Noções de Farmacologia 1. Introdução:

As civilizações antigas usavam uma mistura de magia, religião e drogas para o tratamento de doenças e as drogas freqüentemente eram tidas como mágicas, sendo oriundas de plantas ou animais. Aquele que detinha o conhecimento sobre as drogas e poções era respeitado e temido.( PAGE, C; CURTIS, M; SURTER, M; WALKER, M; HOFFMAN,B.Farmacologia Integrada. São Paulo: Manole, 1999.)

A Farmacologia pode ser definida como o estudo dos efeitos das substâncias químicas sobre a função dos sistemas biológicos. Ela surge como ciência em meados do século XIX, baseada mais em princípios de experimentação do que em dogma, assim como as outras ciências novas que surgem neste período.

Evolui a partir da necessidade de melhorar a qualidade da intervenção terapêutica dos médicos que, naquela época eram proficientes na observação clínica e diagnóstico, porém amplamente incompetentes quando se tratava de terapia.

Em seus primórdios, antes do advento da química orgânica sintética, a farmacologia ocupava-se exclusivamente com a compreensão dos efeitos das substâncias naturais, principalmente extratos vegetais. Somente com o avanço das técnicas de química orgânica pode-se identificar e purificar as estruturas químicas das drogas vegetais usadas na época.

Com o século XX, inicia-se o período da química sintética, e junto com ela vêm novas classes de fármacos, e novos integrantes de classes antigas. É nesse período que se iniciam a quimioterapia antimicrobiana e o tratamento de distúrbios psiquiátricos, verdadeiras revoluções no tratamento de enfermidades.

Novas tecnologias de síntese, caracterização e planejamento de novas moléculas possibilitaram o aparecimento de fármacos cada vez mais aprimorados, mais específicos, e com menos efeitos adversos.

A evolução das buscas terapêuticas coincide, provavelmente, com a história dainteligência do homem, superpondo-se à própria medicina. A observação do alívio da dor após fricção da área corporal traumatizada terá contribuído provavelmente para a primeira atitude terapêutica.

Assim como outras disciplinas biomédicas, as fronteiras da farmacologia não estão claramente definidas e tampouco são constantes. Com o advento da biotecnologia, da genética e da nanotecnologia, novas mudanças estão por vir, tornando o campo da Farmacologia cada vez mais dinâmico.

2. Conceitos:Farmacologia: Estudo dos Fármacos (substância portadora de estrutura quimica e

propriedades químicas conhecida(s), capaz de alterar determinada(s) função(ões) fisiológicas (específicas) no ser vivo. Esta substância pode ser alimento, medicamento ou veneno).

Fármaco – Uma substância definida, com propriedades ativas, produzindo efeito terapêutico

Droga – Qualquer substância que interaja com o organismo produzindo algum efeito. Medicamento – É uma droga utilizada com fins terapêuticos ou de diagnóstico. Muitas substâncias podem ser consideradas medicamentos ou não, depende da

finalidade com que foram usadas. Por exemplo: A vitamina C se for obtida por meio dos alimentos é considerada um nutriente, mas se

for administrada na forma pura para correção de estados carenciais ou como estimulante das defesas orgânicas é definida como um medicamento

Remédio (re = novamente; medior = curar): substância animal, vegetal, mineral ou sintética; procedimento (ginástica, massagem, acupuntura, banhos); fé ou crença; influência: usados com intenção benéfica.

Placebo (placeo = agradar): tudo o que é feito com intenção benéfica para aliviar o sofrimento: fármaco/medicamento/droga/remédio (em concentração pequena ou mesmo na sua ausência.

