radioterapia do segmento cefálico em pacientes portadores de ...

BR0039966

EDUARDO WELTMAN

RADIOTERAPIA DO SEGMENTO CEFÁLICOEM PACIENTES PORTADORES

DE NEUROBLASTOMA AVANÇADO

Tese apresentada à Faculdade de Medicina

da Universidade de São Paulo para obtenção

do título de Doutor em Medicina

Área de Concentração: Radiologia

Orientador: Prof. Dr. Ismar Bancovsky

CPÍ]PROGRAMA DECOMUTAÇÃO:.. l.LlOORÁriCA

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São Paulo

1995

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Mao Tse-Tung(1893-1976)

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DEDICATÓRIAS

À minha esposa Fernanda, sem a sua paciência, ajuda e incentivo esse trabalho

não teria sido feito.

Aos meus filhos Renata e Jaques Luiz, para quem esperamos poder servir de

exemplo, e a quem esperamos deixar uma herança espiritual profícua.

A todos aqueles que, comungando do mesmo ideal de luta e pureza de princípios,

nos antecederam e deverão nos suceder.

AGRADECIMENTOS

Ao Prof. Dr. Vicente Odone Filho, de quem temos a honra de ter sido o

primeiro orientando oficial, em nível de pós-graduação, e o orgulho de tê-lo

como amigo. Sem o seu incentivo, sua firme orientação e ajuda serena esta

defesa de tese não teria se materializado.

Ao Prof. Dr. Marcos Valdemar Lederman, em memória, que introduziu a nós e

a toda uma geração de médicos na especialidade da Radioterapia.

Ao Prof. Dr. Ismar Bancovsky pela orientação segura e apoio moral.

Aos Profs. Drs. José Valdemar Petitto, Paulo Taufi Maluf Jr. e Heloísa de

Andrade Carvalho, pela orientação que nos deram quando da Aula de

Qualificação.

Aos Profs. Drs. Wladimir Nadalin, Vínio Cintra e Oliveira, João Victor

Salvajoli pela revisão desse testo e úteis sugestões.

Aos Colegas e Amigos dos Serviços de Radioterapia do Hospital das

Clínicas da Faculdade de Medicina da USP e do Hospital Israelita Albert

Einstein, médicos, físicos, dosimetristas, biomédicos, técnicos,

enfermeiros, nutricionistas, psicólogos, fisioterapeutas, assistentes sociais,

secretárias, voluntários e todos os demais que labutam conosco e

comungam do mesmo ideal.

Aos Colegas e Amigos do Serviço de Oncohematologia do Instituto da

Criança "Prof. Pedro de Alcântara" do Hospital das Clínicas da FMUSP,

em particular à Dra. Líliam Cristofani, sempre à nossa disposição quando

solicitada.

A Todos os amigos que direta ou indiretamente nos ajudaram ou torceram

pelo nosso sucesso.

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SUMÁRIO

Lista de tabelas, figura e gráfico

Lista de abreviaturas - Sinonímia

Resumo

1. INTRODUÇÃO 1

2. REVISÃO DA LITERATURA 3

2.1 EPDEMIOLOGIA, BIOLOGIA E PATOLOGIA 3

2. 2 QUADRO CLÍNICO E DIAGNÓSTICO 9

2. 3 ESTADIAMENTO E FATORES DE PROGNÓSTICO 13

2. 4 TRATAMENTO 17

2. 4. 1 CIRURGIA 18

2. 4. 2 QUIMIOTERAPIA 21

2. 4. 3 RADIOTERAPIA 24

2. 4. 3. 1 PRINCÍPIOS DE RADIOTERAPIA 24

2. 4. 3. 2 RADIOTERAPIA DO ENCÉFALO 29

2. 4. 3. 3 RADIOTERAPIA EM NEUROBLASTOMA 38

3. OBJETIVOS 53

4. CASUÍSTICA E MÉTODOS 54

4. 1 CRITÉRIOS DE ADMISSÃO 54

4.2 REESTADIAMENTO 56

4.3 TRATAMENTO 58

5. RESULTADOS 63

6. DISCUSSÃO 67

7. CONCLUSÕES 72

8. ANEXO 74

9. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 75

Abstract

Lista de tabelas, figura e gráfico

Tabela 1 Esquemas de estadiamento para o neuroblastoma 14

Tabela 2 Fatores de prognóstico do neuroblastoma 16

Tabela 3 Sobrevida livre de doença em pacientes com doença localizada,

totalmente ressecada e linfonodos negativos (estádio A do POG),

tratados só com cirurgia 18

Tabela 4 Resposta do cérebro de macacos e de seres humanos à irradiação 31

Tabela 5 Sobrevida em pacientes portadores de neuroblastoma estádio II

de Evans, ou seja, doença localizada sem linfonodos positivos:

efeito da radioterapia 41

Tabela 6 Sobrevida em pacientes portadores de neuroblastoma estádio III

de Evans, ou seja, doença localizada com linfonodos positivos:

efeito da radioterapia 42

Tabela 7 Transplante de medula óssea em pacientes com neuroblastoma

estádio IV de Evans. Intervalo livre de progressão 45

Tabela 8 Listagem dos pacientes em estudo 57

Tabela 9 Esquema de tratamento do protocolo NEURO-lll-85, empregado

para os pacientes do estádio 4 do INSS 60

Tabela 10 Esquemas de quimioterapia empregados no protocolo

NEURO-lll-85 61

Tabela 11 Recidiva primária no SNC 64

Tabela 12 Sobrevida dos pacientes segundo o grupo 64

Tabela 13 Seguimento dos pacientes submetidos ou não à craniotomia 66

Figura 1 Técnica de irradiação do segmento cefálico 62Gráfico 1 Sobrevida actuarial livre de doença 65

Lista de abreviaturas - Sinonímia

AIEOP -Associação Italiana para o Estudo de Oncohematologia emPediatria

ADRIA - Adriblastina; Adríamicina; Doxorrubicina - droga quimioterápica dogrupo dos antibióticos.

APC - Contagem fagocitária absoluta - soma do número de neutrófilos emonócitos circulantes por milímetro cúbico de sangue.

BCNU - Becenun; Carmustine - droga quimioterápica do grupo dasnitrosuréias.

CCSG - Children's Cancer Study GroupCDDP - Cis-diamino-dicloro-platina, Cisplatina, Platiran, Platistine - droga

quimioterápica do grupo dos alquilantes não clássicos.cGy - Centigray - unidade que quantifica a energia transferida à matéria

por radiações ionizantes, equivalente a 10 Joules por quilogramade tecido irradiado.

CHOP - Children's Hospital of PhiladelphiaCOM RDT - Grupo de pacientes irradiados.CICLO - Ciclofosfamida; Enduxan - droga quimioterápica do grupo dos

alquilantes.CPM - CICLOCraniotomia- -Grupo de pacientes submetidos à craniotomia com biópsia negativaCraniotomia+ -Grupo de pacientes submetidos à craniotomia com biópsia positiva.CRT - Craniotomia com biópsia meníngea.DNA - Ácido Desoxi-ribo-nucleicoDHL - Desidrogenase lácticaDTIC - Dacarbazina - droga quimioterápica do grupo dos alquilantes não

clássicos.Doxo - ADRIAENSG - European Neuroblastoma Study GroupEUA - Estados Unidos da AméricaGN - GanglioneuromaGNB - GanglioneuroblastomaGy - Gray - unidade que quantifica a energia transferida à matéria por

radiações ionizantes, equivalente a 1 Joule por quilograma detecido irradiado.

HBI - Irradiação de meio corpoHSC - Hospital for Sick Children, LondresICGN - Italian Cooperative Group on NeuroblastomaINSS - Sistema de estadiamento internacional para o neuroblastomaJCRT - Harvard/Joint Center for Radiation TherapyLLA - Leucemia Linfóide AgudaLMCE - Lyon, Marcelle, Paris, east of France groupsMADDOC - Esquema de poliquimíoterapia que inclui: mostarda nitrogenada,

doxorrubicina, cisplatina, dacarbazina e ciclofosfamida.

MIBG - Meta-iodo-benzoguanidona, [131l]-meta-iodobenzilguanidina, meta-iodo-benzoguanidina marcada com lodo-131.

MLP - Melfalan - droga quimioterápica do grupo dos alquilantes.MSKCC - Memorial Sloan-Kettering Cancer CenterNB - NeuroblastomaNEURO-lll-85 - Protocolo número 3 para o tratamento do Neuroblastoma da

UOnco/ICr, ano de início de 1985N-myc - Oncogene N-myc - sua amplificação está diretamente relacionada

à agressividade do neuroblastoma.POG - Pediatric Oncology GroupPTC - Peptiquemio - droga quimioterápica do grupo dos alquilantes não

clássicos.QT - QuimioterapiaRC - Resposta Completa; Remissão Completa - desaparecimento de

toda e qualquer evidência clínica ou radiológica de neoplasia.RDT - RadioterapiaRDT- - Grupo de pacientes não irradiados no segmento cefálico.RDT+ - Grupo de pacientes irradiados no segmento cefálico.RDT-ABD - Radioterapia em leito tumoral abdominalRDT-CER - Radioterapia do segmento cefálicoRNM - Ressonância Nuclear MagnéticaRoentgen - Unidade de exposição à irradiação. Aproximadamente equivalente

a um cGy de dose absorvida.RP - Resposta Parcial; Remissão Parcial - diminuição do tumor avaliável

em pelo menos 50%.SED - Sem Evidência de Doença - sem qualquer evidência clínica ou

radiológica de neoplasia.SEM RDT - Grupo de pacientes não irradiadosSJCRH - St. Jude Children's Research HospitalSLD - Sobrevida Livre de Doença - período compreendido entre o

diagnóstico ou início de tratamento e a última data em que opaciente entrava-se sem evidências de neoplasia.

SNC - Sistema Nervoso CentralSNS - Sistema Nervoso SimpáticoSobrevida - Período compreendido entre o diagnóstico ou o início do

tratamento e a última data em que o paciente foi visto com vida.TAMO - Transplante Autólogo de Medula ÓsseaTBI - Irradiação de corpo todoTC - Tomografia ComputadorizadaTNP - Tumor Neuroectodérmico Primitivo.TRK-A - Tirosino-quinase AUOnco/ICr - Unidade de Oncohematologia do Instituto da Criança "Prof. Pedro

de Alcântara" do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina dada Universidade de São Paulo.

VCR - Vincristina; Oncovin - droga quimioterápica do grupo dosalcalóides da Vinca.

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VM-26 -Vumon; Teniposide - droga quimioterápica do grupo dasepipodofilotoxínas.

VP-16 -Vepesid; Etcposide - droga quimioterápica do grupo dasepipodofilotoxinas.

1pLOH -Perda da heíerozigose por deleção do braço curto do cromossomo1.

14q LOH - Perda da heterozigose por deleção do braço longo do cromossomo14.

Resumo

Embora os resultados de tratamento de uma gama bastante ampla de

neoplasias da infância, em particular tumor de Wilms, linfomas e leucemias

melhoraram de maneira significativa nas últimas décadas, o prognóstico dos

pacientes portadores de neuroblastoma avançado ao diagnóstico, em crianças

com mais de um ano de idade, ainda é sombrio.

A evolução clínica, a médio e longo prazo, do grupo de pacientes com mais

de um ano de idade, estadiados como 4 segundo o INSS, que representa 75% de

todos os casos dessas neoplasias, nesta faixa etária, ainda é frustrante. Mesmo

nos centros mais avançados, usando os esquemas de tratamento mais

agressivos, como transplante de medula óssea, a probabilidade de haver um

intervalo livre de progressão de doença de 2 anos varia de 6 a 50% e, em

intervalos de 3 a 6 anos, de 13 a 54%. Assim sendo, espera-se que, pelo menos,

46 a 94 % desses pacientes morram como conseqüência direta da progressão

inexorável desta neoplasia.

A hipótese testada, no presente estudo, diz respeito ao impacto da

radioterapia do segmento cefálico, em um grupo de pacientes portadores de

neuroblastoma estádio 4 do INSS, com comprometimento da calota craniana ao

diagnóstico. O nosso objetivo foi determinar, em um estudo prospectivo, dentro do

esquema de quimioterapia preconizado no protocolo NEURO-lll-85, qual o

possível benefício dessa radioterapia na prevenção da recidiva cefálica, e a sua

repercussão na sobrevida livre de doença e na sobrevida total desses pacientes.

Foram estudados 24 pacientes nesta situação clínica, sendo que, dos 10

que foram estudados por craniotomia, 7 tiveram indicação e receberam

radioterapia no segmento cefálico (2400 cGy em 16 frações diárias de 150 cGy).

No grupo de pacientes submetidos à craniotomia não houve nenhuma recidiva

primária no SNC, sendo que dos 14 pacientes que não o foram, 6 ali

apresentaram recidiva (p = 0,0229). Entretanto, as recidivas sistêmicas ocorreram

em 9 dos 10 pacientes do grupo com craniotomia, e em 13 dos 14 pacientes do

grupo sem (diferença não significante). A probabilidade actuarial de sobrevida

livre de doença, foi um pouco superior no grupo de 7 pacientes irradiados, contra

os que não o foram, mas não houve significância nessa diferença (p = 0,1887).

Estes resultados levaram-nos à conclusão de que a radioterapia do

segmento cefálico reduz a probabilidade de recidiva neste sítio, sem entretanto,

haver um aumento correspondente do intervalo livre de doença, ou uma melhoria

na sobrevida global destes pacientes. Assim sendo, o papel profilático dessa

modalidade de radioterapia deverá ser reavaliado à luz de esquemas de

tratamento que propiciem melhor controle sistêmico de doença.

1. INTRODUÇÃO

O neuroblastoma (NB), descrito por Virchow em 1864, é uma neoplasia

cujo comportamento biológico tem fascinado e frustrado os clínicos desde 1910,

quando Wright o caracterizou do ponto de vista histopatológico e chamou a

atenção para a freqüência destes tumores e sua importância dentro da oncologia

pediátrica (WRIGHT, 1910).

Ao mesmo tempo em que na maioria dos pacientes esta neoplasia

apresenta-se extremamente avançada ao diagnóstico (BRESLOW; McCANN,

1971), é também para os NB que se descrevem os melhores exemplos de

regressão expontânea (EVERTON; COLE, 1966) ou de diferenciação e maturação

para o benigno ganglioneuroma, conforme já relatado em 1927 por Cushing e

Wolbach (CUSHING; WOLBACH, 1927).

O NB, tanto em sua apresentação como doença localizada quanto

disseminada, pode ser extremamente resistente aos tratamentos com finalidade

curativa, progredindo e levando inexoravelmente à morte (HAYES; GREEN,

1983). A abordagem terapêutica primária é a cirurgia e, quando se consegue

realizar a ressecção completa de uma doença localizada, pode ser por si só

curativa em 84% dos casos (KOOP; HEVERE, 1968). A poliquimioterapia

sacramentou-se como tratamento de escolha quando a doença se apresenta de

forma disseminada. Nessa situação, a probabilidade de cura, mesmo com uma

abordagem terapêutica mais agressiva, é muito modesta (FINKLESTEIN et alli,

1985, LEIKIN et alli, 1974, NIETSCHKE et alli, 1980, PINKERTON et alli, 1987;

SHAFFORD et alli, 1984). A radioterapia entra no tratamento global como

coadjuvante para a consolidação da resposta local, como paliativo em doença

metastática dolorosa ou emergencial em casos em que haja compressão de

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estruturas nobres pela massa tumoral (HALPERIN et alli, 1994). A irradiação

corporal total (TBI) foi estudada para o tratamento de doença disseminada (KUN

et alli, 1981, D'ANGIO; EVANS, 1983), mas mesmo o seu papel no

condicionamento de transplantes de medula óssea está para ser demonstrado

(KUSHNER et alli, 1991, SHUSTER et alli, 1991).

A disseminação para o esqueleto e medula óssea é detectável em até

70% dos pacientes já ao diagnóstico (GROSS et alli, 1959), independentemente,

da extensão local do tumor primário. Freqüentemente, o quadro clínico inicia-se

pelos sintomas da doença disseminada, sendo muito comum aparecer a dor

óssea antes mesmo de qualquer outro comprometimento ser detectável

(FERNBACH et alli, 1977, SUTOW et alli, 1984). As metástases cefálicas

apresentam-se geralmente como extradurais, inicialmente acometendo a calota

craniana e as meninges e podendo, secundariamente, levar à compressão e

infiltração do parênquima cerebral adjacente (FELDGES et alli, 1986). Outra

possível via de disseminação para o parênquima cerebral é a hematogênica

(KOIZUMI; DAL CANTO, 1980).

Embora usualmente disseminado à apresentação (POCHEDLY, 1990), o

NB é raras vezes é descrito como comprometendo o Sistema Nervoso Central

(SNC) (FELDGES et alli, 1986, KOIZUMI; DAL CANTO, 1980). Este fato pode ser

secundário ao mau controle sistêmico da doença, que levaria os pacientes à

morte antes da manifestação destes sintomas. Igualmente, o impacto deste

comprometimento na qualidade de vida e na própria sobrevida, está para ser

demonstrado.

2. REVISÃO DA LITERATURA

2.1 EPIDEMIOLOGIA, BIOLOGIA E PATOLOGIA

O NB é um dos tumores originários do sistema nervoso simpático (SNS)

do homem, assim como o ganglíoneuroma e o feocromocitoma. O nome

neuroblastoma (NB) é amplamente aceito, mas o termo simpatoblastoma seria

mais correto por significar que o tumor tem origem no SNS, enquanto o termo NB

sugere ser genericamente originário do sistema nervoso (SUTOW et alli, 1984).

Os tumores do SNS estão entre os mais complexos, senão vejamos:

alguns apresentam sinais de atividade metabólica resultante da secreção de

hormônios, enquanto outros podem desencadear reações auto-imunes

localizadas, ocasionando sintomas neurológicos secundários a estas (SUTOW et

alli, 1984). Além destes fatos, conforme já relatado anteriormente, o NB apresenta

um dos maiores índices de remissão espontânea descritos para uma neoplasia

maligna (EVERTON; COLE, 1966). Estas regressões espontâneas, que ocorrem

predominantemente nos pacientes com menos de um ano de idade, são

caracterizadas pelo desaparecimento do tumor no seu sítio primário bem como

das metástases, ou pela sua maturação em linhagens celulares mais

diferenciadas (ganglioneuroma).

