AINES - Farmacologia

ANALGÉSICOS, ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTITÉRMICOS E

ANTIINFLAMATÓRIOSANTIINFLAMATÓRIOS

Aluna: Evelyn PachecoAluna: Evelyn Pacheco

analgésicosantitérmicos

antiinflamatórios não hormonais

• infusão plantas da casca do salgueiro (Salix alba vulgaris) • 1838: Píria isolou ác. salicílico da salicina• 1844: Cahours isolou ác. Salicílico do óle de Gautéria (Wintergreen)• 1860: Kolbe e Lautemann obtiveram por síntese• 1897, 10 de agosto: Felix Hoffmann, químico alemão, do laboratório do comerciante Friedrich Bayer e do técnico em tinturaria Johann Weskott extraiu a fórmula do aas• 1899: Dreser introduziu o uso clínico do aas• 1900: BAYER produz 4,2 toneladas• 1919: marca pasaa domínio público• 1994: consumo de 50 mil toneladas

1899: registro ASPIRIN A= acetilspir= flor spireain= novos medicamentos

FARMACOLOGIA DA DOR E DA INFLAMAÇÃO

Fisiopatologia da resposta inflamatória e dolorosa

Estímulo lesivo celular(físico, químico, biológico

Lesão celular e liberação de enzimas intracelulares

Liberação e ativação de mediadores endógenos

cininas: histamina, prostaglandinas, 5-HTpeptídeos: angiot, subst P e BK

acidose tecidualprodução de íons K+ e H+

Ativação do sistema do complemento

Resolução Cronificação

Amstrong, 1952, 1953Keeke e Amstrong, 1964Guzman et al.., 1962Lin e Guzman, 1968Rocha e Silva, 1964Rocha e Silva e Garcia Leme, 1972Vane, 1971Lewis e Whittle, 1977Ferreira e Vane, 1979Higgs et al.,1980Di Rosa et al., 1971Higgs et al., 1980Higgs e Flower, 1981Mobarok e Morley, 1980



Sensibilização seletiva por substâncias algésicas durante a inflamação: BK, 5-HT e PGs*

Reação inflamatória agudaalterações morfofisiológicasvasculares, infiltrado celular

*PGI2,PGE1, PGE2

FARMACOLOGIA DA DOR E DA INFLAMAÇÃO

Sistema de termorregulação

Temperatura corporal

Receptores cutâneos para frio e calor

Efetuadores

Centros Termorreguladores hipotalâmicos(mediação e modulação: PGs, catecolaminas,

cininas, acetilcolina)

Fluxo sangüíneoGlândulas sudoríparasVentilação pulmonar

Pirogênios endógenos

Leucócitos e outras células

Pirogênios exógenos

Microorganismos

Milton e Wendlant, 1971 (PGE1=febre)Cooper et al., 1967Jackson, 1967 (pirogênio endógeno)Feldberg e Saxena, 1971 (PGE1=hipotálamo)Vane, 1971 (aspirina inibe PGs)Milton, 1982 (febre PGs abortivo)



Hipotálamo anterior: calor, sudorese, VDhipotálamo posterior: frio, tremor, arrepios, VC

Fosfolipídios

Ácido aracdônico

Ácido 5-hidroxiperoxieicosatetraenoico

5-HEPTE

5-HETE leucotrienos TxA2 PGE2, PGF2 PGI2

Fosfolipase A2

lipoxigenases

cicloxigenases

PGH2/PGG2



Mecanismo de ação

Inibição periférica e central da atividade da enzima ciclooxigenase e subsequente diminuição da biosíntese e liberação dos mediadores da inflamação, dor e febre (prostaglandinas).



ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMTÓRIOSANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMTÓRIOS

Mecanismo da ação antinflamatória

• Bloqueio da formação de PGs por inibição da COX (Vane, 1971)• inibição da liberação de histamina (Lewis e Whittle, 1977)• diminuição da migração PMN e monócitos (Di Rosa et al., 1971; Higgs et al., 1980)



ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOSANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS

Mecanismo da ação analgésica

• Bloqueio da formação de PGs por inibição da COX (Moncada et al., 1978; Ferreira e Vane, 1979)• exceção aos fenamatos que possuem ação antagonista sobre os receptores das PGs (Moncada et al., 1978; Collier e Sweatman, 1968)




