tratamento de linfomas Publicado em 05 de junho de 2007 Disponiacutevel emwwwrevistapesquisa medicacom brtextosaspcodigo=10848 Acesso 23 fev 2010 BERNARDI Andressa JAQUES-SILVA Maria Caroline LENZ Guido Abordagem molecular no desenvolvimento de faacutermacos anti-tumorais Infarma v 15 nordm9-10 setout 2003 Disponiacutevel em wwwcfforgbrrevistas39infarma003pdf Acesso 02 set 2008 BIGNI Ricardo Linfoma Natildeo-Hodgkin Hospital do Cacircncer I INCA Serviccedilo de
Hematologia 2008 Disponiacutevel em wwwincagovbrconteudo_viewaspid=457
Acesso 26 maio 2010
BITTENCOURT Paulo R S Anticorpos monoclonais e imunoterapia contra o cacircncer Equipe Unineuro nov2009 Disponiacutevel em wwwunineurocombrwebsite
33
indexphpprofissionaispaginaa7315d7b091d12ec76625a22c71801f8 Acesso 26 maio 2010
CHIATTONE Carlos Anticorpos monoclonais no tratamento dos linfomas ABRALE
ndash Associaccedilatildeo Brasileira de Linfomas e Leucemias jun2006 Disponiacutevel em
httpwwwabraleorgbrapoio_profissionalartigosanticorposphp Acesso 02 dez
2009
CHUSTECKA Zosia Zevalin melhora sobrevida livre de tumor l em dois anos em pacientes com linfoma folicular 49ordm Encontro Anual e Exposiccedilatildeo da Sociedade Americana de Hematologia Resumo 643 2010 Disponiacutevel em wwwmedcenter commedscapecontentaspxLangType=1046ampmenu_id=49ampid=6453 Acesso 23 fev 2010
COSTA Luciano J M VARELLA Paulo C S GIGLIO Auro del A utilizaccedilatildeo de Anticorpos Monoclonais em Oncologia Revista da Sociedade Brasileira de Cancerologia Ediccedilatildeo out2007 Disponiacutevel em wwwrsbcancercombrrsbc02 artigo2aspnrev= NC2BAC2A02 Acesso 27 jun 2008 CURY Jordana SUS ainda natildeo disponibiliza medicamentos Gazeta do Povo
jun2007 Disponiacutevel em httpwwwsistemaodiacomnoticiassus-ainda-nao-disponibiliza-medicamentos-48647html Acesso 26 maio 2010 DEL DEBBIO CB TONON LM SECOLI SR Terapia com anticorpos monoclonais uma revisatildeo de literatura Revista Gauacutecha de Enfermagem 200728(1)133-42 Disponiacutevel em wwwseerufrgsbrindexphpRevista GauchadeEnfermagemarticleviewFile47092627 Acesso 22 jun 2009 FAKIH M Anti-EGFR anticorpos monoclonais em cacircncer colorretal metastaacutetico
tempo para uma abordagem individualizada Expert Rev Anticancer 2008 81471-
80 Disponiacutevel em httptranslategooglecombrtranslatehl=pt-BRamplangpair=
en7Cptampu=httpcoloncanceraboutcomodcoloncancertreatmentamonoclonalht
m Acesso 24 maio 2010
FREIRE Carlos Alberto Terapia com Anticorpos Monoclonais Jornal do Meacutedico
3ordf ed 2010 Disponiacutevel em wwwjornaldomedicohpgigcombrterapia_ anticorpos_
monoclonaishtm Acesso 24 maio 2010
GIL Antonio Carlos Como elaborar projetos de pesquisa 3 ed Satildeo Paulo Atlas 1996 LEITE Mario C Prudente Linfoma de Hodgkin e Linfoma Natildeo Hodgkin Informedicals Policlin nordm65 2003 Disponiacutevel em httpwwwpoliclincombr drpoli 065 Acesso 02 set 2008
34
MABTHERA soluccedilatildeo injetavel Farm Resp Guilherme N Ferreira Rio de Janeiro
Roche 2007 Bula do medicamento MELDAU Deacutebora Carvalho Linfomas Infoescola Publicado em 06052010
Disponiacutevel em httpwwwinfoescolacomdoencaslinfoma Acesso 24 maio 2010
MOTA Maria L S Reaccedilatildeo Adversas e Farmacovigilacircncia em Oncologia SOBRAFO - Sociedade Brasileira de Farmacecircuticos em Oncologia Artigo nordm 62 2001 Disponiacutevel em wwwsobrafoorgbrat_art5htm Acesso 17 abr 2008
PINHO Mauro De Souza Leite Anticorpos Monoclonais no Tratamento do Cacircncer Colorretal Fundamentos e Estado Atual Revista Brasileira de Coloproctologia
2004 24(4)382-384 Disponiacutevel em wwwsbcporgbrpdfs24_417pdf Acesso 13 maio 2008 SANTOS Rosely V dos et al Aplicaccedilotildees terapecircuticas dos anticorpos monoclonais
Rev bras alergia imunopatol29(2)77-85 marabr 2006 Disponiacutevel em
httpbasesbiremebrcgi-binwxislindexeiahonlineIsisScript=iahiahxis
ampsrc=googleampbase=LILACSamplang=pampnextAction=lnkampexprSearch=454997ampindexSe
arch=ID Acesso 26 maio 2010
VALENZA Ceciacutelia Novas drogas satildeo esperanccedila no tratamento do cacircncer Terapias
alvo e quimioteraacutepicos de via oral tecircm menos efeitos colaterais e permitem que
paciente mantenha suas atividades normais Gazeta do Povo 22122008
Disponiacutevel em wwwgazetadopovocombrvidaecidadania conteudophtmltl=1ampid
=840402amptit=Novas-drogas-sao-esperanca-no-tratamento-do-cancer Acesso 24
maio 2010
VASSALO Joseacute Linfomas Malignos Anatpat 2008 Disponiacutevel em wwwanatpat
unicampbrtalinfomashtml Acesso 24 maio 2010
35
36
28
tratamento retornando aos niacuteveis normais entre 9 e 12 meses apoacutes a conclusatildeo do
tratamento Em pacientes com artrite reumatoacuteide a duraccedilatildeo da depleccedilatildeo de ceacutelula B
perifeacuterica foi variaacutevel A maioria dos pacientes recebeu tratamento adicional antes da
completa repleccedilatildeo de ceacutelula B (MABTHERA [200_])
63 Outros Anticorpos Monoclonais utilizados para tratamento de Cacircncer
Apesar do rituximabe ser o anticorpo monoclonal mais ulitizado no tratamento de
linfomas existem outros medicamentos disponiacuteveis no mercado (ver quadro 2)
Quadro 2 Anticorpos Monoclonais utilizados no tratamento do cacircncer
Fonte DEL DEBBIO et al 2007
O Zevalinreg (ibritumomab tiuxetan) consiste de um anticorpo monoclonal anti-CD20
combinado com a radiaccedilatildeo de yttrium-90 e comporta-se como um lobo em pele de
29
cordeirordquo Este entra no corpo procura como alvo somente as ceacutelulas do linfoma de
modo que a radiaccedilatildeo vai direto onde ela precisa ir o que reduz a toxicidade para os
tecidos normais o que sempre foi um problema com a radiaccedilatildeo O Zevalinreg esteve
disponiacutevel por vaacuterios anos tanto na Europa quanto nos Estados Unidos para linfoma
folicular refrataacuterio e recidivado mas as novas aplicaccedilotildees tecircm sido feitas com base
nos resultados do ensaio cliacutenicos para expandir a indicaccedilatildeo para a consolidaccedilatildeo das
primeiras remissotildees depois da quimioterapia Um desses ensaios comparou um
uacutenico tratamento com Zevalinreg com observaccedilatildeo em 414 pacientes com linfoma
folicular avanccedilado (estaacutegio 3 ou 4) que tinham alcanccedilado remissatildeo completa ou
parcial depois da primeira sessatildeo de quimioterapia (CHUSTECKA 2010)
O Bexxarreg quimicamente conhecido por iodo-131 (131I)-tositumomab consiste na
combinaccedilatildeo de um anticorpo especiacutefico para ceacutelulas tumorais do linfoma ligado ao
iodo radioativo Apoacutes sua administraccedilatildeo na circulaccedilatildeo sanguiacutenea o faacutermaco se liga
a proteiacutenas presentes na superfiacutecie das ceacutelulas tumorais Assim a radiaccedilatildeo atinge
especificamente o tumor com exposiccedilatildeo miacutenima aos tecidos normais O efeito
colateral mais comumente observado eacute uma temporaacuteria diminuiccedilatildeo na contagem de
ceacutelulas sanguiacuteneas Enquanto o tratamento tradicional com quimioteraacutepicos agraves
vezes combinados com o anticorpo monoclonal rituximab leva meses a terapia com
o Bexxarreg eacute completada em uma semana A radioimunoterapia natildeo causa efeitos
colaterais como naacuteuseas queda de cabelos e infecccedilotildees observados no uso da
quimioterapia Estudo apresentado no dia 4 de junho no Encontro Anual da
