Número Publicação Internacional Data Publicação ... · processo de produção e ainda, seu uso...

(12) PEDIDO INTERNACIONAL PUBLICADO SOB O TRATADO DE COOPERAÇÃO EM MATÉRIA DE PATENTES(PCT)

(19) Organização Mundial daPropriedade IntelectualSecretaria Internacional - - ,

) Número de Publicação Internacional(43) Data de Publicação Internacional ' ' WO 2014/1 17236 Al7 de Agosto de 2014 (07.08.2014) W P O I P C T

(51) Classificação Internacional de Patentes : Empresas, Prédio 2, CEP 21941-972 - Cid Universitária,A61K 9/107 (2006.01) A61P 33/12 (2006.01) Rio de Janeiro, RJ (BR).A61K 31/4985 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01)

(81) Estados Designados (sem indicação contrária, para todosA61K 31/315 (2006.01)os tipos de proteção nacional existentes) : AE, AG, AL,

(21) Número do Pedido Internacional AM, AO, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BH, BN, BR, BW,PCT/BR20 14/000023 BY, BZ, CA, CH, CL, CN, CO, CR, CU, CZ, DE, DK,

DM, DO, DZ, EC, EE, EG, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM,(22) Data do Depósito Internacional : GT, HN, HR, HU, ID, IL, IN, IR, IS, JP, KE, KG, KN, KP,

30 de Janeiro de 2014 (30.01 .2014) KR, KZ, LA, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LY, MA, MD,

(25) Língua de Depósito Internacional : Português ME, MG, MK, MN, MW, MX, MY, MZ, NA, NG, NI,NO, NZ, OM, PA, PE, PG, PH, PL, PT, QA, RO, RS, RU,

(26) Língua de Publicação : Português RW, SA, SC, SD, SE, SG, SK, SL, SM, ST, SV, SY, TH,

(30) Dados Relativos à Prioridade : TJ, TM, TN, TR, TT, TZ, UA, UG, US, UZ, VC, VN, ZA,

BR1020130022594 ZM, ZW.

30 de Janeiro de 2013 (30.01 .2013) BR (84) Estados Designados (sem indicação contrária, para todos

(71) Requerente : UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO os tipos de proteção regional existentes) : ARIPO (BW,

DE JANEIRO - UFRJ [BR/BR]; Av. Pedro Calmon, 550, GH, GM, KE, LR, LS, MW, MZ, NA, RW, SD, SL, SZ,

Prédio Reitoria, 2o andar, Ilha do Fundão, CEP 21941-901 TZ, UG, ZM, ZW), Eurasiático (AM, AZ, BY, KG, KZ,

Rio de Janeiro, RJ (BR). RU, TJ, TM), Europeu (AL, AT, BE, BG, CH, CY, CZ,DE, DK, EE, ES, FI, FR, GB, GR, HR, HU, IE, IS, ΓΓ, LT,

(72) Inventores : ELIAS MANSUR, Claudia Regina; Rua Jair LU, LV, MC, MK, MT, NL, NO, PL, PT, RO, RS, SE, SI,Ramos, 200, Bloco I, apt. 101, Jardim Guanabara, Ilha do SK, SM, TR), OAPI (BF, BJ, CF, CG, Cl, CM, GA, GN,Governador, CEP: 2194 1-090, Rio de Janeiro, RJ (BR). GQ, GW, KM, ML, MR, NE, SN, TD, TG).RICCI JÚNIOR, Eduardo; Rua Cardoso Júnior, 22, apto201, Laranjeiras, CEP: 22245-000 Rio de Janeiro, RJ (BR). Declarações sob a Regra 4.17 :

BUCCO DE CAMPOS, Vânia Emerich; Rua José — relativa à autoria da invenção (Regra 4.1 7(iv))Higino, 246, Apto 102, Tijuca, CEP: 20520-202, Rio deJaneiro, RJ (BR). PERDIZ SENNA, Juliana; Rua Publicado:

Magalhães Couto n° 758, bloco 3, apartamento 701, Méier, — com relatório de pesquisa internacional (Art. 21(3))CEP: 20735-180 Rio de Janeiro, RJ (BR).

— antes da expiração do prazo para modificar as(74) Mandatários : PEREIRA, Ricardo et a ; Agência UFRJ reivindicações e a republicar na eventualidade de receção

de Inovação, Rua Hélio de Almeida, s/n, Incubadora de de tais modificações (Regra 48.2(h))

(54) Title : OIL-IN-WATER NANOEMULSION AND PROCESS FOR PRODUCING SAME

j (54) Título : NANOEMULSÀO ÓLEO EM ÁGUA E SEU PROCESSO DE PRODUÇÃO

(57) Abstract : The present invention describes an oil-in-water nanoemulsion consisting of 5-40% m m (mass/mass percent) of at- least one surfactant, 1-50% m/m of at least one oil; and optionally approximately 30% of one or more solvents; the invention also

describes the production process and the use as carrier of hydrophobic compounds, which can be pharmaceuticals, cosmetics,vitamins or nutritional compounds.

(57) Resumo : A presente invenção descreve uma nanoemulsão óleo em água consistida de entre 5 a 40% massa/massa (m/m) de aomenos um tensoativo, entre 1 a 50% m/m de ao menos um óleo; e, opcionalmente, aproximadamente 30% um ou mais solventes; seuprocesso de produção e ainda, seu uso na veiculação de compostos hidrofóbicos, podendo ser um fármaco, cosmético, vitamina ouum composto alimentar.

NANOEMULSÃO ÓLEO EM ÁGUA E SEU PROCESSO DE PRODUÇÃO

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção pertence ao campo da nanotecnologia,

especificamente ao campo da fabricação ou tratamento de

nanoestruturas, mais especificamente ao campo das

nanoestruturas para liberação de compostos hidrofóbicos.

ESTADO DA TÉCNICA

A nanotecnologia tem experimentando um rápido

crescimento, com diversas aplicações inovadoras na indústria

farmacêutica, cosmética, alimentícia, química, de ciência de

materiais e poliméricas. Na área farmacêutica, os sistemas

nanoestruturados como nanopartí cuias , lipossomos, nanoemulsão

e dendrímeros têm se destacado nas últimas décadas como

sistemas carreadores de compostos hidrofóbicos.

Para estes compostos, a pobre solubilidade em água é o

fator limitante para o uso destes em diferentes aplicações no

campo da indústria farmacêutica, cosmética e alimentar.

0 desenvolvimento de novos sistemas de liberação

nanoestruturados representa uma estratégia eficiente para

veiculação de compostos hidrofóbicos. A escolha desses

sistemas possibilita a solubilização destes ativos e ,

consequentemente, um aumento na sua eficácia e

tolerabilidade. Ainda, no caso de fármacos, a especificidade

e a diminuição da quantidade da dose nesses novos sistemas

reduzem seus efeitos adversos.

