Referencial teórico para acompanhamento didático ...

Universidade de Sorocaba

Programa de Pós-graduação em Ciências Farmacêuticas

Linha de Pesquisa: Avaliação de Substâncias Bioativas e Sistemas para Liberação de Fármacos

1 Laboratório de Biomateriais e Nanotecnologia da Universidade de Sorocaba LaBNUS – www.labnus.com

Referencial teórico para

acompanhamento didático - pedagógico da disciplina:

Sistemas para Liberação de Fármacos:

Prof. Dr. Marco Vinícius Chaud (PhD.)

Os direitos autorais deste material pertencem ao autor qualquer uso indevido será considerado plágio

Laboratório de Biomateriais e Nanotecnologia da Universidade de Sorocaba

LaBNUS – www.labnus.com





Introdução

O desempenho farmacotécnico e farmacológico, bem como a segurança e adesão ao tratamento são aspectos

fundamentais para o desenvolvimento de sistemas para liberação de fármacos, os quais são alcançados a

partir de alto nível de conhecimento interdisciplinar, habilidade específicas e criatividade. Da conjunção

destas habilidades emerge a área de conhecimento denominada biofarmacêutica.

Apesar dos avanços consideráveis na área biofarmacêutica, a interface entre os aspectos que relacionam as

propriedades físicas e químicas do fármaco com os demais componentes envolvidos no projeto de criação de

sistema de liberação, e desse com a anatomia, histologia e fisiologia dos compartimentos biológicos, a

biofarmácia é uma ciência ignorada na formação de profissionais farmacêuticos e áreas afim.

O presente manuscrito abordará em cada uma das suas seções uma visão integrada, correlacionando as

consequências farmacêuticas, biológicas, toxicológicas, e a via de administração para a tomada de decisão na

fabricação e avaliação de sistemas para liberação de fármacos.

O conteúdo deste manuscrito é composto por seções e subseções que introduzem conceitos fundamentais,

métodos, e avanços na área de transporte, liberação, dissolução, permeação e desempenho das formas

farmacêuticas com foco específico sobre estratégias biofarmacotécnicas para transpor, com segurança,

barreiras anatômicas, fisiológicas e químicas.

Ao final deste estudo é esperado que os estudantes sejam capazes de aplicar os conhecimentos adquiridos para

o desenvolvimento racional de sistemas para liberação de fármacos. Para avaliar esta habilidade estudo de

casos serão propostos como desafio ao conhecimento e à capacidade adquirida para relacionar diferentes

aspectos biofarmacotécnicos.

A seguir serão apresentadas sequencialmente três listas, sendo uma de abreviaturas, outra de modelos

matemáticos, e a última de termos específicos relacionados à ciência farmacêutica.

A Seção I introduz conceitos básicos de biofarmácia, e discute o papel dos adjuvantes farmacotécnicos nos

vários estágios de desenvolvimento dos sistemas de liberação de fármacos. A Seção II descreve as

propriedades físico-químicas e moleculares que influenciam a biodisponibilidade de fármacos a partir de um

sistema de liberação especifico pela via de administração mais adequada. A Seção III introduz os princípios

que governam a absorção de fármacos, incluindo sistemas de barreira que dificultam a absorção de

xenobióticos. A Seção IV investiga mais detalhadamente os adjuvantes farmacotécnicos como facilitadores

da absorção de fármacos e os propósitos da forma farmacêutica e via de administração. A Seção V aborda os

sistemas de liberação alvo direcionados, os sistemas de liberação com ação alvo específico. A Seção VI

introduz a concepção de theranósticos. A Seção VII introduz estudos de casos com fármacos pertencentes aos

diferentes grupos do sistema de classificação biofarmacêutica, múltiplos tipos de formulação, e influencia de

alguns processos de fabricação.





Lista de Abreviaturas e Significados

[i] – Número de moléculas ionizadas

[Ni] – Número de moléculas não ionizada

Fármaco (do inglês drug) – Substância com atividade terapêutica e/ou preventiva

Ka – Constante de dissociação ácida, constante de acidez

Kb- Constante de dissociação básica, constante de basicidade

Kg, mg, µg, ng – Unidades de massa (quilograma, miligrama, micrograma, nanograma)

L, mL, µL, nL – Unidades de volume (litro, mililitro, microlitro, nanolitro)

MM (do inglês MW – molecular weight) – Massa molecular (unidade g/mol)

pH - Logaritmo da concentração de hidrogênio em solução (potencial hidrogeniônico)

pKa – Logaritmo da constante de dissociação ácida

pKb - Logaritmo da constante de dissociação básica

ppm (parte por milhão pode ser utilizada tanto para unidade de massa como de volume)

SCB (do inglês BCS) – Sistema de Classificação Biofarmacêutico

SLF – Sistemas para liberação de fármacos

So – Solubilidade da forma não ionizada

St – Solubilidade total

DDS – Drug Delivery System (Sistemas para liberação de Fármacos). Delivery neste contexto significa

liberação, portanto não é entrega e muito menos libertação.

