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UNIVERSIDADE FEDERAL DE GOIÁS PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA TROPICAL E SAÚDE PÚBLICA Sabrina Sgambatti de Andrade Impacto da vacina pneumocócica conjugada 10-valente (PCV10) na hospitalização de crianças por pneumonia em Goiânia: uso de dados primários e secundários Goiânia 2015
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UNIVERSIDADE FEDERAL DE GOIÁS
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA TROPICAL E SAÚDE PÚBLICA
Sabrina Sgambatti de Andrade
Impacto da vacina pneumocócica conjugada 10-valente
(PCV10) na hospitalização de crianças por pneumonia em
Goiânia: uso de dados primários e secundários
Goiânia 2015
Termo de Ciência e de Autorização para Disponibilizar as Teses e Dissertações Eletrônicas (TEDE)
na Biblioteca Digital da UFG
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1. Identificação do material bibliográfico: [ ] Dissertação [X] Tese
2. Identificação da Tese ou Dissertação
Autor(a): Sabrina Sgambatti de Andrade
CPF: 21754031811 E-mail: [email protected]
Seu e-mail pode ser disponibilizado na página? [X] Sim [ ] Não
Vínculo Empregatício do autor Universidade Federal de Goiás
Agência de fomento: Sigla:
País: Brasil UF: GO CNPJ:
Título: Impacto da vacina pneumocócica conjugada 10-valente (PCV10) na hospitalização de crianças por
pneumonia em Goiânia: uso de dados primários e secundários
Palavras-chave: Streptococcus pneumoniae; vigilância de base populacional; pneumonia; pneumonia adquirida
na comunidade; vigilância de pneumonia; vacina pneumocócica conjugada, vacina
pneumocócica conjugada 10-valente; impacto de vacinas; infância; crianças
Título em outra língua: Assessing PCV10 impact in children hospitalized with pneumonia in
Goiânia: using primary and secondary data
Palavras-chave em outra língua: Streptococcus pneumoniae, community-acquired pneumonia; pneumococcal
conjugate vaccine; 10-valent pneumococcal conjugate vaccine; population-
based surveillance; pneumonia surveillance; vaccine impact; children
Área de concentração: Doenças Infecciosas e Parasitárias
Data defesa: (dd/mm/aaaa) 17/07/2015
Programa de Pós-Graduação: IPTSP/UFG
Orientador(a): Prof Ana Lucia Sampaio Sgambatti de Andrade
CPF: 235715191-91 E-mail: [email protected]
Co-orientador(a):
CPF: E-mail:
3. Informações de acesso ao documento:
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_______________________________________ Data: ____ / ____ / _____
Assinatura do(a) autor(a)
Sabrina Sgambatti de Andrade
Impacto da vacina pneumocócica conjugada 10-valente
(PCV10) na hospitalização de crianças por pneumonia em
Goiânia: uso de dados primários e secundários
Tese de Doutorado apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Medicina Tropical e Saúde Pública da Universidade Federal de Goiás, para obtenção do Título de Doutor em Medicina Tropical e Saúde Pública.
Orientadora: Professora Ana Lucia Sgambatti de Andrade
Goiânia
2015
Programa de Pós-Graduação em Medicina Tropical e Saúde Pública da Universidade Federal de Goiás
BANCA EXAMINADORA DA TESE DE DOUTORADO
Aluno (a): Sabrina Sgambatti de Andrade
Orientador (a): Professora Ana Lucia Sampaio Sgambatti de Andrade
Membros:
1. Ana Lucia Sampaio Sgambatti de Andrade
2. Jose Cássio de Moraes
3. Eitan Naaman Berezin
4. Paulo Sucasas
5. João Bosco Siqueira Jr
Data: 17/07/2015
i
AGRADECIMENTOS
A minha orientadora, Professora Doutora Ana Lucia Andrade, exemplo de
profissionalismo, e de pesquisadora, pela busca interminável pelo conhecimento e
motivação constante.
A Professora Doutora Ruth Minamisava, pela parceria incondicional e por compartilhar,
pacientemente, sua expertise em processamento e análise de dados, fundamentais para
consecução deste trabalho.
A Professora Doutora Maria Aparecida Vieira, que com sua vasta experiência em
logística de campo, propiciou a qualidade dos dados coletados nos vários serviços de
saúde.