Neste contexto, os compostos hidrofóbicos podem ser

administrados como emulsões, em que a substância é dissolvida

em um solvente orgânico, o qual é disperso em uma fase aquosa

como gotículas e estabilizadas com um tensoativo, sendo a

estabilidade coloidal destas formulações controlada pela

estrutura química da interface. Neste campo, tem sido

estudadas as nanoemulsões e o interesse na sua aplicação se

deve à capacidade desses sistemas em aumentar a solubilidade

e , consequentemente, a biodisponibilidade de ativos

hidrofóbicos; a capacidade de incorporação de ativos

hidrofilicos e hidrofóbicos ao mesmo tempo e a melhoria da

sua estabilidade.

Sistemas nanoestruturados apresentam uma faixa de

tamanhos de 1 a 999 nm. No entanto, como sistemas de

liberação de compostos, o efeito nano somente é evidenciado

para sistemas na faixa de 20 a 200 nm onde é alcançada alta

permeabilidade desses sistemas nas membranas biológicas e nas

células .

Sendo o tamanho das goticulas nanoemulsionadas inferior

a Ι µ , menor que o diâmetro dos capilares sanguíneos que são

de 4 µ , as nanoemulsões podem ser administradas por via

intravenosa, como também, por via intramuscular e subcutânea

minimizando, com isso, os riscos à saúde. Além disso,

fármacos que são administrados por via parenteral atingem

diretamente a circulação sistémica, impedindo o efeito de

primeira passagem ocasionado pelo metabolismo hepático.

Considerando as potencialidades dos sistemas

nanoemulsionados na administração de compostos pouco

solúveis, viabilizar a veiculação de um fármaco, como por

exemplo, o praziquantel em nanoemulsões pode ser uma

estratégia interessante para o desenvolvimento de uma forma

farmacêutica emulsionada para uso oral e , futuramente, também

pode ser aplicado para uso parenteral, as quais até o

presente não estão disponíveis comercialmente. Este fármaco

pertence à classe dos anti-helmínticos de amplo espectro,

sendo de primeira escolha para o tratamento da

esquistossomose.

Como outro exemplo, pode ser citada a elaboração de

nanoemulsões contendo os agentes fotossensibilizantes

Ftalocianina de Zinco (PhyZn) e Ftalocianina de Cloro-

Aluminio (PhyAl), visando melhorar a biodisponibilidade

destes fármacos. As ftalocianinas são fármacos

fotossensibilizantes de segunda geração que atualmente são

utilizados na terapia fotodinâmica (TFD) no tratamento do

câncer.

Ainda, a veiculação de vitaminas lipossolúveis em sistemas

nanoemulsionados , tais como a vitamina E , pode ser bastante

interessante principalmente para a indústria cosmética.

OBJETIVO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a uma nanoemulsão contendo

ao menos um tensoativo, um óleo e , opcionalmente um solvente.

A invenção também trata do processo de produção de uma

nanoemulsão contendo ao menos um composto hidrofóbico, ao

menos um tensoativo, um óleo e , opcionalmente um solvente.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

Para se obter uma completa visualização dos objetivos da

presente invenção, é necessária a leitura deste documento e a

análise dos desenhos que o acompanham e aos quais se faz

referências conforme segue abaixo.

FIGURA 1 mostra o gráfico do tamanho de gotas da

nanoemulsão contendo 5% do óleo essencial de cravo, em

relação ao tempo de preparo.

FIGURA 2 mostra o gráfico do tamanho de gotas da

nanoemulsão contendo o óleo essencial de cravo e o fármaco

praziquantel , em relação ao tempo de preparo.

FIGURA 3 mostra os gráficos do tamanho de gotas da

nanoemulsão contendo o óleo essencial de cravo, ftalocianina

de ZN e Cl-Al, em relação ao tempo de preparo.

Figura 4 mostra o gráfico do tamanho de gotas da

nanoemulsão contendo o óleo essencial de cravo e a vitamina

E , em relação ao tempo de preparo.

Figura 5 mostra o gráfico do perfil toxicológico da

nanoemulsão, contendo o óleo essencial de cravo e o fármaco

praziquantel, na viabilidade das células Caco-2, após 5 e 24h

de incubação.

A Figura 6 mostra os diferentes sistemas testados no

estudo de transporte através das células Caco-2. (■)

praziquantel solúvel em etanol e disperso em N-(2-

hidroxietil )piperazina-N '- (2-ácido etanosulf ônico) (HEPES),

na concentração de ΙΟΟµΜ; (♦) Nanoemulsão de óleo de laranja

contendo praziquantel, l,25mg/mL em HBSS; ( A ) Nanoemulsão de

óleo de cravo contendo praziquantel, 5 mg/mL em HBSS; { )

Nanoparticulas de PLGA contendo PRAZIQUANTEL, 0,lmg/mL em

HBSS.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A presente invenção trata de uma nanoemulsão óleo em

água consistida de ao menos um tensoativo, ao menos um óleo

e , opcionalmente um ou mais solventes.

A nanoemulsão contém entre 5 a 40% massa/massa (m/m) de

um tensoativo não-iônico conhecido dos especialista na área

farmacêutica, como por exemplo, os tensoativos pertencentes

ao grupo consistido de: copolimeros em bloco de poli (óxido de

etileno) -poli (óxido de propileno) (PEO-PPO) ou álcoois

etoxilados ou uma misturas destes.

Preferencialmente, a nanoemulsão compreende entre 7 a

25% m/m de um tensoativo não iônico ou de misturas de

tensoativos não iónicos.

A fase oleosa é consistida de entre 1 a 50% m/m de um

óleo vegetal, podendo ser um óleo bruto e/ou um óleo

essencial. Os óleos essenciais que podem ser usados nesta

invenção são, por exemplo, o óleo essencial de: capim-limão

{Cymbopogon citratus) , laranja (Citrus sinensis) , cravo

{Eugenia caryophyllus) , lima {Citrus. auranti folia) , erva-

cidreira (Melissa offícinalis) , maracujá (Passiflora spp) ,

menta {Mentha spp) e/ou uma mistura destes óleos essenciais.

Os óleos brutos que podem ser usados nesta invenção

são, por exemplo, os óleos pertencentes ao grupo consistido

de: abacate {Persea gratíssima) , erva-doce (Foeniculum

vulgare) , colza (Brassica napus) , buriti (Mauritia flexuosa) ,

amêndoa (Prunus dulcis) , semente de uva {Vitis spp), e/ou uma

mistura destes óleos brutos. Opcionalmente pode ainda ser

usada uma mistura entre um óleo essencial e um óleo bruto.

Preferencialmente, é empregado entre 2,5 a 20% de óleo

essencial de laranja (Citrus sinensis) , cravo {Eugenia

caryophyllus) , lima (Citrus. auranti folia) , e /ou erva-

cidreira (Melissa offícinalis) . Mais preferencialmente ainda,

o óleo é o essencial de laranja (Citrus sinensis) e/ou cravo.

