Planes docentes centrales Tratamiento de las dislipemias Noviembre de 2007.

Planes docentes centrales

Tratamiento de las dislipemias

Noviembre de 2007


Tratamiento de las dislipemiasTratamiento de las dislipemias

Profesores y revisores del tema:

Antoni Ballester - Centro de Salud Arquitecte Bennassar Onofre Caldés - Servicio de Cardiología del Hospital Son DuretaCecilia Calvo Pita - Servicio de Farmacia, SSCC del Servei de Salut de les Illes BalearsFrancisco Campoamor – farmacólogo clínico, Hospital Son DuretaJosep Estelrich - Gerencia de Atención Primaria de Mallorca Francisca Fiol - Centro de Salud Son SerraJordi Guerrero - Servicio Medicina Interna del Hospital Monte ToroNora Izco – FAP de Mallorca, Servicio de Farmacia del Hospital Son LlàtzerVictor Llodrá – Servicio de Farmacia del Hospital de Manacor Joan Martínez - Servicio de Cardiología del Hospital Can MissesJosefina Olivares – Servicio de Endocrinología del Hospital Son LlàtzerLluis Masmiquel - Servicio de Endocrinología del Hospital Son LlàtzerSantiago Mairata – Centro de Salud Martí SerraCarmen Parga - Servicio de Medicina Interna del Hospital de ManacorCarmen Pata – FAP de Ibiza-FormenteraVicente Pereg - Servicio de Endocrinologia del Hospital Son DuretaFernando Rigo - Centro de Salud Emili Darder Tomas Ripoll - Servicio de Cardiología del Hospital Son LlàtzerTomás Rodríguez - Centro de Salud Son Ferriol Carmen Santos - Médico de Atención Primaria de IbizaRafael Torres - FAP de Ibiza-Formentera

Dirección y coordinación del curso:Cecilia Calvo Pita – Servicio de Farmacia, SSCC del Servei de Salut de les Illes Balears



Objetivo de la sesión:Objetivo de la sesión:

Análisis, valoración y aplicación de las evidencias derivadas de los ensayos clínicos, con el fin de

realizar una SELECCIÓN de fármacos hipolipemiantes para la Guía Farmacoterapéutica Interniveles de Baleares y de definir el LUGAR EN

LA TERAPÉUTICA para cada uno de ellos



prevención primaria intervenciones preventivas en población sana con dislipemia

versus

prevención secundaria intervenciones sobre personas con antecedentes de enfermedad cardiovascular (coronaria, cerebrovascular, arterial periférica)

Tratamiento con fármacos hipolipemiantes para Tratamiento con fármacos hipolipemiantes para la prevención de la enfermedad cardiovascularla prevención de la enfermedad cardiovascular



Prevención Primaria

HIPERCOLESTEROLEMIA CT ≥ 250 mg/dL ó LDL ≥ 130 mg/dL

HIPERTRIGLICERIDEMIA TG ≥ 200 mg/dL

Prevención Secundaria

HIPERCOLESTEROLEMIA CT ≥ 200 mg/dL ó LDL ≥ 100 mg/dL

HIPERTRIGLICERIDEMIA TG ≥ 150 mg/dL

Diagnóstico de las dislipemiasDiagnóstico de las dislipemiasvalores objetivo de lípidos plasmáticosvalores objetivo de lípidos plasmáticos

La hipercolesterolemia

es uno de los principales factores

de riesgo de morbilidad y mortalidad

cardiovascular



RIESGO

CARDIOVASCULAR

Tratar el riesgo, no el colesterol!!!