O NB é uma neoplasia incidente no início da vida, sendo o tumor sólido

mais freqüente em crianças com menos de um ano de idade. Nos Estados Unidos

da América (EUA), ocorreram 475 casos novos em 1980, mostrando uma

incidência de 9,4 casos por milhão de habitantes brancos por ano e 6,7 por

milhão de habitantes negros por ano (SUTOW et alli, 1984). Superado apenas

pelos tumores cerebrais e linforreticulares, o NB é o terceiro tumor sólido da

infância mais freqüente nos EUA (YOUNG et alli, 1978). Ainda com relação às

estatísticas americanas, a taxa de mortalidade anual é de 4,89 por milhão,

quando consideramos todas as crianças, e 9,1 por milhão na faixa etária dos 0

aos 4 anos de idade, representando 15% de toda a mortalidade por câncer na

infância (BERNSTEIN et alli, 1992).

Os dados epidemiológicos nacionais, segundo a Divisão Nacional de

Doenças Crônico-Degenerativas do Ministério da Saúde (BRUMINI et alli, 1982),

relatam uma ocorrência de 391 casos de NB e 51 casos de GNB no período de

1976 a 1980. Desse relatório podemos extrair também que a mediana de idade

para o diagnóstico de tumores da supra-renal, e portanto grande parte dos NB, é

de 4 anos de idade em nosso meio.

A Unidade de Oncohematologia do Instituto da Criança "Prof. Pedro de

Alcântara" do Hospital das Clíncas da Faculdade de Medicina da Universidade de

São Paulo (UOnco/ICr) tem atendido em média, nos últimos 5 anos, 30 casos

novos de NB por ano (ODONE FILHO, V., 1995).

O NB origina-se dos neuroblastos adrenérgicos primitivos (fetais) do

tecido da crista neural, o que pode explicar a sua maior incidência na tenra

infância. No embrião, colunas de tecido da crista neural formam o aspecto dorso-

lateral do tecido neural em desenvolvimento. Estas colunas são precursoras dos

gânglios espinais, das raízes dorsais espinais e das células cromafins da aorta

abdominal (WILLIAMS et alli, 1984). A maioria dos casos de NB ocorre em

localizações consistentes com a distribuição dos tecidos da crista neural (ODONE

FILHO, 1986, PIZZO; POPLACK, 1993). A freqüência de nódulos, lembrando NB

"in situ" em achados de autópsia, de adrenais de crianças com menos de um ano

de idade que morreram por outras causas, varia de 1 em 600 até 1 em 39

autópsias, dependendo do número de amostras analisadas (GUIN et alli, 1969).

Adicionalmente, esses nódulos podem ser demonstrados em todos os fetos com

um pico de incidência entre a 17a e 20a semanas de gestação, sugerindo que a

maioria regrida ao nascimento (IKEDA et alli, 1981). Esses fatos são interpretados

como indícios de que, assim como as células precursoras do NB, esses nódulos

seriam restos embrionários da adrenal. Se esses restos neuroblásticos não forem

considerados como NB "in situ", reservando este termo para casos detectados em

inquéritos populacionais através da quantificação do nível de catecolaminas

urinárias, a taxa de regressão espontânea fica entre 2% e 5% (CARLSEN, 1992).

Entretanto, se esses tecidos forem interpretados como NB "realmente malignos", a

freqüência de regressões espontâneas será muito mais elevada. Outro dado, que

dificulta ainda mais a interpretação desses fatos, é a observação de que o NB

pode apresentar diferenciação espontânea para ganglioneuroma (CUSHING;

WOLBACH, 1927), sugerindo que a transformação maligna dessas células possa

estar relacionada a uma resposta inapropriada a um estímulo para a diferenciação

morfológica. Defeitos na via do receptor para o fator de crescimento neuronal

podem ser responsáveis pelo início ou manutenção do estado de indiferenciação

do NB (PIZZO; POPLACK, 1993). Dados recentes sugerem também, que o fator

de crescimento "insulina-like II" pode participar na estimulação do NB (ISRAEL,

1993).

A etiologia dos NB, como ocorre na maioria das neoplasias humanas, é

desconhecida (HALPERIN et alli, 1993). Inúmeros são os fatores que,

potencialmente poderiam interferir na maturação das células ectodérmicas

primitivas, provavelmente as precursoras dessas células tumorais (POCHEDLY et

alli, 1990). Porém, não podem ainda ser tomadas conclusões definitivas. O fato de

predominar em crianças de baixa idade (SUTOW et alli, 1984) levou em décadas

passadas a hipóteses, ainda a comprovar, como as que valorizam o papel do fator

de crescimento neuronal na etiologia, crescimento e regressão dessa neoplasia

(VARON, 1968). A etiologia viral, sugerida pela variação sazonal da mortalidade

pelo NB na Inglaterra (LEE, 1967) ou pelo nível elevado do título de anticorpos

contra citomegalovirus, detectado em alguns pacientes portadores de NB, é

defendida por algum autores (WERTHEIM; VOUTE, 1976). Em certos casos,

pode-se demonstrar um padrão de herança autossômica dominante, sendo

estimado por Knudson e Strong (KNUDSON; STRONG, 1972) que 2 a 25% dos

NB aparecem em pacientes com uma mutação germinal pré-zigótica, similar à

descrita para os retinoblastomas. NB familiar bilateral ou multifocal é também bem

descrito, e apresenta-se em uma idade mediana de 9 meses, em contraste com os

22 meses para todos os pacientes (KUCHNER et alli, 1986).

A analise citogenética dos NB está trazendo uma nova visão da sua

biologia e história natural. A deleção ou rearranjo do braço curto do cromossomo

1 são achados freqüentes (70% dos NB quase-diploides) e pode representar

deleção (e perda de heterozigose) de um gene supressor tumoral (BRODEUR;

NAKAGAWARA, 1992, PIZZO; POPLACK, 1993). A amplificação de genes pode

ser detectável pela alteração morfológica destes, como o aparecimento dos

"double minutes" ou, de regiões homogêneas não bandeadas nos cromossomos

(BRODEUR, 1990). Crianças portadoras de NB, que apresentam amplificação do

oncogene N-myc, tendem a responder pior aos tratamentos convencionais,

parecendo haver uma correlação direta entre a deleção do cromossomo 1p e a

amplificação do N-myc, correlação esta que embora seja tentadora, ainda não foi

comprovada (BRODEUR; NAKAWARA, 1992). O número de cromossomos das

células do NB, como demonstrado pelo seu índice de ácido desoxi-ribo-nucleico,

(DNA) é também variável; tumores com DNA hiperdiplóide são mais

freqüentemente associados com doença inicial e resposta mais favorável a

esquemas selecionados de quimioterapia (ciclofosfamida e doxorubicina) que os

tumores com um conteúdo diplóide de DNA (LOOK et alli, 1991) (tabela 2).

O NB, assim como os linfomas não Hodgkin, o sarcoma de Ewing,

sarcomas de partes moles indiferenciados incluindo o rabdomiossarcoma e os

tumores neuroectodérmicos primitivos, faz parte de um grupo de tumores

caracterizados por serem compostos de células redondas, pequenas e

indiferenciadas (SUTOW ei alli, 1984). A clássica sub-tipagem histopatológica

dos tumores neuroblásticos inclui o NB, ganglioneuroblastoma (GNB) e

ganglioneuroma (GN), refletindo um padrão de crescente maturação e

diferenciação (PIZZO; POPLACK, 1993, POCHEDLY, 1990). As células do NB

são pequenas e de tamanho uniforme, com citoplasma amplo e apresentando

núcleos densos hipercromáticos intensamente pontilhados. As células podem

estar densamente agrupadas, separadas por tenras fibrilas ou bandas, podendo

também ocorrer áreas de hemorragia, necrose ou calcificação. Processos

necroticos podem ser demonstrados na maioria dos casos, e pseudorosetas em

15% a 25%. Do outro lado do espectro de diferenciação, o GN apresenta células

ganglionares maduras dispersas entre processos neuríticos, células de Schwann

e uma maior quantidade de material fibrilar. A presença de células imaturas ou

atipias nucleares fala contra esse diagnóstico. O NB, histopatologicamente,

apresenta uma mistura de células neuroblásticas e ganglionares maduras, bem

como células de diferenciação intermediária, sendo que o componente

neuroblastico representa menos de 50% desta população tumoral (HALPERIN et

alli, 1994).

O diagnóstico diferencial histopatológico pode ser confirmado por

imunohistoquímica ou microscopia eletrônica. Anticorpos monoclonais vão

reconhecer enolase neurõnio-específica, simpatoficina, cromogranina A e

filamentos neuronais (POCHEDLY, 1990). A microscopia eletrônica revela

neurofilamentos, neurotúbulos e grânulos neurossecretórios que contêm

catecolaminas. Baseadas nesses achados, foram também propostas

» 09*CMrtraf

classificações de prognóstico, como a de Shimada, que agrupa dados de idade,

com quantidade de estroma (rico ou pobre), nodularidade, grau de diferenciação e

índice mitose-cariorrexe (SHIMADA et alli, 1984). Os termos NB e GNB são

preferíveis a NB com estroma escasso ou pletórico, NB pouco ou bem

diferenciado, e bem definidos em função da celularidade, número de células

tumorais e mitoses por campo de grande aumento (JOSHI et alli, 1992).

2. 2 QUADRO CLÍNICO E DIAGNÓSTICO

O NB pode ocorrer em qualquer ponto do SNS. A sua apresentação

primária mais comum é intra-abdominal, tanto nas supra-renais (40% de todos os

casos) como nos gânglios para-espinais (25%). Seguem-se as apresentações:

torácica com 15% dos casos, cervical com 5% e pélvica com outros 5%. As

apresentações torácicas são mais freqüentes nos pacientes com menos de um

ano de idade. A doença metastática é inicialmente detectada em metade das

crianças com menos de um ano de idade e, em 75% das mais velhas. Os sítios

mais comuns para o aparecimento de metástases são os linfonodos, a medula

óssea, os ossos, o fígado e tecido subcutâneo. Metástases pulmonares e

cerebrais são infreqüentes à apresentação, aparecendo, em geral, nas recidivas e

nos pacientes terminais (DeVITA et alli, 1989).

A anamnese e o exame físico usualmente levam à suspeita clínica de

NB. O estudo desses pacientes deve incluir hemograma completo, testes de

função hepática e renal, coagulograma, urina tipo 1 e a pesquisa urinaria de

catecolaminas e derivados. Os exames de diagnóstico por imagem devem incluir

radiografias planas torácicas de frente e perfil, tomografia computadorizada (TC)

do sítio primário, cintilografia óssea e estudo radiológico dos ossos, incluindo

estudo das órbitas. Estudo da medula óssea por aspiração, com ou sem biópsia,

deve ser obtido. Em pacientes com acometimento extenso de órbita ou lesões

cranianas, TC do crânio e das órbitas tem de ser realizada. O estudo

imagenológico de coluna, por TC ou preferível mente por ressonância nuclear

magnética (RNM), deve ser incluído em tumores primários para-espinais para

detectar-se eventuais infiltrações em alteres com compressão medular. O exame

10

por RNM é útil por dimensionar, com maior precisão e acuidade, a extensão

tumoral em partes moles e intra-medular (PIZZO; POPLACK, 1993).

Os sinais e sintomas ã apresentação dependem da localização do tumor

primário e dos eventuais sítios metastáticos. O quadro clínico mais

freqüentemente encontrado é o de uma grande massa abdominal, em flanco,

cruzando a linha média, de consistência endurecida e bordas irregulares, que

deve ser diferenciada de um tumor de Wilms. O NB torácico, classicamente,

apresenta-se como uma massa mediastinal posterior, em geral assintomática,

descoberta em uma radiografia torácica realizada por outras razões ou, em

algumas situações, com sintomas respiratórios ou secundários à compressão da

medula espinal em nível torácico. O NB originário de linfonodos da região cérvico-

torácica podem passar por linfoadenomegalia benigna, mas a presença da

síndrome de Horner sugere o real diagnóstico. O NB pélvico pode apresentar-se

como uma massa palpável isolada ou acompanhada de sintomas relativos à

compressão vascular ou da bexiga (DeVITA et alli, 1989).

As metástases em região peri-orbicular são freqüentes nos casos

disseminados, sendo o quadro clínico caracterizado por equimose local e

proptose ocular. Esse fenômeno é secundário ao envolvimento da asa do

esfenóide ou à infiltração dos tecidos da região retro-bulbar. As metástases

intracranianas, em geral, são consideradas como extensão direta das lesões de

calota craniana (DeVITA et alli, 1989). O comprometimento do encéfalo por via

hematogênica é pouco descrito, sendo que se considera que ele ocorra

secundariamente e por contigüidade às metástases extradurais. A partir da

infiltração da calota craniana e das meninges, o crescimento tumoral intracraniano

levaria à compressão e infiltração do parênquima cerebral (FELDGES et alli,

1986). Koizumi e Dal Canto defendem ser possível que a via de disseminação, a

íilbHotúcti Castra)

11

partir de doença retroperitoneal, seja hematogênica (KOIZUMI; DAL CANTO,

1980).

O envolvimento da medula óssea pelo NB é um evento comum, podendo

ser difícil de difícil distinção da infiltração por células leucêmicas ou de

rabdomiossarcoma. Para ajudar no diagnóstico diferencial temos, como dado,

que as células do NB tendem a ser PAS-negativas e a formar rosetas.

Paralelamente a estes estudos, o diagnóstico definitivo de NB pode ser clínico >

pela localização do tumor primário confirmado por tomografia computadorizada ou

laboratorial, quando se detectar elevação nos níveis urinários de catecolaminas

(DeVITA et alli, 1989).

A TC é um bom método de diagnóstico por imagem para o NB e a sua

realização, na maioria dos pacientes, permite determinar com bastante acuidade

a extensão de doença no sítio primário e detectar metástases. A sua sensibilidade

é alta e calcificações são visíveis em 85% dos pacientes. A avaliação

imagenológica por RNM pode ajudar a delimitar melhor as lesões tumorais,

auxiliando o cirurgião a discernir se um tumor é ressecável ou não. A avaliação

das menínges cranianas é melhor feita pela RNM com contrastação por

Gadolínio. A TC com contraste, com relação à detecção de nódulos tumorais, tem

a mesma acurácia da RNM mas, devido à interferência da calota craniana na

imagem, falha no sentido de diagnosticar as metástases meníngeas (Sze et alli,

1989).

Os exames de medicina nuclear como a cintilografia óssea com

Tecnécio-99, por serem altamente sensíveis, devem ser realizados em todas as

crianças. Igualmente, o mapeamento de corpo inteiro com 1231 ou 1311-meta-

iodobenzilguanidina (MIBG) pode ser muito útil, não só no diagnóstico como na

terapia específica desses tumores com 131I-MIBG (VOUTE et alli, 1985). A

12

avaliação laboratorial destes paciente deve incluir um estudo hematológico

completo com coagulograma, pois esses pacientes podem vir a apresentar

coagulopatias secundárias (De VITA et alli, 1989).

O diagnóstico definitivo do NB, segundo as recomendações da Second

International Staging System Conference realizada em Berkley, Inglaterra, em

1991 (BRODEUR et alli, 1S93) são: a) diagnóstico histopatológico inequívoco ao

exame do espécimen tumoral à microscopia óptica (com ou sem imuno-,

histoquímica, microscopia eletrônica, aumento urinário ou sérico de catecolaminas

ou seus metabólitos) ou; b) exame da medula óssea por aspirado ou biópsia,

demonstrando, de forma indubitável, células tumorais típicas do NB (por exemplo,

sincícios ou aglomerados de células pequenas e redondas, com exame de

imunoperoxidase positivo) e aumento urinário ou sérico de catecolaminas ou seus

metabólitos. O diagnóstico de NB baseado apenas em achados radiológicos

compatíveis e na elevação das catecolaminas urinárias é insuficiente devido à

possível confusão com GN ou feocromocitoma ou, eventualmente, com outros

tumores sólidos (por exemplo, tumores neuroectodérmicos primitivos e

rabdomiossarcoma), apresentando resultados falso-positivos nos testes urinários

(HALPERIN et alli, 1994).

13

2. 3 ESTADIAMENTO E FATORES DE PROGNÓSTICO

Há muita controvérsia com respeito a qual seria o melhor esquema de

estadiamento para o NB. O sistema clássico de estadiamento para os NB,

proposto por EVANS et alli em 1971 baseia-se na extensão do tumor primário e

presença ou ausência de melástases (tabela 1). Um estádio especial,

denominado de IV-S, foi criado para classificar as crianças com menos de um ano

de idade ao diagnóstico, tumor primário relativamente pequeno e metástases

hepáticas, cutâneas ou para medula óssea. Este sistema de estadiamento foi

criticado pela dificuldade em se definir os pacientes em estádio I, uma vez que os

NB originados em gânglios simpáticos são freqüentemente pequenos e não bem

encapsulados. Além disto, este sistema de estadiamento não leva em conta a

condição de ressecabilidade do tumor primário, o que altera de maneira

importante o prognóstico (PIZZO; POPLACK, 1993).

HAYES et alli, em 1983, propuseram um esquema alternativo de

estadiamento baseado na ressecabilidade inicial do tumor primário e no

envolvimento de linfonodos (Tabela 1). O sistema de estadiamento do Pediatric

Oncology Group (POG) leva em conta a avaliação loco-regional e de linfonodos

(Tabela 1) e discrimina os casos conforme os linfonodos estejam imersos ou â

distância do tumor primário, não elucidando, de forma definitiva, a natureza do

envolvimento dos linfonodos (coloca termos inespecíficos como aderente à

superfície, dentro, não aderente, extracavitário, etc). 0 impacto no prognóstico

deste envolvimento ainda é considerado incerto, embora estudos prospectivos

tenham demonstrado uma tendência favorável nos pacientes sem acometimento

de linfonodos regionais (NINAME et alli, 1982).

Cifclotoc* Ctntral

14

BRODEUR et alii (1988), em conferência internacional para o consenso

em um sistema de estadiamento para o NB (INSS), elaboraram um sistema que

considera a extensão local do tumor, o grau de ressecção cirúrgica e a presença

e localização de linfonodos comprometidos, mantendo o grupo classificado como

IV-S de Evans, como 4S nesta (Tabela 1).

Tabela 1 Sistemas de estadiamento para o neuroblastoma

Evans 4 D'Angio* Pedlatrlc Oncology Group** INSS*

Estádio ITumor confinado ao órgão ou estrutura de

origem.

EstácBo IITumor estendendo-se em contiguidade

além do órgão ou estrutura de origem,mas não cruzando a linha média.Linfonodos regionais homolateraispodem eslar envolvidos.

