Material Enolatos USP

QFL-5928 - Sntese Orgnica 10. Enolatos - Parte 1

Prof. Luiz F. Silva Jr - IQ-USP - 2004 1

8. Enolatos

8.1. Formao de Enolatos

8.2. Reaes de Alquilao

8.3. Reaes de Alquilao Assimtrica

8.4. Reaes Aldlicas

8.5. Reaes de Acilao

8.6. Adies Conjugadas de Enolatos

Excelente material sobre alquilao assimtrica e reaes aldlicas:

http://www.chem.harvard.edu/groups/myers/page8/page8.html

9 Substncias Carboniladas e Derivados, P. Costa, R. Pilli, S. Pinheiro, M.

Vasconcellos, Bookman, So Paulo, 2003, p. 155-178; 288-299; 301-305; 326-

339; 347-354.

Bibliografia

9 Organic Chemistry, J. Clayden, N. Greeves, S. Warren, P. Wothers, Oxford,

Oxford, 2001, cap. 27, 28, 29.

9 Classics in Total Synthesis II More Targets, Strategies, Methods, K. C.

Nicolaou e S. A. Snyder, Wiley-VCH, Weinheim, 2003, p. 33 at Scheme 5.

9 Advanced Organic Chemistry Part B: Reactions and Synthesis F A Carey R9 Advanced Organic Chemistry Part B: Reactions and Synthesis, F. A. Carey, R.

J. Sundberg, Plenum, New York, 2007, 5th ed., cap. 1 e 2.

9 Organic Synthesis, Michael B. Smith, McGraw-Hill, New York, 1994, cap. 9.



A acidez do reagente ir determinar qual base pode ser utilizada na gerao

do nion. Em geral, as reaes podem ser realizadas em condies na qual o enolato

8.1. Formao de Enolatos

est em equilbrio com o seu cido conjugado ou em condies na qual o reagente

completamente convertido a sua base conjugada. A ltima normalmente a melhor

alternativa.

Os valores de pKa em DMSO so normalmente maiores do que em gua,

pois a gua estabiliza nions de maneira mais efetiva por ligao de hidrognio do

que o DMSO.



Uma cetona no simtrica pode formar dois enolatos regio-isomricos na

desprotonao. Controle nesta regiosseletividade vital nas reaes. As condies

experimentais podem favorecer um dos regioismeros. A composio do enolato

pode ser governada por fatores cinticos ou termodinmicos.

Regio- e Estereosseletividade na Formao de Enolatos

Fatores importantes na determinao da regiosseletividade

(cintico/termodinmico) e estereosseletividade (Z/E):

9 Fora da base;9 Fora da base;

9 Identidade do ction;

9 Natureza do solvente;

9 Presena de aditivos.



9 Condies para controle cintico so aquelas na qual a desprotonao rpida,

quantitativa e irreversvel.

9 Ltio um melhor contra-on do que sdio ou potssio, pois mantm uma

Enolato Cintico

coordenao mais forte com o oxignio, reduzindo a velocidade de troca do

prton.

9 Solvente aprtico essencial, pois o solvente prtico permite a equilibrao do

enolato por uma protonao/desprotonao reversvel, levando formao do

enolato termodinmicoenolato termodinmico.

9 Excesso da cetona deve ser evitado, pois tambm catalisa a equilibrao pela

troca de prton.

9 A desprotonao realizada a baixa temperatura, tipicamente 78 C.

O uso de bases fortes e estericamente impedidas (LDA, LiHMDS e

NaHMDS, por exemplo) em solventes aprticos favorece a formao do enolato

cintico, que normalmente o menos substitudo. A remoo do hidrognio

Enolato Cintico

menos impedido mais rpida por questes estricas.



Enolato Cintico

9 Em condies em que possvel equilibrao, ocorre a formao do enolato

termodinmico, que normalmente o mais substitudo.

9 Equilibrao tambm favorecida pela presena de agentes aditivos dissociantes,

Enolato Termodinmico

Equilibrao tambm favorecida pela presena de agentes aditivos dissociantes,

tal como HMPA.



Enolato Termodinmico: Mecanismo do Exemplo

9 Se os grupos alquilas so suficientemente ramificados, interferindo na

solvatao, pode ocorrer uma exceo e o enolato termodinmico vai ser o

menos substitudo

Enolatos Termodinmico e Cintico

menos substitudo.



Enolatos Termodinmico e Cintico

9 A presena de um grupo fenila torna o hidrognio mais cido, o que sobrepe

o efeito estrico, resultando em um enolato conjugado que favorecido tanto

em termos cinticos quanto termodinmicosem termos cinticos quanto termodinmicos.

