Padrões de herança monogênica na espécie

humana

Classificação dos distúrbios genéticos

• Distúrbios monogênicos (raro)

• Distúrbios cromossômicos

• Distúrbios multifatorias/doenças complexas

N° de doenças com causas genéticas reconhecidas e

o n° de genes mutados não são os mesmos

s mutações no mesmo gene

podem provocar s doenças

Mutações em genes s podem

provocar doenças semelhantes

DOENÇAS MONOGÊNICAS

Doenças mendelianas: assim como as ervilhas de Mendel

ocorrem em proporções fixas entre a descendência de tipos

específicos de acasalamentos

Distúrbios de gene único:

• Maioria diagnosticado na infância

• Menos de 10% após puberdade

• 1% no período reprodutivo

• IMPORTANTE:

Embora sejam raros são responsáveis por uma

grande parcela de doenças e óbitos infantis

-GENÓTIPO

Conjunto de alelos que compõem a sua constituição genética

-FENÓTIPO

Expressão observável de um genótipo como um traço morfológico, clínico, celular ou bioquímico

Conceitos básicos

Conceitos básicos

ALELOS(Variantes alternativas

de um gene)

Homozigotos par de alelos idênticos para um

determinado gene

Heterozigotos alelos diferentes

Surgiram por mutação em algum momento

HEMIZIGOTO: homens possuem somente 1 cópia de genes do

cromossomo X são hemizigotospara determinados alelos

Alelo

9

p

q Alelo

Homozigoto

Heterozigoto

Mutação

A A

B b

9

Loco A

Loco B

Conceitos básicos:

1 cromossomo do par é portadordo alelo selvagem e o outroportador do alelo mutante

Conceitos básicos:

Alelo

9

p

q Alelo

A A

b b

9

Loco A

Loco B

Homozigoto

Homozigoto

Dominante: 2 cromossomos dopar portadores do alelo selvagem

Recessivo: 2 cromossomos do parportadores do alelo mutante

Distúrbios monogênicos

•Padrões de herança nas famílias

• Obtenção de informações sobre o histórico familiar do paciente

HEREDOGRAMAS Representaçãográfica da árvore familiar com oemprego de símbolos

•Os distúrbios de gene único são caracterizados pelos seus padrões de transmissão nas famílias

Alguns símbolos comumente

empregados em heredogramas ou

árvores genealógicas

Exemplo: Relações dentro de um heredograma

• probando com 4 irmãos

• probando possui 3 filhos

•9 Parentes de 1° grau: pais, irmãos e descendentes do probando

• 9 Parentes de 2° grau: avós, netos, tios, sobrinhos

• 2 Parentes de 3° grau: primos em 1° grau

Casais que

possuem um ou

mais ancestrais em

comum:

consanguíneos

É o tipo de herança determinada por um único gene

Herança Monogênica

21

Autossômica

Ligada ao sexo

Afetam

homens e

mulheres

igualmente

Homens

possuem um X e

são hemizigotos

em relação aos

genes do X

Herança Monogênica

• AUTOSSÔMICA

Dominante

Recessiva

Fenótipo expresso quando um

cromossomo do par for portador do

alelo mutante homozigotos ou

heterozigotos

Expresso quando somente ambos

cromossomos do par forem

portadores do alelo mutante

expresso somente em homozigotos

Características da herança autossômica recessiva:

•Indivíduos com 2 alelos mutantes e nenhum normal

•Alelos mutantes geralmente são raros e a maioria daspessoas não possui nem mesmo uma cópia deste alelo

•Afetados herdaram um alelo mutante de cada genitor

Portador (Aa) X portador (Aa)- ¾ normais

- ¼ afetado

Portador (Aa) X afetado (aa)- ½ normais

- ½ afetado

Afetado (aa) X Afetado (aa)- Todos afetados

Características da herança autossômica recessiva:

•fenótipo geralmente observado em irmãos do afetado e nãonos genitores ou descendentes

•Homens e mulheres com a mesma probabilidade

•Genitores da criança afetada são assintomáticos para oalelo mutante podem ser transmitidos nas famílias pornumerosas gerações sem nunca aparecer no estadohomozigoto