Papel de los diferentes factores de Papel de los diferentes factores de riesgo cardiovascular en la población riesgo cardiovascular en la población

españolaespañola



Fuente: Boletín de Información Farmacoterapéutica de Navarra Vol 15, Nº 1, enero de 2007

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Actitud clínica Actitud clínica ante la ante la

dislipemiadislipemia


Guía Clínica Nº 3, 2006

RIESGO CARDIOVASCULAR

Gerencia de Atención Primaria de Mallorca


Tablas REGICORTablas REGICOR



Se asumen las tablas REGICOR como método de estimación del riesgo coronario, que se calcula en base a las siguientes características del paciente: sexodiabetestabacoedadPAs y PAdcolesterol totalHDL colesterol



¿Cuándo tratar?¿Cuándo tratar?Hipercolesterolemia Hipercolesterolemia

en prevención en prevención primariaprimaria



¿Cuándo tratar?¿Cuándo tratar?Hipercolesterolemia en prevención secundariaHipercolesterolemia en prevención secundaria



¿Cuándo tratar en hipertrigliceridemia?¿Cuándo tratar en hipertrigliceridemia?



Iniciar con medidas higiénico dietéticas y mantenerlas aunque se instaure tratamiento farmacológico

Incidir en la reducción de los otros factores de riesgo: HTA, tabaquismo, sedentarismo,…

Tratamiento no farmacológicoTratamiento no farmacológicomodificación del estilo de vidamodificación del estilo de vida



Tratamiento farmacológicoTratamiento farmacológico

ESTATINAS

FIBRATOS

RESINAS

EZETIMIBA

OMEGA-3

Los fármacos se incorporan a la Guía Interniveles de Baleares

tomando como criterios de selección la eficacia, seguridad,

adecuación y coste comparados, o bien las que aporten mayores evidencias en dichos criterios

ENSAYOS CLÍNICOS



Evolución de la investigación clínica con Evolución de la investigación clínica con fármacos hipolipemiantesfármacos hipolipemiantes

Fuente: Sacylite Nº 2, 2004.


Tratamiento de las dislipemias: Tratamiento de las dislipemias: ESTATINASESTATINAS

ESTATINAS

•Actúan mediante la inhibición de la HMG-CoA reductasa, disminuyendo la síntesis de colesterol y provocando un descenso de los valores de CT y LDL

•No se descartan mecanismos de acción adicional, que puedan contribuir a su eficacia en la prevención del desarrollo de la enfermedad CV

→ Es posible que su efecto beneficioso sobre la morbimortalidad cardiovascular no se correlacione únicamente con la capacidad reductora del colesterol plasmático



Las estatinas presentan igual capacidad de reducir el LDL plasmático cuando se emplean a dosis equipotentes

Capacidad para reducir el colesterol: Capacidad para reducir el colesterol: “potencia”“potencia”

Dosis diaria

5 mg 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg

LOVASTATINA 21 29 37 45

SIMVASTATINA 23 27 32 37 42

PRAVASTATINA 15 20 24 29 33

FLUVASTATINA 10 15 21 27 33

ATORVASTATINA 31 37 43 49 55

La mayor potencia como “reductores del colesterol” no implica mayor evidencia de eficacia sobre variables de morbimortalidad

cardiovascular

Porcentajes de reducción del LDL plasmático



•Frente a placebo y los comparativos no son a dosis equipotentes → se seleccionarán aquellas moléculas con mayores evidencias de eficacia

•Diseño diferente para cada ensayo → dificulta la comparación indirecta

•En poblaciones con un riesgo basal de enfermedad cardiovascular muy diferente al nuestro (países anglosajones y Norte de Europa)

•Escasos datos para determinados grupos poblacionales: mujeres y ancianos

•Variables de valoración combinadas de morbimortalidad CV, que dificultan el análisis del beneficio real

Características de los ensayos clínicos con estatinasCaracterísticas de los ensayos clínicos con estatinas

Únicamente se han seleccionado los ensayos de larga duración que miden variables de valoración de morbimortalidad cardiovascular, y no

aquellos que miden variables intermedias relacionadas con la disminución de la concentración plasmática de colesterol



Ensayos con estatinas en Ensayos con estatinas en prevención primariaprevención primaria

PRAVA LOVAS PRAVA PRAVA ATORVA ATORVA

Se muestran los datos de RAR (%) y con borde rojo lo que resultaron ser estadísticamente significativos. En la caja roja se muestran los NNT en caso de resultados estadísticamente significativos.

Fuente (modificada): Sacylite Nº 2, 2004.