Estádio IIITumor estendendo-se em contiguidade

além da linha média. Linfonodosregionais podem estar envolvidosbilateralmenle.

Estádio IVDoença à distância envolvendo ossos,

medula óssea, partes moles, linfonodosà distância, etc. (vide Estádio IV-S).

Estádio IV-SPacientes que seriam Estádio I ou II, mas

que apresentam doença à distânciaconfinada ao fígado, pele ou medulaóssea (sem evidência radiotógtoa dede metástase óssea).

Estádio ATumor primário submetido a ressecçáomacroscópica total, com ou sem resíduomicroscópico. Linfonodos intracavitáríos,não aderidos e removidos com o tumorprimário (linfonodos aderidos ao tumorou dentro do monobloco tumoral resseca-do podem ser positivos sem aumentar oestadiamento), histologicamente livres detumor.

Estádio BTumor primário macrocopicamente nãoressecado. Linfonodos e fígado comono Estádio A.

Estádio CTumor primário macroscopicamenteressecado ou nSo. Linfonodos intracavi-tários nSo aderentes ao tumor primáriopositivos. Fígado como no Estádio A.

Estado DQualquer disseminação da doença alémdos linfonodos intracavitários (linfonodosextracavitários, fígado, pele, medulaóssea e ossos).

Estádio DSCrianças com menos de um ano de idadecom Estádio IV-S (Evans & D'Angio).

Estádio 1Tumor localizado submetido a ressecçãomacroscópica completa, sem resíduomicroscópico; linfonodos homolateraismicroscopicamente negativos (linfonodosaderido e removidos com o tumorprimário podem ser positivos).

Estádio 2ATumor localizado submetido a ressecçãomacroscópica incompleta, linfonodoshomolaterais não aderidos microscopica-mente negativos para neoplasia.

Estádio 2BTumor localizado com ou sem ressecçãomacroscópica total, linfonodos homolate-rais não aderentes positivos. Linfonodoscontralaterais aumentados de tamanho,microscopicamente negativos.

Estádio 3Tumor unilateral irressecável, infiltrandoalém da linha média com ou semlinfonodos regionais comprometidos; outumor unilateral localizado c/ linfonodoscontralaterais comprometidos; ou tumorda linha média com extensão bilateral porinfiltração (irressecável) ou porenvolvimento linfonodal.

Estádio 4Qualquer primário com disseminação àdistância para linfonodos, fígado, pele,ossos, medula óssea ou outros órgãos(exceto 4S)

Estádio 4STumor primário localizado (1, 2A ou 2B)com disseminação limitada à pele, fígadoe/ou medula óssea (limitado a criançasmm mpnns HP um ann rte Marte)

"EVANS et alli, 1971 -HAYES et alli, 1983 *BRODEUR et alli, 1988

15

Tumores extra-abdominais, segundo alguns autores, tenderiam a evoluir

melhor que os abdominais (COLDMAN et alli, 1980). Sutow, em estudo

retrospectivo de 230 pacientes de NB, não pode chegar a esta conclusão quando

estratificou os pacientes por idade (SUTOW, 1958). A análise, também

retrospectiva, de 206 casos de NB tratados no St. Jude Children's Research

Hospital (SJCRH), entre 1962 e 1979, mostrou que a melhor evolução dos

pacientes com tumores torácicos primários era devida a maior concentração desta

apresentação em criança de baixa idade e doença limitada, e não uma variável

independente (GREEN; HAYES, 1982).

A evolução dos pacientes com NB não é afetada de forma independente

pelo sexo dos pacientes (PEREZ et alli, 1968, SUTOW, 1958), embora se

descreva uma maior incidência de formas mais diferenciadas, especificamente de

GN, no sexo feminino (McFARLAND; APPINGTON, 1935).

A idade ao diagnóstico e o estádio clínico inicial da doença influenciam

de forma definitiva o prognóstico das crianças portadoras de NB. Esses dois

dados são as duas variáveis clássicas, estatisticamente independentes, mais

importantes para a determinação do prognóstico dos pacientes. Assim sendo,

crianças com um ano de idade ou menos ao diagnóstico e, particularmente, as

com menos de 6 meses de idade, teriam maior probabilidade de curar-se

(BRESLOW; McCANN, 1971). Esta melhora no prognóstico entre os pacientes

mais jovens é atribuível não só à maior concentração de casos precoces

(SAWADA et alli, 1987), mas também à influência da expressão de genes

repressores, que seria máxima no período neonatal (BOLANDE, 1971).

O prognóstico é aparentemente melhor para crianças com mais de seis

a oito anos de idade ao diagnóstico (SUTOW et alli, 1984). Na verdade, o que

ocorreria nestas crianças seria um aumento do período de risco para as recidivas,

16

isto é, as recidivas tenderiam a ser mais tardias, com um aumento na sobrevida,

mas sem um aumento correspondente na curabilidade dos pacientes (WILSON;

DRAPER, 1974).

Em resumo, o prognóstico dos pacientes portadores de NB é

dependente do estadiamento, da idade do paciente ao diagnóstico, e também de

variáveis biológicas relacionadas à sua carga genética (tabela 2). Outros dados

significativos são o nível sérico de desidrogenase láctica (DHL) (BRITO, 1991,

SHUSTER et alli, 1992), ressecabilidade tumoral e grau histológico de

diferenciação (HALPERIN et alli, 1994).

O maior avanço na compreensão do comportamento biológico do NB foi,

sem sombra de dúvida, obtido através do aperfeiçoamento do estudo citogenético

destes tumores. A partir desses dados, em conjunto com idade ao diagnóstico e

estadiamento, Brodeur elaborou uma tabela (tabela 2) em que, correlacionando-

se a intensidade de expressão do proto-oncogene N-myc, ploidia, deleções,

rearranjos e expressão da TRK-A (Tirosino-quinase A), chega-se a uma boa

estimativa do prognóstico (BRODEUR et alli, 1992).

Tabela 2 Fatores de prognóstico do neuroblastoma.*

ACHADO

N-myc

Ploidia do DNA

1pLOH

14qLOH

Expressão TRK-A

Idade

Estádio (INSS)

Sobrevida - 3 anos

Tipoi

1 cópia

Hiperdiplóide

Quase triplóide

Ausente

Ausente ?

Alta

< 1 ano"

1, 2, 4S**

95%

Tipo 2

1 cópia

Quase diplóide

Quase tetraplóide

Variável

Variável

Variável

Qualquer idade

3 ou 4 "

25 - 50%

Tipo 3

Amplificado

Quase diplóide

Quase tetraplóide

Presente**

Presente**

Baixa ou ausente

1 a 4 anos**

3 ou 4**

<5%•BRODEUR et alli, 1992 "Usualmente

Abreviaturas: DNA: Ácido desoxi-ribo-nucleico; TRK-A: Tirosino-quinase A; 1p LOH: deleçâo do braço curtodo cromossomo 1; 14q LOH: deleçáo do braço longo do cromossomo 14.

17

2.4 TRATAMENTO

O NB é um tumor responsivo tanto à quimioterapia (QT) quanto à

radioterapia (RDT), mas quando localizado, o seu tratamento ideal consiste na

ressecção completa da lesão primária que, pode ser curativa em mais de 85% dos

casos (KOOP; EVERE, 1968, 0'NEIL, 1985). No restante dos pacientes, o

tratamento inclui a poliquimioterapia, freqüentemente agressiva, e em alguns

casos a RDT para a consolidação de resposta ou paliação de algum sintoma.

O tratamento ideal para os NB avançados, estádios 3 e 4 do INSS, está

longe de ser estabelecido. Nos dias de hoje, mesmo com os esquemas

terapêuticos mais agressivos, quando tratamos pacientes com doença

disseminada à apresentação, no mais das vezes, a erradicação completa da

doença e conseqüentemente sua cura é improvável. A tendência dos protocolos

de tratamento é no sentido aumentar a sua agressividade, incluindo o transplante

de medula óssea nestes programas. Como já colocado, idade ao diagnóstico,

estádio da doença e estudo citogenético vão nos ajudar a determinar qual o

melhor tratamento para cada um de nossos pacientes (HALPERIN et alli, 1994).

A evolução dos tratamentos aponta para quatro possibilidades básicas:

a) Desenvolvimento de novas drogas quimioterápicas mais ativas (BRODEUR et

alli, 1988); b) Megaterapia (quimioterapia em altas doses, com ou sem

radioterapia de corpo todo) seguida de resgate com medula óssea autóloga e/ou

células precursoras periféricas (SHUSTER et alli, 1991); c) Terapias específicas

como o uso de meta-iodo-benzilguanidina marcada com iodo-131 (MIBG) ou

anticorpos monoclonais semi-específicos (HUTCHINSON et alli, 1991); d)

Modificadores da resposta biológica ou imunoterapia, como o uso de interleucina-

2 ou "killer cells" ativadas por linfocinas (NEGRIER et alli, 1991).

18

2.4.1 CIRURGIA

A cirurgia, no tratamento do NB, tem as finalidades de diagnóstico,

estadiamento e tratamento. Se o diagnóstico definitivo não tiver sido feito pelo

mielograma, testes bioquímicos ou biópsia cutânea, a cirurgia pode ser

necessária para a confirmação histológica de neoplasia maligna. Mesmo tendo

um diagnóstico não cirúrgico de certeza, um espécimen do tumor é necessário

para o estudo citogenético (PIZZO; POPLACK, 1993).

Quando o tumor está localizado, o que acontece em 20 a 40% dos

casos, a probabilidade de cura após uma exérese radical é de pelo menos 85%

(Tabela 3), independente de outros fatores como idade ou marcadores biológicos

(0'NEIL, 1985).

Tabela 3 Sobrevida livre de doença em pacientes com doença localizada,totalmente ressecada e linfonodos negativos (estádio A do POG),tratados só com cirurgia.*

Instituição - Grupo Cooperativo

POGSJCRHDukeInstitute Goustaf-RoussyJ. W. RileyCCSGICGN

•HALPERIN et alli, 1994.

Abreviaturas: POG: Pediatric Oncology Group; SJCRH: St. Jude Children's Research Hospital; CCSG:Children's Cancer Study Group; ICGN: Italian Cooperative Group on Neuroblastoma.

Em crianças com doença disseminada, a ressecção completa é

dispensável, em especial se o ato cirúrgico tiver um risco elevado ou se levar ao

sacrifício de outros órgãos. O papel da cirurgia citorredutora, antes da

quimioterapia (QT) ou radioterapia (RDT), não está bem definido (HAYES;

GREEN, 1983). O valor desta cirurgia foi contestado por alguns autores em

Número de pacientes

1011621262717

Sobrevida livre

8994

10092

10010085

19

décadas passadas (KOOP et alli, 1955) e, embora haja quem a defenda

(GERSON; KOOP, 1974), sua utilidade ainda está para ser comprovada (HAYES;

GREEN, 1983). Embora não haja consenso a respeito, uma conduta bem aceita

nos dias de hoje é de que seja realizada a ressecçâo possível, desde que não se

imponha um trauma cirúrgico demasiadamente extenso ao paciente (POCHEDLY,

1990).

De qualquer forma, mesmo em tumores irressecáveis ou disseminados,

a abordagem cirúrgica criteriosa do tumor primário poderá ser importante no

sentido de estabelecer-se um estadiamento locorregional correto, que irá ajudar a

monitorizar a resposta do tumor aos tratamentos subseqüentes (SHANBERGER

et alli, 1991).

Para os NB localmente avançados, embora a ressecçâo em bloco seja a

conduta preconizada, a infiltração de grandes vasos, extensão intra-espinal ou

grande acometimento de vísceras podem determinar a irressecabilidade do tumor.

Nesta situação o cirurgião deve decidir entre biópsia pura e simples ou ressecçâo

parcial (cirurgia citorredutora ou "debulking surgery"), procedendo sempre à

clipagem das margens tumorais para facilitar a precisa localização da doença

para a radioterapia. Os clipes empregados devem ser, de preferência,

confeccionados em titânio para haver menos interferência na TC e permitir a

realização de RNM no futuro (POCHEDLY, 1990).

As reoperações (cirurgias de "second-look") têm como finalidades a

reavaliação do leito cirúrgico e a citorredução ou, se possível, a ressecçâo

completa dos restos tumorais. Nessa reavaliação pode-se aquilatar, com bastante

acuidade, o quanto a doença está respondendo às terapias empregadas, tanto do

ponto de vista quantitativo (variação no volume das massas tumorais) como

qualitativo (presença ou não de células viáveis ao estudo histopatológico). Além

ÜÍÜIIOÍOCJI

20

deste achado, a citorredução ou a ressecção total do tumor residual, quando

factível, poderá ser realizada. Vários protocolos de tratamento do NB preconizam

este procedimento para documentar a resposta pós quimioterapia (DY et alli,

1979, NITSCHKE et alli, 1991) ou, para realizar a ressecção de eventual tumor

residual operável (HAYES; GREEN, 1983, NITSCHKE et alli, 1991,

SHAMBERGER; ALLARDE-SEGUNDO, 1991).

Quando o paciente apresenta infiltração de coluna espinal em alteres

("dumbbell"), o manuseio cirúrgico, quando indicado, é feito geralmente em dois

tempos. O componente extra-espinal é ressecado na primeira cirurgia, ficando a

porção intra-espinal para o segundo tempo. Em casos de compressão medular, a

laminectomia é realizada primeiro (SHAW, 1990).

Outras modalidades de cirurgia podem ser realizadas quando o tumor

primário ou as metástases localizam-se em outros sítios como, por exemplo,

região cervical, mediastino, encéfalo ou ossos . Aqui, novamente, a cirurgia entra

como procedimento para estadiamento, reestadiamento ou tratamento da doença

propriamente dita (SHAW, 1990).

21

2. 4. 2 QUIMIOTERAPIA

Com exceção dos pacientes com doença favorável, localizada, a

quimioterapia (QT) é a principal modalidade de tratamento para a maioria dos

pacientes com NB. Conforme já comentado, as crianças com doença estádio

clínico I de Evans são curáveis em 85 a 100% dos casos apenas com cirurgia e, o

uso de QT é desnecessário (HALPERIN et alli, 1994). Devido ao baixo índice de

recidivas no estádio clínico II de Evans, o papel da QT para estes pacientes,

também está para ser demonstrado.

Os índices de recidiva relativamente altos nos pacientes com doença

localizada, mas irressecável (35-40%), e a evolução quase uniformemente fatal

dos com doença avançada locorregionalmente ou metastática ao diagnóstico

(estádios III e IV de Evans) sugerem que a importância da quimioterapia é

diretamente proporcional a sua efetividade. A intensidade ou agressividade da

quimioterapia é, em verdade, uma conseqüência dos resultados desfavoráveis

obtidos com tratamentos mais brandos (BOWMAN et alli, 1991).

Diversas drogas quimioterápicas são ativas no tratamento do NB.

Somando-se o percentual de respostas completas (RC) e parciais (PR) à

monoquimioterapia, empregando-se agentes sabidamente efetivos, foram obtidos

os seguintes resultados para cada um deles: ciclofosfamida, 59%; doxorrubicina,

41%; cisplatina, 46%; epipodofilotoxinas, 30%; vincristina, 24%; dacarbazina, 14%

e; peptiquemio, 67% (CARLI et alli, 1982).

O NB é sensível à QT e esta pode ser curativa na maioria dos pacientes

com doença localizada irressecável e, em crianças com menos de um ano de

idade e doença disseminada (excluindo o estádio IV-S de Evans onde a QT pode

não ser necessária). Para crianças mais velhas e com a doença disseminada, a

poliquimioterapia é efetiva em induzir PR e RC em uma parcela significativa dos

22

pacientes mas, sendo curativa em apenas uma pequena minoria destes

(FINKLESTEIN et alli, 1979, GREEN et alli, 1981, ROSEN et alli, 1984).

Crianças com a doença localizada mas, com resíduo cirúrgico volumoso,

podem ter a sua doença controlada por QT, seguida de cirurgia de reavaliação

("second-look") (NITSCHKE et alli, 1991). A QT utilizada, em geral, é considerada

moderadamente agressiva e freqüentemente inclui ciclofosfamida, doxorrubicina,

cisplatina e teniposide (PIZZO; POPLACK, 1993). Um estudo do Pediatric

Oncology Group (POG), em 61 crianças estadiadas como B segundo o POG,

submetidas a esta QT seguida por cirurgia, demonstrou uma probabilidade de

sobrevida livre de doença (SLD) em 3 anos de 84% (NITSCHKE et alli, 1991). A

maioria das falhas de tratamento ocorreu nos pacientes com mais de um ano de

idade. O valor da QT de indução seguida de cirurgia de reavaliação foi

confirmado (DY et alli, 1979). Crianças com menos de um ano de idade com

doença estádio IV de Evans, tratados com QT, mostraram uma SLD de 75%,

confirmando o seu prognóstico relativamente melhor (KRETSCHMAR et alli, 1984,

PAUL et alli, 1991).

A indicação de QT nas crianças com NB disseminado, excetuando-se os

pacientes estadiados como 4S do INSS, é absoluta. As drogas previamente

citadas foram usadas em várias combinações, isoladamente ou associadas a

moduladores biológicos como a Vitamina B12 e a papaverina. Estes últimos

parecem ter uma atividade inibitória ao crescimento destas células in vitro e

podem induzir diferenciação celular (PRASSAD et alli, 1976). A poliquímioterapia

pode alcançar RC em até 70% dos pacientes estádio 4 do INSS, mas o seu

impacto positivo na sobrevida destes, ainda deixa muito a desejar (NITSCHKE et

alli, 1980). O aumento na dosagem de drogas quimioterápicas poderá vir a

melhorar esses resultados, ainda que às custas de severa imuno-supressão. Com

a finalidade de contrabalançar esse efeito colateral, têm sido empregados fatores

Ctntrai

23

estimulantes de crescimento de medula ou, mais freqüentemente, após QT com

ou sem RDT de corpo todo, resgate com transplante autológo de medula óssea

(SHUSTER et alli, 1991). A superioridade do transplante de medula óssea sobre

os esquemas tradicionais ou alternativos de tratamento (por exemplo: QT por

infusão contínua ou em doses elevadas sem resgate com medula óssea), está por

ser demonstrada em estudos controlados (CAMPBELL et alli, 1993; MERESSE et

alli, 1993).