A Professora doutora Cristiana Maria Toscano, pelo profissionalismo e “cultura
epidemiológica”, refletidos na excelência das sugestões e revisão dos artigos.
A doutora Ana Luiza Bierrenbach, pelas contribuições valiosas no desenho do estudo, e
pelas infindáveis discussões metodológicas (telefone, skype, whats app....).
Ao Professor Doutor João Bosco Siqueira, por sua contribuição durante o exame de
qualificação, e pelo aprendizado contínuo na convivência acadêmica.
A Professora Doutora Marília Dalva Turchi, pela leitura sempre cuidadosa e sugestões
durante o exame de qualificação.
A Gabriela Policena, pela disponibilidade e generosidade em compartilhar seus
conhecimentos nos inúmeros scripts durante o processo de linkage dos bancos de dados.
Ao Roberto Dias, pela competência no gerenciamento administrativo dos projetos do
estudo.
ii
A todos os professores da Pós-Graduação, pelos conhecimentos ministrados.
A todos os colegas do Programa de Pós-Graduação do IPTSP/UFG.
Aos diretores, funcionários e profissionais da saúde dos Hospitais participantes do
estudo.
A minha família, meus pais Dr João Guimarães e Dra Ana Lucia Andrade, e minha irmã
Soraya Sgambatti, que sempre acreditou em mim, e me apoiou durante toda a minha
caminhada.
Ao meu marido Vinicius Mamede, pelo apoio incondicional.
iii
SUMÁRIO
AGRADECIMENTOS..............................................................................i
SUMÁRIO.................................................................................................iii
LISTA DE FIGURAS...............................................................................v
LISTA DE TABELAS..............................................................................vi
LISTA DE ANEXOS............................. .................................................vii
LISTA DE ABREVIATURAS................................................................vii
RESUMO..................................................................................................x
ABSTRACT..............................................................................................xii
1 INTRODUÇÃO..........................................................................................1
1.1- Relevância do Streptococcus pneumoniae.......................................1
1.2- Pneumonia como problema de saúde pública..................................1
1.3- Vacinas pneumocócicas conjugadas..................................................3
1.4- Sistemas de vigilância na avaliação do impacto de vacinas...........5
1.4.1- Vigilância laboratorial................................................................6
1.4.2- Vigilância sentinela....................................................................7
1.4.3- Vigilância de base populacional................................................7
1.4.3.a- Dados primários.......................................................................8
1.4.3.a- Dados secundários...................................................................8
1.5- Bancos de dados administrativos para avaliação de impacto
de vacinas....................................................................................................9
1.6- Vigilância populacional e o impacto das vacinas pneumocócicas
conjugadas nas pneumonias.......................................................................10
1.7- Impacto da PCV10 nas pneumonias no Brasil..................................14
iv
2. JUSTIFICATIVA....................................................................................15
3 OBJETIVOS............................................................................................17
3.1- Objetivo geral...................................................................................17
3.2- Objetivos específicos........................................................................17
4 METODOLOGIA....................................................................................18
4.1- Desenho do estudo............................................................................18
4.2- Local e população do estudo............................................................18
4.3- Período do estudo.............................................................................19
4.4- Identificação dos casos e recrutamento.........................................19
4.5- Coleta dos dados...............................................................................19
4.6- Medidas de desfecho........................................................................20
4.7- Definição dos desfechos...................................................................20
4.7.i- Pneumonia clínica..........................................................................20
4.7.ii- Pneumonia confirmada por Raio-X de tórax............................20
4.8- Intervenção.......................................................................................21
4.9- Critérios de inclusão.........................................................................22
4.10- Critérios de exclusão.......................................................................23
4.11- Considerações éticas.......................................................................23
4.12- Análise dos dados...........................................................................23
4.12.1. Impacto da PCV10 nas hospitalizações por pneumonia clínica
e confirmada por Raio-X de tórax (Artigo 1).........................................23
