Metabolismo de Combustível na Gravidez -Aspectos Teóricos

Itzhak Zaidise, Raul Artal e Samuel P. Bessman

Não existe nenhum outro período da vidaadulta no qual ocorram alterações fisiológicas tãoimportantes quanto na gravidez. Todos os recur-

" sos disponíveis são canalizados para o feto semprejudicar a mãe. Essas funções são reguladas poruma variedade de hormônios, incluindo osplacentários gestacionais específicos.

Gorduras, proteínas e carboidratos são reco-nhecidos como combustíveis porque são capa-zes de suprir necessidades energéticas. Tambémsão os principais blocos constituintes do corpo.Sua necessidade aumenta durante a gravidezpara suprir essas funções.

COMPONENTES E ARMAZENAMENTODE COMBUSTÍVEL

Todos os três principais componentes - pro-teínas, carboidratos e gorduras - podem ser uti-lizados como combustíveis, porque são oxida-dos para a produção de energia (ATP). A taxade utilização varia e depende da necessidade es-pecífica de cada órgão. O órgão mais seletivo éo cérebro, que, sob condições normais, utilizaexclusivamente glicose.

O suprimento de combustível é derivado defontes externas, isto é, dieta, ou de depósitosinternos. Dos três possíveis combustíveis, ape-nas a gordura é armazenada em quantidadessignificativas em tecidos adiposos. Uma mulhernão-gestante de 60 kg armazena aproximada-mente 18 kg de gordura, o que pode gerar160.000kcal. Carboidratos armazenados sob aforma de glicogênio são muito limitados, esti-mados em 800 a 1.000 kcal, metade aproxima-damente armazenada no fígado e outra metadena musculatura esquelética. Apenas o glicogêniohepático está prontamente disponível para a uti-lização imediata. Em 24 horas de jejum contí-nuo, o fígado fica virtualmente depletado deglicogênio, mas os músculos ainda possuemaproximadamente 80% de seu glicogênio.

31

3

Proteínas não são armazenadas no organis-mo no sentido habitual da palavra porque to-das as proteínas conhecidas têm um papel fisio-lógico específico (enzimas, proteínas funcionais,como actina ou mio sina, estruturais comocolágeno e proteínas ósseas). Toda proteínalisada e utilizada para energia pode afetar algu-ma função fisiológica importante. As principaisproteínas do corpo são colágeno (25%) eactomiosina (20%), que, sob condições de de-manda maior, sofrem degradação. Essa degra-dação é mais acentuada na miosina do que nocolágeno. A perda de mais de 10% das proteí-nas do corpo provoca prejuízos importantes defunções fisiológicas, enquanto uma perda de 30a 50% é letal.

A gordura é um substrato prontamente arma-zenado. Não apenas tem o dobro do valorcalórico dos carboidratos e das proteínas, mastambém não é hidratada, enquanto os outrosdois combustíveis são hidratados com aproxi-madamente quatro vezes o seu peso em água.Portanto, 1 kg de gordura fornece a mesmaquantidade de energia que aproximadamente 10kg de carboidratos ou proteínas. Por isso, o de-pósito de gordura tem uma vantagem evolutivasignificativa sobre os carboidratos. A gorduranão pode suprir toda a energia necessária parao organismo, porque o cérebro e outros tecidos(eritrócitos e córtex renal) não podem utilizá-la.Essas necessidades são supridas pelo glicogênio.

O ganho de peso médio durante a gravidez éde aproximadamente 12kg, com o concepto res-ponsável por 4,950kg (feto,3,5kg; placenta, 0,65kg; líquido amniótico, 0,8kg). Os tecidos mater-nos diretamente afetados pela gravidez (útero emamas), juntamente com o ganho de líquido,são responsáveis por aproximadamente 4,3 kgpara um total de 9,250 kg (1). O restante, 2,75kg, acredita-se que seja o aumento líquido dedepósito de combustível. No homem, esses de-pósitos, presumivelmente, são principalmente

Figura 3.1.Constituintes do ganho de peso maternodurante a gravidez. Conteúdo de gordura estabeleci-do pela medida da água corporal total. O conceptoconsiste do feto, placenta, útero, líquido amniótico emembranas. O concepto e a gordura poderiam serresponsáveis por todo o ganho de peso materno du-rante a gravidez. (De Hytten FE, Leitch L Thephysiology of human pregnancy, ed. 2. Oxford:Blackwell,1971,p. 333-369.)

GORDURAINSULINA

~ÁCIDOSGRAXOSLIVRES

O combustível mais essencial é a glicose, queprecisa estar continuamente disponível, mesmoque seja armazenada em quantidades relativa-mente pequenas. No rato, a transferência placen-tária de gordura é baixa, e o feto mobiliza suaenergia e sintetiza gordura a partir de glicose eaminoácidos (9). Em outros animais e no ho-mem, existe uma transferência limitada de áci-dos graxos, mas primariamente aminoácidos eglicose cruzam a placenta.

Há realmente alguma interconversão de com-bustíveis. A glicose pode ser convertida em gor-dura por meio da acetil-coenzima A, a principalvia para excesso de carboidratos e aminoácidos.A via reversa, ácidos graxos para glicose, é tri-vial. Aproximadamente 5% dos carbonos detriglicerídeo (TG), o meio glicerol, podem serconvertidos em glicose. A glicose pode tambémser utilizada para formar o esqueleto de carbo-no de quase todos os aminoácidos essenciais.Além disso, as proteínas podem ser convertidasem glicose, aproximadamente 60 g de glicosepara cada 100 g de proteína (Fig. 3.2).

nas); nenhuma retenção ou perda de nitrogêniopuderam ser demonstradas. Um ganho total deaproximadamente 1 kg de proteína equivalentea 5 kg de massa corporal magra na gravidez hu-mana foi calculado por Hytten e Leitch (8); qua-se tudo isso está relacionado ao feto, à placenta eao útero. O restante do acúmulo de proteínasocorre inicialmente na gravidez e é gerado paraacomodar as necessidades metabólicas aumen-tadas, mas não para depósito. As proteínas sãoutilizadas como combustível em casos de sua fal-ta, como na desnutrição, ou quando são ingeridasproteínas em excesso.

