Novos marcadores diagnósticos e prognósticos do câncer da

próstata

Mônica Stiepcich

Anatomia Patológica

Fleury Centro de Medicina Diagnóstica

MS

Câncer de próstata

! Câncer mais comum em homens nos EUA

! 2a. causa de óbito por neoplasia

! EUA / 2005: 30.350 óbitos232.900 novos casos

! No mundo: 543.000 novos casos / ano15,3% de todos os CAs em países

desenvolvidos (PD)4,3% de todos os CAs em países em

desenvolvimento (PED)

! SV média 5a: 64% (PD)41% (PED)58% (média mundial)

MS

Câncer de próstata

MS

Taxa bruta de incidência no Brasil - 2005

MS

Próstata � relações anatômicas

www.webanatomy.net

MS ONS=Other nervous system.Source: American Cancer Society, 2004.

Men290,890

Women272,810

25% Lung & bronchus

15% Breast

10% Colon & rectum

6% Ovary

6% Pancreas

4% Leukemia

3% Non-Hodgkinlymphoma

3% Uterine corpus

2% Multiple myeloma

2% Brain/ONS

24% All other sites

Lung & bronchus 32%

Prostate 10%

Colon & rectum 10%

Pancreas 5%

Leukemia 5%

Non-Hodgkin 4%lymphoma

Esophagus 4%

Liver & intrahepatic 3%bile duct

Urinary bladder 3%

Kidney 3%

All other sites 21%

Estimativa de óbitos - EUA - 2004

MS

Câncer de próstata

! A maioria dos pacientes com estadio A1 não apresentaevidências de doençaprogressiva em seguimentode 10 anos

! 5 a 25% desenvolvemmetástases à distância(principalmente pacientes< 60 anos)

! Estadio A2: 30 a 50% dos casos progridem num período de 5 anos, com mortalidade de 20% se nãotratados

www.ccoi.org

Pacientes %

Estadio Sobrevida 10 anos

Cura est.%

10 T1a 95% 85% 30 T1b-T2 80% 65% 10 T3-4 60% 25% 20 N+ 40% <5% 30 M+ 10% <1% 100 Todos

Excluindo T1a

51%

45%

32%

25% Scardino et al, 1992

MS

Câncer de Próstata

! Aumento acentuado nas taxas de incidência:

- diagnóstico de casos latentes em indivíduos assintomáticos

! Aumento das taxas: especialmente em regiões onde é feito o rastreamento através do teste Antígeno Prostático Específico (PSA)

MS

Incidência de Câncer em homens, EUA, 1975-2000

*Age-adjusted to the 2000 US standard population.Source: Surveillance, Epidemiology, and End Results Program, 1975-2000, Division of Cancer Control andPopulation Sciences, National Cancer Institute, 2003.

0

50

100

150

200

25019

75

1976

1977

1978

1979

1980

1981

1982

1983

1984

1985

1986

1987

1988

1989

1990

1991

1992

1993

1994

1995

1996

1997

1998

1999

2000

Prostate

Lung

Colon and rectum

Urinary bladder

Non-Hodgkin lymphoma

Rate Per 100,000

MS

Taxas de óbitos em homensEUA - 1930-2000

*Age-adjusted to the 2000 US standard population.Source: US Mortality Public Use Data Tapes 1960-2000, US Mortality Volumes 1930-1959, National Center for Health Statistics, Centers for Disease Control and Prevention, 2003.

0

20

40

60

80

1001930

1935

1940

1945

1950

1955

1960

1965

1970

1975

1980

1985

1990

1995

2000

Lung

Colon & rectumProstate

Pancreas

Stomach

Liver

Rate Per 100,000

Leukemia

MS

All sites 356.2 249.5 1.4

Larynx 5.7 2.4 2.4

Prostate 73.0 30.2 2.4

Stomach 14.0 6.1 2.3

Myeloma 9.2 4.5 2.0

Oral cavity and pharynx 7.9 4.0 2.0

Esophagus 12.2 7.3 1.7

Liver 9.3 6.0 1.6

Lung & bronchus 107.0 78.1 1.4

Pancreas 16.4 12.0 1.4

Small intestine 0.7 0.5 1.4

Colon & rectum 34.6 25.3 1.4

Cancer Sites in Which African-American Death Rates* Exceed White Death Rates* for Men, US, 1996-2000

*Per 100,000, age-adjusted to the 2000 US standard population.Source: Surveillance, Epidemiology, and End Results Program, 1975-2000, Division of Cancer Control and Population Sciences, National Cancer Institute, 2003.