Sociedade Americana de Oncologia Cliacutenica acompanhou pacientes com linfoma
natildeo-Hodgkin tratados com Bexxarreg por oito anos e apontou que 86 deles estatildeo
vivos e metade desse percentual natildeo apresentaram nenhuma recidiva da doenccedila
(ASCOAM 2007)
64 Vantagens da utilizaccedilatildeo dos Anticorpos Monoclonais
A vantagem dos anticorpos monoclonais eacute sua accedilatildeo apenas nas ceacutelulas doentes
atacando proteiacutenas especiacuteficas Esses anticorpos satildeo drogas-alvo ou seja agem
30
como se fossem miacutesseis teleguiados natildeo comprometendo as ceacutelulas sadias como
faz a quimioterapia claacutessica (CURY 2009)
Apesar de ainda em sua fase inicial numerosos estudos cliacutenicos tem demonstrado
resultados bastante promissores levando a uma raacutepida liberaccedilatildeo pelo FDA oacutergatildeo
americano regulador de medicamentos para a utilizaccedilatildeo de produtos baseada na
accedilatildeo de anticorpos monoclonais para o tratamento de diversos tipos de tumores
(PINHO 2004)
O tratamento claacutessico composto de cirurgia irradiaccedilatildeo e quimioterapia natildeo soacute falha
no objetivo de curar a maior parte das doenccedilas neoplaacutesicas como leva a efeitos
colaterais seacuterios e debilitantes Radioterapia e quimioterapia em especial trazem
consigo morbidade significante (BITTENCOURT 2009)
Como ocorre com qualquer medicamento os anticorpos monoclonais podem
provocar efeitos colaterais Para rituximab por exemplo a maioria dos efeitos
colaterais eacute de baixa intensidade Os efeitos colaterais ocorrem mais frequumlentemente
durante a primeira sessatildeo semanal diminuindo de intensidade com as doses
subsequumlentes Isso porque haacute mais ceacutelulas de linfoma presentes durante essa
primeira aplicaccedilatildeo e que precisam ser identificadas pelo anticorpo monoclonal para
serem destruiacutedas pelo sistema imune do corpo (SANTOS et al 2006)
31
7 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Devido ao seu potencial de multiplicaccedilatildeo e proliferaccedilatildeo o cacircncer constitui uma
doenccedila de difiacutecil diagnoacutestico e tratamento A demora do diagnoacutestico e a
agressividade do tratamento convencional impossibilitam uma qualidade de vida
para o paciente
Os linfomas neoplasia maligna dos gacircnglios do sistema linfaacutetico possuem alto
potencial de metaacutestase pelo fato de estarem presentes em todo o organismo Eacute uma
doenccedila que evolui rapidamente Por isso eacute necessaacuterio que o diagnoacutestico e
tratamento sejam feitos o mais raacutepido possiacutevel
Por possuiacuterem ceacutelulas especiacuteficas os linfomas podem ter seu diagnoacutestico acelerado
devido agrave cliacutenica do paciente que eacute caracteriacutestica e pelos exames solicitados que
vatildeo certificar as suspeitas meacutedicas O tratamento depende do diagnoacutestico uma vez
que existem dois tipos de linfomas
A quimioterapia convencional ou seja aquela que natildeo tem especificidade celular
acaba que ldquomatandordquo ceacutelulas cancerosas e normais Devido a isso sua
agressividade pois causa danos fiacutesicos e psicoloacutegicos ao paciente Fiacutesicos porque
como se jaacute natildeo bastasse o cacircncer localizado partes normais do seu corpo estatildeo
sendo destruiacutedos Psicoloacutegicos por estarem fazendo um tratamento demorado pois
natildeo haacute especificidade o que aumenta o tempo de internaccedilatildeo para a quimioterapia
Os anticorpos monoclonais satildeo produzidos para reagir com antiacutegenos especiacuteficos
em certos tipos de ceacutelulas cancerosas tendo com isso uma accedilatildeo especiacutefica para
cada tipo de cacircncer Como as ceacutelulas dos linfomas satildeo conhecidas criar antiacutegenos
especiacuteficos eacute mais ldquofaacutecilrdquo que os outros tipos de cacircncer
Conclui-se que os anticorpos monoclonais proporcionam vantagens no tratamento
dos linfomas uma vez que possuem reduzida possibilidade de efeitos adversos
melhor forma de tratamento por serem alvo-especiacutefico havendo com isso menor
tempo de tratamento e melhor adesatildeo por parte do paciente
32
REFEREcircNCIAS
Associaccedilatildeo Brasileira de Linfoma e Leucemia - ABRALE Os Linfomas ndash Manual 2004 Disponiacutevel em httpwwwabraleorgbrapoio_paciente publicacoes manuaisos_linfomaspdf Acesso 23 fev 2010 Associaccedilatildeo Brasileira de Linfoma e Leucemia - ABRALE Os Linfomas ndash Manual 200_ Disponiacutevel em wwwabraleorgbrdoencaslinfomahodgkinphp Acesso 24 maio 2010 Associaccedilatildeo brasileira de Cacircncer - ABC Tipos de Linfoma Disponiacutevel em wwwabc ancerorgbr Acesso 23 ago 2008 ALMEIDA Joseacute Ricardo Chamhum de Farmacecircuticos em Oncologia Uma nova realidade Atheneu Rio de Janeiro 2004 ALMEIDA Vera Luacutecia de et al Cacircncer e agentes antineoplaacutesicos ciclo-celular especiacuteficos e ciclo-celular natildeo especiacuteficos que interagem com o DNA uma introduccedilatildeo Quiacutem Nova
[online] 2005 vol28 n1 pp 118-129 Disponiacutevel em wwwscielobrscielophpscript= sci_arttextamppid=S0100-40422005000100021 Acesso 13 jun 2010
ANELLI Agnaldo CUBERO Daniel de Iracema G Terapia Antineoplaacutesica Direcionada a Alvos Moleculares Revista Praacutetica Hospitalar ano VI Nordm 34 jul-ago2004 Disponiacutevel em wwwpraticahospitalarcombrpratica2034pdfs mat2002pdf Acesso 27 abr 2008 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting - ASCOAM Linfoma natildeo-Hodgkin - Estudo revela a eficaacutecia da radioimunoterapia no tratamento de linfomas Publicado em 05 de junho de 2007 Disponiacutevel emwwwrevistapesquisa medicacom brtextosaspcodigo=10848 Acesso 23 fev 2010 BERNARDI Andressa JAQUES-SILVA Maria Caroline LENZ Guido Abordagem molecular no desenvolvimento de faacutermacos anti-tumorais Infarma v 15 nordm9-10 setout 2003 Disponiacutevel em wwwcfforgbrrevistas39infarma003pdf Acesso 02 set 2008 BIGNI Ricardo Linfoma Natildeo-Hodgkin Hospital do Cacircncer I INCA Serviccedilo de
Hematologia 2008 Disponiacutevel em wwwincagovbrconteudo_viewaspid=457
Acesso 26 maio 2010
BITTENCOURT Paulo R S Anticorpos monoclonais e imunoterapia contra o cacircncer Equipe Unineuro nov2009 Disponiacutevel em wwwunineurocombrwebsite
33
indexphpprofissionaispaginaa7315d7b091d12ec76625a22c71801f8 Acesso 26 maio 2010
CHIATTONE Carlos Anticorpos monoclonais no tratamento dos linfomas ABRALE
ndash Associaccedilatildeo Brasileira de Linfomas e Leucemias jun2006 Disponiacutevel em
httpwwwabraleorgbrapoio_profissionalartigosanticorposphp Acesso 02 dez
2009
CHUSTECKA Zosia Zevalin melhora sobrevida livre de tumor l em dois anos em pacientes com linfoma folicular 49ordm Encontro Anual e Exposiccedilatildeo da Sociedade Americana de Hematologia Resumo 643 2010 Disponiacutevel em wwwmedcenter commedscapecontentaspxLangType=1046ampmenu_id=49ampid=6453 Acesso 23 fev 2010
COSTA Luciano J M VARELLA Paulo C S GIGLIO Auro del A utilizaccedilatildeo de Anticorpos Monoclonais em Oncologia Revista da Sociedade Brasileira de Cancerologia Ediccedilatildeo out2007 Disponiacutevel em wwwrsbcancercombrrsbc02 artigo2aspnrev= NC2BAC2A02 Acesso 27 jun 2008 CURY Jordana SUS ainda natildeo disponibiliza medicamentos Gazeta do Povo
