Parecer Técnico Científico: segurança e eficácia do ... · Dra. Evelinda Marramon Trindade,...
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UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO
FACULDADE DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS
Curso de Graduação em Farmácia-Bioquímica
Parecer Técnico Científico: segurança e eficácia do micofenolato
de mofetila no tratamento de Lúpus Eritematoso Sistêmico
Thamiris Freire
Trabalho de Conclusão do Curso de
Farmácia-Bioquímica da Faculdade de
Ciências Farmacêuticas da Universidade
de São Paulo.
Orientador(a): Dra. Tereza Setsuko Toma
São Paulo
2017
AGRADECIMENTOS
À Universidade de São Paulo, especialmente à Faculdade de Ciências Farmacêuticas, seu corpo docente, direção e administração em proporcionar о conhecimento nãо apenas racional, mаs а manifestação dо caráter е afetividade dа educação nо processo dе formação profissional.
À minha orientadora Tereza Setsuko Toma, pelo empenho e suporte dedicado à elaboração deste TCC no pouco tempo que lhe coube, pelas correções, sugestões, orientações e incentivos concedidos sempre com maestria e cuidado.
À Profa. Dra. Daniela Oliveira de Melo, da Universidade Federal de São Paulo, à Profa. Dra. Evelinda Marramon Trindade, coordenadora do NATS do INCOR e da Rede Paulista de Avaliação de Tecnologias de Saúde, e à Profa. Dra. Patricia Melo Aguiar, da Universidade de São Paulo por aceitarem gentilmente a compor a banca examinadora do meu TCC.
À Emanuela Pires da Silva, da Comissão de Farmacologia da SES-SP, por gentilmente conceder os dados dos pacientes cadastrados para o recebimento do micofenolato de mofetila.
À Eliane Molina Psaltikidis, pesquisadora do NATS do Hospital de Clínicas da Universidade Estadual de Campinas, por realizar a busca de estudos na EMBASE.
Ao prof. Dr. Marcus Tolentino Silva, da Universidade de Sorocaba, pelo suporte fornecido quanto ao processo de seleção das revisões sistemáticas.
E finalmente aos meus pais e amigos, pelo amor, incentivo е apoio incondicional.
SUMÁRIO
LISTA DE ABREVIATURAS .................................................................................... 4
1. INTRODUÇÃO .................................................................................................. 8
1.1. Lúpus Eritematoso Sistêmico ..................................................................... 8
1.2. Nefrite lúpica ................................................................................................. 9
1.3. Tratamentos padronizados pelo Ministério da Saúde ................................. 10
1.4. Micofenolato de mofetila ............................................................................. 11
1.5. O problema e justificativa para realizar um PTC ......................................... 11
2. OBJETIVO ...................................................................................................... 14
3. MATERIAIS E MÉTODOS................................................................................. 15
3.1. Pergunta de pesquisa ................................................................................. 15
3.2. Estratégias de busca .................................................................................. 16
3.3. Processo de seleção de estudos ................................................................ 17
3.4. Avaliação da qualidade metodológica das revisões sistemáticas selecionadas ...................................................................................................... 18
3.5. Extração e análise dos dados ..................................................................... 18
4. RESULTADOS ............................................................................................... 19
4.1. Revisões sistemáticas incluídas no PTC ........................................................ 21
5. DISCUSSÃO ................................................................................................... 30
6. CONCLUSÃO ................................................................................................. 32
7. BIBLIOGRAFIA ................................................................................................. 33
8. ANEXOS ........................................................................................................... 35
4
LISTA DE ABREVIATURAS
ACR
AD
AMSTAR
ANVISA
AZA
BD
CPA
CS
CYS
DP
DRET
EA
American College of Rheumatology
Alta dosagem
A Measurement Tool to Assess Systematic Reviews
Agência Nacional de Vigilância Sanitária
Azatioprina
Baixa dosagem
Ciclosporina
Costicosteroide
Ciclofosfamida
Dosagem padrão
Doença renal em estágio terminal
Evento adverso
GC
GN
IC
IM
IV
LES
NL
MFM
Glicorticoide
Glomerulonefrite
Intervalo de confiança
Imunossupressores
Intravenoso
Lúpus Eritematoso Sistêmico
Nefrite lúpica
Micofenolato de mofetila
5
MS Ministério da Saúde
NATS
OMS
PTC
RD
RR
RS
RTX
SES-SP
TAC
TCC
TGI
VO
Núcleo de Avaliação de Tecnologias em Saúde
Organização Mundial da Saúde
Parecer Técnico Científico
Diferença do risco
Risco Relativo
Revisão Sistemática
Rituximabe
Secretaria de Estado da Saúde de São Paulo
Tacrolimus
Trabalho de conclusão de curso
Trato gastro intestinal
Via oral
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RESUMO FREIRE, T. Parecer Técnico Científico: segurança e eficácia do micofenolato de mofetila no tratamento de Lúpus Eritematoso Sistêmico. 2017. no. f46. Trabalho de Conclusão de Curso de Farmácia-Bioquímica – Faculdade de Ciências Farmacêuticas – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2017. Palavras-chave: Parecer Técnico Científico; micofenolato de mofetila; Lúpus Eritematoso Sistêmico; nefrite lúpica. INTRODUÇÃO: Lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença autoimune sistêmica caracterizada pela produção de autoanticorpos, formação e deposição de imunocomplexos, além de inflamação em diversos órgãos e dano tecidual. A mortalidade está relacionada à atividade inflamatória da doença, especialmente quando há acometimento renal e do sistema nervoso central, ao maior risco de infecções graves decorrentes da imunossupressão e, tardiamente, às complicações da própria doença e do tratamento. Devido a gravidade da doença, se faz necessário um tratamento agressivo para a indução da remissão, prevenção renal e prevenção da mortalidade. Geralmente o tratamento é feito com imunossupressores e glicocorticoides. A ciclofosfamida associada ao corticosteroide é o tratamento padrão-ouro na indução da remissão renal e na prevenção da recidiva renal. Contudo, ela está associada a eventos adversos e taxas de recaídas de 45% após 10 anos de tratamento. No Brasil, o micofenolato de mofetila tem sido prescrito como medicamento off label, geralmente associado ao corticosteroide, para o tratamento da nefrite lúpica. Este PTC foi elaborado para avaliar a eficácia e segurança do MFM no tratamento de pacientes com nefrite lúpica? OBJETIVO: O presente trabalho de conclusão de curso está baseado na atual necessidade da Secretaria de Estado da Saúde de São Paulo em elaborar um Parecer Técnico Científico (PTC) sobre o uso de MFM para o tratamento de pacientes com nefrite lúpica. MATERIAIS E MÉTODOS: Este PTC é baseado em um compilado de revisões sistemáticas que serviram de suporte para responder a pergunta de investigação: O MFM é seguro e eficaz para o tratamento de pacientes adultos com nefrite lúpica? A busca de materiais de referência foi realizada por aluna e orientadora em bases de dados de literatura científica e a qualidade e rigor metodológico dos estudos selecionados foram avaliados por meio do instrumento AMSTAR. RESULTADOS: Sete revisões sistemáticas foram utilizadas para analisar a eficácia e segurança do uso de MFM no tratamento de pacientes com nefrite lúpica. Com relação à segurança, o MFM mostrou-se com perfil favorável em comparação a outros imunossupressores e ao glicocorticoide, com exceção do desenvolvimento de Herpes zoster e diarreia. Para a ocorrência de infecções graves, os resultados indicam que MFM apresenta uma menor probabilidade em comparação a ciclofosfamida (isolada ou em associação a azatioprina) e aos
7
glicocorticoides de alta dosagem. A diarreia mostrou ser mais comum com MFM em comparação a ciclofosfamida. Os resultados são consistentes com relação a menor probabilidade de desenvolvimento de alopecia, leucopenia e amenorreia com o uso de MFM na comparação com ciclofosfamida. CONCLUSÃO: O MFM mostrou bom perfil de segurança comparativamente a outros imunossupressores e costicosteroides, exceto pelo maior risco de causar diarreia. Da mesma forma que os outros imunossupressores, também pode levar a risco aumentado de quadro clínico relacionado a Herpes zoster. Com relação à eficácia, a tendência é afirmar sua similaridade com outros imunossupressores, exceto com TAC (que parece ser superior entre os imunossupressores). MFM tem como vantagem ser de uso oral, característica que pode contribuir para maior adesão a tratamento. Assim, a incorporação do MFM no SUS poderia ampliar as opções terapêuticas a esses pacientes.
8
1. INTRODUÇÃO
O trabalho desenvolvido é um Parecer Técnico-Científico (PTC) que
procurou responder a uma demanda real da Secretaria de Estado da Saúde de
São Paulo (SES-SP), por isso está estruturado conforme itens recomendados pelo
Ministério da Saúde.
1.1. Lúpus Eritematoso Sistêmico
Lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença autoimune sistêmica
caracterizada pela produção de autoanticorpos, formação e deposição de
imunocomplexos, além de inflamação em diversos órgãos e dano tecidual
(MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2013).
As características clínicas são polimórficas e a evolução costuma ser crônica,
com períodos de exacerbação e remissão. A doença pode cursar com sintomas
inespecíficos de fadiga, febre, mal-estar e perda de peso. Pode ocorrer
acometimento cutâneo com lesões sugestivas (lúpus discoide, rash malar em asa
de borboleta, lúpus subagudo), artrite (dor articular com inchaço e vermelhidão
das articulações), serosite (acometimento da pleura e do pericárdio), nefrite,
vasculite (acometimento dos vasos sanguíneos), miosite, manifestações
mucocutâneas, hemocitopenia imunológica (diminuição das células sanguíneas),
aumento do risco de trombose, diversos quadros neuropsiquiátricos (psicose
lúpica), hiperatividade reticuloendotelial e pneumonite (MINISTÉRIO DA SAÚDE,
2013).
