M Oncologia

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1792 Medicine 2005; 9(27): 1792-1794 66

PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL

Criterios de ingreso hospitalario del paciente

con cáncerR. Molina Villaverde, F. Navarro Expósito, J.L. López González y M. Álvarez de Mon SotoServicio de Enfermedades del Sistema Inmune y Oncología Médica. Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Unidad Asociada I+D al Consejo Superior deInvestigaciones Científicas. Departamento de Medicina. Universidad de Alcalá de Henares. Madrid.

Introducción ..........................................................................................................................................................En general, los criterios de ingreso hospitalario de unpaciente con cáncer no varían con respecto a los de la

población en general, salvo en el caso de las complicacionesderivadas de los tratamientos específicos que se utilizan eneste tipo de enfermedades.

Además, hay que tener en cuenta que un paciente con unaneoplasia puede presentar manifestaciones clínicas

relacionadas con otros procesos patológicos previos oconcomitantes.

A la hora de considerar los criterios de ingresohospitalario podemos tener como referencia las distintasfases evolutivas de la enfermedad, en las que se van aproducir distintos motivos que requieran intervenciónhospitalaria (fig. 1).

...........................................................................................................................................................................................

Dolor

Daño vascular/hemorragia

Compresión visceral

Obstrucción visceral

Destrucción visceral

Lesión visceralen el tumor primario

o metastásico

Efectos biológicossistémicos

Fiebre neutropénica

Relacionadas con el procedimiento

diagnóstico

Yatrogenia

Quimioterapia, radioterapia,bioterapia, cirugía

Técnicas instrumentalescruentas o quirúrgicas

Por las lesiones orgánicas

o por los efectos biológicos inducidospor el tumor a lo largo de su evolución

Indicaciones de ingreso hospitalario en el paciente oncológico

Mucositis

Diarrea

Vómitos

Anemia, trombopenia

Metabólicos

Hematológicos

Inmunológico/Infeccioso

Fig. 1. Criterios de ingreso hospitalario en el paciente con cáncer.PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL

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Diagnóstico A veces son necesarios diversos procedimientos instrumen-tales que pueden requerir la tecnología hospitalaria parallevarlos a cabo o para tratar las posibles complicacionesderivadas de su utilización. Esto incluye pruebas como laspunciones aspiraciones con aguja fina o la toma de biopsias.

Evolución y tratamiento específicode la enfermedad

A lo largo de la evolución de una enfermedad neoplásicapueden surgir complicaciones derivadas de ésta o de los tra-tamientos empleados (cirugía, radioterapia, quimioterapia,tratamientos de soporte) y que en algunas ocasiones (gene-ralmente, cuando presentan criterios de gravedad) requiereningreso hospitalario.

Complicaciones derivadas de la propiaenfermedad tumoral

Podemos citar las siguientes complicaciones:1. Dolor mal controlado con los tratamientos ambulato-

rios.2. Daño vascular hemorrágico con repercusión hemodi-

námica y hematológica.3. Compresión u obstrucción visceral. En estos casos el

criterio de ingreso está condicionado por la localización ana-tómica (tubo digestivo, sistema urinario, médula espinal, vas-cular), nivel de bloqueo (completo o parcial) y repercusiónclínica (ictericia obstructiva, anuria, alteraciones neurológi-cas, síndrome de vena cava superior, etc.).

4. Destrucción visceral, dependiendo del grado de com-promiso funcional producido o de las complicaciones desen-cadenadas (por ejemplo, una fractura patológica).

5. Efectos biológicos sistémicos de la enfermedad tumo-ral como las alteraciones metabólicas (hipercalcemia, hipona-tremia, hiperpotasemia, acidosis metabólica), hematológicas(trombosis venosas, coagulación intravascular diseminada,anemia de trastornos crónicos) e inmunológicas (infecciones).

Complicaciones derivadas de los tratamientosespecíficos

Las complicaciones derivadas de los tratamientos específicosson:

1. Cirugía: síndromes adherenciales que provocan cua-dros obstructivos, infecciones y abscesos tras la intervención,hemorragias por dehiscencia de suturas.

2. Radioterapia: enterocolitis rádica, neumonitis por fi-brosis secundaria al tratamiento, mucositis en la irradiaciónde tumores de cabeza y cuello, pancitopenias por irradia-ción medular.

3. Quimioterapia e inmunoterapia: neutropenia febril;

náuseas y vómitos incoercibles; diarrea con deshidratación

CRITERIOS DE INGRESO HOSPITALARIO DEL PACIENTE CON CÁNCER

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(irinotecán, 5- fluoracilo y derivados); anemia y/o trombope-nia grave; insuficiencia renal por toxicidad de ciertos antine-oplásicos (cisplatino, ifosfamida, ciclofosfamida y metotrexa-te a altas dosis, mitomicina) o inmunoterápicos; arritmias y disfunción cardíaca (antraciclinas, 5- fluoracilo).

Situación en fase paliativaLa clasificación de la enfermedad de un paciente como fasepaliativa conlleva unas implicaciones y necesidades terapéu-ticas que marcarán los objetivos del equipo médico que loasiste. En este momento dejan de ser necesarias todas las me-didas que no vayan dirigidas a una paliación de los síntomas

y a una atención de las necesidades físicas, emocionales y psi-cosociales (fig. 2). En estas circunstancias, los criterios de in-greso se relacionan con los recursos disponibles para asisten-cia en el domicilio y la oferta hospitalaria. El objetivoterapéutico es el de mantener la máxima calidad de vida po-sible con el menor sufrimiento físico, psíquico y social del

enfermo y de su entorno familiar. El hospital está provisto deuna alta tecnología, pero no es, en principio, un lugar ade-cuado para un paciente en la fase final del proceso, ya que esun medio hostil en el que pierden su intimidad y su “papel”social y en el que tienen además un riesgo de “encarniza-miento terapéutico”. Sin embargo, hay una serie de circuns-tancias en las que sí puede ser necesario:

Administración de tratamientos paliativosespecíficos

Como trasfusiones o radioterapia antiálgica o hemostática.

Control de síntomas

En los casos en los que no está disponible una unidad de cui-dados domiciliarios, como dolor mal controlado, síndromesconfusionales y agitación o disnea.

Claudicación familiar

Crisis familiares por agotamiento físico-psíquico, ansiedad o

situaciones estresantes añadidas como la agonía o las úlceras y las deformaciones neoplásicas faciales.

Problema sociofamiliar

Ausencia de cuidador primario o responsable familiar en loscasos en los que no se disponga de centro de apoyo de cui-dados mínimos o prolongados.

En cualquier caso, la dignidad del paciente y su autono-mía en las decisiones junto con un juicioso empleo de los re-cursos asistenciales por parte del médico deberían ser los as-pectos más relevantes en el criterio de ingreso en esta fase de

la enfermedad.



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Bibliografía recomendada• Importante •• Muy importante

✔ Metaanálisis

✔ Ensayo clínico controlado

✔ Epidemiología

•• Garrido P, García López JL, González Martín A. Toxicidad de laquimioterapia. En: González Barón M, Ordóñez A, Feliu J, editores.Oncología Clínica. Fundamentos y patología general. Madrid:

McGraw- Hill Interamericana; 1998. p. 467-85.

Maguire P, Faulkner A, Regnard C. Identificar los problemas. En: Las-

sauniere JM, editor. Guía Práctica de cuidados paliativos. Aspectos médi-

cos. Barcelona: J&C Ediciones Médicas; 2003. p. 11-5.

•• Sanz Ortiz J. El problema de la enfermedad terminal. Neoplasia.1990;7(6):203-4.

•• Sanz Ortiz J. Principios y práctica de los cuidados paliativos. MedClin. 1989;92:143-5.

•• Sánchez Sobrino M, Sastre Moyano P. Cuidados paliativos domici-liarios y hospitalarios. En: González Barón M, et al, editores. Tra-tado de Medicina Paliativa y tratamiento de soporte en el enfermocon cáncer. Madrid: Panamericana; 1996. p. 98-113.

•• Valentín V. Cuidados paliativos. Una necesidad real. Oncología.1994;301:415-7.

1794 Medicine 2005; 9(27): 1792-1794 68

Dignidad humana y atención sanitaria

Calidad de vida y de muerte Manifestaciones clínicas,indicaciones de procedimientos

diagnósticos y terapéuticos

Situación clínica del paciente

Criterios de ingreso hospitalario

Recursos asistenciales domiciliarios Recursos hospitalarios Preferencias personales, familiaresy circunstancias sociales

Fig. 2. Paciente oncológico en fase de cuidados paliativos.PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL



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Introducción

El cáncer no es una sola enfermedad. Son más de 200 enfer-medades distintas con miles de variantes que aunque tienenmúltiples y dintintos orígenes, todas ellas coinciden en tener

un crecimiento celular descontrolado junto con la capacidadpara invadir y diseminarse a distancia. En estos últimos años,el perfeccionamiento producido en las técnicas genéticas y moleculares en Biología han beneficiado de una forma muy directa el desarrollo de la Oncología, donde se están produ-ciendo avances muy importantes en el conocimiento de lasenfermedades neoplásicas de gran repercusión en el área deldiagnóstico y de los tratamientos.

Simultáneamente, están coincidiendo determinadas cir-cunstancias sociales (escepticismo en relación al poder ilimi-tado de las técnicas, incremento de costes sanitarios y unamayor preocupación por la calidad de vida…) que favorecen

la tendencia hacia una medicina más humanizada y más per-sonalizada, con niveles crecientes de sensibilidad profesional y social que demandan una atención más próxima al pacien-te con cáncer. Ya en 1990 la Organización Mundial de la Sa-lud alerta sobre la necesidad de integrar los esfuerzos paramantener la calidad de vida del paciente oncológico en todas las fases de la enfermedad y del tratamiento porque los factoresque causan disconfort existen desde el momento del diag-nóstico1.

