MONOGRAFÍA SOBRE LURASIDONA - INVESTI
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MONOGRAFÍA SOBRE LURASIDONA
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MONOGRAFÍA SOBRE LURASIDONA
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ÍNDICE
INTRODUCCIÓN
PERFIL FARMACOLÓGICO DE LURASIDONAFarmacodinamiaFarmacocinéticaSeguridad y tolerabilidad
TRASTORNO BIPOLAR Y EL MECANISMO DE ACCIÓN DE LURASIDONAAspectos generalesLimitaciones de los estabilizadores del estado de ánimoMecanismo de acción de lurasidona en el trastorno bipolar
EXPERIENCIAS CLÍNICAS CON LURASIDONA EN EL TRATAMIENTO DE LA FASE DEPRESIVA DEL TRASTORNO BIPOLARLurasidona como monoterapia en la fase depresiva del trastorno bipolar tipo ILurasidona como tratamiento adyuvante
ESQUIZOFRENIA Y MECANISMO DE ACCIÓN DE LURASIDONAAspectos generalesMecanismo de acción de lurasidona en la esquizofrenia
EXPERIENCIAS CLÍNICAS CON LURASIDONA EN ESQUIZOFRENIAEstudio en fase II Eficacia de lurasidona en relación con la quetiapina en la prevención de recidivasLurasidona comparada con quetiapina en el rendimiento neurocognitivoEficacia de lurasidona y ziprasidona en pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivoLurasidona y calidad de vida en pacientes con esquizofrenia
COMENTARIO FINAL
REFERENCIAS
3
3
5
6
11
12
18
18
3
INTRODUCCIÓNEn esta monografía se brinda información sobre el antipsicóti-
co atípico lurasidona. Se detallan las características de la mo-
lécula, su seguridad y la tasa de eventos adversos. Se incluyen
las experiencias de lurasidona en el tratamiento de la fase de-
presiva del trastorno bipolar y de la esquizofrenia. Para ello se
describen los estudios de lurasidona como monoterapia, como
adyuvante de otros psicofármacos y en reemplazo de otros an-
tipsicóticos que tuvieron escasa respuesta terapéutica.
PERFIL FARMACOLÓGICO DE LURASIDONALa lurasidona fue aprobada por la Food and Drug Administra-
tion (FDA) de Estados Unidos en octubre 2010 para el trata-
miento de la esquizofrenia en adultos y en julio 2013 para el
tratamiento de la depresión bipolar tipo I como monoterapia o
combinada con litio o valproato.
Farmacodinamia
Lurasidona es un derivado benzisotiazólico . A semejanza de
otros antipsicóticos de segunda generación, posee propieda-
des antagonistas totales sobre los receptores dopaminérgicos
2 (D2) y serotonérgicos 2A (5-HT2A).1
Lurasidona muestra alta afinidad por el receptor D2 cuando se
lo compara con los receptores D1, D3 y D4. La capacidad an-
tagonista de lurasidona sobre el receptor D2 es superior a la
risperidona, la olanzapina, la clozapina y el haloperidol. Esta
cualidad es importante porque el bloqueo de los receptores
D2 es uno de los principales blancos del efecto de los antipsi-
cóticos. En dosis de 40-80 mg/día, la molécula de lurasidona
ocupa entre el 60 y el 80% de los receptores D2, un nivel aso-
ciado a presencia de respuesta clínica para los antipsicóticos
atípicos en voluntarios sanos.2,3
También posee propiedades agonistas parciales del receptor
5-HT1A. Varios estudios demostraron que la actividad de lu-
rasidona sobre este receptor atenúa las manifestaciones ex-
trapiramidales inducidas por el bloqueo de D2. Experiencias
preclínicas y clínicas mostraron que la actividad agonista de
lurasidona sobre el receptor 5-HT1A está relacionada con acti-
vidad ansiolítica y antidepresiva.2
Posee mucha mayor afinidad con el receptor 5-HT7 comparado
con otros antipsicóticos de segunda generación. Se presume
que el bloqueo de este subtipo de receptor contribuye a la
acción antipsicótica de la molécula.
También existen estudios que sugirieron el impacto positivo
del antagonismo 5-HT7 sobre la memoria, la función neuro-
cognitiva y los síntomas afectivos. La acción de lurasidona
sobre este receptor sería antagonizando su capacidad para
acumular monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) en las cé-
lulas.2,4,5
Lurasidona tiene mediana afinidad por los receptores nora-
drenérgicos α2C,a1 y serotonérgicos 5-HT2C. La mediana afini-
dad por el receptor α2C y α1 sugiere una baja probabilidad de
producir hipotensión ortostática y sedación y la baja afinidad
por el receptor 5-HT2C reduce el riesgo de ganancia de peso.
Lurasidona tiene mínima afinidad con los receptores musca-
rínicos y los receptores histaminérgicos H1 que están asocia-
dos con la baja ganancia de peso y sedación. Las acciones de
lurasidona sobre los distintos receptores mencionados expli-
carían la eficacia de la molécula no solo sobre los síntomas
MONOGRAFÍA SOBRE LURASIDONA
Figura 1. Efectos de lurasidona sobre su acción en los distintos receptores. EEP: efecto extrapiramidal. Elaborado sobre el contenido del artículo de Woo et al.5
4
positivos y negativos, pero también sobre los síntomas afec-
tivos.5 Por último, la lurasidona carece de afinidad sobre los
siguientes receptores: glutamatérgicos, gabaérgicos, colinérgi-
cos nicotínicos, canales de calcio y proteínas transportadoras
monoaminas.2
La Figura 1 sintetiza los mecanismos de lurasidona.
Farmacocinética
Lurasidona es rápidamente absorbida después de su adminis-
tración oral. El tiempo a la concentración plasmática máxima
(Tmáx) es de 1 a 3 horas. La biodisponibilidad oscila entre el 9%
y el 19%.
Influencia de los alimentos. Se destaca que la absorción de
la molécula es influenciada por el consumo de alimentos. Al
respecto existen dos estudios aleatorios abiertos y cruzados,
realizados en pacientes adultos clínicamente estables con es-
quizofrenia o con trastornos esquizoafectivos. En el estudio 1,
que incorporó a 16 pacientes, se evaluó el efecto de los ali-
mentos administrados en 100 kcal con porcentaje moderado
de grasas, 200 kcal con porcentaje moderado de grasas y 800-
1000 kcal, con alto porcentaje de grasas. En el estudio 2 con
26 pacientes, se administraron alimentos con cinco tipos de
calorías desde 350 hasta 1000 kcal con distintos porcentajes
de grasas.5
Los participantes recibieron 120 mg/día de lurasidona y se de-
terminaron la concentración plasmática máxima (Cmáx) y el área
de tiempo de concentración sérica bajo la curva (AUC0-tau).
En ambos estudios, los resultados mostraron un aumento
significativo de la Cmáx y de AUC0-tau en los pacientes que
recibieron altas calorías y estas variaciones fueron indepen-
dientes de las concentraciones de grasa. Las diferencias fue-
ron estadísticamente significativas. La Figura 2 muestra los
resultados del estudio 1.
En conclusión, se recomienda administrar lurasidona junto con
los alimentos con un mínimo de 350 kcal para asegurar la ma-
yor biodisponibilidad.6
Lurasidona tiene una farmacocinética linear en el rango de
20-160 mg, pero las variaciones entre individuos son altas
(30-60%) en términos de Cmáx y AUC. Lurasidona se une casi
totalmente a las proteínas (99,5%). Después de la administra-
ción de 40 mg de la molécula, la vida media de eliminación es
de 18 horas y el estado estacionario se alcanza dentro de los
7 días.2,6
Lurasidona en dosis de 40, 60 y 80 mg/día muestra una rela-
ción dependiente de la dosis en la ocupación del receptor D2
(63,1 a 67,5%, 77,4 a 84,3% y 72,9 a 89,9%, respectivamen-
te). Sin embargo, dosis superiores a 80 mg/día no aumentan la
ocupación de este receptor, al menos en sujetos sanos 2,7
Lurasidona se metaboliza por oxidación en el hígado a través
del sistema enzimático citocromo CYP3A4, en dos metabolitos
activos (ID-14283 e ID-14326), y dos metabolitos principales
inactivos (ID-20219 e ID-20220). Todos son excretados por el
riñón.
Los valores en plasma de lurasidona aumentan significativa-
mente cuando es administrada junto con inhibidores potentes
del CYP3A4 como ketoconazol y en forma opuesta disminuyen
cuando se administra con un inductor de este citocromo como
sucede con la rifampicina. Por lo tanto, lurasidona está con-
traindicada cuando el paciente recibe estos fármacos. No hay
interacciones con el litio.