4.12.2. Confiabilidade do SIH-SUS para avaliar o impacto da PCV10 nas
hospitalizações por pneumonia (Artigo 2)..............................................24
5 RESULTADOS……................................................................................28
Artigo 1. Early PCV10 impact in childhood pneumonia hospitalizations
using primary data from an active population-based
surveillance…….......................................................................................29
v
Artigo 2. Appropriateness of administrative data for vaccine impact
evaluation: the case of pneumonia hospitalizations and
pneumococcal vaccine in Brazil............................................................52
6 DISCUSSÃO..........................................................................................61
7 CONCLUSÕES......................................................................................64
8 REFERÊNCIAS......................................................................................65
ANEXOS.................................................................................................80
vi
LISTA DE FIGURAS
Figura 1. Países utilizando rotineiramente as vacinas pneumocócicas conjugadas por
esquema vacinal em 2013.................................................................................................5
Figura 2. Fluxograma do estudo de vigilância populacional ativa conduzido em Goiânia,
de novembro/2011 a outubro/2013, no período pós vacinal...........................................22
Figura 3. Fluxograma do delineamento dos estudos. Vigilância populacional ativa pré e
pós introdução da vacina pneumocócica conjugada 10-valente no Programa Nacional de
Imunização infantil em Goiânia......................................................................................28
vii
LISTA DE TABELAS
Tabela 1. Introdução das vacinas pneumocócicas conjugadas em países da América
Latina em 2013..................................................................................................................4
Tabela 2. Estudos de vigilância de base populacional e o impacto das vacinas
pneumocócicas conjugadas (PCV7, PCV10, PCV13) nas hospitalizações por pneumonia
por todas as causas em crianças.......................................................................................13
Tabela 3. Características dos hospitais participantes da rede de vigilância, 2011..........18
viii
LISTA DE ANEXOS
Anexo 1 – Termo de Consentimento Livre e Esclarecido..................................80
Anexo 2 – Formulário de elegibilidade..................................................................83
Anexo 3 – Formulário de dados demográficos.......................................................84
Anexo 4 – Formulário de dados clínicos................................................................85
Anexo 5 – Formulário de seguimento....................................................................86
Anexo 6 – Formulário de radiografia do tórax.......................................................87
Anexo 7 – Aprovação do protocolo do estudo no Comitê de Ética em Pesquisa do
Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Goiás.......................................88
ix
LISTA DE ABREVIATURAS
ABCs – Active Bacterial Core Surveillance
ANS – Agência Nacional de Saúde
CDC – Centers for Diseases Control and Prevention
CEP – Comitê de Ética em Pesquisa Clínica
CID10 – Classificação Internacional de Doenças
GAPPD – Integrated Global Action Plan for the Prevention and Control of Pneumonia
and Diahorrea
EUA – Estados Unidos da América
IBGE – Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística
IPTSP/UFG – Instituto de Patologia Tropical e Saúde Pública da Universidade Federal
de Goiás
LEAP-BRA – Latin America Epidemiological Assessment of Pneumonia/Brazil
OMS – Organização Mundial de Saúde
OPAS – Organização Panamericana de Saúde
PAC – Pneumonia adquirida na cominidade
PAHO – Pan American Health Organization
PCV – Vacina anti-pneumocócica conjugada
PCV7 – Vacina anti-pneumocócica conjugada 7-valente
PCV10 – Vacina anti-pneumocócica conjugada 10-valente
PCV13 – Vacina anti-pneumocócica conjugada 13-valente
PNI – Programa Nacional de Imunizações
RXT – Raio-X de tórax
SIH-SUS – Sistema de Informações Hospitalares do Sistema Único de Saúde
x
SIREVA – Sistema de Redes de Vigilancia de los Agentes Responsables de Neumonias
y Meningitis Bacterianas
TCLE – Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
SUS – Sistema Único de Saúde
UNICEF – United Nations Children´s Fund
UFG – Universidade Federal de Goiás
UTI – Unidade de Terapia Intensiva
WHO – World Health Organization
xi
RESUMO
Introdução. Antecipando a introdução da vacina pneumocócica conjugada 10-valente
(PCV10) no calendário de vacinação infantil do Programa Nacional de Imunizações
(PNI), um estudo de vigilância de base populacional ativa foi conduzido como linha de
base, possibilitando, assim, avaliar o impacto da vacinação nas hospitalizações por
pneumonia. Assim, os objetivos desta investigação foram: (i) avaliar a confiabilidade do
Sistema de Informações Hospitalares do Sistema Único de Saúde (SIH-SUS) como
fonte de dados para estudos de avaliação de impacto da PCV10 nas pneumonias; (ii)
avaliar o impacto da vacinação com a PCV10 na redução da incidência de
hospitalizações de crianças com pneumonia clínica e confirmada por Raio-X de tórax
(RXT), residentes no município de Goiânia.