INTERCONVERSÃO DE COMBUSTÍVEIS

40

tConcepto

1I

Tecidoadiposo

Adaptações Fisiológicas à Gravidez

13 27

SEMANAS DE GESTAÇÃO

Seção I.

o

3

12

9Kg

6

32

de gordura (2) (Fig. 3.1). O ganho de peso du-rante a gestação é inversamente relacionado aopeso matemo antes da gestação. Pacientes obe-sas ganham menos do que as magras (3). Norato, o peso corporal total aumenta durante agestação em aproximadamente 30%, a gordurafica acrescida em 50%, enquanto as proteínas,em 20% (4). As proteínas acumuladas são bemdistribuídas entre os vários órgãos (fígado, 35%;coração, 30%; rins, 28%; trato gastrintestinal, 40a 50%) (5). O metabolismo de proteínas no ratoparece ser bifásico, anabólico no estágio inicialda gravidez e catabólico depois (6).

Não está esclarecido quais as alterações na pro-teína corporal total ocorrem na gravidez huma-na. Johnstone et aI. (7) realizaram um teste deequihbrio de nitrogênio de 12 dias em 68 gestan-tes normais no final da gestação (30 a 34 sema-

GICLOGÊNIO

INSULINAi1EPINEFRINA

Ac~~ciloSE ./CORTISOL /'

AMINOÁCIDOS

ACTHilCORTISOL INSULINA

PROTEíNA

"I

,I Figura 3.2.Interconversão de elementos do combustível. Note que não existe nenhuma conversão de ácidosI graxos para a glicose.A epinefrina estimula a quebra de glicogênioe gordura. ACTH e cortisol estimulam a11' :,' lisede proteínas em aminoácidos e a transformação destes em glicose(gliconeogênese).Ainsulina reverte os. efeitos de epinefrina e ACTH-cortisol.

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Metabolismo de Combustível na Gravidez - Aspectos Teóricos

Tabela 3.3 EfeitosdeHormôniosEsteróides-Peptídeos

ideal para metabolismo cerebral. Age aumen-tando a ressíntese de gordura e glicogênio semafetar sua taxa de lise.

Se o estresse continuar durante muitas horas,os efeitos do cortisol, ACTH e hormônio do cres-cimento (GH) (fase II do estresse) manifestam-se(Tabela 3.3). São secretados juntamente com aepinefrina, mas, como seu mecanismo de ação élento, seus efeitos são retardados (p. ex., induçãode enzimas). Hormônios de fase II aumentam alise de proteínas em aminoácidos, estimulandoassim a gliconeogênese, de forma que um supri-mento adequado de glicosepara o cérebro conti-nue mesmo depois que as reservas de glicogêniohepático estejam exauridas. A insulina controla afase II aumentando a reação oposta, a síntese deproteína a partir dos aminoácidos, impedindoassim a gliconeogênese de substrato quando onível de glicose no sangue excede o ideal de 100mg/100 ml.Alise de proteínas não é afetada pelainsulina (15).Como o combustível a ser conser-vado é a glicose, ela representa o sinal para a se-creção de insulina pelas células do pâncreas.

Quando termina o estresse, a epinefrina e oshormônios de fase II não são mais secretados.Os efeitos da epinefrina cessam imediatamen-te, enquanto os efeitos da fase II continuam du-rante horas ou até mesmo dias, porque sua re-dução depende da meia-vida de enzimas recém-sintetizadas pela ação dos hormônios de fase II(cortisol, ACTH, GH) (Fig. 3.3).

33

Glicose J,Aminoácidos J,Glicose J,Cetonas J,Ácidosgraxoslivres J,

Sangue

Tabela 3.2. Efeitosda Insulina

Metabolismo

Síntese de glicogênio iSíntese de proteínas iTransporte de glicose iSíntese de ácido graxo iSíntese de gordura i

Capítulo 3.

CONCEITO DE TENSÃO CONTROLADA

Bessman e seu grupo propuseram a hipóte-se de "tensão controlada" para explicar os efei-tos bioquímicos provocados pela interação en-tre hormônios catabólicos e insulina anabólica(10).Eles postularam que todos os tipos de ten-sões, incluindo trauma, infecção e tensão psi-cológica, constituem um mecanismo de sobre-vivência de emergência no qual o organismo érapidamente suprido com grandes quantida-des de combustíveis, glicose para o cérebro eácidos graxos livres (FFA) para os músculos,para permitir enfrentar as necessidades de "lu-tar ou fugir".

A epinefrina, o mais primitivo hormônio deestresse (11), é responsável pela reação deestresse primária. Seu mecanismo de ação éuma rápida ativação de enzimas inativaspreexistentes por meio do sistema de AMPc-adenilciclase (12,13).Tanto glicogenólise quan-to lipólise são acentuadamente aumentadas.Grosso modo, o efeito da epinefrina não é con-trolado e resulta em suprimento excessivo des-tes combustíveis, excedendo a capacidade dacélula para metabolizar. Isso resulta em hiper-glicemia, hiperlipidemia, cetonemia e acidemialáctica pela oxidação incompleta de FFA eglicose. Os ácidos provocam redução no bicar-bonato sangüíneo e pH (Tabela 3.1). Todas es-sas alterações podem ser observadas clinica-mente na cetoacidose diabética. O efeito daepinefrina provoca gasto excessivo de depósi-tos limitados de glicogênio. Essa é a fase I doestresse.

