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UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO FACULDADE DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS Curso de Graduação em Farmácia-Bioquímica Monitorização terapêutica de antidepressivos no tratamento de pacientes com transtorno depressivo maior Caio Augusto Silva Nery Trabalho de Conclusão do Curso de Farmácia-Bioquímica da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo. Orientadora: Profa. Dra. Tania Marcourakis São Paulo 2017
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UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO
FACULDADE DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS
Curso de Graduação em Farmácia-Bioquímica
Monitorização terapêutica de antidepressivos no tratamento de
pacientes com transtorno depressivo maior
Caio Augusto Silva Nery
Trabalho de Conclusão do Curso de
Farmácia-Bioquímica da Faculdade de
Ciências Farmacêuticas da Universidade
de São Paulo.
Orientadora:
Profa. Dra. Tania Marcourakis
São Paulo
2017
RESUMO
NERY, C. A. S. Monitorização terapêutica de antidepressivos no tratamento de pacientes com transtorno depressivo maior. 2017. 25f. Trabalho de Conclusão de Curso de Farmácia-Bioquímica – Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Universidade de São Paulo, São Paulo, 2017. Palavras-chave: transtorno depressivo maior. monitorização terapêutica. concentração plasmática. relação concentração-resposta. antidepressivos. Define-se monitorização terapêutica de fármacos como a medida das concentrações de um fármaco em sangue total, plasma ou soro com o objetivo de otimizar e individualizar a farmacoterapia e reduzir o risco de eventos adversos e os custos do tratamento. Em psiquiatria, seu uso tem sido amplamente estudado para fármacos antidepressivos. O transtorno depressivo maior afeta cerca de 322 milhões de pessoas de todas as idades no mundo e a taxa de pacientes que não respondem ao tratamento antidepressivo de primeira linha chega a 50%. A ineficácia da farmacoterapia deve-se, entre outros fatores, à grande variabilidade interindividual na farmacocinética dos antidepressivos, que afeta diretamente as concentrações plasmáticas destes fármacos e a resposta terapêutica. A monitorização terapêutica pode constituir uma ferramenta importante para a avaliação desta variabilidade e para se estabelecer uma correlação ótima entre concentração plasmática e efeitos clínicos dos antidepressivos. Os principais objetivos deste trabalho foram apresentar e discutir a utilização, as recomendações e as limitações da monitorização terapêutica durante o tratamento do transtorno depressivo maior com fármacos antidepressivos. A pesquisa bibliográfica foi realizada em bases de dados eletrônicas e os artigos foram selecionados de acordo com critérios de inclusão e exclusão pré-determinados, totalizando ao final 83 artigos. Os trabalhos encontrados mostram que a expressão e a atividade de biotransformação de isoenzimas do citocromo P450 determinam o fenótipo farmacocinético dos pacientes, que exerce grande influência nas concentrações sanguíneas dos antidepressivos e na resposta clínica ao tratamento. Neste sentido, testes farmacogenéticos podem complementar os resultados da monitorização terapêutica sobre este fenótipo farmacocinético. A relação entre as concentrações plasmáticas ou séricas e a resposta clínica está bem estabelecida e é amplamente recomendada para os antidepressivos tricíclicos, principalmente no contexto da farmacovigilância. Entretanto, esta relação ainda não é um consenso para as demais classes de antidepressivos. A medida da concentração dos antidepressivos no sítio de ação por meio de técnicas de imagem pode ajudar a entender melhor esta relação. Apesar de apresentar benefícios clínicos e econômicos, a monitorização terapêutica ainda é subutilizada ou utilizada de forma inadequada na rotina clínica, e as abordagens farmacoterapêuticas na “tentativa e erro” ainda são frequentes em psiquiatria. Em associação com a observação clínica adequada dos efeitos clínicos, a monitorização terapêutica dos antidepressivos pode permitir o tratamento individualizado dos pacientes depressivos e proporcionar o seu retorno à qualidade de vida.
LISTAS DE ABREVIATURAS E SIGLAS
AD Antidepressivos
ADME Absorção, distribuição, metabolismo e eliminação
ADT Antidepressivos tricíclicos
AGNP Arbeitgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und
Pharmakopsychiatrie
BHE Barreira hematoencefálica
C-11 Carbono 11
CYP450 Citocromo P450
DSM-5 Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais 5ª edição
IMAO Inibidores da monoaminoxidase
ISRS Inibidores seletivos da recaptação de serotonina
IRSN Inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina
MI Metabolizadores intermediários
ML Metabolizadores lentos
MR Metabolizadores rápidos
MT Monitorização terapêutica de fármacos
MU Metabolizadores ultrarrápidos
OMS Organização Mundial da Saúde
P-gp Glicoproteínas-P (do inglês, P-glycoprotein)
PET Tomografia de emissão de pósitrons (do inglês, positron emission
tomography)
SERT Transportador de serotonina (do inglês, serotonin transporter)
SNC Sistema nervoso central
t1/2 Tempo de meia-vida plasmática
TDM Transtorno depressivo maior
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO .............................................................................................................. 4 1.1 Monitorização terapêutica de fármacos ............................................................. 4 1.2 Transtorno depressivo maior .............................................................................. 6 1.3 Tratamento do transtorno depressivo maior ..................................................... 8
2 OBJETIVOS .................................................................................................................. 10 3 MATERIAIS E MÉTODOS ............................................................................................ 10 3.1 Estratégias de pesquisa ...................................................................................... 10 3.2 Critérios de inclusão ............................................................................................ 11 3.3 Critérios de exclusão ........................................................................................... 11 3.4 Coleta e análise dos dados ................................................................................. 12
4 RESULTADOS .............................................................................................................. 13 4.1 Farmacocinética, monitorização terapêutica e farmacogenética: foco nos antidepressivos .......................................................................................................... 13 4.2 A relação entre a concentração sanguínea e os efeitos clínicos para os antidepressivos: evidências para a monitorização terapêutica ............................ 18 4.2.1 Antidepressivos tricíclicos ............................................................................... 19 4.2.2 Inibidores seletivos da recaptura de serotonina .............................................. 20 4.2.3 Inibidores da recaptura de serotonina e noradrenalina ................................... 22 4.2.4 Outras classes de antidepressivos .................................................................. 23
4.3 Concentração sanguínea dos antidepressivos e ocupação do sítio de ação: comprovando a relação concentração-resposta ..................................................... 24 4.4 Indicações para a monitorização terapêutica de antidepressivos .................. 26 4.5 A relação custo-efetividade da monitorização terapêutica para fármacos antidepressivos: vale a pena? .................................................................................. 29 4.6 Limitações ao uso da monitorização terapêutica de antidepressivos ............ 30
5 DISCUSSÃO ................................................................................................................. 31 6 CONCLUSÃO ............................................................................................................... 36 REFERÊNCIAS ................................................................................................................ 37
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1 INTRODUÇÃO
1.1 Monitorização terapêutica de fármacos
A monitorização terapêutica de fármacos (MT) pode ser definida como a
medida laboratorial das concentrações de um fármaco em sangue total, plasma ou
soro que, em conjunto com a interpretação e aplicação corretas dos resultados e
com a avaliação dos efeitos clínicos do fármaco, visa individualizar e otimizar a
farmacoterapia do paciente (DIPIRO et al., 2010;; HALLWORTH;; WATSON, 2010).
Na prática clínica, os principais objetivos da MT consistem em avaliar e
assegurar a eficácia terapêutica, reduzir o risco de eventos adversos e diminuir os
custos do tratamento a longo prazo (TOUW et al., 2005).
A monitorização terapêutica baseia-se no princípio da homogeneidade
cinética, que prevê uma correlação linear direta entre a concentração plasmática de
um fármaco e a sua concentração nos tecidos e, mais especificamente, no sítio de
ação farmacológica (SANTOS, 2014). Neste sentido, considera-se que há uma
relação entre a concentração plasmática e os efeitos clínicos (efeito terapêutico e
reações adversas) do fármaco (HIEMKE et al., 2011).
A partir do conceito da homogeneidade cinética, considera-se a existência de
uma faixa de concentração sanguínea, plasmática ou sérica do fármaco, no seu
estado de equilíbrio, na qual há maior probabilidade de se obter o efeito terapêutico
específico, a chamada faixa ou janela terapêutica (Figura 1). Abaixo desta faixa,
geralmente não é observado efeito terapêutico, enquanto que acima da janela
terapêutica, há o risco de toxicidade (DIPIRO et al., 2010;; HIEMKE et al., 2011).
As alterações da concentração sanguínea ou plasmática de um fármaco
indicam, com boa aproximação, as alterações da sua concentração nos tecidos ao
longo do tempo. Entretanto, estas concentrações não são numericamente iguais e
a previsão de uma correlação linear direta entre elas não é válida para todos os
fármacos disponíveis na terapêutica (DIPIRO et al., 2010;; SANTOS, 2014).
5
Figura 1 – Concentração plasmática de um fármaco em função do tempo após administração oral em regime de doses múltiplas (Adaptado de LÜLLMANN et al., 2005).