IR -Immediate Release (Liberação Imediata)

DRS – Drug Release System idem a DDS

DRSS – Drug Release Sustained System Delivery (Sistema para liberação sustentada de fármacos)

DDSST - Drug Delivery System Specific Target (Sistemas para liberação de fármacos alvo específico ou

direcionados ao alvo)

Modified Drug Delivery System– (Sistema modificado para liberação de fármacos

DDPA – Drug Delivery for Prolonged Action

DDER – Drug Delivery for Extended Release

PDRP - Programmed on/demand release profile

LR-DDS - Light Responsive Drug Delivery System

TR-DDS - Termo Responsive Drug Delivery System

pH-R-DDS - pH Responsive Drug Delivery System

MR-RS - Magneto Responsive Release Systems

TR - timed release

XL- extended liberation

XR- extended release

XT- extended Time (release)





Termos comuns relacionados à ciência farmacêutica e Conceitos Gerais

• Sistemas para liberação de fármacos (SLF) – Formas farmacêuticas ou formas de dosagem projetadas

para liberar o fármaco em um compartimento biológico específico (cavidades: nasal, otológica, bucal,

vaginal, uretral, ampola retal), ocular, estomacal, intestinal (duodeno, jejuno, íleo, ceco ou cólon)

• Fármaco (do inglês drug) – Substância com atividade terapêutica e/ou preventiva

• Excipiente – conjunto de substâncias química, física e biologicamente compatíveis que compõe os

SLF, tem papel fundamental no efeito terapêutico e na segurança dos medicamento, contribuem de

forma importante para adesão ao tratamento. Na prática, modulam a liberação do fármaco,

direcionam o fármaco para um órgão ou para um local específico.

• Vias de administração: parenteral (endovenosa, muscular, subcutânea, intradermal, intratecal,

intracardíaca, intra-raquidiana), oral, nasal, otológica, vaginal, retal, uretral, cutânea)

• Adimensional: que não possui dimensão, que pode ser expresso por um número simples sem

dimensão (diz-se de grandeza física); isto é, sem unidade de medida.

• Polimorfos, Compostos químicos de se cristalizarem em várias formas genericamente distintas. O

polimorfismo é conhecimento fundamental para o estudo de biodisponibilidade do fármaco, o qual

pode ocasionar desvios de qualidade e influenciar no desempenho clínico dos medicamentos. O

polimorfismo cristalino pode ser conceituado como a capacidade de um composto existir no estado

sólido em mais de uma forma cristalina.

• Sólidos Amorfos: enquanto os cristais caracterizam-se pela repetição espacial - tridimensional - dos

átomos ou moléculas que os constituem, as formas amorfas apresentam átomos ou moléculas

distribuídas aleatoriamente tal como em um líquido.

• Aduto (ou dispersão sólida) é o resultado da combinação direta de duas ou mais moléculas distintas

resultando em produto cristalino cuja estrutura é formada por todos os componentes, mas com sua

integridade individual preservada.

• Solvatos são materiais cristalinos ou amorfos nos quais as moléculas do solvente de cristalização fazem

parte do retículo cristalino, (os solvatos também podem ser chamados de pseudopolimorfos)

• Hidratos são solvatos cujo solvente de cristalização é a água.

***Cabe ressaltar que os amorfos não podem ser considerados polimorfos.

• Cocristais são materiais cristalinos homogêneos, compostos por dois ou mais compostos em proporção

estequiométrica definida e que são sólidos em condições ambiental de temperatura e pressão.





Modelos Matemáticos comumente utilizados para explicar fenômenos biofarmacêuticos (ou Sistemas

para Liberação de Fármaco)

1) Taxa de dissolução

∆𝐶

∆𝑡=

𝐴 . 𝐷

ℎ. 𝑣 (𝐶𝑠 − 𝐶)

Onde A é área de superfície exposta ao meio de dissolução; D é coeficiente de difusão molecular, h é

espessura da camada de difusão; v é volume do meio de dissolução. Cs é concentração da solução saturada

do soluto no meio de dissolução em uma temperatura previamente definida e C é concentração do fármaco

em solução no tempo (t).

De acordo com este modelo matemático, a taxa de dissolução é uma função:

• Solubilidade do fármaco

• Transporte difusional das moléculas dissolvidas distante da superfície sólida através de uma região

fina ou mais ou menos estagnada que envolve as partículas do fármaco

• Área da superfície sólida que está efetivamente em contato com o solvente (meio de dissolução)

2) Proporção (%) de moléculas ionizadas em relação às moléculas não ionizada no meio de dissolução,

em função do pH do meio e do pKa do fármaco.