Outras estratégias para controlar os NB avançados ou refratários aos

tratamentos convencionais, evitando a mielossupressão severa, incluem o uso de

modificadores da resposta biológica ou imunoterapia como a lnterleucina-2, ou

"killer cells" ativadas por linfocinas. Os isótopos radiativos específicos, como o

[131I] meta-iodo-benzoguanidina, podem ser usados pré-tratatamento como

coadjuvantes em esquemas de indução de remissão ou, após alcançar-se a RC,

com a finalidade de tratamento de consolidação (HUTCHINSON et alli, 1991,

NEGRIERetalli, 1991).

As seqüelas da QT nos pacientes com NB, em especial nas crianças de

menor idade são, com freqüência, pouco relatadas ou pouco conhecidas devido

provavelmente ao péssimo prognóstico daquelas que recebem tratamentos

intensivos. Alguns efeitos colaterais como, por exemplo, o déficit auditivo

secundário ao uso da cisplatina, são irreversíveis. Seguimento cuidadoso desses

pacientes sobreviventes a longo prazo será necessário para dimensionar melhor

estes fatos (PIZZO; POPLACK, 1993).

Befllciea «• O S fBlixioioca C—fr«l ._

24

2.4 .3 RADIOTERAPIA

2. 4. 3. 1 PRINCÍPIOS DE RADIOTERAPIA

O papel preciso da radioterapia, dentro dos princípios de abordagem

terapêutica multidisciplinar, só pode ser definido para cada uma das situações

clínicas que se apresenta. O conhecimento genérico da história natural da doença,

de sua responsividade esperada a cada uma das ferramentas de tratamento

(cirurgia, quimioterapia e radioterapia), e da tolerância dos pacientes às mesmas,

leva à definição dos protocolos de tratamento que norteiam o processo de tomada

de conduta individualizada para cada caso clínico (DeVita et alli, 1989).

O objetivo da radioterapia moderna é alcançar um índice terapêutico

favorável, levando as células malignas a perderem a sua clonogenicidade, ao

mesmo tempo em que se preservam ao máximo os tecidos normais. Uma célula

neoplásica, em teoria, é capaz de dividir-se indefinidamente formando um clone

com crescimento em progressão geométrica. A perda da clonogenicidade, do

ponto de vista radiobiológico, representa que aquela célula proliferate deixou de

ser capaz de produzir novas gerações de descendentes a partir da sétima mitose,

ou seja, em um certo intervalo de tempo, suas descendentes não estarão mais

vivas e, portanto, deixará de existir a sua linhagem. Esse índice terapêutico não

está baseado apenas numa suposta maior radiossensibilidade inerente às células

tumorais, com relação às normais, mas nas diferenças entre a cinética celular

destes tecidos (FLETCHER, 1980).

O sucesso do tratamento irradiante, com os maiores índices de controle

de doença e o mínimo de efeitos colaterais agudos, sub-agudos e crônicos

depende do profundo conhecimento dos princípios físicos e biológicos que regem

25

as interações das radiações ionizantes com os tecidos vivos, ou seja, da

radiobiologia (FLETCHER, 1980). Nesse contexto, a acurácia com que se

deposita a irradiação no volume-alvo vai ser diretamente proporcional a esta

expectativa de sucesso (PEREZ; BRADY, 1987).

As radiações ionizantes, ao interagirem com os tecidos vivos, podem

causar diversos níveis de dano celular. Essas lesões podem ser desde

completamente reparadas, tornando-se inócuas, até tão severas que levem à

morte celular, passando pelos seus possíveis efeitos mutagênicos e

carcinogênicos, ou de diminuição da função celular (COX, 1994).

Aceita-se que a maior parte dos danos causados à célula seja

secundária à interação da energia irradiante com o DNA nuclear, resultando em

alterações quantitativas e qualitativas do material genético, que deixaria de

codificar e enviar mensagens importantes para o citoplasma. O DNA pode ser

afetado por ação direta das radiações ionizantes sobre ele, mas, mais

freqüentemente, é lesado por ação indireta mediada pela formação de radicais

livres, resultantes da interação da irradiação com a água intracelular. Como o

dano celular pela irradiação é, em última instância, um evento bioquímico, sua

intensidade vai depender da composição química da célula no momento da

irradiação (COX, 1994).

A presença de substâncias que fixem a lesão causada ao DNA pela

irradiação, aumentem a reatividade e/ou a vida média dos radicais livres (por

exemplo, o oxigênio ou as drogas radiossensibilizantes de células hipóxicas como

o misonidazol e seus derivados) sensibiliza as células à irradiação. Por outro

lado, a presença de compostos que consumam estes radicais (por exemplo os

radicais sulfidrila) protege as células desse dano (FLETCHER, 1980).

26

As drogas quimioterápicas citotóxicas interagem de forma complexa e

não totalmente compreendida com as irradiações ionizantes. Embora a

combinação radio-quimioterapia seja relativamente comum nos protocolos de

tratamento de neoplasias malignas, esse uso ainda é feito em bases bastante

empíricas, com a finalidade de melhorar o índice terapêutico com relação a

quando se usam estes agentes em separado (COX, 1994).

Não se conhece célula, tumoral ou normal, que resista indefinidamente à

irradiação sem morrer ou perder a sua clonogenicidade. Assim sendo, a

dificuldade em obter-se o controle local de uma neoplasia não reside na

radiorresistência do tumor, mas na radiossensibilidade dos tecidos normais

circunjacentes ou permeados pelo tumor (COX, 1994).

Conforme já colocado, o sucesso da radioterapia ocorre quando

conseguimos lesar seletivamente as células tumorais, com um dano mínimo aos

tecidos normais. Este objetivo é alcançado basicamente por dois mecanismos: a)

usando técnicas de tratamento que otimizem a dose máxima no tecido tumoral e

mínima nos tecidos circunjacentes; b) através do conhecimento da cinética e

bioquímica celular, usando fracionamentos que permitam um efeito diferenciado

entre o tumor e o tecido normal e aplicando drogas mais radiomiméticas para os

tecidos neoplásicos (FLETCHER, 1980).

Para que possamos compreender os mecanismos pelos quais as

radiações ionizantes, aplicadas aos tecidos tumorais, podem controlar as

neoplasias, é necessário deixar claro dois conceitos fundamentais em

radiobiologia: radiossensibilidade celular e radiocurabilidade tumoral

(FLETCHER, 1980).

Define-se radiossensibilidade celular como o grau e a velocidade de

resposta de um tecido à irradiação. Genericamente, a radiossensibilidade celular,

2?

assim como foi teorizado em 1906 por Begonier e Tribodeau, está diretamente

relacionada à atividade mitótica das células em estudo (BEGONIER;

TRIBODEAU, 1906). Esse conceito estabelece que quanto mais indiferenciado e

proliferativo for o tecido, mais sensível será à irradiação e, no outro extremo,

quanto mais diferenciado e estável, mais resistente (FLETCHER, 1980).

A radiossensibilidade celular também está diretamente relacionada à

sensibilidade do tecido que lhe deu origem, seguindo a tendência deste (isto é:

quanto mais sensível o tecido original, mais sensível o tecido derivado). Podemos,

didaticamente, dividir os tecidos primitivos e tumores gerados em sensíveis:

tecido linfóide - linfoma e testículo - seminoma; medianamente sensíveis: tecido

epitelial - tumores epiteliais; resistentes: tecido ósseo - osteossarcoma e tecido

cartilaginoso - condrossarcoma (FLETCHER, 1980).

A divisão dos tecidos estruturais e dos tumores, em agudamente ou

tardiamente responsivos à RDT, adiciona uma conotação temporal aos conceitos

de radiossensibilidade e radiocurabilidade. Assim sendo, antes de se estabelecer

se um tratamento foi ou não efetivo, ou se um tumor é ou não é radiossensível, ou

radiocurável, temos que observar não só as alterações agudas, mas também o

que ocorre a médio e longo prazo (PEREZ ; BRADY, 1987).

O dano da irradiação aos tecidos normais, conforme já colocado, é

maior quanto mais indiferenciado e proliferativo forem estes. Nesse aspecto as

crianças, com os tecidos em crescimento e diferenciação, vão ser lesadas de

forma mais intensa, mesmo quando irradiamos órgãos habitualmente mais

radiorresistentes no adulto (COX, 1994).

Define-se radiossensibilidade tumoral, como a erradicação de um tumor

no sítio primário onde ele se desenvolveu, não necessariamente relacionada à

cura do paciente. É muito difícil estabelecer-se uma relação causa-efeito entre

28

radiossensibilidade e radiocurabilidade, pois tumores de resposta tardia à

irradiação, isto é, de regressão lenta após serem irradiados, podem vir a curar-se

depois de um certo tempo após o término do tratamento (por exemplo: os tumores

de próstata) e tumores agudamente responsivos podem repopularizar

rapidamente após uma resposta completa (por exemplo: os carcinomas

indiferenciados de pequenas células de pulmão) (FLETCHER, 1980).

O controle local de um tumor, por ser um evento probabilístico, vai

depender da quantidade de células clonogênicas existentes no início do

tratamento. Quanto maior o número de células tumorais, maior a dose necessária

para controlá-lo, isto é, reduzir a quantidade dessas células até um contingente

tão pequeno que inviabilize o seu recrudescimento (FLETCHER, 1980).

Esses conceitos, derivados do binômio radiossensibilidade-

radiocurabilidade, vão nortear os esquemas de radioterapia, pois, sabendo-se a

probabilidade de lesar os tecidos normais adjacentes e comparando-a com a

probabilidade de curar o tumor em pauta, vamos definir o que se chama de índice

terapêutico de uma determinada programação de tratamento. Deve-se ainda levar

em conta os parâmetros dose total, fracionamento e volume-alvo necessários

para tratar o tumor com margem de segurança e as estruturas nobres dentro

deste volume (PEREZ; BRADY, 1987).

29

2. 4. 3. 2 RADIOTERAPIA DO ENCÉFALO

O sistema nervoso central (SNC) tem sido classicamente descrito como

relativamente radiorresistente e, em adultos, os sintomas agudos secundários à

injúria pela irradiação são discretos e infreqüentes (COX, 1994).

Os sinais de lesão neurológica são passíveis de serem identificados em

estudos imagenológicos e histopatológicos (BURGER et alli, 1979,

CONSTANTINE et alli, 1988, VALK; DILAN, 1991, GUTIN et alli, 1991). Em

crianças, em especial naquelas com menos de 3 anos de idade, as reações

colaterais agudas são mais pronunciados e as seqüelas de tratamentos

associados de QT e RDT são freqüentemente detectadas (GUTIN et alli, 1991).

Modelos laboratoriais de alterações cerebrais e da medula espinal têm

ajudado a explicar os mecanismos fisiopatológicos da lesão neurológica pela

irradiação, correlacionando-a com os parâmetros tempo, dose, regime de

tratamento e volume tratado (GUTIN et alli, 1991).

CAVERNESS (1980), estudando o efeito da irradiação do encéfalo em

macacos, relatou detalhadamente as alterações clínicas, histológicas e

fisiológicas ocorridas (Tabela 4), estabelecendo um paralelo com os achados da

prática clínica. Após uma fração única de 3500 cGy, aplicada a uma parte do

encéfalo, não foram constatadas alterações agudas. Alterações clínicas sub-

agudas, representadas pelo aumento da pressão intracraniana, foram detectadas

somente 18 a 36 semanas após. Histologicamente, alterações neuronais difusas

foram notadas 12 a 20 semanas pós-radioterapia. Após este período, áreas focais

de desmielinização foram constatadas conjuntamente com alterações

proliferativas e degenerativas nos astrócitos e em outros elementos gliais.

Alterações vasculares de monta incluem perda de células endoteliais, oclusão de

30

capilares e exudatos hemorrágicos. A quebra da barreira hemato-encefálica

explica o aumento da permeabilidade vascular e o edema dos tecidos normais

adjacentes, ultraestruturalmente relacionados a roturas no endotélio vascular.

Estudos tardios mostraram, anos após a exposição, apenas recuperação parcial

da fisiologia da barreira hemato-encefálica.

Ainda nesse estudo, nenhuma alteração clínica ou histológica foi notada

nesses animais após a irradiação de todo cérebro com uma dose única de 1000

cGy, ou 4000 cGy fracionada em 20 dias de tratamento, num período de 4

semanas. Com uma única fração de 1500 cGy, microfocos discretos de necrose

da substância branca foram observados após 26 semanas, evoluindo para focos

coalescentes de necrose na 56a semana. Uma fração única de 2000 cGy aplicada

em todo o cérebro, foi universalmente fatal após 26 semanas, sendo detectado

aumento de pressão intracraniana e dilatação de ventrículos e, ao estudo

anatomopatológico, focos difusos de necrose afetando de forma mais intensa o

tronco cerebral.

Quando se aplicou uma dose de 6000 cGy em todo o encéfalo desses

macacos, com frações diárias de 200 cGy em um período de 6 semanas, edema

de papila e anorexia era patente na 28a semana, em macacas jovens, enquanto

que nos animais adultos não houve nenhum sintoma aparente. Pequenos focos

de necrose de substância branca, com infiltrado macrofágico de intensidade

variável e microcalcificações eram evidentes na 26a semana e cicatrização foi

documentada a partir da 52a semana, com diminuição do número de focos de

degeneração e aumento das microcalcificações. Os achados foram mais

pronunciados nos animais mais jovens.

Aplicando-se dose de 8000 cGy em todo o encéfalo dos símios, em 40

frações diárias de 200 cGy em 8 semanas, áreas de necrose confluente,

envolvendo os hemisférios cerebrais foram notadas na 32a semana, com necrose

aa. üsíielr.o «a D8PCwtrai

31

progressiva na 52a semana e, finalmente, regiões alternando necrose

coalescente, quiescente ou atrofia na 78a semana (Tabela 4).

Tabela 4 Resposta do cérebro de macacos* e de seres humanos** à irradiação.

Animalirradiado

Macaco

Macaco

Macaco

Macaco

Macaco Jovem

Macaco Adulto

Macacos

Macacos

Humanos Adultos

Humanos Adultos

Humanos Jovens

Fracionamento(dose/tempo)

1 X 3500 cGy

1 XlOOOcGy2OX2OOcGy1 X1500cGy

1 X 2000 cGy

30 X 200 cGy

30 X 200 cGy

40 X 200 cGy

> 40 X 200 cGy

1 8 0 - 2 0 0 cGy/diaTotal: alé 60-70 Gy

Frações: 7,5-10 GyTotal:até 60-70 Gy

150-180cGy/diaTotal: 18 ou 24 Gy

Volume

Parcial

Total

Tolal

Total

Total

Total

Total

Total

Total

Total

Total

AlteraçõesClínicas

Agudas: nSoSub-agudas: HIC

Nenhuma

-

S ub-agudas: univer-salmente fatal em 26semanas. HIC.Sub-agudas: ede-made papila.

Nenhuma

Sub-agudas: edemade papila.

Sub-agudas.unlver-salmente fatal.

Nenhuma

Sub-agudas: Dege-neraçao neurológicaabrupta.

Sub-agudas: sfn-drome da sonolên-ciaCrônicas: déficitcognitivo perma-nente.

AlteraçõesRadiológicas

Sub-agudas e crô-nicas: Edema cere-bral

Nenhuma

-

-

-

-

-

-

Sub-agudas: edemacerebral difuso.Crônicas: atrofia cor-tical.Sub-agudas: edemacerebral difuso.Áreas lacunares.Crônicas:Atrofia cor-tical severa.Sub-agudas: edemacerebral difuso.

Crônicas: atrofiacortical.

AlteraçõesHistológicas

Sub-agudas: altera-ções neuronais di-fusasCrônicas: áreas fo-cais de dismielini-zaçSo AlteraçOesendoteliais, oclusSode capilares e exu-dato.

Nenhuma

Sub-agudas: focosesparços de necroseCrônicas: focoscoalescentes denecrose.Necrópsia: focoscoalescentes denecrose.Sub-agudas: focoscoalescentes denecrose.Sub-agudas: focoscoalescentes denecrose.Sub-agudas: focosconfluentes denecrose.Crônicas: atrofiacerebral. Gliose ecalcificaçâo.Necrópsia: focoscoalescentes denecrose.Sub-agudos: perdabarreira hemato-LCRCrônicas: diminuiçãodo n" de sinapses.Sub-agudas: edemacerebral leve eencefalite focai.Crônicas: Morte neu-rônios/ células gliaisSub-agudas: edemaleve e encefalitefocai.Diminuição daquantidade desinapses.

Fisiopatologia

Perda permanenteda barreira hemato-encefálica.

-

Morte de neurôniose elementos gliais.Obstrução vasos.Maior radiosensibi-lidade do cérebroem animais jovens.Obliteraçao pro-gressiva dos vasossanguinios.Lesão progressivado endotélio vascu-lar e da substânciabranca.

Destruição maciçade neurônios ecélulas gliais.LesSo do endotéliovascular e da glia.

LesSo do endotélicvascular e da glia.Crônicas: morte d(neurônios, endar-terite obliterante.DesmielinizaçSotransitória.

Morte de neurônio:células da glia.

•CAVERNESS, 1980 "SHELINE et alli, 1980Abreviaturas: cGy: centigray; Gy: gray; HIC: hipertensão intracraniana; hemato-LCR: Hemato-liquórica

32

As alterações histopatológicas, caracterizadas por focos de necrose em

substância branca, evoluindo para gliose e seqüencialmente para calcificação

detectadas nos experimentos de CAVERNESS (1980), lembram as alterações

descritas como microangíopalia mineralizante ocorridas em crianças portadoras

de leucemia linfóide aguda que receberam quimioterapia e irradiação (dose de

2400 cGy, aplicados em frações diárias de 180 cGy) do segmento cefálico

(PRICE; JAMIESON, 1975). Com doses superiores, os focos de necrose

coalescente resultam em franca necrose cerebral.

A partir da experiência clínica e dos dados laboratoriais, podemos dividir

didaticamente os fenômenos pós-irradiação em agudos, sub-agudos e tardios. A

ausência de alterações clínicas agudas nos experimentos de CAVERNESS

(1980), mesmo uma dose tão grande como 3500 cGy em uma única fração, é

semelhante ao encontrado quando se irradia o cérebro de seres humanos. Para o

cérebro de roedores hígidos, edema pós-irradiação só tem sido demonstrado

após frações superiores à faixa de 2000 a 5000 cGy (GREGERSEN et alli, 1962).

