mucosite

MucositeDavid Queiroz Borges MunizR3 Cancerologia ClínicaMarço 2012

Definições

Lesões inflamatórias e/ou ulceradas da cavidade oral e/ou trato gastrointestinal

Doenças infecciosas, imunodeficiência e medicões são fatores causais

Uma das principais causas de mucosite é a terapia em alta dose para o câncer

Peterson DE. Management of oral and gastrointestinal mucositis: ESMO Clinical Practice Guidelines. Annals of Oncology 22(Supplement 6):vi78-vi84, 2011

Garfunkel AA. Oral mucositis – The search for a solution. The New England Journal of Medicine 351: 2649-51, 2004

Fisiopatologia

As células em rápida divisão celular do trato gastrointestinal são particularmente vulneráveis a agentes citotóxicos

Toxicidade pela radiação resulta em disfunção crônica: má absorção e dismotilidade

Alterações histológicas incluem atrofia de mucosa, fibrose da parede intestinal e esclerose vascular.

Complicações como obstrução intestinal, perfuração de alça e formação de fístula podem ocorrer

Rubenstein EB et al. Clinical practice guidelines for the prevention and treatment of cancer therapy-induced oral and gastrointestinal mucositis. Cancer 100: 2026-2046, 2004

Fisiopatologia

Garden AS, Chambers MS. Head and neck radiation and mucositis. Current Opinion in supportive and palliative care 1:30-34, 2007

ClassificaçãoNCI Common Terminology Criteria for Adverse Events

Grau 1 Assintomático ou sintomas leves

Grau 2 Dor moderada, não interferindo com ingestão oral; modificação dietética indicada

Grau 3 Dor intensa; interferindo com ingestão oral

Grau 4 Ameaça à vida

Grau 5 morte


Classificação

Classificação da OMS para mucosite oral

Grau 0 Ausência de mucosite oral

Grau 1 Eritema e dor: tolera sólidos

Grau 2 Úlceras: tolera sólidos

Grau 3 Úlceras: dieta líquida

Grau 4 Úlceras: não tolera dieta


Epidemiologia

A incidência varia de acordo com esquema de quimioterapia e modalidade de tratamento

Dor e morbidade aumentam custos de cuidados suportivos, hospitalização, infecção, atraso e redução de doses do tratamento .

Exluindo esquemas de alto risco (TMO e radioterapia) a incidência de mucosite é de 10-15%

Esquemas com 5-FU (com ou sem leucovorin) estão associadas com mucosite oral em até 40% dos pacientes (grau 3 ou 4 em 10-15%)

Esquemas com Irinotecano estão associados com mucosite do TGI grave em até 20% dos pacientes

No TMO 75-85% dos pacientes apresentam mucosite, que é o efeito colareal mais comum e debilitante

Esquemas com melfalan apresentam alto risco Rubenstein EB et al. Clinical practice guidelines for the prevention and treatment of cancer therapy-induced oral and gastrointestinal mucositis. Cancer 100: 2026-2046, 2004

Epidemiologia

O risco de mucosite induzida por radiação varia de acordo com o local a ser irradiado e a dose e fracionamento da radiação

Cabeça e pescoço, pelve e abdome estão associadas com incidência aumentada de mucosite graus 3 e 4 em mais de 50% dos pacientes

Em pacientes submetidos a irradiação de cabeça e pescoço, dor e disfunção oral podem persistir por longo período após o término do tratamento

Fracionação acelerada aumenta o risco para 70%

Mucosite oral é particularmente profunda e prolongada em pacientes submetidos a irradiação corporal total em receptores de TMO

Rubenstein EB et al. Clinical practice guidelines for the prevention and treatment of cancer therapy-induced oral and gastrointestinal mucositis. Cancer 100: 2026-2046, 2004

Epidemiologia

Risco de mucosite graus 3 e 4 de acordo com esquema quimioterápico

Número de estudos

Número de pacientes

Mucosite graus 3 ou 4 (%)

Mama (ACT/FAC) 21 2766 4,08

Pulmão sem RDT(platina+taxane)

49 4750 0,79

Cólon(FOLFOX/FOLFIRI/IROX)

10 898 1,67

Keefe DM et al. Updated Practice Guidelines for the prevention and treatment of mucositis. Cancer 109:820-31, 2007