A resposta farmacológica obtida após a administração de uma dada dose de
um fármaco apresenta uma importante variabilidade interindividual na população. O
perfil farmacocinético de um determinado fármaco é modificado por fatores
ambientais e genéticos, condições fisiológicas (como gênero, idade e gravidez),
comorbidades (como obesidade e insuficiências cardíaca, hepática e renal),
interações medicamentosas, consumo de álcool, tabagismo e hábitos alimentares.
Estes fatores afetam a expressão de enzimas que metabolizam fármacos e dos
alvos moleculares dos mesmos (WILKINSON, 2005;; JEFFERSON, 2011). A
variabilidade no perfil farmacodinâmico dos fármacos antidepressivos (AD) está
associada às diferenças individuais na expressão ou atividade dos transportadores
de recaptação de serotonina, noradrenalina e dopamina ou das enzimas que
metabolizam estes neurotransmissores, as monoaminoxidases (OSTAD HAJI;;
HIEMKE;; PFUHLMANN, 2012).
Um fármaco torna-se candidato à MT quando apresenta uma ou mais das
seguintes propriedades farmacológicas: (1) boa correlação entre a concentração
plasmática ou sérica e o efeito farmacológico ou tóxico;; (2) ampla variabilidade
interindividual no perfil farmacocinético e farmacodinâmico após a mesma dose;; (3)
faixa terapêutica estreita e bem definida;; (4) mecanismo de ação atribuído ao
próprio fármaco e não a seus metabólitos (a não ser que estes possam ser
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determinados qualitativa e quantitativamente);; e (5) indisponibilidade de um
marcador simples para a avaliação do efeito farmacológico desejado (como, por
exemplo, a pressão sanguínea para os anti-hipertensivos) (JOHANNESSEN, 2005).
Na farmacoterapia com antidepressivos, a MT é indicada para diversas
situações, tais como resposta clínica ausente ou insuficiente em doses terapêuticas;;
ocorrência de reações adversas;; suspeita de não-adesão ao tratamento;; presença
de interações medicamentosas ou comorbidades;; alteração do regime de doses;; e
diferentes condições fisiológicas (HIEMKE et al., 2011). A relevância da MT,
entretanto, varia para os diferentes fármacos e depende das suas propriedades
farmacológicas, das características do paciente e do espectro de problemas que o
paciente apresenta (OSTAD HAJI;; HIEMKE;; PFUHLMANN, 2012).
1.2 Transtorno depressivo maior
O transtorno depressivo maior (TDM) é uma condição psiquiátrica de caráter
crônico, com recorrências frequentes, de prevalência e morbimortalidade elevadas
(Figura 2), que comumente leva ao comprometimento da saúde física e mental, à
incapacidade funcional dos pacientes e a elevados custos econômicos (SENA et
al., 2011;; KUPFER;; FRANK;; PHILLIPS, 2012).
De acordo com a 5ª edição do Manual Diagnóstico e Estatístico de
Transtornos Mentais (DSM-5), o TDM é caraterizado por episódios depressivos
distintos que duram pelo menos duas semanas e que envolvem essencialmente
nítidas alterações afetivas, cognitivas e em funções neurovegetativas (como ciclo
sono-vigília e apetite), e perda de interesse ou prazer na maioria das atividades
(AMERICAN PSYCHIATRIC ASSOCIATION, 2014).
A Organização Mundial da Saúde (OMS) estima que cerca de 322 milhões
de pessoas de todas as idades sofrem de depressão no mundo, com um aumento
de 18,4% na prevalência da doença entre 2005 e 2015 (WHO, 2017). Até 2020, a
depressão será a segunda maior causa de comprometimento funcional e morte
precoce em indivíduos adultos, atrás apenas de doenças coronarianas (WORLD
FEDERATION FOR MENTAL HEALTH, 2012).
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No Brasil, estima-se que 5,8% da população sofre com esse problema de
saúde, o que corresponde a um total de aproximadamente 11,5 milhões de
brasileiros afetados (WHO, 2017). Dados epidemiológicos de um estudo realizado
na região metropolitana de São Paulo apontam que cerca de 9,4% dos residentes
desta região apresentaram pelo menos um episódio depressivo no período de 12
meses anterior à pesquisa. Desse total, 43,1% apresentaram pelo menos um
episódio depressivo grave (ANDRADE et al., 2012).
Figura 2 – Estimativa da prevalência de depressão no mundo (Adaptado de DEWEY, 2013).
O transtorno depressivo maior é uma condição heterogênea e de etiologia
multifatorial, associada a fatores genéticos, neurobiológicos e ambientais
(BELMAKER;; AGAM, 2008). Atualmente, ainda não há mecanismos bem
estabelecidos que expliquem todos os aspectos da doença (OTTE et al., 2016).
Entretanto, hoje sabe-se que o desenvolvimento e a progressão do TDM estão
associados à diminuição no volume de estruturas relacionadas à modulação do
humor, da cognição e do afeto (como regiões límbicas, gânglios da base e córtex
pré-frontal) e a alterações na conectividade e ativação de neurônios nestas
estruturas. Além disso, alterações nos principais sistemas neurobiológicos
responsáveis pela resposta ao estresse, como o eixo hipotálamo-pituitária-adrenal,
no sistema nervoso autônomo e no sistema imunológico estão evidentes em
8
pacientes que sofrem de TDM (KUPFER;; FRANK;; PHILLIPS, 2012;; ETKIN;;
BÜCHEL;; GROSS, 2015;; OTTE et al., 2016).
O risco de desenvolvimento do TDM também está associado a outras
condições psiquiátricas e médicas, como abuso de substâncias e doenças
neurológicas (por exemplo, doenças de Parkinson e de Alzheimer). Apesar dos
avanços na compreensão da fisiopatologia do transtorno depressivo maior, o
manejo e o tratamento otimizados dos pacientes ainda permanecem em estudo
constante (JEFFERSON, 2011).
1.3 Tratamento do transtorno depressivo maior
Os objetivos do tratamento do TDM consistem primariamente em resolver o
episódio agudo sem que permaneçam sintomas residuais, melhorar a qualidade de
vida do paciente e evitar possíveis recaídas e recorrências da doença (SENA et al.,
2011).
O tratamento atual do TDM baseia-se essencialmente em intervenções
psicoterápicas, farmacológicas ou biológicas, em associação ou não, sendo que o
diagnóstico correto do episódio depressivo é imprescindível para a elaboração de
um plano farmacoterapêutico otimizado (RIZVI;; KENNEDY, 2011).
Kupfer (1991) propôs um modelo ainda utilizado atualmente no qual o
tratamento do TDM divide-se em três fases principais: aguda, de continuação e de
manutenção (Figura 3). Para sua melhor compreensão, define-se os seguintes
termos: resposta, remissão, recuperação, recaída e recorrência. Resposta é
entendida como a diminuição significativa na intensidade dos sintomas depressivos
(mas sem eliminação completa) no período de um mês após o início do tratamento.
Remissão é o curto período no qual o paciente se encontra virtualmente
assintomático;; ocorre por volta do segundo mês de tratamento. A recuperação pode
ser definida como o período de no mínimo dois meses no qual o paciente se
encontra em remissão completa. A recaída compreende a piora nos sintomas após
a resposta ou a remissão de um episódio depressivo ter sido obtida. A recorrência,
9
por sua vez, consiste no aparecimento de um novo episódio depressivo (THASE,
2003;; SENA et al., 2011;; AMERICAN PSYCHIATRIC ASSOCIATION, 2014).
A fase aguda visa alcançar a resposta ou a remissão parcial ou completa dos
sintomas depressivos, de modo que o paciente possa retornar ao funcionamento
psicossocial pré-mórbido, e leva de 6 a 12 semanas. A fase de continuação inicia
apenas se a remissão completa for obtida e visa prevenir as recaídas;; dura, no
mínimo, de 4 a 9 meses. A fase de manutenção corresponde ao tratamento a longo
prazo do transtorno depressivo maior por, no mínimo, 12 meses após a recuperação
ter sido atingida. Nesta fase, o tratamento é mantido para evitar a recorrência de
novos episódios depressivos (HALFIN, 2007;; SENA et al., 2011).
Figura 3 – Fases do tratamento do transtorno depressivo maior (Adaptado de NUTT, 2010).
O tratamento com fármacos antidepressivos aliado à psicoterapia traz
benefícios para muitos pacientes com depressão. Entretanto, respostas parciais ou
a ausência de resposta ainda são comuns e a melhora e remissão dos sintomas
ainda estão longe do desejado (BAUMANN et al., 2005).
Apesar da introdução de novos AD na terapêutica, cerca de 50% dos
pacientes depressivos não respondem ao tratamento com fármacos antidepressivos
de primeira linha devido à alta variabilidade individual no perfil farmacocinético e
farmacodinâmico destes fármacos (SINYOR;; SCHAFFER;; LEVITT, 2010;;
10
CONNOLLY;; THASE, 2011). A falha terapêutica leva a sintomas residuais que estão
associados ao maior risco de recorrência da doença, à maior frequência de
episódios depressivos crônicos e a um curto intervalo de tempo entre os mesmos,
além de piorar o comprometimento funcional do paciente (ANDERSON et al., 2008;;
TRIVEDI et al., 2009;; RIZVI;; KENNEDY, 2011).