Clinicamente, embora possível, não é muito freqüente descrever-se uma piora do

quadro neurológico logo após ou durante a radioterapia, que ocorreria como

reflexo da reação lesional ou peri-lesional à irradiação (KRAMER; LEE, 1974,

SHELINE et alli, 1980). Com o fracionamento convencional de 180 a 200 cGy,

aplicados em cérebro de adultos, alterações agudas são raras durante a

radioterapia, mesmo com doses totais aproximando-se dos 7000 a 8000 cGy

(SALAZAR et alli, 1979). Usando-se frações maiores, variando de 750 a 1000 cGy

para pacientes com metástases cerebrais, YOUNG et alli (1974) reportaram

abrupta degeneração neurológica, atribuível à radioterapia, em 50% dos

pacientes. O mesmo efeito não pode ser detectado no estudo do Radiation

Therapy Oncology Group (RTOG), em um esquema de tratamento que empregava

33

frações diárias únicas de 600 cGy, sendo esse fato atribuído a um possível efeito

protetor pelo uso de corticosteróides (SHELINE et alli, 1980).

As alterações sub-agudas são mais freqüentes. JONES (1964)

descreveu os sintomas de parestesia transitória quando da flexão do pescoço

(sinal de Lhermitte) como um evento transitório, auto-limitado que ocorre um a

dois meses após a irradiação da medula espinal. A sua incidência, após a

irradiação do "manto" para o tratamento da moléstia de Hodgkin, varia de 15 a

25% dos casos. Esta síndrome é atribuída a uma desmielinização transitória.

Alterações neurológicas transitórias comparáveis são descritas após a irradiação

com baixa dose do segmento cefálico, conhecida como síndrome de sonolência,

que ocorre depois da irradiação profilática do encéfalo em pacientes portadores

de leucemia linfóide aguda, e encefalopatia leve ou alterações neurológicas

focais na irradiação de tumores intracranianos (BOLDREY; SHELINE, 1966,

FREEMAN et alli, 1973). A síndrome craniana é atribuída a uma desmielinização

transitória secundária à lesão aos oligodendrogliócitos em divisão celular (GUTIN,

1991). As alterações podem ser tão pronunciadas a ponto de serem detectáveis à

TC e à RNM (VALK; DILLON, 1991). Deve-se estar atento para o aparecimento

desses sintomas, principalmente no segundo mês após a radioterapia, para não

confundi-los com uma possível recidiva ou progressão de doença (HOFFMAN et

alli, 1979, LONGREE et alli, 1988).

As reações tardias do tecido cerebral normal são diretamente

proporcionais à dose aplicada, podendo este conceito ser aplicado tanto à dose

por dia, como à dose total, como à taxa de dose no caso de implantes de material

radioativo. As manifestações clínicas das lesões neurológicas focais,

encefalopatia ou disfunção neuropsicológica, são acompanhadas de alterações

morfológicas detectáveis como atrofia, calcificação, degeneração difusa da

substância branca ou necrose focal. Mielopatia permanente ou progressiva pode

Pas. SodlcJsw í »Qlbllotoc*

34

se seguir à irradiação da medula espinal. As alterações tardias do eixo

hipotálamo-hipofisário são identificáveis pelos defeitos específicos na produção

hormonal que acarretam (COX, 1994).

A necrose cerebral actínica é o mais drástico efeito possível da

irradiação cerebral. A sua patogênese é atribuída a um conjunto de lesões diretas

causadas nas células gliais em replicação e nas células endoteliais dos capilares

(GUTIN et alli, 1991). Os sinais e sintomas secundários às lesões focais iniciam-

se de 6 a 36 meses após a irradiação (KRAMER; LEE, 1974, MARKS et alli, 1981,

SHELINE, 1980). As alterações cerebrais freqüentemente mimetizam tumor

residual ou recidivante com efeito de massa, aumento de contrastação ou

formação de áreas císticas à TC e ocorrem ou no sítio primário do tumor ou em

torno deste (MIKHAEL, 1980).

SHELINE et alli (1980) fizeram uma revisão detalhada de casos

reportados de necrose cerebral actínica. Dos 80 casos relatados por esses

autores, 28 haviam sido tratados por tumores extracranianos (incluindo tumores

de pele e de seios paranasais predominantemente), 24 por tumores hipofisários

ou cranifaringeomas e 32 por tumores cerebrais intra-axiais. A necrose actínica foi

claramente um fenômeno dose-relacionado, tendo como faixa de dose de

referência para o aparecimento desta, de 5000 a 5500 cGy, com um

fracionamento convencional de 180 a 200 cGy por dia, fato esse amplamente

divulgado na literatura médica (KRAMER et alli, 1972, SHELINE et alli, 1980,

ARISTIZABAL et alli, 1977, LEIBEL; SHELINE, 1991).

A tolerância do SNC à RDT está subordinada à relação dose-tempo

empregada num dado esquema de tratamento, isto é, quanto maior a fração e

quanto menor o tempo total desse, maior a lesão actínica imposta ao encéfalo

(SHELINE, 1990).

35

O tamanho da fração parece ser o fator mais importante a influenciar a

incidência de necrose cerebral actínica em níveis de dose até 6000 a 6300 cGy.

Dos 23 pacientes que receberam doses de 5000 cGy, ou menores, na série de

SHELINE et alli (1980), 17 foram tratados com frações maiores que 250 cGy.

ARISTIZIBAL et alli (1977) documentaram um índice de radionecrose de 3% em

um total de 106 pacientes que receberam dose-dia menor que 220 cGy (dose total

por volta de 5000 cGy), comparado com 15% dos 13 pacientes que receberam

dose-dia de 220 cGy ou maior.

A influência do tamanho da fração de radioterapia fica mais clara na

análise das curvas de isoefeito do tecido cerebral normal, isto é, pelo estudo das

curvas que relacionam o tamanho da fração, tempo total e dose total de uma

radioterapia. Esse conceito foi reportado em separado por SHELINE et alli (1980)

e WIGG et alli (1981). Esses autores concluíram que a tolerância do tecido

cerebral normal é muito mais dependente do tamanho da fração que em outros

tecidos do organismo.

MARKS et alli (1981) reportaram uma incidência de 5% de necrose em

139 pacientes com tumores intracranianos, tratados com radioterapia em

fracionamento convencional, aplicando doses finais superiores a 4500 cGy,

sendo que ela ocorreu em 6 de 7 pacientes que receberam doses finais

superiores a 6300 cGy.

A tolerância do cérebro do adulto, quando se usa uma fração diária de

200 cGy, dentro de um esquema convencional de radioterapia, incluindo todo o

encéfalo no volume irradiado, parece estar em torno de 5200 cGy de dose total

(SHELINE et alli, 1980). A incidência de necrose cerebral neste nível de dose foi

estimada por SHELINE et alli (1980) como variando de 0,04% a 0,4%. O risco

estimado de necrose aumenta quando temos um tumor primário de encéfalo,

36

embora ainda permaneça abaixo dos 5% para doses totais em torno de 5500 cGy

com 180 cGy por fração (LEIBEL; SHELINE, 1991).

A tolerância à radioterapia é afetada pela idade do paciente, com dados

experimentais e clínicos indicando que o cérebro de crianças com menos de 2

anos de idade é pelo menos 10 a 20% mais sensível à irradiação (CLEMENTE et

alli, 1960, BLOOM et alli, 1969). A maior sensibilidade nas crianças mais novas é

creditada à dinâmica de mielinização e divisão neuronal continuadas que

ocorreriam nestas faixas etárias (BLOOM et alli, 1960, SCHJEIDE et alli, 1966).

As alterações da substância branca são bem definidas à RNM e em estudos de

necropsia pós-radioterapia. Essas alterações são atribuídas a edema ou

degeneração dos axônios e são mais aparentes dentro do volume-alvo com maior

dose de irradiação, em conjunto com áreas de necrose focal, podendo também

ser vistas de forma localizada ou difusa (distribuídas pelas regiões

subependimárias ou difusamente, envolvendo um ou ambos hemisférios

cerebrais), aparecendo como único sinal de lesão actínica (COX, 1994).

Devido à alta probabilidade de cura dos pacientes portadores de

leucemia linfóide aguda da infância, tratados com quimio e radioterapia, o efeito

tardio nesta situação clínica foi muito bem estudado (PRICE; JAMIELSON, 1975).

A leucoencefalopatia é uma reação desmielinizante intensa, acompanhada por

área de necrose, usualmente detectável 4 a 12 meses após um tratamento

combinado que inclua methotrexate e irradiação do encéfalo (BLEYER, 1981).

Demência e disartria podem evoluir para convulsões, ataxia, sinais focais de

lesões tipo trato longo e, finalmente, a morte. Muitos pacientes recuperam-se

após a suspensão do tratamento sistêmico, intratecal ou intra-ventricular de

methotrexate, embora restem seqüelas perenes (BLEYER, 1981).

O declínio na função intelectual é relatado em adultos e especialmente

nas crianças que receberam irradiação no encéfalo (MULHERN et alli, 1992,

37

JANNOUN; BLOOM, 1990, HOCHBERG; SLOTNICK, 1980). As alterações

neurocognitivas em crianças tratadas de leucemia linfóide aguda são, em grande

parte, atribuíveis à irradiação do segmento cefálico destas. Estas alterações estão

também correlacionadas, de forma importante, com a idade ao diagnóstico e na

época da radioterapia e, ao nível intelectual antes do início dos sintomas da

neoplasia (MULHERN et alli, 1992, JANNOUN; BLOOM, 1990, KUN et alli, 1980,

RADCLIFFE et alli, 1992)

38

2. 4. 3. 3 RADIOTERAPIA EM NEUROBLASTOMA

O papel da radioterapia (RDT) no tratamento de crianças com NB é

continuamente redefinido em função da melhora na efetividade dos esquemas de

quimioterapia (QT). Como as crianças em questão são, em geral, de tenra idade,

não podemos negligenciar a magnitude dos possíveis efeitos colaterais e

seqüelas das irradiações ionizantes nessa faixa etária (COX, 1994).

Ao planejar um tratamento integral para o NB temos que ter em mente, à

luz do conhecimento atual do comportamento biológico desta neoplasia, que com

freqüência estamos lidando com uma doença incurável. Dentro desta óptica é

fundamental evitarmos esquemas terapêuticos excessivamente tóxicos, usando

cada uma das modalidades de tratamento de forma limitada, procurando-se definir

o "necessário e suficiente".

As células do NB são radiossensíveis "in vitro" (ARMA et alli, 1973,

OHNUMA et alli, 1977, WHELDON et alli, 1987, WHELDON et alli, 1986A,

WHELDON et alli 1986B), mas a resposta à irradiação nos pacientes é menos

previsível. Para se discernir qual seria a indicação da RDT em um paciente com

NB é necessário determinar-se qual é o estádio que em se apresenta a doença,

bem como saber-se qual a efetividade e as limitações do esquema de QT que

está sendo empregando.

WITTENBORG em 1950, descreveu os efeitos benéficos da radioterapia

pós-operatória em casos onde houve resíduo macroscópico volumoso. PEREZ et

alli, em 1967, reportaram uma sobrevida em 5 anos de 41% (9/22), em crianças

portadoras de NB submetidas apenas a ressecção cirúrgica limitada e

radioterapia pós-operatória. Somente um dos 22 pacientes recebeu quimioterapia

adjuvante. A série histórica mais significativa foi publicada por LINGLEY et alli

(1967), mostrando controle local em 13 de 13 crianças com doença localizada,

la O f Pttfòllotoca Ctotral ,

39

submetida a ressecção incompleta, seguida de radioterapia. Oito de 13 pacientes

são sobreviventes a longo prazo.

A indicação para irradiar-se um paciente com NB, conforme já

comentado anteriomente, depende fundamentalmente do estádio em que este se

encontra e das normas do protocolo de tratamento que está se seguindo.

Didaticamente, pode-se dizer que, com relação à probabilidade de cura, os

pacientes com doença inicial não necessitam de radioterapia e que os com

doença avançada dela não se beneficiam significativamente. Entre esses dois

extremos, ficam os pacientes com doença localmente avançada, nos quais ela

pode ser útil (Tabela 5 e Tabela 6). Igualmente a RDT pode, dentro de protocolos

de estudo, vir a beneficiar alguns subgrupos de pacientes (HALPERIN et alli,

1994).

A RDT pós-operatória é desnecessária para os pacientes com doença

localizada, totalmente ressecada e com linfonodos negativos. A probabilidade de

cura, sem tratamentos adicionais, varia de 85 a 100% (Tabela 4).

O estudo do papel da RDT nos pacientes portadores de NB estadiados

como II de Evans (doença localizada e com linfonodos negativos) tem mostrado

resultados a favor e contra a sua indicação (Tabelas 5). Os autores que se

colocam contra a irradiação sistemática destes pacientes argumentam que o

POG, em um estudo prospectivo de 61 pacientes classificados como estádio B,

segundo os critérios do POG (equivalência com sistema de Evans estádio II: 47

pacientes; estádio III: 14 pacientes), tratados com cirurgia seguida de

quimioterapia, mostraram uma probabilidade de sobrevida livre de doença em 3

anos de 84% (NITSCHKE et alli, 1991). Retirando-se dessa casuística 3 pacientes

que morreram com a doença controlada, só em 1 dos 32 pacientes com menos de

um ano de idade houve falha de tratamento, contra 7 das 29 crianças com mais

de um ano de idade. Só 3 pacientes foram tratados com irradiação, dentro do

40

esquema de tratamento de resgate. Assim sendo, é possível que a RDT possa

beneficiar as crianças de maior idade. KOOP (KOOP, 1961, KOOP; JOHNSON,

1971), entre outros autores, não encontrou nenhuma diferença na sobrevida de 2

anos em pacientes estádio II de Evans quando irradiados pós-operatoriamente

(6/10 vivos) ou não (8/10). Por outro lado, alguns outros estudos (Tabela 5), como

o da Universidade de Indiana (GROSFELD; BAEHNER, 1980, McGUIRE et alli,

1985), sugerem o contrário. Um estudo retrospectivo realizado nessa

Universidade, dirigido a pacientes estadiados como Evans II, mostrou uma

sobrevida livre de doença de 100% em 17 pacientes que receberam RDT pós-

operatória. No mesmo estudo, 1 em 4 pacientes tratados com cirurgia exclusiva

apresentou recidiva de doença, sendo resgatado com RDT.

Por outro lado, quando se trata de pacientes com doença localizada,

mas regionalmente avançada (estádio III de Evans), diversos estudos mostram

vantagem em se usar a radioterapia pós operatória (Tabela 6) com aumento da

sobrevida (KOOP; JOHNSON, 1971). Em centros que não utilizam a radioterapia

pós-operatória rotineiramente em seus pacientes estádio III de Evans, como o St.

Jude Children's Research Hospital, os resultados tendem a ser inferiores. Nessa

casuística, constatou-se que 16 de 26 pacientes (62%) com doença localizada

irressecável, mas com linfonodos negativos, sobreviveram contra apenas 11 de

33 (33%), quando os linfonodos estavam positivos (GREEN et alli, 1985). Nesse

mesmo estudo, crianças com mais de um ano de idade com doença localmente

avançada e linfonodos irressecáveis apresentaram uma sobrevida de 17% (4 de

23 pacientes). Em contraste, os estudos realizados na Universidade de Duke e

em Harvard, empregando radioterapia pós-operatória com campos amplos para

pacientes com linfonodos positivos mostraram sobrevida de 64% e 84%,

respectivamente, com índices de recidiva de 58% no grupo não irradiado contra

Ctnfrtj

41

5% no grupo irradiado (p = 0,001 )(JACOBSON et alli, 1983). Os resultados

obtidos por JACOBSON et alli (1983) encorajam o uso de radioterapia em

pacientes estadiados como III segundo Evans, tendo sido constatado que 10 em

14 pacientes eram sobreviventes a longo prazo.

Tabela 5 Sobrevida em pacientes portadores de neuroblastoma estádio II deEvans, ou seja, doença localizada sem linfonodos positivos: efeitoda radioterapia.*

Instituição

Não irradiadosCCSGCHOPOklahomaHSCSJCRHSJCRHICGN

IrradiadosCCSGCHOPDinamarcaDukeFlóridaHSCIndianaSJCRH

Sobrevida SED

67/758/106/64/5

15/1553/6116/22

62/666/105/66/77/7

19/2423/31

9/9

Percentual

89%80%100%80%100%87%73%

94%60%63%86%100%79%74%100%

Comentários

Estádio IIEstádio IIEstádio II < 1 ano de idadeEstádio II

SJCRH - Estádio IIPOG B(ll=47; 111=14 RDT em 3)

Estádio II Irressecável

Estádio IIEstádio IIEstádio IIEstádio IIEstádio IIEstádio IIEstádio II

SJCRH - Estádio IIA

•HALPERIN et alli, 1994

Abreviaturas: SED: Sem Evidência de Doença; CCSG: Children's Cancer Study Group; CHOP:Children's Hospital of Philadelphia; HSC: Hospital for Sick Children, Londres; SJCRH: St. JudeChildren's Research Hospital; POG: Pediatric Oncology Group; ICGN: Italian Cooperative Groupfor Neuroblastoma.

Um estudo controlado, com amostragem aleatória, realizado pelo POG,

em crianças estadiadas como C segundo os seus critérios, com mais de um ano

de idade, as dividiu em dois grupos: quimioterapia exclusiva ou quimioterapia com

radioterapia loco-regional (2400 a 3000 cGy em 16 a 20 frações)(CASTELBERRY

et alli, 1991). Dos 62 pacientes elegíveis, no braço com quimioterapia exclusiva,

42

45% e 31% respectivamente, alcançaram remissão completa e ficaram livres de

doença, em um intervalo mediano de 35 meses e, no braço que associava QT e

RDT, 67% e 58% alcançaram remissão completa e ficaram livres de doença,

respectivamente, em um intervalo mediano de 23 meses. Analisando esses dados

à luz dos outros sistemas de estadiamento, CASTELBERRY et alli (1991)

concluíram que os resultados eram superiores aos relatados pela literatura nos

estádios III de Evans e 2B e 3 do INSS.

Tabela 6 Sobrevida em pacientes portadores de neuroblastoma estádio III deEvans, ou seja, doença localizada com linfonodos positivos: efeitoda radioterapia.*

Instituição

Não IrradiadosCHOPSJCRHICGNPOGICGN

IrradiadosColumbiaCHOPDinamarcaDuke

FlóridaJCRTJCRTICGNPOG

Sobrevida

1/911/2711/1512/29

62/129

8/136/70/3

9/136/9

10/1413/1621/259/14

24/33

- Percentual

11%41%73%4 1 %52%

62%86%

0%69%67%71%81%84%64%73%

Comentários

Estádio IIIEstádio III A (N)-SJCRH

Estádios B ou C - POGEstádio C - POG

Estádio III Irressecável

Doença regional Ressecção subtotalEstádio IIIEstádio IIIEstádio III

Estádio C - POGEstádio IIIEstádio IIIEstádio III

Estádio C - POG

"HALPERIN et alli, 1994.

