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Modelagem da estrutura de covariancia na analise demedidas repetidas

Marisol Garcıa PenaSergio Arciniegas Alarcon

Universidade de Sao PauloEscola Superior de Agricultura “Luiz de Queiroz”

Departamento de Ciencias Exatas

Estatıstica e Experimentacao Agronomica

Piracicaba, Agosto de 2012

MGP-SAA (ESALQ/USP) Estrutura de covariancia Piracicaba, Agosto de 2012 1 / 32

Sumario

1 Introducao

2 Descricao dos dados

3 Modelo Misto para medidas repetidas

4 Estruturas de covarianciaSimples - SIMSimetrica Composta - CSAutoregressiva de Ordem 1 - AR(1)Autoregressiva com efeito aleatorio para individuos - AR(1)+REToeplitz - TOEPNao estruturada - UN

5 PROC MIXED do SAS

6 Comparacao

7 Efeitos da estrutura da covariancia

8 Referencias Bibliograficas

Introducao

Modelo Linear Misto ⇒ Efeitos fixos + Efeitos aleatorios⇓ ⇓

E [Y ] V [Y ]

Medidas repetidas ⇒ Observacoes coletadas em diferentes tempos,individuos alocados ao acaso nos grupos de tratamentos

Efeitos fixos ⇒ Tratamentos e tempo

Efeitos aleatorios ⇒ Variacao entre e dentro de individuos

As observacoes no mesmo individuo em diferentes tempos geralmenteestao correlacionadas

As observacoes em diferentes individuos assumem independencia (de-pende do delineamento)

Introducao

Modelo Linear Misto ⇒ Efeitos fixos + Efeitos aleatorios⇓ ⇓

E [Y ] V [Y ]

Medidas repetidas ⇒ Observacoes coletadas em diferentes tempos,individuos alocados ao acaso nos grupos de tratamentos

Efeitos fixos ⇒ Tratamentos e tempo

Efeitos aleatorios ⇒ Variacao entre e dentro de individuos

As observacoes no mesmo individuo em diferentes tempos geralmenteestao correlacionadas

As observacoes em diferentes individuos assumem independencia (de-pende do delineamento)

Introducao cont.

Modelo misto para medidas repetidas⇓

Permite analisar os efeitos fixos de tempo e tratamento, tambem acovariancia entre observacoes do mesmo individuo em diferentes tempos

Passos

1 Modelagem da estrutura media

2 Especificar um modelo para a estrutura da covariancia dos dados

3 Mınimos Quadrados Generalizados

4 Inferencias

Introducao cont.

Passos

4 Inferencias

Introducao cont.

Passos

4 Inferencias

Descricao dos dados

Comparar efeitos de dois medicamentos A, B e um placebo, P, sobre acapacidade respiratoria CR.

24 pacientes foram alocados em cada um dos grupos de tratamento.

CR foi medida antes de comecar o tratamento, CRbase.

Foram considerados tempos de 1 hora, total de 8 horas (8 tempos).

Analise ⇒ PROC MIXED

Medicamento

Paciente

CRbase

Descricao dos dados

Comparar efeitos de dois medicamentos A, B e um placebo, P, sobre acapacidade respiratoria CR.

24 pacientes foram alocados em cada um dos grupos de tratamento.

CR foi medida antes de comecar o tratamento, CRbase.

Foram considerados tempos de 1 hora, total de 8 horas (8 tempos).

Analise ⇒ PROC MIXED

Medicamento

Paciente

CRbase

Descricao dos dados cont.

Medias das medidas repetidas de CR para cada grupo de medicamento

Modelo Misto para medidas repetidas

Assumimos um DIC para pacientes en g grupos de tratamentos con ni ,individuos alocados no grupo i .

Assume-se que ha t medicoes no tempo igualmente espacadas sobrecada individuo.

Yijk ⇒ Valor da resposta medida no tempo k do individuo j no grupoi , i = 1, . . . , g ; j = 1, . . . , ni ; k = 1, . . . , t.

Erros normalmente distribuıdos.

Parte Fixa ⇒ E [Yijk ] = µijk ⇒ Modelado como uma funcao do trata-mento, do tempo e outras covariaveis de efeito fixo.

Parte Aleatoria⇒ Especifica a estrutura de covariancia das observacoes.