Considerando-se a prevalência e o impacto da depressão na população
mundial e a elevada taxa de falha terapêutica no tratamento deste transtorno, a
monitorização terapêutica de fármacos antidepressivos e o conhecimento das
propriedades farmacocinéticas desta classe de fármacos podem constituir uma
ferramenta importante para a avaliação das causas de variabilidade da resposta
farmacológica na população e para a otimização e individualização da
psicofarmacoterapia no curso do tratamento do transtorno depressivo maior.
2 OBJETIVOS
O presente trabalho teve por objetivos revisar os principais conceitos da
monitorização terapêutica de fármacos e a sua aplicação na prática clínica em
psiquiatria;; abordar as propriedades farmacocinéticas gerais de antidepressivos e
as razões para a ampla variabilidade interindividual observada na sua
farmacocinética;; e apresentar e discutir as recomendações, a utilização e as
limitações da monitorização terapêutica durante o tratamento do transtorno
depressivo maior com fármacos antidepressivos.
3 MATERIAIS E MÉTODOS
3.1 Estratégias de pesquisa
A pesquisa bibliográfica foi realizada nas bases de dados eletrônicas
PubMed®, SciELO (Scientific Electronic Library Online), SciFinder, Web of Science
e UpToDate®. As palavras-chave utilizadas na busca foram “therapeutic drug
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monitoring”, “plasma concentration”, “serum concentration”, “major depressive
disorder”, “depression”, “antidepressants”, “antidepressive treatment” e “psychiatry”,
e seus correspondentes em língua portuguesa “monitorização terapêutica”,
“concentração plasmática”, “concentração sérica”, “transtorno depressivo maior”,
“depressão”, “antidepressivos”, “tratamento antidepressivo” e “psiquiatria”. Alguns
artigos citados nos trabalhos encontrados nesta busca também foram avaliados.
3.2 Critérios de inclusão
Os artigos indexados no período de janeiro de 2005 a junho de 2017 foram
pré-selecionados inicialmente a partir do título;; em seguida, realizou-se a leitura do
resumo (abstract), quando disponível, destes artigos. Foram incluídos trabalhos
publicados em língua inglesa, portuguesa ou espanhola no formato de estudos
farmacoepidemiológicos, estudos experimentais, protocolos e diretrizes de trabalho,
ensaios clínicos e revisões bibliográficas sistemáticas e de metanálise. Alguns
artigos citados nos trabalhos encontrados foram analisados e incluídos na presente
revisão seguindo estes mesmos critérios.
3.3 Critérios de exclusão
Foram excluídos os artigos cujos títulos não indicassem relação com o tema
proposto;; os artigos que não apresentaram resumo nas bases de dados
consultadas;; ou aqueles que não forneceram uma perspectiva adequada sobre o
tema desta revisão bibliográfica, tais como estudos relacionados ao
desenvolvimento de métodos analíticos para determinação de antidepressivos em
plasma ou soro humano, estudos envolvendo outros subtipos do transtorno
depressivo ou outros transtornos psiquiátricos associados ou não ao transtorno
depressivo maior (por exemplo, ansiedade generalizada, transtorno obsessivo-
compulsivo e esquizofrenia) ou, ainda, estudos sobre o uso off-label de
antidepressivos para o tratamento de outras condições.
12
3.4 Coleta e análise dos dados
A pesquisa bibliográfica resultou em um total de 2312 artigos distintos
indexados em mais de uma base de dados científicos e publicados no período
especificado para esta busca. A base de dados SciELO não retornou ocorrências.
Do total de artigos encontrados, 112 artigos foram pré-selecionados a partir do título,
dos quais 73 foram selecionados após a leitura do resumo disponível nas bases de
dados. Destes, 7 artigos foram excluídos por terem sido publicados em idiomas
diferentes do inglês, português ou espanhol (2 em alemão, 2 em francês, 1 em
holandês, 1 em japonês e 1 em polonês). 17 artigos citados nos trabalhos
selecionados foram incluídos. Portanto, foram utilizados, no total, 83 artigos para a
produção desta revisão bibliográfica.
13
4 RESULTADOS
4.1 Farmacocinética, monitorização terapêutica e farmacogenética: foco nos antidepressivos
Os fármacos antidepressivos apresentam, em geral, farmacocinética linear
em doses clinicamente relevantes e características comuns nas etapas de
absorção, distribuição, metabolismo e eliminação (ADME), como apresentado na
Tabela 1 (BAUMANN et al., 2005). O metabolismo (ou biotransformação) exerce
especial influência na resposta terapêutica aos fármacos antidepressivos.
Tabela 1 – Propriedades farmacocinéticas gerais dos antidepressivos.
Adaptado de BAUMANN et al., 2005.
14
O metabolismo dos AD ocorre majoritariamente na mucosa intestinal e no
fígado (BAUMANN et al., 2005). Entretanto, a taxa de eliminação dos diferentes
antidepressivos é quase exclusivamente dependente da biotransformação hepática
realizada por diferentes isoenzimas que compõem o citocromo P450 (CYP450), cuja
quantidade varia de indivíduo para indivíduo (OLIVEIRA et al., 2017).
O citocromo P450 é reconhecidamente uma fonte importante de variabilidade
na farmacocinética de fármacos (LYNCH;; PRICE, 2007). De todas as isoformas de
CYP, acredita-se que as isoformas CYP2D6, CYP2C9/19, CYP3A4/5 e CYP1A2
sejam as mais relevantes para o metabolismo dos antidepressivos. A expressão de
cada uma é influenciada por fatores como idade, gênero, polimorfismo genético,
citocinas, hormônios, exposição a xenobióticos e alterações fisiológicas em estados
patológicos (SPINA;; SANTORO;; D’ARRIGO, 2008;; ZANGER et al., 2008).
O polimorfismo genético principalmente nas isoenzimas CYP2D6 e
CYP2C19 determina os fenótipos farmacocinéticos expressos por pacientes
psiquiátricos. Estes fenótipos são classificados em metabolizadores rápidos (MR;;
indivíduos normais), ultrarrápidos (MU), intermediários (MI) e lentos (ML). Em
relação à CYP2D6, determinou-se que cerca de 1-3% da população em geral são
metabolizadores lentos, enquanto que esta taxa varia de 5-10% na população
caucasiana. Nesta mesma população, de 1-10% são considerados MU;; nas
populações do norte da África e do Oriente Médio, esta taxa aumenta para 10-29%.
Os metabolizadores ultrarrápidos compreendem cerca de 1-2% da população em
geral (de LEON;; ARMSTRONG;; COZZA, 2006;; D’EMPAIRE;; GUICO-PABIA;;
PRESKORN, 2011). Para os fenótipos determinados pela CYP2C19, observou-se
que, na população caucasiana, a proporção de ML varia de 3-5%, sendo que a
maioria dos indivíduos são normais na população em geral (de LEON;;
ARMSTRONG;; COZZA, 2006).
O fenótipo farmacocinético para os antidepressivos pode ser facilmente
previsto pela medida das concentrações plasmáticas ou séricas destes fármacos.
Concentrações superiores ao esperado no estado de equilíbrio farmacocinético são
indicativas de um fenótipo de metabolizador lento, enquanto baixas concentrações
15
plasmáticas ou séricas do fármaco podem indicar um fenótipo de metabolizador
ultrarrápido (BAUMANN et al., 2005).
Ostad Haji, Hiemke e Pfuhlmann (2012) mostraram graficamente dados
obtidos pela monitorização terapêutica para a variabilidade nas concentrações
séricas de seis antidepressivos diferentes após a administração da mesma dose
diária por pelo menos uma semana de tratamento (Figura 4).
Figura 4 – Concentrações séricas no estado de equilíbrio de fármacos antidepressivos de diferentes classes. Os pacientes (amitriptilina, n=18;; escitalopram, n=69;; sertralina, n=45;; mirtazapina, n=100;; venlafaxina, n=131;; reboxetina, n=246) foram tratados por pelo menos uma semana. As concentrações séricas para a amitriptilina e a venlafaxina são a soma das concentrações destes fármacos com as concentrações dos seus respectivos produtos de biotransformação ativos, nortriptilina e O-desmetilvenlafaxina. As barras verticais (em cinza claro) indicam a faixa de dose recomendada e as barras horizontais (em cinza escuro) mostram a janela terapêutica de referência dos fármacos acima (Adaptado de OSTAD HAJI;; HIEMKE;; PFUHLMANN, 2012).
Clinicamente, as consequências dos diferentes fenótipos farmacocinéticos se
refletem em uma ampla variabilidade na resposta a uma dada dose de um fármaco
antidepressivo substrato da enzima polimórfica. Metabolizadores lentos geralmente
apresentam maior risco de efeitos adversos, enquanto metabolizadores
ultrarrápidos podem apresentar concentrações plasmáticas subterapêuticas que
levam à resposta clínica insuficiente ou ausente (BAUMANN et al., 2005).
16
Alguns antidepressivos são biotransformados em produtos de
biotransformação ativos conhecidos que contribuem para o efeito clínico do fármaco
principal. Por exemplo, norclomipramina, norfluoxetina e O-desmetilvenlafaxina são
os produtos de biotransformação ativos da clomipramina, fluoxetina e venlafaxina,
respectivamente. A MT deve incluir a quantificação dos principais produtos de
biotransformação dos AD, sejam eles ativos ou inativos, pois a razão entre as
concentrações destas substâncias e o fármaco de origem pode fornecer
informações sobre a adesão do paciente ao tratamento, presença de variabilidade
genética ou ocorrência de interações medicamentosas (HIEMKE et al., 2011).