LES afeta indivíduos de todas as raças, sendo 9 a 10 vezes mais frequente em
mulheres durante a idade reprodutiva (BORBA et al., 2008 e D'CRUZ et al., 2007).
A incidência estimada em diferentes locais do mundo é, aproximadamente, de 1 a
22 casos para cada 100.000 pessoas por ano, e a prevalência pode variar de 7 a
160 casos para cada 100.000 pessoas (D’CRUZ et al., 2007; LAWRENCE et al.,
1998; CHAKRAVARTY et al., 2007 e PONS-ESTEL et al., 2010). No Brasil,
estima-se uma incidência de LES em torno de 8,7 casos para cada 100.000
pessoas por ano, segundo estudo epidemiológico realizado na região Nordeste
(VILAR, 2002).
9
A mortalidade dos pacientes com LES está relacionada: à atividade
inflamatória da doença, especialmente quando há acometimento renal e do
sistema nervoso central (SNC); ao maior risco de infecções graves decorrentes da
imunossupressão e, tardiamente, às complicações da própria doença e do
tratamento, sendo a doença cardiovascular uma das mais importantes causas de
óbito (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2013).
1.2. Nefrite lúpica
O acometimento renal ocorre em cerca de 60% dos pacientes com LES (LEE;
SONG, 2015). A glomerulonefrite (GN) proliferativa (OMS classe III e IV) é a
manifestação mais importante do lúpus e afeta entre 50% e 67% dos pacientes ao
longo do curso do LES (SINGH et al., 2016b). Devido a gravidade da doença, se
faz necessário um tratamento agressivo para a indução da remissão, prevenção
renal e prevenção da mortalidade (LEE; SONG, 2015).
Cerca de 2% de todos os casos de doença renal em estágio terminal (DRET)
se devem à nefrite lúpica (NL), o que leva a morte prematura, com uma estimativa
de sobrevida de 88% em 10 anos. (SINGH et al., 2016b).
A NL afeta predominantemente mulheres jovens e é mais comum em afro-
americanos, etnia na qual a doença se manifesta de modo mais agressivo e os
pacientes são menos responsivos aos tratamentos (HENDERSON et al., 2012).
O tratamento da NL consiste em 2 fases: (1) uma de indução, cujo objetivo é
promover a remissão da atividade do lúpus, resgatar a função renal e ao mesmo
tempo minimizar os eventos adversos sérios do tratamento; (2) fase de
manutenção das funções renais. (LEE; SONG, 2015 e LIU et al.,2012).
A NL é tratada satisfatoriamente com imunossupressores (IMs) e
glicocorticoides (GLs). A eficácia do tratamento da NL com micofenolato de
mofetila (MFM), ciclofosfamida (CYC) e azatioprina (AZA), permite que a dose de
CS seja diminuída, o que minimiza o índice de eventos adversos decorrentes da
dose de acúmulo dos CS (SINGH et al., 2016b).
Contudo, tanto os IMs quanto os GCs, suprimem o sistema imune do paciente,
com consequente aumento no risco de infecções graves. Por isso, muitas vezes,
10
apesar da recomendação médica, o paciente questiona se realmente deve utilizar
o medicamento ou não (SINGH et al., 2016a).
Há cerca de 30 anos, a CYC associada a corticosteroide (CS) tem sido o
tratamento padrão-ouro na indução da remissão renal e na prevenção da recidiva
renal em pacientes com NL (HENDERSON et al.,2012 e MAK et al., 2009). No
início da década de 1990, a CYC aumentou a sobrevida dos pacientes para 82%.
Já em 2012, essa taxa aumentou para 90%. A resposta ao tratamento é lenta,
mas grande parte dos pacientes atingem a remissão renal (HENDERSON, et al.
2012). Contudo, a CYC está associada a eventos adversos e taxas de recaídas de
45% após 10 anos de tratamento (ARDILA et al., 2014).
1.3. Tratamentos padronizados pelo Ministério da Saúde
O tratamento medicamentoso deve ser individualizado para cada paciente e
depende dos órgãos ou dos sistemas acometidos, bem como da gravidade destes
acometimentos. Diante do comprometimento de múltiplos sistemas do corpo
humano, o tratamento deve ser direcionado para o comprometimento mais grave.
Quando houver alguma manifestação que não responda a um medicamento, pode
ser necessário fazer uso concomitante de diversos medicamentos (MINISTÉRIO
DA SAÚDE, 2013).
De acordo com o “Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Lúpus
Eritematoso Sistêmico”, portaria nº 100, aprovado pelo Ministério da Saúde (MS)
em 7 de fevereiro de 2013, e com a lista da RENAME (Relação Nacional de
Medicamentos Essenciais) de 2014, os medicamentos disponíveis no Sistema
Único de Saúde (SUS) para o tratamento de LES são:
● Cloroquina: comprimidos de 150 mg;
● Hidroxicloroquina: comprimidos de 400 mg;
● Betametasona: suspensão injetável de (3 mg + 3 mg)/mL;
● Dexametasona: comprimidos de 4 mg;
● Metilprednisolona: pó para solução injetável de 500 mg;
● Prednisona: comprimidos de 5 ou 20 mg;
● Azatioprina: comprimidos de 50 mg;
11
● Ciclosporina: cápsulas de 10, 25, 50, 100 mg e solução oral de 100
mg/mL – frasco de 50 mL;
● Ciclofosfamida: comprimidos de 50 mg e pó para solução injetável de
200 e 1.000 mg;
● Danazol: cápsulas de 100 ou 200 mg;
● Metotrexato: comprimidos de 2,5 mg e solução injetável de 25
mg/mL com 2 mL;
● Talidomida: comprimido de 100 mg
1.4. Micofenolato de mofetila O micofenolato de mofetila (MFM) é um inibidor da enzima inosina monofosfato
desidrogenase (IMPDH), responsável pela síntese de proteínas que fazem parte
do DNA de linfócitos, uma das principais células envolvidas no processo de
rejeição de órgãos transplantados. As indicações de bula do micofenolato de
mofetila são: profilaxia da rejeição de órgãos e tratamento da rejeição refratária
em pacientes que receberam transplante renal, transplante cardíaco ou
transplante de fígado (SUEHIRO, 2004).
O MFM apresenta efeito antiproliferativo dos linfócitos além de minimizar
significativamente a produção de autoanticorpos das células B. Nos últimos anos,
o MFM vem sendo utilizado no tratamento de doenças glomerulares primárias e
secundárias, incluindo a NL. (LIU et al., 2012). Deve-se mencionar que o uso de
MFM é contraindicado durante a gravidez (SINGH et al., 2016b).
1.5. O problema e justificativa para realizar um PTC
No Brasil, o MFM não possui indicação de bula para o tratamento de LES e
também não está listado na RENAME, para que possa ser fornecido pelo SUS.
Contudo, há estudos de boa qualidade metodológica que demonstram que o MFM
é seguro e eficaz no tratamento de pacientes com LES, especialmente aqueles
com nefrite proliferativa (inflamação renal) secundária ao LES (NÚCLEO DE
AVALIAÇÃO DE TECNOLOGIAS EM SAÚDE, 2015).
A Secretaria de Estado da Saúde de São Paulo (SES-SP) compartilhou
informação sobre a quantidade de pacientes que estavam cadastrados até abril
12
de 2016 para dispensa de MFM para o tratamento de LES, tanto por via
administrativa quanto por ações judiciais - a via administrativa foi criada em 2009
como mecanismo alternativo às ações judiciais (TOMA et al. 2017). As
informações foram enviadas para o e-mail de Tereza Toma, por Emanuela Pires
da Silva, da Coordenadoria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos da
SES-SP, em 20 de abril de 2016. Os dados recebidos em planilha foram
compilados para o PTC, conforme descritos na tabela 1.
A SES-SP recebeu 480 solicitações para o fornecimento de MFM para o
tratamento dos seguintes tipos de Lúpus: (1) Lúpus eritematoso; (2) Lúpus
eritematoso cutâneo subagudo; (3) Lúpus eritematoso disseminado [sistêmico]; (4)
Lúpus eritematoso disseminado com comprometimento de outros órgãos e
sistemas; (5) Lúpus eritematoso disseminado induzido por drogas; (6) Lúpus
eritematoso disseminado não especificado e (7) outras formas de lúpus
eritematoso disseminado.
Apenas dois subtipos foram os responsáveis por 84% de todas as solicitações,
sendo o (3) Lúpus eritematoso disseminado [sistêmico] o de maior recorrência,
com 312 casos, representando 65% do total, seguido pelo subtipo (4) Lúpus
eritematoso disseminado com comprometimento de outros órgãos, com 91
solicitações (19%).
As demandas foram majoritariamente para o tratamento de mulheres (88%),
cuja média de idade foi de 33,2 anos (variando de 10 a 72 anos). Já o grupo
masculino representou 12% do total e a média de idade foi de 30,5 anos (variando
de 4 a 65 anos). Considerando o total de pacientes, a média de idade foi de 31,8
anos (variando de 4 a 72 anos).
Cerca de 84% das dispensações de MFM ocorreram por via administrativa e
apenas 16% via ação judicial.
13
Tabela 1. Detalhamento de pacientes do estado de São Paulo que solicitaram
MFM para tratamento de LES na SES-SP até abril de 2016.