jun2007 Disponiacutevel em httpwwwsistemaodiacomnoticiassus-ainda-nao-disponibiliza-medicamentos-48647html Acesso 26 maio 2010 DEL DEBBIO CB TONON LM SECOLI SR Terapia com anticorpos monoclonais uma revisatildeo de literatura Revista Gauacutecha de Enfermagem 200728(1)133-42 Disponiacutevel em wwwseerufrgsbrindexphpRevista GauchadeEnfermagemarticleviewFile47092627 Acesso 22 jun 2009 FAKIH M Anti-EGFR anticorpos monoclonais em cacircncer colorretal metastaacutetico
tempo para uma abordagem individualizada Expert Rev Anticancer 2008 81471-
80 Disponiacutevel em httptranslategooglecombrtranslatehl=pt-BRamplangpair=
en7Cptampu=httpcoloncanceraboutcomodcoloncancertreatmentamonoclonalht
m Acesso 24 maio 2010
FREIRE Carlos Alberto Terapia com Anticorpos Monoclonais Jornal do Meacutedico
3ordf ed 2010 Disponiacutevel em wwwjornaldomedicohpgigcombrterapia_ anticorpos_
monoclonaishtm Acesso 24 maio 2010
GIL Antonio Carlos Como elaborar projetos de pesquisa 3 ed Satildeo Paulo Atlas 1996 LEITE Mario C Prudente Linfoma de Hodgkin e Linfoma Natildeo Hodgkin Informedicals Policlin nordm65 2003 Disponiacutevel em httpwwwpoliclincombr drpoli 065 Acesso 02 set 2008
34
MABTHERA soluccedilatildeo injetavel Farm Resp Guilherme N Ferreira Rio de Janeiro
Roche 2007 Bula do medicamento MELDAU Deacutebora Carvalho Linfomas Infoescola Publicado em 06052010
Disponiacutevel em httpwwwinfoescolacomdoencaslinfoma Acesso 24 maio 2010
MOTA Maria L S Reaccedilatildeo Adversas e Farmacovigilacircncia em Oncologia SOBRAFO - Sociedade Brasileira de Farmacecircuticos em Oncologia Artigo nordm 62 2001 Disponiacutevel em wwwsobrafoorgbrat_art5htm Acesso 17 abr 2008
PINHO Mauro De Souza Leite Anticorpos Monoclonais no Tratamento do Cacircncer Colorretal Fundamentos e Estado Atual Revista Brasileira de Coloproctologia
2004 24(4)382-384 Disponiacutevel em wwwsbcporgbrpdfs24_417pdf Acesso 13 maio 2008 SANTOS Rosely V dos et al Aplicaccedilotildees terapecircuticas dos anticorpos monoclonais
Rev bras alergia imunopatol29(2)77-85 marabr 2006 Disponiacutevel em
httpbasesbiremebrcgi-binwxislindexeiahonlineIsisScript=iahiahxis
ampsrc=googleampbase=LILACSamplang=pampnextAction=lnkampexprSearch=454997ampindexSe
arch=ID Acesso 26 maio 2010
VALENZA Ceciacutelia Novas drogas satildeo esperanccedila no tratamento do cacircncer Terapias
alvo e quimioteraacutepicos de via oral tecircm menos efeitos colaterais e permitem que
paciente mantenha suas atividades normais Gazeta do Povo 22122008
Disponiacutevel em wwwgazetadopovocombrvidaecidadania conteudophtmltl=1ampid
=840402amptit=Novas-drogas-sao-esperanca-no-tratamento-do-cancer Acesso 24
maio 2010
VASSALO Joseacute Linfomas Malignos Anatpat 2008 Disponiacutevel em wwwanatpat
unicampbrtalinfomashtml Acesso 24 maio 2010
35
36
29
cordeirordquo Este entra no corpo procura como alvo somente as ceacutelulas do linfoma de
modo que a radiaccedilatildeo vai direto onde ela precisa ir o que reduz a toxicidade para os
tecidos normais o que sempre foi um problema com a radiaccedilatildeo O Zevalinreg esteve
disponiacutevel por vaacuterios anos tanto na Europa quanto nos Estados Unidos para linfoma
folicular refrataacuterio e recidivado mas as novas aplicaccedilotildees tecircm sido feitas com base
nos resultados do ensaio cliacutenicos para expandir a indicaccedilatildeo para a consolidaccedilatildeo das
primeiras remissotildees depois da quimioterapia Um desses ensaios comparou um
uacutenico tratamento com Zevalinreg com observaccedilatildeo em 414 pacientes com linfoma
folicular avanccedilado (estaacutegio 3 ou 4) que tinham alcanccedilado remissatildeo completa ou
parcial depois da primeira sessatildeo de quimioterapia (CHUSTECKA 2010)
O Bexxarreg quimicamente conhecido por iodo-131 (131I)-tositumomab consiste na
combinaccedilatildeo de um anticorpo especiacutefico para ceacutelulas tumorais do linfoma ligado ao
iodo radioativo Apoacutes sua administraccedilatildeo na circulaccedilatildeo sanguiacutenea o faacutermaco se liga
a proteiacutenas presentes na superfiacutecie das ceacutelulas tumorais Assim a radiaccedilatildeo atinge
especificamente o tumor com exposiccedilatildeo miacutenima aos tecidos normais O efeito
colateral mais comumente observado eacute uma temporaacuteria diminuiccedilatildeo na contagem de
ceacutelulas sanguiacuteneas Enquanto o tratamento tradicional com quimioteraacutepicos agraves
vezes combinados com o anticorpo monoclonal rituximab leva meses a terapia com
o Bexxarreg eacute completada em uma semana A radioimunoterapia natildeo causa efeitos
colaterais como naacuteuseas queda de cabelos e infecccedilotildees observados no uso da
quimioterapia Estudo apresentado no dia 4 de junho no Encontro Anual da
Sociedade Americana de Oncologia Cliacutenica acompanhou pacientes com linfoma
natildeo-Hodgkin tratados com Bexxarreg por oito anos e apontou que 86 deles estatildeo
vivos e metade desse percentual natildeo apresentaram nenhuma recidiva da doenccedila
(ASCOAM 2007)
64 Vantagens da utilizaccedilatildeo dos Anticorpos Monoclonais
A vantagem dos anticorpos monoclonais eacute sua accedilatildeo apenas nas ceacutelulas doentes
atacando proteiacutenas especiacuteficas Esses anticorpos satildeo drogas-alvo ou seja agem
30
como se fossem miacutesseis teleguiados natildeo comprometendo as ceacutelulas sadias como
faz a quimioterapia claacutessica (CURY 2009)
Apesar de ainda em sua fase inicial numerosos estudos cliacutenicos tem demonstrado
resultados bastante promissores levando a uma raacutepida liberaccedilatildeo pelo FDA oacutergatildeo
americano regulador de medicamentos para a utilizaccedilatildeo de produtos baseada na
accedilatildeo de anticorpos monoclonais para o tratamento de diversos tipos de tumores
(PINHO 2004)
O tratamento claacutessico composto de cirurgia irradiaccedilatildeo e quimioterapia natildeo soacute falha
no objetivo de curar a maior parte das doenccedilas neoplaacutesicas como leva a efeitos
colaterais seacuterios e debilitantes Radioterapia e quimioterapia em especial trazem
consigo morbidade significante (BITTENCOURT 2009)
Como ocorre com qualquer medicamento os anticorpos monoclonais podem
provocar efeitos colaterais Para rituximab por exemplo a maioria dos efeitos
colaterais eacute de baixa intensidade Os efeitos colaterais ocorrem mais frequumlentemente
durante a primeira sessatildeo semanal diminuindo de intensidade com as doses
subsequumlentes Isso porque haacute mais ceacutelulas de linfoma presentes durante essa
primeira aplicaccedilatildeo e que precisam ser identificadas pelo anticorpo monoclonal para
serem destruiacutedas pelo sistema imune do corpo (SANTOS et al 2006)
31
7 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Devido ao seu potencial de multiplicaccedilatildeo e proliferaccedilatildeo o cacircncer constitui uma
doenccedila de difiacutecil diagnoacutestico e tratamento A demora do diagnoacutestico e a
agressividade do tratamento convencional impossibilitam uma qualidade de vida
para o paciente
Os linfomas neoplasia maligna dos gacircnglios do sistema linfaacutetico possuem alto
potencial de metaacutestase pelo fato de estarem presentes em todo o organismo Eacute uma
doenccedila que evolui rapidamente Por isso eacute necessaacuterio que o diagnoacutestico e
