II Simpósio Latino-Americano de Polimorfismo e Cristalização em Fármacos e Medicamentos

Obtenção de polimorfos da nifedipina mediada por solventes

Ana Maria R. de F. Teixeira* e Kellen Christina Dutra anamaria@chemist.com

Programa de Pós-graduação em Química, Universidade Federal Fluminense, Outeiro São João Batista, S/N, Centro, Niterói, Rio de Janeiro, Brasil. Palavras Chave: nifedipina, polimorfismo.

Introdução A nifedipina é um fármaco usado no tratamento das desordens cardiovasculares, como angina pectoris e hipertensão [1]. Neste trabalho, o aparecimento de polimorfos do fármaco nifedipina foi investigado utilizando-se os solventes 1,4-dioxano, acetona e clorofórmio. A nifedipina amorfa foi preparada através do aquecimento da matéria prima e resfriamento rápido pelo contato com nitrogênio líquido. Técnicas de análise térmica juntamente com a espectroscopia de infravermelho e espectroscopia Raman permitiram a caracterização dos compostos formados, de modo a confirmar sua composição química determinando-se, então, se eram realmente o fármaco nifedipina ou algum produto de decomposição ou de reação. A investigação de mudanças na estrutura cristalina foi feita utilizando-se técnicas como difratometria de raios-X; calorimetria diferencial exploratória (DSC) e microscopia eletrônica de varredura.

Resultados e Discussão Os resultados gerados neste trabalho mostraram que a solubilização e reprecipitação nos solventes 1,4-dioxano, acetona e clorofórmio bem como a reprecipitação sob nitrogênio líquido não levaram a produtos de decomposição confirmando que o sólido obtido em cada caso era a nifedipina. A figura 1 mostra a similaridade entre os espectros de infravermelho para a nifedipina usada como matéria prima e a nifedipina obtida por resfriamento rápido com nitrogênio.

Inserir figura 1

Figura 1- Espectro de absorção na região do infravermelho da nifedipina comercial (a) e aquela obtida por resfriamento rápido (b).

Os resultados gerados neste trabalho, baseados nos difratogramas de raios-X, mostraram estrutura cristalina semelhante entre os sólidos preparados mediados por solvente e aquela observada para nifedipina usada como matéria prima. Entretanto, a nifedipina obtida por resfriamento rápido se apresentou no estado amorfo, como mostrado na figura 2, a qual serve como ilustração dos difratogramas obtidos confirmando a formação de um sólido cristalino (a) e da nifedipina amorfa (b). Inserir figura 2

Figura 2- Difratograma da nifedipina recristalizada em meio de acetona(a) e amorfa (b).

As curvas de DSC mostraram que todos os

sólidos quando submetidos a um tratamento térmico, possuem um pico endotérmico, referente ao ponto de fusão, dentro da faixa de 172-174ºC estabelecida pela literatura[35] para a nifedipina. Entretanto, o sólido obtido por resfriamento rápido com nitrogênio apresentou um pico exotérmico 91,3ºC, referente à transição da fase amorfa para a cristalina, como mostrado na figura 3.

Inserir figura 3 Figura 3-Curva de DSC da nifedipina amorfa (a) e cristalina (b) (5.0 mg, vazão de N2 de 50 mL.min -1, taxa de aquecimento de 20°C. min -1) As curvas de DSC também mostraram que na precipitação mediada por solvente, em meio de 1,4-dioxano, a nifedipina apresentou um pico endotérmico a 150°C com perda de massa em torno de 12%, referente a um pico de dessolvatação. Tal fato reporta a formação de um pseudopolimorfo pois se trata de um solvato. Após eliminação do solvente, o sólido apresentou ponto de fusão na faixa entre 172 e 174ºC, como esperado para a nifedipina, confirmando, mais uma vez, a formação de um peseudopolimorfo (figura 4). Inserir figura 4 Figura 4 -Curva de DSC para nifedipina preparada em meio de 1,4-dioxano (5.0 mg, fluxo de N2 de 50 mL.min -1, taxa de aquecimento de 20°C. min -1).

Conclusões A luz dos dados gerados neste trabalho foi possível

confirmar o aparecimento de dois polimorfos da

nifedipina e um pseudopolimofo, ou seja, um solvato

formado em meio de 1,4-dioxano.

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Agradecimentos Os autores agradecem a FAPERJ, Fundação de Apoio a Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro, pelo apoio financeiro que possibilitou o desenvolvimento deste trabalho. ____________________ 1 Grooff, D.; De Villiers, M.M; Liebenberg, W. Thermoch. Acta. 2007, 454, 33. FIGURAS

(a)

(b) Figura 1- Espectro de absorção na região do infravermelho da nifedipina comercial (a) e aquela obtida por resfriamento rápido (b).

(a)

(b) Figura 2- Difratograma da nifedipina recristalizada em meio de acetona(a) e amorfa (b).

(a)

(b) Figura 3-Curva de DSC da nifedipina amorfa (a) e cristalina (b) (5.0 mg, vazão de nitrogênio de 50 mL.min -1, taxa de aquecimento de 20°C. min -1)

Figura 4 -Curva de DSC para nifedipina preparada

em meio de 1,4-dioxano (5.0 mg, fluxo de N2 de 50

mL.min -1, taxa de aquecimento de 20°C. min -1).