Número de pacientes Representativida
de por sexo
Tipos de Lúpus Eritematoso FEM MASC TOTAL
%FE
M
%MAS
C
Lúpus eritematoso
19 3 22 5% 5%
Lúpus eritematoso cutâneo subagudo
1 0 1 0% 0%
Lúpus eritematoso disseminado [sistêmico]
272 40 312 64% 69%
Lúpus eritematoso disseminado com
comprometimento de outros órgãos e sistemas
81 10 91 19% 17%
Lúpus eritematoso disseminado induzido por
drogas
5 0 5 1% 0%
Lúpus eritematoso disseminado não
especificado
12 1 13 3% 2%
Outras formas de lúpus eritematoso
disseminado
32 4 36 8% 7%
Lúpus Total
422 58 480 88% 12%
14
2. OBJETIVO
O presente trabalho de conclusão de curso está baseado na atual
necessidade da Secretaria de Estado da Saúde de São Paulo (SES-SP) em
elaborar um Parecer Técnico Científico (PTC) sobre o uso de micofenolato de
mofetila para o tratamento de pacientes com Lúpus Eritematoso Sistêmico.
15
3. MATERIAIS E MÉTODOS
Este parecer foi elaborado de acordo com as recomendações das Diretrizes
Metodológicas para a elaboração de pareceres técnico-científicos do Ministério da
Saúde (MS, 2014), e é baseado em um compilado de revisões sistemáticas
relacionadas ao uso do MFM para o tratamento de pacientes com nefrite lúpica.
3.1. Pergunta de pesquisa
O objetivo de um PTC é responder a uma pergunta estruturada, explícita e
específica, por meio da síntese das melhores evidências científicas disponíveis em
relação à eficácia e segurança de determinada(s) tecnologia(s) em saúde, com
vistas a subsidiar a tomada de decisão (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2014). Trata-se
de um estudo de revisão rápida que tem por finalidade subsidiar a tomada de
decisão em saúde.
Uma pergunta estruturada é imprescindível para orientar a busca por
evidências científicas, por isso recomenda-se formular a pergunta por meio do
acrônimo PICO (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2014), onde cada letra representa um
componente da questão:
P – População: cita qual população de interesse para o estudo e sua
situação clínica.
I – Intervenção: menciona a tecnologia avaliada no PTC.
C – Controle: refere-se ao comparador ou controle definido, podendo ser o
padrão ouro ou placebo, por exemplo.
O – Outcome: definem-se os desfechos (resultados de saúde) investigados
no PTC.
Quadro 1. Pergunta do PTC com base no acrônimo PICO.
População Intervenção Comparação Outcome (desfecho)
Pacientes adultos
com LES e quadro
de nefrite lúpica.
Micofenolato de
mofetila.
Outros fármacos
disponibilizados ou
não no SUS; ou
placebo.
Eventos adversos;
controle dos casos
com nefrite lúpica.
16
Assim, de maneira geral, o objetivo final deste TCC é responder a pergunta:
O micofenolato de mofetila é seguro e eficaz para o tratamento de pacientes
adultos com nefrite lúpica?
3.2. Estratégias de busca
Para responder à pergunta de pesquisa, a busca de materiais de referência
foi realizada nas seguintes bases de dados de literatura científica: PubMed; CRD
(Center for reviews and Dissemination); BVS (Biblioteca Virtual em Saúde); TRIP
DATABASE; EMBASE®. Além disso, foram consultados sites oficiais nacionais
REBRATS (repositório SisRebrats da Rede Brasileira de Avaliação de Tecnologias
de Saúde), CONITEC (Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no
SUS) e CNJ (portal de Notas Técnicas do Conselho Nacional de Justiça).
A busca de artigos foi realizada entre 1 e 4 de setembro de 2017, utilizando-
se os seguintes termos MeSH, conforme a especificidade de cada base de dados:
TERMO MeSH - Lupus Erythematosus, Systemic.
OR Systemic Lupus Erythematosus OR Lupus Erythematosus Disseminatus OR
Libman-Sacks Disease OR Disease, Libman-Sacks OR Libman Sacks Disease.
TERMO MeSH - Mycophenolic Acid.
OR Mycophenolate Mofetil OR Mofetil, Mycophenolate OR Mycophenolic
Acid Morpholinoethyl Ester OR Cellcept OR Mycophenolate Sodium OR Sodium
Mycophenolate OR Mycophenolate, Sodium OR Myfortic OR Mycophenolate
Mofetil Hydrochloride OR Mofetil Hydrochloride, Mycophenolate OR RS 61443 OR
RS-61443 OR RS61443.
As buscas nas bases de dados foram realizadas por aluna e orientadora,
em conjunto, exceto na EMBASE, para a qual se solicitou a colaboração de uma
pesquisadora do Núcleo de Avaliação de Tecnologias em Saúde (NATS) do
Hospital de Clínicas da Unicamp. Poucas instituições dispõem da EMBASE, que é
uma base paga. Detalhes das estratégias de busca são apresentados no Anexo A.
17
3.3. Processo de seleção de estudos
A seleção dos estudos foi realizada em etapas, obedecendo aos critérios de
inclusão e exclusão descritos a seguir. O processo de seleção de artigos foi
realizado, inicialmente, pela análise dos títulos e resumos, seguido de leitura do
texto completo. Esse processo foi realizado duplamente, e de maneira
independente, por aluna e orientadora. As divergências foram resolvidas por
consenso. Neste PTC decidiu-se incluir apenas as revisões sistemáticas de alta
qualidade metodológica. Adicionalmente, para refinar a seleção de artigos a
serem analisados, realizou-se uma varredura nas revisões sistemáticas (RS) de
alta qualidade metodológica, em busca dos estudos primários que haviam sido
incluídos.
Critérios de inclusão:
Foram analisados somente artigos: do tipo revisão sistemática (RS) com ou
sem meta-análise, de alta qualidade metodológica, publicados nos idiomas inglês,
espanhol e português e, com possibilidade de responder à pergunta da
investigação.
Critérios de exclusão:
Foram considerados como razão de exclusão os artigos: publicados em
outros idiomas (que não os citados acima); os que não eram revisões
sistemáticas; os que eram repetidos, ou ainda, os que não atenderam ao PICO
(principal objetivo desta investigação). Após avaliação do rigor metodológico,
excluíram-se as revisões sistemáticas de qualidade baixa e moderada. Entre as
revisões sistemáticas de alta qualidade, adicionalmente foram analisados os
estudos primários incluídos, o que permitiu a exclusão de algumas revisões sem
prejuízo para este PTC.
3.4. Avaliação da qualidade metodológica das revisões sistemáticas selecionadas
O rigor metodológico das revisões selecionadas foi avaliado por meio da
AMSTAR, uma ferramenta que contém 11 (onze) questões (AGUIAR et al., 2017).
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A aplicação dessa ferramenta foi feita duplamente e de maneira independente. As
divergências foram resolvidas por consenso.
Adotamos os seguintes pontos de corte para a classificação das revisões
sistemáticas quanto à qualidade:
● Baixa qualidade: estudos com escores de 0 (zero) a 3 (três).
● Qualidade moderada: estudos com escores de 4 (quatro) a 7 (sete).
● Qualidade alta: estudos com escores de 8 (oito) a 11 (onze).
3.5. Extração e análise dos dados
A fim de facilitar a comparação dos principais desfechos de interesse, de
eficácia e segurança do MFM, descritos em cada uma das RS selecionadas para a
elaboração deste PTC, criou-se um quadro comparativo com as seguintes
informações: (1) população; (2) Intervenção e comparador; (3) Desfecho, (4)
Resultado e (5) Resumo do estudo. Os dados foram extraídos pela aluna e
revisados pela orientadora. Esse quadro não foi anexado ao trabalho devido às
limitações de tamanho definidos para o TCC.
19
4. RESULTADOS
Para responder a pergunta de investigação, utilizamos 7 revisões
sistemáticas de alta qualidade metodológica. O fluxograma da Figura 1 apresenta
o passo a passo do processo de seleção das RS incluídas no PTC.
A estratégia de busca levou à identificação de 161 publicações, das quais
13 eram repetidas e, por isso, foram excluídas. Após a leitura dos 147 resumos,
excluímos mais 122 publicações (119 não atenderam ao PICO e 3 não eram RS e
sim guidelines). 25 publicações se enquadraram nos critérios de inclusão descritos
no item 3.2., cujos textos foram analisados na íntegra. Destas, 3 foram excluídas
por não serem RS e 2 por não atenderem ao PICO.
As 20 revisões sistemáticas remanescentes foram avaliadas por meio da
ferramenta AMSTAR e, 15 foram classificadas como de alta qualidade para o rigor
metodológico; 4 como moderada e apenas 1 foi considerada de baixa qualidade.
Os detalhes da avaliação podem ser observados no anexo B. Excluímos as RS de
qualidade baixa e moderada (n=5).
A avaliação dos estudos primários incluídos nas 15 RS de alta qualidade
permitiu identificar algumas revisões que poderiam ser excluídas sem prejuízo
deste parecer. As RS selecionadas e excluídas a partir dos respectivos estudos
primários analisados estão descritas nos anexos C e D, respectivamente.
Finalmente, após a exclusão, este trabalho seguiu com 7 RS.
20
Figura 1. Fluxograma da seleção dos estudos
21
4.1. Revisões sistemáticas incluídas no PTC
Os resultados das 7 revisões sistemáticas selecionadas são apresentados
a seguir. Algumas revisões analisaram uma variedade de fármacos e testaram
diferentes comparações entre eles, o que torna complexa a compreensão dos
achados. Por isso, vamos apresentar apenas aqueles resultados que se referem a
comparações com MMF. Em todas as revisões foram realizadas meta-análises,
em três delas utilizou-se a meta-análise convencional e em quatro a meta-análise
em rede.