Fuente: Boletín de Información Farmacoterapéutica de Navarra Vol 15, Nº 1, enero de 2007

Riesgo CV poblacional basal en diferentes paísesRiesgo CV poblacional basal en diferentes países

Se discute la aplicabilidad de los ensayos de estatinas en prevención primaria a la población de nuestro país, con tasas de mortalidad CV inferiores a las de los países de los ensayos clínicos

Estos pacientes están sanos, en los que hay que meditar cuidadosamente el balance beneficio-riesgo



Ensayos con estatinas en Ensayos con estatinas en prevención prevención secundariasecundaria

SIMVASTATINA 20-40 mg/día4SHPS

Reducción de la morbimortalidad coronaria y la mortalidad total frente a placebo

PRAVASTATINA 40 mg/díaLIPIDCAREPROSPER

Reducción de la morbimortalidad coronaria y la mortalidad total frente a placebo

FLUVASTATINA 80 mg/díaLIPSFLARE

No demuestra reducción de la mortalidad total frente a placebo

ATORVASTATINA 10-80 mg/díaAVERTMIRACLGREACE

No demuestra reducción de la mortalidad total frente a placebo



¿terapia intensiva con atorvastatina 80 mg/día?¿terapia intensiva con atorvastatina 80 mg/día?

Se ha postulado que la reducción del LDL por debajo de los 100 mg/dL consigue un beneficio adicional en la reducción de los eventos cardiovasculares, sin embargo son necesarios más estudios que confirmen que los beneficios superan los riesgos

ensayo comparador resultados

PROVE-IT-TIMI vs pravastatina 40 mg/día Reducción de morbilidad cardiovascular, pero no mortalidad total

ALLIANCE vs práctica médica habitual Reducción de morbilidad cardiovascular, pero no mortalidad total

TNT vs atorvastatina 10 mg/día Reducción de morbilidad cardiovascular, pero no mortalidad total

IDEAL vs simvastatina 20 mg/día No hay diferencias en morbimortalidad coronaria



Eficacia de las estatinas Eficacia de las estatinas en en prevención secundariaprevención secundaria versusversus prevención primariaprevención primaria

Fuente: Estatinas. Selección de Medicamentos 02/05, mayo de 2005. Área de Evaluación de Medicamentos del Principado de Asturias

La eficacia de las estatinas es riesgo dependiente: el beneficio es mayor en los pacientes con riesgos elevados o con enfermedad cardiovascular establecida

Por ello los resultados en los ensayos de prevención primaria son menos consistentes que en prevención secundaria

Prevención secundaria



Eficacia de las estatinas en poblaciones especialesEficacia de las estatinas en poblaciones especiales

•El tratamiento con estatinas en mujeres sólo ha demostrado disminución de la morbilidad en presencia de enfermedad cardiovascular establecida

•Los ancianos deben ser candidatos a tratamiento con estatinas en prevención secundaria, sin embargo los beneficios en prevención primaria no están establecidos para pacientes mayores de 70 años

•La diabetes no es un equivalente de riesgo coronario, y por ello no se debe tratar a los pacientes diabéticos con estatinas independientemente de su riesgo cardiovascular o coronario global

•No existen evidencias que justifiquen la recomendación de prescribir estatinas en prevención primaria a todos los hipertensos con independencia de su riesgo cardiovascular o coronario global



Seguridad de las estatinas: efectos Seguridad de las estatinas: efectos adversosadversos

•Bien toleradas a dosis recomendadas (toxicidad dosis-dependiente)

•Los efectos adversos más frecuentes son moderados y transitorios: molestias gastrointestinales, cefalea, insomnio y erupción cutánea. La aparición de insomnio crónico o diarrea intensa justifican la suspensión del tratamiento

Alteraciones hepáticas: aumento de transaminasas hepáticas, sobre todo con dosis de 80 mg de atorvastatina. Es dosis dependiente y aparece al inicio del tratamiento, no se repite al reiniciar después de suspender o al cambiar a otra estatina. Suspender tratamiento en caso de elevaciones 3 veces superiores al valor normal