En pacientes con insuficiencia hepática o renal no se debe ad-
ministrar lurasidona en dosis superiores a 40 mg/día.2,8
Figura 2. Variaciones en el estudio 1 de la Cmáx y de la AUC-tau de lurasidona, según el contenido de calorías de los alimentos. Elaborado sobre el contenido del artículo de Woo et al.5
0
30
60
90
120
150
0
100
200
300
400
500
600
700
800
200 kilocalorías
56,7
360
752,4
123
P<0,001
C
P<0,001
AUCO-tau
ng/mlh g/ml
800-100 kilocalorías 200 kilocalorías 800-100 kilocalorías
máx
5
Seguridad y tolerabilidad
La seguridad de lurasidona se evaluó en estudios clínicos de
corto plazo y en algunos a largo plazo sobre pacientes con
esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo. Los hallazgos pre-
liminares basados sobre estudios a corto plazo en pacientes
esquizofrénicos, sugieren que lurasidona es bien tolerada y
segura con baja tasa de abandono terapéutico.1,5 La sumatoria
de estudios mostró que aproximadamente el 8% de los pa-
cientes tratados con lurasidona y el 4% de los que recibieron
placebo abandonaron el tratamiento debido a eventos adver-
sos.
Por su parte, Calabrese et al.9 mostraron valores aún más bajos.
Sobre un total de 346 pacientes las tasas de abandono tera-
péutico en pacientes medicados con lurasidona fueron 6% en
el grupo lurasidona y 8% en el grupo placebo.
Los eventos adversos más comunes informados en ensayos
clínicos con pacientes esquizofrénicos incluyen somnolen-
cia, náuseas, acatisia, parkinsonismo y sedación. Sin embargo,
cuando se comparan las tasas de efectos extrapiramidales
desde el inicio hasta el término del tratamiento, las diferencias
entre lurasidona y placebo no fueron significativas.5,10
Con respecto a los eventos relacionados con las variaciones
del peso corporal, lurasidona causa mínimos efectos en la po-
blación de pacientes esquizofrénicos (0,75 kg y 0,26 kg para
lurasidona y placebo, respectivamente).5,6,11
En el tratamiento a largo plazo, lurasidona mostró ser superior
a la quetiapina de liberación prolongada y a la risperidona en
las variaciones del peso corporal.12
Lurasidona no produce cambios en los valores de glucemia ni
en el lipidograma. Por el contrario, Potkin et al.11 mostraron que
el fármaco redujo los triglicéridos (-2,6 mg/dl), mientras que
la ziprasidona los aumentó considerablemente (+22,4 mg/dl).
Citrome et al.,13 sobre un total de 198 pacientes que completa-
ron 6 semanas de tratamiento con lurasidona, detectaron mí-
nimos cambios de varios parámetros de laboratorio (Figura 3).
Lurasidona 40 mg y 80 mg/día no produce cambios significati-
vos en el intervalo QTc del electrocardiograma comparado con
placebo (+5,1 ms, +4,5 ms y +3,8 ms, respectivamente).14
Los estudios a corto plazo mostraron que lurasidona aumen-
ta en grado mínimo los valores de prolactina (+1,1 ng/ml), en
relación con placebo (-0,6 ng/ml), pero en menor grado que la
olanzapina (+3,7 ng/ml) y el haloperidol (+8,5 ng/ml).11,15
Las tasas de abandono terapéutico en pacientes medicados
con lurasidona en un estudio de 346 pacientes fueron 6% en
el grupo lurasidona y 8% en el grupo placebo.9
La Tabla 1 muestra los porcentajes de eventos adversos de lu-
rasidona en relación con placebo y con dos antipsicóticos del
estudio PEARL 3.16 Los valores de olanzapina se tomaron del
estudio PEARL 2.17
Figura 3. Variaciones entre el inicio y el término del estudio en los pa-rámetros metabólicos en pacientes tratados con lurasidona. Elaborado sobre el contenido del artículo de Citrome et al.13
Evento LUR 80 mg/día
LUR 160 mg/día
QXR 600 mg/
día
OLA 15 mg/día Placebo
Somnolencia 4,0 6,6 13,4 9,0 0,8
Parkinsonis-mo 5, 6 6,6 3,4 4,9 0
Náuseas 8,0 6,6 3,4 4,9 3,3
Aumento de peso 0,8 1,7 6,7 20,5 0,8
Mareos 4,8 5,8 13,4 2,5 1,7
Tabla 1. Porcentajes de eventos adversos con lurasidona (LUR) 80 y 160 mg/día, con quetiapina XR (QXR) 600 mg/día, con olanzapina (OLA) 15 mg/día y con placebo.
TRASTORNO BIPOLAR Y EL MECANISMO DE ACCIÓN DE LURASIDONA
Aspectos generales
El trastorno bipolar es más responsable por la mayor disca-
pacidad ajustada a los años de vida que todas las formas de
cáncer o las principales enfermedades neurológicas como la
epilepsia y la enfermedad de Alzheimer. Esto se debería a su
aparición temprana y a su cronicidad a lo largo de la vida.18 Por
lo tanto, el trastorno bipolar es una afección grave, a menudo
incapacitante, con una prevalencia del 1,2%, aunque en los
Estados Unidos llega al 3,3%.19 La edad de inicio del trastorno
bipolar es aproximadamente a los 18 años y tiene una evolu-
ción crónica y recidivante.20
Una evidencia convergente de estudios clínicos y epidemio-
lógicos sugiere que los criterios vigentes para el diagnóstico
del trastorno bipolar no incluyen los síndromes leves, pero
que son clínicamente importantes. Si se reduce el umbral del
espectro bipolar se observa que entre el 4% y el 6% de los
adultos pueden tener manifestaciones de este trastorno.21
El nuevo DSM-V estableció modificaciones para la detección
Peso(kg)
Colesterol total(mg/dl)
Triglicéridos(mg/dl)
Glucosa(mg/dl)
-8,0-1,0
-3,0
1,0
-3,0
-2,5
-2,0
-1,5
-1,0
-0,5
0,0
0,5
1,0
6
precoz del trastorno bipolar, haciendo hincapié en la presencia
o antecedentes de uno o más episodios maníacos y que el epi-
sodio maníaco está basado en el incremento de la actividad o
energía. La racionalidad que los autores del DSM-V le otorgan
a esta diferencia es que aportaría mayor claridad para recono-
cer manía leve, hipomanía o factores bipolares subumbrales.22
A lo largo del curso de la enfermedad, predominan los episo-
dios depresivos que se asocian con marcado deterioro de las
actividades sociales y laborales, y con aumento de los costos
de salud y del riesgo de suicidio. El riesgo de suicidio y la tasa
de suicidio a lo largo de la vida en el trastorno bipolar son uno
de los más altos dentro de las afecciones psiquiátricas. Un me-
tanálisis de 15 estudios identificó una prevalencia de suicidios
en los pacientes con trastorno bipolar I y trastorno bipolar II de
36,3% y de 32,4%, respectivamente. El mayor riesgo ocurre
durante los períodos de depresión bipolar.23
Limitaciones de los estabilizadores del estado de ánimo
La cronicidad y el impacto de los episodios depresivos aso-
ciados al trastorno bipolar no están bien estudiados y las op-
ciones terapéuticas son escasas. El tratamiento con los esta-
bilizadores del estado de ánimo es de eficacia limitada y es
escasa la evidencia que respalde el empleo de antidepresivos
tricíclicos o serotonérgicos para el tratamiento de la depresión
bipolar.2
Existe la necesidad de una farmacoterapia más efectiva para la
depresión aguda y el mantenimiento porque la depresión bi-
polar es más refractaria al tratamiento con los estabilizadores
del estado de ánimo.24
Los estudios clínicos sobre la eficacia del litio mostraron un
efecto antidepresivo moderado, tanto para el tratamiento agu-
do como para la prevención de la depresión bipolar. La mo-
noterapia con litio fue sugerida como tratamiento de primera
línea o de segunda línea, pero su eficacia no está bien deter-
minada. De hecho las guías NICE no recomiendan al litio como
monoterapia. Más aún, en un estudio relativamente reciente
controlado con placebo (EMBOLDEN I) que comparó al litio y
a la quetiapina, la monoterapia con litio no produjo resultados
superiores al placebo para reducir la intensidad de la depre-
sión.25
La eficacia global del litio durante la fase de mantenimiento
parece ser débil, ya que el riesgo de recaída en el grupo place-
bo fue del 32% y con el litio fue del 25%.26
Mecanismo de acción de lurasidona en el trastorno bipolar
Lurasidona emergió como el primer antipsicótico atípico apro-
bado por la FDA como monoterapia y como tratamiento adyu-
vante para el tratamiento de la depresión bipolar.5
El efecto antidepresivo de lurasidona se debería a su perfil
particular sobre los receptores. Si bien el mecanismo antide-
presivo y ansiolítico es prácticamente desconocido, se pos-
tula que estarían implicados los receptores 5-HT1A y 5-HT7.27
Lurasidona es un agonista parcial de los receptores 5-HT1A y
actúa primariamente sobre este receptor, además del receptor
dopaminérgico D2. Esta afinidad es más fuerte que la exhibida
por otros antipsicóticos de segunda generación.28 El agonismo
parcial sobre el receptor 5HT1A induce efectos neuroplásticos
agudos asociados a la acción antidepresiva de la molécula.2
Finalmente, en la acción antidepresiva de lurasidona, estaría
implicada su unión con el receptor α2C que es más alta que con
risperidona, olanzapina o haloperidol. Este receptor también
estaría implicado en la depresión y su antagonismo, contri-
buiría a los efectos antidepresivos de lurasidona tanto a nivel
experimental como clínico.2
Seguidamente, se presentan las experiencias clínicas con lura-
sidona como monoterapia y como tratamiento adyuvante en la
depresión del trastorno bipolar.