•CONSANGUINIDADE: casamento de aparentados

A possibilidade de que ambos genitores sejamportadores de um alelo mutante para o mesmo locusé aumentada se os genitores forem aparentados portaram alelo mutante de um ancestral comum

•Consanguinidade não é a explicação mais comum para uma doença

autossômica recessiva

-união de não aparentadas (portadoras do alelo ao acaso) é responsável pela

maioria dos casos

Hemocromatose(autossômico recessivo – distúrbio

influenciado pelo sexo)

• São expressos nos 2 sexos com frequênciasdiferentes (+ comum em homens brancos)

• Mutação no gene HFEAs reservas de Fe do organismo são absorvidas da dieta

pelos enterócitos do intestino delgado e pelaliberação de Fe dos macrófagos que fagocitamhemácias (sistema controlado)

Distúrbio do metabolismo do ferro: enterócitos emacrófagos continuamente liberam Fe, acarretandouma sobrecarga do mesmo.

Características clínicas: cirrose hepática, dor abdominal, fadiga, hiperpigmentação (bronzeamento), ferritina sérica elevada, cardiomiopatia. Prognóstico excelente se diagnosticado antes da cirrose.

-Tratamento com flebotomia: extração sangue para redução dos estoques de Fe

-homens: sintomas entre 40-60 anos

-mulheres: algumas após a menopausa

-ingerem dieta mais baixa de Fe, menor uso de álcool, perda de Fe pela menstruação

FÍGADO

FIBROSEDepósito Fe

Depósito Fe

Fibrose cística(autossômico recessivo)

• Populações brancas: 1 em cada 2000nascimentos

(Rara em negros e asiáticos)

• Mutação no gene CFTR (gene regulador de condutância transmembrana)

Proteína CFTR canal de cloreto queregula outros canais iônicos

-mantém a hidratação das secreçõesdentro dos ductos e vias aéreas,através do transporte de cloreto einibição de captação de sódio

Proteína mutante: secreções desidratadas e viscosas

Órgãos afetados

Características

Pulmões Secreções desidratadas e viscosas: interferem na depuração mucociliar, inibem função de peptídeos antimicrobianos (riscos aumentados de infecção), obstrução de ar levando insuficiência respiratória

Pâncreas Secreções desidratadas: retenção de enzimas exócrinas no pâncreas

Glândula sudorípara

Suor com conteúdo aumentado de cloreto: “Síndrome do bebê salgado”

Intestino Fezes pálidas, fétidas e flutuantes; obstrução intestinal

Corte transversal de um pulmão de um paciente com FC

Tratamento: não existem tratamentos curativos.

Medidas paliativas: depuração das secreções pulmonares, reposição de enzima pancreática, nutrição adequada, prevenção de obstrução intestinal.

Doença de Tay-Sachs (autossômico recessivo)

•Existem grupos onde a frequência de certas doenças recessivas raras é maior do que na população em geral

•Frequência aumentada em certos isolados genéticos: barreiras físicas, religiosas, etc. Judeus Ashkenazi na Am. do Norte (1/3600)

•Mutação no gene HEXA (enzima hexosaminidase A –presente nos lisossomos e recicla gangliosídeos)

Doença do catabolismo de gangliosídeos, que são oligossacarídeos presentes nas membranas de superfície celular (principalmente neurônios).

Mutações na enzima causam acúmulo de gangliosídeos no lisossomo, causando

morte neuronal

Características

• Deterioração neuronal, desenvolvimento motortorna-se estagnado, perda visual (ponto vermelho-cereja no exame fundoscópico), psicose,convulsões, leva à morte

• Incurável: tratamento paliativo para os sintomas

Características da herança autossômica dominante:

•Fenótipo geralmente aparece em todas as gerações cadapessoa afetada possui um genitor afetado

•Qualquer filho de um genitor afetado tem 50% de risco deherdar a doença

•Membros fenotipicamente normais das famílias não transmitem ofenótipo para seus filhos

•Homens e mulheres com igual probabilidade

Neurofibromatose(autossômico dominante)

•1/3500 nascimentos (“comum”)

•Mutação no gene NF1 (proteína neurofibromina)

Função: controle da proliferação celular

Expressa mais abundantemente nocérebro e sistema nervoso

•Características: manchas café-com-leite, anomalias neurológicas,oftalmológicas e predisposição aneoplasias