En el momento actual la asistencia a los pacientes concáncer se nos plantea como un reto ante el cual tenemos queser capaces de integrar un gran volumen de conocimientosdescriptivos clásicos basados fundamentalmente en la pato-

logía junto con los importantes avances tecnológicos, como

por ejemplo en el campo del diagnóstico por la imagen o enlas técnicas de la biología molecular etc., para realizar una

Medicina científica y basada en la evidencia. Todo ello en elcontexto de respeto de los principios básicos de la Bioética,autonomía, no maleficencia, justicia y beneficencia en unmarco asistencial presidido por el consentimiento informa-do2.

El diagnóstico en Medicina es un proceso intelectualcomplejo que se caracteriza por estar impregnado de grandesdosis de incertidumbre3. Uno de los problemas con el quenos encontramos habitualmente es la gran cantidad de infor-

mación de que disponemos que nos hace muy difícil la toma

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ACTUALIZACIÓN

Estrategiasdiagnósticas yterapéuticas enenfermedades

neoplásicas A.M. Casas Fernández de Tejerina,

A. Fernández-Freire y J.A. Moreno NogueiraServicio de Oncología Médica.Hospitales Universitarios Virgen del Rocío. Sevilla.

PUNTOS CLAVE

Introducción. En la asistencia a los pacientes concáncer hay que integrar un gran volumen de

conocimientos tanto clásicos, basados en la

patología, junto con otros muy recientes del

campo del diagnóstico por la imagen o de la

biología molecular.

Estrategias diagnósticas. El diagnóstico

histopatológico es el recurso diagnóstico de

primera magnitud, el gold estándar del que

partimos siempre, antes de iniciar cualquier

medida diagnóstica o terapéutica adicional • El

estudio de extensión cumple una finalidad

pronóstica y terapéutica ya que dependiendo de

la extensión tumoral se van a aplicar tratamientos

dirigidos al control locorregional o al control de la

enfermedad diseminada.

Estrategias terapéuticas. La estrategia

terapéutica en Oncología tiene siempre un

carácter multidisciplinar • La cirugía como primer

tratamiento dirigido al control locorregional de las

neoplasias tiene generalmente una finalidad

curativa que se complementa con un control

locorregional proporcionado por la radioterapia •

La quimioterapia proporciona el control sistémico

de la enfermedad con una finalidad de

erradicación de micrometástasis de forma

adyuvante o bien de forma paliativa • Los

recientes avances en quimioterapia que

incorporan fármacos “diana-específicos” están

mostrando niveles de eficacia muy superiores con

una toxicidad considerablemente inferior a la

quimioterapia clásica.



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de decisiones. Para llegar a un diagnóstico hay que partir deuna serie de conocimientos y técnicas basadas en razona-mientos probabilísticos, de relación causa-efecto o funda-mentados en reglas y en las propias habilidades técnicas y ex-periencia del médico.

En Oncología, el diagnóstico no es un fin en sí mismo.Es un instrumento para la toma de decisiones clínicas. Dehecho, partimos siempre de un recurso diagnóstico que es un

gold estándar , el diagnóstico histopatológico, que nos propor-ciona prácticamente un 100% de certeza, tras el cual debe-mos realizar un estudio de extensión basado en pruebas clí-nicas complementarias cuya validez y limitaciones4 enfunción de su sensibilidad, especificidad e índices predicti-

vos, debemos conocer previamente para asegurarnos unasdeterminadas probabilidades o grado de certeza (fig. 1).

El comienzo del cáncer viene marcado por una serie desíntomas y signos variables dependiendo del órgano/aparatoafectado que son estudiados en distintos niveles asistenciales(Atención Primaria/hospital) y en distintas especialidades.

Muchas veces el diagnóstico y el tratamiento inicial, cuando

es quirúrgico, coinciden (por ejemplo, laparotomía ante unaneoplasia ovárica). Las demoras que se ocasionan como con-secuencia de la realización/entrega de resultados de las prue-bas diagnósticas practicadas provocan unos niveles impor-tantes de ansiedad y de incertidumbre en los pacientes5. Laagilidad en la realización de todas las pruebas iniciales juntocon una adecuada capacidad de derivación al Servicio de re-

ferencia son elementos clave en las primeras fases de la en-fermedad. La comunicación del diagnóstico definitivo, elpronóstico y las alternativas terapéuticas son generalmenteinformadas en los Servicios de Oncología donde es funda-mental crear un clima propicio que favorezca la comunica-ción y la confianza entre el paciente y su oncólogo.

La estrategia terapéutica del cáncer debe seguir una seriede principios de razonamiento que contesten a las siguientespreguntas:

1. ¿Cúal es el objetivo del tratamiento?2.¿ Compensan los objetivos a los riesgos ?3. ¿Cuál es la relación coste-efectividad de las alternati-

vas que se proponen?En el tratamiento del cáncer es fundamental tener un co-

nocimiento muy preciso de los beneficios y de los riesgos de lasalternativas disponibles ya que generalmente los tratamientoscomportan una serie de efectos secundarios muy importantes.Cuando la curación o la mejoría de las complicaciones del cán-cer se vislumbran como un objetivo real, estos efectos secun-darios son minimizados por el paciente y su entorno familiar.

Para los pacientes “no curables” los aspectos relativos a la cali-dad de vida del tiempo que queda por vivir adquieren un valormuy superior a “la probabilidad” siempre pequeña, de una cier-ta prolongación en el tiempo de supervivencia.

Los beneficios (eficacia) y los riesgos del tratamiento delcáncer se expresan de diferentes formas. El objetivo primero

y esencial del tratamiento es prolongar la supervivencia y mejorar la calidad de vida. Otros parámetros incluyen super-

vivencia global, supervivencia libre de progresión, tasas derespuesta, grados de toxicidad etc.

Estrategias diagnósticas

Diagnóstico nosológico. Patología oncológica

El diagnóstico histopatológico constituye la base fundamen-tal del diagnóstico del cáncer de tal forma que nunca se pres-cribirá un tratamiento oncológico sin disponer de los datosde seguridad de malignidad que contiene el informe comple-to de Anatomía Patológica.

La Anatomía Patología y la Clínica Oncológica abarcanun enorme espectro de tumores con una marcada hetero-geneidad patológica, molecular y clínica. El diagnóstico de

malignidad y la detección de factores pronósticos se basafundamentalmente en el diagnóstico histológico que puedecompletarse con estudios de caracterización inmunofenotí-pica y molecular, los cuales, junto con la integración de da-tos clínicos (localización del tumor, edad, estudio de exten-sión etc.) van a permitir completar la información pronósticadel tumor y plantear pautas terapéuticas cada vez más preci-sas e individualizadas en un número creciente de casos.

Diagnóstico histopatológicoSe centra en el estudio morfológico (macro y microscópico)

y molecular (inmunohistoquímica y Biología molecular –tec-nología del ADN/ARN–) de los tumores para conseguir su

clasificación histogenética, grado de extensión y de agresivi-

ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (I)

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Diagnóstico

N1 N2

M2

M1

Test

+

–

+ –

VP FP

FN VN

N1 = total n.o de enfermosN2 = total n.o de sanosM1 = test positivo

M2 = test negativo

VP = verdaderos positivos (enfermos)FN = falsos negativosFP = falsos positivosVN = verdaderos negativos (sanos)

Enfermos = VP + FNSanos = VN + FP

Sensibilidad = VP / VP + FNEspecificidad = VN / VN + FP

Valor predictivo positivo VPP = VP / VP + FPValor predictivo negativo VPN = VN / VN + FN

Los valores predictivos de una prueba, a diferencia de la sensibilidady especificidad varían en función de la prevalencia de la enfermedad.

Fig. 1. Comparación de diagnóstico y test.



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dad biológica que es en definitiva su grado de malignidad.Constituye el parámetro inicial para la valoración del estadiode la neoplasia tumoral (TNM) y también aporta elementosdecisivos para el pronóstico.

Para acceder al diagnóstico histopatológico es necesarioel análisis de una muestra biológica tumoral que puede pro-ceder de:

Citología. Frecuentemente se realiza mediante PAAF (pun-ción aspiración con aguja fina). Permite un diagnóstico rápi-do en muchas ocasiones en las que es necesario hacer undiagnóstico diferencial que excluya/confirme patología neo-plásica (ejemplo: carcinoma frente a fibroadenoma demama). Asimismo hace factible el diagnóstico en lesiones noaccesibles fácilmente a biopsia (en las que para ello se preci-saría una cirugía compleja), mediante punción generalmentecon control radiológico guiado (ejemplo, nódulo retroperi-toneal donde hay que plantear un diagnóstico diferencial) ocon tru-cut. En los últimos años se ha producido un impor-tante auge en estos procedimientos al haber mejorado tanto

las técnicas de procesamiento y análisis como los métodos derealización (utillaje médico y radiológico).

Biopsia. Es la forma más frecuente de acceder a un primerdiagnóstico oncológico. Puede hacerse como parte de unaexploración endoscópica (tracto digestivo, respiratorio, uri-nario) o como método directo, biopsia incisional o excisio-nal, para llegar a un diagnóstico (bultoma mamario, adeno-patía). Al ser una muestra de pequeño volumen permitegeneralmente el diagnóstico pero no aporta datos tan ex-haustivos como el estudio de una pieza operatoria.

Biopsia intraoperatoria. En ocasiones es necesario realizar

una biopsia de la tumoración en el mismo acto operatoriocon objeto de decidir conducta y radicalidad quirúrgica a se-guir.

Pieza operatoria. Facilita el estudio completo y protocoliza-do, macro y microscópico de la pieza de resección quirúrgica

y constituye la mejor fuente de información. Permite conocerel tamaño del tumor, nivel de infiltración, grado de diferen-ciación, márgenes de resección, presencia de lesiones in situ,afectación ganglionar regional etc. Es fundamental para rea-lizar el estadiaje posquirúrgico o patológico (pTNM).

Autopsias. Constituyen la mejor fuente de información parael médico clínico. Desde la perspectiva del oncólogo, la au-topsia proporciona la explicación a la evolución que ha se-guido la enfermedad, la respuesta al tratamiento, la causa dela muerte si era previsible o potencialmente evitable etc., endefinitiva, la comprobación del diagnóstico clínico con las le-siones detectadas en la autopsia. Al mismo tiempo, nos per-mite sacar conclusiones útiles para futuros casos.