SiteAfrican American White

Ratio of African American/White

MS

Riscos do câncer de próstata

! Probabilidade de desenvolver um câncer clinicamenteaparente:

- 8,7% em 1986 nos EUA- aumento para 16% em 2000

! Risco de óbito por CA:- 2,6% brancos- 4,3% negros

NCI, NIH publication 92-2789

Cancer 60:692-717,1987

MS

Fatores de risco

! Categoria I (importância prognóstica comprovada e úteis no manejo clínico):

- Nível pré-operatório do PSA- Estadio TNM- Escore de Gleason (grau histológico)- Status das margens cirúrgicas- Volume tumoral

! Categoria II (bem caracterizados biológica e clinicamente, porém sem validação em estudos clínicos robustos):

- Tipo histológico- Ploidia de DNA

! Categoria III (valor prognóstico ainda não confirmado):

- Invasão perineural- Diferenciação neuroendócrina- Microdensidade vascular- Marcadores proliferativos- Derivados do PSA- Outros

MS

Predição do comportamento biológico dos carcinomas

! Nomogramas

! Modelos prognósticos

! Redes neurais artificiais

! Partin tables: estimativa da extensão local e regional do carcinoma, baseada em:

- nível do PSA- escore de Gleason na biópsia- estadiamento clínico NEJM 351:180-181, 2004

Eisenberger M, Partin A

MS

Nomograma

http://urology.jhu.edu/prostate/partintables.php

MS

Partin tables

http

://ur

olog

y.jh

u.ed

u/pr

osta

te/p

artin

tabl

es.p

hp

** Os resultados representam probabilidades preditivas com intervalos de confiança de 95%

MS

Biópsias transretais

! Biópsias com agulhas de 18 gauge (usadas atualmente):

! contêm cerca de 36% do material obtido com as agulhas de 14 gauge

! menos material disponível para análise

! mínimo desconforto

! menor risco de infecções (7-39% → 0,81%) e hemorragia (3,2% → 0,9%)

! Redução do no. de casos falso-negativos (11-25% → 11%)

! Possibilidade de realização de um maior número de biópsias (sextante ou sextante estendido)

MS

Número de biópsias realizadas

! Em análises multivariadas: número de biópsias realizadas (6 vs. maior que 6) é um fator preditivoindependente do tamanho tumoral (p = 0.006)

! Detecção de carcinomas com menor volume tumoral

! Fator independente do nível de PSA e grau de Gleason

! Migração dos casos detectados para estadios menos avançados

J Urol. 2005; 174(5):1789-93. Master et al.

MS

Sistema de Gleason

! Baseado nos padrões arquiteturais do tumor (padrão de crescimento, extensão e tipo de diferenciação glandular)

! Heterogeneidade tumoral: avaliada considerando-se os diferentes padrões arquiteturais presentes

! Padrão mais prevalente = grau primário

! Padrão seguinte com maior prevalência = grau secundário

! Soma dos graus mais prevalentes: escore de Gleason

! Avaliação do total de tecido recebido nas biópsias

MS

Sistema de Gleason

! Premissa central pela qual o sistema foi proposto:

�prostate carcinoma did not appear to be as bad as its worst part, but behaved more in proportion to its average histology; i.e. the observed number of deaths (survival) fell in between those expected on the basis of the primary or secondary patterns alone�

D.F. Gleason

MS

Graduação de Gleason

! Sistema de Gleason: proposto no início dos anos 60, baseado nos padrões arquiteturais do tumor (padrão de crescimento, extensão e tipo de diferenciação glandular)

! Estudo prospectivo com 4.000 pacientes entre 1960 e 1975; início da aplicação prática em 1974

! Escore de Gleason: importante fator prognóstico patológico, estatisticamente significativo, útil para estudos populacionais e para o planejamento individual da terapêutica para cada paciente

MS

Escore de Gleason

! Correlacão significativa com:

! PSA sérico pré-operatório! volume tumoral e estadiamento patológico! metástases linfonodais! recorrência após cirurgia ou RXT! Sobrevida! ploidia de DNA, angiogênese