Epidemiologia

Lesões semelhantes a mucosite foram documentadas em pacientes que recebream terapias-alvo (inibidores de m-TOR e inibidores de tirosina quinase)

66% dos pacientes que receberam deferolimus apresentaram lesões orais


Recomendações

Mucosite oral Bochechos com salina 4-6 vezes ao dia [III, B] Deve-se evitar uso de soluções alcóolicas Escova de dente macia a ser substituída a intervalos

regulares PCA com morfina é o tratamento de escolha para dor

em pacientes submetidos a TMO [I, A] Avaliação regular da intensidade da dor com

instrumentos validados Rastreamento para risco nutricional e nutriçao enteral

precoce em casos de disfagia Anestésicos tópicos podem proporcionar alívio da dor

a curto prazoPeterson DE. Management of oral and gastrointestinal mucositis: ESMO Clinical Practice Guidelines. Annals of Oncology 22(Supplement 6):vi78-vi84, 2011

Recomendações

Prevenção de mucosite oral relacionada a radioterapia Uso de barreiras na linha média e radioterapia

tridimensional [II, B] Bochecho com benzidamina em pacientes com

tumores de cabeça e pescoço que receberão dose moderada [I, A]

Clorexidina não é recomendada para prevenção [II, B]

Lozenges com antimicrobiano não são recomendados para prevenção [II, B]


Recomendações Prevenção de mucosite oral relacionada a quimioterapia em dose

convencional Crioterapia oral é recomendada para prevenção em pacientes

recebendo bolus de 5-FU [II, A] Crioterapia oral diminui incidência em pacientes tratados com bolus

de edatrexate [IV, B] Inclusão de fator estimulador de crescimento de colônia de

granulócitos em esquema TAC(docetaxel+ doxorrubicina+ciclofosfamida) para câncer de mama reduz toxicidade, incluindo mucosite

Aciclovir e seus análogos não são recomendados para [II, B] Antivirais podem ser indicados para tratar uma infecção viral oral,

nova ou recorrente, que pode coexistir com mucosite Palifermina (fator de crescimento de queratinócitos-1) foi estudada

em coortes de tumores sólidos, mas estudos adicionais são necessários


Recomendações

Quimioterapia em alta dose com ou sem irradiação corporal total Palifermina está recomendada na dose de

60mcg/kg/dia por 3 dias antes do tratamento de condicionamento e 3 dias após o transplante [I, A]

Crioterapia oral é recomendada para pacientes recebendo malfalan em alta dose [II, A]

Pentoxifilina tópica não está recomendada [II, B] Bochechos com Granulocyte–macrophage colony-

stimulating factor (GM- CSF) não são recomendados para prevenção [II, C]

Low-level laser therapy (LLLT) reduz a incidência de mucosite oral e dor associada [II, B]


Recomendações

Tratamento de mucosite oral relacionada a radioterapia Sucralfato oral não está recomendado Bochecho com clorexidina oral não está

recomendado para tratar mucosite oral estabelecida [II, A]

Clorexidina oral pode ser uma opção como antimicrobiano tópico para o tratamento de uma infecção oral

Alguns agentes tópicos como Gelclair, Caphasol and Biotene podem ser usados, mas as evidências são limitadas [II, A]


Recomendações

Mucosite gastrointestinal Hidratação adequada Atenção a intolerância temporária a lactose e presença de patógenos

bacterianos

Prevenção de mucosite de TGI associada a radioterapia Uso de sulfassalazina PO 500 mg BID reduz a incidência e a gravidade da

enteropatia induzida por radiação em pacientes submetidos a radioterapia externa de pelve [II, B]

Amifostina intrarretal em dose de 340mg/m2 está recomendada para prevenção de proctitie actínica em pacientes submetidos a radioterapia em dosde padrão para câncer retal [III, B]

Sucralfato oral não está recomendado. Não previne diarreia aguda e está associado com aumento de efeitos colaterais (sangramento retal) em pacientes com neoplasias pélvicas submetidos a radioterapia externa [I,A]

Ácido 5-aminossalicílco, mesalazina e olsolazina não estão recomendados [I, A]


Recomendações

Prevenção de mucosite de TGI Quimioterapia em dose padrão e alta dose

Ranitidina ou omeprazol oral são recomendados para prevenção de dor epigástrica após tratamento com ciclofosfamida em dose padrão, metotrexate e 5-FU (com ou sem leucovorin) [II, A]