Métodos. Neste estudo, conduzimos uma vigilância populacional prospectiva, ativa, de
pneumonias no período pós vacinal (2011-2013) em 17 hospitais pediátricos de
Goiânia, com metodologia similar à conduzida em estudo anterior, no período pré
vacinal (2007-2009). Foram elegíveis para o estudo crianças de 2 a 35 meses de idade,
admitidas com com diagnóstico inicial de pneumonia. Os desfechos foram pneumonia
clínica e pneumonia confirmada por RXT. A intervenção foi a PCV10, introduzida em
junho de 2010 em Goiânia. A técnica de linkage probabilístico foi utilizada para
vincular o banco de dados do SIH-SUS (dados secundários) e o da vigilância
populacional ativa (dados primários) referentes ao ano de 2012, e desta forma, avaliar a
concordância no diagnóstico e nas taxas de hospitalização por pneumonia entre as duas
fontes de dados. Para avaliar o impacto da PCV10, calculou-se a incidência anual de
pneumonia clínica e confirmada por RXT (por 100.000 habitantes) e respectivos
intervalos de 95% de confiança (IC95%) para o período pós vacinal, e comparou-se
com as taxas do período pré vacinal. O risco relativo para pneumonia e respectivos
IC95% foram calculados com base na distribuição de Poisson. O percentual de mudança
entre as taxas pré e pós vacinal foi calculado como 1-risco relativo.
Resultados. As taxas de pneumonia obtidas pelo SIH-SUS foram estatisticamente
similares às obtidas por vigilância populacional ativa para as crianças de 2-23meses
xii
(p=0,184). No estudo de avaliação do impacto da PCV10, as taxas de hospitalização por
pneumonia clínica e confirmada por RXT em crianças menores de 24 meses reduziram
13.1% (de 5,728/100,000 para 4,976/100,000) e 25.4% (de 2,497/100,000 para
1,862/100,000), respectivamente, após a vacinação de rotina.
Conclusões. Dados do SIH-SUS podem ser utilizados para avaliar o impacto da PCV10
nas hospilazações por pneumonia na infância. Após 3 anos de vacinação com a PCV10
em Goiânia, observou-se significante queda das taxas de hospitalização por pneumonia
clinica e confirmada por RXT em crianças alvo do PNI.
xiii
ABSTRACT
Background. Anticipating the introduction of the 10-valent pneumococcal conjugate
vaccine (PCV10) on childhood National Immunization Program (NIP), an active
population-based surveillance on pneumonia hospitalizations was conducted as a
baseline, enabling a vaccination impact study. The objectives of the present research
were: (i) to assess the reliability of the Hospital Information System of the Unified
Health System (SIH-SUS) as a data source for assessing PCV10 impact on pneumonia;
(ii) to measure the impact of vaccination with PCV10 in reducing the incidence of
clinical and X-Ray confirmed pneumonia, in children residing in Goiânia municipality.
Methods. In this study, we conducted an active prospective population-based
surveillance on pneumonia in the post PCV10 vaccination period (2011-2013), in all 17
pediatric hospitals of Goiânia, with similar methodology used in the previous
pneumonia surveillance during the pre vaccination period (2007-2009). Children aged
2-35 months of age, admitted to hospitalization with suspected diagnosis of pneumonia,
were elegible for the survey. Clinical pneumonia and X-Ray confirmed pneumonia were
the outcomes. The intervention was the PCV10, introduced in June 2010 in Goiania.
Probabilistic linkage was performed between the SIH-SUS database (secondary data)
and the active population surveillance (primary data) for the year 2012, to measure the
agreement of case identification on pneumonia hospitalization rates between both data
sources. To assess the impact of PCV10, annual incidence of clinical pneumonia and X-
Ray confirmed pneumonia (per 100,000 population) and respective 95% confidence
interval (95%CI) was estimated for the post vaccinations period and compared to the
rates obtained for the pre vaccination period. The relative risk for pneumonia and
respective 95%CI were calculated based on Poisson distribution. The percentage change
in rates (1-relative risk) between pre and post vaccination periods was calculated.