Íris com nódulos de Lish

• Mutação no gene HD (proteína Huntingtina) – acúmulo de agregados intracelulares que levam morte neuronal

• Expansão de repetição de CAG (glutamina) no éxon 1

-normais: 10-26

-mutantes: 36

• 97% herdado e 3% nova mutação

• Idade de início da doença é inversamente proporcional ao n° repetições

• Características: anomalias psiquiátricas, distúrbios cognitivos e motores, distúrbios comportamentais

Doença de Huntington(autossômico dominante)

Não foi afetado até 50

anos, mas

desenvolverá a doença

posteriormenteDesenvolveu doença

aos 64 anos e já

falecido

Desenvolveu

doença aos 40

anos

Desenvolveu

doença aos 40

anos Huntington

juvenil

(n° repetições)

Acondroplasia(autossômico dominante)

•Causa mais comum de nanismo humano (1/15000 ou 1/40000)

•Mutações no gene FGFR3 (gene do receptor 3 do fator de crescimento do fibroblasto)

Função: ativa a proliferação dos condrócitos na placa de crescimento

Mutações em FGFR3 inibem proliferação dos condrócitos, levando encurtamento dos ossos longos no início do desenvolvimento

Características:

Encurtamento dos braços e pernas, tronco relativamente longo eestreito, cabeça grande, testa proeminente, inteligência normal, aglomeraçãodentária, apnéia obstrutiva (distúrbio respiratório crônico associado a ronco,caracterizado pela interrupção periódica da respiração durante o sono)

Casamentos entre 2 acondroplásicos:

-homozigoto dominante gravemente afetados do

que heterozigotos (não sobrevida)

Aa Aa

Aa AAaa

Hipercolesterolemia familiar (autossômico dominante)

•Mutações no gene LDLR (receptor de LDL)

Função: remover da circulação o LDL Mutação: causa metabolismo anormal do colesterol

e lipídeos, levando ao acúmulo plasmático de LDL

eficiência de endocitose de lipoproteínas

Xantoma no tendão de Aquiles

•Características: doença cardíaca coronariana prematura, aterosclerose, derrame, xantomas-homozigoto dominante gravemente afetados do que heterozigotos (expectativa de vida

mais curta)

Puberdade precoce limitada aos homens(autossômico dominante – distúrbio limitado ao sexo)

Menino 4 anos

•Transmitido de modo autossômico, mas expresso em um só sexo

•Meninos ~4 anos afetados desenvolvem características sexuais secundárias típicas da adolescência massa muscular e genitália externa precoces (fertilidade normal)

•Mutação no LCGR (receptor do hormônio luteinizante) hormônio luteinizante – se liga ao seu receptor e

estimula produção de testosterona mutações: ativam a ação sinalizadora do receptor

mesmo na ausência do hormônio luteinizante

Calvície(autossômico dominante – distúrbio limitado ao sexo)

Fenótipo

Genótipo Homem Mulher

CC Calvo Calva

Cc Calvo Não calva

cc Não calvo Não Calva

gene C: atua como dominante na presença do hormônio masculino

testosterona pode se expressar mesmo em dose simples no homem

Mulheres: baixa quantidade de testosterona gene em dose simples não

é suficiente para se expressar

Características da herança ligada ao X:

• ~1100 genes no X 40% associados a fenótipos patológicos

•Homens somente com 1 cromossomo X (HEMIZIGOTOS):

2 genótipos: XAY ou XaY

•Mulheres com 2 cromossomos X:

3 genótipos: XAXA, XAXa ou XaXa

•INATIVAÇÃO DO X:

-mulheres com 2 populações celulares: uma em que umcromossomo X está ativo e outra, na qual o outro X está ativo

-2 mulheres heterozigotas para uma doença ligada ao Xpodem apresentar quadros clínicos bem diferentes

Características da herança recessiva ligada ao X:

•Incidência muito mais alta em homens do que mulheres

•Mulheres heterozigotas geralmente não afetadas (embora algumaspossam expressar a condição depende do padrão de inativação do X)

•Transmitido do pai para todas as filhas

•Filhos da portadora com 50% de chance de herdar a doença

•Nunca é transmitido de pai para filho

Mulher

heterozigota para

gene recessivo

ligado ao X

XaY

XAXa XAXa

XAXa

XaY

Herança recessiva ligada ao cromossomo X

- a característica é ligada ao X porque:

- não se distribui igualmente nos dois sexos;- não há transmissão direta de pai para filho homem

- a característica é recessiva porque:

- há mais homens afetados do que mulheres afetadas;- é trasmitida por um homem afetado, através de

todas suas filhas (que são portadoras do gene) para 50%dos seus netos do sexo masculino

Herança recessiva ligada ao cromossomo X

Exemplo: daltonismo

XdY

XDXd

XdY

-2 tipos de células na retina: cones (visão em cores) ebastonetes (visão em preto e branco)

-daltonismo: distúrbio que envolvem os cones

Distrofia Muscular de Duchenne (recessiva ligada ao X)

Imunocoloração para a distrofina

Mulher normal XAXA

Homem com Duchenne XaY

Portador feminino XAXa

• mutações no gene DMD (distrofina)-2300 nts – 1,5% cromossomo X-proteína expressa nos músculos lisos,

esqueléticos e cardíacos, e alguns neurônios-alta taxa mutações – gene grande-mantém integridade da membrana muscular,

posicionamento de proteínas no citoplasma

• degeneração, fraqueza muscular, anomalia de marcha entre 3-5anos, algum distúrbio mental, problemas cardíacos

•Idade média de morte aos 18 anos

•Morte por insuficiência respiratória ou cardíaca (músculo cardíaco afetado)

Músculo normal

Músculo – Distrofia muscular de Duchenne

Manobra

de Gowers

Distrofia Muscular de Duchenne

Distrofia muscular de Becker

•Mutações na distrofina com fenótipo mais brando

•DMB se os pacientes estiverem andando até 16 anos

•Expressam proteína em níveis reduzidos – mutação permite produção da proteína em níveis baixos

Hemofilia A (recessiva ligada ao X)

• mutações no gene F8 (fator VIII coagulação)proteína da cascata de coagulação (sangue não

consegue coagular normalmente)•1 a cada 5.000-10.000 nascimentos•Sangramentos nos tecidos moles, músculos e articulações: pode durar dias ou semanas•Tratamento com reposição do fator VIII

Hematoma cutâneo da testa de um menino com hemofilia 4 dias

após pequena contusão (testa voltou ao normal após 6 meses)

Características da herança dominante ligada ao X:

•Homens afetados com parceiras normais não tem nenhum filhoafetado e nenhuma filha normal

-se qualquer das filhas não for afetada ou qualquer filho estiver afetado herançaautossômica

•Filhos e filhas de mulheres portadoras têm 50% chance de herdar ofenótipo

•Ausência de transmissão homem a homem (homens transmitem o Y)

Síndrome do X frágil (dominante ligada ao X)

•Forma hereditária mais comum de retardo mental moderado (superada por Down entre todas causas de retardo em meninos)•Mulheres: 50% (depende inativação do X)•1 a cada 4.000 nascimentos

•Mutação no Gene FMR1 (codifica FMRP - fragile X mental retardation protein): importante papel no desenvolvimento das conexões sinápticas entre neurônios no cérebro

•Expansão CGG antes do 1° éxon- normal 6-50 repetições- geralmente normal até 60 repetições- + 200 repetições: metilação de citosinas no promotor do gene interfere na replicação ou condensação da cromatina

Xq27.3: a cromatina não

consegue se condensar

adequadamente durante

mitose

Forma ponto cromossômico frágil modificação DNA impedindo função normal do promotor e transcrição

•Retardamento mental moderado nos homens e leve nas mulheres•Hiperatividade, hábito de abanar ou morder as mãos, traços de autismo, explosões de temperamento, rosto longo com mandíbula e testa proeminentes, expectativa de vida normal

• repetições entre 60-200: estágio de prémutação Mutações instáveis quandotransmitidas à prole com tendência a sofrerexpansão

•completa para mais de 200 cópias

•Tamanho da repetição CGG aumenta a cadageração n° crescente de prole afetada nasúltimas gerações da família ANTECIPAÇÃOGENÉTICA

Herança ligada ao Y

• Cromosssomo Y: ~50 genes (função sexual

masculina)

• Alteração no Y: casos de infertilidade masculina

• Afeta apenas homens

• Todos os filhos do homem afetado são afetados