Mecanismo da ação antitérmica

• Bloqueio da formação de PGs por inibição da COX (Milton e Wendlant, 1971/ PGE como modulador na regulação da temperatura e ação antipirética relacionada com interferência na liberação de PGs; Vane, 1971)




As ciclooxigenases COX-1

•enzima essencial constitutiva

•encontrada na maioria das células e tecidos

•produção de PGs para manutenção de funções fisiológicas




As ciclooxigenases COX-2

•formação induzida processo inflamatório e interleucinas - IL1, IL2 e TNF

•prostaglandinas que mediam inflamação, dor e febre




As prostaglandinas

FUNÇÕES FISIOLÓGICAS DAS PROSTAGLANDINAS

• estimulação da agregação plaquetária (TXA2)• inibição (PGI)

• relaxamento vascular (PGE2, PGI) • contração (PGF, TXA)

• contração brônquica (PGF2, LCT, LTD, TXA)• relaxamento (PGE)

• proteção da mucosa gástrica (PGE1, PGI)




As prostaglandinas FUNÇÕES FISIOLÓGICAS DAS PROSTAGLANDINAS

•manutenção do fluxo renal e regulação do metabolismo de Na+ e K+ (PGE1, PGI2)

• indução contração uterina (PGE, PGF2)

• produção de febre (PGE2)

• hiperalgesia por potencialização dos mediadores da dor• sensibilização das terminações nociceptivas periféricas




As prostaglandinas

APLICAÇÕES TERAPÊUTICAS DAS PROSTAGLANDINAS

• estimulação uterina: aborto entr 12a e 20a semana• ductus arteriosus: recém nascidos • trato gastrintestinal: anti ulceroso• agregação plaquetária: substituto da heparina• impotência masculina: corpos cavernosos• inibidores dos leucotrienos: asma




SALICILATOS

FARMACOCINÉTICA• absorção VO (estômago e intestino delgado)

– níveis plasmáticos em 30 min; pico em 2 horas

• fatores que influenciam a absorção:– composição, velocidade de desintegração e dissolução,– alimentos, pH, tempo de esvaziamento gástrico

• constante de dissociação ( pKa= 3,5)– pH 2,5 - 91% não ionizada– pH 4,5 - 91 % ionizada


SALICILATOS

FARMACOCINÉTICA

(Farmacologia, Penildon Silva, 2002)


SALICILATOS

FARMACOCINÉTICA• distribuição: livres e ligados a proteína

plasmática (albumina)• BHE, B placentária, líquido sinovial,

peritoneal, saliva, fezes, leite, suor


SALICILATOSFARMACOCINÉTICA• metabolização e excreção

– esterases mucosa GI (hidrólise)– conjugação com glicina e ácido glicurônico

Aspirina

ác. Salicílico

glicuronídeos ác. Saliciúrico (15% urina) (75 % urina)

(10% salicilato free)


SALICILATOS

FARMACOCINÉTICA• excreção renal

– influenciada pelos fatores relacionados ao pH urinário e competição com outros ácidos orgânicos


SALICILATOSFARMACOCINÉTICA

INDICAÇÕES CLÍNICAS

• analgesia - dores leves a moderadas – cefaléia, dismenorréia, mialgias, artralgias,

neuralgias, desconforto pós-operatório, pós-parto, cirurgias odontológicas, procedimentos ortopédicos

• antitérmico (atenção síndrome de REYE)


SALICILATOSFARMACOCINÉTICA

INDICAÇÕES CLÍNICAS• antiinflamatório• antiagregante plaquetário• queratolítico• revulsivo


SALICILATOS

FARMACOCINÉTICAINDICAÇÕES CLÍNICAS

TOXICIDADE– TGI, mais freqüentes com tratamento

prolongado e elevadas doses– intolerância gástrica (dor, desconforto

epigástrico, náuseas, vômitos, anorexia)– ulceração da mucosa com sangramento– exacerbação na presença de etanol


SALICILATOSFARMACOCINÉTICAINDICAÇÕES CLÍNICAS

TOXICIDADE– mecanismo proposto:

– acúmulo de altas concentrações de HCl e da substância na mucosa

– liberação de O2, enzimas lisossômicas tecidos destruídos

– diminuição síntese PG da microvasculatura» isquemia localizada» anóxia celular

– diminuição síntese PG (PGE1 e PGE2) moduladoras da secreção

perda sangue: dose 4-5g/dia [120-350 ug], de 3 a 8 ml/dia (norma de 0,6 ml/dia)