A nanoemulsão contém ainda um ou mais compostos

hidrofóbicos na razão entre 0,5:1 a 1/20 m/m. Compostos

hidrofóbicos são aqueles que possuem pouca ou nenhuma

solubilidade em água, e a solubilização destes compostos

possibilita a produção de formulações liquidas para uso, por

exemplo, tópico, oral ou parenteral.

Nesta invenção, os compostos hidrofóbicos podem ser

fármacos pouco solúveis ou insolúveis em água, tais como:

carbamazepina, dapsona, griseof ulvina, ibuprofeno,

nifedipina, nitrofurantoína, fenitoina, sulf ametoxazol,

trimetoprim, ácido valpróico, ácido iopanóico, ácido

nalidixico, nevirappina, rifampicina, amitriptilina,

hidróxido de alumínio, furosemida, indinavir, nelfinavir,

ritonavir, saquinavir, acetazolamida, azatioprina,

albendazol, lumetf antrine, artemether, clorpromazine,

ciprof loxacino, clofazimina, efavirenz, diloxanida, ácido

fólico, glibenclamida, haloperidol, ivermectina, lopinavir,

mebendazol, mefloquina, niclosamida, pirantel, pirimetamina,

espironolactona, sulf adiazina, sulf asalazina,

triclabendazole , ftalocianina de zinco e ftalocianina de

cloroaluminio . Ainda, vitaminas lipossolúveis como retinol,

betacaroteno, tretinoina, alfacaroteno, ergocalcif erol,

colecalcif erol , didrotaquisterol , calcitriol, calcidiol,

tocoferol, tocotrienol, naf toquinona, filoquinona e

menatetrenona . Sendo ainda possíveis cosméticos tais como,

por exemplo, metoxicinamato de octila (MCO) e produtos

alimentares também lipossolúveis.

Preferencialmente, o composto hidrofóbico é :

praziquantel , ftalocianina de zinco, ftalocianina de

cloroalumínio, tocoferol ou tocotrieno.

Opcionalmente, pode ser usado aproximadamente 30% de um

ou mais solventes, para compor a fase oleosa e aumentar a

solubilidade dos compostos hidrofóbicos. Os solventes que

podem ser usados são os álcoois, tais como o etanol e o

glicerol .

Ά nanoemulsão desta invenção tem diâmetro médio

compreendido entre 1 a 200 nm, preferencialmente, entre 5 a

100 nm.

A invenção trata ainda do processo de produção de uma

nanoemulsão óleo em água que compreende as etapas de:

(a) Dissolução de um ou mais tensoativos em água;

(b) Preparação da fase oleosa;

(c) Mistura das fases aquosa e oleosa.

A etapa (a) tem inicio pela adição de entre 5 a 40%

massa/massa (m/m) de um tensoativo não-iônico em água. Os

tensoativos empregados nesta invenção são pertencentes ao

grupo consistido de copolímeros em bloco de poli (óxido de

etileno) -poli (óxido de propileno) (PEO-PPO) ; álcoois

etoxilados; ou uma misturas destes. Em seguida a solução do

tensoativo em água é deixada em repouso, à temperatura de

5°C, por um período de 12 horas para a sua completa

solubilização.

Preferencialmente, a nanoemulsão compreende entre 7 a

25% m/m de um tensoativo não iônico ou de misturas de

tensoativos não iónicos.

A fase oleosa (b) é consistida de um óleo vegetal,

podendo ser um óleo bruto e/ou um óleo essencial. Os óleos

essenciais que podem ser usados nesta invenção são, por

exemplo, os óleos essenciais de: capim-limão (Cymbopogon

citratus) , laranja (Citrus sinensis) , cravo (Eugenia

caryophyllus) , lima (Cítrus. auranti folia) , erva-cidreira

{Melissa officinalis) , maracujá {Passiflora spp), menta

{Mentha spp) e/ou uma mistura destes óleos essenciais.

Os óleos brutos que podem ser usados nesta invenção

são, por exemplo, os óleos de: abacate {Persea gratíssima) ,

erva-doce (Foeniculum vulgare) , colza {Brassica napus) ,

buriti (Mauritia flexuosa) , amêndoa (Prunus dulcis) , semente

de uva (Vitis spp), e/ou uma mistura destes óleos brutos.

Preferencialmente, é utilizado o óleo essencial de

laranja (Citrus sinensis) , cravo (Eugenia caryophyllus) , lima

(Citrus. aurantifolia) , e /ou erva-cidreira (Melissa

officinalis) . Mais preferencialmente ainda, o óleo é o

essencial de laranja (Citrus sinensis) e/ou cravo.

À fase oleosa, são adicionados um ou mais compostos

hidrofóbicos na razão entre 0,5:1 a 1/20 m/m, sob agitação

durante um período de até 10 minutos.

Os compostos hidrofóbicos possuem pouca ou nenhuma

solubilidade em água. Estes compostos também são conhecidos

como hidrofóbicos ou apoiares, lipofílicos ou lipossolúveis .

Além disso, a sua solubilização possibilita a produção de

formulações líquidas para uso, por exemplo, tópico, oral ou

parenteral.

Os compostos hidrofóbicos podem ser fármacos pouco

solúveis ou insolúveis em água, tais como carbamazepina,

dapsona, griseof ulvina, ibuprofeno, nifedipina,

nitrofurantoina, fenitoina, su ametoxazol , trimetoprim,

ácido valpróico, ácido iopanóico, ácido nalidixico,

nevirappina, rifampicina, amitriptilina , hidróxido de

alumínio, furosemida, indinavir, nelfinavir, ritonavir,

saquinavir, acetazolamida, azatioprina, albendazol,

lumetf antrine , artemether, clorpromazine, ciprof loxacino,

clofazimina, efavirenz, diloxanida, ácido fólico,

glibenclamida , haloperidol, ivermectina, lopinavir,

mebendazol, mefloquina, niclosamida, pirantel, pirimetamina,

espironolactona, sulf adiazina, sulf asalazina,

triclabendazole, ftalocianina de zinco e ftalocianina de

cloroalumínio . Ainda, vitaminas lipossolúveis como retinol,

betacaroteno, tretinoína, alf acaroteno, ergocalcif erol,

colecalcif erol, didrotaquisterol, calcitriol, calcidiol,

tocoferol, tocotrienol, naf toquinona, filoquinona e

menatetrenona . Sendo ainda possíveis cosméticos tais como,

por exemplo, metoxicinamato de octila (MCO) e produtos

alimentares também lipossolúveis.

Preferencialmente, o composto hidrofóbico empregado é o

praziquantel, ftalocianina de zinco, ftalocianina de

cloroalumínio, tocoferol ou tocotrieno.