Sabe-se que a insulina desperta reaçõesanabólicas e, como tal, pode ser consideradacomo um verdadeiro hormônio de crescimen-to (14). A insulina contrabalança a ação daepinefrina (Tabela 3.2) por sua estimulação desíntese de proteína, gordura e glicogênio. A in-sulina limita o suprimento de todos os com-bustíveis em relação ao nível de glicose no san-gue. É secretada quando o nível de glicose au-menta mais do que 100 mg/dl, a concentração

Sangue

i Aminoácidos, icetonas elactato

Tabela 3.1.Efeitosda Epinefrinasobrea Bioquímicado Sangue .

1. Glicose l'2. Ácidos graxos livres l'3. Lactato l'4. Ácidos cetônicos l'5. Bicarbonato J,6. pH J,

Metabolismo

Protease

Glicose-6-fosfataseFrutose-1,6-difosfatasePiruvato carboxilaseFosfoenolpiruvato

carboxiquinase

Glicose i

Em condições sem estresse, os níveis deepinefrina não se alteram na gravidez (16).

ACTH e cortisol realmente aumentam du-rante a gravidez (17, 18). Os níveis progressi-vamente crescentes de cortisol são acompanha-dos por mais globulina ligadora de cortisonacirculante (19,20). Os níveis de ACTH aumen-tam no final da gravidez. Foi postulado (20) queo hipotálamo demonstra sensibilidade reduzi-da ao cortisol devido a concentrações mater-nas elevadas de antagonistas da cortisona,como progesterona e 17-hidroxiprogesterona(21). Também foi sugerido um efeito positivodireto do estrógeno sobre a secreção de ACTH(6).A placenta provavelmente secreta uma par-te significativa do ACTH materno (22) porqueo conteúdo placentário do hormônio é mais altodo que poderia ser explicado pela distribuiçãosangüínea do hormônio. Isso explica tambéma resistência da produção do cortisol à inibiçãoda dexametasona. A gestante, portanto, pode

42 ser considerada como em contínua fase II doestresse aumentada pelo efeito catabólico des-tes hormônios particularmente associados comgestação.

O hormônio de crescimento (hGH) permane-ce essencialmente inalterado durante toda a ges-tação. A secreção pituitária de hGH em respostaaos estímulos (como hipoglicemia) aumentadurante as primeiras 24 semanas e diminui de-pois disso.

Ao rever a literatura atual, parece que oglucagon desempenha apenas um papel se-cundário na modificação das alterações rela-cionadas à gestação do metabolismo de com-bustível (3).

A secreção de estrógeno aumenta de abaixode 100 llg/ dia até 33 mg/ dia próximo ao térmi-no da gestação (23). Esse hormônio aumenta alipólise e a gliconeogênese por meio da lise deproteínas, sendo este último efeito assumidocomo facilitado pela secreção de ACTH. Já oestrógeno natural melhora a tolerância à glicose,tanto em animais de laboratório quanto no ho-mem (24), provavelmente mediante de um efei-to positivo na secreção de insulina, porque tam-bém provoca hipertrofia das ilhotas pancreáti-cas, que foi demonstrada na gravidez (25). Esseprocesso pode explicar os níveis basais aumen-tados de insulina no final da gravidez em vezde glicemia de jejum mais baixa.

A progesterona tem um efeito limitado, nohomem, sobre a tolerância à glicose, mas real-mente aumenta a insulina plasmática basal (26,27). Também se descobriu que a progesteronadiminui a resposta do receptor de insulina (28).Sua secreção aumenta progressivamente, atin-gindo um nível de 250 mg/ dia no termo.

36

c

B

30

Período de W~estresse

Período deestresse WÁV.4'

---Estresse--

Recuperação ---

AEstresse -

Recuperação ---

24

~~-

18

HORAS

,IIIIII.,.... _--

Adaptações Fisiológicas à Gravidez

12

-----------------

6

Seção I.

HORMÔNIOS QUE AFETAM OSUPRIMENTO DE COMBUSTÍVEL

NA GRAVIDEZ

oo,~::::>a~üJu.w

34

Figura 3.3. Relação esquemática entre efeitos quími-cosdos hormônios de estressede fasesI ene duraçãodo estresse real. A, Fase I do estresse - epinefrina. B,Fasende estresse - hormônios esteróides-peptídeos.C, Manifestações reais de estresse a curto prazo -efeito combinado de hormônios de fases I e n. D,Manifestação real de estresse a longo prazo - efeitocombinado de hormônios de fases I e n. (DeZaidiseI,BessmanSP.The diabetic syndrome - uncontrolledstress. In Belfiore F, Galton DI, Reaven GM, eds.Frontiers in Diabetes, Basel:Karger,1984;vol4, p 77-92.)

A gravidez apareceu tardiamente na evolução.Existe apenas em vertebrados, principalmente nosmamíferos. Hormônios relacionados à gestação,estrógeno, progesterona, lactogênio placentáriohumano e prolactina desempenham um papel se-cundário como 'modificadores no esquema prin-cipal do metabolismo de combustível previamen-te discutido. Seu principal papel metabólico é ga-rantir substrato adequado para suprir o feto pormeio de catabolismo de depósitos matemos. Sãosecretados independentemente das variações me-tabólicas do dia-a-dia, de forma que o ajuste finodo metabolismo de combustível é regulado pelosprincipais hormônios de estresse e insulina.