Toxicidad muscular: efecto de clase dosis-dependiente. Elevaciones de la CPK entre 3 y 10 veces, en el último caso hay que suspender el tratamiento. En casos excepcionales puede aparecer rabdomiolisis que puede complicarse con fallo renal



Con los datos actuales no se puede afirmar que ninguna estatina presente un perfil de efectos adversos más favorable que las otras, salvo en el caso de cerivastatina, retirada del mercado en 2001 por toxicidad muscular

Seguridad comparada de las estatinasSeguridad comparada de las estatinas



Adecuación comparada de las estatinasAdecuación comparada de las estatinasINTERACCIONES

Interacción con fibratos (gemfibrozilo) de gran relevancia clínica ya que puede ocasionar rabdomiolisis

Las que se metabolizan a través del CYP450: interacción con inhibidores enzimáticos (ciclosporina, inhibidores de la proteasa,…) y con anticoagulantes orales

Pravastatina no se metaboliza a través del CYP450 → no origina interacciones a nivel de metabolismo hepático

CONTRAINDICACIONES

Contraindicadas en embarazo (categoría X de la FDA) y lactancia, también en pacientes con hepatopatía

POSOLOGÍA

Administración una vez al día, preferiblemente por la noche (salvo atorvastatina), pero a cualquier hora si se facilita el cumplimiento

Incrementar dosis cada 4 semanas para minimizar efectos adversos



Coste comparado de las estatinasCoste comparado de las estatinas28 días de tratamiento28 días de tratamiento

7,29

14,58

3,22

6,44

12,88

25,76

9,08

18,17

36,34

15,11

22,1

34,78

27,01

45,74

53,97

53,97

0 10 20 30 40 50 60

LOVASTATINA 20 mg/día

LOVASTATINA 40 mg/día

SIMVASTATINA 10 mg/día




PRAVASTATINA 10mg/día



FLUVASTATINA 20mg/día



ATORVASTATINA 10 mg/día




Lovastatina, simvastatina y pravastatina según precio de referencia en vigor a partir del 1 de marzo de 2007. Atorvastatina y fluvastatina según información del catálogo corporativo de medicamentos del ib-salut de diciembre de 2006.



SELECCIÓN DE ESTATINAS

•Pravastatina es la única estatina que ha demostrado disminuir la mortalidad cardiovascular en ensayos de prevención primaria (WOSCOPS). Simvastatina (4S y HPS) y pravastatina (LIPID) han demostrado disminuir la mortalidad cardiovascular y total en prevención secundaria

•Con los datos actuales, no se puede afirmar que ninguna de las estatinas comercializadas actualmente en nuestro país presente un perfil de efectos adversos más favorable que las otras

•Una ventaja de pravastatina es su bajo potencial de interacciones, lo que la convierte en la estatina de uso preferente en pacientes tratados con otros medicamentos que puedan ocasionar interacciones de relevancia clínica con estatinas

•Simvastatina es la alternativas de menor coste, situación favorecida por la existencia de especialidades farmacéuticas genéricas

Por todo lo expuesto, simvastatina y pravastatina se consideran como las estatinas de elección para la Guía Farmacoterapéutica Interniveles de Baleares,

dado que son las dos que aportan evidencias más robustas en la prevención de la morbimortalidad cardiovascular y porque ninguna otra estatina presenta ventajas

en lo que a seguridad, adecuación y coste se refiere


Tratamiento de las dislipemias: Tratamiento de las dislipemias: FIBRATOSFIBRATOS

FIBRATOS

•Actúan estimulando la actividad de la lipoproteín-lipasa: disminuyen el LDL y sobre todo los triglicéridos plasmáticos → utilidad en las hipertrigliceridemias e hiperlipidemia mixta con predominio de hipertrigliceridemia

•Útiles en combinación con estatinas en dislipemias familiares o graves



Eficacia de los fibratosEficacia de los fibratos

Ningún fibrato ha demostrado reducir la mortalidad total, ni en prevención primaria ni en prevención secundaria de la enfermedad

cardiovascular

•GEMFIBROZILO ha demostrado reducir la morbimortalidad coronaria frente a placebo a los 5 años en ensayos de prevención primaria (HHS) y de prevención secundaria (VA-HIT) frente a placebo