Opcionalmente, pode ser usado um ou mais solventes,

para compor a fase oleosa e aumentar a solubilidade dos

compostos hidrofóbicos. Os solventes que podem ser usados são

os álcoois, tais como o etanol e o glicerol.

A fase oleosa composta de um óleo ou misturas de óleos,

compostos hidrofóbicos e opcionalmente, um ou mais solventes,

é misturada com a fase aquosa nas proporções de fase oleosa

entre 0,5/1 (0,5%) a 1/5 (20%) v/v. Após a mistura das duas

fases esta é homogeneizada em equipamentos de alta energia

para que ocorra uma homogeneização vigorosa, durante 1 a 15

minutos; entre 5 a 35 °C; podendo ocorrer em pressão positiva

de até 125 MPa, de modo a ser obtida uma nanoemulsão O/A na

forma de goticulas.

A nanoemulsão O/A assim obtida ocorre na forma de

goticulas manométricas , cujo diâmetro médio de acordo com as

etapas acima, é compreendido entre 1 a 200 nm,

preferencialmente, entre 5 a 10.0 nm.

Os equipamentos de homogeneização usados nesta etapa

são pertencentes ao estado da técnica e podem, por exemplo,

ser equipamentos de alta pressão (HAP) ou ultrassom (US) .

A s Nanoemulsão objetos desta invenção permitem um

aumento do índice terapêutico de compostos hidrofóbicos,

assim como menores efeitos colaterais e efeito terapêutico

prolongado, pois o composto se encontra solubilizado em uma

fase oleosa, que por sua vez está dispersa em água na forma

de nanogotículas .

Ainda, as Nanoemulsão podem ser usadas para veiculação

de outros compostos hidrofóbicos, tais como as vitaminas

lipossolúveis , antioxidantes usados pelas indústrias

cosmética, alimentar e farmacêutica.

Embora a invenção tenha sido amplamente descrita, é

óbvio para aqueles versados na técnica que várias alterações

e modificações podem ser feitas sem que as referidas

alterações não estejam cobertas pelo escopo da invenção.

Os exemplos abaixo têm meramente a função de ilustrar

as concretizações da presente invenção, e não tem o intuito

de restringir ou delimitar os direitos do titular, os quais

devem somente ser limitados ao escopo das reivindicações

apresentadas .

Exemplos :

0023

Exemplo 1 : Nanoemulsão contendo o fármaco praziquantel

(estudo de solubilidade) :

O fármaco praziquantel foi submetido a testes de

solubilidade em diferentes óleos nas concentrações de 1- 30%

m/v. Foram utilizados os seguintes óleos: amêndoas, semente

de uva, abacate, funcho doce, amêndoa, lipo S , buriti,

miristato de isopropila, palmitato de octila e óleos

essenciais, tais como, cravo, lima, menta, maracujá, capim-

limão, erva cidreira e laranja. A escolha da fase oleosa para

a preparação das Nanoemulsão foi feita por observação visual

usando um critério qualitativo baseado na Farmacopéia dos

Estados Unidos (USP) no capitulo denominado "Description and

Relative solubility" (USP, 1995) .

Exemplo 2 : Preparo das Nanoemulsão contendo (ou não) o

fármaco praziquantel em óleo essencial de laranja ou cravo.

As Nanoemulsão de óleo em água foram preparadas pelo

método de alta energia, em Ultrassom (US) ou em

homogeineizador de alta pressão. A fase oleosa consistiu (ou

não) do praziquantel dissolvido no óleo essencial de laranja

ou cravo, na concentração de 5% m/m da formulação. Para

formação destas Nanoemulsão foi utilizado um tensoativo à

base de álcool etoxilado comercial ou à base de copolimeros

em bloco de PEO-PPO, os quais foram empregados na

concentração de 12% m/m.

As Nanoemulsão preparadas (contendo ou não) o fármaco

apresentaram boa estabilidade e tamanhos de gotas abaixo de

100 nm.

Exemplo 3 : Nanoemulsão contendo fármacos à base de

ftalocianina (estudo de solubilidade) .

A ftalocianina de zinco (PhyZn) foi dissolvida em

diversos tipos de óleos essenciais, medindo o volume de óleo

necessário para solubilizar lmg do fármaco. A cada 1 L de

óleo adicionado, a amostra era submetida ao ultrassom e , em

seguida, avaliada quanto à presença de partículas insolúveis

na amostra. Este procedimento foi repetido até que a solução

ficasse límpida, sem nenhum resquício de fármaco não

solubilizado, ou que lOmL de óleo fossem gastos. Além dos

óleos, o teste também foi realizado com o DMSO, a fim de

comprovar a solubilidade da PhyZn no mesmo. Os resultados

obtidos estão descritos na Tabela 1 .

Tabela 1 : Solubilidade da Ftalocianina de zinco em

diferentes tipos de óleos.

Para caracterizar a incorporação do fármaco ao óleo,

foram feitas análises de espectrometria UV, observando entre

600 - 750nm o pico característico da ftalocianina.

A solubilidade do fármaco ftalocianina de cloro-

alumínio (PhyAl) também foi avaliada nestes diferentes óleos,

sendo mais solúvel ainda em presença do solvente etanol.

Exemplo 4 : Preparo das Nanoemulsão contendo (ou não)

fármacos à base de ftalocianina em óleo essencial de cravo

(contendo ou não solventes) .

Três fases oleosas se mostraram boas candidatas para à

elaboração de Nanoemulsão contendo as ftalocinaninas : Óleo de

cravo com PhyZn; Óleo de cravo com PhyAl e Óleo de cravo com

PhyAl e Etanol.

Um copolímero em bloco de PEO-PPO foi utilizado no

preparo das Nanoemulsão. Estas foram preparadas em

Homogeneizador de alta pressão (HAP) utilizando quantidades

de tensoativo de 10 e 12% e 5 , 7 , 10 e 15% de cada uma das

fases oleosas. As Nanoemulsão obtidas se mostraram límpidas e

com pequeno tamanho de gotícula. Além disso, as formulações

que continham etanol na fase oleosa apresentaram resultados

ainda melhores, conseguindo Nanoemulsão com até 10% de fase

oleosa, sugerindo que o etanol atue como co-tensoativo na

formulação .

Exemplo 5 : Estudo de estabilidade das Nanoemulsão

A estabilidade das Nanoemulsão o/a, obtidas em presença

ou não dos compostos hidrofóbicos, foi avaliada quanto à

distribuição de tamanho das gotas formadas em função do tempo

após seu preparo, a fim de acompanhar a variação da

distribuição de tamanho das gotas dispersas e , caso ocorra, a

desestabilização destas emulsões.

Esta avaliação foi realizada analisando-se inicialmente

a distribuição de tamanhos das partículas dispersas da

emulsão no tempo zero. Então, a emulsão foi deixada em

repouso e novas análises foram realizadas de tempos em

tempos, até a observação da separação de fases destes

sistemas .

