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ProstaglandinasProstaglandinas

Analgésicos Analgésicos

AntiAnti--inflamatóriosinflamatórios

ProstaglandinasProstaglandinas

Analgésicos Analgésicos

AntiAnti--inflamatóriosinflamatóriosProf. Herval de Lacerda Bonfante

Departamento de Farmacologia

Anti-inflamatórios

AINES

Esteroidais

AntiAnti--inflamatórios Não inflamatórios Não EsteroidaisEsteroidais(AINES)(AINES)

AntiAnti--inflamatórios Não inflamatórios Não EsteroidaisEsteroidais(AINES)(AINES)

Anti-inflamatórios

Analgésicos

Antipiréticos

Analgésicos Analgésicos –– AntiAnti--inflamatórios Não inflamatórios Não EsteroidaisEsteroidais -- AINESAINES

Analgésicos Analgésicos –– AntiAnti--inflamatórios Não inflamatórios Não EsteroidaisEsteroidais -- AINESAINES

Histórico

Aspirina (AAS) – 1899

Indometacina – 1964

Ibuprofeno - 1969

1971 – descoberta do mecanismo de ação do AAS

Diclofenaco - 1974

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AINES - HistóricoAINES - Histórico

� Década de 90 – COX1 e COX2

� 1999 e 2000 – Surgimento (EUA e Brasil) dos

AINES seletivos para COX2

� 2004 – Retirada do mercado rofecoxib (COX2

seletivo)

AINES e ProstaglandinasAINES e ProstaglandinasAINES e ProstaglandinasAINES e Prostaglandinas

PatológicoPatológicoFebreFebreDor Dor InflamaçãoInflamação

ProstaglandinasFisiológico – gastrointestinal e renal

ProstaglandinasProstaglandinas –– Efeitos Efeitos FisiológicosFisiológicos

ProstaglandinasProstaglandinas –– Efeitos Efeitos FisiológicosFisiológicos

FisiologiaGastro – intestinal

Aumento da produção de muco

Redução da produção deácido clorídrico

Vasodilatação da mucosa

Prostaglandinas Prostaglandinas –– Efeitos Efeitos FisiológicosFisiológicos

Prostaglandinas Prostaglandinas –– Efeitos Efeitos FisiológicosFisiológicos

FisiologiaRenal

Aumento do fluxo sanguíneo

Aumento da eliminaçãode sódio

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Fosfolipídeos Fosfolipase

Ácido Araquidônico

Cicloxigenase PGG2

PGH2

Prostaglandina Sintase

PGE2PGF2αααα PGD2

ProstaglandinasProstaglandinas –– Efeitos Efeitos PatológicosPatológicos




Dor

Inflamação

Febre



DorAumento da sensibilização

de nociceptores

Aumento da percepção de dor

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InflamaçãoPGE2 e PGI2

Aumento de fluxo sanguineo

Aumento da permeabilidade vascular

Aumento da infiltração leucocitária

InflamaçãoInflamaçãoNormal

Inflamado

arteríolavênula

Arteríola dilatada Vênula dilatada

↑↑↑↑ Fluxo sanguíneo



FebreControle hipotalâmico : produção x perda de calor

Infecção, dano tecidual, inflamação, neoplasia maligna

Aumento de citocinas: IL-1β, IL-6 e TNFα

Indução de COX 2

Liberação de PGE 2

Fosfolipídeos Fosfolipase Ácido Araquidônico

CicloxigenasePGG2

PGH2


PGE2PGF2αααα

PGD2

AspirinaAINES

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CicloxigenasePGG2

PGH2

↑Lipoxigenase

LeucotrienosBroncoconstriçãoAsma

Fosfolipídeos FosfolipaseÁcido Araquidônico

CicloxigenasePGG2

PGH2Prostaciclina Sintase

Prostaciclina (Endotélio)