9 Ciclo-hexanonas substitudas na posio 2 so desprotonadas na posio 6

cineticamente, enquanto que o enolato mais substitudo de C2 normalmente o

termodinmico.

Enolatos Termodinmico e Cintico: Cetonas Cclicas



9 No caso de cetonas cclicas, efeitos conformacionais podem influenciar na

composio dos possveis enolatos. A previso do enolato termodinmico pode ser

mais complicada.

Enolatos Termodinmico e Cintico: Cetonas Cclicas

Enolatos Z e E

9 Muitos enolatos podem existir como ismeros Z e E. A geometria do enolato

muito importante na estereosseletividade de muitas reaes. Na desprotonao da

2-pentanona, a formao do enolato Z favorecida quando HMPA est presente.

O efeito do HMPA solvatar o on Li+, reduzindo a importncia da coordenao do

Li+ com o oxignio carbonlico. Neste caso, a reao ocorre via um estado de

transio diferente que leva ao enolato Z.



9 LiHMDS e outras bases favorecem a formao do enolato Z.

Enolatos Z e E

9 A adio de 1 equiv de LiBr aumenta a proporo E:Z de 10:1 para 60:1 na

desprotonao da 3-pentanona com LiTMP.

A seletividade Z parece estar associada principalmente com a reduzida basicidade

do on amideto. Acredita-se que a mudana para a Z-estereosseletividade o

resultado de um looser TS, no qual os efeitos estricos da cadeira no estado de

Enolatos Z e E

transio so reduzidos.



Enolatos Z e E: Mais um Exemplo



Estado de Transio de Ireland

Aumenta conforme

aumenta o tamanho de

R!

Preferencial para R=Et

Constante

independente de R!

Preferencial para

R=t-Bu, Ph, i-Pr.

Desprotonao de Cetonas ,-Insaturadas:Enolato Cintico

A desprotonao cintica de cetonas a,b-insaturadas normalmente ocorre

preferencialmente no carbono .p a o a bo o



Em condies termodinmicas, o enolato formado o correspondente da

desprotonao na posio . O enolato mais estvel totalmente conjugado,d l d l

Desprotonao de Cetonas ,-Insaturadas:Enolato Termodinmico

enquanto que o sistema do outro enolato tem uma conjugao cruzada. Almdisso, a carga negativa est distribuda em dois tomos, enquanto no sistema

totalmente conjugado em trs.

Formao Enantiosseletiva de Enolatos com Bases Quirais

Bases utilizadas na discriminao entre dois hidrognios enantiotpicos.



Formao de Enolatos pela Clivagem

de Enol teres e Enol Acetatos

9 A clivagem de trimetilsilil enol teres ou enol acetatos com MeLi leva a formao

de enolatos. t-BuOK tambm pode ser utilizado, mas leva a uma equilibrao ao

l d l lenolato termodinmico. TBAF uma outra alternativa para gerar o enolato,

embora tambm leva a equilibrao.

Ligao Si-F: 142 Kcal/mol

Preparao de Trimetilsilil Enol teres

Alguns mtodos para a preparao de trimetilsilil enol teres:

9 TMSCl e amina terciria: favorece o enol ter termodinmico.

9 TMSOTf: enol ter menos substitudo.

9 TMSCl, LDA (ou LOBA, amideto de ltio da t-octil-t-butilamina), -78 C: enol

ter menos substitudoter menos substitudo.



Efeito do Ction na Reatividade

A reatividade dos enolatos afetada pelo contra-on. Dentre os mais utilizados,

a ordem de reatividade Mg2+ < Li+ < Na+ < K+. Os ctions menores e mais duros

Mg2+ e Li+ ficam mais firmemente associados com o enolato do que Na+ e K+. A

coordenao mais forte diminui a reatividade do enolato e fornece espcies mais

associadas.

8.2. Reaes de Alquilao

8.2.1. Consideraes Gerais sobre Reaes de Alquilao

8.2.2. Alquilao de Enolatos Altamente Estabilizadas

8 2 3 Outras Reaes de Alquilao8.2.3. Outras Reaes de Alquilao

8.2.4. Estereosseletividade em Substratos Acclicos

8.2.5. Estereosseletividade em Compostos Cclicos



Reaes de alquilao so tipicamente reaes de SN2 na qual um nuclefilo

de carbono desloca um haleto ou outro grupo de partida com inverso de

configurao. Reaes de alquilao podem ser realizadas diversos compostos

8.2.1. Consideraes Gerais sobre Reaes de Alquilao

carbonlicos, principalmente aldedos, cetonas, steres e amidas. Fatores importantes

em uma reao de alquilao:

9 Condies para a gerao do nuclefilo de carbono;

9 O efeito das condies de reao na estrutura e reatividade do nuclefilo;

9 Anlise da aspectos de regio- e estereosseletividade.

Reaes de alquilao anlogas podem ser realizadas com os anlogos de

nitrognio, chamados muitas vezes de aza-enolatos. A imina alquilada pode ser

hidrolisada para a correspondente cetona.