Abreviaturas. CHOP: Children's Hospital of Philadelphia; SJCRH: St. Jude Research Children's Hospital;ICGN: Italian Cooperative Group on Neuroblastoma; JCRT: Harvard/Joint Center for Radiation Therapy;POG: Pediatric Oncology Group.

0 Joint Center for Radiation Therapy (JCRT) reportou um estudo em que

25 crianças com NB, estádio III de Evans, foram tratadas com cirurgia e

quimioterapia intensiva, 16 recebendo RDT para o leito cirúrgico e drenagens

linfáticas regionais. A sobrevida sem eventos em um intervalo mediano de 85

43

meses foi de 72%, sendo que, os pacientes que apresentavam amplificação de N-

myc ou achados histopatológicos desfavoráveis (segundo SHIMADA et alli, 1984),

mostraram um pior prognóstico (WEST et alli, 1993). Por outro lado, o grupo

cooperativo italiano para o tratamento do NB, dividiu ao acaso crianças com mais

de um ano de idade e doença residual mínima após a cirurgia ou linfonodos

positivos, para receber ou não radioterapia com uma dose de 2000 a 3000 cGy,

sendo que todas receberam Peptiquemio. O intervalo livre de doença foi idêntico

nos dois grupos estudados (DeBERNARDI et alli, 1987).

Grande parte dos pacientes com NB apresentam a doença disseminada

ao diagnóstico (Evans IV, POG D ou INSS 4), ou evoluem com doença

metastática. A RDT é efetiva na paliação de sintomas decorrentes das metástases

ósseas ou em partes moles. Um estudo realizado na Universidade de Duke,

avaliando retrospectivamente o valor da RDT paliativa para a dor em 40 pacientes

com metástases ósseas assim tratados, mostrou que 65% destes obtiveram alívio

sintomático duradouro. Essa resposta paliativa foi alcançada em 67% dos casos

com efeito de massa em partes moles, ocorrendo a recidiva local em 28% dos

sítios inicialmente com resposta (HALPERIN; COX, 1986).

Crianças portadoras de NB, estádio IV de Evans, com mais de um ano

de idade ao diagnóstico, raramente sobreviviam por muito tempo antes do início

dos protocolos com quimioterapia agressiva. As tentativas iniciais, usando a RDT

com finalidade curativa nos NB avançados, incluíram o emprego de "campos

alargados", tratando-se grandes volumes corporais, chegando a técnicas de

irradiação de todo o corpo por segmentos, em doses únicas ou fracionadas. Os

resultados não foram favoráveis a essa prática (GREEN et alli, 1976,

SAGERMAN, 1968). Outro estudo, usando irradiação seqüencial de meio corpo

44

(HBI) e QT foi feito em 8 crianças com NB estádio IV de Evans. Duas dessas

crianças sobreviveram 12 e 15 meses após o HBI (HELSON et alli, 1981).

A irradiação de corpo todo (TBI) em doses fracionadas foi estudada por

KUN et alli (1981). Nesse estudo, seis pacientes estadiados como IV de Evans

alcançaram remissão completa com QT (ciclofosmida e doxorrubicina), seguida

de cirurgia, RDT em leito cirúrgico dirigida ao tumor residual e, TBI adjuvante

fracionada com baixa taxa de dose (10 frações de 10 a 12 cGy). Nenhum aumento

de sobrevida foi constatado. Já D'ANGIO e EVANS (1983), empregando o TBI

com dose total de 100 a 150 cGy, em frações de 50 Gy a cada 3 semanas,

seguindo os ciclos de QT, reportaram sobrevida actuarial de 24 meses em 32%

dos pacientes.

O uso de QT extremamente agressiva pode fazer com que algumas

(menos de 20%) das crianças com mais de um ano de idade, com NB estádio IV

de Evans sobrevivam à doença (FINKELSTEIN et alli, 1979, NITSCHKE et alli,

1980, PINKERTON et alli, 1987, SHAFFORD et alli, 1984). Um estudo recente

realizado no Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, com 22 crianças

portadoras de NB estádio IV de Evans que receberam QT com ciclofosfamida,

doxorrubicina, vincristina, cisplatina, etoposide e anticorpos monoclonais, seguida

de cirurgia e, radioterapia de consolidação em sítio primário de doença (dose de

21 Gy aplicados em 7 dias, em regime de duas frações diárias de 150 cGy)

mostrou, em um seguimento mediano de 18 meses, remissão duradoura em 15

dos 22 pacientes (LINDSLEY et alli, 1993).

Atualmente estão em curso diversos protocolos de pesquisa

empregando QT intensiva, seguida ou não de TBI com resgate por transplante

autólogo de medula (TAMO), para tratar crianças com mais de um ano de idade,

portadoras de NB estádio IV de Evans (Tabela 7). A importância do TBI nesses

é-JI-;r»ti tf a

G!£)llotoc« CtQtraJ

45

protocolos não foi comprovada (KUCHNER et alli, 1991), embora a irradiação dos

sítios tumorais pareça ser de valia (IKEDA et alli, 1992). Infelizmente estes

esquemas de tratamento ainda não se mostraram superiores à QT intensiva sem

transplante de medula óssea (ANDERSON; COCCIA, 1991, SHUSTER et alli,

1991).

Tabela 7 Transplante de medula óssea em pacientes com neuroblastoma

estádio IV de Evans. Intervalo livre de progressão.*

Estudo

CCSG

ENSGAIEOP

MSKCCEstudo Japonês

LMCE

LMCEEstudo Francês

MulticêntricoPOG

Número de pacientes

46

3253

2821

62

1733

Intervalo livre deprogressão de doença

40% em 4 anos

34% em 6 anos29% em 5 anos

6% em 2 anos63% em 4 anos

39% em 2 anos20% em 5 anos13% em 7 anos50% em 2 anos40% em 2 anos

54% em 3 anos

Esquema de tratamento

VM26, Doxo, MLP,CDDP, TBI

MLP sem TBIVM26, Doxo, MLP,

CDDP, TBIMLP, TBI

Vários regimes de trata-mento - Estádios III e IV

VCR, MLP, TBI

TAMO duploMLP, VM26, BCNU,

sem TBIMLP, TBI

•HALPERIN et alli, 1994.

Abreviaturas: CCSG: Children's Cancer Study Group; ENSG: European Neuroblastoma Study Group;AIEOP: Associação Italiana para o Estudo de Oncohematologia em Pediatria; MSKCC: Memorial Sloan-Kettering Cancer Center; LMCE: Lyon, Marselle, Paris, east of France groups; POG: Pediatric OncologyGroup; Doxo: Doxorrubicina; MLP: Melfalan; CDDP: Cisplatina; VCR: Vincristina; TBI: Irradiação corporaltotal; TAMO: Transplante autólogo de medula óssea.

O volume de irradiação do NB localizado é determinado pelos achados

cirúrgicos e de imagem. Caso o acometimento de linfonodos seja suspeito, ou

comprovado, campos amplos devem ser desenhados para cobrir o tumor primário

e as drenagens ganglionares. Quando parte do corpo vertebral tiver de ser

incluído, o campo deve ser aumentado de modo a cobrir todo o corpo vertebral

para evitar escoliose no futuro e garantir que o volume-alvo irradiado seja

46

adequado (HALPERIN; COX, 1986, MAYFIELD et alli, 1981). Há uma certa

controvérsia a respeito de que nível de drenagem ganglionar deva ser irradiado,

isto é, no caso de doença abdominal com linfonodos para-aórticos supra-

mesocólicos comprometidos, se devemos ou não tratar os linfonodos

mediastinais. De fato, a recidiva em linfonodos de cadeias ganglionares

adjacentes, embora infreqüente e ocorrendo em geral secundariamente à falha de

tratamento local ou à distância, pode ocorrer. Na experiência da Universidade de

Duke (HALPERIN; COX, 1986), de 33 pacientes com estádios de A a C do POG,

8 pacientes apresentaram recidiva de doença, sendo que somente um dos 21

irradiados (5%) apresentou recidiva dentro do volume irradiado, enquanto que 7

dos 12 pacientes não irradiados (58%) recidivaram em leito cirúrgico (p = 0,001).

Cinco dos 8 pacientes que apresentaram recidiva, o fizeram em drenagens

ganglionares adjacentes como componente da falha de tratamento, sendo que,

apenas um apresentou recidiva linfonodal distai isolada (INGRAM; HALPERIN,

1993).

A radioterapia, com campos alargados para tratar todas as drenagens

ganglionares, pode trazer morbidade adicional e dificultar a quimioterapia

subseqüente, assim sendo, a maioria dos radioterapeutas tende a tratar apenas o

tumor primário e a primeira drenagem ganglionar. Quando o tumor estiver

infiltrando o canal medular em alteres ("dumbbell"), temos de atentar não apenas

ao componente intramedular do tumor, como também à sua extensão extra-

espinal (HALPERIN et alli, 1994).

O NB estádio 4S do INSS é uma situação clínica onde se espera que

com pouca ou nenhuma terapia haja uma evolução favorável. Nesse grupo de

pacientes a radioterapia de rotina não está indicada, podendo ser utilizada em

situações em que a evolução da doença ponha em risco a função de algum órgão.

47

Nesses casos, a RDT, com finalidade paliativa, pode estar indicada quando há

uma hepatomegalia muito volumosa, induzindo a um quadro de insuficiência

respiratória. Nessa situação, doses de 300 a 600 cGy usualmente são suficientes

para reverter o quadro, não sedo necessário incluir todo o fígado no campo de

irradiação para se obter uma resposta sintomática adequada. Nesse nível de

dose, a maior preocupação é dirigida à proteção adequada dos ovários

(HALPERIN et alli, 1994).

Conforme já comentado anteriormente, o NB é um tumor que, quando

estudado "in vitro", mostrou uma radiossensibilidade moderada, acima da média

das células estruturais do organismo (ARMA et alli, 1973, OHNUMA et alli, 1977,

WHELDON et alli, 1987, WHELDON et alli, 1986A, WHELDON et alli, 1986B). Os

resultados encontrados nesses experimentos levaram à hipótese de que essas

células teriam uma baixa capacidade de reparo dos danos sub-letais e, assim

sendo, concluiu-se que as frações de radioterapia usadas no seu tratamento

poderiam ser baixas, protegendo, desta forma, os tecidos normais (WHELDON et

alli, 1986B). A análise desses dados leva-nos a concluir que o uso de esquemas

de tratamento hiperfracionado (duas ou mais frações ao dia com um intervalo de 4

e meia a 6 horas), ao menos teoricamente, pode ser útil para esses pacientes.

Algumas linhagens de células do NB têm um tempo de duplicação curto,

sugerindo que o tempo total de tratamento de um esquema fracionado de

radioterapia deve ser pequeno para prevenir a repopularição tumoral (HALPERIN

et alli, 1994).

Embora o NB, conforme colocado acima, tenha se mostrado

relativamente radiossensíve! em estudos laboratoriais, a sua resposta clínica à

radioterapia é bastante variável com a possibilidade de recidiva no volume

irradiado. As explicações para esta discrepância são: a) Os dados "in vitro"

48

podem não refletir o comportamento do NB "in vivo", as culturas de células podem

estar selecionando linhagens celulares mais sensíveis à irradiação (HALPERIN,

1987); b) O NB, caracterizado por algumas qualidades microscópicas e

bioquímicas, pode estar representando várias doenças diferentes entre si. Esta

variação somática pode ser o reflexo, em nível histopatológico, da ampliação

diferenciada do oncogene N-myc (BRODEUR et alli, 1992).

Historicamente, a dose de irradiação preconizada para o tratamento do

NB variou bastante. Em 1950, WITTENBOURG recomendou uma dose variando

de 80 a 120 roentgens para casos de NB parcialmente ressecados, com resíduo

tumoral grosseiro, podendo ser repetida até 3 vezes. PEREZ et alli (1967), para

determinar qual seria a dose ótima para o tratamento do NB abdominal,

analisaram a sobrevida, em dois anos, em 27 pacientes que receberam RDT. Das

5 crianças que receberam 1000 cGy ou menos, apenas uma (20%) sobreviveu.

Quando a dose aplicada ficou entre 1000 e 2000 cGy, houve 3 sobreviventes

entre 10 crianças (30%) assim tratadas. Já no grupo de 12 pacientes que

receberam doses maiores que 2000 cGy, 7 (58%) sobreviveram. Esses resultados

retrospectivos têm que ser interpretados com cautela, pois a amostragem de

paciente não os estratificou com relação ao estadiamento dos tumores, volume

tumoral ou idade dos pacientes, além do que, o número de pacientes em estudo é

muito reduzido para uma análise estatística mais criteriosa (HALPERIN et alli,

1994).

Uma análise retrospectiva da evolução clínica de 20 pacientes com NB

estádios II e III de Evans que receberam radioterapia pós-operatória, realizado na

Universidade da Flórida (JACOBSON et alli, 1983), concluiu que doses baixas

(entre 900 e 2000 cGy) foram tão efetivas quanto doses mais elevadas (entre

3000 e 4000 cGy). Na Universidade de Duke, o controle local de doença foi

49

analisado em 18 crianças estadiadas como II e III de Evans, que receberam RDT

pós-operatória (HALPERIN; COX, 1986). Todos os pacientes com NB estadiado

como II de Evans, irradiados com doses variando de 1480 a 2650 cGy, lograram

controle local de doença. No mesmo estudo, 7 de 11 pacientes (64%) estadiados

como III de Evans, obtiveram controle local com doses variando de 1200 a 4840

cGy. Quatro desses pacientes apresentaram recidiva dentro do campo de

irradiação. Todas as crianças que tiveram falha local de tratamento tinham mais

de 18 meses de idade ao diagnóstico e 3 destas foram irradiadas em volumes

amplos. Em 2 desses casos, a dose inferior a 2000 cGy, aplicada ao volume

amplo, pode ter sido a razão da falha local do tratamento.

Um outro estudo retrospectivo da relação dose-resposta para o

tratamento local do NB estádio II e III de Evans foi conduzido por JACOBSON et

alli (1984). Em crianças com menos de um ano de idade, nenhuma falha local de

tratamento foi detectada quando aplicou-se RDT com dose superior a 1200 cGy.

Em crianças com idade entre 1 e 2 anos, não foi vista nenhuma recidiva nos

pacientes que receberam doses de radiação tão pequenas quanto 1440 cGy. Já

em crianças com mais de 3 anos de idade, falhas locais foram detectadas após

RDT com doses de 2500, 3000, 3960 e 4000 cGy. Logrou-se controle local de

doença em 19 de 20 crianças (95%) com menos de 35 meses de idade e em 4 de

8 crianças (50%) com idade de 36 meses ou mais.

Um estudo da dose necessária para o controle local de doença em NB,

realizado no Joint Center for Radiation Therapy da Universidade de Harvard,

sugere também que esta dose deve ser mais elevada nos pacientes com mais de

3 anos de idade (ROSEN et alli, 1984). Todos esses dados reunidos apontam

para a evidência de que, caso se pretenda, dentro dos protocolos atuais de QT,

evitar a falha local de tratamento em crianças com mais idade, será necessário

j M fiaí iílDltoieca feotral

50

aplicar doses maiores de irradiação. Uma das hipóteses, para se explicar o

impacto da idade dos pacientes ao diagnóstico na relação dose-resposta, foi

baseada na variação do percentual de células clonogênicas no tumor (HALPERIN

etalli, 1994).

Uma outra análise da relação dose-resposta foi estudada no St. Jude

Children's Research Hospital em 53 crianças portadoras de NB estádios C e D do

POG, irradiadas em 73 sítios tumorais (FONTANESI et alli, 1992). Para todos os

sítios, doses superiores a 25 Gy foram associadas com aumento significativo do

controle local de doença.

HALPERIN et alli (1994), em texto básico a respeito da RDT em tumores

pediátricos recomenda, como regra geral, que crianças portadoras de NB, com

menos de 18 meses de idade, irradiadas com finalidade curativa para doença

microscópica, devem receber uma dose de RDT de ao menos 1500 cGy em

volume alargado, complementada com um incremento de 500 a 1000 cGy ao

volume tumoral inicial (pré-tratamento). Crianças com idade maior, ou com

resíduo tumoral volumoso, ainda segundo este autor, devem receber uma dose de

RDT de ao menos 1500 a 2000 cGy em volume alargado, seguida de incremento

de 500 a 1000 cGy ao volume inicial do tumor.

Diversos autores publicaram recomendações com relação ao esquema

de dose, tempo e fracionamento mais adequado para a irradiação das metástases

do NB. As doses diárias recomendadas variam de 200 a 850 cGy e a dose total

de 400 a 3200 cGy (DY et alli, 1979, PEREZ et alli, 1967, SIMONE et alli, 1982,

STELLA et alli, 1970, VOUTE et alli, 1985, WITTENBORG, 1950, WYATT;

FARBER, 1941). Um estudo retrospectivo dos esquemas de RDT paliativa no NB,

realizado na Universidade de Duke (HALPERIN; COX, 1986), não logrou

estabelecer uma clara relação dose-resposta. Por outro lado, todas as doses

51

citadas nesse estudo eram relativamente baixas. Deve-se ter muita cautela para

se evitar o uso de doses muito baixas nos tratamentos paliativos com irradiações

ionizantes. Embora a grande maioria das crianças com NB estádio IV de Evans

esteja fadada a morrer da doença, algumas vão viver um ano ou mais após o

tratamento paliativo local. A dose deve ser adequada para que o seu efeito dure

para o resto da vida do paciente e, ao mesmo tempo, nunca tão alta a ponto de

determinar efeitos colaterais e seqüelas importantes. O fracionamento a ser

empregado, depende do volume a ser tratado e da idade do paciente. Pequenos

volumes, em crianças com mais de dois anos de idade, podem ser tratados com

doses variando de 1600 a 2000 cGy em 2 a 4 frações de 500 a 800 cGy,

enquanto que volumes maiores em crianças menores são melhor tratados com

frações de 200 a 300 cGy e, uma dose total de 2000 a 3000 cGy. Em pacientes

terminais, em que o alívio apropriado da dor é desejado com o mínimo de viagens

do paciente para o serviço de radioterapia, pode-se aplicar frações únicas ou

repetidas de 600 a 800 cGy, com um sucesso moderado (HALPERIN et alli,

1994).