tratamento sejam feitos o mais raacutepido possiacutevel
Por possuiacuterem ceacutelulas especiacuteficas os linfomas podem ter seu diagnoacutestico acelerado
devido agrave cliacutenica do paciente que eacute caracteriacutestica e pelos exames solicitados que
vatildeo certificar as suspeitas meacutedicas O tratamento depende do diagnoacutestico uma vez
que existem dois tipos de linfomas
A quimioterapia convencional ou seja aquela que natildeo tem especificidade celular
acaba que ldquomatandordquo ceacutelulas cancerosas e normais Devido a isso sua
agressividade pois causa danos fiacutesicos e psicoloacutegicos ao paciente Fiacutesicos porque
como se jaacute natildeo bastasse o cacircncer localizado partes normais do seu corpo estatildeo
sendo destruiacutedos Psicoloacutegicos por estarem fazendo um tratamento demorado pois
natildeo haacute especificidade o que aumenta o tempo de internaccedilatildeo para a quimioterapia
Os anticorpos monoclonais satildeo produzidos para reagir com antiacutegenos especiacuteficos
em certos tipos de ceacutelulas cancerosas tendo com isso uma accedilatildeo especiacutefica para
cada tipo de cacircncer Como as ceacutelulas dos linfomas satildeo conhecidas criar antiacutegenos
especiacuteficos eacute mais ldquofaacutecilrdquo que os outros tipos de cacircncer
Conclui-se que os anticorpos monoclonais proporcionam vantagens no tratamento
dos linfomas uma vez que possuem reduzida possibilidade de efeitos adversos
melhor forma de tratamento por serem alvo-especiacutefico havendo com isso menor
tempo de tratamento e melhor adesatildeo por parte do paciente
32
REFEREcircNCIAS
Associaccedilatildeo Brasileira de Linfoma e Leucemia - ABRALE Os Linfomas ndash Manual 2004 Disponiacutevel em httpwwwabraleorgbrapoio_paciente publicacoes manuaisos_linfomaspdf Acesso 23 fev 2010 Associaccedilatildeo Brasileira de Linfoma e Leucemia - ABRALE Os Linfomas ndash Manual 200_ Disponiacutevel em wwwabraleorgbrdoencaslinfomahodgkinphp Acesso 24 maio 2010 Associaccedilatildeo brasileira de Cacircncer - ABC Tipos de Linfoma Disponiacutevel em wwwabc ancerorgbr Acesso 23 ago 2008 ALMEIDA Joseacute Ricardo Chamhum de Farmacecircuticos em Oncologia Uma nova realidade Atheneu Rio de Janeiro 2004 ALMEIDA Vera Luacutecia de et al Cacircncer e agentes antineoplaacutesicos ciclo-celular especiacuteficos e ciclo-celular natildeo especiacuteficos que interagem com o DNA uma introduccedilatildeo Quiacutem Nova
[online] 2005 vol28 n1 pp 118-129 Disponiacutevel em wwwscielobrscielophpscript= sci_arttextamppid=S0100-40422005000100021 Acesso 13 jun 2010
ANELLI Agnaldo CUBERO Daniel de Iracema G Terapia Antineoplaacutesica Direcionada a Alvos Moleculares Revista Praacutetica Hospitalar ano VI Nordm 34 jul-ago2004 Disponiacutevel em wwwpraticahospitalarcombrpratica2034pdfs mat2002pdf Acesso 27 abr 2008 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting - ASCOAM Linfoma natildeo-Hodgkin - Estudo revela a eficaacutecia da radioimunoterapia no tratamento de linfomas Publicado em 05 de junho de 2007 Disponiacutevel emwwwrevistapesquisa medicacom brtextosaspcodigo=10848 Acesso 23 fev 2010 BERNARDI Andressa JAQUES-SILVA Maria Caroline LENZ Guido Abordagem molecular no desenvolvimento de faacutermacos anti-tumorais Infarma v 15 nordm9-10 setout 2003 Disponiacutevel em wwwcfforgbrrevistas39infarma003pdf Acesso 02 set 2008 BIGNI Ricardo Linfoma Natildeo-Hodgkin Hospital do Cacircncer I INCA Serviccedilo de
Hematologia 2008 Disponiacutevel em wwwincagovbrconteudo_viewaspid=457
Acesso 26 maio 2010
BITTENCOURT Paulo R S Anticorpos monoclonais e imunoterapia contra o cacircncer Equipe Unineuro nov2009 Disponiacutevel em wwwunineurocombrwebsite
33
indexphpprofissionaispaginaa7315d7b091d12ec76625a22c71801f8 Acesso 26 maio 2010
CHIATTONE Carlos Anticorpos monoclonais no tratamento dos linfomas ABRALE
ndash Associaccedilatildeo Brasileira de Linfomas e Leucemias jun2006 Disponiacutevel em
httpwwwabraleorgbrapoio_profissionalartigosanticorposphp Acesso 02 dez
2009
CHUSTECKA Zosia Zevalin melhora sobrevida livre de tumor l em dois anos em pacientes com linfoma folicular 49ordm Encontro Anual e Exposiccedilatildeo da Sociedade Americana de Hematologia Resumo 643 2010 Disponiacutevel em wwwmedcenter commedscapecontentaspxLangType=1046ampmenu_id=49ampid=6453 Acesso 23 fev 2010
COSTA Luciano J M VARELLA Paulo C S GIGLIO Auro del A utilizaccedilatildeo de Anticorpos Monoclonais em Oncologia Revista da Sociedade Brasileira de Cancerologia Ediccedilatildeo out2007 Disponiacutevel em wwwrsbcancercombrrsbc02 artigo2aspnrev= NC2BAC2A02 Acesso 27 jun 2008 CURY Jordana SUS ainda natildeo disponibiliza medicamentos Gazeta do Povo
jun2007 Disponiacutevel em httpwwwsistemaodiacomnoticiassus-ainda-nao-disponibiliza-medicamentos-48647html Acesso 26 maio 2010 DEL DEBBIO CB TONON LM SECOLI SR Terapia com anticorpos monoclonais uma revisatildeo de literatura Revista Gauacutecha de Enfermagem 200728(1)133-42 Disponiacutevel em wwwseerufrgsbrindexphpRevista GauchadeEnfermagemarticleviewFile47092627 Acesso 22 jun 2009 FAKIH M Anti-EGFR anticorpos monoclonais em cacircncer colorretal metastaacutetico
tempo para uma abordagem individualizada Expert Rev Anticancer 2008 81471-
80 Disponiacutevel em httptranslategooglecombrtranslatehl=pt-BRamplangpair=
en7Cptampu=httpcoloncanceraboutcomodcoloncancertreatmentamonoclonalht
m Acesso 24 maio 2010
FREIRE Carlos Alberto Terapia com Anticorpos Monoclonais Jornal do Meacutedico
3ordf ed 2010 Disponiacutevel em wwwjornaldomedicohpgigcombrterapia_ anticorpos_
monoclonaishtm Acesso 24 maio 2010
GIL Antonio Carlos Como elaborar projetos de pesquisa 3 ed Satildeo Paulo Atlas 1996 LEITE Mario C Prudente Linfoma de Hodgkin e Linfoma Natildeo Hodgkin Informedicals Policlin nordm65 2003 Disponiacutevel em httpwwwpoliclincombr drpoli 065 Acesso 02 set 2008
34
MABTHERA soluccedilatildeo injetavel Farm Resp Guilherme N Ferreira Rio de Janeiro
Roche 2007 Bula do medicamento MELDAU Deacutebora Carvalho Linfomas Infoescola Publicado em 06052010
Disponiacutevel em httpwwwinfoescolacomdoencaslinfoma Acesso 24 maio 2010
MOTA Maria L S Reaccedilatildeo Adversas e Farmacovigilacircncia em Oncologia SOBRAFO - Sociedade Brasileira de Farmacecircuticos em Oncologia Artigo nordm 62 2001 Disponiacutevel em wwwsobrafoorgbrat_art5htm Acesso 17 abr 2008
PINHO Mauro De Souza Leite Anticorpos Monoclonais no Tratamento do Cacircncer Colorretal Fundamentos e Estado Atual Revista Brasileira de Coloproctologia
2004 24(4)382-384 Disponiacutevel em wwwsbcporgbrpdfs24_417pdf Acesso 13 maio 2008 SANTOS Rosely V dos et al Aplicaccedilotildees terapecircuticas dos anticorpos monoclonais
Rev bras alergia imunopatol29(2)77-85 marabr 2006 Disponiacutevel em
httpbasesbiremebrcgi-binwxislindexeiahonlineIsisScript=iahiahxis
ampsrc=googleampbase=LILACSamplang=pampnextAction=lnkampexprSearch=454997ampindexSe
arch=ID Acesso 26 maio 2010
VALENZA Ceciacutelia Novas drogas satildeo esperanccedila no tratamento do cacircncer Terapias
alvo e quimioteraacutepicos de via oral tecircm menos efeitos colaterais e permitem que
paciente mantenha suas atividades normais Gazeta do Povo 22122008
Disponiacutevel em wwwgazetadopovocombrvidaecidadania conteudophtmltl=1ampid
