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MINISTÉRIO DA EDUCAÇÃO

UNIVERSIDADE FEDERAL DE GOIÁS

INSTITUTO DE PATOLOGIA TROPICAL E SAÚDE PÚBLICA

SEBASTIÃO RODRIGUES DE OLIVEIRA

O VÍRUS LINFOTRÓPICO-T HUMANO TIPO I (HTLV-I) E A SUA

PREVALÊNCIA ENTRE GESTANTES EM GOIÂNIA

Orientadora:

Professora Doutora Mariza Martins Avelino

Dissertação de mestrado

Goiânia-GO, 2005

1

UNIVERSIDADE FEDERAL DE GOIÁS

INSTITUTO DE PATOLOGIA TROPICAL E SAÚDE PÚBLICA

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA TROPICAL

SEBASTIÃO RODRIGUES DE OLIVEIRA

O VÍRUS LINFOTRÓPICO-T HUMANO TIPO I (HTLV-I) E A SUA

PREVALÊNCIA ENTRE GESTANTES EM GOIÂNIA

Orientadora:

Professora Doutora Mariza Martins Avelino

Dissertação apresentada ao programa de

pós-graduação em Medicina Tropical do

Instituto de Patologia Tropical e Saúde

Pública da Universidade Federal de Goiás,

para a obtenção do título de Mestre, Área de

concentração em Doenças Infecciosas e

Parasitárias.

Este trabalho foi realizado com auxílio financeiro da APAE (Associação de Pais e

Amigos dos Excepcionais) e da Secretaria Municipal de Saúde de Goiânia.

Goiânia, 2005

2

Dedicatória

Para Mabel, minha esposa, que

trouxe amor e emoção à minha vida

e aos meus filhos, Victor e Lara,

pérolas divinas a mim confiadas.

Para Ademar, minha mãe, e à

memória de José Rodrigues, meu

pai, exemplos de esforço, dedicação

e honestidade.

i

Agradecimentos

A Deus pelo dom da vida e oportunidade de aprender mais a cada dia;

Aos meus irmãos Luce Marina, Rubensmar, Maria Aparecida e Joana Darc pelo

companheirismo;

À minha orientadora Profa. Dra. Mariza Martins Avelino pela paciência,

disponibilidade, sugestões e correções oportunas;

À APAE – Goiânia por ter acreditado no meu trabalho e ter dado o suporte necessário

para que ele fosse desenvolvido e concluído;

Aos Biomédicos Ana Lúcia M. Minuzzi e José Vicente Macedo Filho pela cordialidade

e empenho, sem os quais esse trabalho não teria sido possível;

À Biomédica Flávia F. Moreira pelas informações sobre a técnica de realização do

exame ELISA;

Ao Dr. Ismael D. C. G. Filho do Centro de Genomas de São Paulo, pela realização dos

exames de PCR e informações prestadas;

Ao Prof. Dr. Otaliba Libânio de Morais Neto, secretário municipal de saúde na época do

estudo, pela autorização para realizar essa pesquisa;

ii

À coordenação e professores do Programa de Pós-graduação em Medicina Tropical do

IPTSP, especialmente Prof. Dr. Joaquim Caetano de Almeida Netto, pelos valorosos

ensinamentos e cordialidade;

Aos funcionários do IPTSP, especialmente José Clementino, pelo convívio e

colaboração;

Aos funcionários das unidades básicas da Secretaria Municipal de Saúde pela presteza

com os prontuários solicitados;

À médica ginecologista –obstetra Margareth Giglio pelo pronto auxílio prestado com as

valiosas informações sobre a sua dissertação de mestrado;

Ao Prof. Gersino Monteiro Filho pela contribuição com os dados estatísticos;

Aos amigos e médicos ginecologistas-obstetras Prof. Valdemar Naves do Amaral e

Wilson Morais Arantes pelo incentivo inicial;

Aos amigos Edweis e Carlos pelos préstimos sempre na hora certa;

À amiga Carminha pela tradução dos resumos;

Aos professores Dr. Mário Silva Approbato, Dra Divina das Dores de Paula Cardoso e

Dr. Joaquim Caetano de Morais Netto, que constituiram a banca de qualificação, pelas

iii

valiosas e oportunas correções, recomendações e sugestões;

À Prof. Dra Regina Maria Bringel Martins pelo auxílio na correção de parte do texto;

Às gestantes que fizeram parte desse estudo;

À minha família pela paciência, carinho e apoio.

iv

Lista de tabelas

v

ARTIGO II – Estudo da soroprevalência do vírus linfotrópico-T humano tipo I

entre gestantes em Goiânia, Goiás, Brasil.

Tabela 1 – Soropositividade ao vírus HTLV-I em relação à idade em gestantes de

Goiânia, no período de setembro/2003 a dezembro/2004.

Tabela 2 – Soropositividade ao vírus HTLV-I em relação ao grau de instrução em

gestantes de Goiânia, no período de setembro/2003 a dezembro/2004.

vi

Lista de Siglas e Abreviaturas

vii

SIDA síndrome da imunodeficiência

adquirida

APAE Associação dos pais e amigos dos

excepcionais.

ATL leucemia/linfoma de células T do

adulto

AZT azidodeoxitimidina

EDTA ácido etilenodiaminotetracético

ELISA ensaio imunoenzimático

HAM mielopatia associada ao HTLV-I

HAM/TSP mielopatia associada ao HTLV-I/paraparesia espástica tropical

HAU uveíte associada ao HTLV-I

HIV vírus da imunodeficiência humana

HTLV-I vírus linfotrópico de células T humano tipo I

HTLV-II vírus linfotrópico de células T humano tipo II

IgG imunoglobulina G

IL interleucina

Kb quilopares de bases

LTRs terminais longos de sequência

repetidas

OMS Organização Mundial de Saúde

p nível de significância

PCR reação em cadeia de polimerase

TNF fator de necrose tumoral

TSP paraparesia espástica tropical

viii

UDIs usuários de drogas ilícitas injetáveis

ix

Sumário

1

Dedicatória i

Agradecimentos iii

Lista de Tabelas vii

Lista de Siglas e Abreviaturas ix

Apresentação, Justificativas e Objetivo 4

Resumo 8

Abstract 10

Referências Bibliográficas 12

Artigo 1 – Importância da infecção pelo Vírus Linfotrópico-T Humano Tipo I

(HTLV-I), Síndromes Clínicas Associadas e Transmissão Vertical –

Atualização 13

Resumo 14

Introdução 15

Aspectos Virológicos 17

Epidemiologia 17

Doenças Associadas ao HTLV-I 19

ATL 20

HAM/TSP – Mielopatia Crônica 21

HAU 23

OUTRAS DOENÇAS 25

HTLV-I e Gravidez 25

Diagnóstico da Infecção pelo Vírus HTLV-I 29

Prevenção 30

Abstract 32


Artigo 2 - Estudo da Soroprevalência do Vírus Linfotrópico–T Humano Tipo I

entre Gestantes em Goiânia, Goiás, Brasil 43

Resumo 45

Abstract 46

Introdução 47

Pacientes e Métodos 49

2

Resultados 51

Discussão 53

Conclusões 56


Considerações Finais e conclusões 60

Anexos 62

3

Apresentação, justificativas e objetivos

4

Esta dissertação, sob a forma de dois artigos, é composta por uma parte inicial

intitulada “IMPORTÂNCIA DA INFECÇÃO PELO VÍRUS LINFOTRÓPICO–T

HUMANO TIPO I (HTLV-I), SÍNDROMES CLÍNICAS ASSOCIADAS E

TRANSMISSÃO VERTICAL”, que consiste de uma atualização, dando ênfase ao

comportamento desse vírus nas gestantes e nutrizes, já que a transmissão vertical é uma

importante forma de se adquirir esse retrovírus. Esse primeiro artigo será submetido

para a publicação na Revista de Patologia Tropical. A segunda parte é composta pelo

artigo “ESTUDO DA SOROPREVALÊNCIA DO VÍRUS LINFOTRÓPICO–T

HUMANO TIPO I ENTRE GESTANTES EM GOIÂNIA, GOIÁS, BRASIL”, que

apresenta um estudo em gestantes que fizeram o pré-natal nas unidades da Secretaria

Municipal de Saúde de Goiânia, no período de setembro de 2003 a dezembro de 2004,

nas quais, entre os exames de rotina pré-natal foi incluído o teste ELISA para o vírus

HTLV-I. Nas pacientes que apresentaram resultado reagente, ao rastreamento, foi então

realizado a PCR para a confirmação da infecção e genotipagem. Os dados referentes à

idade e ao grau de instrução foram comparados entre o grupo das gestantes infectadas e

não infectadas. Esse artigo será submetido para a publicação na Revista Brasileira de

Ginecologia e Obstetrícia.

O HTLV-I é um retrovírus com potencial oncogênico que está relacionado a

doenças importantes como a leucemia/linfoma de células-T de adultos (ATL),

mielopatia/paraparesia espástica tropical (HAM/TSP) e uveíte (HAU). Essas patologias

podem ocorrer em 2 a 5% dos indivíduos infectados, geralmente 20 a 30 anos após a

infecção( Gessain 2004).