Results. Pneumonia incidence rates obtained by the SIH-SUS were statistically similar
to those obtained by active population surveillance for children 2-23meses (p = 0.184).
On the PCV10 impact evaluation study, the rates of hospitalization for clinical and RXT
confirmed pneumonia in children under 24 months decreased 13.1% (from
xiv
5,728/100,000 to 4,976/100,000) and 25.4% (from 2,497/100,000 to 1,862/100,000),
respectively, after routine immunization.
Conclusions. SIH-SUS is a reliable source of data for PCV10 impact evaluation on
pneumonia hospitalizations in children. After 3 years of vaccination with PCV10 in
Goiania, there was a significant reduction in rates of hospitalization for clinical and
RXT confirmed pneumonia in children targeted by NIP.
1
1. INTRODUÇÃO
1.1- Relevância do Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pneumoniae ou pneumococo é uma bactéria gram-positiva
capsulada, com 98 sorotipos imunologicamente distintos (Jauneikaite et al 2015), de
importância epidemiológica mundial na distribuição das doenças pneumocócicas
invasivas (pneumonias bacterêmicas, meningite, sepse e artrite) e não-invasivas
(sinusite, otite média aguda, conjuntivite, bronquite e pneumonia).
As doenças causadas pelo pneumococo, especialmente as pneumonias,
constituem um dos principais problemas de saúde pública na infância, devido à alta
morbi-mortalidade. Em todas as regiões do mundo, a doença pneumocócica é a
principal causa de óbitos por doenças imunopreveníveis na infância (O’Brien et al 2009,
Walker et al 2013). A Organização Mundial de Saúde (OMS) estima que no ano 2008
cerca de 500 mil crianças menores de 5 anos de idade morreram em decorrência de
infecções por S. pneumoniae (WHO 2008). Os principais fatores de risco para o
desenvolvimento de doença pneumocócica incluem idade menor de 2 anos, desnutrição,
baixo nível sócio-econômico e presença de comorbidades tal como infecção pelo vírus
HIV (Pilishvili et al 2010, Thorn et al 2011, Le Roux et al 2015).
1.2- Pneumonia como problema de saúde pública
Dentre as doenças pneumocócicas, a pneumonia é a que apresenta o maior
impacto na população pediátrica em todo o mundo, especialmente em países em
desenvolvimento (Walker et al 2013). Vários estudos mostram que o pneumococo é a
bactéria mais frequentemente associada a pneumonia adquirida na comunidade (PAC)
na infância (Michelow et al 2002, Michelow et al 2004, Carvalho-Nascimento et al
2008, Andrade et al 2012), contribuindo com 18% dos casos graves e 33% das mortes
por pneumonia (Nair et al 2013, Rudan et al 2013).
A identificação do pneumococo nas pneumonias é desafiador, uma vez que a
maioria das crianças desenvolve pneumonia pneumocócica não bacterêmica, decorrente
de disseminação direta do pneumococo da nasofaringe aos alvéolos pulmonares, o que
dificulta o isolamento microbiológico deste agente em hemoculturas (Shah et al 2011).
2
Face a dificuldade de se detectar o agente causador das pneumonias, a OMS
desenvolveu um guia para leitura e interpretação de imagens radiológicas de
pneumonia, com o objetivo estimar a carga de pneumonia de provável etiologia
bacteriana na população (WHO 2001). Neste sentido, o Raio-X de tórax (RXT) com
imagem de consolidação alveolar tem sido utilizado como o principal indicador de
pneumonia bacteriana em estudos de avaliação da eficácia de vacinas pneumocócicas
(Cutts et al 2005, Cherian et al 2005, Madhi et al 2008, Lucero et al 2009).
O elevado número de episódios anuais de pneumonia em crianças é
responsável por grande parte dos atendimentos nos diferentes níveis de atenção a saúde,
mesmo em países desenvolvidos. Em 2011 foram estimados 120 milhões de casos de
pneumonia em crianças menores de 5 anos de idade em todo o Mundo, dos quais 14
milhões progrediram para doença grave com necessidade de hospitalização, e 1.3
milhões evoluíram para óbito; a maior parte das mortes ocorreu em menores de 2 anos
de idade (81%) e em países em desenvolvimento (99%) (Nair et al 2013, Walker et al
2013). Os continentes africano e asiático alavancam estas estatísticas, sendo
responsáveis por cerca de 60% dos casos graves da doença.