MS

Escore de Gleason nas biópsias

! Maior escore de Gleason observado nos fragmentos de biópsia e fragmento de biópsia com a maior extensão tumoral

" correlacão com o grau final de Gleason na peça cirúrgica radical (p < 0.001)

! Componentes terciários graus 4 ou 5 são associados a maiorestadiamento e maior taxa de progressão tumoral

! Recomendação para que se assinale o maior grau de Gleasonobservado nas biópsias, mesmo que não seja o escore secundário

Mod Pathol. 2005;18(2):228-34. Preoperative prediction of Gleason grade in radical prostatectomy specimens: theinfluence of different Gleason grades from multiple positivebiopsy sites. Poulos CK, Daggy JK, Cheng L.

MS

Graduação do câncer

! Dificuldades:

- ausência de um sistema universal- reprodutibilidade- variabilidade intra e interobservador- valor preditivo impreciso- pequeno tamanho das biópsias- heterogeneidade tumoral- sub-graduação em biópsias- graduação após RXT e hormonioterapia

MS

Sistema de GleasonModificações propostas

! Graduação após terapêuticas anti-androgênicas ouradioterapia

! Potencial biológico e viabilidade tumoral: maiscríticos que o grau histológico do tumor (avaliado no diagnóstico primário da doença)

MS

Graduação de carcinomasapós radioterapia

! Efeitos da RXT: padrões arquiteturais no CA residual semelhantes aos graus 4 e 5 de Gleason

! CAs residuais com efeitos radioterápicos acentuadospodem não apresentar progressão clínica ou elevaçãodo PSA

! Distinção dos CAs que irão progredir é impossívelapenas pelo aspecto morfológico em biópsias da lojaprostática

! CA residual com poucos efeitos da RXT : alto risco de recorrência local e elevação do PSA

MS

Graduação de carcinomas após radioterapia

! Não se graduam CAs residuais que apresentemefeitos radioterápicos moderados ou intensos

! CAs residuais com efeitos radioterápicosdiscretos ou ausentes podem ser graduados

MS

MS

Estimativa da percentagem de carcinoma nas biópsias

MS

Planilha para cálculo da percentagem de neoplasia nos fragmentos das biópsias

sextantes ampliadas

#DIV/0!#DIV/0!% em relação ao total da neoplasia

#DIV/0!#DIV/0!#DIV/0!#DIV/0!% em relação à extensão total

000,00#DIV/0!0,000Somatória dos fragmentos

000,00#DIV/0!0,000Zona transicional E

000,00#DIV/0!0,000Apical E

000,00#DIV/0!0,000Média medial E

000,00#DIV/0!0,000Média lateral E

000,00#DIV/0!0,000Basal medial E

000,00#DIV/0!0,000Basal lateral E

000,00#DIV/0!0,000Zona transicional D

000,00#DIV/0!0,000Apical D

000,00#DIV/0!0,000Média medial D

000,00#DIV/0!0,000Média lateral D

000,00#DIV/0!0,000Basal medial D

000,00#DIV/0!0,000Basal lateral D

G5 (mm)G4 (mm)G3(mm)%Neo no FragNeoplasia (mm)Fragmento (mm)

MS

Modelo de laudo

EXAME ANATOMOPATOLÓGICO

MATERIAL ID: XXXX - 2005

MACROSCOPIA - O espécime é recebido fixado em formol, e consiste em fragmentos alongados de tecido esbranquiçado, com espessura variando de 0,1 a 0,2 cm, recebidos em recipientes separados, previamente designados, que serão descritos a seguir:

A - Basal lateral direita: 02 fragmento(s), medindo 1,0 cm de comprimento em conjunto.

B - Basal medial direita: 01 fragmento(s), medindo 1,2 cm de comprimento.

C - Média lateral direita: 01 fragmento(s), medindo 1,2 cm de comprimento.

D - Média medial direita: 01 fragmento(s), medindo 1,5 cm de comprimento.

E - Apical direita: 01 fragmento(s), medindo 1,5 cm de comprimento.

F - Zona transicional à direita: 01 fragmento(s), medindo 1,8 cm de comprimento.

G - Basal lateral esquerda: 01 fragmento(s), medindo 1,6 cm de comprimento.