Estima-se que haja cerca de 15 a 20 milhões de pessoas infectadas pelo HTLV-I

em todo o mundo e que o Brasil abrigue cerca de 2,5 milhões desses indivíduos (Proietti

et al. 2002). Ele é endêmico no Japão, Caribe, África Equatorial, América do Sul,

5

Melanésia, Ilhas Solomon e região nordeste do Irã (Vrielink & Reesink 2004).

A variação espacial das taxas de soroprevalência, em áreas endêmicas, é uma

característica marcante desse vírus e em indivíduos pertencentes a grupos de risco como

UDIs e portadores do HIV ela é mais elevada ( Veronesi & Foccacia 2000).

O HTLV-I não é facilmente transmitido, já que o contato célula-célula é

necessário (Tsukasaki 2000). As vias mais comuns de se adquirir a infecção são a

hemotransfusão, relações sexuais, uso de agulhas e seringas contaminadas e a via

vertical. No Brasil, desde 1993, é obrigatório realizar os exames para rastrear o HTLV-I

nos bancos de sangue (Veronesi & Focaccia 2000), mas esse rastreamento ainda não faz

parte da rotina pré-natal na grande maioria dos serviços públicos e privados do País.

Isso é preocupante porque a transmissão vertical pode ocorrer em 15% a 25% dos casos

quando a amamentação ocorre livremente (Bittencourt 1998).

O diagnóstico da infecção pelo HTLV-I é realizado em duas etapas, sendo a

primeira para o rastreamento, através do ELISA, e a segunda para a confirmação, pela

PCR ou pelo western-blot (Manns et al. 1999).

As medidas profiláticas consistem basicamente no rastreamento entre doadores

de órgãos, de sangue, grávidas, especialmente quando provenientes de áreas endêmicas

ou pertencerem a grupo de risco, além do aconselhamento de indivíduos portadores

sobre práticas sexuais, amamentação e compartilhamento de seringas e agulhas (Gessain

2004).

No Brasil, o número de estudos realizados envolvendo gestantes e o HTLV-I

ainda é pequeno e em Goiás, nenhum foi publicado até o momento. Diferentemente do

HIV, o HTLV-I e suas implicações durante a gravidez e amamentação são muito pouco

conhecidos entre os pré-natalistas e pediatras de Goiânia e não há, por parte das

autoridades governamentais, uma política de saúde definida para as gestantes portadoras

6

do HTLV-I, incluindo a capacitação do pessoal que atua na assistência pré-natal. Esse

conjunto de fatores foi motivação para a realização desse trabalho, que tem como

objetivo principal determinar a soroprevalência do HTLV-I entre as gestantes atendidas

nas unidades da Secretaria Municipal de Saúde de Goiânia, além de avaliar algumas

características epidemiológicas desse grupo (idade, número de gestações, estado civil e

grau de instrução), visando subsidiar ações para o controle desse problema.

7

Resumo

8

O HTLV-I é um retrovírus e está associado a várias doenças na espécie humana

como ATL, HAM/TSP e HAU, as quais podem ocorrer em 2% a 5% dos indivíduos

infectados. A ATL é uma doença maligna que pode se apresentar de forma muito

agressiva e com um pequeno tempo de sobrevida, a HAM/TSP é uma doença

neurodegenerativa crônica que acomete principalmente a parte torácica da medula e a

HAU é uma uveíte de início agudo ou sub-agudo, que deve fazer parte dos diagnósticos

diferenciais das uveítes idiopáticas.O HTLV-I é cosmopolita e apresenta uma

distribuição muito heterogênea, sendo endêmico principalmente em países pobres.

Todavia, no Japão, um país rico, é descrita sua maior soroprevalência (17%). No Brasil,

com ênfase especial em Salvador, o HTLV-I é considerado endêmico. A transmissão do

HTLV-I ocorre por meio de relações sexuais, hemotransfusão, uso de seringas e agulhas

contaminadas por IDUs e pela via vertical, especialmente pela amamentação. No Brasil,

poucos estudos de soroprevalência desse retrovírus em gestantes foram publicados. Esse

estudo avaliou 15.485 gestantes atendidas na rede municipal de saúde de Goiânia, no

período de setembro/2003 a dezembro/2004, utilizando o ELISA para o rastreamento do

HTLV-I e a PCR para a confirmação da infecção e genotipagem. A prevalência

encontrada foi de 0.103% (16/15.484). Três variáveis foram comparadas entre os grupos

de gestantes infectadas e não infectadas: Idade média, idade ≥ 30 anos e grau de

instrução. Houve diferença com significância estatística para as duas últimas variáveis.

Apesar da prevalência encontrada ser pouco expressiva numericamente, o rastreamento

do HTLV-I se justifica no pré-natal, já que as medidas profiláticas para a transmissão

vertical são eficientes e simples e as conseqüências para a criança infectada podem ser

extremamente danosas, visto que sérios agravos podem comprometê-las em um período

muito precoce da idade produtiva.

9

Abstract

10

The HTLV-I is a retrovirus and it is associated to several human diseases such as

the adult T-cell leukemia/limphoma (ATL), the myelopathy associated to the HTLV-

I/spastic paraparesis/HTLV-I – associated myelopathy (TSP/HAM) and the uveitis

associated to the HTLV-I (HAU). Around 2% to 5% of the individuals infected by the

virus will develop these diseases. The ATL is a malignant disease able to present itself

in a very aggressive way and within a short time span, the TSP/HAM is a chronic

neurodegenerative illness that attacks mainly the thoracic part of the marrow and the

HAU is an uveitis which begin in an acute or sub-acute way and should be included in

the differential diagnoses of the uveítis. The HTLV-I is cosmopolitan and has a very

heterogeneous distribution, being endemic mainly in poor countries. However, in the

Japan, which is a rich country its seroprevalence is high (17%). In Brazil, especially in

Salvador, the HTLV-I is considered endemic. The HTLV-I transmission occurs by

means of sexual relations, blood transfusion, use of syringes and contaminated needles

by IDUs and vertical transmission, especially breast-feeding. In Brazil few studies of

HTLV-I seroprevalence in pregnant women were made and in Goiás this data was not

known. This study assessed 15.485 pregnant women assisted in the Goiânia health

public unit, during the period from September/2003 to December/2004, using ELISA

for the screening and PCR as infection confirmation and for the genotypic of the virus.

The prevalence of 0.103% (16/15.484) was found. Three variables were compared

between the infected pregnant women group and the non-infected group: average age,

age ≥ 30 years and education level. A significant statistical difference was noticed in the

last two variables. In spite of the relative low absolute number of the seroprevalence

found, its screening is justified during prenatal care because the prophylactic measures

for the vertical transmission are efficient and simple plus the consequences for the

infected child can be extremely harmful, serious diseases can affect them in a very early

period of his or her productive phase.

11

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

Bittencourt AL 1998. Vertical transmission of HTLV-I/II: a review. Rev Inst Med Trop

40: 241-50.

Gessain A 2004. Rétrovirus humains HTLV-1 et HTLV-2. Maladies infectieuses 1: 203-

20.

Manns A, Hisada M, La Grenade 1999. Human T-limphotropic vírus type I infection.

Lancet 353: 1951-58.

Proietti ABFC, Ribas JGR, Catalan-Soares BC 2002. Infecção e doença pelos virus

linfotrópicos humanos de células T (HTLV-I/II) no Brasil. Rev Soc Bras Med Trop 5:

499-508.

Tsukasaki K, Koeffler P, Tomonaga M 2000. Human T – lymphotropic virus type I

infection. Baillière’s Clinical haematology 02: 231- 243.

Veronesi R, Focaccia R 2000. Retroviroses Humanas: Doenças associadas ao HTLV:

etiologia, patogenia, patologia clínica, tratamento, prevenção. São Paulo, editora

Ateneu, São Paulo.

Vrielink H, Ressink HW 2004. HTLV-I/II prevalence in different geographic locations.

Transf Med Rev 18: 46-57.

12

Artigo 1

13

IMPORTÂNCIA DA INFECÇÃO PELO VÍRUS LINFOTRÓPICO–T HUMANO

TIPO I (HTLV-I), SÍNDROMES CLÍNICAS ASSOCIADAS E TRANSMISSÃO

VERTICAL – ATUALIZAÇÃO.

Autores:

Sebastião Rodrigues de Oliveira*

Mariza Martins Avelino**

Endereço para correspondência:

Sebastião Rodrigues de Oliveira:

Alameda D-5, Qd. 16, Lt. 15, Jd. Mônaco - Goiânia-GO

CEP: 74.936.560

E-mail: [email protected]

Esse trabalho teve o apoio financeiro da APAE e Secretaria Municipal de Saúde de

Goiânia

* Mestrando do Instituto de Patologia Tropical e Saúde Pública/UFG

** Profa. Dra. do Departamento de Pediatria e Puericultura da Faculdade de

Medicina/UFG. Programa de Pós-Graduação em Medicina Tropical (Doenças

Infecciosas e Parasitárias) IPTSP/UFG.