0 estudo foi realizado em analisador de tamanho de

partículas, sendo todas as análises realizadas em triplicata.

Portanto, nos gráficos obtidos, são apresentadas as curvas

médias de distribuição de tamanho de partículas das emulsões,

com as respectivas barras de erro.

0 diâmetro médio destas partículas é mostrado nos

gráficos mostrados nas Figuras 1 a .

A Tabela 2 mostra algumas das Nanoemulsão obtidas com o

auxílio do equipamento US.

A Tabela 3 mostra algumas das Nanoemulsão obtidas com

o auxílio do equipamento HAP.

Tabela 2 : Nanoemulsão preparadas em equipamento HAP.

Exemplo 6 : Estudo do perfil toxicológico das

formulações contendo praziquantel em células Caco-2

A citotoxidade de duas formulações apresentadas nesse

trabalho, uma contendo óleo de laranja e a outra contendo

óleo de cravo , praziquantel % e copolímero em bloco de PEO-

PPO, foi avaliada medindo a viabilidade das células Caco-2 na

presença e na ausência das formulações. O método empregado

nesse estudo utilizou o reagente 3- (4, 5-dimetiltiazol-2-il) -5-

(3-carboximetoxifenil) -2- (4-sulfofenil) -2H-tetrazolium (MTS) , o

qual mede a atividade mitocondrial das células. As células

Caco-2 foram cultivadas em placas de 9 poços contendo

250.000 células/cm 2 durante 72 horas. Após esse período, o

meio de cultura foi removido de cada poço. As diferentes

formulações foram diluídas em meio de cultura e adicionada em

cada poço, as células foram incubadas neste meio por 5 e 24

horas a 37 °C com 95% de umidade relativa e 5% de CO . Após

este tempo de incubação, 20 da solução de MTS (5 mg/mL)

foi adicionada à cada poço e novamente incubado por 3 horas

nas mesmas condições anteriores. A absorbância de cada poço

foi feita por medidas espectroscópicas a 530 nm. A

citoxicidade foi expressa em porcentagem de viabilidade

célular, a qual é calculada pela razão entre o número de

células tratadas (adição das diferentes formulações) e as

células controle (apenas com meio de cultura) .

A partir dos resultados obtidos foi possível determinar

a citotoxicidade das formulações contendo Nanoemulsão. Mais

preferencialmente as Nanoemulsão contendo o fármaco

praziquantel solúvel em óleo essencial de laranja e o

praziquantel solúvel em óleo essencial de cravo (Figura 5 ) .

Exemplo 7 : Estudo do transporte das formulações

Foram utilizados quatro sistemas diferentes para

avaliar a taxa de absorção de PRAZIQUANTEL em células Caco-2.

A Figura 6 mostra os diferentes sistemas testados no

estudo de transporte através das células Caco-2 .

Após 21 dias de cultivo, as células Caco-2 foram

incubadas com os respectivos sistemas na região apical, na

região basolateral foi adicionado HEPES com pH 7,4. A placa

foi mantida em estufa à 37°C e após 15, 45, 90 e 120 minutos

foi retirado todo o volume da região basolateral com imediata

reposição do mesmo volume de DMEM com pH 7,4. Ao término dos

120 minutos, as células foram lavadas com Solução Balanceada

de Hank's (HBSS) e então foi adicionado à região apical 0,2

mL de DMEM e as células incubadas por mais 22 horas. 0

conteúdo foi determinado por cromatografia liquida de alta

eficiência .

Os resultados indicam que os sistemas nanoestruturados

apresentaram uma maior eficiência na permeabilidade do

fármaco PRAZIQUANTEL comparado com o fármaco livre em solução

de etanol.

Exemplo 8 : Estudo de fototoxicidade das formulações

Foram realizados estudos de toxicidade e fototoxicidade

para as Nanoemulsão contendo a fotalocianina de

cloroaluminio, utilizando células de adenocarcinoma de pulmão

A549. Estes ensaios visam avaliar o potencial tóxico das

formulações e seus componentes separados . Para este O estudo

foi dividido em duas etapas: uma no escuro (Estudo de

Toxicidade) e uma no claro (Estudo de Fototoxicidade ).

Inicialmente, as células são distribuídas em uma placa

contendo 96 poços. Esta é incubada em estufa a 37°C por um

período de 24 horas para que as células possam aderir ao

fundo do poço. Em seguida, diferentes soluções compostas de:

a nanoemulsão com o fármaco, a nanoemulsão sem o fármaco, um

controle do fármaco em etanol e um controle contendo apenas

salina são adicionados os poços separadamente. Após a adição

das soluções, as placas são encubadas novamente por 24 horas.

Passado este tempo, a placa correspondente ao ensaio de

Fototoxicidade é submetida à iluminação por laser de luz

vermelha e devolvida a estufa por mais 24 horas, enquanto a

do ensaio de Toxicidade é mantida na estufa. Por fim, ambas

as placas são retiradas da estufa para a contagem do número

de células viáveis pelo método do 3- (4,5-dimetiltiazol-2-il )-

2-5-diferiu tetrazolium ( TT ) . Foi obtido que as Nanoemulsão

contendo a ftalocianina apresentaram atividade fototóxica,

enquanto os outros componentes não apresentaram

fototoxicidade, quando comparados ao controle. O ensaio de

Toxicidade mostrou leve toxicidade da nanoemulsão contendo a

Ftalocianina de cloroaluminio quando comparada ao controle,

porém, pouco significativa quando comparar ao ensaio de

fototoxicidade .

REIVINDICAÇÕES

1 - Nanoemulsão óleo em água caracterizada por ser

consistida de 5 a 40% massa/massa (m/m) de ao menos um

tensoativo, entre 1 a 50% m/m de ao menos um óleo; e ,

opcionalmente, aproximadamente 30% de um ou mais solventes.

2 - Nanoemulsão de acordo com a reivindicação 1 ,

caracterizada por conter um tensoativo não-iônico

pertencente ao grupo consistido de copolimeros em bloco de

poli (óxido de etileno) -poli (óxido de propileno) (PEO-PPO) ;

álcoois etoxilados; ou uma misturas destes.


caracterizada por compreender entre 7 a 25% m/m de um

tensoativo não iônico ou de misturas de tensoativos não

iónicos .


caracterizada pela fase oleosa ser consistida de 1 a 50%

m/m de um óleo vegetal, podendo ser um óleo bruto e/ou um

óleo essencial.


caracterizada pelo óleo essencial de: capim-limão

{Cymbopogon citratus) , laranja (Citrus sinensis) , cravo

{Eugenia caryophyllus) , lima (Citrus. auranti folia) , erva-

cidreira (Melissa officinalis) , maracujá (Passi flora spp) ,

menta (Mentha spp) e/ou uma mistura destes óleos

essenciais .


caracterizada pelo óleo bruto pertencente ao grupo

consistido de: abacate (Persea gratíssima) , erva-doce

{Foeniculum vulgare) , colza {Brassica napus) , buriti

(Mauritia flexuosa) , amêndoa (Prunus dulcis) , semente de

uva (Vitis spp), e/ou uma mistura destes óleos brutos.

