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Estabilidade de Medicamentosno mbito da Farmacovigilncia

Janana de Pina Carvalho, Alzeir Santana Santos, Argentina Santos de Sa,Christiane dos Santos Teixeira e Marcia Santos Nogueira

comeo do sculo XX foimarcado pela descoberta de novosmedicamentos, como as sulfamidas ea penicilina, e j se tinha cincia dapossibilidade de os medicamentosproduzirem reaes adversas. No en-tanto, aps alguns acidentes graves,surgiram medidas regulatrias para re-gistro e acompanhamento dos medica-mentos comercializados (6). Dentreesses acidentes, podem-se mencionar:mais de 100 bitos devido presenade dietilenoglicol em xarope de sulfani-lamida nos EUA; anemia aplsica,descoberta nos anos 50, em decorrn-cia do uso de cloranfenicol; focomelia,causada pela talidomida, em 1961.

Em 1963, a 16 Assemblia Mundialem Sade reafirmou a necessidade deao imediata ante as reaes adver-sas a medicamentos, com o objetivo depromover rpida disseminao da infor-mao, o que levou criao do projetopiloto de pesquisa da OMS (Organi-zao Mundial da Sade) para monito-rizao internacional de medicamentosem 1968. Iniciou-se assim a prtica ecincia da farmacovigilncia (11).

A OMS define a Farmacovigi-lncia como cincia relativa iden-tificao, avaliao, compreenso epreveno dos efeitos adversos ouquaisquer problemas relacionados amedicamentos (11). Esse conceitoampliou o escopo da Farmacovigiln-cia, por incluir os problemas relacio-nados a medicamentos.

Em 2001, a Portaria n 696 instituiuo CNMM (Centro Nacional de Mo-nitorizao de Medicamentos), sediadona Unidade de Farmacovigilncia daANVISA (Agncia Nacional de Vigi-lncia Sanitria) (2).

Na dcada de 50, concomitantecom os acidentes que incentivaram afarmacovigilncia, estabeleceram-seas primeiras alternativas para previsodo prazo de validade de medicamentos.At a dcada de 80 as metodologiasde avaliao da estabilidade seguiamprincpios tcnicos e cientficos seminterferncias de atos regulatrios deautoridades sanitrias. Com o comr-cio internacional, iniciou-se a especia-lizao das unidades produtivas, ra-cionalizao da produo e reconhe-cimento das zonas climticas dos pa-ses importadores. Foram adotados en-to por diferentes pases regulamentospara previso do prazo de validade defrmacos e medicamentos. No en-tanto, a multiplicidade de documentosgerava divergncias entre os profis-sionais da rea.

Na dcada de 90, Japo, EUA eUnio Europia reuniram esforospara harmonizao da legislao, rea-lizando a ICH (Conferncia Inter-nacional de Harmonizao). (Vejatabelas na pgina ao lado)

No Brasil, os princpios da Far-macovigilncia e de estabilidade forammencionados na Lei n.o 6.360, de 23de setembro de 1976 (1). No entanto,

O

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no h regulao especfica parafarmacovigilncia e, apenas em abrilde 2002, foi publicado o Guia para aRealizao de Estudos de Estabilidade.Em 2004, a resoluo RE n. 398 (4)instituiu novo guia, em vigor, com amesma finalidade, que tem comoreferncia os guias de qualidade edi-tados pelo ICH relativo a requeri-mentos tcnicos para registro de medi-camentos para uso humano.

Esse guia (4) define trs tipos deestudos de estabilidade: a) estabilidadeacelerada: estudo em que se aceleraa degradao qumica ou mudanasfsicas de um produto em condiesforadas de armazenamento; b) esta-bilidade de longa durao: estudo proje-tado para verificar as caractersticasfsicas, qumicas, biolgicas e micro-biolgicas de um produto durante oprazo de validade esperado e, opcio-nalmente, aps seu vencimento; c) es-tabilidade de acompanhamento: estudorealizado aps o incio da comercia-lizao do produto, para verificar a ma-nuteno das caractersticas fsicas,qumicas, biolgicas e microbiolgicas,previstas nos estudos de estabilidadede longa durao.