RESUMO

O vírus linfotrópico-T humano tipo I (HTLV-I) descrito pela primeira vez há

14

vinte e cinco anos, é o primeiro retrovírus associado à doença maligna em humanos, a

leucemia/linfoma de células-T de adultos (ATL). Ele também está relacionado a outras

doenças não malígnas, principalmente a mielopatia associada ao HTLV-I/paraparesia

espástica tropical (HAM/TSP), que é uma doença crônica neurodegenerativa e a uveíte

associada ao HTLV-I (HAU). Os mecanismos de como o vírus provoca essas doenças

permanecem desconhecidos. Esse retrovírus apresenta uma distribuição mundial

heterogênea e é endêmico em vários países, incluindo o Brasil. A região sul do Japão

apresenta a maior soroprevalência em todo o mundo. O HTLV-I é transmitido

principalmente pela amamentação, relações sexuais, hemotransfusão e agulhas

contaminadas. A transmissão vertical pode ocorrer em 15% a 25% das gestantes

infectadas. As medidas profiláticas são eficientes e simples e consistem basicamente na

orientação dos portadores do vírus para evitarem a doação de sangue, órgãos e leite,

usarem preservativos nas relações sexuais, não compartilharem agulhas e das mães para

não amamentarem suas crianças.

Palavras-Chave: HTLV-I. Soroprevalência. Gestantes. Transmissão Vertical.

INTRODUÇÃO

O vírus linfotrópico de células-T humano tipo I é o primeiro onco-retrovírus

conhecido que afeta o homem. Ele foi isolado em 1980, nos EUA, no laboratório de R.

Gallo a partir de uma cultura de linfócitos-T do sangue periférico de um paciente

portador de linfoma cutâneo de células – T (17). Esse vírus apresenta uma distribuição

mundial e afeta milhões de pessoas. A sua prevalência varia significativamente com a

região geográfica, sendo que a infecção é endêmica no Japão, Caribe, África, Melanésia,

15

Nova Guiné e América do Sul (71). Dentro dessas áreas endêmicas a sua frequência

pode sofrer alterações importantes de acordo com grupos étnicos e/ou raciais e grupos

de risco. A região sul do Japão apresenta a maior taxa de prevalência desse retrovírus

em todo o planeta, atingindo 17% (57). No Brasil, essa taxa varia de 0.1% no Piauí a

1.5% em Salvador, Bahia, em doadores voluntários de sangue (55).

A transfusão, provavelmente, é o modo mais eficiente de transmissão do vírus.

Nos EUA desde 1988 já se faz a pesquisa para o HTLV-I entre os hemodoadores (40) e

no Brasil, esse rastreamento teve início em 1993, a partir da publicação da Portaria

1.376, de 19 de novembro de 1993, editada pelo Ministério da Saúde (71). A

transmissão vertical, sexual e o compartilhamento de agulhas entre os usuários de

drogas ilícitas injetáveis (UDIs) também são formas importantes de adquirir a infecção

(17, 55).

O HTLV-I apresenta tropismo pelas células T e algumas doenças estão

relacionadas à infecção por esse vírus, sendo que ATL, a HAM/TSP e a HAU são as

principais (10). A história natural dessas entidades clínicas ainda não está bem

esclarecida e futuros estudos são necessários para que sejam determinados os fatores

envolvidos na sua fisiopatogenia (19, 40).

O diagnóstico da infecção pelo vírus HTLV-I é realizado em duas etapas, sendo

a primeira o rastreamento, através do ELISA e a segunda , o confirmatório pelo Western

– Blot e/ou PCR (40). As medidas profiláticas são bastante eficientes, especialmente no

que se refere ao aconselhamento de indivíduos infectados sobre a amamentação, práticas

sexuais e compartilhamento de seringas e agulhas por usuários de drogas ilícitas

injetáveis.

16

ASPECTOS VIROLÓGICOS

O HTLV-I é classificado no gênero Deltaretrovírus da família Retroviridae e

apresenta potencial oncogênico (71). A partícula viral é envelopada e apresenta um

diâmetro de 80 a 110 nanômetros (19). O genoma é constituído por RNA de fita única

diplóide, com aproximadamente 9 Kb e contém os genes estruturais gag, pol e env, os

genes reguladores tax e rex, e duas terminações longas de sequências repetidas (LTRs)

(17, 19). O gen gag codifica as proteínas do core P19 e P24, o gen pol codifica as

enzimas transcriptase reversa e integrase e o gen env as glicoproteínas gp 21, que é

uma proteína transmembrana, e a gp 46, que é a mais externa do envelope (35). O gen

rex codifica a proteína rex, que é responsável pela regulação pós- transcricional,

enquanto o gen tax codifica a proteína tax, que por sua vez é ativadora da transcrição,

tendo um possível papel na oncogênese (70). O HTLV-I apresenta tropismo pelos

linfócitos-T e quando no interior dessas células alvo, sob a ação da transcriptase reversa,

promove a síntese da fita de DNA, que se integra ao genoma da célula hospedeira (17).

EPIDEMIOLOGIA

A origem do HTLV-I é controversa. É possível que tenha ocorrido transmissão

enzoótica para o homem a partir de primatas, já que outros retrovírus foram isolados

nesses animais na África e Ásia (41). Quanto a sua presença na América do Sul, duas

hipóteses principais foram formuladas: A primeira seria a introdução desse vírus pelos

imigrantes asiáticos que chegaram via América do Norte há cerca de 10.000 anos e

17

segunda seria a de que o vírus chegou a esse Continente trazido pelos escravos

provenientes da África. Essas duas rotas se baseiam em estudos filogenéticos realizados

em várias populações étnicas da América do Sul (22, 77). A imigração japonesa no

início do século XX também pode ter contribuido para a entrada desse vírus,

especialmente no Brasil e isso ficou demonstrado em estudo multicêntrico realizado

nesses dois países que evidenciou uma baixa variabilidade genômica entre os vírus

encontrados (76, 78).

Acredita-se que exista no mundo cerca de 15 a 20 milhões de pessoas infectadas

pelo HTLV-I (55). Esse vírus apresenta algumas características epidemiológicas

peculiares: Concentração em áreas geográficas específicas (dentro dessas áreas

apresenta uma distribuição muito heterogênea, de acordo com os grupos estudados),

aumento da soroprevalência com a idade e é mais frequente em mulheres que em

homens, principalmente naquelas com idade superior aos 40 anos (46).

O Japão é a região do mundo que apresenta a maior soroprevalência do HTLV-I,

especialmente no sul onde ela atinge 17%. Esse vírus também é endêmico no Caribe,

África equatorial, América do Sul, Nordeste do Irã, Melanésia, Ilhas Solomon e entre os

aborígenas australianos (24, 64, 73). No Caribe, a prevalência varia de 4% a 9% e nos

EUA ela é de 0,016% - 0,1%, entre os doadores de sangue (64, 36). Em Londres é de

0,006% a 0,012% entre as gestantes não imigrantes de áreas endêmicas e de 1,7% entre

as grávidas provenientes do Caribe (01).

Na América do Sul esse vírus afeta várias populações étnicas. Em um estudo

realizado no Peru com 568 mulheres, apresentando idade ≥ 20 anos, a soroprevalência

média entre as cidades de Huanta, Lima e El Carmem foi de 2,5% (57).

No Brasil, a prevalência do HTLV-I é muito variável de acordo com a região

18

avaliada. Entre os doadores de sangue, ela foi de 0,08% em Florianópolis, 0,3% em São

Paulo e 1,5% em Salvador (55, 60). Entre UDIs, Andrade et al encontraram 25,5% de

positividade para o HTLV-I na Cidade de Salvador (03). Já no Rio de Janeiro, outro

estudo com uma amostra apresentando o mesmo fator de risco (UDIs) a taxa foi de 13%

(23). Entre os portadores de SIDA (Síndrome da Imunodeficiência Adquirida) da região

nordeste brasileira, Moreira et al encontraram 22,7% de coinfecção com o HTLV-I (45)

e em São Paulo-SP foi observado 14% (09). Entre portadores assintomáticos do HIV, a

prevalência do HTLV-I foi 1,5% em São Paulo-SP (09) e 6% em Santos-SP (15). Esses

estudos mostram que a coinfecção entre o HIV e o HTLV-I é freqüente, já que as vias de

transmissão desses vírus são semelhantes.

No mundo, três grandes grupos filogenéticos do vírus foram identificados: O

cosmopolita, o centro-africano e o melanésio. O primeiro grupo pode ser subdivido em

cinco sub-grupos: A, B, C, D e E. No Brasil todos os vírus HTLV-I isolados pertencem

ao grupo cosmopolita e em estudo realizado em São Paulo, Segurado et al identificaram

73,8% do sub-grupo A, 7,1% do B, 7,1% do C e 12% do E (60, 61).