TOXICIDADE– nefrotoxicidade

• ingestão crônica de AAS, fenacetina e paracetamol• 21 a 28% incidência de necrose papilar e nefrite

intersticial nos pacientes artríticos– AAS, paracetamol, pirazolônicos, ácido propiônico,

derivados do indol, paracetamol

• diminuição da função renal

– hepatotoxicidade• aumento níveis de transaminase• dose-dependente• pct doenças do tecido conjuntivo• reversíveis



TOXICIDADE• desequilíbrio ácido-básico

– doses terapêuticas:• aumento consumo de O2 e produção de CO2

• aumento compensatório da respiração

– [35 mg/100 mL ] : estímulo do centro respiratório• hiperventilaçãop e alcalose respiratória

– [elevadas] : excreção compensatória de Bic Na, K e pH do sangue tende a voltar ao normal, porém resultando alcalose respiratória com diminuição capacidade tampão do sistema.



TOXICIDADE• desequilíbrio ácido-básico

– [acima de 50 mg/100 mL ] : depressão centros respiratórios e hipoventilação + produção de CO2

• alcalose respiratória• pCO2 aumentada• [Bic] diminuída• pH sangue diminuído

– acúmulo de ácido lático, pirúvico e cetoácidos por interferência no metabolismo dos carbohidratos + salicilatos ácidos:

• acidose metabólica


SALICILATOSFARMACOCINÉTICAINDICAÇÕES CLÍNICASTOXICIDADE

CONTRA-INDICAÇÕES• pelos efeitos anticoagulantes

– terapia anticoagulante– alterações na coagulação (hemofilia,

hipoprotrmbinemia, deficiência vitamina K)– cirurgias

• pelos efeitos sobre aparelho GI– úlcera péptica– gastrite ou sangramento gastrintestinal


Efeitos dos inibidores das COXs na indução de úlceras gástricas e inibição do edema de pata contralateral de ratos com artrite

COX-1 COX-2 COX-2/1

ID 50 úlcera (mg-1

kg1

dia) ID 50 edema (mg-1

kg1

dia)

aspirina 32,4 198 6,1piroxicam 1,07 0,76 0,7indometacina 2,35 0,67 0,3 meloxicam 2,47 0,12 0,05

Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)


SALICILATOSFARMACOCINÉTICAINDICAÇÕES CLÍNICASTOXICIDADE

CONTRA-INDICAÇÕES• gravidez

– fechamento prematuro do ductus arteriosus– gestação prolongada– trbalho de parto prolongado– risco sangramento materno

• febre crianças etiologia infecções varicela e outros vírus tipo influenza– síndrome de Reye (lesão hepática severa e encefalopatia


Comparação entre seletividades dos AINES quanto as ciclooxigenases (IC50 em µM e razão IC50)

COX-1 COX-2 COX-2/1

piroxicam 0,0005 0,3 600indometacina 0,028 1,68 60ibuprofeno 4,85 72,8 15meloxicam 4,8 0,43 0,09nimessulida 9,2 0,52 0,06DFU >50 0,04

<0,001



Classificação dos AINES (antes COX-2)

ácido carboxílico dose ácido propiônico doseaspirina 2, 4-6g/dia 2x/dia ibuprofeno 100-400mg, 4x/diadiflunisal 0,5-1,5 g,2x/dia naproxeno 250-500 mg, 2x/diasalsalatos 1,5-3,0 g, 2x/dia fenoprofeno 300-600 mg, 4x/diatrissalicilato 1,5-3 g, 2x/dia cetoprofeno 75 mg, 3x/dia de Mg+ flurbiprofeno 100 mg,

3x/dia oxaprozina 600 mg,

4x/dia fenamatos dose meclofenamatos 50+100 mg. 3x/diaácido mefenâmico 250 mg, 4x/dia



Classificação dos AINES (antes COX-2)