Dentre as novidades, destaca-se aincluso do estudo de estabilidade deacompanhamento, do plano de estudode estabilidade reduzido de medica-mentos e especificaes para estu-do de fotoestabilidade.

Entende-se por estabilidade acapacidade de uma formulao demanter as especificaes fsicas, qu-micas, microbiolgicas, teraputicase toxicolgicas. Um bom estudo deestabilidade meta fundamental deum programa de garantia da qualidade.Outra meta seria a segurana clnica,intimamente relacionada estabilidadefarmacutica (10).

A monitorizao da estabilidade demedicamentos um dos mtodos maiseficazes para avaliao, previso epreveno de problemas relacionados qualidade do produto durante seu

tempo de validade. Tambm a se-gurana e a eficcia podem ser ava-liadas por estudos de estabilidade, pe-lo monitoramento da formao de pro-dutos de degradao, que podem ge-rar perda de atividade teraputicaou toxicidade.

Classicamente, a avaliao da es-tabilidade de produtos farmacuticos separada em estudos de estabilidadefsica ou farmacutica, qumica (inclu-indo-se a bioqumica) e fsico-qumica.

Reconhecer a estabilidade fsicade uma formulao importante parao profissional e o usurio. Em primeirolugar, o produto farmacutico devemanter boa aparncia. Alteraes co-mo descolorao ou escurecimentodevem ser motivos para desconfiana.Segundo, a uniformidade de dose doingrediente ativo deve ser asseguradacom o tempo, pois alguns produtos sodispensados em embalagens de dosa-gem mltipla. Terceiro, o frmaco ativodeve ter eficincia durante o tempode validade esperado da preparao.Uma separao no sistema fsico podelevar no-disponibilidade do medi-camento ao paciente (10).

Guias de estabilidade internacionais

Guias da qualidade do ICH (5).

StabilityQ1A(R2) Stability Testing of New Drug Substances and Products

(Second Revision)Q1B Stability Testing : Photostability Testing of New Drug

Substances and ProductsQ1C Stability Testing for New Dosage FormsQ1D Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of Drug

Substances and ProductsQ1E Evaluation of Stability DataQ1F Stability Data Package for Registration Applications in Climatic

Zones III and IV

Para cada forma farmacutica, hdiferentes parmetros a ser avaliados:propriedades organolpticas, veloci-dade e volume de sedimentao, con-sistncia e viscosidade, polimorfismo,dureza, desintegrao e outras.

Vrias reaes qumicas podem re-sultar na degradao de princpiosativos e excipientes. Qualquer altera-o na estrutura do princpio ativo podereduzir a atividade teraputica e levara efeitos indesejados, devido for-mao de produtos txicos. Umexemplo a formao do furfural, umproduto com baixa DL50, a partir dadegradao do cido ascrbico ouvitamina C (7).

A degradao qumica de excipi-entes pode acarretar problemas deestabilidade fsica ou microbiolgica.Por exemplo, a hidrlise do ster desorbitol pode resultar em perdasuficiente na habilidade de produzir umfilme interfacial, resultando na que-

Pas Guideline Ano de IntroduoJapo Standards for Stability Testing of 1980 (1984)

New DrugsReino Guidance Notes on Applications for 1984Unido Products LicensesEUA Submitting Documentation for the 1987

Stability of Human Drugs and BiologicalsUE Stability Testing on Active Ingredients 1988

and Finished Products

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bra da emulso. Outro exemplo ahidrlise do metil-hidroxibenzoato, umagente antimicrobiano, que pode redu-zir a concentrao, a ponto de no inibirmais o crescimento de microorganismos.

As reaes mais comuns so asde oxidao e hidrlise, devido pre-sena de oxignio e umidade na pr-pria atmosfera. Outras formas de de-gradao ocorrem por reaes fotoqu-micas (isomerizao, ciclizao, frag-mentao), racemizao, incompa-tibilidade com outros componentes dafrmula ou embalagem, entre outras.Algumas vezes mais de uma reaoocorre ao mesmo tempo, outras vezesocorrem consecutivamente (8, 10).