Todas as revisões analisaram tanto a eficácia quanto a segurança de
fármacos no tratamento de LES com quadro de nefrite lúpica, exceto uma que
analisou somente segurança.
Singh et al. (2016a)
Realizou-se uma RS com meta-análise em rede com o objetivo de avaliar a
ocorrência de infecções graves relacionadas a alguns IMs e GCs utilizados no
tratamento da NL. São eles: CYC; MFM; AZA, CSA, TAC, RTX e GCs.
De 32 ensaios clínicos selecionados, 11 permitiram realizar comparações
de fármacos imunossupressores com GCs quanto a infecções graves
(denominadas: infecção grave; infecção maior; infecção severa; sepse e
pneumonia bacteriana), e 23 permitiram a comparação dos fármacos
imunossupressores entre si.
A maioria dos estudos incluiu pacientes do sexo feminino com
glomerulonefrite difusa e/ou membranosa.
Quatro comparações referem-se a MFM. Os principais resultados foram:
● As taxas brutas mostraram maior índice de infecções graves relacionadas
a glicocorticoides de alta dosagem - AD GC(26,7%), em comparação com
MFM (11,6%) e CYC (15,1%).
● A associação MFM-AZA apresentou risco significativamente menor de
ocorrência de infecções graves em comparação a BD CYC (OR= 0,09),
AD CYC (OR= 0,07), CYC-AZA (OR= 0,14) e AD GC (OR= 0,03).
22
● A comparação entre TAC e MMF mostrou resultado a favor de TAC (OR=
0,42; IC95%= 0,20-0,85; I2= 0%).
Singh et al. (2016b)
A RS com meta-análise em rede, avaliou a eficácia e a segurança de
alguns IMs, como CYC, MFM, AZA, CSA, TAC ou RTX.
Entre os 65 ensaios clínicos selecionados, 43 foram multicêntricos e 32%
foram realizados nos Estados Unidos. A maioria (88%) comparou regimes de
tratamento de indução ou indução e manutenção, e apenas 12% compararam
apenas regimes de manutenção.
A eficácia foi avaliada entre desfechos primários (DRET e resposta renal) e
secundários (recidiva da NL e falência renal). Já para a avaliação da segurança,
foram avaliados alguns (EAs) primários (malignidade e Herpes Zoster) e
secundários: problemas do TGI; náusea; alopecia; infecção por micobactérias;
hiperglicemia/diabetes; necrose avascular/osteonecrose; mortalidade; amenorreia;
citopenia e problemas da bexiga urinária.
Os principais resultados relacionados ao MMF foram:
● 17 ensaios foram avaliados quanto à prevenção de DREF. O MMF
não apresentou diferença significativa na comparação com CS (OR=
0,25; IC95%= 0,06-1,04) , CYC (OR= 0,51; IC95%= 0,12-2,01) e AZA
(OR= 0,42; IC95%= 0,11-1,51).
Comparativamente a MFM, o corticosteroide de alta dosagem (AD
CS) foi associado a um maior risco de desenvolvimento de DREF
(OR= 7,05; IC95%= 1,66–31,91).
● De 14 estudos que analisaram resposta renal, observou-se uma taxa
de resposta significativamente maior nos pacientes tratados com
MFM (OR= 2,42; IC95%= 1,27–4,74) em comparação a CS. Não
foram observadas diferenças significativas entre MFM, CYC e TAC.
● Ao avaliar a recidiva renal, na RS foram incluídos 16 ensaios. O
MFM mostrou-se associado a menor probabilidade de recidiva em
23
comparação com CS (OR= 0,16; IC95%= 0,03-0,69), e com AZA
(OR= 0,43; IC95%= 0,23-0,78).
● 15 ensaios foram analisados com relação ao desenvolvimento de
malignidade. O MFM não apresentou diferença estatisticamente
significativa na comparação com AZA (OR= 0,19; IC95%= 0,02-1,08)
e com CYC AD ou BD (OR= 1,68; IC95%= 0,29-12,33).
● Já para Herpes Zoster foram analisados 17 estudos. Observou-se
maior probabilidade de ocorrência da infecção entre os IM
comparativamente a corticosteroides na dosagem padrão (DP CS).
O MFM, na comparação com (DP CS), apresentou um OR= 4,38
(IC95%= 1,02-23,87).
Lee; Song (2015)
Nessa RS com meta-análise em rede, os autores compararam a eficácia e
segurança de TAC, MFM e CYC para a terapia de indução da NL, a partir de 9
ensaios clínicos randomizados. A maioria dos estudos incluiu pacientes do sexo
feminino com glomerulonefrite difusa e/ou membranosa. Os principais resultados
relativos ao MFM foram:
Para analisar eficácia considerou-se como desfecho o número total de
remissões renais. MMF apresentou taxa de resposta superior a CYC (OR=
1,45; IC95%= 0,96–2,42), enquanto TAC mostrou-se mais eficaz que MFM
(OR= 1,60; IC95%= 0,70–3,57).
Com relação à segurança, MFM apresentou menor probabilidade de causar
infecções graves comparado com CYC (OR= 0,87; IC95%= 0,54-1,53). Não
houve diferença estatisticamente significante na comparação com TAC.
Ardila et al. (2014)
Realizou-se uma RS com meta-análise de ensaios clínicos controlados com
o objetivo de comparar as taxas de remissão completa e parcial e os eventos
adversos para o tratamento da NL com MFM e TAC em comparação com a CYC.
Para os ensaios que se referiam a MFM foram obtidos os seguintes resultados:
24
Remissão completa: a análise de 9 ensaios clínicos não mostrou uma
diferença estatisticamente significativa entre MFM e CYC (RR= 1,10;
IC95%= 0,90-1,35; I2= 0%).
Remissão parcial: também não se observou diferença estatisticamente
significativa entre MFM e CYC (RR= 1,06; IC95%= 0,90-1,24;
heterogeneidade não relatada).
Taxa de infecção: a análise de 8 ensaios clínicos mostrou uma diferença
estatisticamente significativa entre MFM e CYC (RR= 0,64; IC95%= 0,45-
0,91; I2= 0%).
Alopecia: observou-se uma diferença estatisticamente significativa entre
MFM e CYC (RR= 0,25; IC95%= 0,16-0,38; I2= 17%), na meta-análise de 4
ensaios clínicos.
Irregularidades menstruais: também observou-se uma diferença
estatisticamente significativa entre MFM e CYC (RR= 0,38; IC95%= 0,20-
0,73; I2= 0%).
Não houve diferenças estatisticamente significantes entre MFM e CYC
quanto à mortalidade e ocorrência de problemas do TGI, leucopenia e
Herpes Zoster.
Henderson et al. (2012)
Essa RS da Colaboração Cochrane, analisou ensaios clínicos controlados
randomizados (RTC) e quasi-RTCs com o objetivo de comparar os efeitos dos IMs
disponíveis para a indução e a manutenção do tratamento da NL. Foram incluídos
50 estudos com pacientes adultos e pediátricos, totalizando 2.846 participantes.
Destes, 45 ensaios abordaram a terapia de indução (2.559 participantes) e 6 a
terapia de manutenção da NL (514 participantes).
A terapia de indução utilizou vários comparadores, mas neste trabalho
serão citados apenas os que envolveram o MFM. Os resultados das comparações
são apresentados a seguir, separadamente.
25
1. Resultados de estudos comparando MFM-CS com CYC-CS:
Mortalidade (7 estudos, 710 participantes): não se observou diferença
significativa (RR= 1,02; IC95%= 0,52-1,98; I2= 0%).
Remissão renal (6 estudos, 686 participantes): o MFM mostrou-se tão
eficaz quanto CYS na remissão completa (RR= 1,39; IC95%= 0,99-1,95; I2=
15%), e na remissão parcial (RR= 1,04; IC95%= 0,86-1,25; I2= 0%).
Estabilização da função renal (5 estudos, 523 participantes): o MFM
mostrou-se tão eficaz quanto CYS (RR= 1,05; IC95%= 0,94-1,18; I2= 0%).
O risco de recidiva renal foi similar entre MFM e CYC, mas o resultado foi
apresentado em um único estudo com 62 participantes (RR:1,15; IC95%=
0,55-2,37; I2= NA).
Proteinúria: não houve diferença na remissão completa, parcial ou diária da
proteinúria ao comparar MFM e CYC VO (1 estudo, 62 participantes,
RR=0,98; IC95%= 0,74-1,30; I2= NA), e MFM e CYC IV (6 estudos, 686
participantes, RR= 1,16; IC95%= 0,85-1,58; I2= 39%).
Falência ovariana: os participantes tratados com MFM tiveram uma redução
entre 85% e 90% comparado com CYC VO (1 estudo, 53 participantes,
RR= 0,10; IC95%= 0,01-0,73; I2= NA) ou CYC IV (2 estudos, 498
participantes, RR= 0,15; IC95%= 0,03-0,80; I2= 0%).
Alopecia: foi significativamente reduzida com MFM vs. CYC VO (1 estudo,
62 participantes, RR= 0,05; IC95%= 0,00-0,81; I2= NA) ou CYC IV (2
estudos, 522 participantes, RR= 0,22; IC95%= 0,06-0,86; I2= 33%).
Leucopenia: foi significativamente reduzida com MFM comparado a CYC
VO (1 estudo, 62 participantes, RR= 0,06; IC95%= 0,00-0,92; I2= NA) ou
CYC IV (5 estudos, 653 participantes, RR= 0,49; IC95%= 0,28-0.88; I2=
41%).