EXPERIENCIAS CLÍNICAS CON LURASIDONA EN EL TRATAMIENTO DE LA FASE DEPRESIVA DEL TRAS-TORNO BIPOLAR
Lurasidona como monoterapia en la fase depresiva del
trastorno bipolar tipo I
Sobre la base de experiencias preclínicas, los autores evalua-
ron la hipótesis de que la actividad de lurasidona sobre los re-
ceptores 5-HT7 y los subtipos 5-HT convierten a este fármaco
en un candidato adecuado como antidepresivo en pacientes
con depresión bipolar.
El objetivo principal de este estudio controlado con placebo
en fase III fue evaluar la eficacia de la monoterapia con lurasi-
dona en el tratamiento de la depresión bipolar tipoI.29
Métodos. Participantes. Este estudio internacional incorpo-
ró a pacientes ambulatorios entre 18 y 75 años con el diag-
nóstico de trastorno bipolar tipo I, que sufrían de episodios
de depresión mayor (≥ 4 semanas y < 12 meses de duración,
según los criterios del Manual Diagnóstico y Estadístico de los
Trastornos Mentales [DSM-IV-TR]), con ciclados rápidos o sin
estos y con al menos un episodio maníaco bipolar o maníaco
mixto a lo largo de la vida.
El diagnóstico se confirmó mediante el Mini-International Neu-
ropsychiatric Interview y el Bipolarity Index. En la etapa de se-
lección y al inicio del tratamiento, se requirió que el paciente
tuviera una puntuación MADRS (Montgomery-Åsberg Depres-
sion Rating Scale) ≥ 20 y una puntuación YMRS (Young Mania
Rating Scale) ≤ 12. Se excluyeron los pacientes que demostra-
ron una reducción ≥ 25% en la puntuación total MADRS entre
la pesquisa y el inicio del tratamiento, o puntuación ≥ 4 en el
ítem 10 (pensamiento suicida) de la escala MADRS.
Diseño del estudio. Estudio aleatorio, a doble ciego, controla-
do con placebo, de dosis fija y flexible y de grupos paralelos.
Participaron los siguientes países: Estados Unidos, India, Ucra-
nia, República Checa, Sudáfrica, Rusia, Rumania y Francia, que
7
en su conjunto incorporaron a 505 pacientes.
Después de un período de depuración farmacológica, los par-
ticipantes fueron distribuidos en forma aleatoria para recibir
durante 6 semanas:
• lurasidona en dosis flexible de 20-60 mg/día, empezando
la primera semana con 20 mg/día
• lurasidona en dosis flexible de 80-120 mg/día, con el si-
guiente escalonamiento: días 1 y 2, 20 mg/día; días 3 y 4,
40 mg/día; días 5 y 6, 60 mg/día; día 7, 80 mg/día
• placebo
Determinación de la eficacia. Se efectuaron las siguientes de-
terminaciones al inicio y con intervalos semanales:
• criterio principal de valoración: puntuación MADRS
• variaciones en la puntuación de la depresión según la es-
cala CGI-BP para trastorno bipolar (Clinical Global Impres-
sion-BP)
• Quick Inventory of Depressive Symptomatology
• HAM-A (Hamilton Anxiety Rating Scale)
• Sheehan Disability Scale
• Quality of Life Enjoyment and Satisfaction Questionnaire-
Short Form
Seguridad y tolerabilidad. Se evaluaron y cuantificaron los
eventos adversos.
Resultados. De los 505 pacientes incorporados al estudio,
374 completaron el protocolo terapéutico (Figura 4). La dosis
media diaria de lurasidona en el grupo de 20-60 mg/día fue
de 31,8 mg. El 34,0% alcanzó a recibir la dosis máxima. En el
grupo que recibió lurasidona 80-120 mg/día, el 62,0% llegó a
recibir 100 mg/día y el 26,6% alcanzó a recibir la dosis máxi-
ma de 120 mg/día.
Eficacia. Con respecto a la puntuación MADRS (criterio princi-
pal de valoración), la puntuación total de las medias de cam-
bio de mínimos cuadrados a las 6 semanas en relación con el
inicio fue significativamente mayor que en los que recibieron
placebo, tanto para lurasidona 20-60 mg/día como para lu-
rasidona 80-120 mg/día (-15,4; P < 0,001 para ambas dosis)
(Figura 5). El beneficio se observó en 7 de los 10 ítems de la
escala MADRS.
Con respecto a la puntuación CGI-BP de gravedad de depre-
sión, la puntuación total de las medias de cambio de mínimos
cuadrados a las 6 semanas en relación con el inicio fue signi-
ficativamente mayor que en los que recibieron placebo, tanto
para lurasidona 20-60 mg/día (-1,8; P < 0,001) como para lura-
sidona 80-120 mg/día (-1,7; P < 0,001) (Figura 5).
Para la puntuación MADRS, la diferencia a favor de ambas do-
sis de lurasidona se empezó a observar a partir de la segunda
semana y se mantuvo a todo lo largo del estudio.
En cuanto a la puntuación de la escala de gravedad de de-
presión CGI-BP, el beneficio con ambas dosis de lurasidona se
hizo evidente a partir de la primera semana.
El tratamiento con ambas dosis de lurasidona se asoció con
una mejoría significativa en relación con el placebo en los sín-
tomas de ansiedad, según la escala de ansiedad Hamilton, la
escala Quick Inventory of Depressive Symptomatology, el Quali-
ty of Life, Enjoyment and Satisfaction Questionnaire (Figura 6), y
la Sheehan Disability Scale.
Seguridad. La mayoría de los eventos adversos fueron con-
siderados de leves a moderados y < 10% estaban dentro de
la categoría de graves. No hubo diferencias estadísticamente
significativas en la tasa de eventos adversos entre ambos gru-
pos de lurasidona. La proporción de pacientes que interrum-
pieron el tratamiento por eventos adversos fue similar para
lurasidona 20-60 mg/día, lurasidona 80-120 mg/día y placebo
Figura 4. Distribución aleatoria de los pacientes. Elaborado sobre el artículo de Loebel et al.29
Pacientes pesquisados(n=818)
Pacientes seleccionados(n=505)
Lurasidona20-60 mg/día
(n=166)
Completaron(n=123)
Lurasidona80-120 mg/día
en forma escalonada(n=169)
Completaron(n=124)
Placebo(n=170)
Completaron(n=127)
8
(6,6%, 5,9% y 6,5%, respectivamente).
No se observaron diferencias en los estudios de laboratorio,
los signos hemodinámicos y el electrocardiograma entre los
tres grupos.
El tratamiento con lurasidona se asoció a un pequeño aumen-
to en los valores de prolactina y mínimos cambios en el peso
corporal, el perfil lipídico y la glucemia.
Conclusiones. En este estudio multicéntrico a corto plazo,
controlado con placebo, la monoterapia con lurasidona en las
Figura 5. Puntuación total MADRS y puntuación de gravedad de depresión CGI-BP en los 3 grupos a lo largo de las 6 semanas.(*): P < 0,05 en relación con placebo.(**): P < 0,01 en relación con placebo.(***): P < 0,001 en relación con placebo.Elaborado sobre el contenido del artículo de Loebel et al.29
Figura 6. Mejoría al término del tratamiento en el Quality of Life, Enjoyment and Satisfaction Questionnaire con ambos grupos de lurasidona en relación con el placebo. (**): P < 0,01 en relación con placebo.(***): P < 0,001 en relación con placebo.Elaborado sobre el contenido del artículo de Loebel et al.29
dosis de 20-60 mg/día y 80-120 mg/día redujo en forma sig-
nificativa los síntomas depresivos en pacientes con depresión
bipolar. Ambas dosis mejoraron en forma significativa la pun-
tuación MADRS desde la segunda semana y en los subsiguien-
tes controles, hasta el término del estudio.
Estos hallazgos estuvieron respaldados por una mejoría sig-
nificativa de los criterios secundarios y la gravedad de depre-
sión CGI-BP. También, se observó una mejoría significativa en
la calidad de vida.
La magnitud de la mejoría en las puntuaciones MADRS al tér-
** ***
0
5
10
15
20
12,8
19,3 19,8
20-60 mg/día
Lurasidona
Placebo
Med
ias
de m
ínim
os c
uadr
ados
en e
l mom
ento
de
la ú
ltim
a de
term
inac
ión
80-120 mg/día
-18
-16
-14
-12
-10
-8
-6
-4
-2
-0
***
*****
******
Basal 24 6 Basal 24 6
Semanas
LS*
Punt
uaci
ón to
tal M
AD
RS
*LS (Least Square = MC (Mínimos cuadrados)
Placebo Lurasidona 20-60 mg/díaL urasidona 80-120 mg/día
-2
-1,8
-1,6
-1,4
-1,2
-1
-0,8
-0,6
-0,4
-0,2
0
LS*
Punt
uaci
ón to
tal M
AD
RS
Semanas
*****
******
******
9
mino de la sexta semana en los grupos que recibieron lura-
sidona es comparable a resultados previos controlados con
placebo con otros antipsicóticos atípicos. Las puntuaciones
MADRS de lurasidona versus placebo fueron 4,6 para ambas
dosis, mientras que estas puntuaciones versus placebo fueron
1,1 para aripiprazol, 3,1 para olanzapina y 4,6 para quetiapina
600 mg.