Estudio macroscópico. Define características básicas comoson el tamaño tumoral y su extensión local y regional en lasdistintas estructuras anatómicas de la pieza quirúrgica, su-perficie tumoral (lisa, umbilicada, granular, fungosa, fascicu-

lada etc.), color (negro, amarillo, blanco, verdoso etc.), con-

sistencia (gelatinosa, pétrea, etc.), delimitación y forma (ve-getante, ulcerosa y úlcero-vegetante etc.). Es fundamentalcomprobar la afectación de los ganglios linfáticos cuando sehallan incluidos en la pieza de resección y el estado de losbordes de resección detallando distancia al tumor.

Estudio microscópico. Se fundamenta en criterios morfo-lógicos sobre el estudio de las secciones histológicas teñidascon hematoxilina-eosina (H/E), técnica que constituye el pi-lar fundamental del diagnóstico anatomopatológico y quepermite diagnosticar más del 90% de los tumores malignos.Proporciona la clasificación precisa del tumor según su estir-pe celular y del tipo histológico al permitir determinar suhistogénesis o diferenciación así como el grado de maligni-dad y otras variables de interés pronóstico6, (tabla 1). La his-togénesis se fundamenta en la relación que las neoplasias tie-nen con su tejido de origen, pudiendo ser desde “biendiferenciadas” o de “bajo grado histológico” cuando se asemejanmucho hasta “poco diferenciadas”, de “alto grado histológico” o“indiferenciadas ” aunque en estas

últimas es necesaria muchas vecesla aplicación de técnicas adiciona-les específicas para reconocer an-tígenos que orienten hacia su ori-gen. El diagnóstico histológicotambién determina si el tumor esúnico o multifocal, la afectaciónde los márgenes de resección, eltipo de neoplasia (infiltrante o in

situ), el grado histológico de dife-renciación y grado de atipia celu-lar, la actividad proliferativa, lapresencia de invasión vascular y

de necrosis, la presencia o ausen-cia de metástasis en ganglios linfá-ticos etc. Cuando ha habido untratamiento preoperatorio previo,radio o quimioterapia, puede eva-luarse el grado de respuesta a tra-

vés de los cambios microscópicosinducidos en la neoplasia.

Inmunohistoquímica. La inmu-nohistoquímica (IHQ) se basa entécnicas de marcación con anti-

cuerpos (Ac) para determinar laexpresión a nivel celular de prote-ínas que pueden resultar útiles enel reconocimiento de la histogé-nesis, del comportamiento bioló-gico o de los factores pronósticosde los tumores. La IHQ permiteidentificar proteínas en las células

y en los tejidos que distinguendistintas estirpes celulares, refle-

jan actividad proliferativa o iden-tifican la síntesis de productos desecreción. Tiene la ventaja de po-

der realizarse tanto en material fi-

ESTRATEGIAS DIAGNÓSTICAS Y TERAPÉUTICAS EN ENFERMEDADES NEOPLÁSICAS

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TABLA 1

Clasificación de los tumores según la estirpecelular

Células epiteliales:carcinomas

Epitelio escamoso estratificado

Carcinoma espinocelular

Carcinoma de células basales

Carcinoma de células transicionales

Epitelio secretor

Adenocarcinoma

Carcinoma ductal

Cistoadenocarcinoma

Epitelio pigmentario

Melanoma

Epitelio placentario

Coriocarcinoma

Epitelio testicular

Seminoma

Neuroectodermo

Astrocitoma

Neuroblastoma

Neurinoma maligno

Oligodendroglioma

Células mesenquimatosas:sarcomas

Tejido conjuntivo

Fibrosarcoma

Liposarcoma

Condrosarcoma

Osteosarcoma

Leiomiosarcoma

Rabdomiosarcoma

Tejido vascular

Angiosarcoma

Tejido hematolínfático

Leucemias

Linfomas



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jado como en congelado. La selección de los paneles de Ac autilizar se hace en base a datos conocidos de la historia clíni-ca (edad, sexo, presentación, hallazgos de laboratorio etc.), alas características morfológicas de las células tumorales y lasprobabilidades estadísticas de presentación del tumor. Laaplicación de la inmunohistoquimica en Oncología se orien-ta a la determinación del origen de una neoplasia (neoplasiasprimarias con alto grado de anaplasia o metástasis) y al estu-dio de factores pronósticos

Básicamente se utilizan marcadores de diferenciaciónepitelial, mesenquimal, neuroectodérmicos, de diferencia-ción neuroendocrina y de diferenciación hematopoyética.Como principales grupos de tumores para hacer diagnósticodiferencial tenemos:

1. Tumores de células redondas: linfoma, carcinoma,sarcoma, rabdomiosarcoma y tumor de Ewing.

2. Tumores fusocelulares: leiomiosarcoma, schwannoma,fibrosarcoma etc.

3. Tumores pleomórficos: carcinoma, rabdomiosarcoma,melanoma, fibrohistiocitoma maligno, etc.

Para clasificar los tumores según su histogénesis son demucha utilidad los filamentos intermediarios que pueden serde los siguientes tipos: a) citoqueratinas; b) vimentina; c)desmina; d) filamentos gliales; e) neurofilamentos. Tambiénson de gran utilidad el HMB45, la proteína S100 y la melan-A en melanoma y la cromogranina en tumores con diferencia-ción neuroendocrina. Disponemos de marcadores específi-cos de tejido como son el PSA y CEA (tabla 2).

Más detalladamente podemos ver como la inmunohisto-química nos proporciona información relevante sobre:

1. La correcta tipificación de los procesos linfoprolifera-tivos tanto en diagnóstico como en pronóstico (CD-20 en

linfomas no Hodgkin, bcr/abl en leucemia mieloide crónicaetc.).

2. El correcto diagnóstico de tumores neuroendocrinos,endocrinos y neuroectodérmicos.

3. El estudio de las metástasis de origen desconocido y clasificación de neoplasias indiferenciadas.

4. La distinción de tumores estromales (c-kit).5. La distinción de adenocarcinomas y mesoteliomas.6. El establecimiento de índices proliferativos (ki67).7. La valoración de la angiogénesis y la identificación de

invasiones vasculares neoplásicas con marcadores endotelia-les.

8. El estudio de marcadores diagnósticos y pronósticos(receptores de estrógenos y progesterona) (fig. 2) sobreex-presión de la proteína de membrana Her-2, EGFR, ciclinaD1, topoisomerasa II.

9. La contribución al diagnóstico diferencial del melano-ma y del nevus melanocítico, por el patrón de distribucióndel HMB45 y el ki67.

10. El estudio de carcinomas mixtos exocrinos/endocri-

nos (digestivos, pulmonares ).11. La determinación de microinvasión (por ejemplomama con ausencia de células mioepiteliales) etc.6.

Aplicación de la patología molecular en el diagnósticoLa patología molecular consiste en la utilización de técnicasmoleculares para la identificación de las alteraciones en el

ADN o en el ARN aplicadas al diagnóstico patológico. Seconsidera una técnica complementaria que se utiliza siemprede forma adicional a la valoración patológica tradicional.

Desde la perspectiva molecular hay muy pocos tumorescon alteraciones moleculares claramente distintivas y especí-ficas. Las alteraciones oncogénicas se agrupan en 6 grandes

acontecimientos moleculares y bioquímicos que condicionanel fenotipo maligno histológico y la evolución clínica agresi-

va: a) la autosuficiencia celular en señales de crecimiento (ge-neralmente por activación de oncogenes); b) la capacidad re-plicativa “sin límite” (generalmente por inactivación degenes supresores y por actividad telomerasa); c) la insensibi-


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TABLA 2

Marcadores en inmunohistoquímica

De diferenciación epitelial

Citoqueratinas

Antígeno epitelial de membrana

Antígeno carcinoembrionario

De diferenciación mesenquimal

Vimentina

Desmina

Actinas

Neuroectodérmicos

Proteína S 100

HMB 45

Melan-A

Enolasa neuronal específica

Neurofilamentos

De diferenciación neuroendocrina

Cromogranina

Enolasa neuronal específica

Sinaptofisina

De diferenciación hematopoyética

Marcadores de estirpe : citoqueratinas, CD45

Marcadores de linaje : de linaje B (CD20); de linaje t (CD 45; CD 3)

Marcadores de clonalidad : cadenas kappa y lambda.

Fig. 2. Cáncer de mama bien diferenciado con positividad nuclear para recepto-

res de estrógenos.



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lidad a factores inhibidores del crecimiento celular; d) la dis-minución o bloqueo de la apoptosis fisiológica; e) la capaci-dad de inducir angiogénesis; f) la capacidad de invadir tejidos

y metastatizar 7.La utililidad actual de la patología molecular, se centra

en su valor8:1. Diagnóstico, tanto en la confirmación del diagnóstico

patológico como en la valoración de la enfermedad residual:estudios de clonalidad en procesos linfoproliferativos, iden-tificación de traslocaciones espécíficas en el tumor de Ewingcon importancia diagnóstica y pronóstica según el tipo detraslocación detectada etc., estudios de micrometástasis y en-fermedad residual mínima, estudio del ganglio centinela etc.

2. Pronóstico-terapéutico, al permitir identificar altera-ciones moleculares asociadas con mayor agresividad biológi-ca (inestabilidad de microsatélites en tumores de colon etc.)o con una actividad predictiva de respuesta a un determina-do tratamiento (Her-2 en cáncer de mama, k-ras en adeno-carcinoma de pulmón). Permite también distinguir entre unametástasis del tumor en una localización o dos tumores in-

dependientes con gran repercusión pronóstica. Su utilidad se ve amenazada por el problema de la heterogeneidad tumoral.3. Preventivo, donde se incluyen los cánceres familiares.