DOENÇAS ASSOCIADAS AO HTLV-I

A maioria dos portadores do vírus HTLV-I permanecem assintomáticos ao longo

da vida, apesar dos possíveis efeitos imunossupressivos, neoplásicos e inflamatórios

relacionados aos retrovírus (19). Três síndromes clínicas têm sido diretamente

associadas ao HTLV-I: ATL, HAM/TSP e HAU (70). Há relatos de outras doenças que

podem estar relacionadas ao HTLV-I como Artropatia Inflamatória Crônica, Síndrome

de Sjögren, Polimiosite, Alveolite, Dermatite Infecciosa, Tireoidite além de

19

imunossupressão (70).

ATL

A ATL é uma entidade clínico-patológica distinta em que as células-T malignas

periféricas infiltram vários órgãos como a pele, baço, fígado e pulmões (40). Ela foi

descrita pela primeira vez em 1977, no Japão, por Takatsuki (66). Essa doença afeta ao

longo da vida, 2,5% dos portadores do vírus HTLV-I, sendo um pouco mais freqüente

nos homens (3% a 5%) do que nas mulheres (1% a 2%). Em regiões onde a infecção é

endêmica entre as crianças, a ATL acomete principalmente as pessoas na 6a década de

vida e por isso acredita-se que o período que se estende desde a infecção até o

aparecimento dessa doença é muito longo, ou seja, acima de 20 a 30 anos (75).

A ATL geralmente se apresenta com lesões infiltrantes na pele, adenopatia

periférica, hepatoesplenomegalia, lesões ósseas líticas e hipercalcemia (65). Quatro

formas clínicas de ATL têm sido descritas: leucêmica, linfomatosa, crônica e

smoldering. As duas primeiras são as formas agudas e geralmente são muito agressivas

e letais, com uma média de sobrevida de 06 a 10 meses (75). A forma crônica apresenta

sobrevida média de 24 meses e a smoldering, de 42 meses. Níveis elevados de

desidrogenase lática e de cálcio séricos, lesões múltiplas e idade superior a 40 anos

estão associadas a um tempo menor de sobrevida, independente da forma clínica inicial

(55). A forma smoldering é um estágio entre o portador assintomático e aquele que

apresenta a monoclonalidade e demora cerca de 10 a 15 anos para evoluir para as formas

aguda ou crônica (55).

A forma clínica aguda leucêmica caracteriza-se por apresentar linfocitose atípica

20

e hipercalcemia, enquanto a linfomatosa é praticamente semelhante a outros linfomas

não-Hodgkin exceto por apresentar hipercalcemia e lesões de pele. A crônica

geralmente apresenta uma contagem de linfócitos-T superior a 3.500/mm3, lesões de

pele, e infecções oportunistas: Pnemonia por Pneumocyatis carinii, infestação

persistente por strongyloides stercoralis e escabiose crostosa crônica (40). A forma

smoldering se caracteriza por apresentar menos que 4.000 linfócitos/mm3 e mais de 5%

de linfócitos-T maduros anormais e lesões cutâneas freqüentes e resistentes ao

tratamento. Tanto a forma crônica quanto a smoldering podem evoluir para a forma

aguda (55).

No Japão, a forma clínica aguda leucêmica é a mais freqüente, com 57% dos

casos; a linfomatosa 19%, a crônica 19%, e a smoldering 5% (62). Na Jamaica essa

freqüência é respectivamente: 47%, 27%, 21% e 5% (25).

O tratamento adequado para a ATL ainda não está estabelecido. A quimioterapia

utilizada para linfomas não-Hodgkin não é eficaz. As combinações de interferon-α com

zídovudina e os anticorpos anti-CD 25 foram testados com bons resultados, mas ainda é

necessário a realização de mais estudos randomizados para que essas opções

terapêuticas sejam aceitas definitivamente (21, 26, 79).

HAM/TSP – MIELOPATIA CRÔNICA.

O primeiro caso descrito de Paraparesia Espástica Tropical (TSP) foi no Caribe,

em 1956, por Cruickshank (11), mas a sua etiologia ficou sem definição por quase 30

anos quando então ela foi associada ao HTLV-I por Gessain, ao se encontrar anticorpos

21

anti-HTLV-I no líquor de um paciente com uma doença neurológica progressiva que foi

denominada de mielopatia associada ao HTLV-I (HAM) (20). Em 1988, a Organização

Mundial de Saúde decidiu que as duas patologias (TSP e HAM) descritas em épocas

diferentes eram a mesma (40).

O quadro neurológico que pode vir a se manifestar nos portadores desse vírus é

muito variável, sendo que o mais freqüente é o quadro clínico da HAM/TSP. Portanto é

mais adequado denominá-lo complexo neurológico associado ao HTLV-1 e não apenas

de HAM/TSP (04).

Estima-se que menos de 2% dos indivíduos infectados pelo HTLV-I

desenvolverão essa doença e não está claro porque apenas uma pequena parcela dos

infectados desenvolvem o quadro neurológico (4, 40). Essa neuropatia é mais comum

no sexo feminino e apresenta uma epidemiologia complexa, como a participação de

fatores ambientais, entre os quais, a presença de plantas nativas de algumas regiões

como a cyca revoluta e cyca circinalis (81). Em países como Equador e Trinidad-

Tobago todos os casos de HAM/TSP foram positivos para o HTLV-I, enquanto que em

Cuba, México e Tailândia todos foram negativos (80).

A área do SNC (sistema nervoso central) mais afetada é a parte inferior da

medula torácica em que macroscopicamente se observa atrofia (19). Pela microscopia

óptica nota-se processo inflamatório resultante de infiltração linfocitária com posterior

degeneração da substância branca e reação glio-mensenquimal (55). O estudo do líquor

evidencia uma pleocitose moderada (menor que 30 células/ml) com predomínio de

linfócitos e proteínas levemente aumentadas ou normais (19). O mecanismo pelo qual o

HTLV-I causa doença neurológica está longe de ser esclarecido: reações auto-imunes

aos linfócitos infectados que infiltram o SNC e às próprias células normais da medula,

devido ao mimetismo que ocorre entre proteínas virais e essas células alvo; lesões às

22

células endoteliais por ação direta do vírus e a agressão causada por citocinas

produzidas, como o fator de necrose tumoral alfa e a interleucina-15 têm sido propostas

para explicar a fisiopatologia da HAM/TSP (17, 18). Geralmente a carga proviral e os

títulos de anticorpos séricos anti-HTLV-I são maiores em pacientes que desenvolvem o

quadro neurológico quando comparados aos portadores sãos e aqueles com ATL (19).

O uso de corticóides, α-interferon, plasmaferese, vitamina C em altas doses,

heparina, azatioprina e anticorpos anti-interleucina-2 têm sido utilizados como opções

terapêuticas (19). A lamivudina e a azidotimidina foram testadas em alguns ensaios

clínicos, mas o uso rotineiro depende de estudos posteriores (55, 67).

HAU

A uveíte é uma doença inflamatória da úvea de etiologia infecciosa (tuberculose,

sífilis, citomegalia, etc) ou não infecciosa (sarcoidose, doença de Behcet, síndrome de

Vogt-koyanagi-Harada, etc), mas em cerca de 40% dos casos a causa não é estabelecida.

Ela é citada como sendo a terceira doença relacionada ao HTLV-I (55).

Em 1989, Ohba et al descreveram várias alterações oculares em pessoas

portadoras desse vírus (49), mas foi através de estudos abrangentes realizados no sul do

Japão três anos depois, que Mochizuki et al se tornaram os principais responsáveis pela

descrição dessa associação (42, 43). Os estudos de Mochizuki et al demonstraram que

35% dos pacientes com quadro de uveíte idiopática apresentavam sorologia positiva

para o HTLV-I, enquanto que isso ocorreu em 10% daqueles com uveíte de etiologia

definida. Fora do Japão, os casos descritos de HAU não são freqüentes. No Brasil,

23

Pinheiro detectou 3,6% de indivíduos positivos para o HTLV-I entre aqueles que

apresentavam um quadro de uveíte de etiologia indefinida (53). Delgado et al.

encontraram 8,5% de portadores do HTLV-I entre os indivíduos com o mesmo quadro

na cidade de Recife (12). Geralmente os portadores de HAU apresentam idade inferior a

50 anos e há uma leve predominância (60%) no sexo feminino.

A fisiopatologia da HAU não está esclarecida. Linfócitos-T constituem a maioria

das células no humor aquoso desses pacientes e a presença do DNA pró-viral nessas

células sugerem que elas possuem papel fundamental na uveíte, principalmente pela

produção de citocinas, em especial a interleucina-6 (51, 56). Isso leva a crer em reações

auto-imunes como causadoras dos danos, além da ação direta do próprio vírus.

O quadro clínico se manifesta por discreta turvação visual de início agudo ou

sub-agudo e moscas volantes. Ao exame físico nota-se opacificação vítrea, irite e

vasculite retiniana discretas (71). O comprometimento unilateral é mais comum que o

bilateral (42).

Para se fazer o diagnóstico é necessário excluir outras causas de uveítes e o

indivíduo deve apresentar sorologia positiva para o HTLV-I (71). O uso da PCR em

células monoclonais do humor vítreo pode ser realizado (52).