Modelo Misto para medidas repetidas cont.

cov(Yijk ,Yi ′j ′l ) = 0, se i 6= i′

ou j 6= j′

cov(Yijk ,Yijl ) = σkl , σ2k = σkk (Covariancia nao estruturada)

Modelo Misto para Capacidade Respiratoria - CR

Yijk = µ + λxij + αi + dij + τk + (ατ)ik + eijk (1)

λ Coeficiente fixo da covariavel xij = CRbase para o paciente j nogrupo i

αi Parametro correspondente ao medicamento i

τk Parametro correspondente a hora k

(ατ)ik Interacao medicamento i e hora k

dij N(0, σ2d ) Paciente j , grupo i

eijk N(0, σ2e )

cov(Yijk ,Yi ′j ′l ) = 0, se i 6= i′

ou j 6= j′

cov(Yijk ,Yijl ) = σkl , σ2k = σkk (Covariancia nao estruturada)

Modelo Misto para Capacidade Respiratoria - CR

Yijk = µ + λxij + αi + dij + τk + (ατ)ik + eijk (1)

λ Coeficiente fixo da covariavel xij = CRbase para o paciente j nogrupo i

αi Parametro correspondente ao medicamento i

τk Parametro correspondente a hora k

(ατ)ik Interacao medicamento i e hora k

dij N(0, σ2d ) Paciente j , grupo i

eijk N(0, σ2e )

E (Yijk) = µ + λxij + αi + τk + (ατ)ik

V (Yijk) = σ2d + σ2

cov(Yijk ,Yijl ) = σ2d + cov(eijk , eijl )

Modelo Misto para Capacidade Respiratoria - CR. Matricialmente

Y = Xβ + ZU + e (2)

X Matriz de coeficientes conhecidos dos parametros de efeito fixoµ, λ, αi , τk , (ατ)ikβ Vetor de parametros de efeito fixo

Z Matriz de coeficientes (zeros e uns) do efeito aleatorio do pacientedijU Vetor de parametros de efeitos aleatorios dije Vetor de erros eijk

E (Yijk) = µ + λxij + αi + τk + (ατ)ik

V (Yijk) = σ2d + σ2

cov(Yijk ,Yijl ) = σ2d + cov(eijk , eijl )

Modelo Misto para Capacidade Respiratoria - CR. Matricialmente

Y = Xβ + ZU + e (2)

X Matriz de coeficientes conhecidos dos parametros de efeito fixoµ, λ, αi , τk , (ατ)ikβ Vetor de parametros de efeito fixo

Z Matriz de coeficientes (zeros e uns) do efeito aleatorio do pacientedijU Vetor de parametros de efeitos aleatorios dije Vetor de erros eijk

G = V (U) e R = V (e)

V (Y) = ZGZ′ + R

⇓ ⇓entre pac. dentro pac.

da estrutura de cov.

X, Z, R e e correspondem ao individuo j no grupo i , notado por Xij , Zij ,Rij , eij

G = V (U) e R = V (e)

V (Y) = ZGZ′ + R

⇓ ⇓entre pac. dentro pac.

da estrutura de cov.

X, Z, R e e correspondem ao individuo j no grupo i , notado por Xij , Zij ,Rij , eij

Estruturas de covariancia

Representar V(Y) como uma funcao de um numero pequeno de para-metros usando G e R (Rij).

Estruturas referem-se ao padrao da covariancia das medidas no mesmoindividuo.

Geralmente, as covariancias entre 2 observacoes no mesmo indiviudoso dependem da distancia dos tempos entre as medicoes, chamado delag e a variancia e constante sobre o tempo.

Assumindo que as medicoes sao igualmente espacadas⇒ lag entre Yijk

e Yijl e |k − l |corrXXX (lag)

Estrutura Simples - SIM

cov(Yijk ,Yijl ) = 0 se k 6= l , V (Yijk) = σ2SIM

Observacoes independentes ainda no mesmo individuo e variancia ho-mogenea

corrSIM(lag) = 0

A estrutura nao e realista para a maioria de dados de medidas repetidas,pois especifica que as observacoes no mesmo paciente sao independen-tes.

G = 0 e R = σ2SIM I Modelo 2

dij = 0 (σ2d = 0), cov(eijk , eijl ) = 0 para k 6= l e V (eijk) = σ2

SIM Modelo 1

corrSIM(lag) = 0

SIM Modelo 1

corrSIM(lag) = 0

SIM Modelo 1

Estrutura Simetrica Composta - CS

cov(Yijk ,Yijl ) = σ2CS ,b se k 6= l , V (Yijk) = σ2

CS ,b + σ2CS ,w

Observacoes no mesmo individuo tem covariancia e variancia homogeneas

corrCS (lag) =σ2CS ,b

σ2CS ,b + σ2

A correlacao nao depende do valor do lag

As correlacoes entre 2 observacoes sao iguais para todos os pares deobservacoes no mesmo individuo.