Preskorn (2010) avaliou a farmacocinética da venlafaxina em pacientes
depressivos adultos com fenótipos de metabolizadores rápidos e lentos em relação
à CYP2D6. Sabendo-se que a venlafaxina é biotransformada majoritariamente pela
CYP2D6 em O-desmetilvenlafaxina, o estudo observou que os ML tiveram
concentrações plasmáticas de venlafaxina significativamente maiores e níveis
menores de O-desmetilvenlafaxina em relação aos MR.
Dados de quatro ensaios clínicos duplo-cegos controlados por placebo com
pacientes com TDM em uso de venlafaxina mostraram que concentrações
plasmáticas maiores de O-desmetilvenlafaxina foram observadas nos
metabolizadores rápidos. Estes pacientes apresentaram maiores taxas de resposta
e remissão da doença em relação aos pacientes considerados metabolizadores
lentos (LOBELLO et al., 2010). Um estudo populacional retrospectivo realizado por
Mulder et al. (2005) já havia observado que os pacientes depressivos hospitalizados
com fenótipo de ML tiveram uma probabilidade maior de alteração da dose ou
substituição do tratamento antidepressivo quando tratados com AD primariamente
metabolizados pela CYP2D6.
Rudberg et al. (2008) verificaram que pacientes depressivos com fenótipo de
metabolizadores ultrarrápidos para uma variante da CYP2C19 e em tratamento com
escitalopram, apresentaram concentrações séricas do antidepressivo 42% menores
em relação aos indivíduos com fenótipo normal. Esta observação foi associada ao
maior risco de falha do tratamento do TDM com escitalopram. Tsai et al. (2010)
também avaliaram a influência do polimorfismo genético das enzimas do CYP450
17
no metabolismo do escitalopram e na resposta ao tratamento antidepressivo. Os
autores observaram que os pacientes com genótipo de MI para a CYP2D6 tiveram
maior taxa de remissão dos sintomas depressivos no período de 8 semanas de
tratamento em comparação aos pacientes com genótipo normal. Os
metabolizadores lentos para a CYP2C19 mostraram concentrações de escitalopram
significativamente mais elevadas do que os MR.
Breil et al. (2008) relataram o caso de um paciente masculino de 60 anos de
idade recém-diagnosticado com episódio depressivo agudo que não obteve
resposta clínica aparente durante a monoterapia antidepressiva sucessiva com
doses crescentes de paroxetina, venlafaxina e clomipramina. A análise dos níveis
plasmáticos de clomipramina neste paciente revelaram que as concentrações de
vale do fármaco e de norclomipramina estavam abaixo do valor de referência
esperado para a dose administrada. O genótipo para a CYP2D6 foi determinado e
constatou-se que o paciente era metabolizador ultrarrápido. Devido à falha no
tratamento farmacológico, a eletroconvulsoterapia foi indicada para este paciente,
a qual foi capaz de induzir a remissão do TDM.
Conforme mostrado na Tabela 1, as UDP-glicuronosiltransferases, que
compreendem um grupo de enzimas ligadas à membrana celular e expressas em
diversos tecidos, inclusive o cérebro, contribuem para o metabolismo dos
antidepressivos (OUZZINE et al., 2014). Entretanto, não foram encontrados artigos
mostrando a relevância clínica do polimorfismo genético nestas enzimas.
A regulação da biodisponibilidade de alguns antidepressivos no sistema
nervoso central (SNC) pelas glicoproteínas-P (P-gp), proteínas de transporte de
efluxo localizadas na mucosa intestinal e na barreira hematoencefálica (BHE),
também tem relevância clínica importante no tratamento antidepressivo (BAUMANN
et al., 2005;; O’BRIEN et al., 2013). O efluxo de alguns AD mediado por P-gp pode
impedir que as concentrações terapêuticas no SNC sejam atingidas, resultando em
falha do tratamento (LÖSCHER;; POTSCHKA, 2005).
Estudos recentes têm investigado a associação entre polimorfismos no gene
ABCB1, que codifica as glicoproteínas-P em humanos, e a resposta ao tratamento
com certos antidepressivos. Um estudo prospectivo com pacientes com TDM em
18
tratamento com paroxetina observou, por exemplo, que a melhora clínica ou a
resposta insuficiente estavam associadas a polimorfismos diferentes que levaram,
respectivamente, à menor ou à maior atividade das P-gp (KATO et al., 2008).
Lin et al. (2011) demonstraram que um determinado polimorfismo no gene
ABCB1 estava associado à menor taxa de remissão dos sintomas depressivos em
pacientes tratados com escitalopram. Singh et al. (2012) verificaram, ainda, que os
pacientes depressivos com uma variante do gene ABCB1 que aumenta a eficiência
do transporte de efluxo necessitaram de doses maiores de escitalopram para obter
a mesma taxa de remissão observada no grupo controle.
Alguns estudos, entretanto, não encontraram tal associação para outros
antidepressivos. Laika, Leucht e Steimer (2006) e Perlis et al. (2010), por exemplo,
não encontraram uma associação estatisticamente significativa entre determinados
polimorfismos em ABCB1 e a resposta de pacientes com TDM ao tratamento com
amitriptilina e duloxetina, respectivamente.
4.2 A relação entre a concentração sanguínea e os efeitos clínicos para os antidepressivos: evidências para a monitorização terapêutica
Como mencionado anteriormente, a MT baseia-se na hipótese de que existe
uma correlação entre a concentração plasmática ou sérica do fármaco e os seus
efeitos clínicos. Historicamente, esta relação foi investigada e demonstrada pela
primeira vez para o antidepressivo tricíclico nortriptilina no tratamento da depressão
(ÅSBERG et al., 1970, 1971).
Os autores encontraram uma correlação entre os efeitos adversos
apresentados pelos pacientes e as concentrações plasmáticas da nortriptilina
(ÅSBERG et al., 1970). Um ano depois, esses mesmos autores observaram que a
melhora clínica dos pacientes depressivos era dependente da concentração
plasmática do antidepressivo (ÅSBERG et al., 1971). Desde então, a monitorização
terapêutica vem sendo estudada para diferentes classes de fármacos
antidepressivos, como apresentado a seguir.
19
4.2.1 Antidepressivos tricíclicos
Os antidepressivos tricíclicos (ADT) são rápida e quase completamente
absorvidos após administração oral e apresentam extensa metabolização hepática
pela atividade das enzimas CYP2D6, CYP1A2, CYP3A4 e CYP1C19. Muitos dos
produtos de biotransformação apresentam atividade antidepressiva. O tempo de
meia-vida plasmática (t1/2) médio para os ADT é de cerca de 24 horas e as
concentrações plasmáticas necessárias para o efeito terapêutico variam, no geral,
de 50 a 300 ng/mL (HIRSCH;; BIRNBAUM, 2016). Em concentrações plasmáticas
superiores a 450 ng/mL, sintomas relacionados à toxicidade são frequentes;; acima
de 1.000 ng/mL, os efeitos tóxicos graves podem levar ao óbito (GILLMAN, 2007).
Sabe-se que uma relação comprovada entre a concentração plasmática de
um fármaco e a resposta clínica é um pré-requisito para a utilização da MT na
otimização da farmacoterapia de pacientes depressivos. No caso dos ADT, esta
associação foi bem demonstrada em estudos mais antigos e está bem estabelecida
para a amitriptilina, clomipramina, imipramina, desipramina e doxepina com o
mesmo nível de evidência tal qual à nortriptilina (GLASSMAN et al., 1985;; PERRY;;
ZEILMANN;; ARNDT, 1994;; BURKE;; PRESKORN, 1999). Poucos estudos mais
recentes sobre este tópico foram encontrados na literatura;; porém, todos eles
corroboram com as informações obtidas previamente.
Pfuhlmann et al. (2007), por exemplo, realizaram um estudo retrospectivo
considerando as análises de rotina por monitorização terapêutica dos
antidepressivos amitriptilina e clomipramina em um hospital universitário
psiquiátrico. Os autores observaram que os pacientes que responderam ao
tratamento com amitriptilina apresentaram níveis séricos mais elevados e um pouco
acima do limite superior da janela terapêutica de referência para a amitriptlina em
relação aos não-responsivos. Nos pacientes em uso de clomipramina, observou-se
que a resposta clínica estava associada a níveis séricos do antidepressivo dentro
da faixa terapêutica recomendada. Os efeitos adversos não foram associados a
concentrações séricas de amitriptilina e clomipramina acima do limite superior de
referência para ambos os fármacos, porém, os pacientes que apresentaram efeitos
20
adversos tinham níveis séricos mais elevados em relação aos pacientes mais
tolerantes à farmacoterapia antidepressiva com estes ADT.
Todos os ADT têm janela terapêutica estreita e, por conta disto, o uso dos
ADT apresenta alto risco de reações adversas e intoxicações (GILLMAN, 2007). A
monitorização terapêutica durante o tratamento com antidepressivos desta classe é
amplamente recomendada por alguns autores no contexto da farmacovigilância
(SIROT et al., 2006;; WILLE et al., 2008;; HAEN, 2011;; HIEMKE et al., 2011).