A paliação dos sintomas advindos da compressão secundária à

hepatomegalia, em pacientes estadiados como IV-S de Evans, pode ser

alcançada com doses totais de 450 a 600 cGy, aplicadas em 2 a 4 frações

variando de 150 a 250 cGy. A regressão hepática pode ser extremamente lenta, a

ponto de requerer uma dose complementar. Deve-se aguardar, se possível, 2 a 3

semanas antes de repetir a RDT. Caso a dose cumulativa chegar a valores de

1200 a 1400 cGy, deve-se tomar o cuidado de proteger os rins no campo de

irradiação (HALPERIN et alli, 1994).

A dose e o esquema de irradiação de todo o corpo (TBI), utilizado no

condicionamento dos transplantes de medula óssea, vão depender de cada

52

protocolo investigacional. As doses totais variam de 750 a 1200 cGy, aplicadas

em 1 a 6 frações de 200 a 1200 cGy em um período de 1 a 5 dias (EVANS et alli,

1985). Quando um incremento de dose é aplicado, tanto antes como durante ou

após o regime de condicionamento, a dose complementar vai depender da dose

aplicada no TBI, caso esta tenha sido usada. Uma dose total apropriada, nestes

locais com maior volume tumoral e conseqüentemente maior risco de recidiva,

deve ficar em torno de 2000 a 3000 cGy.

A profilaxia da recidiva do NB no SNC não foi relatada na literatura,

assim sendo, a dose total de irradiação recomendável e o fracionamento

adequado para esse tratamento não estão estabelecidos até o momento.

53

3. OBJETIVOS

Estudar, em pacientes portadores de NB estádio 4 (segundo o INSS),

com infiltração documentada da calota craniana ao diagnóstico, o impacto da

radioterapia do segmento cefálico na prevenção da recidiva cefálica da neoplasia

e sua repercussão na sobrevida livre de doença e sobrevida total dos pacientes.

54

4. CASUÍSTICA E MÉTODOS

4.1 CRITÉRIOS DE ADMISSÃO

No período de julho de 1985 a junho de 1988, 38 crianças com mais de

um ano de idade, portadoras de NB avançado documentado por exame

histopatológico ou citológico, foram admitidas na Unidade de Oncohematologia,

do Instituto da Criança "Prof. Pedro de Alcântara" do Hospital das Clínicas da

Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (UOnco/ICr) e tratadas

segundo o protocolo NEURO-lll-85. Esses pacientes foram estadiados clínica e

laboratorialmente conforme as normas estabelecidas pelo INSS (BRODEUR et

alli, 1988) (vide Tabelai).

O esquema genérico de tratamento preconizado pelo protocolo NEURO-

lll-85 dividiu os pacientes em cinco grupos: a) Crianças com doença

completamente ressecável, com ou sem resíduos microscópicos, em qualquer

idade; b) Crianças classificadas como estádio 4S (segundo o INSS) e, portanto

passíveis de conduta expectante inicial; c) Crianças com menos de 1 ano de

idade e com doença regional ou sistemicamente metastatizada; d) Crianças com

doença localmente irressecável, sem envolvimento linfonodal, independente da

idade; e) Crianças com idade superior a 1 ano e doença regional ou

sistemicamente metastatizada.

Daquela amostragem inicial, 38 pacientes com doença estádio 4 do

INSS, com mais de um ano de idade (grupo "e") e, que apresentavam infiltração

óssea, de calota craniana e de medula óssea documentadas por exames de

imagem (radiografia simples, cintilografia óssea ou tomografia computadorizada)

Siiblioisca Owirrt

55

e punção aspirativa de medula óssea, foram selecionados. Outro pré-requisito era

que os pacientes, após QT de indução conforme esquema I (Tabela 10),

estivessem em remissão completa de doença, isto é, regressão completa da

infiltração óssea e da medula óssea (biópsia de medula óssea negativa para

neoplasia) e controle cirúrgico do tumor primário (laparotomia exploradora

negativa para neoplasia ou com ressecção macroscópica completa da doença

residual).

56

4.2 REESTADIAMENTO

Todos os pacientes foram estadiados inicialmente segundo os critérios

estabelecidos pelo INSS como 4 (BRODEUR et alli, 1993) (vide Tabela 1). Dentro

do esquema de tratamento preconizado pelo protocolo NEURO-lll-85 para esses

pacientes (Tabela 9), após 3 a 4 ciclos de quimioterapia de indução segundo o

esquema I (Tabela 10), os pacientes que à reavaliação demonstraram remissão

completa da doença sistêmica por exames laboratoriais, imagenológicos e biópsia

de medula óssea e remissão parcial de ao menos 50% do tumor primário por

métodos não invasivos, foram submetidos a laparotomia exploradora (Tabela 8).

Quando não se detectou tumor residual à exploração abdominal ou quando se

logrou ressecção tumoral macroscópica completa, com ou sem resíduo tumoral

microscópico, o paciente foi considerado em remissão completa.

Os pacientes em remissão completa, que apresentavam acometimento

de calota craniana ao diagnóstico e aceitaram ser submetidos à craniotomia

(consentimento por escrito) assim foram estudados. Antes desse procedimento,

no sentido de detectar eventual atividade de doença, foram submetidos a uma

tomografia computadorizada do segmento cefálico. A craniotomia foi dirigida ao

sítios de provável infiltração tumoral ao diagnóstico, realizando-se a remoção da

tábua óssea primariamente comprometida e a avaliação da dura mater

subjacente. Foram realizadas biópsias da superfície externa da dura mater na

região exposta. Os espécimens obtidos foram estudados à microscopia óptica de

rotina e sob coloração específica de imunoperoxidase para enolase, a fim de se

detectar focos ativos de neuroblastoma.

57

Tabela 8 Listagem dos pacientes em estudo

n° GRUPO SOBREVIDA (MESES)

01 BIÓPSIA NEGATIVA - SEM RDT 5302 ' 5003 ' 13

04 BIÓPSIA POSITIVA - COM RDT 2805 • 200+06 • 9707 ' 1408 • 3809 ' 6410 " 141

11 SEM BIÓPSIA - SEM RDT 6912 " 4113 " 5414 • 2515 • 1916 " 1717 ' 1318 " 2519 " 4920 • 4721 " 295+22 " 823 • 2024 " 52

58

4.3 TRATAMENTO

O esquema de tratamento (Tabela 9), preconizado pelo protocolo

NEURO-lll-85 para os pacientes com estádio 4 do INSS, com mais de um ano de

idade, constituiu-se de uma fase de indução quimioterápica com 3 a 4 ciclos de 28

dias do esquema I (Tabela 10). Segue-se o reestadiamento sistêmico, abdominal

e meníngeo, quando indicado, e manutenção com quimioterapia com o esquema

M por mais um ano (Tabela 10).

Após a quimioterapia de indução, entraram em remissão completa 27

dos 38 pacientes iniciais, sendo que 24 apresentavam envolvimento craniano ao

diagnóstico. Desses pacientes, considerados elegíveis para este protocolo, foi

obtido consentimento (por escrito) para biópsia meníngea em 10 casos A

craniotomia, realizada em 10 dos 24 pacientes, demonstrou acometimento

meníngeo em 7 desses 10 pacientes. O estudo histopatológico do material obtido

por biópsia meníngea demonstrou nódulos com doença francamente ativa em 3

desses pacientes e, em 4 pacientes mostrou fibrose secundária à regressão de

infiltração tumoral prévia. Em apenas 3 pacientes o aspecto das meninges foi

considerado normal. Em nenhum dos 10 pacientes foi detectada doença em

calota craniana. Igualmente, em nenhum desses 10 pacientes foi possível

identificar alterações tomográficas indicativas de doença meníngea. Assim sendo,

7 dos 10 pacientes estudados apresentavam infiltração meníngea insuspeita à

tomografia computadorizada (Tabela 8).

As 7 crianças com diagnóstico histopatológico de infiltração meníngea

foram submetidas á radioterapia do segmento cefálico. As demais 17 crianças,

tanto as 3 que apresentaram meninges normais à craniotomia como as 14 que se

recusaram a ser submetidas à craniotomia, não o foram.

59

A RDT foi realizada com aparelhos de teleterapia de megavoltagem

(Aparelhos de Telecobaltoterapia ou Aceleradores Lineares de 4, 6 ou 8 MeV). A

técnica empregada foi de campos paralelos e opostos, angulando-se o aparelho

em 4o para evitar a divergência no olho contralateral (proteção de cristalino). A

dose foi calculada no meio do diâmetro latero-lateral (Figura 1).

Os limites de campo foram estabelecidos de modo que, além do

encéfalo, se irradiasse adequadamente todas as meninges do segmento cefálico,

inclusive entre as órbitas. Tomou-se o cuidado de incluir, completamente, a região

frontal e a fossa temporal, inclusive nos seus aspectos mais inferiores. Utilizou-se,

sempre que possível, uma máscara individual para imobilizar e assegurar a

reprodutibilidade do método. Os limites básicos desses campos, genericamente,

foram: 1 cm anterior à região frontal, bissecando o seio frontal até a borda

superior do canto orbitário, até a borda inferior do canto orbitário, em uma linha

reta até o ponto intermediário entre a base do crânio e o platô superior da

primeira vertebra cervical (Figura 1).

A dose total de radioterapia aplicada, independentemente da idade ou

da quantidade de doença meníngea, foi 2400 cGy. O regime de tratamento

empregado foi de 16 frações diárias de 150 cGy, 5 dias por semana, totalizando

três semanas e um dia de duração efetiva.

Após irradiação do segmento cefálico os pacientes seguiram em

quimioterapia de manutenção conforme o esquema M (Tabela 10).

Foram considerados, para efeito de avaliação retrospectiva de

resultados, todos os 24 pacientes inicialmente elegíveis. Nos casos em que não

se procedeu à craniotomia e nos que nessa cirurgia não se demonstrou doença

meníngea ou craniana, não foi empregada a irradiação do segmento cefálico. Nos

pacientes em que a craniotomia demonstrou a presença atual ou anterior de

60

doença meníngea, procedeu-se à irradiação do segmento cefálico, dividindo-se

portanto, para efeito de análise, os pacientes em um grupo de irradiados com 7

pacientes e, não irradiados com 17 pacientes (Tabela 8).

Conforme já colocado acima, a radioterapia profilática do segmento

cefálico é realizada antes da fase de manutenção nos pacientes em remissão

completa sistêmica, mas com resíduo de doença em meninges.

Tabela 9 Esquema de tratamento do protocolopara os pacientes do estádio 4 do INSS.

Neuro-lll-85, empregado

SEMANA*

EVENTO

SEMANA

EVENTO

1**

VCRCICLO

11

CDDPVM-26

2

VCRADRIA

13**

LAPCRT

3

CDDPVM-26

15®

RDT-ABDRDT-CER

5

VCRCICLO

17®®

PTC

6

VCRADRIA

18

VCRDTIC

7*

CDDPVM-26

19*

CICLO

9

VCRCICLO

2 0 "

VCRCICLOADRIA

10

VCRADRIA

2 1 "

CDDPVM-26

'Semanas 1 a 11, quimioterapia de indução; semanas 17 em diante, quimioterapia de manutenção(para melhor detalhamento vide Figura 4. 2). "Esquema teórico seguido, na fase de indução,sempre que a contagem de fagócitos for igual ou superior a 500/mm3. *A quimioterapia só seguepara o terceiro ciclo caso a medula óssea esteja negativa e sem evidência de progressão dedoença, caso contrário, o paciente vai para tratamento alternativo. **Caso o paciente não tenhaentrado em remissão completa segue-se o 4o ciclo. Pacientes em remissão completa vão àlaparotomia exploradora e à craniotomia com biópsia. ®Pacientes com doença abdominal ativa àlaparotomia: radioterapia local com dose de 30 Gy (20 X 150 cGy). Doença meníngea ou cranianadocumentada: irradiação do segmento cefálico com dose de 24 Gy (14 X 150 cGy) eeReinicia aquimioterapia seguindo o esquema de manutenção (Figura 4. 2). São propostas 50 semanas efetivasde quimioterapia, realizadas sempre que a contagem de fagócitos for igual ou superior a 750/mm3

+Conforme esquema de manutenção (Figura 4. 2). "Conforme esquema de indução (1" a 3* semanas).

Abreviaturas: VCR: Vincristina; CICLO: Ciclofosfamida; ADRIA: Doxorrubicina; CDDP: Cisplatina; VM-26:Vumon; LAP: Laparotomia exploradora; CRT: Craniotomia + biópsia mentngea; RDT-ABD: Radioterapia emleito tumoral abdominal; RDT-CER: Radioterapia do segmento cefálicx>; PTC: Peptiquemio; DTIC:Dacarbazina.

61

Tabela 10 Esquemas de quimioterapia empregada no protocolo Neuro-lll-85.

Esquema I (indução): programação a ser seguida, sempre que a

contagem de fagócitos for igual ou superior a 500/mm3, por 3 a 4 ciclos

consecutivos, dependendo de quando se alcançar a remissão completa.

dia 1 VCR: 1,5 mg/m2, EVdias 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 CICLO: 150 mg/m2/dia, EV ou VOdia 8 VCR: 1,5 mg/m2, EV

ADRIA: 35 mg/m2, EVdia 15 CDDP: 90 mg/m2, EVdia 17 (48 horas após CDDP) VM-26: 250 mg/m2, EVdia 28 Reinicio

Esquema M (manutenção): grupos de drogas aplicadas

sucessivamente, com um intervalo mínimo de 7 dias, desde que a contagem de

fagócitos seja superior a 750 células/mm3. São previstos 6 ciclos completos de

manutenção, com um tempo total estimado de 50 semanas.

grupo A PTC: 40 mg/m2/dia por 5 dias, EVgrupo B VCR: 1,5 mg/m2 na hora 0, EV

DTIC: 900 mg/m2, 24 horas após, EVgrupo C CICLO: 300 mg/m2/dose, 12/12 horas,

X 6 doses, EVgrupo D VCR; CICLO e ADRIA como na induçãogrupo E CDDP e VM-26 como na indução

Obs.: Em caso de anafilaxia, o VM-26 é substituído por VP-16, na mesma dosagem e freqüência.Abreviaturas: VCR: Vincristina; CICLO: Ciclofosfamida; ADRIA: Doxorrubicina; CDDP: Cisplatina;VM-26: Vumon; PTC: Peptiquemio; DTIC: Dacarbazina; EV: endovenoso; VO: via oral.

62

Figura 1 Técnica de irradiação do segmento cefálico.

172°

Campo 1: Cerebral direito

Campo 2: Cerebral esquerdo

Técnica de campos paralelos e opostos, com uma angulação de 4° para evitar a divergência no olhocontralateral. Dose calculada no meio do diâmetro latero-lateral. Limites de campo: 1 cm anterior à regiãofrontal, bissecando o selo frontal até a borda superior do canto orbitário, até a borda inferior do cantoorbitário, em uma linha reta até o ponto intermediário entre a base do crânio e o plateau superior da primeiravertebra cervical.

63

5. RESULTADOS

Os pacientes podem ser divididos, para efeito de avaliação dos

resultados, em três grupos: a) Submetidos à craniotomia, com biópsia positiva e

que receberam radioterapia do segmento cefálico; b) Submetidos à craniotomia,

com biópsia negativa e, portanto, sem radioterapia do segmento cefálico; c) Sem

craniotomia e sem radioterapia do segmento cefálico. O grupo de pacientes que,

submetido à craniotomia, mostrou doença meníngea congrega todos os pacientes

que receberam radioterapia no segmento cefálico. Os grupos de pacientes com

menínges negativas à craniotomia, e os não submetidos a esta cirurgia, podem

ser fundidos em um só grupo de pacientes não irradiados.

Os resultados foram estudados com relação à recidiva primária no SNC,

isolada ou concomitante a outros sítios (Tabela 11), sobrevida actuarial livre de

doença comparando os pacientes irradiados com os pacientes não submetidos a

craniotomia e portanto não irradiados (Gráfico 1), sobrevida média e mediana

segundo os diferentes grupos (Tabela 12) e recidivas sistêmicas e em SNC nos

pacientes submetidos ou nâo a craniotomia (tabela 13).

O seguimento clínico mostrou que no grupo de 10 pacientes estudados

por craniotomia, e quando indicado, irradiados no segmento cefálico, não houve

nenhuma recidiva primária no SNC (Tabela 11). Recidiva primária no SNC

significa que a recidiva sistêmica de doença foi primariamente nesse sítio,

precedendo ou sendo concomitante aos sintomas ou sinais de recidiva extra-SNC.

Já no grupo de 14 pacientes que não se submeteram à craniotomia , houve 6

recidivas primárias no SNC (43%). Igualmente não houve nenhuma recidiva

primária no SNC no grupo de pacientes irradiados no SNC, contra 6 recidivas no

grupo de pacientes não irradiados (35%). O total geral de recidivas primárias no

Blkilainca Cantrtl l

64

SNC foi de 6 num total de 24 pacientes (25%), mostrando, neste estudo, uma

diferença significante, a favor, na evolução dos pacientes dos grupos submetidos

à raniotomia ou irradiados no segmento cefálico.

Tabela 11 Recidiva

Grupo de pacientes

Craniotomia + / RDT+

Craniotomia - / RDT-

Sem Craniotomia/RDT-

Total Geral

primaria

Total

731424

no SNC*

Recidiva Primária no

SNC

0

0

6

6

Percentagem

0%

0%

43%

25%'Recidiva primária no SNC: recidiva documentada no SNC quando da detecção da recidiva sistêmica ou localda neoplasia.SNC: Sistema Nervoso Central; Craniotomia +: submetido à craniotomia, que revelou positividade paraneoplasia; Craniotomia -: submetido à craniotomia, que revelou negatividade para neoplasia; SemCraniotomia: não submetido à craniotomia; RDT+: irradiado; RDT-: não irradiado.

Na Tabela 12 estão listados todos os grupos de pacientes para

confrontação das sobrevidas médias e medianas. O estudo da variação da

sobrevida média (42 a 83 meses) e, em especial, mediana (41 a 64) não alcançou

níveis de significância estatística, mesmo ao compararmos os grupos com

resultados mais extremos (irradiados contra não irradiados).

Tabela 12 Sobrevida dos pacientes segundo o grupo.