7 - Nanoemulsão de acordo com qualquer uma das

reivindicações 1 , 4 , 5 e 6 , caracterizado por empregar

entre 2,5 a 20% de óleo essencial de laranja (Citrus

sínensís) , cravo (Eugenia caryophyllus) , lima (Citrus.

auranti folia) , e /ou erva-cidreira {Melissa officinalis) .


caracterizada por conter um ou mais compostos hidrofóbicos

pertencentes ao grupo consistido de: carbamazepina,

dapsona, griseof ulvina, ibuprofeno, nifedipina,

nitrofurantoina, fenitoína, sulfametoxazol , trimetoprim,

ácido valpróico, ácido iopanóico, ácido nalidixico,

nevirappina, rifampicina, amitriptilina, hidróxido de

alumínio, furosemida, indinavir, nelfinavir, ritonavir,

saquinavir, acetazolamida, azatioprina, albendazol,

lumetfantrine , artemether, clorpromazine, ciprof loxacino,

clofazimina, efavirenz, diloxanida, ácido fólico,

glibenclamida, haloperidol, ivermectina, lopinavir,

mebendazol, mefloquina, niclosamida, praziquantel,

pirantel, pirimetamina, espironolactona , sulfadiazina,

sulfasalazina, triclabendazole, ftalocianina de zinco e

ftalocianina de cloroalumínio . Ainda, vitaminas

lipossolúveis como retinol, betacaroteno, tretinoína,

alfacaroteno, ergocalcif erol , colecalcif erol ,

didrotaquisterol, calcitriol, calcidiol, tocoferol,

tocotrienol, naftoquinona, filoquinona e menatetrenona; na

razão entre 0,5:1 a 1/20 m/m.


caracterizada por opcionalmente ser usado aproximadamente

30% de um solvente.


caracterizada por ter um diâmetro médio compreendido entre

5 a 100 n .

10 - Processo de produção de uma nanoemulsão óleo em

água caracterizado por compreender as etapas de:

(a) Dissolução de um ou mais tensoativos em água;

(b) Preparação da fase oleosa;

(c) Mistura das fases aquosa e oleosa.

11 - Processo de produção de acordo com a

reivindicação 10, caracterizado pela etapa (a) ter inicio

pela adição de entre 5 a 40% massa/massa (m/m) de um

tensoativo não-iônico pertencentes ao grupo consistido de

copolimeros em bloco de poli (óxido de etileno )-poli (óxido

de propileno) (PEO-PPO) ; álcoois etoxilados; ou uma

misturas destes, em água.


reivindicação 11, caracterizado pela etapa (a) deixar a

solução do tensoativo em água em repouso, à temperatura de

5°C, por um período de 12 horas para a sua completa

solubilização.


reivindicação 10, caracterizado pela fase oleosa (b) ser

consistida de um óleo vegetal, podendo ser um óleo bruto

e/ou um óleo essencial.


reivindicação 10, caracterizado por adicionar um ou mais

compostos hidrofóbicos na razão entre 0,5:1 a 1/20 m/m, sob

agitação durante um período de até 10 minutos.


reivindicação 14, caracterizado pelos compostos

hidrofóbicos ser o praziquantel , ftalocianina de zinco,

ftalocianina de cloroalumínio, tocoferol ou tocotrieno.


reivindicação 10, caracterizado por opcionalmente, pode ser

usado um ou mais solventes.


reivindicação 10, caracterizado pela fase oleosa ser

misturada com a fase aquosa nas proporções de fase oleosa

entre 0,5/1 (0,5%) a 1/5 (20%) v/v, por homogeneização

vigorosa durante 1 a 15 minutos; entre 5 a 35 °C podendo

ocorrer em pressão positiva de até 125 MPa, de modo a ser

obtida uma nanoemulsão O/A na forma de gotículas.

18 - Uso de uma nanoemul:são óleo em água consistida de

5 a 40% massa/massa (m/m) de ao menos um tensoativo, entre

1 a 50% m/m de ao menos um óleo; e , opcionalmente,

aproximadamente 30% de um ou mais solventes, caracterizado

por ser para a veiculação de compostos hidrofóbicos,

podendo ser um fármaco, cosmético, vitamina ou um composto

alimentar .

A . CLASSIFÍCATION OF SUBJECT M A T T E

A61 K9/1 07 (2006.01), A61 K31/4985 (2006.01), A61 K31/31 5 (2006.01), A61 P33/1 2 (2006.01), A61 P35/00 (2006.01 )

According to International Patent Classifícation (IPC) or to both national classifícation and IPC

B . FIELDS SEARCHED

Minimum documentation searched (classifícation s ste followed by classifícation. symbols)

A61K 9; A61 K 31; A61R 33; A61 P 35

Docunientation searched other than minimum documentation to the extent that such documents are included in the fields searched

Banco de Patentes Brasileiro (SINPI), Science Direct, Google

Electronic data base consulted during the international search (name of data base and, where practicable, search .terms used)

Espacenet, WPI, Index Chemicus, Chemical Abstracts, Integrity

C. DOCUMENTS CONSIDERED TO BE RELEVANT

Category* Citation of document, with indication, where appropriate, of the relevant passages Relevant to claim No.

US 2006030655 A l (OREALâpFR])X 09 February 2006 (09.02.2006) 1 a 3 e

The whole document

X 1°US 2009 18380 A ( POLIMERI EUROPA SPAâpT] )

07 May 2009 (09.02.2009)

The whole documentY 11 a

Sávia .Caldeira de Araújo, Ana Carolina Alves de Mattos, HeldèrY a 8 ; 11

Ferreira Teixeira, Paulo Marcos Zech Coelho, David Lee Nelson,Mônica Cristina de Oliveira, Improvement of in vitro efficacy of anovel schistosomicidal drug by incorpofation into nanoemulsions,International Journal of Pharmaceutics 337 (2007) 3Ó7-3 5.

The whole document

Further documents are listed in the continuation of Box C. See patent family annex.