=840402amptit=Novas-drogas-sao-esperanca-no-tratamento-do-cancer Acesso 24
maio 2010
VASSALO Joseacute Linfomas Malignos Anatpat 2008 Disponiacutevel em wwwanatpat
unicampbrtalinfomashtml Acesso 24 maio 2010
35
36
30
como se fossem miacutesseis teleguiados natildeo comprometendo as ceacutelulas sadias como
faz a quimioterapia claacutessica (CURY 2009)
Apesar de ainda em sua fase inicial numerosos estudos cliacutenicos tem demonstrado
resultados bastante promissores levando a uma raacutepida liberaccedilatildeo pelo FDA oacutergatildeo
americano regulador de medicamentos para a utilizaccedilatildeo de produtos baseada na
accedilatildeo de anticorpos monoclonais para o tratamento de diversos tipos de tumores
(PINHO 2004)
O tratamento claacutessico composto de cirurgia irradiaccedilatildeo e quimioterapia natildeo soacute falha
no objetivo de curar a maior parte das doenccedilas neoplaacutesicas como leva a efeitos
colaterais seacuterios e debilitantes Radioterapia e quimioterapia em especial trazem
consigo morbidade significante (BITTENCOURT 2009)
Como ocorre com qualquer medicamento os anticorpos monoclonais podem
provocar efeitos colaterais Para rituximab por exemplo a maioria dos efeitos
colaterais eacute de baixa intensidade Os efeitos colaterais ocorrem mais frequumlentemente
durante a primeira sessatildeo semanal diminuindo de intensidade com as doses
subsequumlentes Isso porque haacute mais ceacutelulas de linfoma presentes durante essa
primeira aplicaccedilatildeo e que precisam ser identificadas pelo anticorpo monoclonal para
serem destruiacutedas pelo sistema imune do corpo (SANTOS et al 2006)
31
7 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Devido ao seu potencial de multiplicaccedilatildeo e proliferaccedilatildeo o cacircncer constitui uma
doenccedila de difiacutecil diagnoacutestico e tratamento A demora do diagnoacutestico e a
agressividade do tratamento convencional impossibilitam uma qualidade de vida
para o paciente
Os linfomas neoplasia maligna dos gacircnglios do sistema linfaacutetico possuem alto
potencial de metaacutestase pelo fato de estarem presentes em todo o organismo Eacute uma
doenccedila que evolui rapidamente Por isso eacute necessaacuterio que o diagnoacutestico e
tratamento sejam feitos o mais raacutepido possiacutevel
Por possuiacuterem ceacutelulas especiacuteficas os linfomas podem ter seu diagnoacutestico acelerado
devido agrave cliacutenica do paciente que eacute caracteriacutestica e pelos exames solicitados que
vatildeo certificar as suspeitas meacutedicas O tratamento depende do diagnoacutestico uma vez
que existem dois tipos de linfomas
A quimioterapia convencional ou seja aquela que natildeo tem especificidade celular
acaba que ldquomatandordquo ceacutelulas cancerosas e normais Devido a isso sua
agressividade pois causa danos fiacutesicos e psicoloacutegicos ao paciente Fiacutesicos porque
como se jaacute natildeo bastasse o cacircncer localizado partes normais do seu corpo estatildeo
sendo destruiacutedos Psicoloacutegicos por estarem fazendo um tratamento demorado pois
natildeo haacute especificidade o que aumenta o tempo de internaccedilatildeo para a quimioterapia
Os anticorpos monoclonais satildeo produzidos para reagir com antiacutegenos especiacuteficos
em certos tipos de ceacutelulas cancerosas tendo com isso uma accedilatildeo especiacutefica para
cada tipo de cacircncer Como as ceacutelulas dos linfomas satildeo conhecidas criar antiacutegenos
especiacuteficos eacute mais ldquofaacutecilrdquo que os outros tipos de cacircncer
Conclui-se que os anticorpos monoclonais proporcionam vantagens no tratamento
dos linfomas uma vez que possuem reduzida possibilidade de efeitos adversos
melhor forma de tratamento por serem alvo-especiacutefico havendo com isso menor
tempo de tratamento e melhor adesatildeo por parte do paciente
32
REFEREcircNCIAS
Associaccedilatildeo Brasileira de Linfoma e Leucemia - ABRALE Os Linfomas ndash Manual 2004 Disponiacutevel em httpwwwabraleorgbrapoio_paciente publicacoes manuaisos_linfomaspdf Acesso 23 fev 2010 Associaccedilatildeo Brasileira de Linfoma e Leucemia - ABRALE Os Linfomas ndash Manual 200_ Disponiacutevel em wwwabraleorgbrdoencaslinfomahodgkinphp Acesso 24 maio 2010 Associaccedilatildeo brasileira de Cacircncer - ABC Tipos de Linfoma Disponiacutevel em wwwabc ancerorgbr Acesso 23 ago 2008 ALMEIDA Joseacute Ricardo Chamhum de Farmacecircuticos em Oncologia Uma nova realidade Atheneu Rio de Janeiro 2004 ALMEIDA Vera Luacutecia de et al Cacircncer e agentes antineoplaacutesicos ciclo-celular especiacuteficos e ciclo-celular natildeo especiacuteficos que interagem com o DNA uma introduccedilatildeo Quiacutem Nova
[online] 2005 vol28 n1 pp 118-129 Disponiacutevel em wwwscielobrscielophpscript= sci_arttextamppid=S0100-40422005000100021 Acesso 13 jun 2010
ANELLI Agnaldo CUBERO Daniel de Iracema G Terapia Antineoplaacutesica Direcionada a Alvos Moleculares Revista Praacutetica Hospitalar ano VI Nordm 34 jul-ago2004 Disponiacutevel em wwwpraticahospitalarcombrpratica2034pdfs mat2002pdf Acesso 27 abr 2008 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting - ASCOAM Linfoma natildeo-Hodgkin - Estudo revela a eficaacutecia da radioimunoterapia no tratamento de linfomas Publicado em 05 de junho de 2007 Disponiacutevel emwwwrevistapesquisa medicacom brtextosaspcodigo=10848 Acesso 23 fev 2010 BERNARDI Andressa JAQUES-SILVA Maria Caroline LENZ Guido Abordagem molecular no desenvolvimento de faacutermacos anti-tumorais Infarma v 15 nordm9-10 setout 2003 Disponiacutevel em wwwcfforgbrrevistas39infarma003pdf Acesso 02 set 2008 BIGNI Ricardo Linfoma Natildeo-Hodgkin Hospital do Cacircncer I INCA Serviccedilo de
Hematologia 2008 Disponiacutevel em wwwincagovbrconteudo_viewaspid=457
Acesso 26 maio 2010
BITTENCOURT Paulo R S Anticorpos monoclonais e imunoterapia contra o cacircncer Equipe Unineuro nov2009 Disponiacutevel em wwwunineurocombrwebsite
33
indexphpprofissionaispaginaa7315d7b091d12ec76625a22c71801f8 Acesso 26 maio 2010
CHIATTONE Carlos Anticorpos monoclonais no tratamento dos linfomas ABRALE
ndash Associaccedilatildeo Brasileira de Linfomas e Leucemias jun2006 Disponiacutevel em
httpwwwabraleorgbrapoio_profissionalartigosanticorposphp Acesso 02 dez
2009
CHUSTECKA Zosia Zevalin melhora sobrevida livre de tumor l em dois anos em pacientes com linfoma folicular 49ordm Encontro Anual e Exposiccedilatildeo da Sociedade Americana de Hematologia Resumo 643 2010 Disponiacutevel em wwwmedcenter commedscapecontentaspxLangType=1046ampmenu_id=49ampid=6453 Acesso 23 fev 2010
COSTA Luciano J M VARELLA Paulo C S GIGLIO Auro del A utilizaccedilatildeo de Anticorpos Monoclonais em Oncologia Revista da Sociedade Brasileira de Cancerologia Ediccedilatildeo out2007 Disponiacutevel em wwwrsbcancercombrrsbc02 artigo2aspnrev= NC2BAC2A02 Acesso 27 jun 2008 CURY Jordana SUS ainda natildeo disponibiliza medicamentos Gazeta do Povo
jun2007 Disponiacutevel em httpwwwsistemaodiacomnoticiassus-ainda-nao-disponibiliza-medicamentos-48647html Acesso 26 maio 2010 DEL DEBBIO CB TONON LM SECOLI SR Terapia com anticorpos monoclonais uma revisatildeo de literatura Revista Gauacutecha de Enfermagem 200728(1)133-42 Disponiacutevel em wwwseerufrgsbrindexphpRevista GauchadeEnfermagemarticleviewFile47092627 Acesso 22 jun 2009 FAKIH M Anti-EGFR anticorpos monoclonais em cacircncer colorretal metastaacutetico