Grupo de Pacientes

Craniotomia negativa / RDT -Craniotomia positiva / RDT +

Sem Craniotomia / RDT -RDT-RDT +

MÉDIA / MEDIANA

Sobrevida Médiaímesesi

428352518360

Sobrevida Medianaímeses^

506441416450

Abreviaturas: RDT-: sem radioterapia do segmento cefálico; RDT+: com radioterapia do segmentocefálico.

65

Ao compararmos a evolução dos pacientes que receberam RDT no

segmento cefálico contra os que não a receberam, por um gráfico de sobrevida

actuarial, demonstramos que os pacientes que foram irradiados evoluíram, de

forma favorável, em relação aos que não foram. Essa diferença, porém, não

alcançou significância estatística, com um p = 0,1887 (Gráfico 1). Para se evitar

um possível bias, causado pela introdução de pacientes com craniotomia negativa,

e portanto provável menor probabilidade de recidive cefálica, foi tomado o cuidado

de excluir-se dessa análise os 3 pacientes assim qualificados.

Gráfico 1 Sobrevida actuarial livre de doença.

Probabilidade de sobrevidalivre de doença

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280

Semanasp = 0,1887

1.0

0.8

0.6

0,4

0.2

0.0

I I I I I

Sem RDT (n = 14)Com RDT (n = 7)

i i i i i i i

66

Embora não tenha sido nosso objetivo final, comparamos na Tabela 13

os grupos de pacientes submetidos ou não a craniotomia no que diz respeito às

recidivas sistêmicas e para o SNC. Pudemos constatar que a incidência de

recidivas sistêmicas foi bastante semelhante nos dois grupos. Por outro lado,

ficou evidente que a incidência de recidivas para o SNC foi afetada pela

craniotomia com biópsia meníngea, com nenhum evento negativo nos pacientes

submetidos a essa cirurgia (nenhuma recidiva para o SNC em um total de 9

pacientes com recidiva sistêmica) e com 6 recidivas nesse sítio em 14 pacientes

estudados (6 em um total de 13 pacientes com recidiva sistêmica, ou seja, 46%).

Assim sendo, ao aplicarmos o teste exato de Fisher, constatamos não haver

diferença significante entre as incidências de recidiva sistêmica nos dois grupos

estudados. Já, as incidências de recidiva para o SNC apresentaram, ainda

segundo esse teste, uma diferença significante (p = 0,0229).

Tabela 13 Seguimento dos pacientes submetidos ou não à craniotomia.

Grupo de pacientes Recidivas Sistêmicas Recidivas para o SNC

Com Craniotomia 9/10* 0/9**Sem Craniotomia 13/14* 6/13**

•Diferença não signiíicante; "Diferença significante (p = 0,0229, teste exato de Fisher)

A maioria das recidivas para o SNC foram diagnosticadas a partir de

quadro clínico suspeito (5 dos 6 pacientes que ali recidivaram, apresentavam

quadro de hipertensão intracraniana) e, em um paciente assintomático, por TC (a

TC foi positiva nos 6 pacientes que ali recidivaram). A citologia oncótica do líquido

encéfalo-raquidiano mostrou-se pouco acurada (apenas 1 caso positivo em 6

pacientes recidivados).

67

6. DISCUSSÃO

O envolvimento do SNC pelo NB não é um achado freqüentemente

descrito (FELDGES et alli, 1986; KOIZUMI et alli, 1980; SHAWN et alli, 1992),

mesmo em pacientes com doença craniana extensa ou sistêmica avançada,

quando ele está mais propenso a ocorrer. Esse fato ocorre provavelmente por se

subestimar esse tipo de envolvimento e resulta da avaliação insuficiente do

território cefálico e da sobrevida reduzida desses pacientes com doença

disseminada (SHAWN et alli, 1992). de Ia Monte et alli, em 31 autópsias de

pacientes com NB metastático, detectou 16 casos (52%) com infiltração insuspeita

do SNC (De La MONTE et alli, 1983).

Ficou demonstrado também que quanto maior o tempo de sobrevida,

maior a probabilidade de envolvimento do SNC (SHAWN et alli, 1992). Assim

sendo, com a melhora do controle sistêmico da doença, que poderá advir de

tratamentos mais eficazes como o transplante autólogo de medula, poderá ocorrer

um aumento da sobrevida dos pacientes portadores de neuroblastoma. Esse

alongamento do período de sobrevida, provavelmente, levará ao aumento do

número de pacientes com diagnóstico de infiltração metastática do SNC.

Baseado na freqüente descrição de envolvimento do SNC em nossas

séries pregressas (ODONE FILHO et alli, 1989) e que, segundo De La MONTE et

alli (1983), a dura mater é o local mais freqüentemente comprometido e sendo o

acometimento cerebral pelo NB associado ao envolvimento craniano e durai

(KOIZUMI; DAL CANTO, 1980) esta avaliação prospectiva foi conduzida.

Infelizmente, de 24 pacientes possivelmente avaliáveis, conseguimos

consentimento para a craniotomia em apenas 10.

Biblioteca Ctntrai

68

Os achados macro e microscópicos advindos da craniotomia

demonstraram o comprometimento meníngeo residual em 7 dos 10 pacientes

assim analisados. O significado real desse comprometimento, em termos de risco

de recidiva cefálica do NB, fica por ser demonstrado. Na hipótese de admitirmos

que o comprometimento cerebral se faz por contiguidade, ou que, a probabilidade

de recidiva cerebral é paralela à agressividade inicial da doença, a demonstração

da presença ou não de infiltração meníngea permite-nos dividir os pacientes,

segundo o risco maior ou menor de recidiva neste sítio. Igualmente, fica por ser

estabelecido o significado de doença francamente ativa ou apenas resquícios

cicatriciais de neoplasia, em relação à probabilidade de recidiva cefálica.

Independentemente do estudo por craniotomia, todos os 24 pacientes

foram submetidos a TC do crânio, que foi negativa para infiltração meníngea ou

cerebral. Este resultado falso-negativo, em pacientes que apresentavam doença

meníngea ativa ou cicatricial (7/10 pacientes submetidos a craniotomia) ou que

vieram a apresentar recidiva cofálica da doença, coloca em cheque a

confiabilidade da TC de crânio para a avaliação meníngea craniana. É provável

que, se esta avaliação fosse feita por RNM, os resultados em termos de

diagnóstico de infiltração meníngea seriam diferentes (SZE et alli, 1989).

Os protocolos iniciais para o tratamento da leucemia linfóide aguda,

realizados entre 1962 e 1967 no St. Jude Children's Research Hospital (SJCRH),

lograram uma melhora importante nos índices de remissão de doença (em torno

de 80%), mas, por outro lado, mostraram apenas 15% de sobrevida a longo prazo

(AUR et alli, 1974, PINKEL, 1986). O fator limitante mais importante, para se

chegar à cura destas crianças, foi o aparecimento da neuroleucemia. Para

combater a infiltração do liquor pelas células leucêmicas empregou-se, em vários

estudos subseqüentes, a irradiação craniana, a quimioterapia intratecal e a

69

quimioterapia sistêmica em altas doses, com a finalidade de passar a barreira

hemato-liquórica (HALPERIN et alli, 1994).

Os estudos realizados no SJCRH estabeleceram a eficácia da irradiação

do segmento cefálico, em conjunto com o uso de methotrexate intratecal para a

profilaxia da recidiva no SNC (PINKEL, 1986).

A irradiação profilática do SNC mostrou-se útil na prevenção de

recidivas cranianas em casos de pacientes portadores de carcinoma

indiferenciado de pequenas células do pulmão. LIENGSWANGWONG em um

estudo retrospectivo, realizado na Clínica Mayo, avaliou 67 pacientes portadores

de estádios iniciais de carcinoma indiferenciado de pequenas células. Concluiu-

se que a irradiação do segmento cefálico, com doses de 2500 a 3600 cGy em 10

a 16 frações, diminuiu a chance de recidiva intra-craniana e aumentou a

sobrevida destes pacientes (LIENGSWANGWONG et alli, 1995).

A finalidade deste estudo foi, em analogia à evolução dos tratamentos

na leucemia linfóide aguda e alguns tumores sólidos, avaliar o papel da

radioterapia do segmento cefálico com a finalidade de diminuir as recidivas

cefálicas dessa doença e melhorar os nossos resultados no tratamento do NB.

No nosso estudo ficou demonstrada uma forte correlação entre o uso da

radioterapia profilática e a ausência de recidiva no SNC (Tabelas 11 e 13). A

radioterapia provou, de maneira conclusiva, ser um método útil na prevenção da

recidiva do NB no SNC, sendo que as doses usadas foram congruentes com o

preconizado pela literatura no tratamento de outros sítios (HALPERIN; COX,

1967, JACOBSON et alli, 1983, JACOBSON et alli, 1984).

Utilizando-se um nível de dose total, semelhante ao preconizado nos

protocolos do SJCRH, com uma dose-dia menor (200 cGy naqueles estudos

Btffatea 4» OS*

70

contra 150 cGy no nosso) é esperado um baixo índice de efeitos colaterais

agudos e um nível de seqüelas neuro-endócrinas bem conhecido (COX, 1994,

HOCHBERG; SLOTINICK 1980, JANNOUN; BLOOM, 1990, MULHERN et alli,

1992). Infelizmente, como está demonstrado na Tabela 8, o nosso contingente de

pacientes sobreviventes a longo prazo foi muito pequeno, não permitindo assim

qualquer análise mais detalhada da incidência de seqüelas.

A dose de RDT, 2400 cGy em 16 frações de 150 cGy, também foi.

adequada com relação ao que é preconizado na literatura para o tratamento do

NB residual (CASTELBERRY et alli, 1991, HALPERIN et alli, 1994). A

determinação de todo o segmento cefálico como volume alvo parece-nos

adequada, uma vez que as recidivas cefálicas são holocranianas.

Ao compararmos a evolução dos pacientes submetidos à craniotomia

contra os que não o foram, encontramos uma diferença significante no índice de

recidivas para o SNC (Tabela 13). Essa diferença não foi considerada como

variável independente por estar condicionada à irradiação do segmento cefálico

ou não, segundo a presença ou ausência de infiltração meníngea. Nessa

avaliação pudemos concluir que, apesar de haver uma diminuição significante no

índice de recidivas para o SNC, não houve uma conseqüente diminuição no

índice de recidivas sistêmicas como um todo.

Os estudos comparativos do tempo de sobrevida global dos diversos

grupos de pacientes (Tabela 11) e da sobrevida actuarial livre de doença dos

pacientes que receberam RDT no encéfalo, contra os que não a receberam

(Gráfico 1), demonstrou que, apesar da mudança no comportamento da doença,

não houve aumento significativo no tempo de sobrevida dos pacientes assim

tratados. Esse fato permite-nos inferir que, caso o tratamento sistêmico tivesse

71

sido mais eficaz, a recidiva cefálica poderia advir e interferir na qualidade e/ou

quantidade de sobrevida desses pacientes.

Conforme anteriormente colocado (vide capítulo 2. 4 Tratamento), a

evolução dos tratamentos, com o surgimento de novas drogas, emprego de

megaterapia, terapias específicas ou modificadores da resposta biológica, poderá

alongar o período de sobrevida, evidenciando o SNC como santuário do NB

disseminado.

72

7. CONCLUSÕES

O envolvimento do SNC pelo NB foi estudado em pacientes com doença

sistêmica avançada ao diagnóstico e, concomitantemente, metástases

documentadas para a calota craniana. Metástases meníngeas foram observadas

mesmo em casos onde houve remissão completa de doença em outros sítios,

como medula óssea, ossos em geral e calota craniana.

_ ^ Esse estudo demonstrou que a radioterapia é eficaz em prevenir as

recidivas para o SNC mesmo quando demonstrou-se doença meníngea ativa.

Infelizmente, devido ao fato do SNC não ser o único foco de doença

resistente à QT, nenhuma melhora na sobrevida desses pacientes foi conseguida

com o emprego desse método de tratamento. Assim sendo, esta e outras

abordagens com o mesmo propósito não causarão impacto a nível de sobrevida e

sobrevida livre de doença, enquanto não se lograr um melhor controle sistêmico

da doença.

Esquemas mais agressivos de quimioterapia, com resgate por

transplante autólogo de medula, têm sido usados de forma investigacional para

tentar obter melhora no nível de controle sistêmico da doença. De fato, essa tem

sido a presente política de tratamento da UOnco/ICr para os pacientes portadores

de NB em estádio clínico 3 ou 4 (segundo o INSS) e idade superior a um ano ao

diagnóstico, ou com qualquer idade quando o oncogene N-myc estiver

amplificado. A avaliação do segmento cefálico por TC tem sido obtida

rotineiramente e a RNM, quando factível. Nos pacientes que apresentam, ao

diagnóstico, metástases em calota craniana, a radioterapia do segmento cefálico

P M . Bee.rtna áa OêfBiblioteca Ctntral

73

é feita antes do transplante. Biópsias cranianas sâo realizadas agora somente em

condições eletivas.

Pudemos constatar que, apesar da mudança no comportamento da

doença, não houve aumento significativo no tempo de sobrevida dos pacientes,

que continuaram morrendo secundariamente à doença sistêmica progressiva.

Em resumo, o SNC pode ser considerado com um santuário para o NB,

como em outros tipos de câncer como, por exemplo, a leucemia linfóide aguda.

Como nessa doença, supomos que quanto mais efetivo for o controle sistêmico da

doença, mais importantes se tornarão os tratamentos que possam prevenir as

recidivas nesse sítio.

74

8. ANEXO

SISTEMAS DE ESTADIAMENTO PARA O NEUROBLASTOMA

Evans & D'Anglo* Pediatrlc Oncology Group" INSS*

Estádio I

Tumor confinado ao órgão ou estrutura de

origem.

Estádio II

Tumor estendendo-se em contiguidade

além do órgão ou estrutura de origem,

mas não cruzando a linha média.

linfonodos regionais homolaterais

podem estar envolvidos.

Estádio III

Tumor estendendo-se em contiguidade

além da linha média. Linfonodos

regionais podem estar envolvidos

bilateralmente.

Estádio IV

Doença à distância envolvendo ossos,

medula óssea, partes moles, linfonodos

à distância, etc. (vide Estádio IV-S).

Estádio IV-S

Pacientes que seriam Estádio I ou II, mas

que apresentam doença à distancia

confinada ao fígado, pele ou medula

óssea (sem evidencia radiológica de

de metástase óssea).

Estádio A

Tumor primário submetido a ressecçao

macroscópica total, com ou sem resíduo

microscópico. Linfonodos intracavitários,

não aderidos e removidos com o tumor

primário (linfonodos aderidos ao tumor

ou dentro do monobloco tumoral resseca-

do podem ser positivos sem aumentar o

estadiamento), histologicamente livres de

tumor.

Estádio B

Tumor primário macrocopicamente não

ressecado. Linfonodos e fígado como

no Estádio A.

EstádhC

Tumor primário macroscopicamente

ressecado ou não. Linfonodos intracavi-

tários não aderentes ao tumor primário

positivos. Fígado como no Estádio A.

Estádio D

Qualquer disseminação da doença além

dos linfonodos intracavitários (linfonodos

extracavitários, fígado, pele, medula

óssea e ossos).

Estádio DS

Crianças com menos de um ano de idade

com Estádio IV-S (Evans & D'Angio).

Estado 1

Tumor localizado submetido a ressecçao

macroscópica completa, sem resíduo

microscópico; linfonodos homolaterais

microscopicamente negativos (linfonodos

aderido e removidos com o tumor

primário podem ser positivos).

Estádio 2A

Tumor localizado submetido a ressecçao

macroscópica incompleta, linfonodos

homolaterais não aderidos, microscopi-

camente negativos para neoplasia.

Estádio 2B

Tumor localizado com ou sem ressecçao

macroscópica total, linfonodos homolate-

rais não aderentes positivos. Linfonodos

contralaterais aumentados de tamanho,

microscopicamente negativos.

Estádio 3

Tumor unilateral irressecável, infiltrando

além da linha média com ou sem

linfonodos regionais comprometidos; ou

tumor unilateral localizado c/ linfonodos

contralaterais comprometidos; ou tumor

da linha média com extensão bilateral por

infiltração (irressecável) ou por

envolvimento linfonodal.

Estádio 4

Qualquer primário com disseminação à

distância para linfonodos, fígado, pele,

ossos, medula óssea ou outros órgãos

(exceto 4S).

Estádio 4S

Tumor primário localizado (1, 2A ou 2B)

com disseminação limitada à pele, fígado

e/ou medula óssea (limitado a crianças

com menos de um ano de idade).

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P-Vb

Í These results disclosed that the cephalic segment irradiation may prevent

recurrences at this site. Unfortunately, the decrease in the cranial recurrence

frequency did not affect either the disease free interval, or the total survival.

The conclusion was that cephalic irradiation have the potential of avoiding

these recurrences, without modifying the final outcome. This modality of

radiotherapy must be reevaluated under more effective systemic treatments. ]

a Central

Abstract

^Although the treatment results have significantly improved for several

pediatric malignant neoplasms, particularly Wilms' tumor, lymphomas and

leukemia, in the last decade, the prognosis of the INSS, stage 4 neuroblastoma

over one year old patients remains poor.

Even for the more advanced centers, using the more aggressive treatment

schedules, such as bone marrow transplantation, the probability of a 2 year

progression free interval varies from 6 to 50%, and at 3 to 6 years, from 13 to

54%. Thereby, at least, 46 to 94% of these patients are expected to die due to the

merciless neoplasm progression.

The hypothesis here to be tested is regarding the impact of the cephalic

irradiation on the outcome of stage 4 patients with skull metastasis at diagnosis.

The end point was to establish, under the NEURO-lll-85 protocol chemotherapy

schedule, the possible benefit of this radiotherapy in preventing the cephalic

recurrence, and its reflex on these patients' total and disease free survival.

Twenty four patients with this clinical situation were studied. From the 10

who accepted to be submitted to cranial surgery, 7 were positive for neoplasm and

received radiotherapy to the cephalic segment (2400 cGy in 16 times 150 cGy

daily fractions). In the craniotomy group there were no primary CNS recurrences

and, for the 14 patients without craniotomy, 6 recurred at this site (p = 0.0229). On

the other hand, the systemic recurrences were 9/10 in the craniotomy group and,

13/14 in the non-craniotomy group (non significant). The actuarial disease free

survival probability, comparing the irradiated and the non-irradiated patients'

although favoring the former group, had no statistical significance (p = 0, 1887).

radioterapia do segmento cefálico em pacientes portadores de ...

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