Special categories of cited documents: "T" .later document published after the international filing date or priorityΆ " document defining the general state of the artwhich is not considered date and not in conflict with the application but cited to understand

to be of particular relevance the principie or theory únderlying the invention

" earlier application or patent but published on or after the international "X" document of particular relevance; tlie claimed invention cannot befiling date considered novel or cannot be considered to involve an inventive

'L" document which may throw doubts on priority claim(s) or which is step when the document is taken alonecited to establish the publication date of another citation or otherspecial reason (as specified) "Y document of particular relevance; the claimed invention cannot be

considered to involve an inventive step when the document isΌ " document referring to an oral disclosure, use, exhibition or other combined with one or more other such documents, such combination

means being obvious to a person skilled in the art'P" document published prior to the international filing date but later than "&" document member of the sarhe patent family

the priority date claimed

Date of the actual completion of the international Date of mailing of the international search report

19/05/2014 3 05 1 4Name and mailing address of the ISA/ Authorized officer

INSTITUTO NACIONAL DAPROPRIEDADE INDUSTRIAL Luiz Eduardo Kaercher .Rua Sao Bento n° 1, 17° andar +55 2 1 3037-3984/3742

Facsimile No. cep: 2009Q-Q10, Centro - Rio de Janeiro/RJ Telephone No.

Form PCT/ISA/210 (second sheet) (July 2009)

C (Continuation). DOCUMENTS CONSIDERED TO BE RELEVANT

Category* Citation of document, with indication, where appropriate of the relevant passages Relevant to claim No.

Y Maria C. Garcia Vior, Ezequiel Monteagudo, Lelia E. Dicelio, 4 a 8, 18Josefina Awruch, A comparative srudy of a novel lipophilicphthalocyanine iricorporated into nanoemulsion formulations:Photophysics, size, solubility and thermodynamic stability, Dyes andPigments 9 1 (2011) 208-214.

The whole document

Y Fernando L. Primo, Marcilene M.A. Rodrigues, Andreza R . Simioni, 4 a 8, 18Maria V.L.B Bentley, Paulo C. Morais, Antonio C. Tedesco, I vitrostudies of cutaneous retention of magnetic nanoemulsion loadedwith zinc phthalocyanine for synergic use in skin câncer treatmênt,Journal of Magneti.sm and Magnetic Materials 320 (2008) e211-e214.

The whole document

Loretta R. Kourniatis, Luciana S. Spinelli, Claudia R. E. Mansur e 1 a 18Gaspar González, Nanoemulsões óleo de laranja/água preparadas emhomogeneizador de alta pressão, Quim. Nova, Vol. 33, No. 2, 295-300, 2010.

A US 2002035182 A (OREALâpFR]) 1 a 18

2 1 March 2002 (2 1.03.2002)

WO 03000243 A l ( MYC ANDRZEJâfJUS]) 1 a 1803 January 2003 (03.01 .2003)

L. S. Spinelli, C. R . E. Mansur, G. González, and E. F. Lucas, 1 a 18Evaluation of Process Conditions and Characterization of ParticleSize and Stability of Oil-in-Water Nanoemulsions, Colloid Journal,2010, Vol. 72, No. 1, pp. 56-65.

L. R. Kourniatis, L: S. Spinelli, C. R . Piombini, and C. R. E. Mansur, 1 a 18Formation of Orange Oil-in-Water Nanoemullsions Using NonionicSurfactant Mixtures by High Pressure Homogenizer, Colloid Journal,2010, Vol, 72, No. 3,.pp. 396-402. -

Form PCT/ISA/210 (continuation of second sheet) (July 2009)

US 2006030655 A l 2006-02-09 AT 240712 T 2003-06-15DE 60100287 D l 2003-06-26EP 1 172077 A l 2002-01-16ES 2199205 T3 2004-02-16FR 2811564 Al 2002-01-18JP 2002068935 A 2002-03-08KR 20020006606 A 2002-0.1-23KR 100447672 B I 2004-09-08US 2002035 182 A l 2002-03-21US 6998426 B2 2006-02-14

US 2002035182 A l 2002r03-21 US 6998426 B2 2006-02-14- AT 240712 T 2003-06-15DE 60100287 D l 2003-06-26EP 1172077 A l 2002-01-16ES 2199205 T3 2004-02-16FR 281 1564 A l - 2002-01-18JP 2002068935 A 2002-03-08KR 20020006606 A 2002-01-23KR 100447672 B I 2004-09-08US 2006030655 A l 2006-02-09

US 20091 18380 Al 2009-05-07 . US 8431620 B2 2013-04-30CA 2646175 A l . 2007-10-11CN 101443436 A 2009-05-27EP 2001981 A l 2008-12-17WO 20071 12967 A l 2007-10-11IL 194255 A 2013-08-29T MI2006061 8 A 1 2007-10-01

JP 2009538221 A 2009-11-05KR 20090007383 A 2009-01-16RU 2008140070 A 2010-05-10RU 2422192 C2 2011-06-27US 2013209527 A l 2013-08-15

WO 03000243 A l 2003-01-03 AU 2609901 A 2001-07-16AU 2002350587 B2. 2004-12-23AU-2005201276A1 2005-04-14BR 00 16796 A 2003-06-10CA 2395678 A l 2001-07-12CN 14333 4 A . 2003-07-30DK 1242095 T3 2013-08-12EP 1411913 A l 2004-04-28EP 2364709 Al 2011-09-14ES 2425971 T3 ,2013-10-18

K Í055897A1 2012-08-31JP 20035 19 184 A 2003-06-17JP 5013495 B2 2012-08-29 -JP 2005514325 A 2005-05-19JP 201 0209 109 A 2010-09-24 .JP 2012136533 A 2012-07-19MX PA02006564 A 2004-07-30WO 0149296 A l 2001-07-12

Form PCT/ISA/210 (extra sheet) (July 2009)

US 2010003330 Al 2010-01-07US 7655252 B2 2010-02-02US 201 1070306 A l 2011-03-24US 2011091556 A l 2011-04-21US 6506803 B 2003-01-14US 2004043041 Al 2004-03-04US 7767216 B2 2010-08-03US 2002045667 A l 2002-04-18US 6559189 B2 2003-05-06US 2009143476 A l 2009-06-04US 8232320 B2 2012-07-31US 2009143477 A l 2009-06-04US 8236335 B2 2012-08-07US 2002 19207 A l 2002-08-29US 6635676 B2 2003-10-21

Form PCT/ISA/210 (extra sheet) (July 2009)

RELATÓRIODE PESQUISA INTERNACIONAL Depósito internacional N°

' PCT/BR2014/000023

A . CLASSIFICAÇÃO DO OBJETOA61 K9/1 07 (2006.01), A61 K31/4985 (2006.01), A61 K31/31 5 (2006.01), A61 P33/1 2 (2006.01), A61 P35/00 (2006.01 )

De acordo com a Classificação Internacional de Patentes (IPC) ou conforme a classificação nacional e P

B. DOM 1NIOS ABRANGIDOS PELA PESQUISA

Documentação mínima pesquisada (sistema de classificação seguido pelo símbolo da classificação)

A61K 9; A61 K 31; A61R 33; A61 P 35

Documentação adicional pesquisada, além da mínima, na medida em que tais documentos estão incluídos nos domínios pesquisados/

Banco de Patentes Brasileiro (SINPI), Science Direct, Google

Base de dados eletrônica consultada durante a pesquisa internacional (nome da base de dados e, se necessário, termos usados na pesquisa)

Espacenet, WPI, Index Chemicus, Chemical Abstracts, Integrity

C. DOCUM ENTOS.CONSIDERADOS RELEVANTES

Relevante para asCategoria* Documentos citados, com indicação de partes relevantes, se apropriadoreivindicações N°

X US 2006030655 A l (OREALâpFR]) 1 a 3 e09 fevereiro 2006 (2006-02-09)

Todo o documento

X US 2009 18380 A ( POLIMERI EUROPA SPAâpT] ) 1°07 maio 2009 (2009-05-07)

Todo o documento

Y 11 a

Y Sávia .Caldeira de Araújo, Ana Carolina Alves de Mattos, Heldèr a 8 ; 11Ferreira Teixeira, Paulo Marcos Zech Coelho, David Lee Nelson,Mônica Cristina de Oliveira, Improvement of in vitro efficacy of anovel schistosomicidal drug by incorpofation into nanoemulsions,International Journal of Pharmaceutics 337 (2007) 307-3 5.