Reações Adversas :

- Relacionadas com a ação farmacológica principal do fármaco: Podem ocorrer quando há um aumento da dose ou intreração entre fármacos. São classificadas como A – “aumentadas” e são previsíveis Ex: Hemorragias por anticoagulante - Não-relacionadas com a ação farmacológica principal do fármaco: Podem ser entendidas quando aparecem em conseqüência de dose excessiva, mas com efeitos não relacionados ao modo de ação. Ex: Hepatotoxicidade ocasionada por analgésicos

Podem ser também imprevisíveis, pois podem ocorrer mesmo com doses terapêuticas Ex: Anemia aplática com o uso de antibacterianos

São classificadas como B – “bizarras” e são chamadas de idiossincráticas

. Dose Letal (DL50)Outra característica importante da atividade de uma droga é seu efeito tóxico. Obviamente, o efeito tóxico máximo é o óbito. Então DL50 seria a dose que levaria 50% dos animais ao óbito. A partir desta curva, pode-se calcular a DL50 (dose letal, 50%).A plotagem do percentual de animais exterminado pelo fármaco contra a dose (gráfico abaixo) determina a DL50.

Relação entre a dose de fenobarbital e os efeitos letais da droga em um grupo de ratos.DL50 = dose letal, 50%.

. Dose Eficaz (DE50)A curva dose-resposta quantal representa estimativas da freqüência com a qual cada dose desencadeia a resposta desejada na população. Isto é realizado através do cálculo de uma DE50 (dose eficaz, 50%, isto é, a dose que protegeria 50% dos animais). Este valor pode ser obtido através da curva-dose.

Índice Terapêutico (IT): DL50IT = ———— DE50

Tendo em vista que o grau de segurança associado à administração da droga depende de uma separação adequada entre doses que produzam um efeito terapêutico (por exemplo,

DE50) e doses que produzam efeitos tóxicos (por exemplo, DL50), pode-se-ia utilizar uma comparação entre estas duas formas de dose para estimar-se a segurança de droga. Desta forma, uma das estimativas da margem de segurança de uma droga é a taxa DL50/DE50; esta relação é denominada índice terapêutico. O índice terapêutico para o fenobarbital usado como anticonvulsivante é de aproximadamente 40/4, ou 10.

Como regra geral, uma droga deve apresentar um índice terapêutico elevado; contudo, alguns importantes agentes terapêuticos apresentam índices baixos. Por exemplo, muito embora o índice terapêutico de glicosídeos cardíacos seja de apenas 2 para o tratamento de controle de insuficiência cardíaca, estas drogas que salvam vidas não são igualadas por nenhuma outra classe de droga em muitos casos de insuficiência cardíaca. Portanto, apesar da baixa margem de segurança, correspondem às drogas de escolha para esta afecção. Entretanto, a identificação de baixa margem de segurança torna obrigatória cautela especial em seu emprego. A dose adequada para cada indivíduo deve ser determinada separadamente.

Foi sugerido que uma estimativa mais realista da segurança de uma droga envolveria uma comparação entre a menor dose que produzisse toxicidade (por exemplo, DL1) e a maior dose que produzisse uma resposta terapêutica máxima (por exemplo, DE99). Uma proporção menor que a unidade indicaria que uma dose eficaz em 99% da população seria letal em mais de 1% dos indivíduos que estivessem fazendo uso daquela dose. Os gráficos anteriores indicam que a taxa DF1/DE99 do fenobarbital é de aproximadamente 2.

1. Etapas dos estudos de novos fármacos

São feitos nos seguintes casos:1 - fármaco (sintético, semi-sintético, vegetal, animal, mineral) ainda não usado nohomem;2 - já é usado, mas o perfil farmacológico e tóxico não é conhecido;3 - alteração da molécula de medicamento consagrado;4 - alteração da forma farmacêutica ou de uma nova via de administração.Placebo (l, placere = agradar): Substância sob a forma de medicamento, mas não é medicamento. Administrado com a finalidade de causar um efeito sugestivo.

- Placebo inerte: amido, açúcar, solução fisiológica.- Placebo ativo: fármaco em dose subterapêutica.- Placebo negativo (nocebo): causa RAM.

Efeito placebo: conjunto de fatores não farmacológicos que influenciam o efeito terapêutico.Uso de placebo:1) excluir a sugestão na avaliação de fármacos.2) tratamento psíquico.3) pacientes ansiosos / maníacos/ psicóticos.

