Patologia Geral Aula 18 Bases Moleculares Do Cancer 2
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Bases Moleculares do Câncer (2)
Patologia Geral – Medicina U.E.P.G. Professor Fabio Pos?glione Mansani
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Fenó?po maligno
• Autossuficiência nos sinais de crescimento. • Insensibilidade aos sinais inibidores do
crescimento. • Evasão da apoptose. • Potencial de replicação ilimitado. • Angiogênese man?da. • Capacidade de invadir e metas?zar. • Defeitos no reparo do DNA.
Fenó?po maligno
• Autossuficiência nos sinais de crescimento. • Insensibilidade aos sinais inibidores do
crescimento. • Evasão da apoptose. • Potencial de replicação ilimitado. • Angiogênese man?da. • Capacidade de invadir e metas?zar. • Defeitos no reparo do DNA.
Genes supressores de tumor
• A falha na inibição do crescimento consiste em uma das alterações fundamentas do processo de carcinogênese.
• Ação antagônica a dos oncogenes. • RB e p53 reconhecem o estresse genotóxico de qualquer
fonte e respondem através da finalização da proliferação.
• Outros genes supressores atuam sobre a diferenciação celular levando as células a entrarem em estado pós-‐mitó?co sem potencial de replicação.
Genes supressores de tumor
• As enzimas mediadas pelos genes supressores de tumor podem agir como: – Receptores de superYcie celular – Fatores de transcrição – Moléculas transmissoras de sinal – Inibidores do ciclo celular – Reguladores da resposta celular ao dano do DNA
Genes supressores de tumor
• RB – Relacionado ao re?noblastoma (40% são familiares). – Para sua manifestação são necessários duas mutações, envolvendo ambos os alelos no locus cromossômico 13q14.
Genes supressores de tumor
• RB – A enzima RB produzida pela ação do gene RB sobre a fase G1, entre a fase M e a fase S.
– No ponto de checagem G1 pode pausar a divisão t e m p o r a r i a m e n t e , evoluindo para uma fase d e q u i e s c ên c i a o u senescência.
Genes supressores de tumor
• p53 – Localizado no cromossomo 17p13.1 – Alteração gené?ca mais comum nos cromossomas humanos.
– Necessita de dois eventos (mutações) para desencadear o bloqueio da ação do p53.
– Síndrome de Li-‐Fraumeni tem 25 vezes mais risco de apresentar uma neoplasia maligna aos 50 anos que a população geral.
Genes supressores de tumor
• Ação do p53 – Regula centenas de genes – Atuação do gene não mutado:
• A?vação da interrupção temporária do ciclo celular • Indução da interrupção permanente do ciclo celular • A?vação da morte celular programada
– A?va a transcrição do miRNA (mir34) impedindo a transdução do sinal
Genes supressores de tumor
• A apoptose induzida pelo p53, quando do dano irreversível do DNA, é o úl?mo mecanismo protetor contra a transformação neoplásica.
• O p53 auxilia no reparo DNA pela interrupção do ciclo celular (fase G1) e a indução de genes de reparo do DNA.
• As neoplasias com mutação da p53 tem menor taxa de resposta a quimioterapia e radioterapia.
Genes supressores de tumor
• APC/ß-‐catenina – Gene da polipose adenomatosa colônica. – Diminuem a regulação dos sinais promotores do crescimento.
– Ambas as cópia do gene devem estar mutadas para o aparecimento do tumor.
Genes supressores de tumor
Fenó?po maligno
• Autossuficiência nos sinais de crescimento. • Insensibilidade aos sinais inibidores do
crescimento. • Evasão da apoptose. • Potencial de replicação ilimitado. • Angiogênese man?da. • Capacidade de invadir e metas?zar. • Defeitos no reparo do DNA.
Evasão da apoptose
• A morte celular por apoptose é uma resposta fisiológica. • A mutação nos genes que regulam a apoptose podem
levar ao acúmulo de células neoplásicas. • Apoptose – Via extrínseca: a?va a cascata das capases que clivam o DNA e outros substratos para causar a morte celular.
– Via intrínseca: a a?vação desta via leva a permeabilização da membrana mitocondrial externa, com liberação do citocromo C, que inicia a apoptose.
Evasão da apoptose
• Tumores que evitam a a pop t o s e d a c é l u l a neoplásica induzem a formação da inibidores de proteínas da apoptose (IAP), as quais inibem as capases.
Fenó?po maligno
• Autossuficiência nos sinais de crescimento. • Insensibilidade aos sinais inibidores do
crescimento. • Evasão da apoptose. • Potencial de replicação ilimitado. • Angiogênese man?da. • Capacidade de invadir e metas?zar. • Defeitos no reparo do DNA.
Potencial de replicação ilimitado
• As células humanas tem potencial de duplicação que chega de 60 a 70 episódios.
• Quando alcançam sue limite em número de divisões tornam-‐se senescentes, fenômeno mediado pelo encurtamento progressivo dos telômeros.
• A instabilidade genômica do tumor leva a replicação ilimitada, pela rea?vação da telomerase.
• A manutenção do telômero é observado na totalidade dos tumores.
Fenó?po maligno
• Autossuficiência nos sinais de crescimento. • Insensibilidade aos sinais inibidores do
crescimento. • Evasão da apoptose. • Potencial de replicação ilimitado. • Angiogênese man?da. • Capacidade de invadir e metas?zar. • Defeitos no reparo do DNA.