Infecções graves: houve redução significativa com o uso de MFM
comparado à CYC VO (1 estudo, 62 participantes, RR: 0,21; IC95%= 0,05 -
0,89; I2= NA). Contudo, não se observou diferença significativa entre MFM e
CYC IV (6 estudos, 683 participantes, RR= 1,11; IC95%= 0,74-1,68; I2=
0%).
26
Herpes Zoster: não se observou redução significativa com MFM comparado
à CYC VO (1 estudo, 62 participantes, RR= 0,38; IC95%= 0,08-1,79; I2=
NA) ou CYC IV (4 estudos, 613 participantes, RR= 1,35; IC95%= 0,71-2,58;
I2= 0%).
Diarreia: foi significativamente mais comum com MFM comparada à CYC (3
estudos, 569 participantes, RR= 2,53; IC95%= 1,54 -4,16; I2= 9%).
Náusea e problemas TGI: Não se observou diferença significativa.
Malignidade: a incidência foi similar (1 estudo, 364 participantes, RR= 0,65;
IC95%= 0,11-3,86; I2= NA).
2. Resultados de estudos comparando MFM-TAC-CS com CYC IV-CS:
A associação MMF-TAC-CS apresentou aumento significativo do número
de pacientes que conseguiram a estabilização da função renal (1 estudo, 40
participantes, RR= 1,73; IC95%= 1,15 -2,60; I2= NA); da remissão renal
completa (1 estudo, 40 participantes, RR= 4,33; IC95%= 1,45-12,91) e da
remissão completa da proteinúria (1 estudo, 40 participantes, RR= 4,33;
IC95%= 1,45-12,91; I2= NA) em comparação com CYC (IV)-CS.
A proteinúria diária foi significativamente menor em pacientes MFM-TAC-
CS (1 estudo, 40 participantes, RR= -5,89; IC95%= -7,01 a -4,77; I2= NA).
3. Resultados de estudos comparando MMF-CS com TAC-CS:
Não se observou diferença significativa no risco de mortalidade (2 estudos,
130 participantes); DRET (1 estudo, 90 participantes); deterioração da
função renal (1 estudo, 90 participantes); recidiva renal (1 estudo, 90
participantes); estabilização da função renal (1 estudo, 40 participantes);
infecções severas (2 estudos, 130 participantes); leucopenia (1 estudo, 40
participantes); remissão renal completa (2 estudos, 109 participantes);
remissão renal parcial ou completa ( 2 estudos, 130 participantes);
remissão completa da proteinúria (1 estudo, 40 participantes); proteinúria
diária (1 estudo, 40 participantes); e depuração da creatinina (1 estudo, 90
participantes).
27
4. Resultados de um estudo comparando RTX-MMF com MMF isolado:
Não foram observadas diferenças nos desfechos: risco de mortalidade (144
participantes); estabilização da função renal (144 participantes); infecções graves
(163 participantes); leucopenia (144 participantes, remissão renal completa (163
participantes); remissão renal parcial (163 participantes); remissão completa da
proteinúria (144 participantes); proteinúria diária (19 participantes); depuração da
creatinina (19 participantes) e creatinina sérica (19 participantes).
Liu, et al. (2012)
Esses pesquisadores realizaram uma RS com meta-análise de ensaios
clínicos controlados randomizados com o objetivo de comparar eficácia e
segurança do MFM e da CYC, ambos associados com CS, na terapia de indução
de pacientes adultos com NL. Os desfechos primários avaliados foram: remissão
renal completa e parcial. Os desfechos secundários foram: DRET; mortalidade;
infecção; leucopenia; problemas do TGI; diarreia; amenorreia e alopecia. Foram
analisados 7 ensaios clínicos randomizados com 725 participantes. As idades dos
pacientes variaram de 23 a 40 anos, e as mulheres corresponderam a 84-96% dos
participantes. Os resultados obtidos estão descritos abaixo:
Remissão renal completa: 6 ensaios foram incluídos na meta-análise,
indicando uma superioridade do MFM-CS em comparação com CYC-CS,
tanto para remissão completa (RR= 1,72; IC95%= 1,17-2,55, I2= 25,9%),
quanto para remissão completa/parcial (RR= 1,18; IC95%= 1,04-1,35, I2=
25,8%).
DRET: os resultados dos 7 ensaios mostrou que o MFM é superior a CYC
na redução do risco de DRET ou mortalidade (RR= 0,64; IC95%= 0,41-
0,98; I2= 0%).
Infecção: dos 7 ensaios analisados, concluiu-se não haver diferença entre
MFM e CYC (RR= 0,72; IC95%= 0,42-1,22; I2= 78,0%).
Os dados mostraram resultados favoráveis ao MFM em relação a CYC para
ocorrência de leucopenia (RR= 0,47; IC95%= 0,34-0,64; I2= 39,6%);
28
amenorreia (RR= 0,14; IC95%= 0,04-0,47; I2= 0%); e alopecia (RR= 0,25;
IC95%= 0,16-0,40; I2= 38,4%).
Problemas do TGI: os resultados foram semelhantes entre os
comparadores (RR= 0,99; IC95%= 0,86-1,14; I2= 30,6%).
Diarreia: mostrou-se significativamente mais frequente em pacientes
tratados com MFM (RR= 2,54; IC95%= 1,70-3,80; I2= 19,1%).
Mak et al. (2009)
Realizou-se uma RS de 10 ensaios clínicos controlados randomizados,
totalizando 847 pacientes. Os ensaios foram publicados entre 2000 e 2008 com o
objetivo de comparar os efeitos do MFM com CYC na indução e na manutenção
do tratamento da NL, além de avaliar o perfil de segurança de ambos os IMs.
A RS selecionou: 2 ensaios que comparavam a terapia de indução e
manutenção com MFM e CYC e 1 ensaio que comparava MFM, CYC e AZA para
a terapia de manutenção após o sucesso no tratamento de indução com CYC
entre o 4º e o 7º mês de tratamento. Os resultados foram os seguintes:
Remissão completa e parcial: 8 ensaios analisaram as taxas de remissão
durante a terapia de indução e demonstraram que o MMF é comparável
com CYC (RR= 1,052; IC95%= 0,950–1,166; I2= 40,775).
Mortalidade: os resultados foram similares entre os pacientes que
receberam MFM e CYC (RR= 0,709; IC95%= 0,373-1,347; I2= 16,11).
DRET: Risco comparável entre os pacientes tratados com MFM e CYC
(RR= 0,453; IC95%= 0,183-1,121; I2= 0%).
Amenorreia e leucopenia: pouquíssimos pacientes de MFM desenvolveram
amenorreia (RR= 0,212; IC95%= 0,094-0,479; I2= 0%) e leucopenia (RR=
0,473; IC95%= 0,269-0,832; I2= 0%).
Herpes Zoster e pneumonia: observou-se uma tendência dos pacientes de
MMF apresentarem menor risco de desenvolver Herpes Zoster (RR= 0,7;
IC95%= 0,391-1,251; I2= 0%) e pneumonia (RR= 0,565; IC95%= 0,235–
1,360; I2= 0%).
29
Diarreia: MMF apresentou maior risco em comparação a CYC (RR= 2,078;
IC95%= 0,982-4,397; I2= 23,158).
30
5. DISCUSSÃO
Sete revisões sistemáticas foram selecionadas para analisar a eficácia e a
segurança do uso de MFM no tratamento de pacientes com quadro de LES e
nefrite.
Com relação à segurança, de maneira geral, o MFM mostrou-se com perfil
favorável em comparação a outros imunossupressores e ao glicocorticoide, com
exceção do desenvolvimento de manifestações clínicas de Herpes zoster e
diarreia.
No que se refere à ocorrência de infecções graves, os resultados indicam
que MFM está relacionado a uma menor probabilidade em comparação a CYC
BD, CYC AD, CYC-AZA e GC AD. Há grande concordância entre os estudos com
relação a isso, uma vez que apenas uma revisão não mostrou diferenças (Liu et
al., 2012). Ainda a respeito de infecções graves, na comparação de MFM com
TAC os resultados são conflitantes, uma vez que uma revisão apontou melhor
desempenho do TAC (Singh et al., 2016a), enquanto outras duas revisões não
mostraram diferenças (Lee e Song, 2015; Henderson et al., 2012).
Duas revisões sistemáticas indicaram não haver diferenças quanto ao
desenvolvimento de malignidades na comparação de MFM com AZA e CYC.
A diarreia mostrou ser mais comum com MFM em comparação a CYC em
três revisões (Henderson et al., 2012; Liu et al., 2012; Mak et al., 2009).
A ocorrência de Herpes zoster é mais comum entre os imunossupressores,
incluindo MFM, na comparação com corticosteroides. Comparando os
imunossupressores entre si, o MFM não se mostrou superior em duas revisões
(Ardila et al., 2014; Henderson et al., 2012), com uma tendência a apresentar
menor risco quando comparado a CYC (Mak et al.,2009).
Os resultados são consistentes com relação a menor probabilidade de
desenvolvimento de alopecia, leucopenia e amenorreia com o uso de MFM na
comparação com CYC.
Quanto à eficácia, os dados são conflitantes. Algumas revisões, incluindo
as mais recentes que utilizaram meta-análise em rede mostram superioridade do
MFM em relação a CS (Singh et al, 2016b) e CYC (Lee e Song, 2015; Liu et al.,
31
2012) para resposta renal, porém outras revisões indicam similaridade de
resultados (Arila et al., 2014; Henderson et al., 2012; Mak et al., 2009). Com
relação ao risco de recidiva renal também há divergência entre as revisões,
enquanto uma indica superioridade do MFM em comparação a CS e AZA (Singh
et al, 2016b), outra mostra similaridade em comparação a CYC (Henderson et al.,
2012).