Em geral, as reaes qumicasocorrem mais prontamente no estadolquido que no slido. Portanto, srios

pro-blemas de estabilidade so maisco-muns em medicamentos lquidos.Tambm podem interferir na esta-bilidade e fatores externos como tem-peratura, umidade e luz.

O armazenamento, distribuio euso inadequados podem levar de-gradao fsica e qumica, resultandoem atividade reduzida ou formao deprodutos de degradao txicos. A de-gradao tende a ocorrer em condi-es tropicais de altas temperaturas eumidades e, por causa da interao qu-mica entre princpio ativo e excipientes,as formas farmacuticas so mais vul-nerveis degradao que as substn-cias puras. Estudos de estabilidade rea-lizados em climas temperados, no en-tanto, no fornecem indicao confi-vel de sua validade em pases com con-dies climticas extremas. Assim, pro-vas adicionais de estabilidade devemser solicitadas ao fabricante, que deveassumir a responsabilidade por formu-lar um produto que seja estvel nas con-dies climticas do local de destino (9).

As possibilidades de degradaoficam evidentes ao se constatar a va-riedade climtica no mundo e a j ine-vitvel globalizao, pois a importaoe exportao de medicamentos entreregies com diferentes climas se tor-nam comuns. Com a finalidade de pre-ver o prazo de validade do medicamen-to nos diferentes climas, o mundo foisubdividido em zonas climticas, comdiferentes especificaes de tempe-ratura e umidade. Essas especifica-es devem ser utilizadas pelas empre-sas para proceder aos estudos de esta-bilidade quando houver interesse emexportar para determinada zona.

O problema estaria solucionado,no fossem as diferenas no interiorde uma mesma zona climtica. Pode-se tomar como exemplo o Brasil, situa-do na zona climtica IV, que se carac-teriza por alta temperatura e umidade.(Veja tabela ao lado)

Outros problemas so desrespeitos normas de transporte, armazena-

Dados fornecidos em porcentagem:UR < 70% (11%)UR > 70% (89%)Obs.: UR > 80% (30%)

Fonte: INMET/DF - * at 06/2004

Capitais/Anos 1999 2000 2001 2002 2003 2004* MDIAPorto Alegre 74 74 77 78 76 77 76Florianpolis 79 80 82 80 77 80 80Curitiba 86 83 82 81 79 85 83So Paulo 71 71 70 70 73 79 72Rio de Janeiro 78 77 78 76 77 80 78Belo Horizonte 63 64 61 65 62 80 66Vitria 74 74 72 76 75 79 75Campo Grande 63 69 68 64 70 72 68Goinia 59 63 61 59 61 71 62Braslia 61 63 62 61 64 76 65Palmas 71 66 67 65 68 74 69Cuiab 78 77 72 72 75 81 76Porto Velho 81 81 81 82 81 84 82Rio Branco 87 88 87 85 86 89 87Manaus 85 84 80 80 83 88 83Macap 81 82 79 82 80 86 82Boa Vista 78 77 72 70 72 73 74Belm 85 86 82 83 83 86 84Salvador 80 81 79 79 79 82 80Aracaj 78 78 77 76 76 77 77Macei 74 78 79 80 78 81 78Recife 73 78 78 79 78 81 78Joo Pessoa 75 80 78 79 78 81 79Natal 81 90 81 82 81 83 83Fortaleza 74 78 78 78 79 83 78Teresina 72 75 74 68 74 88 75So Luis 80 82 83 83 84 87 83MDIA 76 77 76 75 76 81 77

Mdia anual da umidade relativa das capitais brasileiras.

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mento inadequado e uso incorretode medicamentos.

O guia vigente para realizao deestudos de estabilidade brasileiro (4)estabelece a necessidade de informa-o do perodo de utilizao pelo qualo produto mantm sua estabilidade de-pois da reconstituio, nas condiesde armazenamento determinadas, depreparaes que requeiram recons-tituio ou diluio. No entanto, outraspreparaes de mltipla dose, comoxaropes, colrios, soros fisiolgicos etantas outras, no tm validade definida.