Ambas dosis de lurasidona fueron bien toleradas, con tasas de
abandono terapéutico similares al placebo.
Este estudio mostró que las dosis de 20-60 mg/día y de 80-
120 mg/día tuvieron resultados comparables y sugiere que el
tratamiento se debería iniciar con 20 mg/día, aumentándolo
según necesidad.
Lurasidona como tratamiento adyuvante
Tanto el litio como el valproato demostraron eficacia contra los
cuadros de manía en el trastorno bipolar y están considerados
como el tratamiento de primera línea para la manía aguda. Sin
embargo, la eficacia de estas moléculas es francamente escasa
al intentar tratar la fase depresiva de la enfermedad.30
Si bien se han agregado diversos estabilizadores del estado de
ánimo para tratar los síntomas depresivos, existe escasa evi-
dencia en lo que respecta al tratamiento adyuvante. Más aún,
hasta el momento actual, no se publicaron experiencias satis-
factorias que mostraran la eficacia de un antipsicótico atípico
agregado a un estabilizador del estado de ánimo.31
Si bien los antidepresivos actuales son utilizados regularmen-
te como tratamiento adyuvante, falta una evidencia adecuada
de su eficacia en las poblaciones con trastorno bipolar. Incluso
existe reticencia en su empleo debido a su capacidad poten-
cial de inducir virajes hacia la manía y reducir la longitud de
los ciclos.32,33
Sobre la base de estas observaciones, se desprende que existe
una acuciante necesidad de disponer de fármacos adyuvantes
que hayan demostrado su eficacia al ser combinados con es-
tabilizadores del estado de ánimo en pacientes con depresión
bipolar.
En este estudio, Loebel et al.,34 se propusieron demostrar la
eficacia de lurasidona como tratamiento adyuvante con el litio
y el valproato en la depresión bipolar tipo I.
Métodos. Pacientes. Estudio prospectivo controlado con pla-
cebo en fase III que incorporó a pacientes ambulatorios entre
18 y 75 años de edad con el diagnóstico de trastorno bipolar I,
que sufrían un episodio depresivo mayor (≥ 4 semanas y < 12
meses de duración, según criterio del DSM-IV-TR), con ciclados
rápidos o sin estos, sin componentes psicóticos y con ante-
cedentes de al menos un episodio maníaco bipolar o mixto
durante la vida.
El diagnóstico fue confirmado mediante el Mini-International
Neuropsychiatric Interview y el Bipolarity Index. Tanto en la fase
de pesquisa como al momento del inicio del tratamiento, los
pacientes debían tener una puntuación ≥ 20 en la escala MA-
DRS y una puntuación ≤ 12 en la escala YMRS.
El investigador a cargo debía confirmar que el paciente no ha-
bía tenido una respuesta adecuada a un mínimo de 28 días de
tratamiento con litio o con valproato.
En el momento de la pesquisa se determinaron los valores sé-
ricos de litio y valproato que debían ser de 0, 6 a 1,2 mEq/l y
de 50 a 125 mg/ml, respectivamente.
Se excluyeron los pacientes que durante la fase de pesqui-
sa y en el inicio presentaron una disminución ≥ 25% en la
puntuación total MADRS y una puntuación ≥ 4 en el ítem 10
de la escala MADRS (pensamientos suicidas), También se ex-
cluyeron los que tenían un riesgo inminente de suicidio o de
agresión y daño a sí mismos o hacia terceros, los que fueron
hospitalizados por un episodio maníaco o mixto dentro de los
60 días previos a la inclusión, o recibieron tratamiento con an-
tidepresivos.
Diseño del estudio. Un total de 348 pacientes provenientes
de 58 centros de Europa, América del Norte, Asia y África fue-
ron distribuidos en forma aleatoria. El estudio se realizó entre
mayo de 2009 y enero de 2012.
Los pacientes fueron estratificados en una relación 1:1 según
estuvieran medicados con litio o valproato, para recibir lurasi-
dona 20 a 120 mg/día como tratamiento adyuvante, o place-
bo. La medicación se distribuyó en planchas de lurasidona 20
mg o 40 mg, o tabletas de placebo idénticas.
El tratamiento se inició con lurasidona en dosis de 20 mg/día
durante los días 1 a 3, se aumentó a 40 mg/días durante los
días 4 a 6 y después a 60 mg en el día 7. Después de la prime-
ra semana, lurasidona se podía ajustar en un rango de dosis
entre 20 y 120 mg/día con intervalos semanales de aumento
o reducción según el criterio del investigador.
Lurasidona fue administrada durante la noche en una dosis
diaria con los alimentos o dentro de los 30 minutos después
de la cena.
La dosis del estabilizador de estado de ánimo se ajustó para
mantener un valor en plasma entre 0,6 y 1,2 mEq/l para litio o
entre 50 y 125 mg/ml para valproato.
Determinación de la eficacia. La eficacia de este enfoque
terapéutico se evaluó al inicio y con intervalos semanales. El
criterio principal de valoración fue la media de cambio de la
puntuación total MADRS entre el inicio y la semana 6. También
se evaluó en una escala de 0 a 60 el ítem 10 de MADRS.
El criterio secundario de valoración fue la media de cambio
entre el inicio y la semana 6 en la puntuación de la intensidad
de la depresión según la escala CGI-BP para trastorno bipolar,
que determina la intensidad de la depresión en una escala de
7 puntos.
Las determinaciones secundarias de eficacia incluyeron la es-
cala QIDS (Quick Inventory of Depressive Symptomatology), de
16 ítems, la escala HAM-A (Hamilton Anxiety Rating Scale), la
escala Sheehan Disability Scale y el cuestionario (Quality of
10
Life Enjoyment and Satisfaction Questionnaire–Short Form).
Evaluaciones de la seguridad y tolerabilidad. Estos dos pa-
rámetros se determinaron por la incidencia y gravedad de los
episodios durante el estudio. Las alteraciones del movimien-
to se determinaron por la Simpson-Angus Scale, la Abnormal
Involuntary Movement Scale y la Barnes Akathisia Rating Scale.
También se realizaron estudios de laboratorio y determinacio-
nes del ECG.
Las ideaciones suicidas se evaluaron mediante la Columbia
Suicide Severity Rating Scale.
Resultados. De un total de 672 pacientes pesquisados, 348
(51,8%) fueron distribuidos aleatoriamente y a doble ciego al
estudio de 6 semanas de duración. La proporción de pacien-
tes que recibieron litio o valproato fue aproximadamente del
50% para cada fármaco.
Las concentraciones de litio fueron similares en el grupo lura-
sidona y en el grupo placebo y lo mismo ocurrió con las con-
centraciones de valproato. Las dosis medias iniciales de litio
en el grupo lurasidona y en el grupo placebo fueron 897,2
mg/día y 947,3 mg/día, respectivamente. Las dosis medias
iniciales de valproato fueron 1058,3 mg/día y 1117,8 mg/día,
respectivamente.
Eficacia. Se observaron los siguientes resultados:
• Las diferencias de las medias de mínimos cuadrados en-
tre el inicio y la semana 6 en la puntuación MADRS total
fue significativamente superior para el grupo lurasidona
en relación con el grupo placebo (-17,1 versus -13,5; P =
0,005 (Figura 7).
• Las diferencias de las medias de mínimos cuadrados en-
tre el inicio y la semana 6 en la puntuación CGI-BP de in-
tensidad de la depresión fue significativamente superior
para el grupo lurasidona en relación con el grupo placebo
(-1,96 versus -1,51; P = 0,003) (Figura 7).
• La superioridad estadística de lurasidona en relación con
el placebo se observó a partir de la semana 3 y de la se-
mana 2 para las puntuaciones de las escalas MADRS y CGI-
BP sobre gravedad de la depresión, respectivamente y se
mantuvo en todas las restantes visitas para ambas escalas.
• La eficacia de lurasidona se evidenció tanto como fárma-
co adyuvante del litio como del valproato.
• Se observó una reducción estadísticamente significativa
entre el inicio y la semana 6 en el núcleo de los síntomas
depresivos (puntuación MADRS- subescala 6), en el grupo
lurasidona comparado con el placebo (-11,6 versus -9,1; P
= 0,003).
• El tratamiento con lurasidona se asoció con mayor mejo-
ría comparado con el placebo en cada uno de los 10 ítems
MADRS, destacándose especialmente los siguientes ítems:
tristeza evidente, información de tristeza, disminución del
sueño, laxitud y pensamientos pesimistas.
• La proporción de pacientes que alcanzaron remisión al
término del estudio fue significativamente mayor con lu-
rasidona en relación con el placebo (50% versus 35%; P =
0,008 [número necesario para tratar = 7]).