2.4 Ensaios pré-clínicos: são feitos ensaios in vitro e in vivo utilizando animais. São obrigatórios antes de iniciar a Farmacologia Clínica. Têm duração de 1 a 6 anos anos e objetivam determinar:- Toxicidade- Efeitos Teratogenicos (Ma formacao do feto)- Carcinogenicidade (Desenvolver Cancer)- Mutagenicidade (Produzir Mutacao)- Farmacodinamica- Farmacocinetica

Seguem os seguintes pedrões:a) ensaios físico-químicos: determinam a estrutura, o peso molecular, a solubilidade e a estabilidade.b) toxicidade aguda: são utilizados animais = de 3 espécies diferentes sendo 1 não roedor. Busca determinar a dose letal 50% (DL50). A partir desses dados pode-se calcular o índice terapêutico (IT):

c) toxicidade subaguda: 3 doses/dia em diferentes concentrações, durante 12 a 24 semanas em animais roedores e não-roedores. Tem como objetivo avaliar a reação adversa.d) toxicidade crônica: 3 doses/dia em diferentes concentrações, durante 6 meses, em animais roedores e não-roedores.e) teratogenia / embriotoxicidade: 3 doses/dia em diferentes concentrações, durante mais de 6 meses em animais de 3 espécies sendo 1 roedor2.5 Ensaios clínicos: São realizados teste em humanos , constituído em cinco fases.As três primeira fases são realizadas antes da comercialização do medicamentos.Fase I - tem como finalidade determinar a farmacocinética, ou seja, a melhor forma farmacêutica, absorção, distribuição, biotransformação, excreção, biodisponibilidade, nível sérico), doses diferentes, reação adversa, interações.São realizados em 20 a 100 voluntários sadios durante 1 ano.Fase II – Tem como finalidades determinar a eficácia na doença, a dose eficaz, a posologia (dose e freqüência de dose), outros efeitos e o mecanismo de ação.Os testes são realizados em 100 a 300 voluntários doentes com duração de 2 anos.Fase III - Tem como finalidades determinar a definição da dose, posologia, eficácia na doença e a segurança. Os testes são realizados em 1000 a 3000 voluntários doentes com duração de 2 a 4 anos2) Pós-comercialização (Farmacovigilância)Fase IV - Confirmação na prática, com informações reais de médicos especialistaspor meio de tratamentos individuais. Possíveis ajustes posológicos, conforme dadosobtidos.Grande número de pacientes.Análise dos relatórios pelo órgão competente.Licença de comercialização em grande escala.

Fase IV - AO acesso a droga é restrito a alguns países. Essa fase dura de 2 a 3 anos. Tem como

objetivo avaliar o impacto do uso do medicamento no período e seus efeitos em indivíduos de diferentes populações com grande variedade gênica e cultural.Fase IV - B

Disponibilização da droga para todos os países de acordo com fatores políticos econômicos respeitando a Lei de patentes. Têm duração de aproximadamente 4 anos.Fase IV - C- Permanece por todo o tempo de venda/distribuição do medicamento. Tem como objetivo identificar os efeitos crônicos na população que utilizou o medicamento por muito tempo assim como os efeitos adversos que surgiram apos o uso por milhões de pessoas e reações não descritas pela literatura. As notificações de suspeita de reações adversas devem ser enviadas para o centro de Farmacovigilância.2.7 Tipos de ensaios clínicos:- Não-controlado: sem grupo controle (fármaco de referência ou placebo).- Controlado: um grupos recebe o fármaco novo, outro grupo recebe o fármaco padrão e terceiro grupo o placebo.-Entre pacientes:Aberto - médico e paciente sabem o que estão usando.Simples cego - paciente não sabe mas médico sabe.Duplo cego - médico e paciente não sabem- Inter pacientes:Duplo cego - todos os pacientes recebem fármaco novo, fármaco padrão e placebo,em intervalos de tempo diferentes, por técnica de randomização.Critérios de inclusão de pacientes:- Diagnóstico da doença.- Peso, idade, sexo, raça.- Gravidade da doença.- Tempo de doença.- Crises anteriores da doença.