El diagnóstico molecular del cáncer familiar ofrece dos pers-pectivas: a) el diagnóstico precoz de afectación en miembrosde familias en las que se conoce la alteración molecular res-ponsable, realizando el estudio molecular mediante la iden-tificación de la mutación germinal a partir de ADN de san-gre periférica; b) el diagnóstico de cáncer familiar enpacientes cuyos antecedentes familiares no son conocidos, obien que no cumplen exactamente los criterios clínicos. Laidentificación de la mutación germinal (presente en tejidotumoral y en tejido normal) se hace en ADN obtenido de las

biopsias/piezas quirúrgicas.La técnica más utilizada es la PCR. Consiste en tomar un

fragmento de la cadena de ADN, separar sus hebras y ampli-ficar este fragmento por ciclos repetidos de síntesis de ADNcomplementario. Esta técnica permite el estudio de porcio-nes muy pequeñas de expresión génica en las que se puedeencontrar una gran variedad de alteraciones moleculares que

pueden ser (tabla 3): a) oncogenes(activación de un gen cuya sobre-expresión favorece la génesis tu-moral), tales como K-ras, H-ras,N-ras, c-myc, n-myc, Her-2 etc.;

y b) genes supresores (inhibiciónde genes cuya pérdida de funciónse asocia con el desarrollo de untumor), tales como APC, BRCA1,BRCA2, etc.

Clasificación de lostumores

Las diferentes localizaciones neo-plásicas se clasifican según el códi-go CIE-O para la clasificación to-

pográfica y SNOMED para la

morfológica (coincide con el código M de SNOMED). Es elestándar europeo y el sistema más utilizado en España. Aun-que la nomenclatura histopatológica se ha ido construyendode forma general sobre criterios morfológicos, el objetivo esllegar a un consenso conceptual y terminológico en las clasi-ficaciones que permita una mayor precisión pronóstica y ho-mogeneización de grupos de pacientes que puedan benefi-ciarse de la aplicación de unos mismos protocolos detratamiento.

Estudio de extensión

El diagnóstico histopatológico no es suficiente para conocerel pronóstico de una determinada neoplasia o para plantearuna estrategia terapéutica. Desde hace muchos años se sabeque las tasas de supervivencia son mayores en pacientes conenfermedad localizada que en aquellos otros cuya enferme-dad se ha extendido más allá del órgano de origen. Tras es-tablecer el diagnóstico nosológico es necesario realizar un e s-

tudio de extensión que nos permitirá conocer la extensión de laenfermedad tanto a nivel locorregional como a distancia yla propia relación tumor-huésped. Esto es importante conobjeto de establecer una estrategia terapéutica, determinar lasposibilidades curativas y la significación pronóstica de la enfer-medad y poder informar al paciente de todas las implicacio-nes que conlleva. El estudio de extensión nos permite agru-par a los pacientes de una forma homogénea –estadios – quefacilita contrastar factores pronósticos y comparar resultadosterapéuticos.

El estudio de extensión comprende una serie de explora-ciones y técnicas destinadas al diagnóstico de lesiones en laszonas con mayores probabilidades de enfermedad, teniendo

en cuenta la propia historia natural de la enfermedad conunas premisas básicas tales como edad y sexo al diagnóstico,localización del tumor, su histología, estado general del pa-ciente, cronología en la instauración de la sintomatología,etc. Todo este proceso debe seguir una metodología lo másexhaustiva pero simple, fundamentada en criterios de efecti-

vidad y de eficiencia, y con la mejor tolerancia para el pa-ciente. El resultado final es la catalogación de la enfermedaden una fase o estadio.

Estado del pacienteEn primer lugar es necesario conocer la capacidad funcional

del paciente o performance status que es imprescindible para valorar su situación general y por condicionar además las op-ciones terapéuticas. El sistema de clasificación más utilizadoes la Escala de Karnofsky 9. La escala de Karnofsky que datade 1948 es un sistema estandarizado que permite medir lacapacidad funcional del paciente para desarrollar las activi-dades ordinarias de la vida diaria en un rango de 0 a 100. Laescala de Karnofsky sirve con fines pronósticos, para medirlos cambios que se producen a lo largo de la evolución y para

valorar si un paciente puede ser incluido o no en un ensayoclínico. La escala de la ECOG – Eastern Cooperative OncologyGroup–10, más reciente y adoptada por la OMS11, cumple elmismo propósito y facilita la comunicación de los resultados

del tratamiento (tabla 4).


Medicine 2004; 9(24): 1527-1540 153115

TABLA 3

Aplicación de la Biología tumoral al diagnóstico.Alteraciones genéticas

Oncogenes amplificados:

c-myc

n-myc

l-myc

erbB-2

Oncogenes traslocaciones:

Abl

Bcl-2

Mutaciones

K-ras

APC

DCC

BRCA1 y BRCA2



10/274

Historia clínicaSus aspectos jurídicos y de confidencialidad están regulados

por norma en el territorio nacional12

. Es obligatorio siem-pre preguntar por los antecedentes familiares y personalesasí como los factores de riesgo. Al inicio del proceso es pre-ciso realizar un interrogatorio ordenado y dirigido ya que elpaciente cuenta sus síntomas de forma subjetiva de acuerdoa sus propios criterios de valoración de la gravedad del pro-blema. Es preciso realizar una anamnesis por aparatos y po-niendo especial atención en los síntomas que puedan modi-ficar el estadio o que indiquen una mayor agresividad(síntomas B en los linfomas), síntomas de diseminación tu-moral (dolor óseo en metástasis etc.), síndromes paraneo-plásicos etc. Durante la evolución de la enfermedad laanamnesis nos informa de los cambios experimentados en

los signos y síntomas como resultado del tratamiento así como del beneficio terapéutico y de la calidad de vida. Lahistoria clínica da continuidad al proceso asistencial al reco-ger toda la información evolutiva del paciente. Las nuevastecnologías de la información, la integración de los sistemasde información como instrumento para facilitar la continui-dad asistencial son factores determinantes para disponer deinformación común entre niveles asistenciales. En este sen-tido, algunas Comunidades Autónomas como Andalucía, yahan comenzado a implantar el sistema de historia clínicaúnica digitalizada.

Exploración físicaLa exploración física debe evaluar detalladamente las locali-zaciones tumorales y medir el tamaño de las lesiones (nódu-los, perímetro abdominal en casos de ascitis, linfedema etc.)

ya que puede ser útil para valorar la respuesta terapéutica.Es necesario cuantificar antes del inicio del tratamiento elpeso y la talla para calcular la superficie corporal imprescin-dible para el cálculo de las dosis de los fármacos antineoplá-sicos a administrar. En muchos casos la exploración físicaconducirá a la realización de algunas técnicas específicas, ta-les como PAAF etc., ante la presencia de algunos signos osíntomas, o de ganglios o nódulos subcutáneos, punciónlumbar si se sospecha un cuadro de diseminación meníngea

etc.

Pruebas analíticas complementariasEl paciente oncológico suele ser un paciente pluripatológicopor la misma exposición a los riesgos que determinaron suneoplasia. Por ello y por la implicación que tienen en la ex-tensión y seguimiento de la enfermedad así como para valo-rar la tolerancia a los tratamientos oncológicos, es necesariodeterminar la siguiente batería de pruebas complementarias:

Valoración de la reserva medular. Se realizará un estudiohematológico completo, anemia relacionada con pérdidas(sangrado urológico o digestivo), la anemia asociada al cán-cer, anemia de enfermedades crónicas, la anemia como fac-tor pronóstico. Asimismo se analizarán leucopenia y trom-bopenia como signo de mielosupresión y trombocitosisasociada al cáncer.

Función hepática. Bioquímica hepática. La elevación dela concentración de transaminasas puede indicar enfermedadhepática aguda o crónica o bien presencia de metástasis.

Tambien puede indicar toxicidad de la quimioterapia (5-

fluoracilo; methotrexate; cis-platino). Las fosfatasas alcalinaspueden indicar tanto metástasis hepáticas como óseas; asi-mismo se elevan por obstrucción de la via biliar. La GGT seeleva ante metástasis hepáticas y cuando se altera la funciónhepática. La LDH se altera en presencia de metástasis hepá-ticas y en tumores con fracción de crecimiento muy elevada.

Función renal. Hay que medir la urea y la creatinina y enocasiones el aclaramiento de creatinina cuando se adminis-tran ciertos fármacos de eliminación renal o con toxicidadrenal tales como derivados del platino (cis-platino, oxalipla-tino, carboplatino), methotrexate o raltitrexed .

Análisis elemental de orina. Puede expresar alteracionestales como la presencia de muicrohematuria o hematuria,causada por neoplasias urológicas o por cistitis hemorrágicassecundarias a QT, piuria que indica infección de la vía uri-naria en pacientes inmunocomprometidos etc.

Proteinograma. Determinación de la concentración de al-búmina para evaluar el estado nutricional del paciente, para-proteínas monoclonales en mieloma, enfermedad de Wal-deström, linfomas secretores, amiloidosis secundaria etc.

Marcadores tumorales

Merece una especial atención el papel que juegan los marcado-res tumorales circulantes en la evolución de la enfermedad ne-oplásica ya que su concentración se correlaciona con la masatumoral13. Los marcadores tumorales son sustancias y molécu-las derivadas de la actividad del metabolismo celular que pue-den aparecer en sangre circulante como enzimas, proteínas,metabolitos u hormonas. No son demostrativos para establecerun diagnóstico pero su monitorizacón es útil en la evolución dela enfermedad. El valor clínico de un marcador depende de suutilidad clínica y de su especificidad y sensibilidad. El primermarcador identificado en el laboratorio fue la proteína de Ben-ce Jones demostrándose que su cuantificación en la orina y enel suero puede utilizarse en el seguimiento y en la monitoriza-

ción del tratamiento de los pacientes con mieloma.