PGI2

Tromboxano Sintase

Tromboxano A2 (Plaquetas) TXA2



COX 1 PGG2

PGH2


PGE2 PGF2αααα PGD2

COX 2

COX 1 e COX 2COX 1 e COX 2COX 1 e COX 2COX 1 e COX 2

COX 1 COX 2

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AINESAINES -- COXCOX--11 // COXCOX--22

Não seletividade Bloqueio Cox 1 e Cox 2

SeletividadeBloqueio de Cox 2

COX 1COX 1Proteção gastrica e intestinalal

Inibição da COX 1

Eventos AdversosGastrites - Úlceras

Riscos AINES e TGIRiscos AINES e TGIRiscos AINES e TGIRiscos AINES e TGI

Dados EUAHospitalização/ano: 100.000Mortalidade/ano:7.000 a 10.000Hemorragia e perfuraçãoUsuarios crônicos: 25% desenvolvem úlceras

Usuarios crônicos: 2 a 4% sangramento ou perfuração

AmAm J J GastroenterolGastroenterol 2009; 104:728 2009; 104:728 –– 738738

COX 2COX 2Processo Inflamatório

Inibição da COX 2

Redução de efeitos adversos

Proposta

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AINES AINES -- ImportânciaImportânciaAINES AINES -- ImportânciaImportância

Aproximadamente 30 milhões pessoas/ Aproximadamente 30 milhões pessoas/ ano (EUA)ano (EUA)

DiclofenacoDiclofenaco , , ibuprofenoibuprofeno e e naproxenonaproxeno

Uso abusivo (sem prescrição)Uso abusivo (sem prescrição)

Efeitos adversos (risco de óbitos)Efeitos adversos (risco de óbitos)

ClassificaçãoClassificação

Analgésicos e Antipiréticos

Anti-inflamatórios

Analgésicos e AntipiréticosAnalgésicos e AntipiréticosAnalgésicos e AntipiréticosAnalgésicos e Antipiréticos

Derivados Derivados do Ácido Salicílicodo Ácido Salicílico: : Ácido Ácido AcetilAcetilSalicílicoSalicílico

Derivados do paraDerivados do para--aminofenolaminofenol: : Paracetamol (Paracetamol (acetaminofenacetaminofen))sem propriedade sem propriedade antiinflamatóriaantiinflamatória

Derivados da Derivados da pirazolonapirazolona: : DipironaDipirona

Ácido Acetil Salicílico – AASÁcido Acetil Salicílico – AAS

Aspirina Aspirina ®®

Via oralVia oral

500 mg 500 mg –– febre e dor 2 g/dia2 g/dia

100 a 200 mg/dia 100 a 200 mg/dia -- antiagregante

Inflamação Inflamação –– doses superiores a 3g/diadoses superiores a 3g/dia

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Ácido Acetil Salicílico – AASÁcido Acetil Salicílico – AAS

Efeitos Adversos

GastriteGastrite

ÚlceraÚlcera

Perfuração gástrica e intestinalPerfuração gástrica e intestinal

Acetaminofen - ParacetamolAcetaminofen - Paracetamol

Tylenol ®

Via oralVia oral

500mg e 750 mg

2 a 3 g - dia

Analgésico e antipirético

Acetaminofen - ParacetamolAcetaminofen - Paracetamol

Efeitos Adversos

Hepatotoxicidade – doses elevadas

Bem tolerado

Seguro inclusive na gravidez

DipironaDipirona

Novalgina ®

Via oral e parenteral

500 mg - dose diaria de 2 g

Proibido nos EUA

Risco de agranulocitose

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DipironaDipirona

EUA – proibida

Comercializada no Brasil e alguns outros países

América do Sul, Asia e Europa

Agranulocitose - Risco muito baixo

Diferença entre paises

Reações Alérgicas

Anti-inflamatóriosAnti-inflamatórios

Não seletivos – TradicionaisInibem Cox 1 e Cox 2

Seletivos – Cox 2

Inibidores não seletivos da coxInibidores não seletivos da coxAINES TradicionaisAINES Tradicionais