- Cooperação do paciente.Critérios de exclusão de pacientes:- Gravidez– Lactente e lactante– Drogadicto- Distúrbios hepático, renal, cardíacoÉtica da pesquisa clínica (Declaração de Helsinque, Finlândia – AssociaçãoMédica Mundial, 1964):- Dados prévios in vitro e in vivo.- Qualificação científica do pesquisador.- Protocolo de pesquisa aprovado.- Segurança sobre riscos.- Relação risco / benefício.- Não uso de placebo em doenças graves.- Fidelidade aos resultados.- Respeito aos direitos do indivíduo.- Consentimento por escrito.- Declaração de obediência às normas éticas.

2.Divisão Clássica da Farmacologia:

Farmacologia Geral: estuda os conceitos básicos e comuns a todas as drogas.

Farmacologia Aplicada: se ocupa dos fármacos reunidos em grupos de ação farmacológica similar.Farmacognosia: estuda a origem, as características, a estrutura anatômica e composição química dasdrogas no seu estado natural, de matéria-prima, sob a forma de órgãos ou organismos vegetais ouanimais assim como dos seus extratos, sem qualquer processo de elaboração. A farmacognosia trataespecialmente das diversas espécies das plantas e da sua estrutura macroscópica e microscópica. Atualmente, essas chamadas drogas naturais não são utilizadas pelos médicos, pois foram substituídas quase que totalmente por derivados sintéticos. Apesar disso, a fitoterapia é objeto de investigação em muitos centros de pesquisa.

Farmacotécnica: se ocupa da preparação das formas farmacêutica sob as quais os medicamentossão administrados: cápsulas, comprimidos, suspensões, etc. A farmacotécnica, função antiga dofarmacêutico, se industrializou totalmente constituindo, hoje, complexos –industriais que utilizam otrabalho de inúmeros profissionais.

FarmacoterapiaFarmacologia ExperimentalFarmacologia ClínicaToxologia

Toxicologia . Estuda os efeitos dos medicamentos em doses elevadas, naofarmacologicas.Farmacovigilância . E um conjunto de procedimentos utilizados para identificaros efeitos agudo e cronicos (nao esperados e nao desejados) de ummedicamento em uma populacao.

2.1 Farmacocinética - estuda os processos que incidem da Absorção à Eliminação2.2 Farmacodinâmica - estuda os mecanismos de ação3. Vias de Administração dos Fármacos:3. A. Classificação Clássica3.1 Via Oral3.2 Via sub lingual3.3 Via Intramuscular3.4 Via Endo venosa3.5 Via Sub cutânea3.6 Via Tópica3.7 Via retal3.8 Vias especiais3.8.1 Via Intratecal3.8.2 Via intra tecal (raquidiana, peridural)3.8.3 Via Transdérmica ("patchs" de absorção lenta e uniuforme. Utilizam-se polímeros inertes presentes em uma matrizonde o fármaco encontra-se associado a esta via um tipo de ligação (iônica, por exemplo) como interface). 3.8.4 Via Pulmonar3.8.5 Via Intra peritoneal (atualmente somente de uso experimental, absorção rápida).3.B. Considerando-se a administração visando efeitos sistêmicos, podem ser destacadas duas vias:3.1 Via Enteral (usa do aparato digestório)3.2 Via Parenteral (não se vale do sistema digestivo)4. Absorção4.1 Conceito de Absorção: É a passagem da droga do local onde foi administrada até a corrente sanguínea(sg). Deve-se atentar para o fato de que ao utilizar a via EV, constata-se que a mesma não tem processo de absorção, pois a dg é lançada diretamente na corrente sg).A velocidade da absorção (areas mais vascularizadas, mais rápida abs) dependerá de diversos fatores, dentre as quais: pH do meio onde será feita sua absorção (substancias ácidas são mais bem absorvidas em meio ácido, analogamente para as bases) e características da via de adm eleita. 4.2 Processo de absorção:4.2.1 Conceito de Processo de Absorção: Refere-se aos mecanismos de transporte através das membranas biológicas. É um processo que se vale do meio fisiológico.A) Tipos de Transporte através da membrana biológica:A.1) Transporte Passivo (não envolve gasto de energia), são eles:

Os que utilizam os Canais iônicos Difusão simples (Ex drogas lipossolúveis atravessam facilmente a membrana celular) Difusão Facilitada (é necessário um transportador específico, uma proteína que carreie

a droga do meio extra para o intra celular)A.2) Transporte Ativo (é necessário gasto de energia - ATP):A.3) Pinocitose: A membrana citoplasmática torna-se capaz de englobar a molécula do fármaco e a trás para o interior da celula. Isto ocorre com moléculas de grande peso molecular. Ex: vacinas.4.3 Fatores que interferem na absorção das drogas4.3.1 Características fisioquímicas da substância (íntrinseca à droga), como:4.3.1.1) Lipossolubilidade: Quanto mais fácil fos sua solubilidade em lípides (a membrana é lipo-proteica), passará mais facilmente pela membrana celular. Para verificar a capacidade da substancia se solubilizar em meio lipídico, podemos avalia seu coeficiente de partição em óleo/água (semelhante dissolve-se em semelhante).4.3.1.2) Tamanho da molécula: quanto menor seu diametro, mais fácil de ser absorvida.4.3.1.3) pH do meio onde a droga será absorvida: O meio intra/extra celular, plasma, meio aquoso onde a dg se "dissolve"). O pH está intimamente ligado ao pKa/b (constante de dissociação inerente a dg.), uma vez que a maioria dos fármacos sao bases fracas ou ácidos fracos (têm cte de ionização, ioniza-se parcialmente - diferentemente de um ácido/base fte que

se ioniza totalmente). A constante de ionização dos fármacos sempre é determinado em meio onde o pH seja = 7 (neutro). As drogas que se comportam como ácidos fracos (AAS, penicilina, fenobarbital) quando na forma molecular (i.e. não ionizado) são capazes de transpor facilmente a membrana celular em relação à sua forma ionizada (esta combina-se com estruturas próximas com facilidade, não transpondo a membrana).+ -HA - H + A(F. não ionizada F. ionizada)No caso da base:BOH - B + OH B doa 1 elétron p/ hidroxila , ficando c/ carga positiva * Grosseiramente: Lembre-se de que na reação ac. + base = sal e agua - por isso dá-se melhor absorção de subst acidas em meio acido e faz-se a mesma analogia p/ as bases (visa-se a forma menos ionizada).Para Facilitar a compreenão deste exemplo, ressalta-se a Equação de Henderson-Hasselbach para drogas com caract. de acido fraco:Log [Forma molecular] / [Forma ionizada] = pKa - pH(do meio)A Equação de Henderson-Hasselbach para drogas com caract. de base fraca:Log [Forma ionizada] / [Forma molecular] = pKa - pH(do meio)* esta proporção inverte-se.Exemplo:A Clonidina - pkb = 8,4 (base fraca), será mais bem absorvida no plasma (pH=7,4) ou estômago (pH=1,4) ?Para bases fracas segundo a fórmula de henderson/hasselbach, temos:1.) Plasma: Log [F. ioniz] = 8,4 - 7,4[F.Molec]Assim:(8,4-7,4)10 = [F. ionizada][F. Molecular] Desta feita: [F. ioniz] = 10[F. Molec] 1Ou seja: [F.ion]/[F.Molec]=10:1Em contrapartida, no meio acido a relacao das concentrações da forma ionica/molecular sobe de 10000000:1A maior concentração da forma ionizada ( [F. ioniz] ) sobre a forma molecular ( [F. molec] ) se dá para o meio acido, onde será pouco absorvida.Obs. Substancias ionizadas sao menos lipossoluveis, assim sao mais facilmente escretadas.4.3.1.4 Interação com alimentos (alimento presente no estomago aumenta o pH estomacal), podendo facilitar a absorção de algumas dgs4.3.1.5 Interação com outras drogas 4.3.1.6 Motilidade do trato gastro-intestinal (transito lento, absorcao lenta)4.3.1.7 Forma Farmacêutica (vo: solucao>suspensao>comprimido>comprimido revestido>capsula>drageas)

Mecanismo de açãoTeoria dos receptores foi preconizada por Clarck e cols (1920), onde a droga em contato com a celula terá ação sobre determinadas estruturas, culminando no EFEITO. Esse sítio onde o fármaco teria afinidade seria denominado receptor.Tipos de Receptores celulares:1. Receptores Intracelulares ou Citoplasmáticos2. Receptores Trans membrânicos