Para ilustrar a aplicao dos estu-dos de estabilidade na Farmacovigiln-cia, tomou-se como exemplo a experi-ncia da Unidade de Farmacovigiln-cia no ano de 2004. De 2.087 notifica-es recebidas pela UFARM, 523 (25%)foram classificadas como suspeita deDQ (desvio da qualidade). Dessas, 421(80%) no envolveram pacientes, e102 (20%) envolveram pacientes.(Veja tabelas abaixo)

Aps investigao da situaoatual e histrico da empresa e do pro-duto com suspeita de DQ, pode-se ouno solicitar anlise fiscal para com-provar a conformidade de drogas, me-dicamentos, insumos farmacuticos ecorrelatos com a frmula que deu ori-gem ao registro.

A metodologia analtica utilizadapelos centros habilitados para fisca-lizao e monitorao dos medicamen-tos comercializados a de doseamentodo princpio ativo e outras indicadaspelo fabricante ou a constante em far-macopias. No entanto, poucas mo-nografias existentes em farmacopiasincluem metodologias para anlise deprodutos de degradao, e poucos fa-bricantes conhecem e desenvolvemmetodologias validadas para detecoe quantificao desses produtos.

O mtodo de doseamento mais uti-lizado o cromatogrfico, mais pre-cisamente a cromatografia lquida dealta performance (high performanceliquid chromatography HPLC).Para identificao do produto de de-gradao por essa metodologia, utiliza-se amostra que contenha a substnciaativa e o produto de interesse. Esseproduto pode ser obtido, de acordocom a RE 899 (3), por armazenamentode amostra em condies de estresse(luz, calor, umidade, hidrlise cida/bsica, oxidao).

A leitura da anlise por HPLC realizada por meio de cromatogramaque exibe, de forma ideal, o pico dasubstncia ativa e do produto de de-composio em diferentes tempos dereteno. No entanto, existem algunsfenmenos na cromatografia que mas-caram o produto de degradao comoa transparncia, a estimativa equivo-cada e o tempo de reteno coinciden-te. Assim, a metodologia de anlise deprodutos de degradao deve conside-rar o estabelecimento de um padrocom caracterizao do tempo de reten-o e comprimento de onda adequados.

A espectrofotometria muito utili-

Total de notificaes recebidas pela UFARM em 2004

Notificaes suspeitas de DQ recebidas pela UFARM em 2004

Total de notificaes RAM clssicas 1564Notificaes com suspeita deDQ 523TOTAL NOTIF. UFARM (RAM + DQ) 2087

Envolveram paciente 102No envolveram paciente 421SOMA 523

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Marcia Santos Nogueira consultora tcnica da UFARM/GGMED/ANVISA (Unidade de

Farmacovigilncia da Gerncia Geralde Medicamentos da Agncia Nacionalde Vigilncia Sanitria). Licenciada em

Letras e especialista em sadepblica e vigilncia sanitria pela

Universidade de Braslia.

Referncias Bibliogrficas(1) BRASIL. Congresso Nacional. Lei n 6.360, de 23 de setembro de 1976. Dispe sobre a vigi-

lncia sanitria a que ficam sujeitos os medicamentos, as drogas, os insumos farmacuticos e correlatos,cosmticos, saneantes e outros produtos, e d outras providncias. DOU de 24 de setembro de 1976.Disponvel em http://e-legis.bvs.br/leisref/public/showAct.php? id=178&word=>. Acesso em 25/2/05.

(2) BRASIL. Ministrio da Sade. Portaria n. 696, de 7 de maio de 2001. Institui o Centro Nacional deMonitorizao de Medicamentos (CNMM) sediado na Unidade de Farmacovigilncia da ANVISA.DOU de 8 de maio de 2001, seo 1, p. 14.

(3) BRASIL. Ministrio da Sade. Anvisa. Resoluo RE n. 899, de 29 de maio de 2003. Determina apublicao do Guia para validao de mtodos analticos e bioanalticos. DOU de 2 de junho de 2003.Disponvel em http://e-legis.bvs.br/leisref/public/show Act.php?id=15132&word. Acesso em 26/3/05.

(4) BRASIL. Ministrio da Sade. Anvisa. Resoluo RE n 398, de 12 de novembro de 2004.Determina a publicao do Guia para a Realizao de Estudos de Estabilidade. DOU 16 denovembro de 2004. Disponvel em http://e-legis.bvs.br/leisref/public/show Act.php?id=13227&word.Acesso em 22/2/05.