• El tiempo medio de remisión fue significativamente más
corto con lurasidona en relación con el placebo (35 versus
43 días, P = 0,001).
Las diferencias de las medias de mínimos cuadrados desde
el inicio hasta el término del estudio para los criterios se-
cundarios de valoración (lurasidona versus placebo) fueron:
• Quick Inventory of Depressive Symptomatology -8,1 versus
-5,9; P < 0,001.
• Hamilton anxiety scale -8,0 versus -6,0; P = 0,003.
• Quality of Life, Enjoyment, and Satisfaction Questionnaire–
Short Form +22,2 versus +15,9; P = 0,003.
• Sheehan Disability Scale (-9,5 versus -7,0; P = 0,012).
Seguridad. Globalmente, los efectos adversos fueron ≥ 5%
en el grupo lurasidona en relación con el grupo placebo y se
caracterizaron por náusea, somnolencia, temblor, acatisia e in-
somnio.
Lurasidona no produjo variaciones en el peso corporal ni en
la circunferencia de cintura. Tampoco hubo variaciones en las
determinaciones de laboratorio, la presión arterial y demás
signos vitales. No se observaron cambios en el electrocardio-
grama.
Discusión y conclusiones. En este estudio controlado por pla-
cebo de 6 semanas de duración dosis flexibles de lurasidona
(20-120 mg) fueron eficaces y bien toleradas en pacientes con
depresión bipolar al ser agregadas como tratamiento adyuvan-
te en pacientes con escasa respuesta al litio o al valproato.
Este es el primer estudio a gran escala, aleatorio, controlado
con placebo que demostró la eficacia del tratamiento adyu-
vante con los estabilizadores del estado de ánimo para el
tratamiento agudo de la depresión bipolar, la más frecuente e
incapacitante fase de la enfermedad.
Se observó mejoría significativa en la escala MADRS en el gru-
po lurasidona en relación con el grupo placebo a partir de la
tercera semana y esta mejoría fue una constante hasta el tér-
mino del estudio.
Los hallazgos de MADRS en este estudio fueron respaldados
por la mejoría en la puntuación de la escala CGI-BP, el criterio
secundario de valoración que evaluó la gravedad de los sínto-
mas de depresión.
Además, el tratamiento con lurasidona se asoció con reducción
significativa de los síntomas de ansiedad y de la mejoría del
deterioro funcional y de la calidad de vida.
Globalmente, lurasidona como tratamiento adyuvante del litio
o del valproato, fue bien tolerada, con una tasa de abandono
terapéutico comparable al placebo (6,0% versus 7,9%).
La tasa de hipomanía o manía emergente en el grupo lurasi-
dona también fue comparable con el placebo (1,1% versus
11
1,2%).
En este estudio, el tratamiento a corto plazo con lurasidona se
asoció con mínima repercusión en el peso corporal, el perfil
lipídico y la glucemia.
En conclusión, en los pacientes con depresión bipolar, lurasi-
dona agregada como tratamiento adyuvante a dosis estables
de litio o de valproato mejoró significativamente los síntomas
de depresión y los síntomas asociados de ansiedad, así como
la calidad de vida y la capacidad funcional. El tratamiento fue
bien tolerado.
ESQUIZOFRENIA Y MECANISMO DE ACCIÓN DE LURASIDONA
Aspectos generales
La esquizofrenia es una enfermedad multidimensional que
produce gran incapacidad psiquiátrica y requiere en forma
imperiosa el surgimiento de fármacos que aumenten el cum-
plimiento terapéutico, mejoren los resultados y la capacidad
funcional del paciente.
El modelo de neurodesarrollo de la esquizofrenia se originó a
partir de una variedad de paradigmas generados por las inves-
tigaciones, que sugieren que las alteraciones cognitivas cons-
tituyen un núcleo independiente de la enfermedad.36
Estas alteraciones cognitivas son detectables previamente
a cualquier signo de la enfermedad en aquellos individuos
destinados a desarrollarla, y son tan graves al momento del
primer episodio psicótico como después de muchos años de
enfermedad.
Además, el deterioro cognitivo también se observa antes del
inicio del síndrome clínico y el déficit en múltiples dominios
de la cognición, incluyendo la memoria y las funciones eje-
cutivas, que alteran sensiblemente la capacidad funcional del
individuo desde el momento del diagnóstico.37
Se considera que las alteraciones en la corteza prefrontal y
temporal constituyen la base del deterioro cognitivo de la es-
quizofrenia.38,39
Si bien existe evidencia de que el déficit cognitivo ocurre
antes del comienzo de la enfermedad, se dispone de escasa
información sobre su progreso a lo largo de la infancia y la
adolescencia.
En cuanto a la depresión en la esquizofrenia, ya no se la con-
sidera un fenómeno que se presenta durante los períodos de
recuperación parcial de la psicosis, sino que puede existir en
todas las fases de la enfermedad y afecta la capacidad funcio-
nal del paciente.40
Sobre la base de estos conceptos, se deduce que el tratamien-
to precoz durante la fase prodrómica de la enfermedad es el
principal objetivo de las estrategias actuales para mejorar los
resultados y reducir los costos. Klosterkötter J, Hellmich M,
Steinmeyer EM, et al. Diagnosing schizophrenia in the initial
prodromal phase. Arch Gen Psychiatry 2001;58:158-164.
Mecanismo de acción de lurasidona en la esquizofrenia
Cambios neuroadaptativos: el BDNF. El factor neurotrófico
derivado del cerebro (BDNF: Brain-derived neurotrophic fac-
tor) es un mediador involucrado en la supervivencia neuronal,
la resiliencia celular y la plasticidad en respuesta a impulsos
aferentes dopaminérgicos, colinérgicos y serotonérgicos del
Figura 7. Variaciones a lo largo del tiempo hasta la semana 6 en las medias de mínimos cuadrados en las escalas MADRS y CGI-BP, de ambos grupos. Elaborado sobre el contenido del artículo de Loebel et al.34
*LS (Least Square = MC (Mínimos cuadrados)
-18
-16
-14
-12
-10
-8
-6
-4
-2
-0
Basal 24 6 Basal 24 6
SemanasLS
* Pu
ntua
ción
MA
DRS
tota
l
Placebo Lurasidona
P = 0,003P = 0,005
-2
-1,8
-1,6
-1,4
-1,2
-1
-0,8
-0,6
-0,4
-0,2
0
LS*
Punt
uaci
ón C
GI-
BP
Semanas
12
sistema nervioso central.38,41 En el tratamiento prolongado con
lurasidona, los valores del mRNA BDNF aumentan en el hipo-
campo (ventral y dorsal) y en la corteza prefrontal en condi-
ciones basales o en respuesta a un estrés agudo.42 Los cam-
bios adaptativos bajo condiciones desafiantes producidas por
el tratamiento repetido con lurasidona pueden contribuir a la
mejoría de la capacidad funcional y están relacionados con la
plasticidad neuronal, ambas deterioradas en el paciente con
esquizofrenia.
Sistemas glutamatérgicos y receptores NMDA. Estudios elec-
trofisiológicos mostraron que la administración de lurasidona
produce un aumento significativo de las corrientes postsináp-
ticas excitatorias mediadas por el receptor de NMDA (N-metil-
D-aspartato) en las neuronas de la corteza prefrontal. Además,
la administración de una sola dosis de lurasidona restauró las
respuestas del receptor NMDA en modelos con animales.
Estos resultados sugieren que el antagonismo de los recep-
tores 5-HT7 puede contribuir a la propiedad de lurasidona de
potenciar la función de los receptores NMDA.38,43
EXPERIENCIAS CLÍNICAS CON LURASIDONA EN ESQUIZOFRENIA
Estudio en fase II
Ogasa M et al.15 evaluaron la eficacia y la seguridad de lura-
sidona en dos dosis fijas sobre pacientes hospitalizados con
exacerbaciones agudas de esquizofrenia.
Métodos. Pacientes. El estudio incorporó a personas de am-
bos sexos entre 18 y 64 años que cumplían con los criterios
del DSM-IV para el diagnóstico primario de esquizofrenia. Los
pacientes debían tener un mínimo de un año de duración de
la enfermedad y no haber sido hospitalizados por afecciones
psiquiátricas en los últimos tres meses. Otros requisitos fueron:
una puntuación ≥ 42 en la escala BPRSd (Brief Psychiatric Ra-
ting Scale), derivada de la escala PANSS (Positive and Negative
Syndrome Scale); una puntuación ≥ 4 en la escala CGI-S (Clinical
Global Impression of Severity).
Diseño del estudio y tratamiento. El estudio fue de 6 semanas
de duración, multicéntrico, aleatorio, a doble ciego y controla-
do con placebo, realizado en 16 centros de los Estados Unidos,
entre febrero y diciembre de 2001. El estudio incluyó los si-
guientes períodos:
• período de pesquisa de 14 días;
• período de depuración farmacológica de 7 días;
• período a doble ciego de 6 semanas.
Los pacientes fueron distribuidos en forma aleatoria en una
relación 1:1:1 a una dosis fija de lurasidona 40 mg, lurasido-
na 120 mg, o placebo. Los pacientes que recibieron lurasidona
120-mg/día recibieron una dosis inicial de 80 mg/día que se
fue incrementando hasta llegar a 120 mg/día en el día 6.