Em resumo, o LES é uma doença multifatorial de maior prevalência em
grupos não caucasianos e não asiáticos. A heterogeneidade da remissão renal
ocorre devido às diferentes respostas de cada etnia aos imunossupressores.
(MAK et al., 2009). Assim, o tratamento da NL deve ser individualizado, levando
em conta a experiência médica, a idade, gênero, grupo étnico, condição financeira
de cada paciente além dos eventos adversos de cada tipo de tratamento. (ARDILA
et al., 2014).
32
6. CONCLUSÃO
O MFM mostrou ser um fármaco com bom perfil de segurança
comparativamente a outros imunossupressores e costicosteroides, exceto pelo
maior risco de causar diarreia. Da mesma forma que os outros
imunossupressores, o MFM também pode levar ao risco aumentado de quadros
clínicos relacionados a Herpes zoster.
Com relação à eficácia, a tendência é afirmar sua similaridade com outros
imunossupressores, exceto com TAC (que parece ser superior entre os
imunossupressores).
MFM tem como vantagem ser de uso oral, característica que pode
contribuir para maior adesão ao tratamento.
Considerando a necessidade de individualizar o tratamento de pacientes
com LES complicado por quadro nefrítico, e dada a evolução clínica própria da
doença com seus altos e baixos, a incorporação do MFM no SUS poderia ampliar
as opções terapêuticas a esses pacientes.
33
7. BIBLIOGRAFIA
Aguiar, P.M.; Lima, T.M. Ferramentas para avaliação da qualidade metodológica de revisões sistemáticas. In: TOMA, T. S; PEREIRA, T. V; VANNI, T; BARRETO, J. O. M. (Orgs.). Avaliação de Tecnologias de Saúde & Políticas Informadas por Evidências. Instituto de Saúde, Série Temas em Saúde Coletiva volume 22. São Paulo, 2017 (no prelo). Ardilaa HAP, Suárez LEL, Rodríguez VA, Quintana GL. Micofenolato o tacrolimus comparado con ciclofosfamida en el tratamiento de nefritis lúpica: revisión sistemática y metaanálisis. Rev Colomb Reumatol 2014;21:213-25. Borba EF, Brenol JCT, Latorre LC, et al. [Consensus of systemic lupus erythematosus]. Rev Bras Reum. 2008;48(4):196- 207. Portuguese.
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34
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Técnico-Científico. Brasília: Ministério da Saúde, 2014. P. 13-18.
MINISTÉRIO DA SAÚDE. Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas: Lúpus eritematoso sistêmico. 7 de fev. 2013. Disponível em: <http://portalsaude.saude.gov.br/images/pdf/2014/dezembro/15/L--pus-Eritematoso-Sist--mico.pdf> Acesso em 27 de fev. de 2016. MINISTÉRIO DA SAÚDE. Relação Nacional de Medicamentos Essenciais. Disponível em: <http://www.saude.pr.gov.br/arquivos/File/0DAF/RENAME2014ed2015.pdf> Acesso em: 27 de fev. de 2016. NÚCLEO DE AVALIAÇÃO DE TECNOLOGIAS EM SAÚDE. Micofenolato de Mofetila/micofenolato de sódio na Nefrite Lúpica. Dísponível em: < http://www.cnj.jus.br/files/conteudo/destaques/arquivo/2015/04/d511c5aa6a9124ccf781b0a7e20e9d55.pdf > Acesso em 27 de fev. de 2016. Pons-Estel GJ, Alarcon GS, Scofield L, et al. Understanding the epidemiology and progression of systemic lupus erythematosus. Semin Arthritis Rheum. 2010 Feb;39(4):257-68. Singh JA, Hossain A, Kotb A, Oliveira A, Mudano AS, Grossman J, Winthrop K, Wells GA. Treatments for Lupus Nephritis: A Systematic Review and Network Metaanalysis. J Rheumatol. 2016b Oct;43(10):1801-1815. Singh JA, Hossain A, Kotb A, Wells G. Risk of serious infections with immunosuppressive drugs and glucocorticoids for lupus nephritis: a systematic review and network meta-analysis. BMC Med. 2016a Sep 13;14(1):137. SUEHIRO, Ricardo Maisse et al.Uso de micofenolato mofetil em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico juvenil e nefrite refratária. Rev. Bras. Reumatol. [online]. 2004, vol.44, n.5, pp. 390-396. ISSN 0482-5004. http://dx.doi.org/10.1590/S0482-50042004000500014. Toma TS, Soares AC, Siqueira PSF, Domingues R. Estratégias para lidar com as ações judiciais de medicamentos no estado de São Paulo. Revista Cadernos Ibero-Americanos de Direito Sanitário. 2017 jan./mar, 6(1):35-54. Vilar MJ, Sato EI. Estimating the incidence of systemic lupus erythematosus in a tropical region (Natal, Brazil). Lupus. 2002;11(8):528-32.
35
8. ANEXOS
Anexo A. Estratégia de busca de artigos científicos sobre segurança e eficácia do
MFM para o tratamento de LES.
Base de
dados Data de busca Termos utilizados
N˚ de estudos
identificados
PubMed 01/09/2017 ("Lupus Erythematosus, Systemic"[Mesh] OR
("lupus erythematosus, systemic"[MeSH Terms]
OR ("lupus"[All Fields] AND "erythematosus"[All
Fields] AND "systemic"[All Fields]) OR "systemic
lupus erythematosus"[All Fields] OR
("systemic"[All Fields] AND "lupus"[All Fields]
AND "erythematosus"[All Fields])) OR ("lupus
erythematosus, systemic"[MeSH Terms] OR
("lupus"[All Fields] AND "erythematosus"[All
Fields] AND "systemic"[All Fields]) OR "systemic
lupus erythematosus"[All Fields] OR ("lupus"[All
Fields] AND "erythematosus"[All Fields] AND
"disseminatus"[All Fields]) OR "lupus
erythematosus disseminatus"[All Fields]) OR
("lupus erythematosus, systemic"[MeSH Terms]
OR ("lupus"[All Fields] AND "erythematosus"[All
Fields] AND "systemic"[All Fields]) OR "systemic
lupus erythematosus"[All Fields] OR
("libman"[All Fields] AND "sacks"[All Fields] AND
"disease"[All Fields]) OR "libman sacks
disease"[All Fields]) OR ("lupus erythematosus,
systemic"[MeSH Terms] OR ("lupus"[All Fields]
AND "erythematosus"[All Fields] AND
"systemic"[All Fields]) OR "systemic lupus
erythematosus"[All Fields] OR ("disease"[All
Fields] AND "libman"[All Fields] AND "sacks"[All
Fields])) OR ("lupus erythematosus,
systemic"[MeSH Terms] OR ("lupus"[All Fields]
AND "erythematosus"[All Fields] AND
"systemic"[All Fields]) OR "systemic lupus
erythematosus"[All Fields] OR ("libman"[All
Fields] AND "sacks"[All Fields] AND
"disease"[All Fields]) OR "libman sacks
52
36
disease"[All Fields])) AND ("Mycophenolic
Acid"[Mesh] OR ("mycophenolic acid"[MeSH
Terms] OR ("mycophenolic"[All Fields] AND
"acid"[All Fields]) OR "mycophenolic acid"[All
Fields] OR ("mycophenolate"[All Fields] AND
"mofetil"[All Fields]) OR "mycophenolate
mofetil"[All Fields]) OR ("mycophenolic
acid"[MeSH Terms] OR ("mycophenolic"[All
Fields] AND "acid"[All Fields]) OR
"mycophenolic acid"[All Fields] OR ("mofetil"[All
Fields] AND "mycophenolate"[All Fields])) OR
("mycophenolic acid"[MeSH Terms] OR
("mycophenolic"[All Fields] AND "acid"[All
Fields]) OR "mycophenolic acid"[All Fields] OR
("mycophenolic"[All Fields] AND "acid"[All
Fields] AND "morpholinoethyl"[All Fields] AND
"ester"[All Fields])) OR ("mycophenolic
acid"[MeSH Terms] OR ("mycophenolic"[All
Fields] AND "acid"[All Fields]) OR
"mycophenolic acid"[All Fields] OR "cellcept"[All
Fields]) OR ("mycophenolic acid"[MeSH Terms]
OR ("mycophenolic"[All Fields] AND "acid"[All
Fields]) OR "mycophenolic acid"[All Fields] OR
("mycophenolate"[All Fields] AND "sodium"[All
Fields]) OR "mycophenolate sodium"[All Fields])
OR ("mycophenolic acid"[MeSH Terms] OR
("mycophenolic"[All Fields] AND "acid"[All
Fields]) OR "mycophenolic acid"[All Fields] OR
("sodium"[All Fields] AND "mycophenolate"[All
Fields]) OR "sodium mycophenolate"[All Fields])
OR ("mycophenolic acid"[MeSH Terms] OR
("mycophenolic"[All Fields] AND "acid"[All
Fields]) OR "mycophenolic acid"[All Fields] OR
("mycophenolate"[All Fields] AND "sodium"[All
Fields])) OR ("mycophenolic acid"[MeSH Terms]
OR ("mycophenolic"[All Fields] AND "acid"[All
Fields]) OR "mycophenolic acid"[All Fields] OR
"myfortic"[All Fields]) OR ("mycophenolic
acid"[MeSH Terms] OR ("mycophenolic"[All
Fields] AND "acid"[All Fields]) OR
"mycophenolic acid"[All Fields] OR
37
("mycophenolate"[All Fields] AND "mofetil"[All
Fields] AND "hydrochloride"[All Fields]) OR
"mycophenolate mofetil hydrochloride"[All
Fields]) OR ("mycophenolic acid"[MeSH Terms]
OR ("mycophenolic"[All Fields] AND "acid"[All
Fields]) OR "mycophenolic acid"[All Fields] OR
("mofetil"[All Fields] AND "hydrochloride"[All
Fields] AND "mycophenolate"[All Fields])) OR
("mycophenolic acid"[MeSH Terms] OR
("mycophenolic"[All Fields] AND "acid"[All
Fields]) OR "mycophenolic acid"[All Fields] OR
"rs 61443"[All Fields]) OR ("mycophenolic
acid"[MeSH Terms] OR ("mycophenolic"[All
Fields] AND "acid"[All Fields]) OR
"mycophenolic acid"[All Fields] OR "rs
61443"[All Fields]) OR ("mycophenolic
acid"[MeSH Terms] OR ("mycophenolic"[All
Fields] AND "acid"[All Fields]) OR
"mycophenolic acid"[All Fields] OR "rs61443"[All
Fields])) AND (systematic[sb] AND
"humans"[MeSH Terms] AND (English[lang] OR
Portuguese[lang] OR Spanish[lang])).