ácido acético dose ácido enólico doseindometacina 25-50 mg, 3x/dia piroxicam 20 mg, 2x/diatolmetina 400-800 mg, 3x/dia tenoxican 20 mg, 2x/diasulindaco 150-200 mg, 3x/dia fenilbutazona 100 mg, 3x/diadiclofenaco 50-75 mg, 2x/diaetodolaco 200-300 mg. 3 ou 4x/dia

naftilcanonas nabumetona 500 mg, 3x/dia



Reclassificação dos AINES

Inibidores seletivos Inibidores não seletivos inibidores seletivos Inibidores altamente seletivos

da COX-1 da COX-1 da COX-2 da COX-2

aspirina aspirina (altas doses) meloxicam celecoxib indometacina etodolaco refecoxib piroxicam nimesulida

diclofenaco salicilato ibuprofeno

nabumetona



Efeitos adversos dos AINES

Pacientes que não utilizam AINES Pacientes que utilizam AINESN (%) (n=226) (n=334)

dor abdominal 33 (14,6) 96 (27,9)pcts avaliados com 14 (42) 47 (49)sintomas GI lesão GI úlcera 01 (7,1) 14 (29,8)gastrite/duodenite 00 (0) 02 (4,3)total 01 (7,1) 16 (34)risco relativoúlcera 4,2 (p=0,16)nenhuma agressão 4,2 (p=0,16)



Doses dos AINES

FÁRMACOS ESPECIALIDADE FARMACÊUTICA BRASIL DOSES

meloxicam Meloxil ® 7,5 A 15 mg/dia

nimesulida Nimeflan ® 200 mg/diacelecoxib Celebra® 200 a 400 mg/diarefecoxib 25 a 50 mg/dia



DERIVADOS PIRAZOLÔNICOS

EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES – efeitos GI: náusea, vômitos, desconforto epigástrico, diarréia, retenção sódio,

fenômenos hemorrágicos, agranulocitose, púrpura, trombocitopenia, hemolítica e anemia aplástica

CONTRA-INDICAÇÕES– GI, insuficiências hepática e renal, discrasias sanguíneas, hipertensão

arterial

SUBSTÂNCIAS fenilbutazona Butazolidina® oxifenilbutazona Tandrex ®dipirona Novalgina ®apazona feprazona Zepelan ® Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)


DERIVADOS PARAMINOFENOL

FARMACOCINÉTICA– menor grau ligação proteína Plasmática– metabólito intermediário tóxico

EFEITOS FARMACOLÓGICOS– não altera tempo sangramento– menor potência antiinflamatória

EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES – doses terapêuticas, baixa incidência

CONTRA-INDICAÇÕES– hipersensibilidade aos Salicilatos, insuficiências hepática e renal

SUBSTÂNCIAS Fenacetina Descon®, Cibalena, ®, Dorilax ®Acetaminofen ou Paracetamol Tylenol®, Dôrico®



DERIVADOS ÁCIDO FENILACÉTICO

EFEITOS FARMACOLÓGICOS– inibição COX superior indometacina e propiônicos

EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES – GI (20%): sangramentos, ulcerações ou perfuração parede – hepatotoxicidade (15%): aumento transaminases

SUBSTÂNCIAS Diclofenaco Tandrilax®, Arten ®, Voltaren ®, Cataflan ®



DERIVADOS DO INDOL

EFEITOS FARMACOLÓGICOS– inibição COX superior indometacina e propiônicos

EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES – GI (+ sérios): dor epigástrica, anorexia, dispepsia, náuseas, vômitos, úlcera péptica,

sangramento GI– SNC: cefaléia (25 a 50%), vertigens, tonturas, confusão mental, alucinações, distúrbios

psiquiátricos (depressão e psicoses)– neutropenia, trombocitopenia, anemia aplástica– erupções cutâneas, prurido, urticária, crises agudas de asma, edema angioneurótico

CONTRA-INDICAÇÃO– doenças GI, psiquiátricas, epilepsia, parkinson– insuficiência hepática e renal

SUBSTÂNCIAS Indometacina Indocid®Sulindaco Clinoril®



DERIVADOS ÁCIDO PROPIÔNICO

EFEITOS FARMACOLÓGICOS– inibição COX, inibição sistema das cininas e histamina e interferência com produção SRS

EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES – GI (5 a 10%) : – trombocitopenia, agranulocitose, erupções cutâneas, cefaléia, tonturas – prolongamento tempo sangramento

CONTRA-INDICAÇÃO– hipersensibilidade cruzada, doença GI– insuficiência hepática e renal

SUBSTÂNCIAS Ibuprofeno Artril®, Motrim®Naproxeno Naprosyn®Fenoprofeno Algipron® Cetoprofeno Profenid® flurbiprofeno