Desde el momento de la pesquisa hasta la cuarta semana del
tratamiento, los pacientes permanecieron hospitalizados. A
partir de entonces, los pacientes eran dados de alta hospita-
laria si presentaban una puntuación ≤ 4 en la escala CGI-I (Cli-
nical Global Impression of Improvement). Los únicos fármacos
psiquiátricos autorizados como medicación de rescate fueron
lorazepam, zolpidem y temazepam .
Determinaciones. El criterio principal de valoración fue la me-
dia de cambio en la puntuación BPRSd desde el inicio hasta la
semana 6. En esta escala, la mínima puntuación posible es 18
y la máxima es 126.
Los criterios secundarios de valoración fueron la media de
cambio desde el inicio hasta la semana 6 en la puntuación
total PANSS, así como en los síntomas positivos y negativos
PANSS y las puntuaciones de las escalas CGI-S y CGI-I.
Se evaluó la seguridad y la tolerabilidad al fármaco.
Resultados. De los 149 pacientes seleccionados para el es-
tudio, 51 lo completaron, 16 en el grupo lurasidona 40 mg/
día, 20 en el grupo lurasidona 120 mg/día y 15 en el grupo
placebo.
El abandono terapéutico por factores adversos se dio en el
12%, 12,2% y 4% en los grupos lurasidona 40 mg/día, lurasi-
dona 120 mg/día y placebo, respectivamente.
Eficacia. La media de cambio en la puntuación BPRSd fue sig-
nificativamente superior en el grupo lurasidona 40 y 120 mg/
día versus placebo (Figura 8).
Para la puntuación PANSS total, las medias de mínimos cuadra-
dos desde el inicio hasta la semana 6 fueron significativamen-
te superiores en el grupo lurasidona 120 mg/día en relación
con el grupo placebo (P = 0,009) y hubo una tendencia hacia
la superioridad significativa en el grupo lurasidona 40 mg/día.
Ambas dosis de lurasidona fueron significativamente superio-
res al placebo en la mejoría de la puntuación de los síntomas
PANSS positivos, las puntuaciones CGI-S y CGI-I. La disminu-
ción en los síntomas PANSS negativos se observó con la dosis
de 120 mg/día.
La proporción de pacientes respondedores al tratamiento ba-
sada en una reducción ≥ 20% entre el inicio y el término de
la semana 6 en la puntuación BPRSd fue significativamente
mayor para ambas dosis de lurasidona en relación con el pla-
cebo (Figura 8). Asimismo, una mayor proporción de pacientes
en los grupos lurasidona 40 (36,7%) y 120 mg/día (30,4%)
tuvieron una puntuación CGI-I de 1 o 2 (gran mejoría) en la se-
mana 6, en relación con los pacientes que recibieron placebo
(12,2%; P < 0,05 para ambas comparaciones).
Efectos adversos. La tasa de efectos adversos ocurrió en ≥ 5%
de los pacientes y fueron de grado leve a moderado. Los efec-
tos adversos reportados con mayor frecuencia fueron: náusea,
sedación, acatisia, mareos y cefaleas.
13
No se observaron cambios en el peso corporal y los signos he-
modinámicos. Tampoco hubo variaciones en el electrocardio-
grama y en los análisis de laboratorio.
Conclusiones. En conclusión, este estudio, que se encuentra
limitado por la alta tasa de abandono, sugiere que la admi-
nistración de lurasidona durante 6 semanas en dosis de 40
o 120 mg/día fue eficaz en los pacientes con exacerbaciones
agudas de esquizofrenia crónica. El tratamiento tuvo una muy
baja tasa de eventos adversos, no modificó el peso corporal ni
produjo variaciones en la presión arterial, ni alteraciones me-
tabólicas o de laboratorio.
Eficacia de lurasidona en relación con la quetiapina en la
prevención de recidivas
Loebel A et al.12 compararon la eficacia de lurasidona con que-
tiapina de liberación prolongada (QXR) en la prevención de
recidivas de la esquizofrenia.
Métodos. Estudio a doble ciego, de grupos paralelos, que uti-
lizó previamente un estudio aleatorio para evaluar la preven-
ción de recidivas durante 12 meses de dosis flexibles de lu-
rasidona (40-160 mg/día), comparada con QXR (200-800 mg/
día), en pacientes ambulatorios con exacerbaciones agudas de
esquizofrenia crónica que habían completado recientemente
6 semanas de estudio a doble ciego controlado con placebo
con dosis fijas de lurasidona (80 mg/día o 160 mg/día ), o QXR
(600 mg/día).
La prevención primaria de recidiva se definió a priori, como
todos los pacientes distribuidos en forma aleatoria para recibir
lurasidona (80 mg/día o 160 mg/día) o QXR 600 mg/día en las
primeras 6 semanas de tratamiento y que cumplieron con el
criterio de respuesta clínica el día 42. Esta respuesta se definió
como ≥ 20% de reducción en la puntuación PANSS total a par-
tir del inicio de la fase aguda y una puntuación CGI-S ≤ 4 el día
42. La Figura 9 describe el algoritmo terapéutico.
Eficacia. La eficacia se determinó empleando las puntuacio-
nes de la escala total y subtotal PANSS, la escala CGI-S, la es-
cala NSA (Negative Symptom Assessment) y la escala MADRS.
Las escalas PANSS y CGI-S se determinaron al inicio (día 42 del
tratamiento agudo) y en los meses 3, 6, 9 y 12.
El estudio también incluyó las funciones cognitivas mediante
un programa computarizado.
Las evaluaciones de seguridad incluyeron los signos vitales,
estudios de laboratorio, electrocardiograma y eventos adver-
sos. Los síntomas extrapiramidales se determinaron mediante
las escalas Simpson-Angus Rating Scale, la Barnes Rating Scale
for Drug-Induced Akathisia y la Abnormal Involuntary Movement
Scale.
Las tasas de remisión durante el período de estudio se deter-
minaron mediante el criterio RSWG (Remission in Schizophre-
nia Working Group) para remisión sintomática, que requirió
que el umbral de mejoría se mantuviera durante un mínimo
de 6 meses.
Resultados. El algoritmo de la Figura 9 muestra los pacientes
que completaron cada período. Los pacientes que ingresaron
Figura 8. Izquierda: Variaciones en la puntuación media de BPRSd entre el inicio y la semana 6 de tratamiento en los tres grupos. (*): P = 0,018; (**): P = 0,04 en relación con el placebo.Derecha: Porcentaje de pacientes respondedores basado en ≥ 20% de disminución de la puntuación BPRSd entre el inicio y la semana 6 de trata-miento en los tres grupos. (***): P < 0,05.Elaborado sobre el contenido del artículo de Ogasa M et al.15
Cam
bios
de
la p
untu
ació
n m
edia
de
BPRS
d
Lurasidona
40 mg/día 120 mg/día Placebo 40 mg/día 120 mg/día Placebo
Lurasidona
***
***
**
*
Resp
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BPRS
d_
-9,4
-11
-3,8
51
44,7
18,4
-12
-10
-8
-6
-4
-2
0
0
10
20
30
40
50
60
14
en el estudio de 6 semanas fueron hospitalizados con una exa-
cerbación aguda de esquizofrenia, con una puntuación PANSS
total media al inicio del tratamiento de aproximadamente 97.
• Durante el período de 6 semanas, tanto lurasidona como
QXR mejoraron en forma similar la puntuación PANSS (-30,0
versus -29,2, respectivamente) y también fue similar la me-
joría en la escala CGI-S para lurasidona y QXR (-1,9 versus
1,8; respectivamente).
• Según la curva de Kaplan–Meier, las posibilidades de reci-
diva a los 12 meses fueron inferiores en el grupo lurasidona
en relación con el grupo QXR (Figura 10). Las probabilida-
des de hospitalización a los 12 meses fueron significativa-
mente inferiores en el grupo lurasidona en relación con el
grupo QXR P < 0,05 (Figura 10).
• Se observó un cambio significativamente mayor en el
PANSS total y en la escala positiva para lurasidona en rela-
ción con QXR, pero para las puntuaciones de la subescala
PANSS negativa, la NSA-16 y la CGI-S, los resultados fueron
similares.
• Una proporción significativamente superior de pacientes
reunió los criterios RSWG de remisión completa. Se obser-
vó un cambio significativamente mayor en la puntuación
MADRS, en relación con el inicio, en los pacientes que con-
tinuaron tratamiento con lurasidona, en relación con los
que recibieron QXR (-6,0 vs. -3,8; P < 0,05).
• No hubo variaciones en el peso corporal, el índice de
masa corporal y la circunferencia de cintura en el grupo lu-
rasidona, mientras que en el grupo QXR se produjo aumen-
to de peso. El cambio promedio en los niveles de prolactina
a los 6 y a los 12 meses, fue similar para ambas drogas, no
presentándose diferencias clínicamente significativas.
• Ambos tratamientos se asociaron con efectos mínimos en
los parámetros de laboratorio (perfil lipídico y control de la
glucemia, insulina, HOMA-IR).