1532 Medicine 2004; 9(24): 1527-1540 16

TABLA 4

Criterios ECOG

Vida independiente

Grado 0 Activo

Capaz de realizar la misma actividad que realizaba antes del diagnóstico

Grado 1 Cierta restricción de actividades enérgicas

Sintomático. Ambulatorio

Capaz de llevar a cabo un trabajo de naturaleza sedentaria

Vida dependiente

Grado 2 Sintomático

Permanece en cama o sentado menos del 50% del tiempo de vigilia

Grado 3 Sintomático

Permanece en cama o sentado más del 50% del tiempo de vigilia

Grado 4 Postrado en cama el 100% del tiempo

Grado 5 Fallecido



11/274

El desarrollo inicial de los marcadores tumorales se di-rigió a tumores de baja incidencia como el feocromocitomao los tumores carcinoides donde la detección de norepine-frina o la vía del triptófano-hidroxi-indol-acético constitu-

yen la base de la valoración bioquímica en la enfermedadneoplásica. La limitación de los marcadores tumorales vienedeterminada por sus problemas de especificidad, ya que mu-chas veces se encuentran elevados en procesos neoplásicos y no neoplásicos. Una de sus aplicaciones más útiles es en elseguimiento de la enfermedad especialmente para la moni-torización de los efectos del tratamiento y para la detecciónprecoz de la recurrencia tras la resección quirúrgica del tu-mor. Los marcadores circulantes utilizados con más fre-cuencia en el seguimiento del paciente con cáncer son los si-guientes:

CEA (antígeno carcinoembrionario). El valor normal enadultos es < 5 ng/ml. Se eleva en el carcinoma colorrectal enun 65% de los casos siendo un marcador de sospecha de en-fermedad metastásica e indicador de probabilidad de recu-

rrencia cuando se encuentra elevado en el post-operatoriotardío. También podemos encontrarlo elevado en otras pa-tologías tumorales como cáncer de mama, pulmón, páncre-as, estómago y ovario. También presenta falsos positivos. Un15% de fumadores presenta elevaciones poco importantes.

Alfa-feto-proteína. El valor normal en adultos está entre10-20 ng/ml. Como marcador tumoral presenta una exce-lente especificidad en valores superiores a 500 ng/ml en lostumores germinales y en el hepatocarcinoma. Se eleva en el50-60% de los tumores germinales no seminomatosos: tu-mores del seno endodérmico y en los del saco embrionario.

Tiene una importante implicación pronóstica incluyéndose

en la estadificación de este tipo de tumores, ya que elevacio-nes superiores a 1.000 ng/ml implican peor pronóstico. Enpacientes en seguimiento por cirrosis hepática –debidas a vi-rus de la hepatitis B o C– su elevación junto con la ecografíaes un excelente instrumento para detectar de forma precozun hepatocarcinoma, debido a su gran sensibilidad.

CA 12.5. El valor normal en adultos es de 35-40 U/ml.Como marcador oncológico se detecta en el 80% de los tu-mores no mucinosos de ovario. Se correlaciona bien con laresección quirúrgica del tumor, con la respuesta a QT y conla recidiva sistémica. Puede encontrarse también elevada en

cáncer de endometrio, páncreas pulmón y mama. En enfer-medades no oncológicas se encuentra elevado en cirrosis conascitis y en inflamaciones de las serosas.

CA 15.3. Es muy sensible para detectar la recidiva sistémicadel cáncer de mama, pudiéndose elevar más de un año antesde tener evidencia radiológica o clínica de la enfermedad.

CA 19.9. El valor normal en adultos es inferior a 37 U/ml.Se eleva en el 20%-40% de los carcinomas gástricos y de co-lon. Se eleva en un 75%-95% del cáncer de páncreas. Podríatener validez en la discriminación entre malignidad y benig-nidad en las enfermedades pancreáticas. Es muy útil para

monitorizar la respuesta al tratamiento.

PSA. Su sensibilidad es superior al 95% para cáncer de prós-tata pero con muy baja especificidad. Es de utilidad en eldiagnóstico precoz de cáncer de próstata junto con el tactorectal ya que mejora la sensibilidad del tacto rectal sólo. Sir-

ve para monitorizar la respuesta a la hormonoterapia en laenfermedad metastásica y tiene utilidad predictiva en la re-currencia.

Beta-HCG. Se eleva en los tumores germinales, en un 70%de los no seminomatosos y en el 10%-30% de los semi-nomatosos. Es útil para todas las fases de la enfermedad:diagnóstico, estadificación, valoración de la respuesta al tra-tamiento, pronóstico y detección de recaídas. En la enferme-dad trofoblástica debe sospecharse si persiste o se eleva trasuna gestación a término. Sirve para indicar la necesidad detratamiento quimioterápico, para monitorizar la respuesta y para fijar la duración del tratamiento.

Técnicas complementarias de imagenLa técnica a elegir está condicionada por la intencionalidad

del estudio (detectar enfermedad en un sitio especifico o de-limitarla con precisión con fines por ejemplo quirúrgicos),por la disponibilidad y rapidez a su acceso, por su adecuacióno si existen otras más sencillas de igual rentabilidad y costoetc. De forma general la elección de una prueba se basa en:a) la información que se necesita; b) su impacto en el trata-miento del paciente; c) su precisión diagnóstica.; d) su utili-dad real. Aplicar rutinariamente una gran batería de pruebaspuede ser costoso y molesto aparte de producir escaso bene-ficio.

Radiología simple. Es la exploración inicial en la mayoríade las situaciones. Resulta útil en el diagnóstico de metásta-

sis pulmonares aunque menos sensible que la tomografíaaxial computarizada (TAC). También es una buena técnicapara las lesiones óseas y es la única técnica que realiza eldiagnóstico diferencial entre el carácter lítico o blástico deuna lesión. Es imprescindible en el estudio de extensión delmieloma.

Mamografía. Es la técnica de elección para el cribado, eldiagnóstico y seguimiento. Sirve incluso para planear biop-sias intraoperatorias.

Ecografía Esencial para el estudio de las vísceras abdomina-

les y complementaria de la TAC. Tiene una alta sensibilidaden la detección de metástasis hepáticas y es muy útil en el es-tudio de la afectación ganglionar de ciertas neoplasias talescomo melanoma, cáncer de cabeza y cuello etc.

Ecografía endoscópica. Puede ser endorrectal, transrectal, y endoscópica pura. Otra modalidad, la ecografía intraopera-toria, aporta una mayor sensibilidad que la TAC para eldiagnóstico de las metástasis hepáticas.

TAC. Es la técnica más importante del estudio de extensión.Sirve para valorar el tumor primario (tamaño y grado de ex-tensión locorregional), afectación ganglionar y la existencia

de metástasis.


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RM. La resonancia magnética (RM) es la técnica más sensi-ble y específica para el estudio de las lesiones del sistema ner-

vioso central (SNC) (especialmente para la compresión me-dular). Presenta una gran resolución para el estudio de lostejidos blandos y óseos, masas paravertebrales y sarcomas. Esmuy útil en el estudio de los tumores del mediastino poste-rior y para realizar el diagnóstico diferencial entre metástasishepáticas y hemangiomas.

Gammagrafía ósea. Muy útil para el rastreo de metástasisóseas ya que estudia todo el esqueleto en una sola explora-ción. Es de gran utilidad en los tumores con mayor tenden-cia a desarrollar metástasis óseas como son el cáncer de prós-tata, mama, pulmón y riñón.

Gammagrafía tiroidea. Es una técnica útil para el diagnós-tico de tumores y metástasis tiroideas y también para el tra-tamiento de lesiones tiroideas captantes mediante braquite-rapia metabólica con I131.

Gammagrafía con galio. Es útil para la valoración de la res-puesta al tratamiento en linfomas.

PET. La tomografía por emisión de positrones (PET) se uti-liza para visualizar la distribución de un radiofármaco emisorde positrones de vida media corta que sirve como sustrato dediferentes procesos metabólicos (F-18 fluorodesoxiglucosa)que ha sido administrado previamente al paciente. Sus prin-cipales indicaciones son a) estudio inicial y enfermedad resi-dual en los linfomas; b) estudio de la malignidad del nódulopulmonar solitario; c) caracterización de la malignidad de tu-mores cerebrales; d) detección de enfermedad metastásica encarcinoma de colon con elevación de marcadores y sin evi-

dencia clínico-radiológica etc.

SPECT. La tomografia simple computadorizada por emi-sión de fotón (SPECT) es muy sensible para el diagnósticode metástasis ósea y para la diferenciación entre lesiones be-nignas o residuales y malignas en lesiones de SNC y de hí-gado.

Sistemas de estadificaciónEl principal sistema de clasificación tumoral es el TNM (tu-mor-ganglio-metástasis) que determina los tres componen-tes de las vías de extensión tumoral14. Esta clasificación fue

aceptada como tal en 1982 siendo revisada periódicamentea partir de esa fecha, disponiendo en la actualidad de la 6arevisión, activa desde enero de 2003. Hoy en día este siste-ma de clasificación ya se ha convertido en estándar y único,reflejando los esfuerzos de colaboración entre el American

Joint Committee on Cancer (AJCC) y la International Union Against Cancer (UICC) para conseguir uniformidad en cri-terios, nomenclatura y estadiaje (tabla 5). Es aplicable a lamayoría de las localizaciones (46) con la excepción del SNC

y leucemias, así como para los linfomas Hodgkin y noHodgkin donde se recomienda la clasificación de Ann Ar-bor. Otras clasificaciones específicas para algunos tumoresson también utilizadas simultáneamente en la actualidad (ta-

bla 6).

El sistema TNM es un sistema dual ya que suministra in-formación clínica pretratamiento (TNM c) y añade informa-ción quirúrgica y anatomopatológica (TNM p). Facilita latabulación y los análisis estadísticos. Las medidas cuantitati-

vas del estadiaje y de la clasificación de los parámetros clíni-

cos permiten homogeneizar los resultados y facilitar su com-paración, suministrar información pronóstica/terapéutica y facilitar el diseño de ensayos clínicos. Cada tumor tiene susreglas de clasificación. Se precisa confirmación histológicaprevia.