Capítulo 3. Metabolismo de Combustível na Gravidez - Aspectos Teóricos 35

HPL é um polipeptídeo de cadeia única,secretado pela placenta. Imunologicamente, estáestreitamente relacionado a hGH. HPL provocamobilização de FFAa partir dos depósitos ma-ternos. Os níveis de lípideos, lipoproteína eapolipoproteína, que aumentam durante a gra-videz, estão positivamente correlacionados comalterações em estradiol, progesterona e hPL (29).Eles têm um efeito diabetogênico e sua admi-nistração provoca intolerância à glicose em mu-lheres que apresentam tolerância à glicose pre-judicada em gestações anteriores (30).O aumen-to de fatores de crescimento semelhantes à in-sulina (IGF) que ocorre na gestação está prova-velmente relacionado à atividade semelhante aGH do hPL. Os níveis sangüíneos de termo sãode 5 a 8 pg/ml (31). Foi sugerido que o hPL émodulado pela glicose e/ou FFA(32).

Prolactina tem ações semelhantes às do hGH.Seus níveis na gestação estão aumentandoconstantemente (33, 34). A prolactina é.secre-tada pela hipófise materna, miométrio e endo-métrio. A secreção de prolactina uterina é me-diada por estrógenos, progesterona e relaxina(35).O "efeito antiinsulina" de prolactina estábem estabelecido. Sua administração provocaelevação do nível sangüíneo de FFAno homem(36) e aumento tardio (5 horas) da glicemia edo "turnover" de glicose no cão (37). Em mu-lheres não-gestantes hiperprolactinêmicas, acurva de tolerância à glicose, os níveis basaisde insulina e as respostas de insulina plasmá-tica pós-estímulo são significativamente maisaltos do que em mulheres normais, simulandoas respostas metabólicas de gestação tardia (38).Esses fenômenos podem ser explicados pormeio do conceito de "estresse controlado", por-que a prolactina aumenta a gliconeogênese quepoderia parecer clinicamente como diminuiçãode sensibilidade à insulina. As alterações tar-dias no metabolismo da glicose são semelhan-tes às observadas na fase II do estresse, refle-tindo síntese enzimática catabólica.

ADAPTAÇÃO METABÓLICA À GRAVIDEZ

O acúmulo de gordura e o aumento da sínte-se de proteínas começa precocemente na gravi-dez. Essas alterações são parcialmente. expli-cadas pelo aumento do apetite materno. A ges-tação caracteriza-se por níveis aumentados deinsulina circulante e resistência à insulina (39,40). Issoleva a necessidades mais elevadas deinsulina em pacientes diabéticas (41). Inicial-mente na gravidez, os níveis de hPL, prolactinae cortisona são baixos, de forma que os testes de

tolerância à glicose geralmente ficam inalteradose podem mesmo melhorar na paciente diabéti-ca (42), provavelmente devido a um aumentode secreção de insulina.

Uma alteração metabólica importante ocor-re na segunda metade da gravidez. O acúmulode gordura cessa; em muitos casos, existe realredução dos depósitos de gordura. Alguns pes-quisadores descrevem redução na massa cor-poral magra em animais de laboratório. Duran-te esse período, os níveis de cortisol, GH e in-sulina continuam a aumentar. Níveis sangüí-neos de jejum de glicose, aminoácidos, FFA ecetonas não se alteram significativamente du-rante a gravidez (Fig. 3.4A). Um posterior je-jum de 4 a 6 horas resulta em níveis sangüíneosmais baixos de glicose e aminoácidos, enquan-to FFA e cetonas aumentam acentuadamente(Fig. 3.5).(43, 44).

As alterações metabólicas simulam as obser-vadas em jejum prolongado e, na realidade,Freinkel denominou como estado de "inaniçãoacelerada" (45).O desvio metabólico acima épar-cialmente aliado das necessidades fetais. O fetotriplica seu peso durante o último trimestre. Em-bora o gasto metabólico do feto por kg de peso,expresso em calorias, não sejamuito diferente doda mãe, a composição dos substratos usados édiferente. Por causa das quantidades muito limi-tadas de ácidos graxos que cruzam a placenta, asíntese de gordura e proteínas é derivada princi-palmente de glicose e aminoácidos.

A drenagem transplacentária contínua deglicose e os aminoácidos não afeta os níveissangüíneos maternos destes nutrientes duranteo dia. No entanto, depois do jejum da noite, aglicemia e os aminoácidos plasmáticos estãoreduzidos no final da gravidez. Com o esgota-mento dos depósitos de glicogênio hepático, aproteína torna-se a única fonte de glicose eaminoácidos. Sobessas condições, ocorre lipólise.Como a glicose é drenada, no entanto, o orga-nismo materno não responde com secreção deinsulina (46)para controlar a lise excessivade TG,como na reação de estresse normal compensada.Sea inanição persistir, a formação de FFAexcedesua taxa de oxidação completa, resultando emgeração de cetonas (Fig. 3.4B). Isso simula aseqüência de eventos que ocorre durante o jejumna mulher não-gestante, mas muito mais rapida-mente, porque os hormônios catabólicos estãoinicialmente mais elevados na gravidez, e autilização da glicose está aumentada. Umaatividade lipolítica elevada foi encontrada in vitronos tecidos gordurosos de animais prenhes (47)expostos a cortisol e hPL.