No tratamento utiliza-se corticóide tópico e/ou sistêmico com melhora

significativa da acuidade visual, mas após a suspensão da medicação pode ocorrer

recidiva (40).

24

OUTRAS DOENÇAS ASSOCIADAS AO HTLV-I

Além das doenças hematológicas, neurológicas e oftalmológicas, outras doenças

têm sido relacionadas à infecção pelo HTLV-I, como doenças auto-imunes (Polimiosite,

Síndrome de Sjögren, Tireoidite e Alveolite) e a Dermatite Infecciosa. Essa última foi

descrita por La Grenade et al. em 1990, na Jamaica (33). Vários casos de afecção

dermatológica foram relatados em países endêmicos para o HTLV-I como Japão,

Trinidad-Tobago, Colômbia e Brasil. Geralmente afeta crianças e se manifesta por

eczema agudo com lesões eritêmato-pápulo-crostosas principalmente no vestíbulo nasal.

Outras regiões do corpo que podem ser acometidas são couro cabeludo, ouvido externo,

as axilas e áreas retro-auriculares e paranasais (48). Às vezes podem ocorrer lesões

papulosas disseminadas e é freqüente uma descarga nasal aquosa crônica (55). O

isolamento de staphylococcus aureus e streptococcus pyogenes em culturas de secreção

nasal e de lesões de pele é comum (55). A doença responde ao uso de antibióticos, mas

a recidiva é certa quando se retira a medicação (40). A relação entre imunossupressão e

a dermatite infecciosa é evidenciada pelo predomínio de infecção por bactérias pouco

virulentas e as recidivas freqüentes (55) Com o avançar da idade esse quadro melhora,

mas pode ser um sinal de um possível desenvolvimento de ATL ou HAM/TSP no futuro

(34).

HTLV-I E GRAVIDEZ

A infecção pelo vírus HTLV-I em gestantes apresenta grande importância por ser

possível ocorrer transmissão vertical, principalmente pela amamentação e, em menor

25

proporção, pela via transplacentária e pelo canal do parto (05).

A soroprevalência do vírus HTLV-I em gestantes assintomáticas é bastante

variável em todo o mundo. Em estudo realizado no Japão durante 14 anos observou-se

uma taxa de prevalência média de 3,9%, sendo que foi maior no primeiro ano da

pesquisa (7,3%), decresceu gradativamente a cada ano e no último (2002) foi de apenas

1,8%. Isso mostra um efeito de corte nítido, de acordo com a época estudada, já que

medidas de prevenção estavam sendo adotadas naquele país há algum tempo (39). Em

Londres, Ades et al., detectaram uma soroprevalência de 1,7% entre as gestantes

nascidas no Caribe, 0,32% naquelas oriundas da África Central e de 0,006% a 0,012%

entre as que não eram provenientes de áreas endêmicas. Com esses resultados foi

estimado que a prevalência geral do vírus HTLV-I entre as gestantes londrinas era de

aproximadamente 0,031% (01). No Brasil, são poucos os estudos publicados. Em

Salvador-Bahia, Santos et al. encontraram uma prevalência de 0,88% entre as gestantes

de baixo nível sócio-econômico-cultural (58). Nessa mesma cidade, Bittencourt et al.

detectaram 0,84% de soropositivas (06) e em Botucatu - São Paulo, essa taxa foi de

0,1% em estudo realizado por Neto e Meira (47).

A amamentação é, sem dúvida, a principal fonte de transmissão para as crianças.

Os estudos mostram que a taxa de transmissão mãe-filho, por essa via, varia de 5% a

30% (28, 50). Em Okinawa - Japão, o seguimento por 15 anos de crianças nascidas de

mães portadores do HTLV-I e que amamentaram livremente mostrou uma taxa de

transmissão de 15,4% a 25% (32).

O tempo que a criança é amamentada está associado diretamente com a

possibilidade de transmissão. Ela ocorreu em cerca de 27% dos lactentes que foram

amamentados por um período ≥ 03 meses e em apenas 5% daqueles amamentadas por

26

um tempo inferior a esse (08). No Japão, ao se evitar a amamentação por mães

infectadas, essa taxa caiu 80% (27). A transmissão do HTLV-I pelo aleitamento materno

está relacionada com a grande quantidade de células-T infectadas presentes no leite (31).

Além do tempo de amamentação, a idade materna, a antigenemia e títulos

maiores de anticorpos anti-HTLV-I, especialmente anti-glicoproteína gp 46 influenciam

na possibilidade de ocorrer transmissão vertical (59, 72). O estudo realizado por

Sugiyama et al. evidenciou que as mães antígeno-positivas transmitiram o vírus a 48%

de suas crianças, enquanto que apenas 8% das crianças, cujas mães eram antígeno-

negativas, tornaram-se infectadas (63).

Como observado em estudos sorológicos, crianças que não foram amamentadas

podem se tornar portadoras em 3,3% a 12,8% dos casos e esse fato estimulou a

realização de pesquisas para investigar rotas alternativas de transmissão vertical do

HTLV-I (29). A presença de células mononucleares infectadas pelo vírus já foi

demonstrada no sangue do cordão umbilical de fetos através de PCR e o antígeno viral

também foi observado em cultura dessas mesmas células (59). Avaliando placentas de

mães portadoras, Fujino et al. detectaram por PCR e imunohistoquímica, a presença do

vírus no sinciciotrofoblasto de 22% delas (16).

Deve ser ressaltado que a presença do vírus no sangue do cordão umbilical não

significa que o feto obrigatoriamente esteja infectado. Muitos fatores podem estar

envolvidos nessa possibilidade, como a imunidade do próprio feto e a passagem de

anticorpos maternos para ele. Em estudo de seguimento de crianças que apresentaram o

DNA pró-viral no sangue do cordão umbilical, Katamine et al. não evidenciaram

qualquer caso de soroconversão durante 24 a 48 meses (30).

Acredita-se que o HTLV-I possa atingir a circulação fetal sob a forma de

partículas livres ou sendo transportado em células alvo. Essa última possibilidade seria

27

através do contato célula-célula ou da penetração de linfócitos-T maternos infectados

íntegros para a circulação fetal (05).

As células do sinciciotrofoblasto, as endoteliais e os fibroblastos apresentam

permissividade restrita ao HTLV-I, mas a co-infecção desse vírus com o Vírus Epistein-

Bar induz a permissividade da replicação do HTLV-I e isso facilitaria a transmissão

transplacentária. Quando ocorre infecção simultânea do citomegalovírus e HTLV-I a

replicação de ambos fica exacerbada (68, 69).

Após o nascimento, os títulos de anticorpos IgG anti-HTLV-I transferidos da

mãe para o feto durante a gestação decrescem continuamente e em cerca de 20% dos

casos eles ainda são detectáveis aos 06 meses de vida. Esses anticorpos raramente

persistem após os 12 meses (27). A época ideal para se realizar a sorologia para o

HTLV-I em crianças de mães portadoras desse vírus ainda não está bem estabelecida.

Alguns autores acreditam que a soroconversão ocorre, na maioria das vezes, por volta

dos 36 meses após o parto, enquanto outros acreditam que esse período seja menor,

cerca de 12 meses, e recomendam realizar a investigação aos 18 meses (27, 32, 44). Em

um estudo japonês, multicêntrico, crianças nascidas e amamentadas por mães

soropositivas para o HTLV-I foram acompanhadas por 12 anos e a taxa de positividade

para anticorpos anti-HTLV-I foi a seguinte: 44,4% aos 06 meses, 5,6% após um ano,

16,7% aos 18 meses e 33,3% após dois anos. Essa taxa não mais se alterou até o final do

estudo e as crianças que eram negativas aos 02 anos permaneceram assim (02).

Apesar da PCR ter um alto custo, ela é o método ideal para avaliar a transmissão

vertical, já que identifica o ácido nucléico viral e, portanto, não sofre influência de

anticorpos maternos transferidos para o feto e nem do longo período de latência que

pode ocorrer nos casos de infecção pelo HTLV-I.

28

DIAGNÓSTICO DA INFECÇÃO PELO VÍRUS HTLV-I

O diagnóstico da infecção pelo vírus HTLV-I é realizado em duas etapas: a

primeira é a triagem e a segunda, o confirmatório (19).

Para a triagem são utilizados os testes sorológicos que detectam a presença de

anticorpos anti-HTLV-I/II. Os primeiros testes desenvolvidos para o screening,

baseados nos princípios de aglutinação de partículas e imunoenzimático, apresentavam

alto índice de falhas na identificação dos vírus, mas a partir de 1996 uma nova geração

de testes imunoenzimáticos utilizando antígenos recombinantes, derivados dos genes

env e gag dos vírus HTLV- I e HTLV- II, passou a ser utilizada com níveis elevados de

sensibilidade e especificidade (73). As amostras positivas no teste de triagem são

submetidas ao teste confirmatório: Western – blot e/ou PCR. Além de confirmar a

infecção, esses exames são necessários para distinguir se ela está sendo provocada pelo

HTLV-I ou pelo HTLV-II, já que ocorre 60% de homologia entre os seus genomas. A

maioria dos testes Western – blot utiliza lisado viral com adição de antígenos

recombinantes do envelope (rgp 21) e/ou peptídeos específicos do envelope do vírus

HTLV-I (rgp 46 I) e do HTLV-II (rgp 46 II) (40).