Complementariamente al TNM se utilizan dos descripto-res: el factor de certeza y de enfermedad residual. El factor Cde certeza evalúa la validez de la clasificación, ya que los mé-todos diagnósticos pueden afectar la exactitud: C1, evidenciapor medios diagnósticos convencionales (exploración física,pruebas de laboratorio habituales y radiología simple); C2,evidencia por medios diagnósticos especiales (TAC, RM, en-doscopia, gammagrafía;); C3, evidencia tras una exploración

quirúrgica, incluyendo citología y biopsia; C4, evidencia tras


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TABLA 5

Categorías de clasificación TNM

Criterios para la categoría T

T0 sin evidencia de lesión primaria

Tis cáncer pre-invasor (in situ)

T1 Lesión limitada al órgano de origen; móvil y sin invadir estructuras a tejidosvecinos, siendo a menudo superficial

T2 Lesión localizada con extensión en profundidad a estructuras o tejidos vecinos;

invasión de la cápsula, ligamentos, músculo liso y estructuras adyacentes en tejidosimilares. Existe pérdida de movilidad, sin fijación

T3 Lesión avanzada confinada a la región. Hay fijación. Las estructuras afectadaspueden ser hueso y cartílago, músculos extrínsecos, serosa y piel

T4 Lesión masiva que se extiende a otro órgano hueco produciendo una fístula o aotro órgano sólido. Puede existir invasión de nervios, arterias y venas

Criterios para la categoría N

N0 No hay evidencia de enfermedad en los ganglios linfáticos

N1 Ganglios linfáticos movibles y palpables limitados al primer escalón. Tamaño de2-3 cm. La presencia de múltiples ganglios nos cambia la categoría

N2 Ganglios linfáticos de firme a duro, palpable y parcialmente móvil de 3 a 5 cm.Pueden ser contralaterales o bilaterales dentro del primer escalón

N3 La fij eza es completa. Generalmente invaden la cápsula con fijación completa alhueso, vasos, piel o nervios

N4 Los ganglios linfáticos invaden más allá del primer escalón. Necrosis de la pielextensa que destruye la piel o el hueso o un gran tamaño (> 10 cm)

Nx Ganglios linfáticos no accesibles a la evaluación

Criterios para la categoría M

M0 No exisate evidencia de metástasis

M1 Metástasis solitaria confinada a un órgano

M2 Metástasis múltiples confinadas a un órgano con alteración funcional nula

M3 Metástasis en diferentes órganos con mínima alteración funcional

M4 Metástasis en múltiples órganos con alteración funcional grave

Mx No es posible establecer la categoría M

TABLA 6

Clasificaciones tumorales especiales

Carcinoma de colon C. de Dukes modificada de Astler-Coller

Linfomas de Hodgkin Clasificación de Ann Arbor

Melanoma Niveles de Clark e índice de Breslow

Carcinoma microcítico de pulmón Enfermedad limitada tórax/extensa

Neoplasia gi necológica pél vica Clasificación de la FIGO



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cirugía definitiva y exámenes patológicos de la pieza resecada;C5, evidencia por la autopsia. El factor R de presencia de en-fermedad residual Rx: no se puede valorar la presencia de tu-mor residual; R0, ausencia de tumor residual; R1, tumor resi-dual microscópico; R2, tumor residual macroscópico.

Factores pronósticosSon parámetros capaces de facilitar información prospectivasobre el paciente. Deben ser métodos sencillos, ampliamentedisponibles, sensibles y reproducibles en cualquier situaciónclínica. Su objetivo es ayudar a definir tanto el pronóstico in-dividual de los pacientes como seleccionar grupos de pacien-tes que pueden beneficiarse con determinados tratamientos.El concepto de factor pronóstico no debe confundirse con elde factor predictivo que es un parámetro que ofrece informa-ción sobre la probabilidad de respuesta a un agente terapéu-tico. Los factores pronósticos pueden estar relacionados conel paciente o con el tumor. Factores relacionados con el pa-ciente: a) sintomatología, los pacientes asintomáticos presen-tan supervivencias más prolongadas que los sintomáticos; b)

tiempo de evolución síntoma-diagnóstico; c) anemia, su pre-sencia se acompaña de supervivencia más corta; d) leucocito-sis y concentración de albúmina; d) edad, los pacientes ancia-nos en ocasiones son privados de tratamientos adecuadosempleando desafortunadamente el concepto de fragilidad; e)estado general o performance status ; f) comorbilidad asociada,como factor pronóstico deletéreo; g) estado nutricional etc.Como factores pronósticos asociados con el tumor el más im-portante es el propio estadio tumoral según la clasificación

TNM y más concretamente: a) localización tumoral; b) acce-sibilidad terapéutica, c) histología tumoral relacionada con elgrado de diferenciación tumoral, índice de proliferación, ca-pacidad de invasión etc., a los cuales hay que añadir los facto-

res pronósticos moleculares (ver apartado de histopatologíaen este capítulo ). Para algunos tumores se utiliza una carac-terización pronóstica específica como es el caso de los linfo-mas, donde se utiliza el Índice Pronóstico Internacional (IPI)que categoriza los factores de mal pronóstico: masa tumoral,territorios ganglionares afectados, estado del paciente (PS),síntomas B, LDH, beta2microglobulina y edad.

Estrategia terapéutica

Comités de tumores

Tradicionalmente el tratamiento del enfermo con cáncer hasido realizado por los especialistas del órgano o aparato en-fermo, (cirujanos digestivos, otorrinolaringólogos, urólogos,ginecólogos etc.) con un magnífico conocimiento de las fasesiniciales de la enfermedad pero no así de su evolución ulte-rior. La mejora de los índices de supervivencia y de la calidadde vida ha sido posible gracias a la visión conjunta y a la in-tervención multidisciplinar de las distintas especialidades im-plicadas, anatomía patológica, cirugía, radioterapia y oncolo-gía médica facilitando la realización lo más precozmenteposible del diagnóstico e inicio del tratamiento. La creación

y desarrollo de Comités de tumores ha facilitado esta visión

integradora y multidisciplinar. El Comité de tumores tienela misión de asegurar el correcto diagnóstico (tanto histoló-gico, como de extensión), el tratamiento y el seguimientoadecuado de los pacientes. Está compuesto por un equipomultidisciplinar de especialistas relacionados con el diagnós-tico y el tratamiento “de órgano” debiendo reunirse periódi-camente para discutir los casos nuevos, asegurar que el pro-ceso diagnóstico ha sido adecuado y realizar la planificacióndel tratamiento multidisciplinar del paciente. El Comité detumores deberá proporcionar pautas de estudio y tratamien-to y elaborar los protocolos diagnósticos y terapéuticos que,de forma prefijada, homologuen las normas diagnósticas y terapéuticas de cada neoplasia. La existencia y funciona-miento del Comité de tumores constituye una garantía asis-tencial para el paciente y una fuente de educación para losprofesionales.

Guías de práctica clínica. Protocolos detratamiento. Procesos asistenciales.

Conferencias de Consenso

Las Guías de Práctica Clínica son recomendaciones desarro-lladas de forma sistemática para ayudar a los profesionales atomar decisiones informadas sobre la atención sanitaria másapropiada, seleccionando las opciones adecuadas en el abor-daje de una condición clínica específica15-17. Un protocolo detratamiento es una secuencia lógica de actividades a realizarque surgen del consenso y tienen en cuenta los recursos. Al-gunas Comunidades Autónomas están desarrollando mode-los integrados basados en la reingeniería de procesos18 queincluyen todos los recursos implicados y la integración entre

niveles asistenciales. Finalmente, las Conferencias de Con-senso19 son recomendaciones realizadas por grupos de exper-tos que tras discutir el estado de los conocimientos de unproblema determinado establecen unas recomendacionesque dirigen a la comunidad científica. Todos estos instru-mentos aportan conclusiones muy válidas para sistematizarlas actuaciones diagnósticas y terapéuticas a seguir en elabordaje clínico de las neoplasias.

Objetivos del tratamientooncológico

Antes de iniciar el tratamiento hay que definir sus objetivos20 que bá-sicamente pueden esquematizarsecomo sigue.

Curativo o de prolongaciónapreciable de la supervivenciaConlleva una estricta adhesiónal plan terapéutico, muchas vecesagresivo y con soporte adecua-do de toxicidades agudas y pre-

vención de toxicidades tardías (ta-

bla 7).


Medicine 2004; 9(24): 1527-1540 153519

TABLA 7

Toxicidades másfrecuentes asociadas a

quimioterapia

Náuseas/vómitos

Alopecia

Mielosupresión

Estomatitis/mucositis

Diarrea

Estreñimiento

Toxicidad neurológica

Toxicidad renal

Toxicidad cardíaca

Disfunción sexual/menopausiaprecoz

Síndrome de lisis tumoral

Ansiedad, depresión, insomnio



14/274

Paliativo o de mejorías moderadas en la supervivenciaEste objetivo debe conseguirse con la menor toxicidad agu-da posible y con el objetivo fundamental de mejorar la cali-dad de vida del paciente.

El objetivo que se pretende con el tratamiento debe serclaramente explicado al paciente quien debe tener siempre laposibilidad de decidir su aceptación o no21,22. Ello implica unanecesidad previa de conocimiento del diagnóstico y de la en-fermedad por parte del paciente que lleva implícita por partedel oncólogo la información progresiva y adaptada al interésdel propio paciente y avalada por la firma del consentimientoinformado. Es necesario además que el médico conozca per-fectamente las especiales circunstancias del paciente asociadasa su estado general, estadio de la enfermedad y enfermedadesconcomitantes, así como sus circunstancias familiares, socia-les y económicas, ya que la relación entre los riesgos-benefi-cios de cada estrategia terapéutica está condicionada por to-dos estos factores. Por otra parte, el médico debe facilitartambién al paciente el derecho a una segunda opinión.