)i

36 Seção I. Adaptações Fisiológicas à Gravidez

CONDiÇÕES PLACENTA

A NORMAL (COM OU SEM ESTRESSE)

- - -- Aminoácidos = i- - -- Glicose =

Gordura Glicogênio ProteínaI

Hormônios Normais oude estresse elevados

J "J .•Insulina Normal ou FFA Glicose Aminoácidos -,

elevada Lactato ~ - - - - - - -

Níveissangüíneos Normal Normal Normal

B INANiÇÃO

FFÀCetonas

Baixa

Gordura Glicogênio Proteína

Hormônios Normal I Ide estresse-----",.---- ----+-----t

Aminoácidos - - - -- Aminoácidos = J,Glicose - - - - - - - - - - -- Glicose = J,

- - - - - - - - - - - - - - -- Cetonas iInsulina

Níveissangüíneos Altos Baixos Baixos

C DIABETES (ESTRESSE)

Figura 3.4. Efeitos hormonais sobre suprimento de combustível e disponibilidade na gravidez. A, Normal:existe equilíbrio entre lise e síntese de combustíveis em virtude de efeitos mútuos de hormônios de estressee insulina. Níveis sangüíneos de combustíveis e seus produtos são normais. Não se observa nenhuma altera-ção durante o estresse porque a secreção de insulina aumenta para contrabalançar a atividade de hormôniosde estresse. B, Inanição: em virtude da drenagem de glicose do sistema materno, a atividade de insulina ébaixa. Como a lise de gordura contínua sem ativação de síntese de gordura pela insulina, aumentam FFA ecetonas, resultando em cetonemia na mãe e no feto. C, Diabetes com estresse: são ativadas as fases I e II doestresse e não são controladas pela insulina. PFA, cetonas, glicose, lactato e aminoácidos estão elevados nosangue materno (cetoacidose diabética). Todos, exceto FFA, estão elevados também no feto. O feto reage comhiperinsulinemia e transforma esses substratos para gordura e proteínas, resultando na criança macrossômicatípica observada em gestações diabéticas.

Glicogênio Proteína

DAltos

Aminoácidos - - - -- Aminoácidos iGlicose - - Glicose iLactato - Lactato i

Cetonas i

AltosAltos

Gordura

Altos

Baixa

Hormôniosde estresse

Insulina

Níveissangüíneos

<:;apítulo3. Metabolismo de Combustível na Gravidez - Aspectos Teóricos 37

tração de insulinase). O rato e a espécie huma-na apresentam atividade de insulinase pla-centária, mas não existe aumento na depuraçãode insulina no homem (50). O efeito combina-dos desses processos foi denominado "insensi-bilidade à insulina". A sensibilidade à insulinana gravidez é aproximadamente um quinto daobservada na mulher não-grávida (51).

Os fatores que determinam sensibilidade àinsulina não estão esclarecidos, p. ex., relacio-nados a hormônios, enzimas ou receptores. Emgeral, os componentes da insensibilidade à in-sulina em si podem ser explicados pelo meca-nismo de estresse controlado. Puavilai et aI. (52)descobriram, no final da gestação, durante so-brecarga de glicose, aumento de ligação da in-sulina a monócitos periféricos juntamente comuma razão elevada de glicose plasmática para ainsulina. Eles sugeriram um defeito "pós-recep-tor" na ação da insulina. Esses mesmos dadospodem ser interpretados como ação de insulinaintacta em face de uma taxa de gliconeogêneseelevada provocada por ACTH, cortisol e hPL,que estão elevados durante o final da gravidezsem necessidade de postular efeitos pós-recep-tores desconhecidos.

A insulina materna não atravessa a barreiraplacentária. No feto, pode ser detectada já com12 a 15 semanas e sua concentração aumenta

18 rapidamente depois disso. Uma resposta deinsulina monofásica simples à glicose é obser-vada precocemente no 2º trimestre. A respostafisiológica bifásica desenvolve-se apenas no pe-ríodo pós-natal (53).

A passagem transplacentária de ácidosgraxos na espécie humana não-diabético é pe-quena, mas pode atingir grande proporção emoutras espécies (54, 55). Ácidos graxos essen-ciais, como linoleato, não podem ser sintetiza-dos pelo feto e precisam ser transportados pelaplacenta. Com base no conteúdo de lineolatofetal, foi estimado que até 50% dos lipídeosfetais totais provêm da mãe (55). Koren e Shafrir(9), porém, descobriram que no rato apenas 1 a2% do palmitato injetado intravenosa menteatravessa a placenta em 16 a 18 horas. A pe-quena contribuição materna por muito tempopôde, portanto, somar-se a uma grande quan-tidade de ácidos graxos.

A placenta humana tem atividade de lipo-proteína lipase (56). Pode, assim, captar TG eFFA, embora a taxa seja bem maior para os últi-mos. A placenta armazena um pouco de FFA,mas, principalmente, faz a reesterificação em Te.Todas as gorduras são liberadas na circulaçãofetal, na forma de FFA.

1614

GESTANTES

121816

HORAS JEJUM

14

ÁCIDOS GRAXOS LIVRES

12

+300

+200~~ +100

E ~2:<l o

~ +0,5 ALANINA t:==E o ~., I ~=õE -0,5

~ -1,0 L-L--_--'-_-'-_-'

-100

/3-HIDROXIBUTIRATO

+0,3

~ +0,2E=õE +0,12:<l

-=p--~o

NÃQ-GESTANTES

I_;fUCO:E -= !~~

Figura 3.5 Alterações nas concentrações plasmáticasde glicose, alanina, ácidos graxos livres e ,B-hidro-xibutirato em mulheres não-grávidas e gestantes en-tre 12 e 18 horas de jejum. Os valores são mostradosemincrementosou decréscimosabsolutosa partir dosvaloresbasais. (Modificadode Metzger BE,RavnikarV,VileisisRA,Freinkel N. "Accelerated satarvation"and the skipped breakfast in late normal pregnancy.Lancet 1982;1:588-592.)