H - Basal medial esquerda: 01 fragmento(s), medindo 1,5 cm de comprimento.

I - Média lateral esquerda: 01 fragmento(s), medindo 1,2 cm de comprimento.

J - Média medial esquerda: 01 fragmento(s), medindo 1,4 cm de comprimento.

K - Apical esquerda: 01 fragmento(s), medindo 1,0 cm de comprimento.

L - Zona transicional à esquerda: 01 fragmento(s), medindo 1,8 cm de comprimento.

Todo material é submetido a exame histológico. (A - 1/2; B - 1/1; C - 1/1; D - 1/1; E -1/1; F - 1/1; G - 1/1; H - 1/1; I - 1/1; J - 1/1; K - 1/1; L - 1/1).

MS

! DIAGNÓSTICO - Biópsias de próstata guiadas por ultrassonografia transretal:

! Basal lateral direita (A): Adenocarcinoma grau 8 de Gleason (4+4) (comprometimento de 60% da extensão total do tecido representado).

! Basal medial direita (B): Adenocarcinoma grau 8 de Gleason (4+4) (comprometimento de 40% da extensão total do tecido representado).

! Média lateral direita (C): Adenocarcinoma grau 8 de Gleason (4+4) (comprometimento de 30% da extensão total do tecido representado). Neoplasia intraepitelial prostática de alto grau.Atrofia acinar prostática. Infiltrado inflamatório linfomononuclear intersticial discreto.

! Média medial direita (D): Adenocarcinoma grau 8 de Gleason (4+4) (comprometimento de 70% da extensão total do tecido representado). Prostatite crônica.

! Apical direita (E): Adenocarcinoma grau 7 de Gleason (4+3) (comprometimento de 80% da extensão total do tecido representado, sendo 10% escore 3 e 70% escore 4).

! Zona transicional à direita (F): Adenocarcinoma grau 8 de Gleason (4+4) (comprometimento de 90% da extensão total do tecido representado).

! Basal lateral esquerda (G): Adenocarcinoma grau 7 de Gleason (4+3) (comprometimento de 80% da extensão total do tecido representado, sendo 10% escore 3 e 70% escore 4).

! Basal medial esquerda (H): Adenocarcinoma grau 7 de Gleason (4+3) (comprometimento de 70% da extensão total do tecido representado, sendo 30% escore 3 e 40% escore 4). Neoplasia intraepitelial prostática de alto grau.

! Média lateral esquerda (I): Adenocarcinoma grau 8 de Gleason (4+4) (comprometimento de 60% da extensão total do tecido representado). Atrofia acinar prostática. Neoplasia intraepitelial prostática de alto grau.

! Média medial esquerda (J): Adenocarcinoma grau 7 de Gleason (3+4) (comprometimento de 80% da extensão total do tecido representado, sendo 70% escore 3 e 10% escore 4).

! Apical esquerda (K): Adenocarcinoma grau 7 de Gleason (3+4) (comprometimento de 80% da extensão total do tecido representado, sendo 60% escore 3 e 20% escore 4).

! Zona transicional à esquerda (L): Adenocarcinoma grau 7 de Gleason (3+4) (comprometimento de 80% da extensão total do tecido representado, sendo 70% escore 3 e 10% escore 4).

Modelo de laudo

MS

! NOTA:

! Extensão total dos fragmentos: 16,7 cm.

! Extensão total da neoplasia: 11,72 cm.

! Percentagem de neoplasia em relação à extensão total da amostra: 70,18%.

! Extensão total do componente escore 3 de Gleason: 3,60 cm.

! Extensão total do componente escore 4 de Gleason: 8,12 cm.

! Percentagem do componente escore 3 de Gleason em relação à extensão total da neoplasia: 30,72%; em relação ao total do tecido: 21,56%.

! Percentagem do componente escore 4 de Gleason em relação à extensão total da neoplasia: 69,28%; em relação ao total do tecido: 48,62%.