G = σ2CS ,bI e R = σ2

CS ,w I Modelo 2

σ2d = σ2

CS ,d , cov(eijk , eijl ) = 0 para k 6= l e V (eijk) = σ2CS ,b+σ2

CS ,w Mod.1

CS ,b + σ2CS ,w

σ2CS ,b + σ2

CS ,w I Modelo 2

σ2d = σ2

CS ,w Mod.1

CS ,b + σ2CS ,w

σ2CS ,b + σ2

CS ,w I Modelo 2

σ2d = σ2

CS ,w Mod.1

Estrutura Simetrica Composta - CS cont.

G = 0 e R = σ2CS ,w I + σ2

CS ,bJ Modelo 2

σ2d = 0, cov(eijk , eijl ) = σ2

CS ,b para k 6= l e V (eijk) = σ2CS ,b + σ2

CS ,w Mod.1

Esta estrutura implica correlacao nao negativa entre pares de observacoesdentro de individuos.

Estrutura Autoregressiva de Ordem 1 - AR(1)

cov(Yijk ,Yijl ) = σ2AR(1) ρ

|k−l |AR(1)

se k 6= l , V (Yijk) = σ2AR(1)

Covariancias entre observacoes no mesmo individuo nao sao iguais, mastendem para cero enquanto aumenta o lag.

corrAR(1)(lag) = ρlagAR(1)

Observacoes no mesmo individuo mas com maiores intervalos de tempo,serao independentes, isto nao e realista.

G = 0 e Rij = σ2AR(1) ρ

|k−l |AR(1)

Modelo 2

AR(1) ρ|k−l |AR(1)

Modelo 1

|k−l |AR(1)

G = 0 e Rij = σ2AR(1) ρ

|k−l |AR(1)

Modelo 2

AR(1) ρ|k−l |AR(1)

Modelo 1

|k−l |AR(1)

G = 0 e Rij = σ2AR(1) ρ

|k−l |AR(1)

Modelo 2

AR(1) ρ|k−l |AR(1)

Modelo 1

Estrutura Autoregressiva com efeito aleatorio paraindividuos (pacientes) - AR(1)+RE

cov (Yijk ,Yijl ) = σ2AR(1)+RE ,b + σ2

AR(1)+RE ,w ρ|k−l |

AR(1)+RE

V (Yijk) = σ2AR(1)+RE ,b + σ2

AR(1)+RE ,w

corrAR(1)+RE (lag) =σ2AR(1)+RE ,b + σ2

AR(1)+RE ,w ρlagAR(1)+RE

σ2AR(1)+RE ,b

+ σ2AR(1)+RE ,w

Covariancia entre observacoes do mesmo individuo e resultado de duasfontes

G = σ2AR(1)+RE ,bI e Rij Modelo 2

σ2d = σ2

AR(1)+RE ,b ; cov (eijk , eijl ) = σ2AR(1)+RE ,w ρ

|k−l |Modelo 1

AR(1)+RE

AR(1)+RE ,w

σ2AR(1)+RE ,b

+ σ2AR(1)+RE ,w

σ2d = σ2

|k−l |Modelo 1

AR(1)+RE

AR(1)+RE ,w

σ2AR(1)+RE ,b

+ σ2AR(1)+RE ,w

σ2d = σ2

|k−l |Modelo 1

Toeplitz (TOEP)

cov (Yijk ,Yijl ) = σTOEP,|k−l | ; V (Yijk) = σ2TOEP

Covariancia depende unicamente do lag

corrTOEP(lag) =σTOEP,|lag|

σ2TOEP

G = 0; R⇒ diag. princ.(σ2TOEP

Elementos da sub-diagonal |k − l | = lag sao σTOEP,|k−l | ⇒ linha k,coluna l .

Toeplitz (TOEP)

σ2TOEP

Toeplitz (TOEP)

σ2TOEP

Nao Estruturada - UN

cov (Yijk ,Yijl ) = σUN,kl

E completamente geral

Sem padrao na matriz de covariancias

Numero grande de parametros.

PROC MIXED do SAS

proc mixed data = CR;

class medicamento paciente hr;

model CR = CRbase medicamento hr medicamento*hr;

Minimos Quadrados para o modelo

Yijk = µ + λxij + αi + dij + τk + (ατ)ik + eijk

V (Y) = σ2I ⇒ G = 0 e R = σ2I

random e/ou repeated⇒Estrutura de cov. ⇒ REML ou ML estima-tiva dos parametros.