4.2.2 Inibidores seletivos da recaptura de serotonina
De acordo com Jakubovski et al. (2016), a resposta terapêutica aos inibidores
seletivos da recaptura de serotonina (ISRS) no tratamento do TDM comumente
ocorre em doses dentro da faixa de dosagem estabelecida para cada fármaco e
quase não é observada uma eficácia maior quando do aumento da dose. Além
disso, a toxicidade dos ISRS é relativamente baixa quando comparada à toxicidade
de antidepressivos considerados de primeira geração, como os tricíclicos
(HAWTON et al., 2010;; BET et al., 2013;; QIN et al., 2014).
Uma diretriz publicada por um grupo de pesquisadores e especialistas em
monitorização terapêutica na área de psiquiatria, o Arbeitgemeinschaft für
Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie (AGNP), apresentou estudos
baseados em evidências para a definição da janela terapêutica de referência para
os ISRS (HIEMKE et al., 2011). Ainda assim, estudos publicados nos anos
anteriores e seguintes à diretriz não são conclusivos quanto à existência de uma
relação clara entre a concentração plasmática ou sérica e a resposta clínica para
os diferentes ISRS.
Em um estudo aberto e multicêntrico publicado pela German Competence
Network on Depression and Suicidality, foi observado que pacientes depressivos
em uso de citalopram, cuja concentração plasmática foi medida continuamente por
meio da MT e mantida acima de 50 ng/mL (e dentro da faixa terapêutica de
referência de 50-130 ng/mL) a partir do sétimo dia de observação, apresentaram
21
melhor resposta clínica em relação aos pacientes com concentrações plasmáticas
do antidepressivo abaixo de 50 ng/mL (OSTAD HAJI et al., 2011).
Unterecker et al. (2012) reportaram o caso de uma mulher de 46 anos de
idade com TDM que ingeriu 1400 mg de citalopram em uma tentativa de suicídio.
Durante a internação da paciente, as concentrações séricas de citalopram foram
determinadas e o monitoramento por eletrocardiograma foi realizado repetidamente.
O nível sérico de citalopram inicial foi de 1231 ng/mL e observou-se um intervalo
QTc significativamente aumentado. Após 12 dias de acompanhamento, os níveis
séricos do antidepressivo caíram abaixo do limite superior de 130 ng/mL da faixa
terapêutica de referência estabelecida e o intervalo QTc voltou à normalidade,
mostrando uma relação estatisticamente significativa entre o efeito adverso
observado e a concentração sérica de citalopram.
Gex-Fabry et al. (2007) haviam observado que concentrações plasmáticas
de paroxetina mais elevadas não aumentaram a probabilidade de se obter uma
melhora clínica, mas foram associadas a um menor tempo para se alcançar a
resposta ou remissão dos sintomas depressivos durante o tratamento. Um estudo
mais recente verificou uma relação inversa entre a concentração plasmática de
paroxetina e a resposta terapêutica em pacientes com TDM: a concentração
plasmática do antidepressivo nos indivíduos responsivos foi significativamente
menor em comparação aos não-responsivos (YASUI-FURUKORI et al., 2011).
Um estudo prospectivo investigou a relação entre a concentração plasmática
de fluvoxamina e a remissão dos sintomas depressivos em pacientes ambulatoriais
com transtorno depressivo maior leve a grave (SUZUKI et al., 2008). A análise dos
269 dados de concentração plasmática de fluvoxamina coletadas de 80 pacientes
em tratamento por 12 semanas não mostrou uma correlação entre a remissão e a
concentração plasmática do antidepressivo. Entretanto, ao se considerar apenas os
pacientes com TDM moderado e grave, foi possível obter a concentração mínima
de 61,4 ng/mL (faixa terapêutica de referência: 60-230 ng/mL) a partir da qual a
remissão dos sintomas foi alcançada nestes pacientes.
O perfil terapêutico, a boa tolerabilidade e a segurança dos inibidores
seletivos da recaptura de serotonina, bem como a ausência de um consenso sobre
22
a relação entre concentração plasmática e resposta clínica, fazem com que a
monitorização terapêutica dos ISRS não seja rotina na prática clínica. Porém, a
diretriz publicada pelo AGNP indica que a monitorização terapêutica dos ISRS é
benéfica para o paciente em situações como não-adesão ao tratamento,
particularidades farmacogenéticas, interações medicamentosas e condições
fisiológicas especiais (HIEMKE et al., 2011).
4.2.3 Inibidores da recaptura de serotonina e noradrenalina
A relação entre a concentração plasmática e a resposta clínica para os
antidepressivos inibidores da recaptura de serotonina e noradrenalina (IRSN) é
mais evidente em comparação aos ISRS, mas a eficácia clínica de ambas as
classes no tratamento do TDM é semelhante (MACHADO;; EINARSON, 2010).
Waldschmitt et al. (2009) avaliaram a correlação entre a concentração sérica
e os efeitos terapêuticos em pacientes em monoterapia com duloxetina. Os
pacientes que tiveram uma melhora clínica apresentaram uma concentração sérica
mais elevada de duloxetina em relação aos pacientes com resposta média, baixa
ou ausente. A análise estatística dos dados obtidos revelou ainda que os níveis
séricos de duloxetina podem ser úteis para prever a resposta de um paciente ao
tratamento e que os efeitos terapêuticos são esperados a partir da concentração
mínima de 58 ng/mL (faixa terapêutica de referência para a duloxetina: 30 a 120
ng/mL, conforme a diretriz do AGNP).
Stamm et al. (2014) verificaram o potencial da monitorização terapêutica
aliada à avaliação clínica dos sintomas depressivos para prever a eficácia do
tratamento com venlafaxina (medida em termos de resposta e remissão dos
sintomas). Os pesquisadores observaram que níveis plasmáticos maiores de O-
desmetilvenlafaxina foram encontrados nos pacientes que responderam melhor ao
tratamento. Aqueles que apresentaram uma resposta em concentrações séricas de
O-desmetilvenlafaxina acima da média de 222 ng/mL obtida no estudo, tiveram
maior probabilidade de atingir a remissão do quadro de TDM após 6 semanas de
23
tratamento. Esta concentração plasmática de O-desmetilvenlafaxina está dentro da
janela terapêutica estabelecida de 100 a 400 ng/mL pela diretriz do AGNP.
Paulzen et al. (2015a) avaliaram as concentrações de venlafaxina e O-
desmetilvenlafaxina no plasma e no fluido cerebrospinal como possíveis indicadores
da concentração destes compostos no cérebro. As informações foram obtidas por
monitorização terapêutica em pacientes depressivos internados. O estudo observou
uma correlação significativa entre as concentrações plasmáticas e no fluido
cerebrospinal de venlafaxina e do produto de biotransformação ativo, o que pode
indicar que estas substâncias penetram com facilidade no sistema nervoso central
e têm boa disponibilidade para atuar no cérebro. Os níveis de venlafaxina se
correlacionaram significativamente com a dose administrada, enquanto os níveis de
O-desmetilvenlafaxina não. Os autores acreditam que as concentrações do
antidepressivo e do seu metabólito ativo no plasma sejam uma indicação melhor
dos níveis destes compostos no cérebro do que a dose do fármaco.
4.2.4 Outras classes de antidepressivos
Estudos recentes que avaliassem a relação entre concentração plasmática e
efeito terapêutico não foram encontrados para os antidepressivos inibidores da
enzima monoaminoxidase (IMAO) moclobemida e tranilcipromina.
Dois estudos com a mirtazapina, um antidepressivo tetracíclico atípico, não
encontraram uma correlação significativa entre os níveis plasmáticos e a resposta
clínica em pacientes depressivos em uso do fármaco, ainda que a mirtazapina
estivesse associada a uma melhora importante dos sintomas depressivos (SIROT
et al., 2012;; MYUNG et al., 2014). Um terceiro estudo, porém, verificou uma forte
relação entre a dose administrada e os níveis séricos de mirtazapina em pacientes
com TDM. O trabalho ainda evidenciou uma correlação estatisticamente
significativa entre a concentração sérica de mirtazapina e a sua concentração no
fluido cerebrospinal dos indivíduos tratados (PAULZEN et al., 2015b).
De acordo com a diretriz publicada pelo AGNP, a bupropiona, um
antidepressivo atípico inibidor da recaptura de noradrenalina e dopamina, é um
24
fármaco candidato à monitorização terapêutica (HIEMKE et al., 2011). Laib et al.
(2014) investigaram as concentrações séricas do principal produto de
biotransformação ativo da bupropiona, a 4-hidroxibupropiona, e sua relação com a
reposta clínica de pacientes com transtorno depressivo maior em tratamento com o
antidepressivo. Os autores observaram que os pacientes que responderam melhor
ao tratamento tinham níveis séricos de 4-hidroxibupropiona mais elevados. A
análise estatística indicou que a concentração sérica do produto de
biotransformação fornece uma previsão da resposta que o paciente pode
apresentar, sendo que a concentração mínima necessária para observação da
melhora clínica foi de 858 ng/mL neste estudo (faixa terapêutica de referência para
a bupropiona mais a 4-hidroxibupropiona: 225-1500 ng/mL).