La intervención del paciente en la tomade decisiones

Cuando la curación o la mejoría de las complicaciones delcáncer se vislumbran como un objetivo real los efectos secun-darios son minimizados por el paciente y su entorno familiar.Para los pacientes “no curables” los aspectos relativos a cali-dad de vida del tiempo que queda por vivir adquieren un va-lor muy superior a “la probabilidad” siempre pequeña, de unacierta prolongación en el tiempo de supervivencia. Las alter-nativas deben ser bien informadas al paciente por parte de sumédico responsable en un entorno de comprensión y respeto

enmarcado en un “modelo deliberativo” de relación médico-paciente23. Los pacientes quieren estar involucrados en las de-cisiones que afectan a su estado de salud, incluyendo las al-ternativas diagnósticas y terapéuticas, los efectos secundariosde los tratamientos etc., mostrando un alto nivel de confian-za con su oncólogo5. El mayor nivelsocio-económico, la oferta de in-formación a través de los mediossobre avances científicos y una res-ponsabilidad creciente sobre el pro-pio estado de salud está creando unpaciente más exigente y poco dado

a conformarse con vagas explicacio-nes sobre su enfermedad o a crear-se “falsas expectativas” sobre opcio-nes terapéuticas.

Cuidados de soporte ocuidados continuosen Oncología

Este nuevo concepto desarrolladopor la Sociedad Europea de Oncolo-

gía24 consiste en la aplicación de las

técnicas y procedimientos de los cuidados paliativos para pa-cientes que presentan algún tipo de sufrimiento pero que toda-

vía están en fase de tratamiento oncológico activo de su enfer-medad. Al añadir cuidados de soporte25 se mejora la calidad dela asistencia ya que, junto a unos tratamientos más o menosagresivos para el control de la enfermedad, se añaden cuidadosdirigidos a disminuir su impacto negativo sin desvincular nun-ca la necesidad de un tratamiento oncológico activo de la aten-ción al sufrimiento. Los cuidados continuos se conciben comouna parte inseparable incluida en el “todo” del tratamiento in-tegral del paciente con cáncer, ya que el acto médico no se que-da solo en un excelente diagnóstico y tratamiento, sino que tie-ne que involucrarse en todas las necesidades del ser humano.La incorporación de una dimensión cualitativa (calidad de vida)favorece la continuidad de cuidados en los que el tratamientoprimario del tumor y el tratamiento de soporte –cuidados conti-nuos – son administrados de forma transversal26 con diferenteprotagonismo según fase de la enfermedad (fig. 3).

Estrategias terapéuticas oncológicas

Las opciones terapéuticas son múltiples dependiendo suelección de una amplia serie de variables27,28.

CirugíaEs la más antigua de las modalidades terapéuticas oncológicas

y sirve muchas veces para realizar el diagnóstico inicial de laneoplasia. Es el tratamiento de elección cuando el tumor estálocalizado y es actualmente en muchos casos el único trata-miento curativo para la mayoría de los tumores sólidos. La ci-rugía no debe ser el tratamiento de elección si el riesgo opera-torio es muy alto, si la enfermedad está diseminada (salvo

excepciones en las que pueda ser abordada simultáneamente lalesión metastásica, como por ejemplo el carcinoma colorrectalcon metástasis hepáticas resecables) o cuando se prevé uncompromiso inaceptable en la calidad de vida del paciente. Lacirugía con intención curativa debe resecar todo el tumor pri-


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Actuaciónsobre elriesgo

Actuación sobre los síntomas (soporte,paliativo, confortar)

Actuación sobre la enfermedad(tratamiento primario)

Duelo

A riesgo Iniciosíntomas

Diagnóstico Preparaciónpara el finalde la vida

(semanas, días)

Fin dela vida

Muerte

Fig. 3. El continuum del manejo del cáncer. Modificada ASCO-2002.



15/274

mario extirpando totalmente toda la enfermedad macroscópi-ca visible, además de un margen de tejido vecino necesario queasegure unos bordes de resección libres. Muchas veces es ne-cesario hacer una resección de los ganglios linfáticos regiona-les bien con finalidad terapéutica o pronóstica. En estos últi-mos años se están desarrollando técnicas que mediante elmarcaje radiactivo del sistema de drenaje linfático y la biopsiaúnicamente del ganglio centinela permite evitar vaciamientosradicales ganglionares con fines únicamente pronósticos evi-tando así complicaciones post-operatorias y preservando lafunción del órgano dejando el vaciamiento ganglionar solopara fines terapéuticos. La cirugía puede tener también una fi-nalidad paliativa como es el caso de la resección de metástasis(pulmonares en osteosarcoma y sarcomas de partes blandas;hepáticas en carcinoma colorrectal) o bien con fines puramen-te sintomáticos como es el caso de la realización de colostomíade descarga en el caso de obstrucción intestinal por recidiva decarcinoma colorrectal, descompresión de raices nerviosas conla extirpación de masas paravertebrales etc.

RadioterapiaEs un tratamiento dirigido al control locorregional del tu-mor cuando éste no ha sido totalmente resecable o la cirugíahubiera podido comprometer la función y la calidad de vidadel paciente. La radioterapia es un tratamiento potencial-mente curativo en tumores con una gran radiosensibilidadcomo es el caso de los linfomas Hodgkin y no Hodgkin, car-cinoma de cuello uterino, carcinoma de laringe, seminomasetc., pero siempre en estadios poco avanzados de la enferme-dad. Tiene un papel muy importante al complementar elcontrol locorregional, principalmente después de una cirugíaconservadora con intención radical. Asimismo se utiliza confines paliativos tanto para disminuir volumen tumoral como

con fines antiálgicos (metástasis óseas).

HormonoterapiaEs una modalidad de tratamiento que se utiliza en tumoresque surgen en tejidos regulados en su crecimiento por hor-monas cuando las células tumorales aún conservan la memo-ria biológica y necesitan las hormonas para vivir. Es un tra-tamiento eficaz que se utiliza ampliamente siempre que lascaracterísticas del tumor (hormonosensibilidad) lo permitan.Los tumores más frecuentes donde se utiliza hormonotera-pia son el cáncer de mama, próstata y endometrio.

Cáncer de mama. El objetivo de la hormonoterapia es la su-presión de la producción de estradiol o impedir que dichahormona se una con el receptor. La presencia de receptoreshormonales en el cáncer de mama es un factor pronóstico deprimer orden y predictivo de respuesta a manipulación hor-monal. La indicación de hormonoterapia puede hacersecomo tratamiento neoadyuvante, adyuvante y para la fasemetastásica. Las estrategias para este tratamiento son: a) blo-queo de la acción de los estrógenos con antiestrógenos: ta-moxifeno y otros antiestrógenos; b) bloqueo de la síntesis deestrógenos: ablación ovárica (quirúrgica o farmacológica) enpremenopáusicas e inhibición o inactivación de la aromatasaen postmenopáusicas y c) otros mecanismos: estrógenos y

progesterona.

Cáncer de próstata hormonosensible. El objetivo del tra-tamiento hormonal es evitar que los andrógenos se ponganen contacto con su receptor, lo cual se consigue impidiendola síntesis, la transformación en dihidrotestosterona y blo-queando la unión de ésta con el receptor mediante los an-tiandrógenos. Esto se consigue con el bloqueo androgénicototal que se realiza mediante castración más antiandrógenoso mediante bloqueo secuencial con finasteride más antian-drógenos.

QuimioterapiaEs un tratamiento sistémico que clásicamente ha venido em-pleándose para tratar el cáncer diseminado y para evitar larecurrencia dada la evidencia actual de enfermedad micro-metastásica sistémica en el momento del diagnóstico29. Notiene un papel curativo como modalidad de tratamiento úni-co en los tumores sólidos.

En la segunda mitad del siglo XX ha habido un impor-tante avance en el desarrollo de la quimioterapia frente alcáncer. Se puede hablar de “curación” en algunos tumores

infantiles y hematológicos, algunos subtipos de linfomasHodgkin y no Hodgkin, etc. También ha habido mejoras enlos tiempos de supervivencia tras cirugía con la administra-ción de quimioterapia adyuvante en cáncer de mama, cáncerde colon etc., e incluso mejoras en la supervivencia y en la ca-lidad de vida en algunos tumores sólidos en fase avanzada, sibien, todas ellas, son respuestas parciales, cortas e imprede-cibles que subrayan las limitaciones de la quimioterapia tra-dicional citotóxica.

De forma general podemos enumerar las distintas va-riantes de quimioterapia que se utilizan en la actualidad se-gún su intencionalidad:

Quimioterapia de inducción. Tratamiento primario deaquellos pacientes que se presentan con una enfermedadavanzada o diseminada para la que no existe otro tratamien-to como es el caso de las hemopatías malignas.

Quimioterapia neoadyuvante. Tratamiento primario deaquellos pacientes con enfermedad limitada pero con dificul-tad de control total por la cirugía con la intención de redu-cir la masa tumoral (downstaging) y hacerla más efectiva altratamiento ablativo quirúrgico o al tratamiento radioterápi-co como por ejemplo en el carcinoma de mama localmenteavanzado.

Quimioterapia adyuvante. Tratamiento que se administradespués de que el tumor primario se ha controlado con otrotratamiento, bien cirugía o radioterapia, no quedando enfer-medad macroscópica residual. Su justificación radica en laalta recurrencia de enfermedad metastásica tras el tratamien-to primario debida probablemente a la presencia de enfer-medad micrometastásica en el momento de la cirugía. Su ob-

jetivo es aumentar la supervivencia.

Quimio-radioterapia. Tratamiento que tiene como objetivo la mejoría de las tasas de control local de la enfermedad,la preservación del órgano o de su función y la disminución

de recidivas a distancia. Su toxicidad está relacionada con los


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fármacos y dosis utilizados así como las dosis, fracciona-miento y campos de irradiación pudiendo producir toxicidadaguda y toxicidad crónica que es su principal limitación.

Quimioterapia paliativa. Se administra con fines sintomá-ticos de mejora de calidad de vida consiguiendo pequeñasprolongaciones en la supervivencia. Sus limitaciones vienendadas principalmente por su toxicidad junto con la falta deeficacia en etapas avanzadas de la enfermedad.