Além das altas taxas de incidência e óbito relacionadas a pneumonia, a
morbidade da doença na populacão pediátrica é considerada extremamente elevada em
todos os continentes, principalmente em regiões de baixa e média renda. A maior carga
de hospitalização por pneumonia ocorre em crianças menores de 12 meses de idade,
residentes em países em desenvolvimento do Sudeste Asiático, Pacífico, África, e
Américas Central e do Sul, onde são estimados até 5.200/100.000 hospitalizações por
pneumonia, enquanto que em países industrializados, a estimativa é de menos de 2.000
casos por 100.000 habitantes (Nair et al 2013).
Nos últimos anos, uma redução substancial da incidência e mortalidade das
pneumonias na infância vem sendo observada em vários países devido à intervenções
em saúde pública, como por exemplo, novas estratégias de manejo de casos,
desenvolvimento e implementação de vacinas pneumocócicas conjugadas, e prevenção
e tratamento adequado de crianças com fatores de risco para doença pneumocócica,
especialmente portadores do virus HIV (Zar et al 2013). Apesar de todos estes avanços,
altas taxas de hospitalização e mortes por pneumonia ainda são relatados na infância, o
que sinaliza a necessidade de esforços multi-setoriais com políticas sociais direcionadas
a populações desfavorecidas, especialmente em países em desenvolvimento.
3
Um dos Objetivos do Milênio para 2015 é reduzir em 2/3 a mortalidade
infantil em menores de 5 anos. As pneumonias e diarréias constituem as doenças
imunopreveníveis de maior mortalidade, principalmente devido a falta de equidade de
intervenções eficazes em regiões mais remotas, e com menor índice de desenvolvimento
do Mundo. O programa GAPPD (Integrated Global Action Plan for the Prevention and
Control of Pneumonia and Diahorrea) da OMS/UNICEF, recentemente instituído, tem
como objetivo principal a redução de mortes por pneumonia para menos de 3 casos por
1000 nascidos vivos em crianças menores de 5 anos de todo o Mundo, até o ano 2025
(WHO 2013).
1.3- Vacinas pneumocócicas conjugadas
Evidências mostram que a vacina pneumocócica conjugada (PCV) é a tecnologia
mais eficaz na prevenção de mortes por pneumonia na infância (WHO 2007, O’Brien et
al 2009). Os sorotipos que compõem as PCVs são os de maior relevância
epidemiológica na distribuição das doenças pneumocócicas. Em função da crescente
disseminação das cepas de S. pneumoniae resistentes a penicilina, as vacinas tornaram-
se a principal prevenção contra o pneumococo. A primeira PCV aprovada para uso em
crianças foi a vacina pneumocócica conjugada 7-valente (PCV7) (Prevenar 7, Pfizer),
no ano 2000 (CDC 2000). A PCV7 confere proteção para sete (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F
e 23F) dos mais de 90 sorotipos diferentes do pneumococo, e foi amplamente utilizada
como parte dos calendários nacionais de imunização da infância de vários países
desenvolvidos e em alguns poucos países em desenvolvimento, em diferentes esquemas.
Considerando a relevância epidemiológica do pneumococo no cenário mundial,
e a efetividade da PCV7 nas doenças pneumocócicas (Fitzwater et al 2012), em 2007 a
OMS passou a recomendar a inclusão da vacina pneumocócica conjugada como uma
prioridade nos programas nacionais de imunização, especialmente em países em
desenvolvimento, que apresentaram taxa de mortalidade infantil superior a 50 por 1.000
nascidos vivos (WHO 2007).
Em 2009, o licenciamento de duas novas vacinas de maior valência, as vacinas
pneumocócicas conjugadas 10-valente (PCV10) e 13-valente (PCV13), motivaram os
países em desenvolvimento a introduzirem as PCVs em seus calendários básicos de
imunização. A PCV10 (Synflorix, Glaxo-Smith-Kline) contém 10 polissacarídeos
específicos 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F e 23F, oito dos quais (1, 4, 5 6B, 7F, 9V,
4
14 e 23F) conjugados à proteína D, uma proteína conservada da membrana do
Haemophilus influenzae sorotipo-específica e dois conjugados ao toxóide tetânico e
diftérico (18C e 19F, respectivamente) (Prymula et al 2009, Dagan & Frasch 2009). A
PCV13 (Prevenar 13, Pfizer) foi aprovada em substituição à PCV7 (CDC 2010), e os
inclui sorotipos 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A,19F, 23F, todos conjugados à
proteína CRM197.
