QUIMIOTERAPIA NO USUÁRIO

DE BLOQUEADOR DE TNF-alfa

QUIMIOTERAPIA NO USUÁRIO

DE BLOQUEADOR DE TNF-alfa

Fiuza de MeloFiuza de Melo

Sec.de Estado da Saúde

Conceito de inflamaçãoConceito de inflamação

Resposta protetora dos tecidos vascularizados contra um irritante, com o objetivo de destruir, diluir ou bloquear este agente agressor e reparar (cicatrizar e reconstruir) o tecido lesado Imunidade Inata ou Natural

Resposta protetora dos tecidos vascularizados contra um irritante, com o objetivo de destruir, diluir ou bloquear este agente agressor e reparar (cicatrizar e reconstruir) o tecido lesado Imunidade Inata ou Natural

Células e tecidos envolvidos na inflamação

Células e tecidos envolvidos na inflamação

Células intra e extra-vasculares

Matriz do tecido conjuntivo

Células intra e extra-vasculares

Matriz do tecido conjuntivo

Fonte: C.G. Zettler

Defesas na TB: modelo esquemático Defesas na TB: modelo esquemático

Defesasperiféricas

Respostas iniciais

Infecção

Imunidade mediada por células

Hipersensibilidade

Imunidade inata,natural ou inflamação

Fonte: C.G. Zettler

Matriz (anormalidades)Matriz (anormalidades)

Enzimas (anormalidades)Enzimas (anormalidades)

Bases celularesBases celulares

Interações celularesInterações celulares

Fatores solúveisFatores solúveisAdesões celulares

Interferências entre fatoresestimuladores e inibidores

de aderências celulares

Interferências entre fatoresestimuladores e inibidores

de aderências celulares

CitocinasCitocinas

Anti-citocinas Anti-citocinasPolimorfismo funcionalPolimorfismo funcional

1950- 701950- 70

1970- 801970- 80

19801980

19801980

1980 - 90

1980 - 90

1990 - 20001990 - 2000

2000...2000...

Dayer JM Best Pract Res Clin Rheumatol. 2004;18:31-45. Dayer JM Best Pract Res Clin Rheumatol. 2004;18:31-45.

Dayer JM Best Pract Res Clin Rheumatol. 2004;18:31-45. Dayer JM Best Pract Res Clin Rheumatol. 2004;18:31-45.

TNF

1982-1988 na ARSinóvia TNF,IL-1,IL-6

10 trialAc Anti-TNF IL-1 cels sinv

(cult)

1989-1992 anti-TNF anticorpo

monoclonal

Interferon 1a clonada

TNF clonado TNFR-Ig

Cultura de cels

1990-1992 anti-TNF modelos animais

1993-1998TNFR-Ig testes

testes Fase I Ac anti-TNF

1993-1996Ac anti-TNFAR e Crohn

1994-1996 AC anti-TNF

totalmente humano

Adalimumabe

Fase I

1997-1999 Fase II Ac anti-TNF+MTX

1998 - Infliximabeaprovado para

Crohn

1998 – Etanercepte aprovado para AR

2000 - InfliximabeAprovado para AR

2002-AdalimumabeAprovado para AR

19841970s 1975 19801982 19901989 19921991 1993 1997 1998 1999 2000 20052002

Desenvolvimento da terapia anti-TNF

Desenvolvimento da terapia anti-TNF

Iêda M.M.Laurindo-FMUSP

EtanercepteEtanercepte

Humano

TNF receptor p75

proteína de fusão

Humano

TNF receptor p75

proteína de fusão

Adm.: SC 50mg/semana 25mg/2 vezes/ semana

Adm.: SC 50mg/semana 25mg/2 vezes/ semana

Anticorpomonoclonalquimérico

Anticorpomonoclonalquimérico

75% humano

75% humano

Adm.: EV cada 6-8 semanasAdm.: EV cada 6-8 semanas

InfliximabeInfliximabe

Anticorpo

monoclonal

humano

Anticorpo

monoclonal

humano

100%

human

o

100%

human

oAdm.: SC 40mg cada 15 diasAdm.: SC 40mg cada 15 dias

AdalimumabeAdalimumabe

Concentrações séricas dos antiTNF-alfa

Concentrações séricas dos antiTNF-alfa

infliximabe

etanercepte

Con

cen

traçõ

es

pla

smáti

cas

tempo

adalimumabe

Infecções durante os Estudos Clínicos

Infecções durante os Estudos Clínicos

US Etanercept Prescribing Information. Immunex Corporation; October 2002.US Infliximab Prescribing Information. Centocor, Inc.; April 2003. US Adalimumab Prescribing Information. Abbott Laboratories; January 2003.