tempo para uma abordagem individualizada Expert Rev Anticancer 2008 81471-
80 Disponiacutevel em httptranslategooglecombrtranslatehl=pt-BRamplangpair=
en7Cptampu=httpcoloncanceraboutcomodcoloncancertreatmentamonoclonalht
m Acesso 24 maio 2010
FREIRE Carlos Alberto Terapia com Anticorpos Monoclonais Jornal do Meacutedico
3ordf ed 2010 Disponiacutevel em wwwjornaldomedicohpgigcombrterapia_ anticorpos_
monoclonaishtm Acesso 24 maio 2010
GIL Antonio Carlos Como elaborar projetos de pesquisa 3 ed Satildeo Paulo Atlas 1996 LEITE Mario C Prudente Linfoma de Hodgkin e Linfoma Natildeo Hodgkin Informedicals Policlin nordm65 2003 Disponiacutevel em httpwwwpoliclincombr drpoli 065 Acesso 02 set 2008
34
MABTHERA soluccedilatildeo injetavel Farm Resp Guilherme N Ferreira Rio de Janeiro
Roche 2007 Bula do medicamento MELDAU Deacutebora Carvalho Linfomas Infoescola Publicado em 06052010
Disponiacutevel em httpwwwinfoescolacomdoencaslinfoma Acesso 24 maio 2010
MOTA Maria L S Reaccedilatildeo Adversas e Farmacovigilacircncia em Oncologia SOBRAFO - Sociedade Brasileira de Farmacecircuticos em Oncologia Artigo nordm 62 2001 Disponiacutevel em wwwsobrafoorgbrat_art5htm Acesso 17 abr 2008
PINHO Mauro De Souza Leite Anticorpos Monoclonais no Tratamento do Cacircncer Colorretal Fundamentos e Estado Atual Revista Brasileira de Coloproctologia
2004 24(4)382-384 Disponiacutevel em wwwsbcporgbrpdfs24_417pdf Acesso 13 maio 2008 SANTOS Rosely V dos et al Aplicaccedilotildees terapecircuticas dos anticorpos monoclonais
Rev bras alergia imunopatol29(2)77-85 marabr 2006 Disponiacutevel em
httpbasesbiremebrcgi-binwxislindexeiahonlineIsisScript=iahiahxis
ampsrc=googleampbase=LILACSamplang=pampnextAction=lnkampexprSearch=454997ampindexSe
arch=ID Acesso 26 maio 2010
VALENZA Ceciacutelia Novas drogas satildeo esperanccedila no tratamento do cacircncer Terapias
alvo e quimioteraacutepicos de via oral tecircm menos efeitos colaterais e permitem que
paciente mantenha suas atividades normais Gazeta do Povo 22122008
Disponiacutevel em wwwgazetadopovocombrvidaecidadania conteudophtmltl=1ampid
=840402amptit=Novas-drogas-sao-esperanca-no-tratamento-do-cancer Acesso 24
maio 2010
VASSALO Joseacute Linfomas Malignos Anatpat 2008 Disponiacutevel em wwwanatpat
unicampbrtalinfomashtml Acesso 24 maio 2010
35
36
31
7 CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
Devido ao seu potencial de multiplicaccedilatildeo e proliferaccedilatildeo o cacircncer constitui uma
doenccedila de difiacutecil diagnoacutestico e tratamento A demora do diagnoacutestico e a
agressividade do tratamento convencional impossibilitam uma qualidade de vida
para o paciente
Os linfomas neoplasia maligna dos gacircnglios do sistema linfaacutetico possuem alto
potencial de metaacutestase pelo fato de estarem presentes em todo o organismo Eacute uma
doenccedila que evolui rapidamente Por isso eacute necessaacuterio que o diagnoacutestico e
tratamento sejam feitos o mais raacutepido possiacutevel
Por possuiacuterem ceacutelulas especiacuteficas os linfomas podem ter seu diagnoacutestico acelerado
devido agrave cliacutenica do paciente que eacute caracteriacutestica e pelos exames solicitados que
vatildeo certificar as suspeitas meacutedicas O tratamento depende do diagnoacutestico uma vez
que existem dois tipos de linfomas
A quimioterapia convencional ou seja aquela que natildeo tem especificidade celular
acaba que ldquomatandordquo ceacutelulas cancerosas e normais Devido a isso sua
agressividade pois causa danos fiacutesicos e psicoloacutegicos ao paciente Fiacutesicos porque
como se jaacute natildeo bastasse o cacircncer localizado partes normais do seu corpo estatildeo
sendo destruiacutedos Psicoloacutegicos por estarem fazendo um tratamento demorado pois
natildeo haacute especificidade o que aumenta o tempo de internaccedilatildeo para a quimioterapia
Os anticorpos monoclonais satildeo produzidos para reagir com antiacutegenos especiacuteficos
em certos tipos de ceacutelulas cancerosas tendo com isso uma accedilatildeo especiacutefica para
cada tipo de cacircncer Como as ceacutelulas dos linfomas satildeo conhecidas criar antiacutegenos
especiacuteficos eacute mais ldquofaacutecilrdquo que os outros tipos de cacircncer
Conclui-se que os anticorpos monoclonais proporcionam vantagens no tratamento
dos linfomas uma vez que possuem reduzida possibilidade de efeitos adversos
melhor forma de tratamento por serem alvo-especiacutefico havendo com isso menor
tempo de tratamento e melhor adesatildeo por parte do paciente
32
REFEREcircNCIAS
Associaccedilatildeo Brasileira de Linfoma e Leucemia - ABRALE Os Linfomas ndash Manual 2004 Disponiacutevel em httpwwwabraleorgbrapoio_paciente publicacoes manuaisos_linfomaspdf Acesso 23 fev 2010 Associaccedilatildeo Brasileira de Linfoma e Leucemia - ABRALE Os Linfomas ndash Manual 200_ Disponiacutevel em wwwabraleorgbrdoencaslinfomahodgkinphp Acesso 24 maio 2010 Associaccedilatildeo brasileira de Cacircncer - ABC Tipos de Linfoma Disponiacutevel em wwwabc ancerorgbr Acesso 23 ago 2008 ALMEIDA Joseacute Ricardo Chamhum de Farmacecircuticos em Oncologia Uma nova realidade Atheneu Rio de Janeiro 2004 ALMEIDA Vera Luacutecia de et al Cacircncer e agentes antineoplaacutesicos ciclo-celular especiacuteficos e ciclo-celular natildeo especiacuteficos que interagem com o DNA uma introduccedilatildeo Quiacutem Nova
[online] 2005 vol28 n1 pp 118-129 Disponiacutevel em wwwscielobrscielophpscript= sci_arttextamppid=S0100-40422005000100021 Acesso 13 jun 2010
ANELLI Agnaldo CUBERO Daniel de Iracema G Terapia Antineoplaacutesica Direcionada a Alvos Moleculares Revista Praacutetica Hospitalar ano VI Nordm 34 jul-ago2004 Disponiacutevel em wwwpraticahospitalarcombrpratica2034pdfs mat2002pdf Acesso 27 abr 2008 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting - ASCOAM Linfoma natildeo-Hodgkin - Estudo revela a eficaacutecia da radioimunoterapia no tratamento de linfomas Publicado em 05 de junho de 2007 Disponiacutevel emwwwrevistapesquisa medicacom brtextosaspcodigo=10848 Acesso 23 fev 2010 BERNARDI Andressa JAQUES-SILVA Maria Caroline LENZ Guido Abordagem molecular no desenvolvimento de faacutermacos anti-tumorais Infarma v 15 nordm9-10 setout 2003 Disponiacutevel em wwwcfforgbrrevistas39infarma003pdf Acesso 02 set 2008 BIGNI Ricardo Linfoma Natildeo-Hodgkin Hospital do Cacircncer I INCA Serviccedilo de
Hematologia 2008 Disponiacutevel em wwwincagovbrconteudo_viewaspid=457
Acesso 26 maio 2010
BITTENCOURT Paulo R S Anticorpos monoclonais e imunoterapia contra o cacircncer Equipe Unineuro nov2009 Disponiacutevel em wwwunineurocombrwebsite
33
indexphpprofissionaispaginaa7315d7b091d12ec76625a22c71801f8 Acesso 26 maio 2010
CHIATTONE Carlos Anticorpos monoclonais no tratamento dos linfomas ABRALE
ndash Associaccedilatildeo Brasileira de Linfomas e Leucemias jun2006 Disponiacutevel em
httpwwwabraleorgbrapoio_profissionalartigosanticorposphp Acesso 02 dez
2009
CHUSTECKA Zosia Zevalin melhora sobrevida livre de tumor l em dois anos em pacientes com linfoma folicular 49ordm Encontro Anual e Exposiccedilatildeo da Sociedade Americana de Hematologia Resumo 643 2010 Disponiacutevel em wwwmedcenter commedscapecontentaspxLangType=1046ampmenu_id=49ampid=6453 Acesso 23 fev 2010