•FENOFIBRATO no ha demostrado diferencias en morbimortalidad coronaria frente A placebo a los 5 años, en un ensayo de prevención primaria (FIELD)

•BEZAFIBRATO no ha demostrado diferencias en morbimortalidad coronaria frente a placebo a los 6 años, en un ensayo de prevención secundaria (BIP)



Seguridad de los fibratosSeguridad de los fibratos

•Son fármacos en general bien tolerados, los efectos adversos más habituales (5% de los pacientes) son de tipo digestivo: dolor abdominal, dispepsia, náuseas

•Pueden provocar elevación de la enzimas hepáticas

•Pueden provocar litiasis (contraindicados en pacientes con historia de colelitiasis)

•Por interacción con estatinas pueden provocar toxicidad muscular → elevado riesgo de rabdomiolisis por gemfibrozilo

•Contraindicados en el embarazo, no se recomiendan en la lactancia



SELECCIÓN DE FIBRATOS

•Gemfibrozilo es el fármaco para el cual existen mayores evidencias de eficacia en cuanto a reducción de la morbimortalidad coronaria, tanto en prevención primaria (HHS), como en prevención secundaria (VA-HIT)

•La desventaja de gemfibrozilo es que es el fibrato para el que hay descrito un mayor riesgo de rabdomiolisis cuando se emplea en combinación con estatinas

•Fenofibrato es el fármaco mas económico del grupo

gemfibrozilo y fenofibrato son los fibratos de elección para la Guía Farmacoterapéutica Interniveles de Baleares


Tratamiento de las dislipemias: Tratamiento de las dislipemias: RESINASRESINAS

RESINAS

•Actúan impidiendo la reabsorción intestinal de ácidos biliares, aumentando la eliminación de colesterol

•Producen un descenso del LDL plasmático

•Indicadas en la hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia mixta, como alternativa a las estatinas o en combinación con ellas

•De elección en niños y embarazadas


Tratamiento de las dislipemias: Tratamiento de las dislipemias: RESINASRESINAS

SELECCIÓN DE RESINAS

colestiramina es la resina de elección para la Guía Farmacoterapéutica Interniveles de Baleares

•Colestiramina es la única resina que ha demostrado reducir la morbilidad coronaria frente a placebo a los 7 años en un ensayo de prevención primaria (LRC-CPPT)

•Los efectos adversos son de tipo gastrointestinal, bastante frecuentes, por lo que pueden comprometer el cumplimiento terapéutico

•Interacción con numerosos fármacos y nutrientes a nivel de absorción


Tratamiento de las dislipemias: Tratamiento de las dislipemias: EZETIMIBAEZETIMIBA

EZETIMIBA

Actúa impidiendo la absorción intestinal de colesterol por un mecanismo aún desconocido

Sus indicaciones clínicas son:

•Hipercolesterolemia primaria: en monoterapia si no se pueden emplear estatinas o en combinación con una estatina si ésta no es suficiente

•Hipercolesterolemia familiar homocigótica, en combinación con una estatina

•Sitosterolemia homocigótica, en monoterapia



Eficacia de ezetimibaEficacia de ezetimiba

•Los ensayos clínicos con ezetimiba (sola o asociada a estatinas) son frente a placebo y de corta duración (6 meses como máximo)

•Ezetimiba incrementa la capacidad reductora del LDL de simvastatina cuando se asocia a ella

•Miden variables intermedias relacionadas con los valores plasmáticos de lípidos, pero no investigan variables de morbimortalidad cardiovascular

•No se compra en ningún estudio ezetimiba con una estatina, ni ezetimiba con una resina (similar mecanismo de acción)

•La evidencia de eficacia de ezetimiba en hipercolesterolemia familiar homocigótica y en sitosterolemia homocigótica es escasa



Seguridad de ezetimibaSeguridad de ezetimiba

Sólo se dispone de datos de seguridad a corto plazo (6 meses en los ensayos clínicos)