Modelo de laudo

MS

Pequeno foco de câncer em biópsia

CK34BE12HE

MS

Percentagem de cores envolvidos e controle bioquímico do PSA

! < 33% dos cores envolvidos: - controle bioquímico de 83%- recorrência clínica de apenas 7%

! > 67% dos cores envolvidos:- controle bioquímico de 57%- recorrência clínica de 25%

! Nível de PSA, escore de Gleason, estadio clínico (T)e invasão perineural: associados com maior percentagem de cores envolvidos

KESTIN 2002FREEDLAND 2002SEBO 2000

ápice

base

vsdvse

DE DE DE

DE DE DE

DE

ÁPICE MÉDIO MÉDIO MÉDIO

BASE BASEBASE VSD

VSE

Uretra(porção vesical)

PROSTATECTOMIA RADICAL

NEOPLASIA

CORTES INCIDENTESNA MACROSCOPIA

Cedido por Dr. Leonardo A. Testagrossa

MS

Macroscopia da próstata

MS

Desenho esquemáticode prostatectomia radical

MS

Estimativa da área e volume tumoral

Espessura média de cada secção na macroscopia: 3mm

MS

Avaliação das margens e peça cirúrgica

MS

Outros fatores de risco, prognósticos e preditivos

MS

! Arquitetura

! Padrão citológico

! Localização

! Multicentricidade

! Frações de fase S

! Nº corpos apoptóticos

! Bcl-2: aumentada

! Perda da camada basal

! PIN: mais freqüente e extensa em casos de CA

! ↑ c-erbB-2

! Morfometria semelhante

! Aneuploidia

! Perda alélica semelhante

! Aumento da microdensidadevascular

! Pico de incidência

PIN e CA de próstata:evidências de associação

MS

PIN � Neoplasia intraepitelial prostática

CK34BE12

MS

Radioterapia e PIN

! A prevalência e a extensão da PIN diminuem após a RXT

! Características morfológicas permanecem inalteradas

! Erradicação incompleta da PIN poderia levar aodesenvolvimento de câncer ?

! Quimioprevenção adjuvante para diminuir o risco de recorrência

MS

Proliferação atípica de pequenos ácinos

! Presente em até 2,5% dasbiópsias

! Valor preditivo para câncer narepetição da biópsia: 45-60% (semelhante ao PINAG)

! Cortes seriados (diferencialcom vesícula seminal, ductoejaculatório)

! CK34βE12

! Correlação com PSA e idade

MS

HER-2/neu (c-erbB-2)

! Amplificação: correlacionadacom grau, ploidia, estadiamento patológico, recorrência pós -prostatectomia e falhaterapêutica para RXT

! FISH / IIQ / CISH

! Herceptina � alternativa paradoença metastática avançadaandrógeno-independente

MS

Marcadores genéticos

! Estudo de polimorfismos em 13 genes (TNF308, GST-T1, KLK2, endostatin, MCR-A, tirosinase, CHK2, RNAaseSEL, MSR, HOGG1, HOGG2, HRAS)

! 2088 homens com PSA > 4 ng/mL (1997-2003) submetidos a biópsia trans-retal

! 47,7% dos pacientes: câncer

! 4 genes associados ao câncer: TNF308, GST-T1, KLK2 e HOGG1

! Usados em combinação: alto risco para CA (9 x)

www.asco.org 2005 Prostate Cancer Symposium

MS

Novos marcadores

! Níveis de EPCA (Early Prostate Cancer Antigen) no soro

! Dosagem: ELISA

! Sensibilidade: 92%

! Especificidade: 94%

! Especificidade para doadores sãos: 100%

! Pacientes com PSA normal: até 15% têm CA em biópsias

GETZENBERG 2005

MS

MARCADORES / ALVOS STATUS ATUAL UTILIZAÇÃO PRÁTICA FUTURA

p16INK4A p27Kip1 Pesquisa Possível

(marcadores ?)

VEGFR Pesquisa Possível (alvo terapêutico ?)

Receptor de Andrógenos Pesquisa Possível (alvo terapêutico ?)

Bcl-2 e apoptose Pesquisa Possível (alvo terapêutico ?)

Adesão celular E-caderina, CD44 Pesquisa Possível

(alvo terapêutico ?)

Receptores de Andrógenos Pesquisa Possível

(alvo terapêutico ?)

Microdensidade vascular Pesquisa / rotina em alguns centros

Possível, com padronização dos métodos

Novos marcadores e alvos terapêuticos

SUTHERLAND 2005

MS

Fleury - Unidade TécnicaJabaquara � São Paulo - Brasil