(5) ICH. Stability Testing Of New Drug Substances And Products Q1A (R2), 2003. Disponvel emhttp://www.ich.org/Media Server.jser?@_ID=419&@_MODE=GLB. Acesso em 6/3/05.

(6) LAPORTE, J.R.; TOGNONI, G. Princpios de epidemiologia del medicamento. 2 ed. Barcelona:Ediciones Cientficas y Tcnicas S. A. 1993.

(7) LIMA, U. F. Estabilidade de Produtos Farmacuticos: Tecnologia Farmacutica. Apostilaapresentada no curso de ps-graduao em Tecnologia Farmacutica, em aula ministrada pelo autor, naqualidade de professor da Universidade Federal do Rio de Janeiro, emw janeiro de 2004.

(8) LUND, W. The Pharmaceutical Codex. Principles and Paractice of Pharmaceutics. 12th ed.London: The Pharmaceutical Press. 1994.

(9) QUALITY Assurance of Pharmaceuticals: A Compendium of Guidelines and Related Materials.V. 1. Geneva: World Health Organization, 1997. 238 p.

(10) VADAS, E.B. Stability of Pharmaceutical Products. In: Remington: The Science and Practiceof Pharmacy. Phila-delphia: Lippincott Williams & Wilkins. 20 ed. P. 986994. 2000.

(11) WHO (World Health Organization). The Importance of Pharmacovigilance: Safety Monitoringof medicinal products. World Health Organization. 2002

Janana de Pina Carvalho farmacutica com habilitao em

indstria, formada pela UFMG(Universidade Federal de Minas Gerais),

com especializao em tecnologiaindustrial farmacutica pela UFRJ

(Universidade Federal do Rio de Janeiro). farmacutica da UFARM/GGMED/

ANVISA (Unidade de Farmacovigilnciada Gerncia Geral de Medicamentos da

Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria).

Alzeir Santana Santos farmacutico, com especializao emadministrao hospitalar, pela UFBA

(Universidade Federal da Bahia). especialista em regulao e vigilncia

sanitria da UFARM/GGMED/ANVISA(Unidade de Farmacovigilncia da Gerncia

Geral de Medicamentos da AgnciaNacional de Vigilncia Sanitria).

Argentina Santos de Sa farmacutica, com especializao em

gerenciamento e ateno farmacutica,pela UFC (Universidade Federal do

Cear). especialista em regulao evigilncia sanitria da UFARM/GGMED/ANVISA (Unidade de

Farmacovigilncia da Gerncia Geralde Medicamentos da Agncia Nacional

de Vigilncia Sanitria).

Christiane dos Santos Teixeira farmacutica, com especializao em

farmcia hospitalar, pela UniversidadeFederal Fluminense e especializaoem preveno e controle de infeco

hospitalar pela Universidade GamaFilho. especialista em regulao e

vigilncia sanitria da UFARM/GGMED/ANVISA (Unidade de

Farmacovigilncia da Gerncia Geralde Medicamentos da Agncia Nacional

de Vigilncia Sanitria).

zada para doseamento. Nessa meto-dologia, a absoro da luz para solu-es da mesma amostra tanto maiorquanto mais concentrada for a soluopor ela atravessada. No entanto, su-bstncias diferentes absorvem quan-tidades diferentes da luz com mesmocomprimento de onda. Assim, a leiturade absorbncia apenas tem correlaocom a concentrao da amostra quan-do comparada a um padro, seja dasubstncia ativa, seja de um produtode degradao.

O estabelecimento de padro parafim de anlise dos possveis produtosde degradao, a definio dos par-metros especficos de anlise e a jus-tificativa de qualquer sinal no croma-tograma so elementos essenciais identificao e avaliao dos produtosde degradao em medicamentos.

Considerando que os produtos dedegradao podem resultar em ativi-dade reduzida ou txica e que as noti-ficaes classificadas como possveisdesvios da qualidade com envolvi-mento de pacientes poderiam estar re-lacionadas a problemas de estabilidadedos medicamentos, verifica-se a rele-vncia dos estudos de estabilidade paraa farmacovigilncia.