A tolerância à glicose reduzida observada nofinal da gestação é interpretada por esse meca-nismo. Durante uma sobrecarga de glicose, ainsulina precisa contrabalançar os efeitos dagliconeogênese aumentada dos hormônios dagravidez e da cortisona desviando glicose paragordura e glicogênio. Algumas outras hipóte-ses foram encaminhadas para explicar a intole-rância à glicose na gravidez apesar da secreçãode insulina mais alta: redução da afinidade deligação do receptor de insulina (48), defeito pós-receptor, remoção mais rápida da insulina dacirculação (49) por proteínas especiais do recep-tor (receptor inativo ou aumento do catabolismode insulina por maior atividade e/ou concen-

rmal:ressetera-lniosina é1FAeII do)s no~com,mica

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38 SeçãoL Adaptações Fisiológicasà Gravidez

A transferência placentária de FFA é regu-lada sobretudo por seu gradiente transpla-centário (57). Todos os componentes delipídeos plasmáticos estão elevados na gravi-dez (58). Aumento maior de FFA e TG é ob-servado no diabetes materno. Outros fatoresimportantes que afetam a transferência de FFAsão: fluxo sangüíneo placentário, fluxo sangüí-neo umbilical, concentrações materna e fetalde albumina e proteína de ligação com ácidosgraxos intratrofoblástica (59).

CONSEQÜÊNCIAS DA CETOSEGESTACIONAL

Como discutido previamente, a cetosegestacional é comum e deve provavelmente serconsiderada um estado fisiológico, e não pato-lógico. Ao contrário dos ácidos graxos, ascetonas atravessam prontamente a placenta(60), e seus níveis na circulação fetal igualamaos da mãe (61). Ainda é discutível se isso acar-reta riscos para o feto. Freqüentemente, consi-dera-se que a cetose gestacional em mulheresnormais tem o mesmo significado patológicoque na cetoacidose diabética. A última é umasituação metabólica completamente diferente,em que a cetose se acompanha de acidose me-tabólica e os níveis de glicose são geralmentemuito elevados. A acidose metabólica por sipode prejudicar o feto reduzindo o fluxosangüíneo uterino (62).

O Collaborative Perinatal Project do Na-tional Institute of Neurological Disorders andStroke consiste de um acompanhamentoprospectivo de oito anos de 53.518 gestaçõesem 12 hospitais norte-americanos entre 1959 e1966 (63). Alguns estudos foram baseados nosubgrupo de mães diabéticas desse banco dedados. Churchill et aI. (64) descobrirampercentuais de QI mais baixos (média de 83)em filhos de mães diabéticas que tinham apre-sentado episódios de cetonúria no intervalo de24 horas do parto em comparação com as quenão tinham apresentado esses episódios (mé-dia 101) ou para mães normais não-diabéticas(média 102). Analisando os mesmos dados,Naeye (65) não descobriu nenhuma diferençaentre qualquer desses grupos nos escores de QI.Stehbens et aI. (66) acompanharam, prospec-tivamente, 80 crianças de mães diabéticas. Emtorno da idade de 5 anos, descobriram um es-core de QI menor entre as crianças cujas mãestinham apresentado episódios de cetonúriadurante a gravidez.

Nesses estudos, a ocorrência exata decetoacidose versus cetose apenas é desconheci-da. Os resultados, portanto, não podem serextrapolados para mulheres normais comcetose fisiológica da gravidez. Naeye e Chez(67),analisando o banco de dados CollaborativePerinatal Project, não encontraram qualquercomprometimento psiconeurológico entrecrianças de mães normais que tinham apresen-tado cetose durante inanição. Em certas con-dições, o feto beneficia-se de cetonas, porquepode utilizá-las para energia (68) e para sínte-se de lipídeos cerebrais (69).

Apesar disso, a cetose deve ser evitada pormeio de refeições e lanches freqüentes, especi-almente antes de dormir à noite. Omitir odesjejum é outro hábito indesejável, porque pro-longa o jejum noturno para 16 a 18 horas (44).Um pouco de alimento também é recomendadoantes do exercício.

DESTINO METABÓLICODEGLICOSE

Em média, a gestante que não limita suaingestão de alimentos consome aproximada-mente 2.300 a 2.800 kcal (70). Como muito pou-co ganho de peso materno líquido (excluindoprodutos da gestação e fluidos) é observadodurante o final da gestação, todos os combustí-veis são usados para necessidades maternas efetais de energia e crescimento fetal. Assumin-do uma ingestão diária média de 2.500 kcal com40% de carboidratos, a quantidade de glicosedisponível chega a 1.000 kcal ou 250 g. Necessi-dades maternas inflexíveis são de aproximada-mente 150 g/ dia (120 g para o cérebro e 30 gpara outros tecidos dependentes de glicose).

O consumo de oxigênio fetal próximo do ter-mo é de aproximadamente 5 m1/kg/hora (71).Com base na pressuposição de que o combustí-vel primário para o feto é a glicose, Widdowson(5) calculou que a necessidade fetal de energiapor kg de peso corporal é a mesma que a da mãe.Necessidades inflexíveis fetal e materna nessaocasião somam 215 g (72), deixando apenas 35g de glicose para outras necessidades metabóli-cas.Foidescoberto experimentalmente que a uti-lização uterina da glicose (principalmente oconcepto) representa de 30 a 50% do uso globalde glicose pela mãe (73).Os dados previamentemencionados são compatíveis com a crença co-mum de que, no final da gravidez, a glicose é"reservada" para necessidades fetais. A utiliza-ção de glicose também depende de sua concen-

Metabolismo de Combustível na Gravidez - AspectosTeóricosCapítulo 3.