Dados da literatura mostram que o Western-blot pode falhar em confirmar a

infecção ou distinguir entre os dois vírus em cerca de 38% a 75% dos casos rastreados,

dando um resultado indeterminado (74) e quando isso ocorre é necessário utilizar testes

moleculares como a PCR, que apresenta alta sensibilidade e especificidade e pode ser

realizada em células mononucleares do sangue periférico, líquor, tecidos tumorais e em

outras amostras biológicas, mesmo com um baixo número de cópias (14, 54).

29

PREVENÇÃO

O rastreamento sistemático em doadores de sangue e grávidas provenientes de

áreas endêmicas ou que pertençam a grupo de risco, e até mesmo entre os doadores de

órgãos e de leite humano, como é realizado sistematicamente na França, são medidas

importantes na prevenção de infecção pelo HTLV-I (19). O aconselhamento de

indivíduos infectados sobre práticas sexuais, amamentação e uso de drogas injetáveis

ilegais também são essenciais.

O portador do vírus HTLV-I deve ser orientado a usar preservativos nas relações

sexuais, não amamentar, não compartilhar agulhas ou seringas, não doar sangue, sêmen,

leite ou órgãos. Quando desejar filhos, o casal deve ser orientado a suspender o uso do

preservativo apenas durante o período fértil da mulher (55). Os parceiros dos portadores

devem ser orientados a realizar a sorologia para o vírus HTLV-I, assim como os filhos

das mães infectadas, especialmente se foram amamentados.

A via de parto para as gestantes portadoras do HTLV-I é um assunto

controverso. Como a transmissão vertical para crianças não-amamentadas ocorre em

cerca de 4% a 14% dos casos, alguns estudos sugerem que a realização de cesariana

eletiva pode diminuir acentuadamente essa taxa, já que micro-transfusões materno-fetais

durante o trabalho de parto podem ser evitadas, assim como o contato do feto com o

canal de parto (07, 37).

O uso do AZT (azido deoxitimidina) durante a gestação ou no trabalho de parto

para a profilaxia da transmissão vertical foi avaliado em um número pequeno de estudos

in vitro, com células mononucleares infectadas do sangue do cordão umbilical e do

30

sangue periférico, mas não apresentaram resultados conclusivos (38, 82).

O desenvolvimento de vacinas está sendo explorado e o fato do genoma do

HTLV-I apresentar grande estabilidade é um ponto favorável. O sucesso pode ser

alcançado como já ocorreu em retroviroses bovinas e felinas, mas isso pode acontecer

lentamente já que as medidas profiláticas são eficientes e a epidemiologia do vírus

apresenta aspectos sócio-econômicos diferenciados (13, 19).

31

ABSTRACT

The human T-cell limphotropic virus type I (HTLV-I), reported for the first time twenty-

five years ago, is the first retrovirus associated with malignant disease in humans, the

Adult T-cell leukemia/limphoma (ATL). It is also related to others non-malignant

diseases, mainly the tropical spastic paraparesis/HTLV-I-associated myelopathy

(TSP/HAM), which is a neurodegenerative chronic disease and the HTLV-I-associated

uveitis (HAU). The mechanisms by which the virus provokes these pathologies remain

unknown. This retrovirus has a heterogeneous world distribution and it is endemic in

several countries, including Brazil. The southern Japan has the largest seroprevalence in

the world. The HTLV-I is transmitted mainly by breast-feeding, sexual activity, blood

transfusion and contaminated needles. The vertical transmission can happen in 15% to

25% of the breast fed children. The prophylactic measures are efficient and simple and

they consist basically of educating the bearers of the virus to avoid donating blood,

breast-milk and organs, to use preservatives during sexual activity, to not share syringes

and needles and to instruct the mothers to not breast-feed their children.

Keywords: HTLV-I. Seroprevalence. Pregnant Women. Vertical Transmission.

32


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41

Artigo 2

42

ESTUDO DA SOROPREVALÊNCIA DO VÍRUS LINFOTRÓPICO–T

HUMANO TIPO I ENTRE GESTANTES EM GOIÂNIA, GOIÁS, BRASIL

STUDY OF HTLV-I SEROPREVALENCE AMONGST PREGNANT WOMEN IN

GOIÂNIA, GOIÁS, BRASIL.

Autores:

Sebastião Rodrigues de Oliveira*

Mariza Martins Avelino**

Endereço para correspondência:

Sebastião Rodrigues de Oliveira:

Alameda D-5, Qd. 16, Lt. 15, Jd. Mônaco - Goiânia-GO

CEP: 74.936.560

E-mail: [email protected]

Esse trabalho teve o apoio financeiro da APAE e Secretaria Municipal de Saúde de

Goiânia

* Mestrando do Instituto de Patologia Tropical e Saúde Pública/UFG

** Profa. Dra. do Departamento de Pediatria e Puericultura da Faculdade de

Medicina/UFG. Programa de Pós-Graduação em Medicina Tropical (Doenças

Infecciosas e Parasitárias) IPTSP/UFG.

43

RESUMO

Objetivo: avaliar a soroprevalência do vírus linfotrópico de células-T humano

tipo I (HTLV-I) entre as gestantes atendidas na rede pública municipal de saúde de

Goiânia, Goiás e algumas características epidemiológicas do grupo estudado. Pacientes

e Métodos: fizeram parte do estudo 15.485 grávidas que, durante o período de setembro

de 2003 a dezembro de 2004, foram rastreadas para o HTLV-I utilizando o ensaio

imunoenzimático (ELISA), a partir de sangue seco em papel de filtro e a reação em

cadeia de polimerase (PCR), a partir do sangue total, para confirmação da infecção e

genotipagem. Foram analisados os parâmetros epidemiológicos (Idade média, idade ≥

30 anos, grau de instrução, estado civil e número de gestações). Os três primeiros

parâmetros foram comparados entre o grupo de gestantes infectadas e não infectadas.

Utilizou-se o teste-t de Student e o teste exato de Fisher para os cálculos estatísticos.

Resultados: a prevalência encontrada foi de 0.103%. Só ocorreu diferença com

significância estatística para os parâmetros idade ≥ 30 anos e grau de instrução.

Conclusão: esse estudo demonstra que a soroprevalência do HTLV-I entre gestantes em

Goiânia no período estudado foi de 0,103%, sendo maior em gestantes com idade ≥ 30

anos e com grau de instrução < 09 anos.

Palavras-Chave: HTLV-I. Soroprevalência. Transmissão Vertical.

44

ABSTRACT

Purpose: To assess the human T-cell limphotropic virus type I (HTLV-I)

seroprevalence amongst pregnant women attended at the Health Public Units in

Goiânia-Goiás and some epidemiologic characteristics of the studied group. Patients

and methods: during the period of September/2003 until December/2004, 15.485

pregnant participated in the study. They were submitted to enzyme-linked

immunoabsorbent assays (ELISA), using dried blood in paper filter for screening and

polimerase chain reaction (PCR), to confirm the infection. The epidemiologic factors

evaluated were average age, age ≥ 30 years old, education level and number of

pregnancies. The three first were compared among the infected group and non-infected

group and the Fisher-exact Test and the Student-t Test were used to statistical analysis.

Results: The prevalence found was of 0.103%. Significant statistical difference was

noticed only on age ≥ 30 years old and education level. Conclusion: The study shows

that HTLV-I seroprevalence amongst pregnant women in Goiânia in the studied period

was 0.103%. It was higher in the pregnant women with age ≥ 30 years old and with

education level < 09 years.

Keywords: HTLV-I. Seroprevalence. Vertical Transmission.

45

ESTUDO DA SOROPREVALÊNCIA DO VÍRUS LINFOTRÓPICO–T

HUMANO TIPO I ENTRE GESTANTES EM GOIÂNIA, GOIÁS, BRASIL

STUDY OF HTLV-I SEROPREVALENCE AMONGST PREGNANT WOMEN IN

GOIÂNIA, GOIÁS, BRASIL.

INTRODUÇÃO

Vinte e cinco anos após o isolamento do vírus HTLV-I, vários aspectos

virológicos e epidemiológicos já são conhecidos, mas a fisiopatologia das doenças

associadas a esse vírus, assim como a terapêutica ainda está longe de ser definida (1).

O HTLV-I é um vírus da família Retroviridade, apresenta partícula viral

encapsulada, o seu genoma é constituído por fita única diplóide de RNA (ácido

ribonucléico) e um tropismo evidente pelos linfócitos –T (2, 3). Sua distribuição é

mundial, mas muito heterogênea. O Japão é o país que apresenta a maior taxa de

soroprevalência, atingindo cerca de 17% em sua região sul e além desse país, o Caribe, a

África equatorial, as ilhas da Melanésia, as ilhas Solomon, o nordeste do Irã e a América

do Sul também são áreas consideradas endêmicas (4). No Brasil estima-se que haja 2,5

milhões de pessoas infectadas pelo HTLV-I, cuja prevalência é muito variável de acordo

com a região do país (5). Em Salvador ela ocorreu em 1,5% dos doadores de sangue, em

São Paulo 0,3% e em Florianópolis 0,08% (6).

