Microsoft_PowerPoint_-_Genetica_de_populacoes
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Consanguinidade e genConsanguinidade e genéética de tica de populapopulaçções ões
Mestrado Integrado em Medicina
Henriqueta Coimbra Silva
?
Objectivos• Identificar a importância da consanguinidade na manifestação das
doenças de causa genética;
• Definir e calcular os coeficientes de consanguinidade e de endocruzamento;
• Orientar o aconselhamento genético de casais consanguíneos;
• Definir o princípio de Hardy-Weinberg e aplicá-lo no cálculo de frequências alélicas, genotípicas e fenotípicas;
• Identificar as situações que alteram o equilíbrio de Hardy-Weinberg
• Aplicar os conhecimentos da genética de populações às situações de aconselhamento genético
• Explicar a variabilidade genética entre diferentes populações e suas consequências no aconselhamento genético e medicina preventiva
• Definir o “efeito fundador” e suas consequências no aconselhamento genético
Consanguinidade
• Casal consanguíneo – com pelo menos um ascendente em comum
Possibilidade de herdar alelos idênticos
Aumento do risco dos descendentes manifestarem que doenças?
autossómicas recessivas e poligénicas
• Coeficiente de consanguinidade (r) – proporção de alelos idênticos nos elementos de um casal por terem
sido herdados de ascendentes comuns
• Coeficiente de endocruzamento (F) – proporção de loci em homozigotia nos descendentes de um casal
consanguíneo resultante da consanguinidade dos progenitores
Consanguinidade
Probabilidade de partilharem um determinado alelo
Consanguinidade
r = ?
Consanguinidade
K n
r = Σ (1/2)ii=1
1/21/2
r = (1/2)2+ (1/2) 2
r = 1/2
F = ½ r
F = 1/4
aaAaa
AaAAA
aA
r = ?r = (1/2)2
r = ¼
F = 1/8
Consanguinidade
r = (1/2)4 x 2
r = 1/8 F = 1/16
1/2
1/4
1/8
1ºpais/filhos; irmãos
2ºtios/sobrinhosmeios irmãosavô/neto
3ºprimos em “primeiro grau”
rGrau de parentesco
Aplicação: nas síndromas tumorais hereditárias de transmissão autossómica dominante, a existência de doença em familiares de 1º e 2º grau éconsiderado critério para identificação de portadores.
• Risco para primos em “primeiro grau” (terceiro grau de consanguinidade; r = 1/8):
* 6% (mortalidade infantil, anomalias congénitas e atraso mental)
* Cerca do dobro do risco verificado em casais não consanguíneos
• Risco para r = ¼ : 5 -10%
• Risco para irmãos, pais/filhos (incesto) r = 1/2: 50%atraso mental frequente
Consanguinidade: anomalias na descendência
Casal consanguíneo :
* Doenças conhecidas na família?
Consanguinidade: aconselhamento genético
Identificação de portadores
Doenças monogénicas → cálculo específico
Doenças multifactoriais → tabelas de risco empírico
- se r <1/32? → risco semelhante à restante população
- população com risco específico?
- população sem risco específico?
* Sem antecedentes:
vigilância normal mas rigorosa da gravidez (ecografia morfológica)
Consanguinidade
r = (1/2)4 x 2
r = 1/8?
1 x 1/8 x 1/4 = 1/32
Portador de mutação associada àmucoviscidose
Na ausência de consanguinidade
1 x 1/25 x 1/4 = 1/100
• Estudo das frequências alélicas e genotípicas nas populações
Consideremos uma população na qual há um locus com dois alelos, A e a, com as frequências de p e q respectivamente
p + q = 1 (100%)Calculemos a frequência de cada genótipo
Genética das populações
GenGenéética de populatica de populaççõesões
aaq2
aApq
aq
Aapq
AAp2
Ap
a
q
A
p
Gâmetas masculinos
p2
2pq
q2
AA
a
AAAa
aa
FrequênciaFenótipoGenótipo
Gâm
etas
fem
inin
os
• Se as frequências alélicas não se alterarem, as proporções entre as frequências dos vários genótiposirão manter-se ao longo das gerações, sendo as frequências de p2, q2 e 2pq
Lei de Hardy-Weinberg
p2 + q2 +2pq = 1p + q = 1
GenGenéética de populatica de populaççõesões
População em equilíbrio de Hardy-Weinberg
Factores que perturbam o equilíbrio de Hardy-Weinberg:
� Ausência de panmixia: cruzamento selectivo, consanguinidade
� Mutação
� Selecção (melhor/menor sobrevivência de determinado genótipo/meio)
� Pequena dimensão da população – deriva genética
� Migração (fluxo genético)
GenGenéética de populatica de populaççõesões
neomutaçõesPerda de alelos
doença genéticamente letal
• Se consanguinidadep: frequência do alelo Aq: frequência do alelo a F – factor de endocruzamento
Homozigotos para o alelo A: p2+Fpq
Homozigotos para o alelo a: q2+Fpq
Heterozigotos, Aa: 2pq-2Fpq
GenGenéética de populatica de populaççõesões
Selecção:
efeito do meio
e
“vantagem dos
heterozigotos”
Défice em G6PD - Favismo
Malária e drepanocitose
A frequência do alelo mutado é maior nas regiões do globo onde há malária.
GenGenéética de populatica de populaççõesões
Deriva genética: flutuações nas frequências dos alelos típicas das
pequenas populações; extinção de alelo; fixação de alelo
Migração: fluxo genético
Distribuição mundial do grupo sanguíneo B, com origem na Ásia; este grupo sanguíneo não existe entre certas tribos índias americanas.