Todo o documento

[ ] Documentos adicionais estão listados r à continuação do quadro C Ver o anexo de.famílias das patentes

* Categorias especiais dos documentos citados: documento publicado depois da data de depósito internacional, ou deA" documento que define o estado geral da técnica, mas não considerado de prioridade e que não confiitacomo depósito, porémeítado para entender ò

particular relevância. princípio ou teoria na qual se baseia a invenção. '

" E pedido ou patente anteriÕF, mas publicada após ou na data do depósito " X documento de particular relevância; a invenção reivindicada não pode serinternacional .considerada nova não pode ser considerada envolver .uma a tv dadc

L" documento que pode lançar dúvida na(s) reivindiCaçào(Õcs) de prioridade ou inventiva quando o documento é considerado isoladamente.

na qual é citado para determinara data de outra citação ou por outra razão "Y" documento de particular relevância; a invenção reivindicada não pode serespecial considerada envolver atividado inventiva quando o documento é combinado

O" documento referente a uma divulgação oral, uso, exibição ou por outros meios. comum outro documento ou rrais deum, tal combinação sendo óbvia paraumtécnico no assunto.

P documento publicado antes do depósito internacional, porém posterior a datad prioridade rcivindiçada. documento membro da mesma família de patentes.

Data da conclusão da pesquisa internacional Data do envio do relatório de pesquisa internacional:

19/05/2014 3 05 14Nome e endereço postal da ISA/BR Funcionário autorizado

_ _

■ Rua Sao Bento n° , 7o andar Luiz Eduardo Kaercher .cep: 2009Q-Q10, Centro - Rio de Janeiro

N° de fax: , +55 2 1 3037-3663 N° de telefone: +55 2 1 3037-3984/3742

Formulário PCT/ISA/210 (segunda página) (Julho 2009)

RELATÓRIO DE PESQUISA INTERNACIONAL Depósito internacional NT

PCT/BR2014/000023

C, DOCUMENTOS CONSIDERADOS RELEVANTES

Relevante para asDocumentos citados, cora indicação de partes relevantes, se apropriado

reivindicações N

Y Maria C. Garcia Vior, Ezequiel Monteagudo, Lelia E. Dicelio, 4 a 8, 18Josefina Awruch, A comparative srudy of a novel lipophilicphthalocyanine iricorporated into nanoemulsion formulations:Photophysics, size, solubility and thermodynamic stability, Dyes andPigments 9 1 (2011) 208-214.

Todo o documento .

Y Fernando L. Primo, Marcilene M.A. Rodrigues, Andreza R . Simioni, 4 a 8, 18Maria V.L.B Bentley, Paulo C. Morais, Antonio C. Tedesco, I vitrostudies of cutaneous retention of magnetic nanoemulsion loadedwith zinc phthalocyanine for synergic use in skin câncer treatmênt,Journal of Magneti.sm and Magnetic Materials 320 (2008) e211-e214.

Todo o documento

Loretta R. our iatis, Luciana S. Spinelli, Claudia R. E. Mansur e 1 a 18Gaspar González, Nanoemulsões óleo de laranja/água preparadas emhomogeneizador de alta pressão, Quim. Nova, Vol. 33, No. 2, 295-300, 2010.

A US 2002035182 Al (OREALâfJR]) 1 a 182 1 mar.ço 2002 (2002-03-21)

WO 03000243 Al ( MYC ANDRZEJâfJUS]) 1 a 1803 janeiro 2003 (2003-01-03)

L. S. Spinelli, C. R . E. Mansur, G. González, and E. F. Lucas, 1 a 18Evaluation of Process Conditions and Characterization of ParticleSize and Stability of Oil-in-Water Nanoemulsions, Colloid Journal,2010, Vol. 72, No. . pp. 56-65. ·

L. R. Kourniatis, L: S. Spinelli, C. R . Piombini, and C. R. E. Mansur, 1 a 18Formation of Orange Oil-in-Water Nanoemullsions Using NonionicSurfactant Mixtures by High Pressure Homogenizer, Colloid Journal,2010, Vol. 72, No. 3, pp. 396-402. -

Formulário PCT/ISA/210 (continuação da segunda página) (Julho 2009)

RELATORÍO DE PESQUISA INTERNACIONAL Depósito internacional N°Informação relativa a membros da família da patentes

PCT/BR201 4/000023

Documentos de patente Data de publicação Membro(s) da família de patentescitados no relatório de pesquisa Data de publicação

US 2006030655 A l 2006-02-09 AT 240712 T 2003-06-15DE 60100287 D l 2003-06-26EP 1 172077 A l 2002-01-16ES 2199205 T3 2004-02-16FR 2811564 Al . 2002-01-18JP 2002068935 A 2002-03-08KR 20020006606 A 2002-0.1-23KR 100447672 B I 2004-09-08US 2002035 182 A l 2002-03-21US 6998426 B2 2006-02-14

US 2002035182 A l 2002r03-21 US 6998426 B2 2006-02-14- AT 240712 T 2003-06-15DE 60100287 D l 2003-06-26EP 1172077 A l 2002-01-16ES 2199205 T3 2004-02-16FR 281 1564 A l - 2002-01-18JP 2002068935 A 2002-03-08KR 20020006606 A 2002-01-23KR 100447672 B I 2004-09-08US 2006030655 A l 2006-02-09

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Formulário PCT/ISA/2 10 (anexo da família de patentes) (Julho 2009) -

RELATÓRIO DE PESQUISA INTERNACIONAL Depósito internacional N°'Informação relativa a membros da família da patentes

PCT/BR20 14/000023

Documentos de patente Data de publicação Membro(s) da família de patentes Data de publicaçãocitados no relatório de pesquisa

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Formulário PCT/ISA/2 10 (anexo da família de patentes)' (Julho 2009)

Número Publicação Internacional Data Publicação ... · processo de produção e ainda, seu uso...

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