DERIVADOS DO OXICAN

EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES – GI (16%), cefaléia, zumbidos, edema, prurido, erupções cutâneas, aumento

transaminases, anemias, traombocitopenia, leucopenia, eosinifilia

CONTRA-INDICAÇÃO– doença GI, alteração na coagulação

SUBSTÂNCIAS Piroxicam Feldene®Tenoxicam Tilatil®, Tenoxen ®Meloxicam



FENAMATOS

EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES – GI: dispepsia, desconforto gástrico– anemia hemolítica

CONTRA-INDICAÇÃO– doença GI, alteração na função renal

SUBSTÂNCIAS ácido mefenâmico Ponstan®Ácido flufenâmico Mobilisin ® assoc.Ácido etofenâmico Bayro-gel ®Ácido meclofenâmicoÁcido tolfenâmico



DERIVADOS DO ÁCIDO PIRROLACÉTICO

EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES – GI: dispepsia, desconforto gástrico– SNC: cefaléia, nervosismo, ansiedade, insônia, distúrbios visuais– hipersensibilidade

SUBSTÂNCIAS Etodolaco ®Tolmetin ®Zomepiraco ®



DERIVADOS DA BUTANONAEFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES

– menor incidência de efeitos GI do que aspirina e outras drogas– erupções cutâneas, cefaléia, tontura, zumbidos e prurido

SUBSTÂNCIAS Nabumetona Reliflex ®Proquazona ®



DERIVADOS DO ÁCIDO CARBÂMICOEFEITOS FARMACOLÓGICOS

– inibidor PGs fraco– mecanismo central analgésico noradrenérgico– analgésico somente

EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES

SUBSTÂNCIAS Flurpirtina Katadolon ®



DERIVADOS DA FENOXIMETANOSSULFANILIDA

EFEITOS FARMACOLÓGICOS– inibidor PGs fraco– mecanismo central analgésico noradrenérgico– analgésico somente

EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES

SUBSTÂNCIAS Nimesulida Scaflan®, Antiflogil®, Neosulida®, Sintalgin®



Efeitos colaterais específicos

FÁRMACOS EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES

Salicilatos úlcera péptica, sangue oculto nas fezes, aas alterações visuais e auditivas, distúrbios do equilíbrio ácido-básico

Pirazolônicos úlcera péptica, leucemia, leucopenia, fenilbutazona agranulocitose e anemia aplástica

oxifenilbutazona Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)




Oxicans reações GI, edema, sonolência, dor de cabeça, meloxicam alterações dermatológicas

piroxicam tenoxicam Fenamatos ác. Mefenâmico náuseas, vômitos, dor abdominal, úlcera péptica e diarréia, anemia hemolítica





Ác. Propiônico efeitos GI, cutâneos e sonolência, edema e ibuprofeno aumento da uréia

cetoprofeno naproxeno flurbiporfeno

Indolacéticos dor de cabeça, vertigem, confusão, distúrbios indometacina psíquicos (depressão grave, psicose,

sulindaco alucinações e suicídio), oculares e gastrointestinais





Ác. Acético efeitos GI, elevação de transaminases, diclofenaco agranulocitose

cetorolaco tolmetina

Aminofenóis reações em pele, neutropenia, trombocitopenia, hepatotoxicidade (doses acima de 10 a 15 g)

Sulfonalídico efeitos GI, pele e SNC nimesulidaFonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)




Alcanonas efeitos GI, cefaléia, tontura e prurido nabumetona

Etodolaco efeitos GI



PRINCIPAIS EFEITOS ADVERSOS DOS ANTIINFLAMATÓRIOS

• diarréia e hemorragia gastrointestinal• dispepsia e úlcera péptica• disfunção e falências renal ( necrose papilar aguda,

nefrite intersticial crônica, diminuição do fluxo sangüíneo renal e do ritmo de filtração glomerular e da retenção de sal e água)

• inibição da agregação plaquetária e aumento do tempo de sangramento

• alteração dos testes de função renal e icterícia• interação com outras drogas



ANTIINFLAMATÓRIOS: PERSPECTIVAS PARA O FUTURO

• INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE

ROLIPRAN - patologias com alterações de linfócitos T ou cininas (TNF), choque séptico, encefalomielite, esclerose múltipla

• MECANISMO DE AÇÃO:– Inibição liberação mediadores inflamatórios– supressão migração de leucócitos– inibição expressão células de adesão– indução produção IL-10 (atividade inibitória)– estimulação síntese e liberação esteróides e

catecolaminas– indução de apoptose


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