PROC MIXED do SAS

V (Y) = σ2I ⇒ G = 0 e R = σ2I

PROC MIXED do SAS

V (Y) = σ2I ⇒ G = 0 e R = σ2I

PROC MIXED no SAS cont.

type = tipo de estrutura ⇒ G ou R

r e rcorr (repeated) ⇒ imprime a forma de R ⇒ cov. ou corr.

g e gcorr (random) ⇒ imprime a forma de G ⇒ cov. ou corr.

v e vcorr (random) ⇒ imprime a forma de V = ZGZ′+R

Saıda basica

Tabela ⇒ estimativas dos parametros ⇒ estruturaTabela testes ⇒ efeitos fixos.

Alem do programa utilizado em geral para medidas repetidas devem seracrescentados o seguintes comandos:

1 Simples

repeated/type = simple subject=paciente(medicamento);

2 Simetrica composta

Opcao 1G = σ2

CS ,bI e R = σ2CS ,w I

random paciente(medicamento);

Opcao 2G = 0 e Rij = σ2

CS ,w I + σ2CS ,bJ

repeated/type=cs subject=paciente(medicamento) r rcorr;

3 AR(1)

repeated/type=ar(1) subject=paciente(medicamento) r

rcorr;

1 Simples

Opcao 1G = σ2

CS ,w I + σ2CS ,bJ

3 AR(1)

rcorr;

1 Simples

Opcao 1G = σ2

CS ,w I + σ2CS ,bJ

3 AR(1)

rcorr;

4 Autoregressiva com efeito aleatorio para paciente (individuos)-AR(1)+RE

repeated/type=ar(1) subject=paciente(medicamento);

random ⇒ G = σ2AR(1)+RE ,bI.

repeated ⇒ define Rij autorregressivo com parametro σ2AR(1)+RE ,w e

ρAR(1)+RE .random int/subject=paciente(medicamento) v vcorr;

5 Toeplitz (G = 0)

repeated/type=toep subject=paciente(medicamento) r

rcorr;

6 Nao estruturada (UN)

repeated/type=un subject=paciente(medicamento) r rcorr;

5 Toeplitz (G = 0)

rcorr;

5 Toeplitz (G = 0)

rcorr;

Saıda basica para estrutura CS

Estimat. de param. de covariancia (REML)Parametros Individuo EstimativaCS Paciente(medicamento) 0.2063Erro 0.0631

Testes dos efeitos fixosF. de V. g.l. Num. g.l. Den. F Tipo III Valor-pCRbase 1 68 76.42 0.0001Medic. 2 68 7.24 0.0014hr 7 483 38.86 0.0001Medic.*hr 14 483 7.11 0.0001

Comparacao das estruturas

Busca-se uma estrutura com bom ajuste para estimativas da UN.

Estimativas de cov. e corr. para dados de CR - med. rep.Nao estruturada

T1 T2 T3 T4 T5 T6 T7 T80.226 0.216 0.211 0.204 0.175 0.163 0.128 0.1680.893 0.259 0.233 0.243 0.220 0.181 0.156 0.1950.880 0.908 0.254 0.252 0.219 0.191 0.168 0.2040.784 0.892 0.915 0.299 0.240 0.204 0.190 0.2260.688 0.807 0.813 0.822 0.286 0.232 0.204 0.2470.675 0.698 0.745 0.735 0.855 0.258 0.214 0.2450.516 0.590 0.643 0.670 0.733 0.812 0.270 0.2330.642 0.701 0.742 0.755 0.845 0.882 0.820 0.299

Comparacao das estruturas cont.

Estimativas de variancias, covariancias e correlacoes para CR - REML Med.Rep.

Tipo T1 T2 T3 T4 T5 T6 T7 T8

Simples - cov 0.267 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0

Simples - corr 1.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0

CS - cov 0.269 0.206 0.206 0.206 0.206 0.206 0.206 0.206

CS - corr 1.0 0.766 0.766 0.766 0.766 0.766 0.766 0.766

AR(1) - cov 0.266 0.228 0.195 0.167 0.143 0.123 0.105 0.090

AR(1) - corr 1.0 0.856 0.733 0.629 0.538 0.461 0.394 0.338

AR(1)+RE - cov 0.268 0.230 0.209 0.198 0.192 0.189 0.187 0.186

AR(1)+RE - corr 1.0 0.858 0.780 0.739 0.716 0.705 0.698 0.694

TOEP - cov 0.266 0.228 0.216 0.207 0.191 0.183 0.169 0.158

TOEP - corr 1.0 0.858 0.811 0.777 0.716 0.686 0.635 0.593

(a) CS

(b) AR(1) (c) AR(1)+REMGP-SAA (ESALQ/USP) Estrutura de covariancia Piracicaba, Agosto de 2012 26 / 32

Criterio de informacao de Akaike - (AIC); Criterio Bayesiano deSchwarz (SBC)

AIC = l(

θ)− q; SBC = l

(θ)− (q/2) log (N∗) .