COSTA Luciano J M VARELLA Paulo C S GIGLIO Auro del A utilizaccedilatildeo de Anticorpos Monoclonais em Oncologia Revista da Sociedade Brasileira de Cancerologia Ediccedilatildeo out2007 Disponiacutevel em wwwrsbcancercombrrsbc02 artigo2aspnrev= NC2BAC2A02 Acesso 27 jun 2008 CURY Jordana SUS ainda natildeo disponibiliza medicamentos Gazeta do Povo
jun2007 Disponiacutevel em httpwwwsistemaodiacomnoticiassus-ainda-nao-disponibiliza-medicamentos-48647html Acesso 26 maio 2010 DEL DEBBIO CB TONON LM SECOLI SR Terapia com anticorpos monoclonais uma revisatildeo de literatura Revista Gauacutecha de Enfermagem 200728(1)133-42 Disponiacutevel em wwwseerufrgsbrindexphpRevista GauchadeEnfermagemarticleviewFile47092627 Acesso 22 jun 2009 FAKIH M Anti-EGFR anticorpos monoclonais em cacircncer colorretal metastaacutetico
tempo para uma abordagem individualizada Expert Rev Anticancer 2008 81471-
80 Disponiacutevel em httptranslategooglecombrtranslatehl=pt-BRamplangpair=
en7Cptampu=httpcoloncanceraboutcomodcoloncancertreatmentamonoclonalht
m Acesso 24 maio 2010
FREIRE Carlos Alberto Terapia com Anticorpos Monoclonais Jornal do Meacutedico
3ordf ed 2010 Disponiacutevel em wwwjornaldomedicohpgigcombrterapia_ anticorpos_
monoclonaishtm Acesso 24 maio 2010
GIL Antonio Carlos Como elaborar projetos de pesquisa 3 ed Satildeo Paulo Atlas 1996 LEITE Mario C Prudente Linfoma de Hodgkin e Linfoma Natildeo Hodgkin Informedicals Policlin nordm65 2003 Disponiacutevel em httpwwwpoliclincombr drpoli 065 Acesso 02 set 2008
34
MABTHERA soluccedilatildeo injetavel Farm Resp Guilherme N Ferreira Rio de Janeiro
Roche 2007 Bula do medicamento MELDAU Deacutebora Carvalho Linfomas Infoescola Publicado em 06052010
Disponiacutevel em httpwwwinfoescolacomdoencaslinfoma Acesso 24 maio 2010
MOTA Maria L S Reaccedilatildeo Adversas e Farmacovigilacircncia em Oncologia SOBRAFO - Sociedade Brasileira de Farmacecircuticos em Oncologia Artigo nordm 62 2001 Disponiacutevel em wwwsobrafoorgbrat_art5htm Acesso 17 abr 2008
PINHO Mauro De Souza Leite Anticorpos Monoclonais no Tratamento do Cacircncer Colorretal Fundamentos e Estado Atual Revista Brasileira de Coloproctologia
2004 24(4)382-384 Disponiacutevel em wwwsbcporgbrpdfs24_417pdf Acesso 13 maio 2008 SANTOS Rosely V dos et al Aplicaccedilotildees terapecircuticas dos anticorpos monoclonais
Rev bras alergia imunopatol29(2)77-85 marabr 2006 Disponiacutevel em
httpbasesbiremebrcgi-binwxislindexeiahonlineIsisScript=iahiahxis
ampsrc=googleampbase=LILACSamplang=pampnextAction=lnkampexprSearch=454997ampindexSe
arch=ID Acesso 26 maio 2010
VALENZA Ceciacutelia Novas drogas satildeo esperanccedila no tratamento do cacircncer Terapias
alvo e quimioteraacutepicos de via oral tecircm menos efeitos colaterais e permitem que
paciente mantenha suas atividades normais Gazeta do Povo 22122008
Disponiacutevel em wwwgazetadopovocombrvidaecidadania conteudophtmltl=1ampid
=840402amptit=Novas-drogas-sao-esperanca-no-tratamento-do-cancer Acesso 24
maio 2010
VASSALO Joseacute Linfomas Malignos Anatpat 2008 Disponiacutevel em wwwanatpat
unicampbrtalinfomashtml Acesso 24 maio 2010
35
36
32
REFEREcircNCIAS
Associaccedilatildeo Brasileira de Linfoma e Leucemia - ABRALE Os Linfomas ndash Manual 2004 Disponiacutevel em httpwwwabraleorgbrapoio_paciente publicacoes manuaisos_linfomaspdf Acesso 23 fev 2010 Associaccedilatildeo Brasileira de Linfoma e Leucemia - ABRALE Os Linfomas ndash Manual 200_ Disponiacutevel em wwwabraleorgbrdoencaslinfomahodgkinphp Acesso 24 maio 2010 Associaccedilatildeo brasileira de Cacircncer - ABC Tipos de Linfoma Disponiacutevel em wwwabc ancerorgbr Acesso 23 ago 2008 ALMEIDA Joseacute Ricardo Chamhum de Farmacecircuticos em Oncologia Uma nova realidade Atheneu Rio de Janeiro 2004 ALMEIDA Vera Luacutecia de et al Cacircncer e agentes antineoplaacutesicos ciclo-celular especiacuteficos e ciclo-celular natildeo especiacuteficos que interagem com o DNA uma introduccedilatildeo Quiacutem Nova
[online] 2005 vol28 n1 pp 118-129 Disponiacutevel em wwwscielobrscielophpscript= sci_arttextamppid=S0100-40422005000100021 Acesso 13 jun 2010
ANELLI Agnaldo CUBERO Daniel de Iracema G Terapia Antineoplaacutesica Direcionada a Alvos Moleculares Revista Praacutetica Hospitalar ano VI Nordm 34 jul-ago2004 Disponiacutevel em wwwpraticahospitalarcombrpratica2034pdfs mat2002pdf Acesso 27 abr 2008 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting - ASCOAM Linfoma natildeo-Hodgkin - Estudo revela a eficaacutecia da radioimunoterapia no tratamento de linfomas Publicado em 05 de junho de 2007 Disponiacutevel emwwwrevistapesquisa medicacom brtextosaspcodigo=10848 Acesso 23 fev 2010 BERNARDI Andressa JAQUES-SILVA Maria Caroline LENZ Guido Abordagem molecular no desenvolvimento de faacutermacos anti-tumorais Infarma v 15 nordm9-10 setout 2003 Disponiacutevel em wwwcfforgbrrevistas39infarma003pdf Acesso 02 set 2008 BIGNI Ricardo Linfoma Natildeo-Hodgkin Hospital do Cacircncer I INCA Serviccedilo de
Hematologia 2008 Disponiacutevel em wwwincagovbrconteudo_viewaspid=457
Acesso 26 maio 2010
BITTENCOURT Paulo R S Anticorpos monoclonais e imunoterapia contra o cacircncer Equipe Unineuro nov2009 Disponiacutevel em wwwunineurocombrwebsite
33
indexphpprofissionaispaginaa7315d7b091d12ec76625a22c71801f8 Acesso 26 maio 2010
CHIATTONE Carlos Anticorpos monoclonais no tratamento dos linfomas ABRALE
ndash Associaccedilatildeo Brasileira de Linfomas e Leucemias jun2006 Disponiacutevel em
httpwwwabraleorgbrapoio_profissionalartigosanticorposphp Acesso 02 dez
2009
CHUSTECKA Zosia Zevalin melhora sobrevida livre de tumor l em dois anos em pacientes com linfoma folicular 49ordm Encontro Anual e Exposiccedilatildeo da Sociedade Americana de Hematologia Resumo 643 2010 Disponiacutevel em wwwmedcenter commedscapecontentaspxLangType=1046ampmenu_id=49ampid=6453 Acesso 23 fev 2010
COSTA Luciano J M VARELLA Paulo C S GIGLIO Auro del A utilizaccedilatildeo de Anticorpos Monoclonais em Oncologia Revista da Sociedade Brasileira de Cancerologia Ediccedilatildeo out2007 Disponiacutevel em wwwrsbcancercombrrsbc02 artigo2aspnrev= NC2BAC2A02 Acesso 27 jun 2008 CURY Jordana SUS ainda natildeo disponibiliza medicamentos Gazeta do Povo
jun2007 Disponiacutevel em httpwwwsistemaodiacomnoticiassus-ainda-nao-disponibiliza-medicamentos-48647html Acesso 26 maio 2010 DEL DEBBIO CB TONON LM SECOLI SR Terapia com anticorpos monoclonais uma revisatildeo de literatura Revista Gauacutecha de Enfermagem 200728(1)133-42 Disponiacutevel em wwwseerufrgsbrindexphpRevista GauchadeEnfermagemarticleviewFile47092627 Acesso 22 jun 2009 FAKIH M Anti-EGFR anticorpos monoclonais em cacircncer colorretal metastaacutetico
tempo para uma abordagem individualizada Expert Rev Anticancer 2008 81471-
80 Disponiacutevel em httptranslategooglecombrtranslatehl=pt-BRamplangpair=
en7Cptampu=httpcoloncanceraboutcomodcoloncancertreatmentamonoclonalht
m Acesso 24 maio 2010
FREIRE Carlos Alberto Terapia com Anticorpos Monoclonais Jornal do Meacutedico
3ordf ed 2010 Disponiacutevel em wwwjornaldomedicohpgigcombrterapia_ anticorpos_
monoclonaishtm Acesso 24 maio 2010