US Etanercept Prescribing Information. Immunex Corporation; October 2002.US Infliximab Prescribing Information. Centocor, Inc.; April 2003. US Adalimumab Prescribing Information. Abbott Laboratories; January 2003.

51.9

1.3

0.04

51.9

1.3

0.04

39

6

0.03

39

6

0.03

38

1

0.04

38

1

0.04

Infecções (%)*

Infecções Sérias (%)*

Infecções Sériaspaciente/ano

Infecções (%)*

Infecções Sérias (%)*

Infecções Sériaspaciente/ano

AdalimumabeAdalimumabeInfliximabeInfliximabeEtanercepteEtanercepte

*Incidência de infecções e

infecções sérias igual a placebo.

*Incidência de infecções e

infecções sérias igual a placebo.

Infecções granulomatosas em pacientesque usaram Infliximabe e Etanercepte (USA)

Infecções granulomatosas em pacientesque usaram Infliximabe e Etanercepte (USA)

Infecçõesgranulomatosas

M. TuberculosisH. CapsulatumCandida sp. localizada sistêmica Listeria sp.MNTOutras

Total

Infecçõesgranulomatosas

M. TuberculosisH. CapsulatumCandida sp. localizada sistêmica Listeria sp.MNTOutras

Total

Infliximabe n=233.000

335 (143,8) 39 ( 16,7)

38 ( 16,3) 10 ( 4,3) 36 ( 15,5) 30 ( 12,9) 68

556 (238,6)

Infliximabe n=233.000

335 (143,8) 39 ( 16,7)

38 ( 16,3) 10 ( 4,3) 36 ( 15,5) 30 ( 12,9) 68

556 (238,6)

Etanercepte n=113.000 P

39 (34,5) <0,001 3 ( 2,7) <0,001

8 ( 7,1) 0,006 1 ( 0,9) 0,046 2 ( 1,8) <0,001 7 ( 6,2) 0,023 23

83 (73,5) <0,001

Etanercepte n=113.000 P

39 (34,5) <0,001 3 ( 2,7) <0,001

8 ( 7,1) 0,006 1 ( 0,9) 0,046 2 ( 1,8) <0,001 7 ( 6,2) 0,023 23

83 (73,5) <0,001

Nota: entre ( ) %/100.000Nota: entre ( ) %/100.000

Wallis RS et al. CID 2004:38 1261-5Wallis RS et al. CID 2004:38 1261-5

Tuberculose e bloqueador do TNF-alfa

Tuberculose e bloqueador do TNF-alfa

72% infecções Infliximabe

28% Etanercepte

Média de tempo tto. Infliximabe-190 dias

Etanercepte- 511 dias

3 x mais comuns com Infliximabe comparadasao Etanercepte

72% infecções Infliximabe

28% Etanercepte

Média de tempo tto. Infliximabe-190 dias

Etanercepte- 511 dias

3 x mais comuns com Infliximabe comparadasao EtanercepteWallis RS et al. CID 2004:38 1261-5Wallis RS et al. CID 2004:38 1261-5

Tuberculose: Infliximabe x Etanercepte

Tuberculose: Infliximabe x Etanercepte

Nidação do bacilono alvéoloNidação do bacilono alvéolo

Fagocitose pelo macrófago alveolarFagocitose pelo macrófago alveolar

Contágio (ou infecção): a transmissão bem sucedida Contágio (ou infecção): a transmissão bem sucedida

Crescimento livreCrescimento livre

Fagocitose

Fonte: C.G. Zettler

Fagocitose e multiplicaçãobacilar intra-macrófago Fagocitose e multiplicaçãobacilar intra-macrófago

Fagocitose

Crescimento livre dobacilo intra macrófago

Macrófago

Lisossoma

Fagossoma

Lisofagossoma (de fusão)Atividade bacilar

bloqueando a fusão

fagossoma+lisossoma

e novas fagocitoses

Rompimento dofagossoma e do

lisofagosoma

Recrutamento

Fonte: C.G. Zettler

Migração de polimorfos nuclearesProcesso exudativo - Inflamação inespecíficaDisseminação hematogênica intra-celular

Migração de polimorfos nuclearesProcesso exudativo - Inflamação inespecíficaDisseminação hematogênica intra-celular

Alvéolo

Capilar

Macrófago

PolimorfoMonócito

Linfócito

Alvéolo

Capilar

Macrófago

Migração de monócito-macrófagosMaior atividade inicial contra o baciloDisseminação hematogênica intra-monócito

Migração de monócito-macrófagosMaior atividade inicial contra o baciloDisseminação hematogênica intra-monócito