,tração plasmática materna. No feto ovino, a><glicosesatisfaz aproximadamente 50% das ne-

",,"€essidadesde energia no estado alimentado, masZ;apenas 15% na condição de jejum. A hipo-

glicemia induzida pela insulina tem um efeitomelhante (74).

': No início da gravidez, as necessidades me-tabólicas fetais são praticamente nulas. A

,>glicose desaparece do sangue após as refeições~'~Jnaisrapidamente do que pode ser oxidada.;yIQuando 50 g de glicose são injetadas intraveno-·'••·.samente, a glicemia retornará ao nível anterior'.àsobrecarga em 1hora. Ao mesmo tempo, ape-···.nas aproximadamente 70 kcal são explorados

para energia. Mesmo se toda energia fosse pro-quzida a partir da glicose (que é provavelmen-te uma superestimativa), isso corresponderia aapenas 35% da glicose administrada. A maior

."'parte da glicose é, portanto, desviada para gor-... dura e uma quantidade menor para glicogênio.

Cada molécula de glicose transformada em gor-dura é perdida para os tecidos maternos de-pendentes de glicose e para o feto mais tardena gestação.

A utilização da glicose pela musculaturarestante é insulino-dependente. A captação deglicose pelo tecido apresenta-se aumentada na

'presença de níveis circulantes de glicose mais.'.::;altos,mesmo na ausência de insulina (75). A

.•utilização de glicose para energia é mais ele-vada no período absortivo porque glicose e in-sulina são elevados na ocasião, embora sejamsignificativamente reduzidas depois. No finalda gravidez, a oxidação de glicose no múscu-lo é relativamente mais elevada, porque o pe-ríodo absortivo apresenta-se prolongado (tole-rância à glicose reduzida) e os níveis basaisde insulina são mais elevados.

O músculo em exercício utiliza glicose in-dependentemente da insulina. No paciente di-abético, o exercício reduz a glicemia, um efei-to semelhante ao da insulina. Foi demonstra-do por Artal et aI. (76) que, durante o exercí-ciona gravidez, a glicose é reduzida de formasemelhante em pacientes saudáveis e diabéti-cas. O mecanismo para esse fenômeno foi tra-balhado por Bessman e seu grupo (77 a 80).Sugeriram um transporte de ida e volta decreatina-fosfocreatina para a transferência deenergia do mitocôndria para miofibrilas.Quando o músculo é exercitado, mais fosfo-creatina é consumida pelas miofibrilas. Acreatina livre liberada difunde-se para a mem-brana mitocondrial onde a fosfocreatina é re-generada. Essa última reação é dependente deATPe o efeito líquido no compartimento mito-

39

condrial é a depleção de ATP e um aumentode adenosina difosfato (AOP). Como o AOPcontrola a geração de energia, sua maior dis-ponibilidade resulta em maior taxa de produ-ção de energia.

CONSIDERAÇÕES METABÓLICAS SOBREDIABETES NA GRAVIDEZ

Considerando a insulina como o únicohormônio antiestresse, o diabetes pode ser tidocomo uma doença de "estresse descontrolado".O organismo é completamente capaz de produ-zir as fases do estresse da epinefrina e hormôniospeptídeos, mas incapaz de modular com insuli-na pancreática e evitar os efeitos deletérios dareação de estresse completamente estabelecida.Na prática, um paciente diabético equilibradocom certa dose de insulina pode enfrentar a vidanormal muito bem. No entanto, logo que qual-quer tipo de estresse aparece, como infecção,cirurgia ou estresse emocional, o paciente dia-bético desequilibra-se e entra em um estado de.catabolismo excessivo que requer uma dosemais alta de insulina.

A gravidez pode ser considerada um estadode estresse crônico; não apenas os hormôniosde fase II de estresse original estão elevados,mas também alguns dos hormônios de estresserelacionados à gravidez, isto é, hPL e prolactina.Os níveis de glicose flutuam mais no final deuma gestação normal do que em qualquer ou-tro período e, com eles, as demandas de insuli-na também mudam. Metzger e Freinkel (81)concluíram que o efeito da gravidez sobre o me-tabolismo de combustível materno é para am-plificar a magnitude da oscilação durante astransições entre os estados de alimentado e je-jum (Fig.3.6).A insulina oscila em paralelo coma glicose.

A diabética gestante é incapaz de secretar aquantidade necessária de insulina em respostaà estimulação da glicose. Os níveis sangüíneosdos combustíveis irão oscilar ainda mais ampla-mente do que na gestação normal. Os dadosexperimentais apóiam essas considerações. Aglicose está elevada no estado alimentado, em-bora não retorne ao normal no estado de jejum,por causa da gliconeogênese aumentada (82).Omesmo se observa para aminoácidos (81).FFAecetonas circulantes são mais elevados em paci-entes diabéticas gestantes do que nas gestantesnormais, tanto em estado alimentado quanto emjejum (83).O aumento é mais pronunciado de-pois de um jejum noturno (84).

II

'Tll"

40 SeçãoL Adaptações Fisiológicasà Gravidez

--Insulina se- - - Biostator

A

B

1200 1600 2000 2400 0400 0800Tempo

..~\

'\ f\\.~.._."•..••j\ ..4#.~.N •_ _ __ ··".i,.·..•'1:\..••/.•....·.............•l ...~·..\~..•••••.•..•.•••..