GIL Antonio Carlos Como elaborar projetos de pesquisa 3 ed Satildeo Paulo Atlas 1996 LEITE Mario C Prudente Linfoma de Hodgkin e Linfoma Natildeo Hodgkin Informedicals Policlin nordm65 2003 Disponiacutevel em httpwwwpoliclincombr drpoli 065 Acesso 02 set 2008
34
MABTHERA soluccedilatildeo injetavel Farm Resp Guilherme N Ferreira Rio de Janeiro
Roche 2007 Bula do medicamento MELDAU Deacutebora Carvalho Linfomas Infoescola Publicado em 06052010
Disponiacutevel em httpwwwinfoescolacomdoencaslinfoma Acesso 24 maio 2010
MOTA Maria L S Reaccedilatildeo Adversas e Farmacovigilacircncia em Oncologia SOBRAFO - Sociedade Brasileira de Farmacecircuticos em Oncologia Artigo nordm 62 2001 Disponiacutevel em wwwsobrafoorgbrat_art5htm Acesso 17 abr 2008
PINHO Mauro De Souza Leite Anticorpos Monoclonais no Tratamento do Cacircncer Colorretal Fundamentos e Estado Atual Revista Brasileira de Coloproctologia
2004 24(4)382-384 Disponiacutevel em wwwsbcporgbrpdfs24_417pdf Acesso 13 maio 2008 SANTOS Rosely V dos et al Aplicaccedilotildees terapecircuticas dos anticorpos monoclonais
Rev bras alergia imunopatol29(2)77-85 marabr 2006 Disponiacutevel em
httpbasesbiremebrcgi-binwxislindexeiahonlineIsisScript=iahiahxis
ampsrc=googleampbase=LILACSamplang=pampnextAction=lnkampexprSearch=454997ampindexSe
arch=ID Acesso 26 maio 2010
VALENZA Ceciacutelia Novas drogas satildeo esperanccedila no tratamento do cacircncer Terapias
alvo e quimioteraacutepicos de via oral tecircm menos efeitos colaterais e permitem que
paciente mantenha suas atividades normais Gazeta do Povo 22122008
Disponiacutevel em wwwgazetadopovocombrvidaecidadania conteudophtmltl=1ampid
=840402amptit=Novas-drogas-sao-esperanca-no-tratamento-do-cancer Acesso 24
maio 2010
VASSALO Joseacute Linfomas Malignos Anatpat 2008 Disponiacutevel em wwwanatpat
unicampbrtalinfomashtml Acesso 24 maio 2010
35
36
33
indexphpprofissionaispaginaa7315d7b091d12ec76625a22c71801f8 Acesso 26 maio 2010
CHIATTONE Carlos Anticorpos monoclonais no tratamento dos linfomas ABRALE
ndash Associaccedilatildeo Brasileira de Linfomas e Leucemias jun2006 Disponiacutevel em
httpwwwabraleorgbrapoio_profissionalartigosanticorposphp Acesso 02 dez
2009
CHUSTECKA Zosia Zevalin melhora sobrevida livre de tumor l em dois anos em pacientes com linfoma folicular 49ordm Encontro Anual e Exposiccedilatildeo da Sociedade Americana de Hematologia Resumo 643 2010 Disponiacutevel em wwwmedcenter commedscapecontentaspxLangType=1046ampmenu_id=49ampid=6453 Acesso 23 fev 2010
COSTA Luciano J M VARELLA Paulo C S GIGLIO Auro del A utilizaccedilatildeo de Anticorpos Monoclonais em Oncologia Revista da Sociedade Brasileira de Cancerologia Ediccedilatildeo out2007 Disponiacutevel em wwwrsbcancercombrrsbc02 artigo2aspnrev= NC2BAC2A02 Acesso 27 jun 2008 CURY Jordana SUS ainda natildeo disponibiliza medicamentos Gazeta do Povo
jun2007 Disponiacutevel em httpwwwsistemaodiacomnoticiassus-ainda-nao-disponibiliza-medicamentos-48647html Acesso 26 maio 2010 DEL DEBBIO CB TONON LM SECOLI SR Terapia com anticorpos monoclonais uma revisatildeo de literatura Revista Gauacutecha de Enfermagem 200728(1)133-42 Disponiacutevel em wwwseerufrgsbrindexphpRevista GauchadeEnfermagemarticleviewFile47092627 Acesso 22 jun 2009 FAKIH M Anti-EGFR anticorpos monoclonais em cacircncer colorretal metastaacutetico
tempo para uma abordagem individualizada Expert Rev Anticancer 2008 81471-
80 Disponiacutevel em httptranslategooglecombrtranslatehl=pt-BRamplangpair=
en7Cptampu=httpcoloncanceraboutcomodcoloncancertreatmentamonoclonalht
m Acesso 24 maio 2010
FREIRE Carlos Alberto Terapia com Anticorpos Monoclonais Jornal do Meacutedico
3ordf ed 2010 Disponiacutevel em wwwjornaldomedicohpgigcombrterapia_ anticorpos_
monoclonaishtm Acesso 24 maio 2010
GIL Antonio Carlos Como elaborar projetos de pesquisa 3 ed Satildeo Paulo Atlas 1996 LEITE Mario C Prudente Linfoma de Hodgkin e Linfoma Natildeo Hodgkin Informedicals Policlin nordm65 2003 Disponiacutevel em httpwwwpoliclincombr drpoli 065 Acesso 02 set 2008
34
MABTHERA soluccedilatildeo injetavel Farm Resp Guilherme N Ferreira Rio de Janeiro
Roche 2007 Bula do medicamento MELDAU Deacutebora Carvalho Linfomas Infoescola Publicado em 06052010
Disponiacutevel em httpwwwinfoescolacomdoencaslinfoma Acesso 24 maio 2010
MOTA Maria L S Reaccedilatildeo Adversas e Farmacovigilacircncia em Oncologia SOBRAFO - Sociedade Brasileira de Farmacecircuticos em Oncologia Artigo nordm 62 2001 Disponiacutevel em wwwsobrafoorgbrat_art5htm Acesso 17 abr 2008
PINHO Mauro De Souza Leite Anticorpos Monoclonais no Tratamento do Cacircncer Colorretal Fundamentos e Estado Atual Revista Brasileira de Coloproctologia
2004 24(4)382-384 Disponiacutevel em wwwsbcporgbrpdfs24_417pdf Acesso 13 maio 2008 SANTOS Rosely V dos et al Aplicaccedilotildees terapecircuticas dos anticorpos monoclonais
Rev bras alergia imunopatol29(2)77-85 marabr 2006 Disponiacutevel em
httpbasesbiremebrcgi-binwxislindexeiahonlineIsisScript=iahiahxis
ampsrc=googleampbase=LILACSamplang=pampnextAction=lnkampexprSearch=454997ampindexSe
arch=ID Acesso 26 maio 2010
VALENZA Ceciacutelia Novas drogas satildeo esperanccedila no tratamento do cacircncer Terapias
alvo e quimioteraacutepicos de via oral tecircm menos efeitos colaterais e permitem que
paciente mantenha suas atividades normais Gazeta do Povo 22122008
Disponiacutevel em wwwgazetadopovocombrvidaecidadania conteudophtmltl=1ampid
=840402amptit=Novas-drogas-sao-esperanca-no-tratamento-do-cancer Acesso 24
maio 2010
VASSALO Joseacute Linfomas Malignos Anatpat 2008 Disponiacutevel em wwwanatpat
unicampbrtalinfomashtml Acesso 24 maio 2010
35
36
34
MABTHERA soluccedilatildeo injetavel Farm Resp Guilherme N Ferreira Rio de Janeiro
Roche 2007 Bula do medicamento MELDAU Deacutebora Carvalho Linfomas Infoescola Publicado em 06052010
Disponiacutevel em httpwwwinfoescolacomdoencaslinfoma Acesso 24 maio 2010
MOTA Maria L S Reaccedilatildeo Adversas e Farmacovigilacircncia em Oncologia SOBRAFO - Sociedade Brasileira de Farmacecircuticos em Oncologia Artigo nordm 62 2001 Disponiacutevel em wwwsobrafoorgbrat_art5htm Acesso 17 abr 2008
PINHO Mauro De Souza Leite Anticorpos Monoclonais no Tratamento do Cacircncer Colorretal Fundamentos e Estado Atual Revista Brasileira de Coloproctologia
2004 24(4)382-384 Disponiacutevel em wwwsbcporgbrpdfs24_417pdf Acesso 13 maio 2008 SANTOS Rosely V dos et al Aplicaccedilotildees terapecircuticas dos anticorpos monoclonais
Rev bras alergia imunopatol29(2)77-85 marabr 2006 Disponiacutevel em
httpbasesbiremebrcgi-binwxislindexeiahonlineIsisScript=iahiahxis
ampsrc=googleampbase=LILACSamplang=pampnextAction=lnkampexprSearch=454997ampindexSe
arch=ID Acesso 26 maio 2010
VALENZA Ceciacutelia Novas drogas satildeo esperanccedila no tratamento do cacircncer Terapias
alvo e quimioteraacutepicos de via oral tecircm menos efeitos colaterais e permitem que
paciente mantenha suas atividades normais Gazeta do Povo 22122008
Disponiacutevel em wwwgazetadopovocombrvidaecidadania conteudophtmltl=1ampid
=840402amptit=Novas-drogas-sao-esperanca-no-tratamento-do-cancer Acesso 24
maio 2010
VASSALO Joseacute Linfomas Malignos Anatpat 2008 Disponiacutevel em wwwanatpat
unicampbrtalinfomashtml Acesso 24 maio 2010
35
36
35
36
36