Glutamina sistêmica não está recomendada [II, C] Quimioterapia e radioterapia combinadas

Amifostine EV reduz esofagite induzida por quimioterapia e radioterapia concomitantes em pacientes com neoplasia de pequenas células de pulmão [III, C]


Recomendações

Tratamento de mucosite TGI associada a radioterapia Enemas de sucralfato ajudam no manejo da

proctite crônica em pacientes com sangramento retal[III, B]

Quimioterapia em dose padrão e alta dose: Octreotide está recomendado na dose de pelo

menos 100mcg SC BID quando loperamida falha no controle da diarreia induzida por quimioterapia em dose padrão ou alta dose [II, A]


Low Level Laser

Objetivos: avaliar eficácia da terapia com LLL na prevenção de mucosite oral e interrupções na RT

Ensaio clínico duplo cego randomizado de fase 3

Pacientes receberam terapia com LLL de gálio-alumínio-arsênio ou placebo antes de cada sessão de RT

Paricipantes: 75 pacientes com diagnóstico de carcinoma de células escamosas ou indiferenciado da cavidade oral, faringe, laringe ou metástases para o pescoço de sítio primário desconhecido. Foram tratados com QRT com 60-70Gy (1,8-2,0 Gy/d) e cisplatina concomitante. 37 receberam LLL

Desfechos primários: gravidade da mucosite oral nas semanas 2, 4 e 6 e o número de interrupções da radioterapia devido a mucosite

Desfecho secundário: escore de dor informado pelos pacientes

A dose média de radioação foi maior nos pacientes tratados com LLL (69.4 vs. 67.9 Gy, p = .03).

Durante QRT, o número de pacientes diagnosticados com mucosite oral graus 3 ou 4 tratados com LLL vs. placebo foi de 4 vs. 5 (semana 2, p = 1.0), 4 vs. 12 (semana 4, p = .08), e 8 vs. 9 (semana 6, p = 1.0), respectivamente.

Mais pacientes tratados com placebo tiveram interrupções nas sessões de RT devido a mucosite (6 vs. 0, p = .02).

Nenhuma diferença foi detectada entre os braços de tratamento na incidêcia de dor intensa

Conclusões: terapia com LLL não foi efetiva na redução de mucosite oral grave, mas um benefício marginal não pode ser excluído

Houve redução na interrupção da RT, o que poderia se traduzir em maior eficácia da QRT

Palifermina

Le QT et al. Palifermin Reduces Severe Mucositis in Definitive Chemoradiotherapy of Locally Advanced Head and Neck Cancer: A Randomized, Placebo-Controlled Study. J of Clin Oncol 29:2808-2814, 2011

Ensaio clínico controlado duplo-cego randomizado

Avaliar eficácia e segurança da palifermina para reduzir MO associada a QRT para neoplasia de cabeça e pescoço localmente avançada

Pacientes receberam RT (70Gy - 2Gy/d) e cisplatina (100mg/m2 nos dias 1, 22 e 43) e palifermina (n=94) (180mcg/Kg ) ou placebo(n=94) antes de iniciar a QRT e semanalmente por 7 semanas

Desfecho primário: incidência de MO (graus 3 ou 4)

Resultados: a incidência de MO grave foi significativamente menor em pacientes que receberam palifermina vs placebo (54% vs 69%; P: .041). No braço da palifermina, a mediana de tempo até MO grave foi maior (47 vs 35 dias), a mediana de duração de MO grave foi menor (5 vs 26 dias), e a incidência de xerostomia grau 2 foi menor (67% vs 80%)

As diferenças não foram significantivas após ajuste de multiplicidade

As diferenças em uso de opioide, scores de dor e aderência ao tratamento não foram estatisticamente significativas

Eventos adversos foramm similares entre os 2 braços do estudo (98%, palifermina; 93%, placebo)

Os efeitos adversos mais comuns relacionados a droga foram rash, flushing e disgeusia

Após uma mediana de acompanhamento de 25.8 meses, a sobrevida global e sobrevida livre de progressão de doença foram similares

Conclusão

Apesar de palifermina ter reduzido a gravidade da MO, seu papel no manejo de tumores de cabeça e pescoço localmente avançados ainda precisa ser elucidado

Obrigado

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