•Los efectos adversos más frecuentes son: cefalea, dolor abdominal y diarrea. Si se asocia a una estatina se incrementan: cansancio, estreñimiento, flatulencia, nauseas, mialgias

•Notificaciones post-autorización de cuadros de hipersensibilidad con erupción cutánea y angioedema

•Más raramente: elevaciones de la CPK, hepatitis, pancreatitis aguda y trombocitopenia


Tratamiento de las dislipemias: Tratamiento de las dislipemias: OMEGA-3OMEGA-3

ÁCIDOS GRASOS OMEGA-3

Son lípidos que se encuentran en distintos tipos de pescado y que se pueden ingerir en una dieta equilibrada

Modifican el perfil lipídico: disminuyen TG plasmáticos

Sus indicaciones clínicas son:

•Hipertrigliceridemia endógena, en monoterapia o asociados a estatinas

•Tras un infarto de miocardio, en combinación con los tratamientos de referencia


Tratamiento de las dislipemias: Tratamiento de las dislipemias: OMEGA-3OMEGA-3

Ensayos de los ác. grasos omega-3Ensayos de los ác. grasos omega-3

•Los ensayos clínicos ácidos grasos omega-3 en hipertrigliceridemia son de corta duración y miden variables intermedias relacionadas con los valores plasmáticos de lípidos, pero no investigan variables de morbimortalidad cardiovascular: resultan similares a gemfibrozilo en la reducción de los TG plasmáticos en un ensayo de sólo 12 semanas de duración, y en otro resultan inferiores a gemfibrozilo

•En prevención secundaria tras un IAM reducen la morbimortalidad cardiovascular frente a placebo a los 3,5 años en un ensayo clínico (GISSI-P) con numerosas deficiencias metodológicas

•Los datos de seguridad son escasos y a corto plazo. A las dosis empleadas en el post-IAM, existe riesgo de sangrado



Ezetimiba y ácidos grasos omega-3 no aportan datos sólidos de eficacia sobre morbimortalidad cardiovascular, característica que sí cumplen los otros grupos de fármacos hipolipemiantes: ESTATINAS, FIBRATOS y RESINAS

Además, no se conoce su perfil de efectos adversos a largo plazo

EZETIMIBA Y ÁCIDOS OMEGA-3



FÁRMACOS DE ELECCIÓN EN EL TRATAMIENTO DE LAS DISLIPEMIAS

FÁRMACO Posología recomendada Casos en que se recomienda

SIMVASTATINA 20-40 mg c/24h•Hipercolesterolemia•Dislipemia mixta (si necesidad de estatina)

PRAVASTATINA 40 mg c/24h

•Hipercolesterolemia, en caso de riesgo de interacciones•Dislipemia mixta (si necesidad de estatina)

GEMFIBROZILO600mg c/12h900 mg c/24h

•Hipertrigliceridemia en monoterapia

•Dislipemia mixta (si necesidad de fibrato en asociación con estatina)

FENOFIBRATO100 mg c/8h200-250 mg c/24h (retard)

COLESTIRAMINA 12-24 g /día•Hipercolesterolemia en niños y embarazo



SEGUNDA OPCIÓN TERAPÉUTICA

FÁRMACO

POSOLOGÍA Casos en que se recomienda

Dosis inicial/dosis máxima

Posología recomendada

ATORVASTATINA10 mg diarios/ 80 mg diarios

10-40 mg c/24h

•Hipercolesterolemias severas o no consecución del objetivo terapéutico con las estatinas de elección•Dislipemia mixta (si necesidad de estatina)

FÁRMACO

POSOLOGÍA Casos en que se recomienda

Dosis inicial/dosis máxima

Posología recomendada

EZETIMIBA 10 mg diarios 10 mg c/24h

•Casos refractarios a dosis máximas de estatinas•Pacientes que presentan mala tolerancia a estatinas y resinas, o pacientes que las tengan contraindicadas

TERCERA OPCIÓN TERAPÉUTICA



Fuente: JR Laporte, conferencia del 7 de enero de 2007 en Palma de Mallorca

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