200

150

E 100oo~ 50E

UJcnO9150...J<9

100 \,

50

(90, 91) e controle de atividade, bem comomonitorização regular da glicemia (85,92), me.lhor distribuição da dose de insulina e evitar je.jum prolongado e qualquer possível estresse.

Muitas bombas de alça aberta para insulinaforam introduzidas (93, 94). Elas administrarninsulina continuamente e podem levar em con.ta as alterações em necessidades de insulinadurante as refeições e ser programadas para aatividade e o jejum noturno. Como são progra·madas com antecedência, no entanto, é precisomanter controle rígido da dieta e da atividade,e nenhum fator que não possa ser predetermi-nado é levado em consideração. Os períodos denecessidades aumentadas de insulina porestresse são, acreditamos, mais destrutivos.

A solução ideal é um sistema de alça fechadaque acompanhe a glicemia e administre a quan-tidade exata de insulina necessária, como faz opâncreas normal. Uma unidade grande, relati-vamente imóvel, está disponível e mostrou-seeficaz para o tratamento a curto prazo, como noparto, cesariana ou casos de cetoacidose (Fig.3.7)(95, 96). Um aparelho de implantação a longoprazo foi desenvolvido por Bessman e seu gru-po. Esse "pâncreas artifical" baseia-se em sensorde glicose oxidase medindo diretamente aglicose nos tecidos e ativando uma bomba

Figura 3.7.Níveisde glicemiaobtidoscomum siste-ma de administraçãode insulina com alça fechada(Biostator,MilesLaboratories,Elkhart,IN)e terapêu-ticaconvencionalideal,comdietaemúltiplasinjeçõesde insulinasubcutânea.A, Diabetesjuvenil.B, Diabe-tes do adulto.O sistemade alçafechadonão apenasreduzaglicemiamédiaatéum nívelpredeterminado,como também diminui as flutuações catabólicas eanabólicasrepresentadaspelosníveisde glicose.

,C)._~ --

NÃO-GESTANTE

ESTADOALIMENTADO

JEJUM

o ANABOLlSMO • CATABOLlSMO

No diabetes insulino-dependente, o médicoe a paciente assumem o papel de pâncreasmonitorizando o estado metabólico e controlan-do o estresse. Quanto melhor o controle~ maispróximo do normal fica a paciente. Qualquerestudo metabólico do diabetes reflete apenas oêxito ou a falha de um certo esquema terapêuticoem determinado grupo de pacientes (85). Nor-malmente, a secreção de insulina é ajustadamuitas vezes por dia para controlar o suprimen-to correto e o armazenamento dos principaiscombustíveis, o que se reflete nos níveis deglicemia. Um paciente diabético que recebe deduas a quatro doses de insulina por dia podeter sua necessidade média do hormônio, mas,certamente, não suas necessidades imediatas.Na maior parte do tempo, o diabético apresentainsulina circulante em excesso ou faltando. Oorganismo oscila muito entre estados anabólicose catabólicos. Essa constante mudança entre sín-tese e lise, especialmente de proteínas, pode serresponsável pelas complicações tardias da do-ença. A curto prazo, o organismo pode acomo-dar essas flutuações, a menos que seja necessá-rio um rápido aumento nos níveis de insulina,como no caso de estresse intenso.

A gestação é um período de alterações meta-bólicas rápidas, necessitando de um melhor ajus-te da administração de insulina. Além disso, porrazões que fogem ao escopo deste capítulo, aevolução fetal parece ser melhor quando os ní-veis glicêmicos maternos são constantementeestabilizados em 80 a 100 mg/l00 ml (85-89).Atingir um melhor controle exige dieta rígida

FINAL DA GRAVIDEZ:

ESTADOALIMENTADO

JEJUM

REFEiÇÕES: t

Figura 3.6. Efeito da gestação sobre combustíveismetabólicos(DeMetzgerBE,FreinkelN. Effectsofdiabetes mellitus in the endocrinologic and themetabolic adaptation of gestation. Semin Perinatal1978;2:309-318.)

Capítulo 3. Metabolismo de Combustível na Gravidez - Aspectos Teóricos 41

I I

SUPRIMENTODE BOMBA

PIEZO-ELÉTRICA

RESERVATÓRIODE INSULINA

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LÓGICA

3.8.Representação esquemática de células artificiaisimplantáveis. O eletrodo de glicoseoxidase sentedo tecido e ativa a bomba piezoelétrica quando os níveis de glicose estiverem acima de um valor

Ainsulina éadministrada subcutânea ou intraperitonealmente. Note que o sistemavascularenvolvido, para evitar problemas de coagulação.

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3:ª)..Modelos experimentais foram testados (97-99).Esses sistemas podem mostrar se essenciais

•.para diabéticas insulino-dependentes que dese-jem fazer atividade física regular.

Uma das complicações conhecidas em filhosmães diabéticas é a macrossomia. Sua

etiologia foi atribuída à hiperglicemia maternae ao hiperinsulinismo fetal. A normalização dagli(:enlia materna não elimina o problema. Foidem(m~,tr,ado que as concentrações de amino-ácidos e FFA maternos desempenham um pa-pel importante para determinar o peso fetal.Essas descobertos podem também explicar aele,vada incidência de macrossomia em filhos

mulheres obesas não diabéticas (24). Foi, po-rém, descoberta reduzida captação placentáriade aminoácidos em crianças pequenas para aidade gestacional (00).

42 Seção I. Adaptações Fisiológicas à Gravidez

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