Canal IônicoCanal iônico voltagem dependenteCanal ionico operado por receptores

Receptor atividade Enzimática Receptores acoplados a proteína G

1. Receptores Intracelulares ou CitoplasmáticosOs receptores Intracelulares ( receptor localiza-se intraplasmaticamente, no citosol) são locais de ação de muitas drogas como: hormônios sexuais, corticóides, vitamina D (retinóides em geral). Estas são substancias muito lipossolúveis, embora apresentem-se como macromoléculas, e devida a essa sua solubilidade na fase lipídia da membrana celular, atravessam com facilidade a membrana plasmática.A proteína HSP90 (Heat Shock Protein) ligada ao receptor (i.cel) tem como finalidade estabilizá-lo (permanece inativo). Quando o fármaco atravessa a membrana, ela é capaz de ligar-se à proteína plasmática que encontrava-se estabilizando o receptor. Essa interação permite o deslocamento da proteína plasmática (desprendendo-se do receptor) e tornando assim o receptor ativo. O complexo ativado receptor (ativo)-droga desloca-se do citoplasma para o núcleo e liga-se ao DNA. Este receptor (estrógeno, progesterona) é responsável pelo domínio de ativação da transcrição gênica. Observe, no entanto, que a porção que liga-se ao DNA não é o sítio que desencadeia a transcrição - a porção análoga é a que desencadeia o processo.O processo de transcrição consiste na: Abertura da fita de DNA - leitura (transcriçao) - saida do RNA mensag. - Atuação do RNA transport - Síntese Protéica.Cada hormônio (droga) distintamente desencadeia a produção de sua proteína análoga específica. A capacidade de ligação receptos-DNA é fundamental p/ que inicie-se a síntese protéica. Trata-se de um processo lento.Veja que algumas células neoplásicas dependem de hormonio para sua proliferação. Removendo a droga que induz a este crescimento - cessa o crescimento da entidade.2. Receptores TransmembrânicosOs receptores transmembrânicos (atravessam a membrana) atuam com drogas como insulina, hormônio de crescimento, fator de crescimento derivado de plaquetas. A proteína Quinase Tirosina específica fosforila (atua inserindo fosfato) outras proteínas, ativando-as. A insulina é capaz de ativar (fosforilar) um substrato aminoácido - QuinaseTirosina - originando o substrato fosforilado. Os canais iônicos representam o local de ação de drogas como a AcetilColina (Acth) secretada pelos axonios terminais (liberação de vesículas oriunda da entrada de Ca++ do meio extra p/ o interor dos terminais, junçao neuro-musc) que, atuando em receptores nicotínicos, é responsável pela contração muscular (quando referimo-nos à musculatura estriada). Observa-se que o Acth atuará no receptor presente da placa motora, fazendo com que o cana se abra ao íon Na+ (a placa adquire assim uma polaridade +) desencadeando um potencial em toda placa motora. Assim, favorece a entrada de Ca+. que por sua vez age no deslizamento das placas de actina-miosina, gerando a contração do músculo. Para que isso ocorra, a Acetilcolina ligar-se-á a 2 subestruturas alpha do receptor. São rápidos.Veja que na Miastemia gravis o receptor é destruído pelo organismo, assim nao ha sitio de interação para a droga. Caracteriza-se por um estado permanente de relaxamento muscular.Exemplos: No caso de receptores para analgésicos locais, os anest. são drogas que impedem entrada do íon Sódio +, assim o canal permanece fechado. O fármaco atravessa a membrana entrando para o meio intracelular e liga-se ao receptor inativando-o (na verdade altera bastante o tempo de abertura), diferentemente do receptor para ACTH que é extracelular. Outros exemplos como o caso dos Benzodiazepínicos (atuam na entrada de íon cloreto) potencializam a ação inibitória do GABA, fazendo com que o canal fique aberto por mais tempo, potencializando a ação depressora). Veja que o GABA (ácido gama_aminobutírico) é capaz de hiperpolarizar a membrana do neurônio (tornando-o muito negativo) torna o canal aberto a entrada do íon cloreto-.