4.3 Concentração sanguínea dos antidepressivos e ocupação do sítio de ação: comprovando a relação concentração-resposta
A associação comprovada entre a concentração plasmática ou sérica de um
antidepressivo e os seus efeitos clínicos indica que as concentrações sanguíneas
do fármaco se relacionam com as suas concentrações no sítio de ação (SANTOS,
2014). Estudos de imagem têm evidenciado a relação entre concentrações
sanguíneas, resposta clínica e ocupação dos sítios de ação/alvo para alguns
antidepressivos de segunda geração.
A análise da ocupação dos transportadores de serotonina (SERT, do inglês
serotonin transporter) in vivo pelos ISRS citalopram, fluoxetina, sertralina e
paroxetina e pelo IRNS venlafaxina utilizando-se a técnica de tomografia de
emissão de pósitrons (PET, do inglês positron emission tomography) e um
radioligante marcado com carbono 11 (C-11) específico para os sítios de recaptura
de serotonina, mostrou que doses clinicamente eficazes destes antidepressivos
estavam relacionadas à ocupação mínima de aproximadamente 80% dos SERT
localizados na região estriatal (MEYER et al., 2004). Este é considerado o trabalho
mais extensivo e completo a respeito da ligação dos ISRS aos SERT.
25
As concentrações plasmáticas dos cinco antidepressivos mostraram uma
forte associação com a ocupação dos SERT, como exemplificado na Figura 5 para
o citalopram. Doses de 20-40 mg/dia de citalopram corresponderam à concentração
plasmática de 60 ng/mL, que foi suficiente para ocupar 80% dos SERT e levar à
melhora clínica (MEYER et al., 2004). Esta concentração está dentro da faixa
terapêutica de referência estabelecida na diretriz do AGNP (50-110 ng/mL).
Figura 5 – Relação entre a ocupação dos SERT no estriado e a dose (à esquerda) ou concentração plasmática (à direita) de citalopram em 18 indivíduos saudáveis e com transtorno depressivo maior (Adaptado de MEYER et al., 2004).
Ostad Haji et al. (2011) verificaram que as concentrações plasmáticas de
citalopram abaixo de 50 ng/mL no sétimo dia de observação fornecia uma previsão
da ausência de resposta observada na quinta semana de acompanhamento do
tratamento de pacientes depressivos. Dos dados previamente obtidos por PET,
concentrações plasmáticas de citalopram menores que 50 ng/mL levam a menos
de 80% de ocupação dos SERT (MEYER et al., 2004;; OSTAD HAJI et al., 2011).
Voineskos et al. (2007) avaliaram a ocupação dos SERT in vivo durante o
tratamento de pacientes depressivos com doses clinicamente elevadas dos ISRS
citalopram e sertralina e do IRNS venlafaxina utilizando a mesma técnica e
observaram uma ocupação de aproximadamente 85% dos SERT para cada
antidepressivo, o que é superior à porcentagem de ocupação obtida em doses
comumente prescritas dos antidepressivos segundo o estudo de Meyer et al. (2004).
26
Um estudo recente reanalisou os dados de um ensaio clínico randomizado
com paroxetina que concluiu que não havia uma relação entre os níveis plasmáticos
do antidepressivo e a resposta ao tratamento (TASKER et al., 1989;; EGGART;;
HIEMKE;; ZERNIG, 2011). Com a reanálise dos resultados deste ensaio clínico,
Eggart, Hiemke e Zernig obtiveram uma correlação entre concentração plasmática
e efeito terapêutico, cuja curva era quase que inteiramente sobreposta à curva de
ocupação dos SERT demonstrada no estudo de Meyer et al. (2004).
4.4 Indicações para a monitorização terapêutica de antidepressivos
Na prática clínica, a relevância da MT varia de acordo com as propriedades
farmacológicas dos fármacos, com as características do paciente e com a sua
condição clínica. Neste contexto, a MT deve ser indicada preferencialmente quando
há comprovação de que os resultados serão importantes para a resolução de um
problema terapêutico existente (OSTAD HAJI;; HIEMKE;; PFUHLMANN, 2012).
Para os fármacos antidepressivos com faixa de concentração terapêutica
bem definida ou com janela terapêutica estreita, como apresentado para os
antidepressivos tricíclicos, a MT é indicada após o início da utilização do
antidepressivo ou após a mudança de dose. Além disso, a MT permite verificar se
os efeitos adversos observados em doses terapêuticas estão relacionados a
concentrações sanguíneas mais elevadas dos AD e se a dose deve ser diminuída,
mas sem perder o efeito terapêutico (HIEMKE et al., 2011).
Nos casos de suspeita de não-adesão ao tratamento ou de ausência da
melhora clínica com doses recomendadas do antidepressivo, a monitorização
terapêutica é uma ferramenta válida. A taxa de não-adesão ao tratamento
antidepressivo em pacientes com transtorno depressivo maior varia de 10 a 60%
(SAWADA et al., 2009;; ten DOESSCHATE;; BOCKTING;; SCHENE, 2009;; SERNA
et al., 2010;; CHONG;; ASLANI;; CHEN, 2013) e está associada a um risco maior de
recaída e recorrência dos episódios depressivos, ao aumento na frequência de
visitas à emergência e de hospitalizações e a problemas econômicos no sistema de
saúde (HO et al., 2016). Reis et al. (2010) avaliaram a adesão de pacientes ao
27
tratamento antidepressivo com sertralina pela determinação repetida das
concentrações séricas do fármaco e de seu produto de biotransformação principal,
a norsertralina, durante 24 semanas. Os autores verificaram que os pacientes que
responderam parcialmente tinham concentrações de sertralina e norsetralina abaixo
do esperado, enquanto os pacientes que não responderam ao tratamento tiveram
níveis séricos indetectáveis destas substâncias.
Pacientes que fazem uso de um ou mais fármacos concomitantemente ao
tratamento antidepressivo apresentam risco potencial para interações
medicamentosas. As interações medicamentosas farmacocinéticas são de
particular interesse para o contexto da monitorização terapêutica, pois várias
substâncias podem inibir ou induzir enzimas que metabolizam os antidepressivos,
e vice-versa. A dose do antidepressivo deve ser alterada de modo que a interação
não leve à perda de efeito farmacológico, a reações adversas ou intoxicações. A
medida das concentrações plasmáticas pode auxiliar neste caso (GILLMAN, 2007).
Um estudo com pacientes depressivos ambulatoriais em tratamento com
antidepressivos demonstrou que 56% deles apresentaram concentrações
plasmáticas cerca de 20% acima ou abaixo da janela terapêutica. Deste total, 50%
estavam relacionados principalmente a alterações no genótipo das isoenzimas
CYP2D6 e CYP2C19, a doses prescritas incorretamente e à não-adesão ao
tratamento. Estes pacientes apresentaram frequência maior de hospitalizações em
relação aos demais pacientes. A partir dos dados da monitorização terapêutica e
dos testes farmacogenéticos, a alteração do regime farmacoterapêutico foi
recomendada para 64% dos pacientes com resposta inadequada ao tratamento
(KOOTSTRA-ROS et al., 2006).
Para pacientes pertencentes a grupos especiais, como gestantes e lactantes,
crianças, adolescentes e idosos acima de 60 anos, a monitorização terapêutica é
altamente recomendada.
Durante o tratamento do transtorno depressivo maior em gestantes e
lactantes, a monitorização terapêutica ajuda a garantir que as concentrações
plasmáticas do antidepressivo permaneçam dentro da faixa terapêutica de
referência para diminuir o risco de recaída ou remissão da mãe, ao mesmo tempo
28
em que o risco de exposição do feto ou do recém-nascido seja o menor possível.
Estudos mostrando os benefícios da MT durante e logo após a gestação são raros
na literatura (DELIGIANNIDIS, 2010;; MATSUI, 2012).
À medida que as crianças e os adolescentes se desenvolvem, os parâmetros
farmacocinéticos e farmacodinâmicos desta população estão sempre mudando
(GERLACH;; GREENHILL;; WARNKE, 2014). Supõe-se, então, que as faixas de
concentrações terapêuticas em crianças e adolescentes sejam diferentes daquelas
adotadas para indivíduos adultos, para as diversas classes de fármacos (GERLACH
et al., 2016).
Koelch et al. (2012) avaliou a correlação entre as concentrações séricas de
fluoxetina e do seu principal metabólito norfluoxetina e alguns parâmetros como
dose, idade e efeitos adversos em crianças e adolescentes com TDM. Os autores
não observaram uma relação entre as concentrações séricas do antidepressivo e a
resposta clínica;; porém, 15% dos pacientes apresentaram efeitos adversos
comumente associados ao uso de fluoxetina, como sonolência e ansiedade. Uma
ampla variabilidade interindividual foi encontrada para os níveis séricos de
fluoxetina e norfluoxetina. Ainda assim, a concentração média obtida (213 ± 118
ng/mL) está dentro da faixa de referência para indivíduos adultos (120-300 ng/mL).