Entre as gestantes, o Japão apresenta uma prevalência média de 3,9% (7).

Londres: 0,031% (8) e no Brasil observou-se 0,84% entre as gestantes de Salvador (9) e

0,1% em Botucatu (10).

Acredita-se que durante a vida, 5% dos portadores do HTLV-I desenvolverão

46

alguma doença associada a ele após um longo período de incubação, cerca de 20 a 30

anos (2). As patologias definitivamente relacionadas ao HTLV-I, até o momento, são:

leucemia/linfoma de Células-T do Adulto (ATL), mielopatia associada ao HTLV-

I/Paraparesia espástica tropical (HAM/TSP) e uveíte associada ao HTLV-I (HAU) (11).

Sabe-se que o indivíduo é infectado através de sangue e secreções genitais

contaminados e de forma vertical, principalmente pela amamentação. Os estudos

mostram que a possibilidade de transmissão mãe-filho quando a amamentação é livre,

varia de 15,4% a 25% (12). É possível que haja outras vias de transmissão vertical,

como a transplacentária e o canal de parto, já que a taxa de infecção entre as crianças

não amamentadas é de 3,3% a 12,8% (13). No Japão, o simples ato de bloquear a

amamentação reduziu a transmissão vertical em 80% (12). O tempo de aleitamento

materno é diretamente proporcional à possibilidade de transmissão: 27.5% quando ele

durou 03 meses ou mais e apenas 5% quando ele foi inferior a esse período (14).

Quanto ao tipo de parto das gestantes infectadas, ainda não existe consenso.

Alguns estudos isolados sugerem que a realização de cesariana eletiva diminui a

transmissão vertical (15, 16). O uso profilático de drogas anti-retrovirais como o AZT

(Azidodeoxitimidina) durante a gravidez e o parto não apresentou resultados

conclusivos em estudos in vitro (17, 18).

O HTLV-I apresenta importante estabilidade do genoma, o que facilita o

desenvolvimento da vacina. Isso já está sendo explorado, mas como as medidas

profiláticas são eficientes e o vírus é endêmico apenas em países pobres, exceto o Japão,

a sua obtenção pode demorar a ser alcançada (2).

Como já citado anteriormente, as conseqüências que podem advir da infecção

adquirida de forma vertical são graves e as medidas profiláticas são simples e eficientes.

Foram poucos os estudos realizados no Brasil envolvendo o HTLV-I e a gestação e em

47

Goiás, particularmente, nenhum estudo foi até agora publicado. Esse estudo visa

determinar a soroprevalência do HTLV-I entre gestantes em Goiânia e avaliar algumas

características epidemiológicas dessa coorte.

PACIENTES E MÉTODOS

No período de setembro de 2003 a dezembro de 2004, 15.485 gestantes que

fizeram o pré-natal nas unidades da secretaria municipal de saúde de Goiânia foram

submetidas a coleta de sangue para a realização de vários exames da rotina pré-natal,

entre eles a sorologia para o HTLV-I (“teste da mamãe”). Essa amostra era colocada em

papel de filtro (S&S 903), corretamente identificado e deixado para secagem em uma

pequena estante apropriada, à temperatura ambiente. Após estar seco o papel de filtro

era enviado para o laboratório da APAE (Associação de Pais e Amigos dos

Excepcionais) em Goiânia, onde eram retirados fragmentos circulares de 3,2 mm de

diâmetro da parte do papel de filtro contendo a gota seca de sangue e um desses

fragmentos era utilizado para realizar o ELISA através do “Kit Detect para HTLV”,

fabricado por Adaltis Inc. Montreal, Quebec, Canadá. Esse Kit contém peptídeos

sintéticos do HTLV-I (env gp 46, gap p19 e env gp 46b) e do HTLV-II (env gp 46). O

protocolo utilizado seguiu as normas orientadas pelo fabricante. Para cada bateria de

testes eram utilizados 03 controles negativos, 02 positivos e 01 controle do substrato. O

valor de corte considerado foi a média dos controles negativos acrescida de 0.15 e os

resultados com valores entre 10% acima e 10% abaixo do valor de corte eram

considerados indeterminados. A sensibilidade e a especificidade do teste, descritas pelo

fabricante, eram respectivamente 100% e 99,8%.

48

As pacientes que apresentavam sorologia positiva ou indeterminada foram

convocadas para uma nova coleta sangue, por punção venosa, em tubo a vácuo de 05

mL contendo solução anticoagulante – EDTA (ácido etilenodiaminotetracético). Esse

frasco era embalado de forma adequada e enviado para o Laboratório Centro de

Genomas, localizado em São Paulo-SP, para se realizar a PCR para a confirmação da

infecção e distinção entre o HTLV-I e HTLV-II.

Os exames de PCR foram realizados utilizando o Kit GFX da empresa Amershan e a

mistura pronta para uso das empresas Eppendorf ou Promega. Os primers utilizados

foram o 12P1 (5´- GCCTTCATGTATGGGTAGACACCTT-3´) e SK111 (5

´-GTGGTGGATTTGCCATCGGGTTTT-3) para a ciclagem 1, enquanto que para a

ciclagem 2 foram utilizados o 12P5 (5´- TGGTTGATTGTCCATAGCGCT -3´), o 1P1

(AGCCATCTCAGCTACCCAAAAGAGA -3´) e o 2P3 (CGCATCAAGCATTC

TACCCA-3´). Se a banda resultante fosse de 318 pb o resultado seria positivo para o

HTLV-I, enquanto que uma banda de 161 pb daria um resultado reagente para o HTLV-

II. Os produtos amplificados eram analisados em gel de agarose a 2% com brometo de

etídio.

Os resultados dos exames foram armazenados em um banco de dados do

laboratório da APAE, em Goiânia, e depois enviados para as unidades da Secretaria

Municipal de Saúde (SMS). Através do banco de dados, o número do SISPRENATAL

das gestantes infectadas pelo vírus HTLV-I foi identificado e os dados de interesse do

estudo (parâmetros epidemiológicos) foram coletados, na unidade de saúde de origem,

da folha padronizada pela SMS para o atendimento pré-natal, contida no prontuário

médico da gestante.

Quanto aos dados epidemiológicos das gestantes não infectadas, utilizados para

efeito de comparação com os daquelas infectadas, foram obtidos de um estudo realizado

49

em 19.658 gestantes de Goiânia, no ano de 2000 (19), os quais foram transferidos, na

mesma proporção, para as gestantes do estudo atual (n = 15.484). No estudo de Giglio et

al., foi observada uma idade média de 24.44 anos entre as gestantes, que 15.6% delas

apresentavam idade ≥ 30 anos e que 41.5% estudaram menos que 09 anos. Para a

análise estatística utilizou-se o teste-t de Student para comparar as médias de idade e o

teste exato de Fisher para os demais cálculos.

Os critérios estabelecidos para a exclusão da pesquisa foram o não

comparecimento da gestante rastreada, como positiva, para a realização do exame

confirmatório e a falta de acesso ao prontuário na unidade básica de saúde.

Esse estudo foi submetido e aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa

Humana e Animal do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Goiás.

RESULTADOS

Nesse estudo, foram avaliadas 15.485 gestantes. O rastreamento pelo ELISA

mostrou 19 resultados alterados, sendo 17 reagentes e 02 indeterminados. Uma paciente

com resultado reagente não compareceu para a recoleta de sangue para realizar a PCR,

mesmo sendo notificada por busca ativa, e foi excluída do estudo, configurando uma

perda de 5,9%. O exame de PCR confirmou todos os resultados reagentes rastreados e

descartou os indeterminados, resultando em uma taxa de prevalência de 0,103% (16 /

15.484) do vírus HTLV-I entre as gestantes atendidas nas unidades da SMS de Goiânia.

Nenhum caso de infecção pelo HTLV-II foi diagnosticado.

A idade das pacientes infectadas variou de 16 a 37 anos, sendo que a média foi

26,44 anos e 43,75% delas (7/16) apresentavam idade ≥ 30 anos. Entre as gestantes não

50

infectadas a média foi 24,44 anos e apenas 15,6% apresentavam idade ≥ 30 anos. Ao se

comparar a média de idade entre os grupos, não se observou diferença com significância

estatística (teste t-Student; p = 0,242), mas quanto ao parâmetro idade ≥ 30 anos houve

diferença significativa (tabela 1).

Tabela 1 – Soropositividade ao vírus HTLV-I em relação à idade em gestantes de

Goiânia, no período de setembro/2003 a dezembro/2004.

Idade

Soropositivas≥ 30 anos < 30 anos

Sim 7 9Não 2409 13059 Total 2416 13068

p = 0,006 (teste exato de Fisher)

Ao se avaliar o grau de instrução observou-se que 62.5% das gestantes

infectadas haviam estudado por um período inferior a 09 anos, enquanto que naquelas

não infectadas esse quesito foi observado em 41.5% delas, o que foi significativo (tabela

2).