θ)⇒ logaritmo da verossimilhanca ou verossimilhanca restrita.

q ⇒ Numero de parametros na matriz de covariancias.

p ⇒ Numero de parametros de efeito fixo.

N∗ ⇒ Numero total de observacoes (N, para ML e N − p paraREML).

Criterio de informacao de Akaike - (AIC); Criterio Bayesiano deSchwarz (SBC)

AIC = l(

θ)− q; SBC = l

(θ)− (q/2) log (N∗) .

θ)⇒ logaritmo da verossimilhanca ou verossimilhanca restrita.

q ⇒ Numero de parametros na matriz de covariancias.

p ⇒ Numero de parametros de efeito fixo.

N∗ ⇒ Numero total de observacoes (N, para ML e N − p paraREML).

AIC e SBC para as estruturas de covarianciaNome AIC SBC

1. Simples -459.5 -461.62. Simetrica composta -175.6 -179.93. Autorregressiva (1) -139.5 -143.84. Autorregressiva (1) + RE -126.5 -132.95. Toeplitz -121.9 -139.26. Nao estruturada -110.1 -187.7

Efeitos da estrutura de covariancia sobre o teste F

Simples e CS ⇒ Produz valores F grandes ⇒ variacao entre indivi-duos=0 ou constante.

AR(1) ⇒ subestima cov. entre observacoes com intervalo distante⇒ valores F pequenos.

AR(1)+RE, Toeplitz e UN ⇒ valores F similares para ef. fixos.

Estimativas de combinacoes lineares sao iguais para qualquer estruturaexceto:

1 Dados desbalanceados.2 Covariavel que varia com o tempo.3 Tendencia polinomial ⇒ efeitos do tempo.

Efeitos da estrutura de covariancia sobre erros padrao

Dados balanceados⇒ estimativas de contrastes iguais⇒ erros padraodiferentes.

No exemplo:

V (YA.1 − YA.k) =[σ1,1 + σk,k − 2σ1,k ]

σk,l = cov (yijk , yijl )⇒ numero pequeno de parametros.

Estrutura simples ⇒ dados independentes com homogeneidade devariancia (erros maiores).

Estrutura simetrica composta⇒ variacion entre e dentro⇒ e.p. funcaodo comp. de var. dentro de individuos. Nao sao apropriadas.

No exemplo:

V (YA.1 − YA.k) =[σ1,1 + σk,k − 2σ1,k ]

No exemplo:

V (YA.1 − YA.k) =[σ1,1 + σk,k − 2σ1,k ]

No exemplo:

V (YA.1 − YA.k) =[σ1,1 + σk,k − 2σ1,k ]

Estrutura autorregressiva - AR(1) ⇒ subestima a correlacao entre ob-servacoes ⇒ intervalos de tempo distantes (corr → 0)

Estruturas AR(1)+RE, Toeplitz e UN:

1 Variancia entre individuos. Mesmo padrao com o lag aumentando.2 Erros padrao seguem uma tendencia como funcao do lag.3 Nas tres estruturas ⇒ e.p(lag maior)>e.p(lag menor)

Estrutura autorregressiva - AR(1) ⇒ subestima a correlacao entre ob-servacoes ⇒ intervalos de tempo distantes (corr → 0)

Estruturas AR(1)+RE, Toeplitz e UN:

1 Variancia entre individuos. Mesmo padrao com o lag aumentando.2 Erros padrao seguem uma tendencia como funcao do lag.3 Nas tres estruturas ⇒ e.p(lag maior)>e.p(lag menor)

Referencias

CNAAN, A., LAIRD, N.M., SLASOR, P. Using the general linearmixed model to analyze unbalanced repeated measures andlongitudinal data. Statistics in Medicine, v.16, p.2349-2380, 1997.

DIGGLE, P.J. An approach to the analysis of repeated measures.Biometrics, v.44, p.959-971, 1988.

DIGGLE, P.J., LIANG, K-Y, ZEGER, S.L. Analysis of LongitudinalData. Oxford University Press: New York, 1994.

LITTELL, R. C., PENDERGAST, J., NATARAJAN, R. Tutorial inBiostatistics. Modelling covariance structure in the analysis of repeatedmeasures data. Statistics in Medicine, v.19, p.1793-1819, 2000.

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