Enolatos so nuclefilos ambidentados. C-Alquilao predomina com haletos

de alquila.

Haletos de metila, de alila, de benzila, primrios e, mesmo, secundrios,

podem ser utilizados como alquilantes. Grupos arlicos e tercirios no podem ser

introduzidos por uma reao de SN2.



Efeito do Solvente na Velocidade da Alquilao

A reao de alquilao mais rpida em solventes polares aprticos.

Solventes polares aprticos possuem excelente coordenao com o ction

metlico, de forma que podem solvatar e dissociar o enolato e outros carbnions

dos pares inicos e clusters.

Reao

com n-BuBr

Efeito do Solvente na Velocidade da Alquilao

Apesar da reatividade dos enolatos agregados no ser to grande, THF e

DMF so os solventes mais comumente utilizados em reaes de alquilao. Eles

so os mais apropriados para a gerao do enolato cintico e tm vantagens em

A natureza do solvente determina o grau de par inico e de

termos de isolamento e purificao dos produtos. A reatividade pode ser acentuada

pela adio de aditivos como HMPA, DMPU, TMEDA e teres coroas.

agregao, o que afeta a reatividade.



Solventes polares aprticos (DMSO, DMF, HMPA) favorecem O-alquilao.

Solventes prticos favorecem C-alquilao. Exemplo:

As maiores propores de C/O-alquilao so obtidas com iodetos de

alquila.

Exemplo:



8.2.2. Alquilao de Enolatos Altamente Estabilizadas

Compostos 1,3-dicarbonlicos podem ser facilmente alquilados com bases

como carbonatos, hidrxidos e alcxidos. Exemplo:



possvel promover a formao e alquilao de dinions de compostos 1,3-

dicarbonlicos. Exemplo:

Alquilao de Dinions

steres malnicos so materiais de partida teis para a sntese de cidos

carboxlicos substitudos. A primeira etapa uma alquilao:

Sntese de cidos Carboxlicos com o ster Malnico

(Malonic ester Synthesis)

Informaes adicionais: Malonic ester Synthesis, p. 272-273

Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis,

Laszlo Kurti, Barbara Czako, Academic Press, 1 ed., 2005.



Sntese de cidos Carboxlicos com o ster Malnico

(Malonic ester Synthesis)

Aps a alquilao feita uma hidrlise seguida de descarboxilao. Estas

etapas podem ser feitas em meio cido ou bsico.

Analogamente o ster acetoactico pode ser utilizado para a obteno de

metil cetonas. Exemplo:

Sntese de Metilcetonas com ster Acetoactico

(Acetoacetic Ester Synthesis)

Informaes adicionais: Malonic ester Synthesis, p. 2-3

Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis,

Laszlo Kurti, Barbara Czako, Academic Press, 1 ed., 2005.



8.2.3. Outras Reaes de Alquilao

O desenvolvimento de condies para a formao estequiomtrica tanto

do enolato termodinmico quanto cintico tem permitido o grande uso de reaes

de alquilao na sntese de molculas complexas. Mtodos via alquilao, hidrlise

e descarboxilao so menos utilizados atualmente.

A alquilao tem a preferncia estereoeletrnica para aproximao do

eletrfilo perpendicular ao plano do enolato. O principal fator na determinao da

estereosseletividade a diferena em impedimento estrico entre as duas faces do

enolatoenolato.