BVS
01/09/2017
(“Lúpus Eritematoso Sistêmico” OR “Lupus
Erythematosus, Systemic” OR “Lupus
Eritematoso Sistémico” OR “Doença de Libman-
Sacks” OR “Lúpus Eritematoso
Disseminado”) AND (“Micofenolato de
mofetila” OR “Mycophenolate Mofetil”)
1
CRD
01/09/2017
(Systemic Lupus Erythematosus) AND (Mycophenolate Mofetil)
2
EMBASE
4/09/2017
Search #1 systemic AND (‘lupus’/exp OR ‘lupus’) AND erythematosus Search #2 (‘mycophenolate mofetil’/exp OR ‘mycophenolate mofetil’) AND [embase]/lim Filtro: systematic reviews
105
TRIP
DATABASE
01/09/2017
(title:Lupus Erythematosus, Systemic)(title:Mycophenolate Mofetil )
0
TOTAL 160
38
ANEXO B. Qualidade da evidência de revisões sistemáticas (AMSTAR).
Questão/Estudo analisado
Singh et al., 2016a
Lee e Song, 2015
Tian et al., 2015
Tian et al., 2014
Maneiro et al., 2014
Pego-Reigosa et al., 2013
Henderson et al., 2012
1. Foi fornecido um projeto a priori? S NR NR NR NR NR S
2. Seleção de estudos e extração de dados foi realizada duplamente?
S NR S S NR S S
3. Foi realizada uma pesquisa/busca bibliográfica abrangente?
S S S S S S S
4. A situação da publicação (por exemplo, literatura cinzenta) foi utilizada como um critério de inclusão?
NR S NR NR NR NR S
5. Foi fornecida uma lista de estudos (incluídos e excluídos)?
S S S S S S S
6. Foram fornecidas as características dos estudos incluídos?
S S S S S S S
7. A qualidade científica dos estudos incluídos foi avaliada e documentada?
S S S S N S S
8. A qualidade científica dos estudos incluídos foi utilizada de forma adequada na formulação das conclusões?
S S S S S S S
9. Os métodos foram usados para combinar os resultados de estudos adequados?
S S S S S NA S
10. A probabilidade de viés de publicação foi avaliada?
NA NR S S NA NR S
11. O conflito de interesses foi informado? S S N N S S S
ESCORE TOTAL 10/11 8/11 8/11 8/11 6/11 8/11 11/11
Notas: S: Sim; N; Não; NR: Não é possível responder; NA: Não aplicável.
(continua)
39
ANEXO B. Qualidade da evidência de revisões sistemáticas (AMSTAR). (continuação)
Questão/Estudo analisado
Feng et al., 2013
Touma et al., 2011
Kamanamool et al., 2010
Lee et al., 2010
Mak et al., 2009
Walsh et al., 2007
Zhu et al., 2007
1. Foi fornecido um projeto a priori? NR NR NR NR NS NS NS
2. Seleção de estudos e extração de dados foi realizada duplamente?
S S S NR S S S
3. Foi realizada uma pesquisa/busca bibliográfica abrangente?
S S S S S S S
4. A situação da publicação (por exemplo, literatura cinzenta) foi utilizada como um critério de inclusão?
S S S S S S S
5. Foi fornecida uma lista de estudos (incluídos e excluídos)?
N N N S N S N
6. Foram fornecidas as características dos estudos incluídos?
S S S S S S S
7. A qualidade científica dos estudos incluídos foi avaliada e documentada?
S S S N S S S
8. A qualidade científica dos estudos incluídos foi utilizada de forma adequada na formulação das conclusões?
S S S N S S S
9. Os métodos foram usados para combinar os resultados de estudos adequados?
S S S S S S S
10. A probabilidade de viés de publicação foi avaliada? NA NA S S NA S S
11. O conflito de interesses foi informado? S N S N S S S
ESCORE TOTAL 9/11 8/11 9/11 6/11 9/11 10/11 9/11
Notas: S: Sim; N; Não; NR: Não é possível responder; NA: Não aplicável. (continua)
40
ANEXO B. Qualidade da evidência de revisões sistemáticas (AMSTAR). (continuação)
Questão/Estudo analisado
Moore e Derry, 2006
Singh et al., 2016b
Ardila et al., 2014
Oglesby et al., 2013
Schmajuk e Yazdany, 2011
1. Foi fornecido um projeto a priori? NS S NS NS NS
2. Seleção de estudos e extração de dados foi realizada duplamente?
NS S S N N
3. Foi realizada uma pesquisa/busca bibliográfica abrangente?
S S S N S
4. A situação da publicação (por exemplo, literatura cinzenta) foi utilizada como um critério de inclusão?
S S S S NA
5. Foi fornecida uma lista de estudos (incluídos e excluídos)?
N NA N N N
6. Foram fornecidas as características dos estudos incluídos?
S S S S S
7. A qualidade científica dos estudos incluídos foi avaliada e documentada?
N S S N N
8. A qualidade científica dos estudos incluídos foi utilizada de forma adequada na formulação das conclusões?
N S S N N
9. Os métodos foram usados para combinar os resultados de estudos adequados?
NA S S NA NA
10. A probabilidade de viés de publicação foi avaliada? NA NS N N N
11. O conflito de interesses foi informado? S N S S N
ESCORE TOTAL 6/11 9/11 8/11 4/11 2/11
Notas: S: Sim; N; Não; NR: Não é possível responder; NA: Não aplicável.
41
ANEXO C. Revisões sistemáticas selecionadas e os respectivos estudos primários analisados.
ESTUDOS PRIMÁRIOS INCLUÍDOS NAS REVISÕES SISTEMÁTICAS SELECIONADAS
REVISÕES SISTEMÁTICAS SELECIONADAS
Singh et al., 2016a
Singh et al., 2016b
Lee e Song, 2015
Ardila et al., 2014
Henderson et al., 2012
Liu et al.,
2012
Mak et al., 2009
Appel GB, Contreras G, Dooley MA, et al. Mycophenolate mofetil versus cyclophosphamide for induction treatment of lupus nephritis. J Am Soc Nephrol 2009; 20: 1103–1112.
X X X X
Bao H, Liu ZH, Xie HL, Hu WX, Zhang HT, Li LS. Successful treatment of class V+IV lupus nephritis with multi-target therapy. Journal of the American Society of Nephrology 2008;19(10):2001–10.
X X
Chan TM, Li FK, Tang CS, et al. Efficacy of mycophenolate mofetil in patients with diffuse proliferative lupus nephritis. Hong Kong-Guangzhou Nephrology Study Group. N Engl J Med 2000; 343: 1156–1162.
X X X X
Chan TM, Tse KC, Tang CS, Mok MY, Li FK. Hong Kong Nephrology Study Group. Long-term study of mycophenolate mofetil as continuous induction and maintenance treatment for diffuse proliferative lupus nephritis. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 1076–1084.
X X X
Chen W, Tang X, Liu Q, et al. Short-term outcomes of induction therapy with tacrolimus versus cyclophosphamide for active lupus nephritis: A multicenter randomized clinical trial. Am J Kidney Dis 2011; 57: 235–244.
X
Contreras G, Pardo V, Leclercq B et al. Sequential therapies for proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2004;350:971–80.
X
Dooley MA, Jayne D, Ginzler EM, Isenberg D, Olsen NJ, Wofsy D, et al. Mycophenolate versus azathioprine as maintenance therapy for lupus nephritis. N Engl J Med 2011;365:1886–95.
X
El-Shafey EM, Abdou SH, Shareef MM. Is mycophenolate mofetil superior to pulse intravenous cyclophosphamide for induction therapy of proliferative lupus nephritis in Egyptian patients? Clin Exp Nephrol 2010; 14: 214–221.
X X X X X
Feng X, Gu F, Chen W, et al. Mizoribine versus mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide for induction treatment of active lupus nephritis. Chin Med J (Engl) 2014; 127: 3718–3723.
X
Flores-Suarez LF, Villa AR. Open randomized trial comparing mycophenolate mofetil (MMF) vs intravenous cyclophosphamide (IV-CYC) as induction therapy for severe lupus nephritis (LN) [abstract]. Journal of the American Society of Nephrology 2004;15(Oct):122A.