GenGenéética de populatica de populaççõesões
• Locus autossómico com dois alelos, A e a, 1000 indivíduos genotipados ( total de 2000 alelos)
AA – 800Aa – 185aa - 15
Freq do alelo A (p) = (2 x 800 + 185) : 2000 = 0,8925
Freq do alelo a (q) = (2 x 15 + 185) : 2000 = 0,1075
796,5 (p2 x 1000)192 (2pq x 1000)11,5 (q2 x 1000)
80018515
AAAaaa
EsperadoObservadoGenótipo
Sem diferenças estatisticamente significativas: população em equilíbrio de Hardy-weinberg
Nas doenças autossómicas recessivas:
A frequência dos doentes = q2 (aa)
A frequência do alelo recessivo, q, = √ da frequência dos doentes
A frequência do alelo dominante = 1-q, visto que p + q = 1
A frequência dos heterozigotos = 2pq(probabilidade de um indivíduo saudável, sem antecedentes familiares da
doença, ser heterozigoto)
A frequência dos homozigotos saudáveis = p2
GenGenéética de populatica de populaççõesões
Cálculo de frequências alélicas e genotípicas a partir das frequências fenotípicas
GenGenéética de populatica de populaççõesões
??
◨◨ ◑◑
2/3
Doença autossómica recessiva com uma incidência de 1 /2500 recém-nascidos
q2 = 1/2500 q = 1/50 p ≅ 1
2pq ≅ 1/25
1/25
Risco de descendência afectada? 2/3 x 1/25 x 1/4
Aplicação no aconselhamento genético
Doenças recessivas ligadas ao X: locus do cromossoma X com dois alelos, A e a, 1000 homens e 1000 mulheres genotipados
GenGenéética de populatica de populaççõesões
Homens: 1000 (1000 alelos)
Doentes (a) : 1
Saudáveis (A): 999
Freq do alelo a: 1/1000
Freq do alelo A: 999/1000
Mulheres: 1000 (2000 alelos)
Doentes (aa): 0
Heterozigotas (Aa): 2
Freq do alelo a: 2/2000
A frequência da doença no sexo feminino? A frequência do alelo mutado q, é igual
à frequência da doença no sexo masculino e é idêntica na população masculina e feminina
2pq ≅ 2 x 1/1000 = 1/500
A frequência de heterozigotas?
q2 = 1/1000.000
Aplicação em Medicina Legal
Heterozigoto para o locus 12pq = 0,29
Homozigoto para o locus 2p2 = 0,04
Heterozigoto para o locus 32pq = 0,24
Heterozigoto para o locus 42pq = 0,3
Heterozigoto para o locus 52pq = 0,36
Amostra suspeita
0,29x0,04x0,24x0,3x0,36 = 1/3226
Probabilidade de encontrar outro indivíduo com o mesmo padrão de polimorfismos
GenGenéética de populatica de populaççõesões
Diversidade genética entre diferentes populações: as indicações para rastreios e a
pesquisa de mutações específicas variam com as populações
Mais elevada em África
Elevada na Europa, baixa na Finlândia, Ásia
e África
Mais elevada no norte da Europa, rara no Japão e Finlândia
Judeus Askenasis
Québec
Não existe na África subsariana
Anemia falciforme
Fibrose quística
Fenilcetonúria
D. de Tay-Sachs
Hipercolesterolémia familiar
Distrofia miotónica
Variações em diferentes populaçõesAlelo/doença/locus
DoenDoençças recessivas raras frequentes em certas as recessivas raras frequentes em certas populapopulaççõesões
Edema, proteinúria,...
Nanismo, polidactilia, cardiopatia,...
Esfingolipidose
Esfingolipidose
Atrofia muscular espinhal infantil
Anemia, esplenomegália,..
Crises hemolíticas
S. Nefrótico congénito
S. de Ellis-van Creveld
D . de Tay-Sachs
D. de Gaucher
D. De Werdnig-Hoffmann
β-TalassémiaDéfice em G6PD
Finlândia
Amish
Askenasis
Karaite (judeus)
Mediterrâneo
ClínicaDoençaGrupo
Mãe e filho Amishcom sindroma de Ellis-van Creveld
• Isolados genéticos
Barreiras geográficas (ilhas), religiosas, culturais, linguísticas → efeito fundador→ taxa elevada de endogamia→ elevada frequência de homozigotos recessivos (q2+Fpq)
→ elevada frequência de doenças recessivas raras
0.00004-0.00070.0050.020.04
CanadáJapãoÍndia (Andrha Pradesh)Samaritanos
F- coeficiente de endogamiaPopulação
GenGenéética de populatica de populaççõesões
Genética de populações
2.5000.0005.000.000
120.000.000
300.0006.000.000
1.660.000
1280-100
80-100
4012-16
400
4.000500
1.000
25.0002.5000
500
Costa RicaFinlândia
Japão
IslândiaQuebec
Sardanha
População actualNº de geraçõesNº de fundadoresPopulação
Populações fundadoras
Efeito fundador: um pequeno grupo abandona uma população e estabelece-se noutro local mantendo-se isolado. Esta colónia irá ter um padrão de frequências alélicas e de doenças distinto.
Exemplo: os franceses do Quebec só apresentam algumas, poucas mutações do gene BRCA1 entre as centenas já descritas; o mesmo acontece para os judeus Askenasis.