A alquilao de aldedos e de cetonas com bases como EtONa, costuma

levar a uma mistura de produtos. Exemplo:



Este problema pode ser evitado utilizando uma base mais forte como o LDA

em um solvente aprtico, como THF. Exemplo:

Preparao do LDA:

Outras bases muito utilizadas so LiN(SiMe3)2 (LHMDS), LiN(c-C6H11),

LICA, LTMP, NaH e KH. Exemplo:



A entrada do eletrfilo costuma ocorrer pela face menos impedida do

enolato. Exemplo:

possvel fazer a alquilao assimtrica com catalisadores quirais de

transferncia de fase. Exemplo:



Exemplo da utilizao de teres enlicos de silcio em reaes de

alquilao:

Uma maneira eficiente para realizar a alquilao de aldedos, evitando

auto-condensao, consiste em efetuar a alquilao via uma enamina. Este mtodo

tambm tem sido utilizado na alquilao de cetonas, j que problemas com poli-

alquilaes so diminudos. Exemplos:

Alquilao de Enaminas



Mecanismo:

Regiosseletividade na alquilao de cetonas: ocorre a formao do

produto menos substitudo. Exemplo:



Uma desvantagem no uso de enaminas a possibilidade de alquilao no

nitrognio. Exemplo:

steres, amidas tercirias e cidos carboxlicos podem ser alquilados com

bases fortes, como LDA. Exemplo:

A alquilao de nitrilas e nitroalcanos tambm rotineiramenteA alquilao de nitrilas e nitroalcanos tambm rotineiramente

empregada. Exemplo:



O modelo utilizada na previso das reaes de epoxidao pode ser utilizado

para interpretar a diastereosseletivdade da reao de alquilao mostrada a seguir.

8.2.4. Estereosseletividade em Substratos Acclicos



A transformao de um composto acclico em um cclico pode ser uma

alternativa para realizar uma reao estereosseletiva. Exemplo:

8.2.5. Estereosseletividade em Compostos Cclicos

Exemplo:

Qual a conformao cadeira do produto da reao acima? E no

caso da reao abaixo? O que indicam estes resultados?



A aproximao do eletrfilo em reaes de alquilao de enaminas e de

enolatos de ciclo-hexanonas ocorre perpendicular ligao dupla, ou seja, de

maneira axial. Este ataque axial ocorre preferencialmente via o estado de transio

mais estvel, o que explica a diastereosseletividade das reaes mostradas no slide

t ianterior.

Em enonas, aps a adio conjugada, o eletrfilo tambm adicionado na

posio axial. Exemplo:



Na reduo de octalonas nas condies de Birch ocorre a formao

regiosseletiva de um enolato que pode ser alquilado.

Octalona

A alquilao do enolato ocorre de forma axial, como exemplificado a seguir:

Contudo, excees podem ocorrer como no exemplo abaixo.

Por que neste caso no ocorreu o ataque axial? Qual a diferena com

relao reao do slide anterior?



Alguns sistemas possuem faces bem definidas. No exemplo abaixo, o

enolato reage com o CNCO2Me somente pela face convexa.

Reao de alquilao em anis de quatro membros:

Mecanismo:



8.3. Reaes de Alquilao Assimtrica

8.3.1. Oxazolidinonas Quirais de Evans

8.3.2. Alquilao de Enaminas Quirais

8.3.3. Alquilao com Hidrazonas SAMP/RAMP de Enders

8.3.4. Alquilao Assimtrica de Myers

8.3.1. Oxazolidinonas Quirais de Evans



Ocorre a formao do enolato Z. Pq?



Oxazolidinonas Quirais de Evans em Reaes de Alquilao

A mistura de diastereoismeros pode ser purificada antes da remoo do

auxiliar quiral, levando ao produto final de forma (quase) enantiomericamente

pura. Exemplo:



Obteno do cido oticamente ativo e recuperao do auxiliar quiral:



Enaminas quirais podem ser uma boa estratgia para a obteno de

aldedos e de cetonas oticamente ativos. Exemplo:

8.3.2. Alquilao de Enaminas Quirais



8.3.3. Alquilao com Hidrazonas SAMP/RAMP de Enders

9 Enders, 1976.

9 O auxiliar quiral SAMP pode ser obtido a partir da (S)-prolina em 4 etapas. O

auxiliar quiral RAMP pode ser obtido a partir do cido (R)-glutmico em 6 etapas.

9 Outros auxiliares quirais foram desenvolvidos: SADP, SAEP, SAPP e RAMBO.

Alquilao Assimtrica de Hidrazonas com SAMP e RAMP:

Mecanismo



Alquilao Assimtrica de Hidrazonas com SAMP e RAMP

Exemplo:



Alquilao Assimtrica de Hidrazonas com SAMP e RAMP

9 Classics I, Nicolaou, p. 703-704.

9 Alquilao de Evans e Oppolzer no forneceram bons resultados na obteno de

117.

8.3.4. Alquilao Assimtrica de Myers



Alquilao Assimtrica de Myers: Esquema Geral

Alquilao Assimtrica de Myers:

Mecanismo



Alquilao Assimtrica de Myers: Exemplos em Sntese Total

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