• No se evidenciaron cambios en el ECG secundarios al tra-
tamiento con ambas drogas
• La mayoría de los efectos adversos fue de intensidad leve
a moderada. Los tres efectos adversos más frecuentes con
lurasidona fueron: acatisia, cefalea e insomnio. Los tres
efectos adversos más frecuentes con QXR fueron: empeo-
ramiento de la esquizofrenia, cefalea e insomnio.
Conclusiones. En conclusión, este estudio a doble ciego con
un comparador activo como fue la QXR, de 12 meses de du-
ración y empleando dosis flexibles en pacientes con esqui-
zofrenia, demostró que lurasidona se asoció con baja proba-
bilidad de recidivas y de hospitalización y con una tasa alta
de remisión. El estudio también demostró que lurasidona no
afecta los parámetros metabólicos, ni cardiovasculares, ni de
laboratorio, lo que la posiciona favorablemente para los trata-
mientos prolongados.
Lurasidona comparada con quetiapina en el rendimiento
neurocognitivo
La disfunción cognitiva es frecuente y de gran relevancia por
el deterioro funcional que produce en la esquizofrenia. Por lo
tanto, la reducción del déficit cognitivo en este trastorno está
considerada como uno de los principales objetivos del trata-
miento.
Harvey PD et al.44 realizaron el primer estudio para evaluar los
efectos a corto y largo plazo de lurasidona sobre el rendimien-
to cognitivo en la esquizofrenia.
Métodos. Diseño. Estudio multicéntrico, aleatorio, a doble cie-
go, de 6 semanas de duración, seguido por una extensión que
se prolongó hasta un año.
Figura 9. Algoritmo terapéutico. Elaborado sobre el contenido del artículo de Loebel et al.12
Lurasidona 80 mg/dían=89
Doble ciego de 12 meses de prevención de recidivas
Lurasidona 40-160 mg/dían=78
Lurasidona 40-160 mg/dían=29
Doble ciego de 12 meses de prevención de recidivas
Lurasidona 160 mg/dían=93
Placebon=74
QRX 200-800 mg/dían=33
Doble ciego de 12 meses de prevención de recidivas
QXR 600 mg/dían=97
15
Los pacientes con diagnóstico de esquizofrenia que fueron
hospitalizados recientemente por una exacerbación aguda de
síntomas psicóticos fueron distribuidos para recibir durante 6
semanas:
• lurasidona 80 o 160 mg/día;
• quetiapina de liberación prolongada (QXR) 600 mg/día;
• placebo.
Una vez completado este período, los pacientes elegidos fue-
ron incorporados a un año de tratamiento en una extensión a
doble ciego para recibir:
• lurasidona 40-160 mg/día;
• QXR 200-600 mg/día;
• los pacientes del grupo placebo fueron distribuidos en
forma ciega a dosis flexible de lurasidona.
Participó un total de 486 pacientes de los Estados Unidos, Ru-
sia, India, Ucrania, Rumania y Colombia. El estudio de exten-
sión de un año incluyó a 292 pacientes.
Determinaciones. Al inicio y a lo largo del estudio se efec-
tuaron pruebas neurocognitivas que incluyeron menos de un
25% de error en velocidad de procesamiento, aprendizaje vi-
sual, memoria de trabajo y cognición social. Además, se com-
pletaron las 3 rondas de International Shopping List Task y las 5
rondas del Groton Maze Learning Test.
El criterio principal de valoración fue la combinación de la
puntuación Z que se calculó como el promedio de 7 puntua-
ciones Z estandarizadas para los 7 dominios cognitivos.
Se aplicó la prueba University of California San Diego (UCSD)
Performance-based Skills Assessment Brief (UPSA-B) en la fase
aguda del inicio, a las 6 semanas y a las 19 y 32 semanas de la
fase de extensión. Cada subescala contribuye con 50 puntos
y la puntuación total oscila entre 0 y 100 y, cuanto más alta es
la puntuación, mayor es el rendimiento cognitivo.
Resultados. Pacientes y características. Un total de 488 pa-
cientes fueron distribuidos en la fase aguda, de los cuales
353 (72%) completaron las 6 semanas y 140 (48% de los
pacientes incorporados en la fase de extensión) completaron
la fase de 6 meses.
Cambios cognitivos en la fase aguda de 6 semanas. Las va-
riaciones entre el inicio del tratamiento y la semana 6 en la
combinación neurocognitiva de la puntuación Z fueron signi-
ficativas para lurasidona 160 mg/día comparada con placebo
(P = 0,038) y la QXR (P = 0,018) (Figura 11).
Cambios cognitivos en la fase de extensión. En la muestra
de análisis total, los cambios en la combinación neurocogni-
tiva de la puntuación Z fueron s ignificativas para todos los
grupos de lurasidona en relación con QXR en la semana 19 (P
= 0,05) y en la semana 32 (P = 0,008) (Figura 11).
Efectos del tratamiento en el UPSA-B. La media de cambio
en la puntuación total al término de 6 semanas fue significa-
tivamente mejor para lurasidona 80 mg/día (P = 0,036), 160
mg/día (P = 0,011) y el grupo QXR (P < 0,001), en relación con
el placebo. Esta mejoría de la capacidad funcional continuó
hasta la semana 32.
Conclusiones. Este estudio evaluó el rendimiento neurocog-
nitivo de lurasidona y QXR en pacientes con esquizofrenia
Figura 10. Izquierda: Tasa de recidiva, expresada en porcentajes, durante 12 meses de tratamiento en ambos grupos. Derecha: Tasa de hospitali-zación, expresada en porcentajes, durante 12 meses de tratamiento en ambos grupos. Elaborado sobre el contenido del artículo de Loebel et al.12
0
5
10
15
20
25
30
35
Lurasidona QXRL urasidona QXR
23,7
33,6
9,8
23,1
%
P< 0,05
Tasa de recidivasen 12 meses
Tasa de hospitalizaciónen 12 meses
16
durante un período corto, seguido de un período de extensión
de 6 meses, en un protocolo a doble ciego comparado con pla-
cebo.
Lurasidona 160 mg/día fue superior al placebo y a QXR 600
mg/día a la semana 6, mientras que lurasidona 80 mg/día y
QXR 600 mg/día no se diferenciaron del placebo. Los resulta-
dos mencionados se evidenciaron en la población de pacien-
tes que cumplían los criterios de integridad cognitiva prees-
pecificados.
El rendimiento basado sobre la capacidad funcional (puntua-
ciones UPSA-B) mejoró comparado con el placebo a las 6 se-
manas en todos los grupos activos. Durante la fase de exten-
sión, el rendimiento cognitivo en el grupo lurasidona mejoró
significativamente en relación con QXR a los 3 y a los 6 meses.
Eficacia de lurasidona y ziprasidona en pacientes con
esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo
Este estudio realizado por Potkin et al.11 evaluó la seguridad y
la eficacia de lurasidona y ziprasidona en pacientes ambulato-
rios estables con el diagnóstico de esquizofrenia o de trastor-
no esquizoafectivo.
Métodos. Se incorporaron al estudio pacientes adultos con es-
quizofrenia o trastorno esquizoafectivo estable de ≥ 6 meses
de duración que fueron en forma aleatoria y a doble ciego a 21
días de tratamiento con dosis fijas de lurasidona 120 mg/día (n
= 150) o ziprasidona 80 mg 2 veces por día (n = 151).
Resultados. La proporción de pacientes que interrumpió el
tratamiento fue similar para lurasidona y ziprasidona (32,5%
vs. 30,7%). También fue similar la proporción de pacientes
que interrumpió el tratamiento por eventos adversos (10,4%
vs. 11,1%).
El tratamiento con ambos fármacos se asoció con una peque-
ña reducción del peso corporal (-0,65 kg vs. -0,35 kg para lu-
rasidona y ziprasidona, respectivamente). También se observó
una reducción del colesterol total (-6,4 vs. -4,4 mg/dl; respec-
tivamente).
No se observaron cambios significativos en otros parámetros
de laboratorio o alteraciones del electrocardiograma con am-
bos fármacos.
La evaluación de la puntuación PANSS total a la primera sema-
na para lurasidona fue -4,1 y para ziprasidona -1,6 (P = 0,020),
en la semana 2 fue -6,1 y -3,6; respectivamente (P = NS) y para
la semana 3 fue -6,3 y -4,5; respectivamente (P = NS).
Conclusión. En este estudio a doble ciego, dosis fijas de lu-
rasidona y ziprasidona fueron bien toleradas y seguras y no
se asociaron con cambios significativos en el peso corporal,
los parámetros metabólicos o alteraciones del electrocardio-
grama.
