Medicamentos Manipulados: Um Desafio para a Vigilância Sanitária

Viabilidade Tecnológica da Produção de Medicamentos Manipulados Seguros e Eficazes

15/06/2005INCQS- FIOCRUZ

Expansão do Setor de Manipulação

1998 2002

Farmácias magistrais 2100 5200

Farmacêuticos(especialistas em manipulação) 8710 14560

Empregos diretos 34100 52700

Empregos indiretos 136400 228800

[Pharmacia Brasileira, ano III (número 32): junho/julho, 2002]

Medicamentos Manipulados: Cronologia de Mortes Anunciadas

03/10/2003 - Após 04 mortes de crianças fazendo uso de medicamentos manipulados contendo clonidina, a ANVISA (RE 1621/3/10/03. DOU 6/10/2003) proíbe a manipulação de medicamentos de ´baixo índice terapêutico`.

11/2003 - Oficina da ANVISA em BSB para discutir a RE1621

18/12/2003 - ANVISA (RDC 354 18/12/03) revoga a RE 1621 e introduz o ´termo de consentimento pós-informado` e outras exigências mas volta a permitir a manipulação de medicamentos de baixo índice terapêutico apesar da recomendação em contrário de sanitaristas, farmacologistas e técnicos.

Medicamentos Manipulados: Cronologia de Mortes Anunciadas

Início de 2004 Intoxicação e morte no interior de SP associadas a medicamento manipulado contendo levotiroxina.

11/2003 - Oficina da ANVISA em BSB para discutir a RE1621

20/02/2004 - Consulta Pública No 1 da Secretaria de Estado da Saúde de SP (DOE 21/2/04) .

2004 - Mortes no estado da BA causadas por medicamentos manipulados contendo clonidina

Junho/ Julho / 2004 - Grupo técnico convocado pela ANVISA para discutir a reformulação da RDC 33 (Boas Práticas de Manipulação)

15/04/2005 - Consulta Pública No. 31 da ANVISA para discutir Regulamento Técnico que Institui as Boas Práticas de Manipulação em Farmácias (BPMF) e seus anexos.

Manipulação de Medicamentos

(e.g. a partir do medicamento industrializado para uso pediátrico em farmácias hospitalares)

Produção de Medicamentos em Farmácias Magistrais

(e.g. formulação do medicamento a partir da matéria prima do PA e excipientes)

Medicamentos produzidos em indústria

Produção em escala industrial

(linha de produção, lotes)

Medicamentos produzidos em farmácias magistrais

Produção individualizada

(sob medida / artesanal)

Medicamentos produzidos em indústria

Produção em escala industrial

(linha de produção, lotes)

Medicamentos produzidos em farmácias magistrais

Produção individualizada

(sob medida / artesanal)

Implicações da diferença de escala de produção Implicações da diferença de escala de produção (individual vs industrial) em termos da qualidade (individual vs industrial) em termos da qualidade

do medicamentodo medicamento

- Processos tecnológicos

- alguns processos tecnológicos avançados (e.g. que

garantem a homogeneidade de misturas em meio sólido) usados pela

indústria não são viáveis em escala reduzida (personalizada) de produção.

- Controle de qualidade

- vários testes de controle de qualidade do produto final

exigidos da indústria não são viáveis em escala reduzida (personalizada) de produção.

- controle de qualidade da matéria prima (PA e excipientes)

Alguns Desvios de Qualidade Frequentes em Alguns Desvios de Qualidade Frequentes em Medicamentos ManipuladosMedicamentos Manipulados

- Teor de princípio ativo

(excesso mortes por clonidina, levotiroxina, clonidina, etc)

(insuficiente falhas terapêuticas)

- Qualidade da matéria prima

(origem ? e falta de análise da matéria prima, contaminantes etc)

- Heterogeneidade de conteúdo

(acentuada divergência de quantidade de PA entre unidades de

um mesmo frasco)

- Biodisponibilidade do princípio ativo

Medicamentos ManipuladosMedicamentos Manipulados

- Em virtude das reconhecidas limitações da

produção de medicamentos em farmácias magistrais

é consenso que este setor não deve competir com a

industria ou substituí-la mas ter apenas um papel

complementar a esta.

Medicamentos ManipuladosMedicamentos Manipulados

- Esta complementaridade significa que o uso do

medicamento manipulado só se justificaria em

situações em que não existe a alternativa do

medicamento industrializado.

- Ninguém contesta este princípio, mas ele tem sido

contornado com uma argumentação enganosa de

que a farmácia magistral produziria o medicamento

´personalizado com a dose certa para a pessoa certa`

Medicamentos ManipuladosMedicamentos Manipulados

-Se a unidade posológica (cápsula ou comprimido)

tem nominalmente 30, 40 ou 55 mg de um

determinado PA, de forma alguma facilita o ajuste

individual (personalizado) da dose porque o que

importa não é a quantidade que é declarada mas o

que é absorvido e a consistência das características

do medicamento formulado que influenciam a

cinética de absorção.

Medicamentos ManipuladosMedicamentos Manipulados

- No caso do medicamento produzido em farmácia

magistral é mais dificil ajustar e manter a ´dose certa`.

Em virtude das imprecisões quanto ao teor do PA, da

heterogeniedade de conteúdo entre unidades e das limitações de

controle de qualidade pode-se esperar - no medicamento de

produzido em farmácia magistral - uma grande inconsistência em

termos das características do produto (formulado) que interferem

com a cinética de absorção.

Biodisponibilidade do Princípio Ativo Biodisponibilidade do Princípio Ativo

- Dose nominal vs níveis plasmáticos

- fração absorvida e velocidade de absorção

AUC (ASC), Cmax, Tmax

- Absorção

- fatores relacionados ao indivíduo

- fatores relacionados ao medicamento

- excipientes

- processo de fabricação

- tamanho de partícula

Bioequivalência

-

No caso de administração oral, dependendo de

como o o medicamento é produzido (processo,

excipientes, etc), a fração absorvida

(biodisponibilidade, AUC) e a velocidade com que

isto ocorre (Cmax e Tmax) podem diferir

acentuadamente em relação a unidades

posológicas que contem a mesma quantidade de

PA.

Bioequivalência

- Assim sendo, para ajuste da dose é importante que se

tenha idéia da biodisponibilidade e outras

características (Cmax e Tmax) do PA no medicamento.

Para possibilitar a intercambialidade, por exemplo, é

necessário que os ´genéricos´ sejam bioequivalentes

ao ´referência`.

É fundamental também que as características do

medicamento relacionadas à absorção do PA sejam

consistentes entre diferentes lotes do mesmo produto.

Bioequivalência

- Qual a biodisponibilidade e outras características de

absorção de medicamentos manipulados (produzidos de

forma magistral) ?

Há, nesse caso, bioequivalência entre o produto (´partidas`)

produzidas pela mesma farmácia em diferentes ocasiões ?

Qual a correspondência entre AUC, Cmax e Tmax do

manipulado e do medicamento industrializado para se

afirmar que tal quantidade por unidade posológica

(diferente do que existe no mercado) é mais adequada para

determinado paciente ?

FIMFIM

Implicação EconômicaImplicação Econômica

- Se a qualidade do produto for comparável (qualidade da matéria prima, testes de controle de qualidade, etc), a escala tem óbvio impacto no custo de produção;

i.e. quanto maior a escala de produção, menor o custo por unidade produzida

- Paradoxalmente, no Brasil, o preço do medicamento manipulado é via de regra muito menor do que o do equivalente industrializado.