X
(continua)
42
ANEXO C. Revisões sistemáticas selecionadas e os respectivos estudos primários analisados. (continuação)
ESTUDOS PRIMÁRIOS INCLUÍDOS NAS REVISÕES SISTEMÁTICAS SELECIONADAS
REVISÕES SISTEMÁTICAS SELECIONADAS
Singh et al., 2016a
Singh et al., 2016b
Lee e Song, 2015
Ardila et al., 2014
Henderson et al., 2012
Liu et al., 2012
Mak et al., 2009
Ginzler EM, Dooley MA, Aranow C, et al. Mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide for lupus nephritis. N Engl J Med 2005; 353: 2219–2228.
X X X X X X
Houssiau FA, D’Cruz D, Sangle S, Remy P, Vasconcelos C, Petrovic R, et al; MAINTAIN Nephritis Trial Group. Azathioprine versus mycophenolate mofetil for long-term immunosuppression in lupus nephritis: results from the MAINTAIN nephritis trial. Ann Rheum Dis 2010;69:2083–9. 15.
X
Hu W, Liu Z, Chen H et al. Mycophenolate mofetil vs cyclophosphamide therapy for patients with diffuse proliferative lupus nephritis. Chin Med J 2002;115:705–9
X X
Isenberg D, Appel G, Dooley MA et al. Mycophenolate mofetil compared with intravenous cyclophosphamide as induction for lupus nephritis. Ann Rheum Dis 2008;67(Suppl. II):S53.
X
Li X, Ren H, Zhang W, Xu Y, Shen P, Zhang Q, et al. Induction therapies for proliferative lupus nephritis: mycophenolate mofetil, tacrolimus and intravenous cyclophosphamide [abstract]. J Am Soc Nephrol 2009;20:391ª.
X X X
Li X, Ren H, Zhang Q, et al. Mycophenolate mofetil or tacrolimus compared with intravenous cyclophosphamide in the induction treatment for active lupus nephritis. Nephrol Dial Transplant 2012; 27: 1467–1472.
X X X X
LUNAR study. Appel GB, Looney RJ, Eisenberg RA, Rovin BH, Ginzler EM, Adler SG, et al. Protocol for the Lupus Nephritis Assessment with rituximab (LUNAR) Study [abstract]. Journal of the American Society of Nephrology 2006;17 (Abstracts):573A.
X
Mok CC, Ying SK, Tong KH, Siu YP, To CH, Yim CW, et al. Mycophenolate mofetil versus tacrolimus for active lupus nephritis: an extended observation of a randomized controlled trial [abstract]. Ann Rheum Dis 2009;68 Suppl 3:246.
X X X
Mok CC, Ying KY, Yim CW, et al. Tacrolimus versus mycophenolate mofetil for induction therapy of lupus nephritis: A randomised controlled trial and long-term follow-up. Ann Rheum Dis 2014
X X
(continua)
43
ANEXO C. Revisões sistemáticas selecionadas e os respectivos estudos primários analisados. (continuação)
ESTUDOS PRIMÁRIOS INCLUÍDOS NAS REVISÕES SISTEMÁTICAS SELECIONADAS
REVISÕES SISTEMÁTICAS SELECIONADAS
Singh et al., 2016a
Singh et al., 2016b
Lee e Song, 2015
Ardila et al., 2014
Henderson et al., 2012
Liu et al., 2012
Mak et al., 2009
Mulic-Bacic S, Antic D, Krizic M, Hajdarovic A, Mulic E. Mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide in treatment of lupus nephritis. Ann Rheum Dis. 2008;67 Suppl II:349.
X X X X
Ong LM, Hooi LS, Lim TO, et al. Randomized controlled trial of pulse intravenous cyclophosphamide versus mycophenolate mofetil in the induction therapy of proliferative lupus nephritis. Nephrology 2005; 10: 504–510.
X X X X X X
Sundel RP, Lisk L. Mycophenolate mofetil compared with intravenous cyclophosphamide as induction treatment for pediatric lupus nephritis: arandomized trial [abstract 1247]. American College of Rheumatology Annual Scientific Meeting, Oct 24-29, 2008, San Francisco (CL). 2008.
X
Sundel RP, Lisk L. Mycophenolate mofetil compared with intravenous cyclophosphamide as induction treatment for pediatric lupus nephritis: a randomized trial [abstract]. [Internet. Accessed July 7, 2016.] Available from: acr.confex.com/acr/2008/webprogram/Paper2748.html 87.
X
Sundel R, Solomons N, Lisk L. Aspreva Lupus Management Study (ALMS) Group. Efficacy of mycophenolate mofetil in adolescent patients with lupus nephritis: Evidence from a two-phase, prospective randomized trial. Lupus 2012; 21: 1433–1443.
X
Touma Z, Gladman DD, Urowitz MB, Beyene J, Uleryk EM, Shah PS. Mycophenolate mofetil for induction treatment of lupus nephritis: a systematic review and metaanalysis. J Rheumatol. 2011;38:69–78.
X
Walsh M, Solomons N, Lisk L, Jayne DR. Mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide for lupus nephritis with poor kidney function: a subgroup analysis of the Aspreva Lupus Management Study. Am J Kidney Dis 2013;61:710-5. 96.
X
Wang J, Hu W, Xie H, et al. Induction therapies for class IV lupus nephritis with non-inflammatory necrotizing vasculopathy: Mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide. Lupus 2007; 16: 707–712.
X X X X X
Total de estudos primários incluídos 4 16 9 9 11 7 10
44
ANEXO D. Revisões sistemáticas excluídas e os respectivos estudos primários analisados.
ESTUDOS PRIMÁRIOS INCLUÍDOS NAS REVISÕES SISTEMÁTICAS EXCLUÍDAS
REVISÕES SISTEMÁTICAS EXCLUÍDAS
Tian et al., 2015
Tian et al., 2014
Pego-Reigosa et al., 2013
Feng et al., 2013
Touma, 2011
Kamanamool et al., 2010
Walsh et al., 2007
Zhu et al., 2007
Appel GB, Contreras G, Dooley MA, et al. Mycophenolate mofetil versus cyclophosphamide for induction treatment of lupus nephritis. J Am Soc Nephrol 2009; 20: 1103–1112.
X X X
Chan TM, Li FK, Tang CS, et al. Efficacy of mycophenolate mofetil in patients with diffuse proliferative lupus nephritis. Hong Kong-Guangzhou Nephrology Study Group. N Engl J Med 2000; 343: 1156–1162.
X
Chan TM, Tse KC, Tang CS, Mok MY, Li FK. Hong Kong Nephrology Study Group. Long-term study of mycophenolate mofetil as continuous induction and maintenance treatment for diffuse proliferative lupus nephritis. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 1076–1084.
X X X X X X X
Contreras G, Pardo V, Leclercq B et al. Sequential therapies for proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2004;350:971–80.
X X X
Dooley MA, Jayne D, Ginzler EM, Isenberg D, Olsen NJ, Wofsy D, et al. Mycophenolate versus azathioprine as maintenance therapy for lupus nephritis. N Engl J Med 2011;365:1886–95.
X X
El-Shafey EM, Abdou SH, Shareef MM. Is mycophenolate mofetil superior to pulse intravenous cyclophosphamide for induction therapy of proliferative lupus nephritis in Egyptian patients? Clin Exp Nephrol 2010; 14: 214–221.
X
Flores-Suarez LF, Villa AR. Open randomized trial comparing mycophenolate mofetil (MMF) vs intravenous cyclophosphamide (IV-CYC) as induction therapy for severe lupus nephritis (LN) [abstract]. Journal of the American Society of Nephrology 2004;15(Oct):122A.
X
(continua)
45
ANEXO D. Revisões sistemáticas excluídas e os respectivos estudos primários analisados. (continuação)
ESTUDOS PRIMÁRIOS INCLUÍDOS NAS REVISÕES SISTEMÁTICAS EXCLUÍDAS
REVISÕES SISTEMÁTICAS EXCLUÍDAS
Tian et al., 2015
Tian et al., 2014
Pego-Reigosa et al., 2013
Feng et al., 2013
Touma, 2011
Kamanamool et al., 2010
Walsh et al., 2007
Zhu et al., 2007
Ginzler EM, Dooley MA, Aranow C, et al. Mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide for lupus nephritis. N Engl J Med 2005; 353: 2219–2228.
X X X X X
Ginzler EM, Wofsy D, Isenberg D, Gordon C, Lisk L, Dooley MA, for the ALMS Group. Nonrenal disease activity following mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide as induction treatment for lupus nephritis: findings in a multi-center, prospective, randomized, open-label, parallel-group clinical trial. Arthritis Rheum 2010;62:211–21.
X
Houssiau FA, D’Cruz D, Sangle S, Remy P, Vasconcelos C, Petrovic R, et al; MAINTAIN Nephritis Trial Group. Azathioprine versus mycophenolate mofetil for long-term immunosuppression in lupus nephritis: results from the MAINTAIN nephritis trial. Ann Rheum Dis 2010;69:2083–9. 15.
X X
Li X, Ren H, Zhang Q, et al. Mycophenolate mofetil or tacrolimus compared with intravenous cyclophosphamide in the induction treatment for active lupus nephritis. Nephrol Dial Transplant 2012; 27: 1467–1472.
X
Ong LM, Hooi LS, Lim TO, et al. Randomized controlled trial of pulse intravenous cyclophosphamide versus mycophenolate mofetil in the induction therapy of proliferative lupus nephritis. Nephrology 2005; 10: 504–510.
X X X X X
Wang J, Hu W, Xie H, et al. Induction therapies for class IV lupus nephritis with non-inflammatory necrotizing vasculopathy: Mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide. Lupus 2007; 16: 707–712.
X
Total de estudos incluídos
4 6 1 4 4 5 4 5