Lurasidona y calidad de vida en pacientes con
esquizofrenia
La sintomatología florida de la esquizofrenia, especialmente
los componentes negativos como pérdida de afecto, ausencia
de sensaciones emocionales y sociales, falta de espontanei-
dad y pobreza del lenguaje, ejercen un impacto deletéreo so-
bre muchas áreas del funcionamiento que afectan la calidad
de vida relacionada con la salud.45
El déficit cognitivo observado en pacientes en los dominios
de función ejecutiva, atención, memoria y lenguaje impactan
Figura 11. Media de cambio en la puntuación Z compuesta a las 6 semanas y a los 3 meses de extensión en los tres grupos. Elaborado sobre el contenido del artículo de Harvey et al.44
Lurasidona160 mg
QXR200-600 mg
PlaceboLurasidona160 mg
QXR200-600 mg
Placebo
Al término de 3 meses de extensión (n=146)Al término de 6 semanas (n=267)
Media de cambio en la puntuación Z compuesta
0
10
20
30
40
50
60
0
10
20
30
40
50
60
P < 0,01P < 0,05
P < 0,05
17
negativamente en las diversas actividades psicosociales de
quienes padecen esquizofrenia.46,47
Además, el propio tratamiento antipsicótico, si bien alivia tan-
to los síntomas positivos como los negativos, produce eventos
adversos como ganancia de peso e hiperprolactinemia que
pueden afectar la calidad de vida relacionada con la salud.47
La adhesión de los pacientes al tratamiento con los diferentes
antipsicóticos es muy variable y suele existir una tasa impor-
tante de abandono terapéutico y de reemplazo de un fármaco
por otro. Además, se debe destacar que la esquizofrenia es un
trastorno que de por sí reduce la capacidad de adhesión del
paciente y esto se asocia con mayores tasas de recidivas y de
rehospitalización.47,48
Se presenta aquí el estudio de Awad et al,47 que determinó los
cambios en la calidad de vida relacionada con la salud, en pa-
cientes con esquizofrenia que, estando medicados con otros
antipsicóticos, fueron desviados al tratamiento con lurasidona.
Para ello se utilizó una escala de evaluación de la transición
en el tratamiento denominada PETiT (Personal Evaluation of
Transitions in Treatment). Además de evaluar la calidad de vida
global, el estudio determinó los cambios en varios dominios
importantes de la calidad de vida relacionada con la salud en
la esquizofrenia (cumplimiento terapéutico, desempeño psi-
cosocial, actividad, cognición y disforia), que se midieron por
las puntuaciones de la escala PETiT.
Los criterios secundarios de valoración incluyeron el estado
general de salud en los pacientes que fueron derivados a lura-
sidona usando la SF-12 (Short Form-12).
Métodos. Estudio abierto de 6 semanas de duración de gru-
pos paralelos en pacientes con esquizofrenia estable, pero
sintomática cuyo tratamiento antipsicótico fue reemplazado
por lurasidona. El estudio se llevó a cabo en 28 centros de los
Estados Unidos.
Los participantes fueron distribuidos en forma aleatoria en los
siguientes grupos:
• lurasidona 40 mg/día durante 2 semanas;
• lurasidona 40 mg/día durante una semana y luego aumen-
tada a 80 mg/día en la segunda semana;
• lurasidona 80 mg/día durante dos semanas.
El antipsicótico que los pacientes estaban recibiendo fue re-
ducido en forma escalonada hasta su interrupción total en la
segunda semana. A partir de ese momento, lurasidona se ad-
ministró en dosis flexibles de 40 a 120 mg/día durante las 4
semanas siguientes.
El criterio principal de valoración fue el tiempo transcurrido
hasta el fracaso del tratamiento, la exacerbación de la enfer-
medad o la interrupción del tratamiento por eventos adversos
y según criterio del médico a cargo.
Los criterios secundarios de valoración fueron la calidad de
vida y el estado general de salud, incluyendo la evaluación
de las funciones físicas y la salud mental mediante las esca-
las PETiT y SF-12 determinadas al inicio y a las 6 semanas del
tratamiento.
La escala PETiT contiene 30 ítems designados para registrar y
cuantificar el impacto del tratamiento en aspectos subjetivos
de la calidad de vida del paciente. Se destacan dos dominios:
uno es el cumplimiento terapéutico y el segundo es el funcio-
namiento psicosocial.
Cada ítem de la escala PETiT tiene asignada una puntuación de
0, 1 o 2, donde 0 indica un cambio negativo, y 2, un cambio po-
sitivo. La escala oscila entre 0 y 60 y, cuanto mayor es la pun-
tuación, mejor es la calidad de vida relacionada con la salud.
La escala SF-12 contiene ítems enfocados al funcionamiento
físico, la percepción de salud, la vitalidad, la actividad social y
la salud mental incluidos en 12 preguntas. La pesquisa produ-
ce dos mediciones sumarias de la salud física y mental: el PCS
(Physical Component Summary) y el MCS (Mental Component
Summary).
Resultados. De los 240 pacientes que de otros antipsicóticos
fueron cambiados a lurasidona, 235 completaron el tratamien-
to. La edad promedio fue 43,9 años y el 65% eran hombres.
Determinación de PETiT. La puntuación media de la escala PE-
TiT para todos los pacientes que recibieron lurasidona mejoró
de 35,0 al inicio hasta 38,5 al término del tratamiento, lo que
significa una mejoría de 3,2 (9,1%; P < 0,001). Asimismo, se
observó una mejoría significativa en los dominios referentes
a la actitud y el funcionamiento psicosocial (P ≤ 0,002) para
todos los pacientes que fueron cambiados a lurasidona. Se
observó una mejoría significativa en todos los aspectos del
dominio del funcionamiento psicosocial: actividad, cognición
y disforia (P ≤ 0,002).
Los antipsicóticos reemplazados por lurasidona fueron: que-
tiapina (n = 62), risperidona (n = 51), aripiprazol (n = 44), zipra-
sidona (n = 27) y olanzapina (n = 24). En todos estos grupos,
excepto la olanzapina, los pacientes manifestaron una mejoría
significativa en todas las puntuaciones PETiT al reemplazar los
respectivos fármacos por lurasidona.
Las diferencias se observaron tanto en los pacientes que esta-
ban recibiendo un antipsicótico no sedante (risperidona, aripi-
prazol, ziprasidona) como en los que recibieron un antipsicóti-
co con acción sedante (olanzapina o quetiapina). En el primer
grupo (no sedante), las diferencias fueron estadísticamente
significativas (P < 0,001).
Los pacientes fueron también categorizados en los que aban-
donaron el tratamiento (16%) y los que lo completaron (84%).
El estudio mostró que quienes completaron el tratamiento con
lurasidona mejoraron en forma significativa la puntuación, en
relación con los pacientes que abandonaron el tratamiento (P
< 0,001).
Determinación de SF-12. Las mejorías en la puntuación MCS
con lurasidona se observaron tanto en los grupos que habían
recibido previamente antipsicóticos sedantes como no sedan-
18
tes (P < 0,001) para ambos subgrupos.
Discusión y conclusiones. Además de la eficacia y la seguri-
dad, el mantenimiento o la mejoría de la calidad de vida re-
lacionada con la salud son un beneficio importante en el tra-
tamiento de los pacientes con esquizofrenia. Este estudio es
el primero que sistemáticamente examinó los efectos sobre la
calidad de vida relacionada con la salud al cambiar por lurasi-
dona el antipsicótico que el paciente recibía.
Estos hallazgos señalan que este reemplazo farmacológico a
favor de lurasidona produjo mejorías en una amplia gama de
determinaciones relacionadas con la calidad de vida.
Además, el estudio mostró un mejor cumplimiento terapéutico
con lurasidona, aspecto de particular importancia teniendo en
cuenta que el abandono del tratamiento que se observa fre-
cuentemente con otros antipsicóticos impacta negativamente
sobre la evolución de la enfermedad (recidivas y hospitaliza-
ciones).
En conclusión, los resultados de las escalas PETiT y SF-12 in-
dicaron que los pacientes con esquizofrenia que cambiaron
el tratamiento que recibían por el de lurasidona mejoraron la
calidad de vida relacionada con la salud dentro de los 6 meses
de tratamiento. Los autores recomiendan futuras investigacio-
nes en esta línea para afianzar los resultados obtenidos.
COMENTARIO FINALLurasidona es un antipsicótico con alta afinidad para los re-
ceptores serotonérgicos y dopaminérgicos que le confiere
propiedades particularmente benéficas sobre los cuadros de-
presivos del trastorno bipolar y los trastornos cognitivos de la
esquizofrenia.
Lurasidona produce eventos adversos leves a moderados y tie-
ne la particular ventaja sobre otras moléculas de no producir
aumento del peso corporal. Los hallazgos preliminares basa-
dos en estudios a corto plazo sugieren que lurasidona es bien
tolerada y segura con alta tasa de cumplimiento terapéutico.
No se observan alteraciones de los estudios de laboratorio y,
por el contrario, reduce los valores de triglicéridos y, en menor
medida, los del colesterol total.
A diferencia de otros antipsicóticos como olanzapina y halope-
ridol, lurasidona produce un aumento mínimo de los valores
de prolactina.
Lurasidona ha sido evaluada como monoterapia en la depre-
sión del trastorno bipolar con excelentes resultados. También
mostró su eficacia como tratamiento adyuvante del litio y del
valproato cuando estos fármacos no logran los beneficios de-
seados.
Finalmente, lurasidona mostró capacidad para mejorar la ca-
lidad de vida relacionada con la salud en los pacientes con
esquizofrenia.
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