2.1 – Para fármacos cujas moléculas são sais de ácido

𝑝𝐻 − 𝑝𝐾𝑎 = 𝑙𝑜𝑔[𝑖]

[𝑁𝑖]

2,2- Para fármacos cujas moléculas são sais de base

𝑝𝐾𝑎 − 𝑝𝐻 = 𝑙𝑜𝑔[𝑖]

[𝑁𝑖]

ou

𝑝𝐻 − 𝑝𝑘𝑎 = 𝑙𝑜𝑔[𝑁𝑖]

[𝑖]

3) estimativa da massa de fármaco absorvida considerando apenas a solubilidade total e a proporção de

moléculas não ionizadas

3.1 - Para fármacos cujas moléculas são sais de ácido

𝑝𝐻 − 𝑝𝐾𝑎 = log([𝑆𝑡] − [𝑆𝑜]

[𝑆𝑜])

3.2- Para fármacos cujas moléculas são sais de base

𝑝𝐾𝑎 − 𝑝𝐻 = log([𝑆𝑡] − [𝑆𝑜]

[𝑆𝑜])





St é Solubilidade total em meio biológico (solubilidade do fármaco no ponto de equilíbrio de

saturação); Só é solubilidade da forma não ionizada no meio biológico.

4) Processo de difusão através de uma membrana, filme, dispositivo de base porosa, scaffolds , e

aplicado para partículas, micropartículas, nanopartículas, comprimidos revestidos nos quais a taxa de

desintegração seja menor que a taxa de difusão.

𝐽 = −𝐷 ∆𝐶

∆𝑡

Onde, J é a massa de moléculas que passa através de uma unidade de área perpendicular á superfície por

unidade de tempo, D é o coeficiente de difusão das moléculas do fármaco, ∆𝐶∆𝑡⁄ é o gradiente de

concentração (isto é variação da concentração em função da variação do tempo.

O modelo do processo de difusão obedece a 1ª. lei de Fick, a qual relaciona o fluxo do fármaco com o

gradiente de concentração

5) No estado de equilíbrio

𝐽 = −𝐷 𝐶 − 𝐶𝑠

ℎ

Onde, J é a massa de moléculas que passa através de uma unidade de área perpendicular á superfície por

unidade de tempo, D é o coeficiente de difusão das moléculas do fármaco. C concentração do fármaco na

forma farmacêutica antes da liberação, Cs concentração de saturação, h é a espessura da camada de difusão

no tempo t.

6) Modelo de Higuchi ou de Barreira Interfacial

𝐺 = 𝐾𝑖 (𝐶𝑠 − 𝐶)

Onde, G é a taxa de dissolução por unidade de área, e Ki é o coeficiente de transporte interfacial





Figura 1- ILUSTRAÇÃO ESQUEMÁTICA DO PROCESSO DE DISSOLUÇÃO

A importância do SCB

• Solução é uma dispersão molecular.

• Suspensão é uma dispersão particulada

• Cápsula (com componentes sólido particulado) é uma mistura

• Comprimidos são misturas de partículas sólidas compactadas

• Grânulos são misturas de partículas sólidos agregadas entre si por uma agente agregante (aglutinante)

O SCB enfatiza a contribuição de três fatores fundamentais: dissolução, solubilidade e permeabilidade

através da membrana absortiva. Na forma mais simplificada o SCB é um indicativo da solubilidade e da

extensão da absorção de um fármaco administrado no estado sólido (comprimidos, cápsulas, suspensões,

dispersões sólido-sólido) por qualquer via. Estudos da última década do século XX citam apenas o trato

digestório como base para classificação no SCB. Atualmente o conceito pode ser estendido para todas as

vias de administração exceto endovenosa, intra-raquidiana, intraocular, intratecal.

O SCB identifica três números adimensionais como parâmetros chave para representar os efeitos da

dissolução, solubilidade e permeabilidade sobre o processo de absorção:

• Número de absorção (Absorption number): An

• Número de dissolução (Dissolution number): Dn

• Número de dose (Dose number); Do





Esses números (adimensionais) são matematicamente representados como:

𝐴𝑛 = 𝑃𝑒𝑓.

𝑅 𝑡𝑟𝑒𝑠

𝐷𝑛 = 𝐷𝐶𝑠

𝑟𝑜

4𝜋. 𝑟𝑜2

𝜌(4/3. 𝜋. 𝑟𝑜3 𝑡𝑟𝑒𝑠

𝐷𝑜 = 𝑀𝑜 𝑉𝑜⁄

𝐶𝑠

Onde Pef é permeabilidade efetiva, ro é o raio da partícula inicial, tres é o tempo de residência média do fármaco

no compartimento absortivo e pode ser determinado (π. R2 L/Qfluxo; onde R é o raio, L é o comprimento do

segmento absortivo, e Qfluxo é ataca de fluxo do fluído no compartimento absortivo), D é o coeficiente de

difusão, 𝜌 é a densidade , Vo volume de fluído no compartimento de absorção (volume incial), Mo massa de

fármaco administrada, Cs solubilidade saturada.