Taurines et al. (2013), por outro lado, ao avaliarem a relação entre dose,
concentrações séricas e a resposta clínica em crianças e adolescentes depressivos
em tratamento com sertralina, observaram uma relação linear entre dose e
concentração sérica, porém não foi encontrada uma correlação entre concentração
sérica e os efeitos clínicos neste grupo de pacientes. Da mesma forma, Chermá et
al. (2011) não encontraram uma relação estatisticamente significativa entre os
níveis de sertralina no soro e a resposta clínica de crianças e adolescentes com
TDM. Entretanto, efeitos adversos foram observados nos indivíduos com níveis
séricos significativamente maiores de sertralina (TAURINES et al., 2013). Devido à
alta variabilidade interindividual, estes dois estudos não estabeleceram uma faixa
de concentração terapêutica da sertralina nesta população. Os níveis séricos do
antidepressivo observados nestes estudos foram significativamente menores que
aqueles obtidos previamente por Reis et al. (2009) em pacientes adultos.
29
Os idosos constituem um grupo de pacientes potencialmente sensível à
farmacoterapia. O avanço da idade, comorbidades e o uso de dois ou mais fármacos
concomitantes promovem alterações farmacocinéticas que podem influenciar a
resposta clínica ao tratamento antidepressivo (HERMANN;; WAADE;; MOLDEN,
2015). Waade et al. (2012) avaliaram as concentrações séricas obtidas por TDM de
14 antidepressivos de diferentes classes em pacientes adultos com idade até 40
anos, entre 40 e 65 anos e acima de 65 anos. Dos 14 fármacos incluídos na
pesquisa, observou-se que para 12 deles a concentração sérica média foi cerca de
1,5-2 vezes maior em pacientes com idade acima de 65 anos em relação aos
pacientes-controle com até 40 anos, após administração da mesma dose.
Um segundo estudo de monitorização terapêutica de antidepressivos em
idosos avaliou e comparou as medidas de concentração sérica dos ISRS em
pacientes depressivos hospitalizados e ambulatoriais com idade até 60 anos e
acima de 60 anos (HERMANN;; WAADE;; MOLDEN, 2015). Os autores observaram
que os pacientes com idade superior a 60 anos apresentaram níveis séricos acima
da janela terapêutica de referência para os diferentes ISRS cerca de 2 vezes
maiores em comparação ao outro grupo.
4.5 A relação custo-efetividade da monitorização terapêutica para fármacos antidepressivos: vale a pena?
Na área de saúde, a avaliação de custo-efetividade permite determinar, de
forma combinada, comparativa e sistemática, os benefícios clínicos e os custos
associados a duas ou mais alternativas preventivas, diagnósticas ou terapêuticas,
além de fornecer dados objetivos e explícitos que auxiliam na tomada de decisão
(MORAZ et al., 2015). Em relação à monitorização terapêutica de antidepressivos,
estudos recentes de custo-efetividade ainda são raros na literatura científica.
No estudo aberto e multicêntrico conduzido por Ostad Haji, Hiemke e
Pfuhlmann (2011) com pacientes internados com TDM em uso de citalopram com
acompanhamento por monitorização terapêutica, observou-se que os indivíduos
com concentração plasmática de citalopram mantida acima de 50 ng/mL a partir do
30
sétimo dia de observação permaneceram hospitalizados por menos tempo (49±20
dias versus 72±37 dias;; uma diferença de 23 dias) em relação àqueles com
concentrações plasmáticas do antidepressivo abaixo de 50 ng/mL.
Uma análise posterior deste estudo avaliou os custos com a hospitalização,
com o medicamento administrado e com os ensaios de monitorização terapêutica.
Considerando o tempo de hospitalização médio de cada grupo e o custo diário de
hospitalização para cada paciente, os autores determinaram uma diferença média
de € 5.750/paciente nos gastos de hospitalização entre os dois grupos para o
período a mais de 23 dias. Ainda que o grupo de pacientes com concentrações
acima de 50 ng/mL tenha recebido doses mais altas de citalopram e o custo diário
com o medicamento tenha sido maior (€ 3,00±0,80 versus € 2,42±0,70), este gasto
ainda foi muito menor do que os gastos por paciente gerados pelos 23 dias
adicionais de hospitalização para os pacientes com concentrações inferiores a 50
ng/mL. O menor tempo de hospitalização também proporcionou custos menores
com os ensaios de monitorização terapêutica realizados (OSTAD HAJI et al., 2013).
4.6 Limitações ao uso da monitorização terapêutica de antidepressivos
A monitorização terapêutica é um processo complexo, que tem início com a
decisão da equipe de saúde de solicitar a análise da concentração plasmática e
termina com a alteração ou não da farmacoterapia (HIEMKE, 2008). Os benefícios
do uso da MT para a otimização do plano farmacoterapêutico só são obtidos se o
método for integrado adequadamente ao tratamento clínico (HIEMKE et al., 2011).
Frequentemente, a monitorização terapêutica é utilizada inapropriadamente.
Mann et al. (2006) realizaram um estudo retrospectivo da utilização da MT de
antidepressivos em pacientes com transtorno depressivo maior em tratamento em
um hospital psiquiátrico. Os autores observaram que aproximadamente 30% das
amostras de sangue foram coletadas antes do estado de equilíbrio ter sido
alcançado após a alteração do regime de dose. O uso redundante dos ensaios de
monitorização foi observado neste estudo pelo grande número de testes realizados
sem que a dose tenha sido alterada previamente. Por outro lado, também foi
31
identificada uma subutilização da MT nos casos em que mais tomadas de ensaio
teriam auxiliado no desfecho clínico. Além disso, as intervenções para alteração da
dose e posologia do antidepressivo só foi seguida pela equipe médica em apenas
30% dos casos.
Na rotina clínica em psiquiatria, a monitorização terapêutica é considerada
uma ferramenta subutilizada. Um estudo longitudinal sueco avaliou a prevalência
do uso da monitorização terapêutica para fármacos antidepressivos e antipsicóticos
na cidade de Estocolmo entre os anos de 2006 e 2013 (WALLERSTEDT;; LINDH,
2015). Os autores encontraram que a prevalência da MT para os antidepressivos
diminuiu de 0,48% em 2006 para 0,36% em 2013, enquanto que para os
antipsicóticos houve um aumento de 2,3% para 4,1%. Dentre os cinco fármacos
mais analisados rotineiramente pela MT, a nortriptilina era o único antidepressivo.
Em 2013, a prevalência da monitorização terapêutica foi maior para os fármacos
cuja MT é fortemente recomendada pela diretriz do AGNP, que incluem a
amitriptilina, a nortriptilina e a clomipramina.
Um estudo italiano analisou a prática da monitorização para psicofármacos
considerando os dados fornecidos por 44 centros de saúde mental localizados por
todo o país. Os autores observaram que a monitorização terapêutica de
antidepressivos não era realizada por estes centros e que poucos locais ofereciam
o serviço de MT para pacientes psiquiátricos (CONCA et al., 2011).
Na China, uma pesquisa em todo o país revelou que apenas 10,2% dos
laboratórios de MT avaliados fizeram recomendações de ajuste de dose para os
psicofármacos prescritos. O restante apenas forneceu os resultados de
concentração dos fármacos, sem recomendação alguma. Os antidepressivos
estavam entre os menos solicitados para os ensaios de MT (GUO et al., 2013).
5 DISCUSSÃO
Sabe-se que prever empiricamente como será a resposta de um paciente
depressivo à farmacoterapia com antidepressivos é quase impossível. Por esse
motivo, as abordagens farmacológicas para o tratamento do TDM na rotina
32
psiquiátrica ainda são baseadas, em grande parte, na “tentativa e erro” para se
encontrar o fármaco e a dose ideais para cada paciente (OSTAD HAJI;; HIEMKE;;
PFUHLMANN, 2012). Neste processo, fica claro que os pacientes estão expostos
ao maior risco de recaída ou recorrência dos episódios depressivos ou a eventos
adversos que dificultam a adesão ao tratamento e podem piorar o prognóstico da
doença.
Desde a introdução da MT por Åsberg et al. em 1971 para o antidepressivo
tricíclico nortriptilina, os diversos estudos investigando a relação entre as
concentrações plasmáticas ou séricas dos AD e os seus efeitos clínicos permitiram
que a MT fosse estendida para outros ADT (OSTAD HAJI;; HIEMKE;; PFUHLMANN,
2012). Entretanto, quase 50 anos depois, a utilização da MT para antidepressivos
ainda não é uma abordagem comum na prática clínica, principalmente para os
antidepressivos de segunda geração. Mesmo que hoje estes fármacos tenham
substituído os ADT como tratamento de primeira linha para o TDM, eles não são a
alternativa farmacoterapêutica ótima para todos os pacientes.
De acordo com os estudos apresentados neste trabalho, a biotransformação
dos antidepressivos por algumas isoenzimas do citocromo P450 exerce uma
influência muito importante e direta sobre as concentrações sanguíneas destes
fármacos e de seus produtos de biotransformação ativos. Como a expressão dessas
isoenzimas é modificada por fatores genéticos, ambientais e biológicos, isolados ou
em associação, tem-se como consequência uma ampla variabilidade interindividual
nas concentrações plasmáticas dos AD na população em geral. Esta variabilidade
contribui para as diferenças observadas na resposta clínica à farmacoterapia
antidepressiva e no curso clínico do TDM de indivíduo para indivíduo, o que muitas
vezes dificulta prever como um paciente responderá à abordagem farmacológica
prescrita apenas baseando-se no diagnóstico clínico.