PolimorfoMonócito

Linfócito

Macrófago

Reconhecimento e formaçãodo Complexo de Sinalização Reconhecimento e formaçãodo Complexo de Sinalização

FragmentosMHC

Proteínade transporte

Complexo protéicode sinalização

Produção de mediadorescom estímulo para formação de

linfócitos NK e gama-delta

SinalizaçãoAtivação linfocitáriaSinalizaçãoAtivação linfocitária

MacrófagoLinfócito (CD3) Linfócito

ativadoCD8 ou 4

ativação

Sinalização

MHC1 ou 2

TCR

Imunidade na TBImunidade na TBSinalização MHC1Sinalização MHC2

L.T-CD3/8

L.T-CD3/4

Macrófago

4

L.T-CD8

Ativação

L.T-CD4

Th 0Ativação

Ativação do macrófagoprodução de peróxidos

limitação das lesões

IL 2 + 12It e outras

L.Tm

Th 1 Th 2

Diferenciação

Hapoptose-citoxicidade

(ação de grânulos), hipersensibilidade

IL 4, 10e outras

Ativação

Grânulosbactericidas

Grânulosbacteriostáticos

Granulomas

GranulomaNecrosecaseosa

Macrófagos eoutras células

Provável papel do TNF-alfa na imunidade da TB:Provável papel do TNF-alfa na imunidade da TB:

O macrófago fagocita bacilosinvasivos (A), libera TNF-a queintensifica a capacidade defagocitose e lise dos bacilos (B)e outras citocinas que atraemcélulas mediadoras da imunidade (C)

Reconhecendo constituintes doBacilo (MHC1 e MHC2) ativam

CD8 e CD4 respectivamente (D)que recrutam novas células e

estimulam a produção de grânulos que lisam ou inibem o bacilos (E)

Uma tentativa de classificar a tuberculoseUma tentativa de classificar a tuberculose

InfecçãoInfecção Doença Doença

InfecçãolocalizadaInfecção

localizada

InfecçãoextensaInfecçãoextensa

Após doença comcura expontâneaApós doença comcura expontânea

TB inaparente

TB inaparente

TBdoença

TBdoença

DoençaAssintomática Sintomática

DoençaAssintomática Sintomática

LatênciaLatência

Doença comcura expontânea

Doença comcura expontânea

Seqüelas Seqüelas

Comportamento da reação tuberculínicaComportamento da reação tuberculínica

Fase pré -tuberculínica

(3 a 4 semanas)

0

5

15

10

20

Tamanho daenduração(em mm)

Senescência

Curva da infecção com queda da resposta tuberculínica ou do BCG

Infecçãoou

Vacinação

PPD NovoPPD

Resposta “booster” oureação anamnéstica

ou nova infecção

Curva da infecção infecção natural

Modelos de adoecimento da tuberculoseModelos de adoecimento da tuberculose

Adoecimentosecundário

Adoecimentosecundário

Adoecimentoprimário

Adoecimentoprimário

Países com 90% 10%Baixa prevalência dos casos dos casos Países com 90% 10%Baixa prevalência dos casos dos casos

Países com 30% 70%Média prevalência dos casos dos casos Países com 30% 70%Média prevalência dos casos dos casos

Países com ? ? Alta prevalência ~ aos de baixa ? Países com ? ? Alta prevalência ~ aos de baixa ?

TB-Estimada (prevalência)95.000 casos

Outro problema da tuberculose no Brasil

TB-Oculta (10.000)

TB-Notificada (incidência)85.000 casos

TB-Infecção

45.000.000 pessoas

Fluxograma para uso antes deintroduzir terapia com anti TNF-a

Fluxograma para uso antes deintroduzir terapia com anti TNF-a

Avaliação clínica inicial

Sintomáticos Respiratórios Assintomáticos

Avaliação doespecialista

PPD

PPD Reator (>5mm) PPD Não Reator (<5mm)

RX Tórax Alteradocompatível comseqüela de TB

RX Tórax alteradoimagem suspeitaou seqüela de TB

RX Tórax Normal

Uso de Anti-TNF liberado com seguimento

clínico de rotina

Uso de Anti-RNF após avaliaçãodo especialista

Quimioprofilaxia Anti-TNF pode ser

introduzido em sua vigência

RX Tórax Normal

Mangini C, Melo FAF.Rev Bras Reumatol.2003;43:XI-XV

TB e anti-TNF alfa ainda em discussãoTB e anti-TNF alfa ainda em discussão

PPD+ e vacinação

Necessidade de repetir

quimioprofilaxia

Repetir o PPD após um ano de

profilaxia

“booster”como parte da avaliação

inicial

TB prévia

Anergia e os novos testes

PPD+ e vacinação

Necessidade de repetir

quimioprofilaxia

Repetir o PPD após um ano de

profilaxia

“booster”como parte da avaliação

inicial

TB prévia

Anergia e os novos testes

Caso 2 – AR+TB prévia69a, PPD=8mm pós diagnóst.