Com base nas medidas de An, Dn e Do os fármacos são primariamente classificados em quatro grupos (Tabela

1).

Tabela 1: Classificação SCB e expectativa de correlação in vitro- in vivo para sistemas de liberação imediata

Classe Solubilidade Permeabilidade Expectativa de correlação IV-IV

I Alta Alta A correlação é esperada se Δc/Δt é mais lenta que a taxa de

fluxo. De outra forma uma correlação limitada ou nenhuma

correlação é esperado

II Baixa Alta A correlação é esperada se a Δc/Δt in vitro é similar à Δc/Δt

in vivo, a não ser que a dose seja muito alta

III Alta Baixa Limitada ou nenhuma correlação é esperada se J é

determinante

IV Low Baixa Limitada ou nenhuma correlação é esperada

Pesquise no Drugbank, e classifique os seguintes fármacos relacionando-os com An, Dn, Do, IR (imediate

release) ou SR (sustenido release)

Fenitoina:

Metoprolol:

Cimetidina:

Anfotericina B:

A biofarmácia e seu papel no desenvolvimento de fármacos e em sistemas para liberação de fármacos.

Biofarmácia é a interdependência de aspectos biológicos do organismo vivo (sadio ou não) e os

princípios físicos e químicos que modulam o projeto, a preparação e o comportamento do agente medicinal

(fármaco) e/ou do medicamento desde o local de administração até a liberação no local previamente designado

para absorção (liberação e permeação do fármaco).





Conceito atuais envolvem, além da liberação, parâmetros farmacocinéticos como Absorção,

Distribuição, Metabolização, Excreção (LADME). Desta forma a biofarmácia responde pelo impacto das

propriedades físicas e químicas do medicamento sobre a performance clínica do fármaco.

Para estudar os diferentes Sistemas para Liberação de Fármacos abordaremos a interdependências

entres as propriedades físicas e químicas e termodinâmicas do fármaco e dos agentes moduladores de liberação

e permeação (excipientes), o processo de fabricação das formas de dosagem mais importantes e os sistemas

de barreira que limitam a permeação e consequentemente a absorção.

Solubilidade é o parâmetro termodinâmico que define a massa de material (fármaco) que pode

dissolver em um solvente biologicamente compatível até o ponto de equilíbrio (equilíbrio de solubilidade). A

cinética de solubilidade pode ser explorada manipular a forma e a velocidade de liberação do fármaco.

Hidrofilicidade e Lipofilicidade, o coeficiente de partição (P) ou distribuição (D) de um fármaco é

expresso pela função logarítmica (log P ou log D), portanto é uma medida relativa da tendência do fármaco

para particionar (dividir) entre solventes (ou .meios) aquosos e lipídicos (oleosos). O coeficiente de partição

pode ser representado também por Ko/a. Se K > 1 o fármaco tema maior afinidade pelo meio lipídico, se K <

1 o fármaco tema maior afinidade pelo meio aquoso.

Responda 1) Qual o possível valor de K para um fármaco do grupo 1 do SCB?

2) Considerando os valores em módulo de K e os fundamentos biofarmacotécnicos

explique como o coeficiente de partição pode modular o perfil de liberação de um fármaco do grupo I do SCB.

Forma Salina e Forma Amorfa, fármacos no estado sólido podem existir em múltiplas formas,

incluindo sais (formas ionizáveis), solvatos, hidratos, polimorfos, cocristais e material amorfo. A forma sólida

do fármaco afeta as propriedades do estado sólido incluindo solubilidade, taxa de dissolução, estabilidade,

higroscopicidade, processo de fabricação, desempenho químico e adesão ao tratamento.

Para amanhã dia 27/08/2019 (3ª. feira)

Traga o texto impresso

Estabilidade. O perfil de estabilidade química em função do pH é um parâmetro importante a ser

considerado durante o projeto de desenvolvimento de sistemas de liberação. O pH é uma importante barreira

fisiológica na liberação e absorção de fármaco. Por outro lado, um projeto de desenvolvimento de sistemas





para liberação bem delineado, pode considerar variações de pH não fisiológicas para criar um sistema para

liberação alvo específico.

Para 5ª. feira dia 29/08/2019

Traga o texto impresso

Particularidades das vias (ou rotas) para administração de Fármacos

Via de Administração

Trato gastrointestinal

D





Variáveis Biológicas e Circulo Circadiano

Schematic illustration of circadian rhythm(the time of highest/lowest activity of the

various organs) in human beings on a daily basis (Note: the positon of organs in this

picture has been selected randomly). P. Davoodi, et al. 2018

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