Angiogênese
• O limite de desenvolvimento do tumor sólido sem vascularização é 1 a 2 mm.
• A angiogênese é fenômeno biológico necessário para a formação dos tumores malignos.
• Neoangiogênese determina formação de vasos “anormais” – tem permeabilidade aumentada, são dilatados e apresentam uma conexão aleatória.
Angiogênese
• Angiogênese tumoral. – Provê oxigênio e nutrientes. – As células endoteliais recém formadas es?mulam o crescimento das células endoteliais através da secreção de fatores de crescimento (IGF, PDGF).
• O acionamento angiogênico é desencadeado por muitos esmmulos, entre eles a hipóxia, que a?va citocinas pré-‐angiogênicas (VEGF e bEGF).
Angiogênese
• Fatores angiogênicos e an?-‐angiogênicos são regulados por muitos genes mutados em células malignas.
• O bloqueio da angiogênese representa alvo para novas terapias an?-‐neoplásicas, como o bevacizumab.
Fenó?po maligno
• Autossuficiência nos sinais de crescimento. • Insensibilidade aos sinais inibidores do
crescimento. • Evasão da apoptose. • Potencial de replicação ilimitado. • Angiogênese man?da. • Capacidade de invadir e metas?zar. • Defeitos no reparo do DNA.
Invasão e metástase
• Marca dos tumores malignos. • Apesar de grande quan?dade de células malignas
entrarem na circulação diariamente, apenas algumas acabam determinando a metástase.
• A formação da metástase compreende duas partes: – Invasão de MEC. – Disseminação vascular, instalação das células tumorais e colonização.
Invasão e metástase
• Invasão da MEC – Alteração das interações entre as células do tumor (regulação diminuída da E-‐Caderina)
-‐ Degradação loca l da membrana basal (células tumorais produzem enzimas proteolí?ca ou es?mulam as células da MEC a secretarem proteases)
Invasão e metástase
• Invasão da MEC (2) – Alteração na ligação das c é l u l a s t umo r a i s à s proteínas da MEC (perda da adesão)
– Migração (solta-‐se da matriz na extremidade fi n a l e c o n t r a i o citoesqueleto de ac?na para progredir)
Invasão e metástase
• Mecanismo de defesa contra células neoplásicas na circulação – Estresse mecânico – Apoptose es?mulada pela falta de adesão – Defesa imune inapta e adapta?va
• Adesões das células malignas – Homompicas – Heterompicas
Invasão e metástase
• Adesão ao endotélio (moléculas de adesão – integrinas e receptores de laminina)
• Penetração na membrana basal endotelial (enzimas proteolí?cas)
Invasão e metástase
• Sí?o da metástase – Anatômico, determinado pela localização da lesão primária e do primeiro capilar disponível para drenagem.
– Tropismo por órgão específico • Moléculas de adesão com ligantes encontrados em determinados órgãos
• Quimiocinas e seus respec?vos receptores em determinados tecidos.
• Tecido alvo com ambiente permissível ou não.
Invasão e metástase
• Gené?ca molecular da metástase (hipóteses) – Evolução clonal onde apenas os sub-‐clones mais heterogêneos tem a capacidade de causar metástases.
– Assinatura metastá?ca decorrentes de muitas anomalias intrínsecas das células tumorais e de seu microambiente (estroma, células imunes infiltrantes e angiogênese).
– A expressão gênica do indivíduo favoreceria a metástase. – Disseminação de raras células tronco tumorais.
Fenó?po maligno
• Autossuficiência nos sinais de crescimento. • Insensibilidade aos sinais inibidores do
crescimento. • Evasão da apoptose. • Potencial de replicação ilimitado. • Angiogênese man?da. • Capacidade de invadir e metas?zar. • Defeitos no reparo do DNA.
Instabilidade genômica
• O câncer é um doença rara frente a grande quan?dade de eventos mutagênicos a que é subme?do (ambiental e gené?co).
• Alta capacidade de reparo do DNA ou de eliminar as células com danos irreparáveis.
• Indivíduos que nascem com defeitos hereditários nas proteínas de reparo do DNA tem risco muito aumentado de desenvolver câncer.
• Instabilidade genômica ocorre quando ambas as cópias do gene de reparo do DNA foram perdidas.
Instabilidade genômica
• Defeitos em sistemas de reparo do DNA acometem três situações: – Reparo do pareamento errôneo (Síndrome do CA colo-‐retal hereditários sem polipose)
– Reparo de excisão de nucleomdeo (Xeroderma pigmentoso) – Reparo de recombinação (síndrome de Bloom, síndrome ataxia-‐telangectasia)
Instabilidade genômica
• Desregulação de genes – Alterações cromossômicas
• Translocações e inversões (tumores hematopoié?cos). • Deleções (tumores sólidos, relacionados a perda de genes supressores tumorais.
Instabilidade genômica
• Amplificação gênica – Reduplicação ou amplificação de DNA levando a grande quan?dades de cópias do gene com consequente superexpressão de seu produto (N-‐MYC, HER2).
• Alteração epigené?ca – Alterações reversíveis e hereditárias na expressão gênica que ocorrem sem mutação; são silenciadas por me?lação do DNA.
miRNA e Câncer
• OS miRNA são pequenos RNA não codificantes, em fita única e com até 22 nucleomdeos.
• São incluídos ao complexo de silenciamento induzido pelo RNA.
• Controlam o crescimento, diferenciação e a sobrevivência celular. • Deleções e amplificações dos locus de RNA foram iden?ficadas em muitas neoplasias.