51

Tabela 2 – Soropositividade ao vírus HTLV-I em relação ao grau de instrução em

gestantes de Goiânia, no período de setembro/2003 a dezembro/2004.

Grau de instrução

Soropositivas≥ 09anos < 09 anos

Sim 6 10Não 9052 6416 Total 9058 6426

p = 0,049 (teste exato de Fisher)

Entre as gestantes infectadas o número médio de gestações foi 3,31 e

25% (4/16) delas eram primigestas, 18,75% (3/16) secundigestas e 56,25% (9/16) já

haviam engravidado três ou mais vezes. Quanto ao estado civil, 43,75% (7/16) eram

solteiras, 31,25% (5/16) amasiadas e 25%(4/16) eram casadas.

DISCUSSÃO

O HTLV-I é endêmico em várias partes do mundo, inclusive no Brasil, e

apresenta algumas características epidemiológicas peculiares: prevalência diferenciada

em um mesmo país de acordo com a área geográfica, mais comum no sexo feminino,

incremento da soroprevalência com o avançar da idade, especialmente nas mulheres e

grupos de risco definidos como IDUs, profissionais do sexo e portadores do HIV (20).

Condições sócio-econômicas desfavoráveis tem sido associadas a uma maior

prevalência do vírus em áreas consideradas endêmicas (21).

Os estudos de soroprevalência desse vírus em gestantes, no Brasil, são escassos e

52

em Goiás ainda não havia sido publicada qualquer pesquisa a respeito. Nesse estudo, a

prevalência obtida foi de 0,103%. Esse valor é menor que o de 0,88% encontrado em

Salvador, Bahia (22) e de 0,84%, quatro anos depois, nessa mesma cidade (9), mas é

similar ao de 0,1% relatado em Botucatu, São Paulo (10). Sabe-se que, a nível nacional,

Salvador é a cidade com a maior taxa de soroprevalência do HTLV-I (1,5% entre os

hemodoadores) e acredita-se que esse fato se deva a alta porcentagem de negros entre a

população daquela capital (5). É aceito que uma das vias de ingresso do HTLV-I na

América do Sul tenha sido pelo tráfico de escravos africanos para o Brasil, que ocorreu

durante muitas décadas (23). Outra rota, mais recente, de entrada desse vírus para o

Brasil foi a imigração japonesa no início do século passado (24). Goiânia, assim como

Botucatu, é uma cidade que não apresenta uma grande proporção de negros e amarelos

na sua população e, provavelmente, não sofreu essas influências raciais.

A prevalência do vírus HTLV-I aumenta com a idade, fato observado nesse

estudo, com significância estatística. A literatura mundial refere que especialmente no

sexo feminino e, principalmente, após os 40 anos é nítido o aumento da

soropositividade para esse vírus em áreas endêmicas (25). A média de idade entre as

infectadas foi de 26,44 anos, enquanto que naquelas não infectadas ela foi de 24,44

anos. Essa diferença não foi significativa, possivelmente, pelo fato do tamanho da

amostra de infectadas ser reduzido.

Apesar de em números absolutos o valor de 0,103% ser considerado pequeno,

ele se torna importante pela possibilidade de ocorrer transmissão vertical. Nesse

trabalho, 56,25% das gestantes já haviam engravidado três ou mais vezes e amamentado

livremente seus filhos anteriores. Como o rastreamento para o HTLV-I não era realizado

na rotina pré-natal, perdeu-se a oportunidade de proporcionar uma melhor qualidade de

atenção à saúde materno-infantil, expondo as crianças a riscos evitáveis.

53

Entre as gestantes infectadas, 43,75% eram solteiras, 31,25% amasiadas e 25%

casadas. É conhecido que a transmissão sexual é uma importante via de infecção do

HTLV-I. Apesar dessa via ser mais eficiente do homem para a mulher, a orientação

quanto ao uso de preservativos nas relações sexuais é fundamental para todos os casos

positivos, independentemente do sexo afetado (2). Como é provável que a troca de

parceiros sexuais entre as pessoas solteiras seja mais freqüente que entre as casadas, há

uma maior probabilidade de disseminação do vírus nessa população, o que pode ser

evitado com o diagnóstico da infecção e uso adequado do preservativo.

O HTLV-I é endêmico apenas em países em desenvolvimento e sub-

desenvolvidos, exceto o Japão. É relatada sua associação a fatores sócio-econômico-

culturais, como o grau de instrução. Em estudo realizado no Peru, observou-se que esse

vírus foi cinco vezes mais prevalente em mulheres que estudaram por um período de até

07 anos quando comparadas com as que cursaram um período maior (21). No nosso

estudo, um nível de instrução < 09 anos foi observado em 62,5% das infectadas e em

41,5% das não infectadas, diferença que mostrou significância estatística (teste exato de

Fisher; p= 0,049). Esse número é muito próximo ao nível de significância estabelecido

pelo teste (p= 0,05) e, portanto pode sofrer alterações com o aumento do número de

pacientes infectadas ou com a época do estudo, já que o acesso à escola no Brasil vem

sendo facilitado e estimulado pelas autoridades competentes.

Durante a visita do pesquisador às unidades básicas de saúde, observou-se entre

os profissionais que lidam com as gestantes, carência de informação sobre o HTLV-I,

situação que muitas vezes resultava em confusão desse vírus com o HIV. Assim, a

divulgação da importância da infecção pelo HTLV-I nas gestantes poderia contribuir

para melhorar a conduta na assistência ao binômio mãe-filho.

54

Apesar da prevalência encontrada do HTLV-I ser relativamente pequena, o

rastreamento para esse vírus durante o pré-natal se justifica, já que a possibilidade de

transmissão vertical é alta e as medidas profiláticas são simples e eficientes. É

importante que se estenda o ELISA para o HTLV-I aos parceiros sexuais das gestantes

infectadas, com a finalidade de atenuar a disseminação do vírus. É necessário que se

criem mecanismos eficientes, para que as crianças nascidas de mães portadoras do

HTLV-I tenham acesso a uma alimentação apropriada e segura, como alternativa ao

leite materno, a fim de que o seu desenvolvimento não seja comprometido. Além disso,

é preciso garantir que tenham acompanhamento médico adequado objetivando

diagnosticar uma possível infecção pelo HTLV-I.

CONCLUSÕES

A soroprevalência do vírus HTLV-I entre as gestantes atendidas nas unidades da

Secretaria Municipal de Saúde de Goiânia no período de setembro de 2003 a dezembro

de 2004, utilizando para diagnóstico o método ELISA como rastreamento e a técnica de

PCR como confirmatório, foi de 0,103%. Ficou estabelecida a associação da infecção

pelo HTLV-I ao parâmetro idade ≥ 30 anos e observou-se menor grau de instrução no

grupo de infectadas.

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CONSIDERAÇÕES FINAIS E CONCLUSÕES

- O HTLV-I, um retrovírus com potencial oncogênico, está definitivamente

relacionado a três patologias: Leucemia/linfoma de células-T de adultos,

mielopatia/paraparesia espástica tropical e uveíte. É endêmico em várias partes do

mundo, inclusive no Brasil.

- A transmissão vertical é uma das principais formas de se adquirir o vírus,

especialmente pelo aleitamento materno. A profilaxia dessa via de infecção

consiste basicamente na suspensão da amamentação. O uso de drogas anti-

retrovirais para esse fim ainda não está seguramente estabelecido. Quanto à via de

parto, os poucos estudos publicados sugerem que a realização de cesariana eletiva

contribui para diminuir essa forma de transmissão.

- Entre os profissionais das unidades municipais de saúde de Goiânia que lidam

com as gestantes, é nítida a carência de informação sobre o HTLV-I, situação que

muitas vezes resulta até mesmo na confusão desse vírus com o HIV. Assim, a

divulgação da importância da infecção pelo HTLV-I nas gestantes poderia

contribuir para melhorar a conduta na assistência ao binômio mãe-filho.

- O rastreamento para esse vírus durante o pré-natal se justifica, já que a

possibilidade de transmissão vertical é alta e as medidas profiláticas são simples e

eficientes. Além disso, é importante que se estenda o ELISA para o HTLV-I aos

parceiros sexuais das gestantes infectadas.

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- É necessário que se criem mecanismos eficientes, para que as crianças nascidas de

mães portadoras do HTLV-I tenham acesso a uma alimentação apropriada e

segura, como alternativa ao leite materno, além de terem acompanhamento médico

adequado objetivando diagnosticar uma possível infecção pelo HTLV-I.

- A prevalência do HTLV-I entre as gestantes atendidas nas unidades públicas

municipais de saúde de Goiânia no período estudado, utilizando o ELISA para o

rastreamento e a PCR para a confirmação e genotipagem foi de 0.103%

(16/15.484).

- Houve diferença com significância estatística quanto aos parâmetros idade ≥ 30

anos e grau de instrução < 09 anos no grupo de gestantes infectadas em relação ao

de não infectadas.

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Anexos

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