Ácido Ácido AcéticoAcético: : Indometacina, Indometacina, DiclofenacoDiclofenaco e e EtodolacoEtodolaco

Ácido Ácido PropiônicoPropiônico: : IbuprofenoIbuprofeno, , NaproxenoNaproxeno e e CetoprofenoCetoprofeno

Ácido Ácido AntranílicoAntranílico: : Ácido Ácido MefenâmicoMefenâmico

Ácido Ácido EnólicoEnólico: : PiroxicamPiroxicam, , TenoxicamTenoxicam

MeloxicamMeloxicam



Diclofenaco – Cataflam®, voltaren ®

Etodolaco - Flancox ®

Ibuprofeno - Dalsy ®

Naproxeno – Naprosyn ®

Cetoprofeno - Profenid ®

Ácido Mefenâmico - Ponstan ®

Piroxicam – Feldene ®

Meloxicam - Movatec ®

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AINES AINES -- Seletivos cox 2Seletivos cox 2CoxibsCoxibs


Celecoxib

RofecoxibRetirado Set / 2004



Etoricoxib – não aprovado EUA, retirada a apresentação de 120 mg no Brasil

60 e 90 mg

Valdecoxib - retirado

Lumiracoxib – 2005 - retirado Australia / 2007 –Brasil / 2008

casos de hepatopatias severas – óbitos

AINES AINES -- Seletivos COX 2Seletivos COX 2CoxibsCoxibs


CelecoxibCelecoxib –– Celebra Celebra ® ® -- Via oralVia oral

EtoricoxibEtoricoxib –– ArcoxiaArcoxia ® ® -- Via oralVia oral

ParecoxibParecoxib –– BextraBextra ® ® -- ParenteralParenteral



Limitações

pacientes com doenças cardiovasculares

Infarto, acidente vascular

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AINESAINES -- Usos clínicos Usos clínicos AINESAINES -- Usos clínicos Usos clínicos

Anti-inflamatórios

Analgésicos

AINESAINES –– Efeitos Adversos Efeitos Adversos AINESAINES –– Efeitos Adversos Efeitos Adversos

Efeitos gastro intestinais Efeitos gastro intestinais TradicionaisTradicionais

GastriteGastrite

ÚlcerasÚlceras

SangramentoSangramento

PerfuraçãoPerfuração

Riscos de úlcera e Riscos de úlcera e AINESAINESRiscos de úlcera e Riscos de úlcera e AINESAINES

Idade ≥60 anos

História prévia de úlcera

Uso de AAS

Riscos de úlcera e Riscos de úlcera e AINESAINESRiscos de úlcera e Riscos de úlcera e AINESAINES

Uso de anticoagulantes

Uso de glicocorticóides

Altas doses ou associação de AINES

Doenças sistêmicas graves

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Efeitos AdversosEfeitos Adversos

Renais

Idosos

AINES

IDOSOS

Efeitos Renais e Efeitos Renais e CardioCardio vascularesvascularesEfeitos Renais e Efeitos Renais e CardioCardio vascularesvasculares

AgudoRetenção de água e sal - edema

Elevação da pressão arterial

Resistência a antihipertensores e diuréticos

Insuficiência renal aguda – idosos

Efeitos Renais e Efeitos Renais e CardioCardio vascularesvascularesEfeitos Renais e Efeitos Renais e CardioCardio vascularesvasculares

CrônicoNefrite túbulo intersticialNefrite túbulo intersticial

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AINES Tradicionais X Seletivos (Coxibs)AINES Tradicionais X Seletivos (Coxibs)AINES Tradicionais X Seletivos (Coxibs)AINES Tradicionais X Seletivos (Coxibs)

Questões para DiscussãoSegurança sistema digestivo ––Seletivos superiores

Segurança renal –– riscos 2 grupos

Segurança cardio vascular –– Evitar seletivos

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