Combinación de quimioterapia. Poliquimioterapia. Es laforma más común de utilizar la quimioterapia ya que salvoexcepciones no se utiliza la monoquimioterapia. Los objeti-

vos de la combinación son: a) producir el grado máximo detoxicidad tumoral con una toxicidad aceptable para el tejidosano y el huésped; b) proporcionar un mayor espectro de ac-tividad en diferentes clones celulares y evitar o retrasar almáximo la aparición de resistencias.

Quimioterapia clásica

Los citostáticos actúan en el núcleo celular durante el proce-so de síntesis y duplicación del ADN. La mayoría son espe-cíficos de una determinada fase del ciclo celular; otros sondependientes de ciclo. Por tanto, la quimioterapia actuarásiempre sobre la “fracción de crecimiento o proliferativa” deltumor, que es la fracción sensible del tumor ya que las célu-las que están en reposo (G0) son insensibles (a excepción dela radioterapia y fármacos alquilantes). Los tumores con ele-

vada fracción de crecimiento, tumores de rápido crecimien-to van a ser más sensibles a la quimioterapia, aunque esto no

va ligado al pronóstico en la mayoría de los casos. A pesar de la sensibilidad de las células tumorales a la

quimioterapia, hay una serie de fenómenos de resistencia que

son la causa principal de la incurabilidad de los tumores. Es-tos fenómenos de resistencia son de dos tipos: a) los que es-tán en relación con la preservación de los mecanismos de re-paración del ADN y los relacionados con la preservación delos mecanismos de apoptosis. La resistencia puede ser in-trínseca, debida al estado basal de las células del tumor quese muestran de entrada defectuosas respecto a los mecanis-mos de reparación etc. Otra forma de resistencia se desarro-lla produciendo alteraciones en sus genes durante el trata-miento, induciendo una resistencia adquirida y en otrasocasiones resistencia cruzada.

Agentes quimioterápicosSegún su mecanismo de acción se clasifican en: a) agentes al-quilantes; b) cisplatino y análogos; c) antimetabolitos; d) in-hibidores de la topoisomera y e) agentes antimicrotúbulos.

Agentes alquilantes. Su efecto citotóxico se basa en la inte-racción en regiones electrófilas del ADN alterando la infor-mación codificada. Son inespecíficos de ciclo y pueden ac-tuar incluso sobre células en fase G0. Constituyen este grupolas mostazas nitrogenadas (mecloretamina, ciclofosfamida,ifosfamida, melfalán et.,), las nitrosoureas (estreptozocina,BCNU (carmustine), CCNU (lomustine), etc.), aziridinas y epóxidos (tiotepa, mitomycin C) la procarbacina, dacarbaci-

na y temozolamida. Su toxicidad más importante es la hema-

tológica que es limitante de dosis; alopecia, toxicidad gona-dal y pulmonar.

Cisplatino y análogos. Cisplatino, carboplatino y oxalipla-tino. Su mecanismo de acción se basa en la formación de en-laces con el ADN; desarrollan su acción sobre las proteínastransportadoras de membrana y función mitocondrial. Sustoxicidades más importantes son la nefrotoxicidad, neuroto-

xicidad, ototoxicidad y emesis en el cisplatino. Aparece mie-losupresión en el carboplatino y neurotoxicidad en el oxali-platino.

Antimetabolitos. Es un grupo muy extenso en el que se in-cluyen: methotrexate,5-fluoracilo, capecitabina, raltitrexed,gemcitabina, fludarabina, UFT, S1 etc. Las toxicidades máscomunes son: mielotoxicidad, mucositis y diarrea. Una toxi-cidad característica del 5-FU la constituye el síndromemano-pie.

Inhibidores de la topoisomerasa. Actúan evitando la reu-

nión de las cadenas de ADN quedando el ADN fragmenta-do. Como inhibidores de topoisomerasa I están los análogosde captotecina (irinotecan y topotecan) cuyos efectos secun-darios son mielosupresión, náuseas y vómitos, alopecias, dia-rrea (irinotecán), síndrome colinérgico. Como inhibidoresde la topoisomerasa II están las epipodofilotoxinas (VP-16 y

VM-26) y las antraciclinas (adriamicina, epirrubicina) comotoxicidad principal aparece mielosupresión, toxicidad cardía-ca y gastrointestinal, alopecia. Asimismo pueden aparecer

vesicantes.

Agentes antimicrotúbulos. Interactúan con la tubulinaprovocando la alteración de la función de los microtúbulos,

deteniendo el ciclo en metafase y destruyendo el aparato mi-tótico. Entre estos agentes se encuentran los alcaloides de la

vinca (vincristina, vinblastina, vindesina, vinorrebina) cuyoprincipal efecto secundario es la neurotoxicidad (polineuro-patía periférica sensitivo-motora y autonómica), mielotoxici-dad y gastrointestinal. Son muy vesicantes. Otros agentes an-timicrotúbulos de nueva generación son los taxanos, siendolos más importantes el paclitaxel y el docetaxel. Actúanuniéndose a los polímeros de tubulina del microtúbulo y sontambién inhibidores de angiogénesis. La toxicidad más im-portante es la mielotoxicidad en forma de neutropenia pu-diendo provocar fenómenos de hipersensibilidad de tipo

anafilactoide con disnea, broncoespasmo e hipotensión. También producen neuropatía periférica en forma de pares-tesias en guante y calcetín.

Nuevas dianas terapéuticas en cáncerGracias a los avances en el conocimiento de los mecanismosmoleculares del cáncer hoy sabemos que los fenómenos deseñalización (factores de crecimiento, receptores, proteínascitoplasmáticas), división celular (ciclinas, genes supresores)

y control de apoptosis están íntimamente implicados en eldesarrollo del cáncer. Además es preciso que haya una for-mación de vasos nuevos (neoangiogénesis) para que el tumortenga independencia30. Estos mecanismos representan “dia-

nas terapéuticas específicas” con un potencial cada vez mayor


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en el diseño de nuevos fármacos “molecularmente dirigidoscontra el cáncer” que va a permitir individualizar la respues-ta al tratamiento tanto en términos de eficacia como de dis-minución de toxicidad en un futuro relativamente cercano.

El desarrollo de nuevas dianas terapéuticas se ha basadoen el diseño de moléculas que inhiben las transducción de se-ñales en las células cancerosas o en las células endoteliales.Como inhibidores de transducción de señales en las células,tenemos: a) inhibidores de tirosinkinasa (TK) tipo EGFR y c-erb2 que pueden ser anticuerpos monoclonales, pequeñasmoléculas y oligonucleótidos antisentido y b) agentes quebloquean las señales antiapoptóticas (bcl-2, AKT). En el casode la inhibición de las células endoteliales el desarrollo defármacos inhibidores del receptor del factor de crecimiento

vascular (anti-VEGFR) son del máximo interés. Como ven-tajas teóricas de estos nuevos fármacos están su sinergismocon la quimioterapia y la radioterapia y su menor toxicidadpor lo que pueden ser administrados de manera crónica y enmuchas ocasiones además se trata de una medicación oral.

Imatinib (STI-571) es el paradigma del desarrollo de

nuevos fármacos basados en las nuevas dianas moleculares.STI-571 fue diseñado como un inhibidor de PDGF-R (re-ceptor de crecimiento derivado de plaquetas) pero pronto seobservó que era un potente inhibidor de todas las cinasas

ABL e incluso la tirosincinasa c-kit, actuando en los sitios de ATP y evitando la fosforilización BCR/ABL. Los resultadosen LMC (leucemia mieloide crónica) han sido expectacula-res. Además de la LMC es activo en otros tumores que so-breexpresen PDGF o c-kit como es el caso de los tumorestipo GIST (tumores del estroma gastrointestinal).

Dentro de las nuevas dianas terapéuticas, un gran foco deatención son los receptores de los factores de crecimientoepidérmico. Para bloquearlos existen anticuerpos monoclo-

nales, inhibidores específicos de tirosincinasas y moléculasantisentido. Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal anti-HER-2 que inhibe la proliferación celular mediante un me-canismo citostático y potencia la acción de la quimioterapiapor un mecanismo citotóxico, presentando sinergia y/oacción aditiva con determinados fármacos. Entre los inhibi-dores específicos de tirosincinasas están las quinazolinas(ZD-1830 –Gefitinib- y OSI-358 – erlotinib-. Entre los an-ticuerpos nonoclonales destaca también el cetuximab (antiEGFR) que muestra un alto índice de actividad en el cáncercolorrectal refractario a irinotecan.

Otro área de gran interés en el desarrollo terapéutico es

la que se refiere a los inhibidores de la angiogénesis tumoral, ya que los tumores mayores de 2 mm precisan la formaciónde nuevos vasos y los fármacos antiangiogénicos disminuyenel tamaño de los tumores. Uno de ellos, bevacizumab, acabade ser aprobado por la FDA para el tratamiento del carcino-ma de colon en combinación con 5-FU/LV. Hay que desta-car también que en este área de antiangiogénesis existen yafármacos con estas propiedades: inhibidores de señales detransducción (ras) y las propias hormonas. Otra área en ex-pansión en el desarrollo de fármacos antiangiogénicos es lade inhibidores de COX-2.

La lucha contra el cáncer tiene por tanto un pilar muy importante en el desarrollo de nuevos medicamentos cen-

trándose el reto actual en el recambio de los actuales fárma-

cos citotóxicos por otros específicamente dirigidos a las alte-raciones moleculares, continuando los expectaculares logrosobtenidos en el caso de la LMC y su tratamiento con imati-nib que es el paradigma del desarrollo de nuevos fármacosbasados en las nuevas dianas moleculares. Por desgracia, estono sucede con la gran mayoría de los tumores sólidos dondeexisten múltiples mecanismos moleculares afectados que ha-cen más dificil el desarrollo de fármacos diana-específicos,permaneciendo esperanzados y confiando en una incorpora-ción paulatina, pero cada vez más intensa, de todos estosnuevos fármacos diana específicos en la práctica clínica asis-tencial.

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✔ Metaanálisis

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