É possível observar que os pacientes que não respondem ou respondem
parcialmente ao tratamento, tendem a necessitar da mudança do regime
farmacoterapêutico, seja por alteração da dose, substituição por outro
antidepressivo ou por associação com outros fármacos, ou precisam da substituição
33
ou associação da farmacoterapia com abordagens alternativas, como a psicoterapia
e a eletroconvulsoterapia.
Diante deste cenário, a monitorização terapêutica durante o tratamento
antidepressivo pode representar uma abordagem significativamente relevante para
o manejo adequado dos pacientes depressivos. Dada a ampla variabilidade
interindividual na expressão e atividade das enzimas de biotransformação dos AD
e, como consequência, a ampla variabilidade na resposta farmacológica ao
tratamento antidepressivo, a MT torna-se útil para a determinação do fenótipo
farmacocinético de biotransformação de cada paciente. A interpretação correta dos
resultados pode auxiliar em uma tomada de decisão clínica mais assertiva em
relação ao fármaco e à dose mais adequados para as características
farmacocinéticas individuais dos pacientes (SIROT et al., 2006).
É importante considerar, entretanto, que a biotransformação dos AD não é a
única etapa farmacocinética que afeta as concentrações sanguíneas destes
fármacos e os seus efeitos clínicos. Conforme mostrado, a regulação da
biodisponibilidade de antidepressivos no SNC pelas P-gp também exerce papel
relevante nestes parâmetros. Porém, os estudos citados indicam que o efluxo
mediado por P-gp pode não ser clinicamente relevante para todos os AD, pois a
associação entre polimorfismos genéticos no gene que codifica as glicoproteínas-P
em humanos e a resposta ao tratamento foi encontrada apenas para alguns deles.
No contexto da relação entre polimorfismo genético e resposta clínica aos
AD, nota-se que testes farmacogenéticos podem oferecer informações
complementares para confirmar o fenótipo determinado pela medida das
concentrações sanguíneas dos AD (SIROT et al., 2006), como observado nos
estudos de Rudberg et al. (2008) e Breil et al. (2008) citados, no qual a determinação
do genótipo auxiliou na interpretação dos dados de monitorização terapêutica.
Os resultados dos testes farmacogenéticos não são influenciados por fatores
ambientais, são válidos a longo prazo e a genotipagem está disponível para as
isoenzimas CYP2D6, CYP2C9/19, CYP3A4/5 e CYP1A2 (CRISAFULLI et al., 2011).
Porém, estes testes não são realizados por todos os laboratórios de monitorização
terapêutica, não estão disponíveis com facilidade no sistema de saúde da grande
34
maioria dos países e a interpretação dos resultados deve ser realizada por
laboratórios especializados, condições estas que ainda limitam o uso da
farmacogenética na rotina psiquiátrica como ferramenta de suporte para a MT
(HIEMKE et al., 2011).
Apesar dos avanços no conhecimento das concentrações plasmáticas dos
AD e do desenvolvimento de novas tecnologias como os testes farmacogenéticos e
a PET, a relação concentração-resposta ainda é controversa para alguns AD.
Com base no que foi descrito até então, a maioria dos ADT exibe relação
concentração-resposta bem estabelecida. Os inúmeros estudos que surgiram após
o início da década de 1970 investigando as concentrações plasmáticas ou séricas
dos ADT e sua associação com a observação clínica foram essenciais para se
verificar que estes fármacos apresentam janela terapêutica estreita. Como
descobriu-se que esta propriedade está associada a um risco elevado de toxicidade
durante o tratamento e sabendo-se que as reações adversas são um dos principais
motivos para as altas taxas de não-adesão à farmacoterapia antidepressiva,
justifica-se que a MT desta classe de fármacos seja altamente recomendada na
rotina clínica, principalmente na prática da farmacovigilância.
Sabe-se que hoje os ISRS e IRSN se tornaram os fármacos de primeira
escolha para o tratamento do TDM em substituição aos IMAO e aos ADT. Conforme
exposto, considerando-se que os efeitos terapêuticos dos ISRS são obtidos em
doses comumente prescritas, que a sua toxicidade é relativamente menor à dos
ADT e que diversos estudos com um mesmo antidepressivo discordam entre si
quanto à correlação entre concentração plasmática e efeitos clínicos, a MT dos
ISRS acaba sendo limitada apenas a situações e grupos de pacientes especiais.
Esta observação pode indicar que a MT dos ISRS ainda seja uma ferramenta
subestimada como parte importante do tratamento de pacientes com TDM.
Entretanto, existem evidências que mostram que a monitorização terapêutica traz
benefícios clínicos e econômicos durante e após o tratamento com estes fármacos
de segunda geração (LUNDMARK et al., 2000;; OSTAD HAJI et al., 2013).
Pelos estudos descritos, a boa correlação entre as concentrações
plasmáticas e séricas dos IRSN, inclusive no SNC, com os seus efeitos clínicos
35
pode facilitar a ampla aceitação e utilização da MT para esta classe de fármacos,
assim como ocorre para os ADT, mesmo que seu perfil de eficácia e segurança seja
semelhante aos ISRS. Para os AD mais novos, como os atípicos bupropiona e
mirtazapina, mais estudos são necessários para elucidar os fatores que permitem
ou não o estabelecimento de uma correlação concentração-resposta.
De acordo com Eggart, Hiemke e Zernig (2011), ainda é muito frequente
encontrar trabalhos na literatura com um delineamento experimental questionável e
com conclusões e recomendações inconsistentes quanto à relação concentração-
resposta para os AD. Muitos deles tentam correlacionar apenas a dose do
antidepressivo com os efeitos clínicos. Porém, considerando que as concentrações
plasmáticas dos AD podem variar cerca de 20 vezes na população em geral após
administração da mesma dose, é de se esperar que os resultados da relação dose-
resposta não permitam conclusões significativas. Os dados de ocupação do sítio de
ação apresentados neste estudo, por exemplo, comprovam que a resposta clínica
tem correlação com a concentração plasmática, mas não com a dose.
Preskorn (2014) acredita que um vasto número de ensaios clínicos com
fármacos antidepressivos falha em não avaliar a correlação concentração-resposta,
pois esta análise poderia fornecer informações fundamentais a respeito da
farmacocinética e farmacodinâmica dos AD. Hiemke et al. (2011) ainda afirmam
que, apesar dos avanços no conhecimento da relação entre concentração e efeitos
clínicos nas últimas décadas, estudos controlados e randomizados com diferentes
populações são necessários para melhorar a qualidade dos dados de faixa
terapêutica de referência disponíveis atualmente.
Hiemke et al. (2011) mostram que alguns estudos analisam unicamente as
concentrações plasmáticas ou séricas, sem considerar o paciente como um todo.
Por exemplo, a polifármacia é muito comum entre pacientes psiquiátricos,
principalmente entre os idosos, mas as recomendações para a utilização da MT são
baseadas essencialmente em ensaios nos quais os pacientes utilizam apenas um
fármaco. Para os pacientes depressivos especiais, como crianças, adolescentes,
gestantes e idosos, deve-se considerar as diversas particularidades
farmacocinéticas e farmacodinâmicas e as demais condições que estes pacientes
36
se apresentam. Fatores como idade, uso concomitante de medicamentos e
presença de outros problemas de saúde devem ser levados em conta nos ensaios
clínicos e nos estudos a respeito da relação concentração-resposta, de modo que
se tenha dados desta relação cada vez mais próximos e aplicáveis à realidade da
população em geral.
Diante de todos os estudos descritos, tem-se que o conhecimento das
propriedades farmacocinéticas dos AD, associado à medida das concentrações no
plasma ou no soro e no SNC e à determinação da ocupação dos sítios de ação/alvo
tornam a MT uma ferramenta potencial no tratamento do TDM. Sugere-se que mais
estudos investigando a relação concentração-resposta sejam realizados, pois
podem servir de base para a melhor implementação da MT na rotina clínica
psiquiátrica, o que pode representar um grande avanço na resposta de pacientes
depressivos ao tratamento com antidepressivos.
6 CONCLUSÃO
O transtorno depressivo maior é um problema sério de saúde pública, visto a
alta taxa de prevalência e morbimortalidade no mundo. As abordagens
farmacoterapêuticas baseadas na “tentativa e erro” ainda são muito frequentes e
pioram o prognóstico da doença, prolongando o sofrimento dos pacientes. A
monitorização terapêutica mostra um grande potencial para melhorar a eficácia e a
segurança do tratamento com fármacos antidepressivos, reduzir o risco de recaídas
e recorrências dos sintomas depressivos, e diminuir o tempo de hospitalização dos
pacientes internados e os custos com o tratamento e com a própria doença. Em
associação com a avaliação adequada dos efeitos clínicos e com testes
farmacogenéticos, a monitorização terapêutica dos antidepressivos pode favorecer
ainda mais a melhora dos pacientes depressivos e proporcionar o retorno à sua
qualidade de vida. Todavia, mais estudos bem delineados devem ser realizados
para complementar os dados de correlação concentração-resposta disponíveis até
o presente momento e tornar ampla a utilização da monitorização terapêutica em
benefício dos pacientes com transtorno depressivo maior.
37
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Caio Augusto Silva Nery
Data: 2 6 I ~ 3 l 1 f
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