BK (+) D e C. Tratou comRHE (intolerância a Z)

Caso 2 – AR+TB prévia69a, PPD=8mm pós diagnóst.

BK (+) D e C. Tratou comRHE (intolerância a Z)

Caso 1 – AR71a, evolução da TB

arrastada, diagnósticoTardio. Tto. Com RHE

Caso 1 – AR71a, evolução da TB

arrastada, diagnósticoTardio. Tto. Com RHE

Caso 3 - ARTNF-alfa e Eritema nodoso

História de contágio anteriorPPD 20mm, flictenularFinal tardio das lesões

Alta cura após RHZ (9m)

Caso 3 - ARTNF-alfa e Eritema nodoso

História de contágio anteriorPPD 20mm, flictenularFinal tardio das lesões

Alta cura após RHZ (9m)

Caso 4 - Portador de Espondilite Anquilosante 28 anos - uso de Bloq.TNF-alfa - PPD flictenular

TB ganglionar – SIRI ao suspender corticoide substituto BK recuperado e tipado Alta cura dom RHZ (9meses)

Caso 4 - Portador de Espondilite Anquilosante 28 anos - uso de Bloq.TNF-alfa - PPD flictenular

TB ganglionar – SIRI ao suspender corticoide substituto BK recuperado e tipado Alta cura dom RHZ (9meses)

Caso 5 – masc., 48 anos, AR e Espondilite Anquilosante – Uso de bloqueador deTNF-alfa. TB pulmonar + Espondilocistite por TB com abscesso epidural.Escrofulou com drenagem de material exudativo (abscesso frio) onde o bacilofoi recuperado na cultura. Tratamento por 9 meses com RHZ

Caso 5 – masc., 48 anos, AR e Espondilite Anquilosante – Uso de bloqueador deTNF-alfa. TB pulmonar + Espondilocistite por TB com abscesso epidural.Escrofulou com drenagem de material exudativo (abscesso frio) onde o bacilofoi recuperado na cultura. Tratamento por 9 meses com RHZ

LITERATURA INDICADALITERATURA INDICADA

• Mangini C, Melo FAF. Rev Bras Reumatol.2003;43:XI-XV

• Long R, Gardam M. CMAJ 2003;168:1153-6

• Kaufmann SHE. Ann Rheum Dis 2002;61 (Supl II):54ii-58ii

• Furst DE, Cush J, Kaufmann S, Siegel J, Kurt R. Ann Rheum Dis.2002; 61(Supl II):62ii-63ii

• Ministério da Saúde/FUNASA. Tuberculose: guia de vigilância epidemio- lógica, Brasília-DF.2002

• Wallis RS, Broder MS, Wong JY, Hanson ME, Benhouwer DO.Clin Infect Dis 2004;38:1261-5

• Dayer JM. Best Pract Res Clin Rheumato 2004;18:31-45

• Melo FAF, Afiune JB, Hijjar M, Gomes M, Rodrigues DSS, Klautau GB. Tuberculose in Focaccia & Veronesi: Tratado de Infectologia (3ª Ed. 2005:Cap70

• Mangini C, Melo FAF. Rev Bras Reumatol.2003;43:XI-XV

• Long R, Gardam M. CMAJ 2003;168:1153-6

• Kaufmann SHE. Ann Rheum Dis 2002;61 (Supl II):54ii-58ii

• Furst DE, Cush J, Kaufmann S, Siegel J, Kurt R. Ann Rheum Dis.2002; 61(Supl II):62ii-63ii

• Ministério da Saúde/FUNASA. Tuberculose: guia de vigilância epidemio- lógica, Brasília-DF.2002

• Wallis RS, Broder MS, Wong JY, Hanson ME, Benhouwer DO.Clin Infect Dis 2004;38:1261-5

• Dayer JM. Best Pract Res Clin Rheumato 2004;18:31-45

• Melo FAF, Afiune JB, Hijjar M, Gomes M, Rodrigues DSS, Klautau GB. Tuberculose in Focaccia & Veronesi: Tratado de Infectologia (3ª Ed. 2005:Cap70

Instituto Clemente Ferreira, São Paulo, SP Instituto Clemente Ferreira, São Paulo, SP

“Uma casa que trata o tuberculosoe não a tuberculose...”

“Uma casa que trata o tuberculosoe não a tuberculose...”

fernandofiuza@terra.com.brfernandofiuza@terra.com.br

Muito obrig

ado

pela atenção!

Muito obrig

ado

pela atenção!