O número de países que adotam as PCVs como parte de seus calendários de
imunização infantil vem crescendo a cada ano (Whitney et al 2014), como mostra a
tabela 1. Em 2012, a OMS passou a recomendar esquemas vacinais com três doses
primárias de PCV antes de 12 meses de idade (3+0) ou duas doses primárias de PCV
seguidas por um reforço após 12 meses de idade (2+1) (WHO 2012). Os esquemas de
vacinação com as PCVs adotados pelos países variam de acordo com o cenário
epidemiológico local, e políticas nacionais de saúde vigentes (figura 1).
Tabela 1. Introdução das vacinas pneumocócicas conjugadas em países da America
Latina em 2013.
País PCV7 PCV10 PCV13
Uruguai 2008 ---- 2010
México 2008 --- 2013
Costa Rica 2009 --- 2011
Peru 2009 2011 ---
Brasil --- 2010 ---
Argentina --- --- 2012
Colômbia --- 2010 ---
Panamá 2010 --- 2011
El Salvador 2010 --- 2011
Ecuador 2010 --- 2011
Chile --- 2011 ---
Nicarágua --- --- 2011
Paraguai --- 2012 ---
Honduras --- --- 2013
Bolívia --- --- ---
Cuba --- --- ---
República Dominicana --- --- ---
Venezuela --- --- ---
Fonte. Modificado de SIREVA group II 2014
5
Fonte. Adaptado de Whitney, Goldblatt e O’Brien 2014
Figura 1. Países utilizando rotineiramente as vacinas pneumocócicas conjugadas por
esquema vacinal em 2013
1.4- Sistemas de vigilância na avaliação do impacto de vacinas
Os sistemas de vigilância epidemiológica como prática de saúde pública têm
objetivos abrangentes, fundamentais para a implantação de programas de saúde pública
e ações de prevenção e controle de doenças infecciosas. Dentre eles destacam-se estimar
a morbi-mortalidade de agravos em saúde, e avaliar o impacto de medidas de
intervenção, a fim de propor novos instrumentos metodológicos. Para que um sistema
de vigilância epidemiológica seja implantado, é preciso garantir a informação,
ferramenta essencial para a tomada de decisões, constituindo o fator desencadeador do
processo “informação-decisão-ação” (Waldman 1998).
Uma das ações mais custo-efetivas em saúde pública nos dias atuais é a
imunização (WHO 2007a). Neste sentido, dados de vigilância epidemiológica
poderiam: 1- direcionar formulações de vacinas sazonais como, por exemplo, a vacina
contra o virus Influenza, considerando as frequentes mutações virais e as principais
cepas circulantes anualmente em cada região; 2- guiar estratégias de vacinação,
caracterizando fatores de risco para infecções imunopreveníveis, como as doenças
6
meningocócicas e pneumocócicas, e dados sobre os sorogrupos e sorotipos,
respectivamente, que mais circulam na comunidade; 3- avaliar a segurança de uma
vacina, considerando o risco-benefício na população alvo; 4- direcionar condutas
terapêuticas frente a possibilidade de resistência antimicrobiana e controlar a
emergência de microorganismos resitentes; 5- identificar surtos de doenças infecciosas
imunopreveníveis e consequentemente guiar medidas emergenciais de controle, como
por exemplo, a vacinação da população exposta em casos de surto de doença
meningocócica; 6- avaliar o impacto de medidas de intervenção preventivas na
população, como a introdução de uma nova vacina no calendário básico de imunizações
(Waldman 1998, WHO 2007a).
A escolha do sistema de vigilância epidemiológica mais adequado a ser
implantado depende de fatores como o evento a ser estudado, o objetivo da vigilância,
os recursos disponíveis, e as fontes de informação a serem utilizadas. Para tanto, é
preciso compreender vantagens e desvantagens de cada sistema de vigilância
epidemiológica. Alguns tipos de vigilância podem ser utilizadas no contexto de
avaliação de vacinas, como as vigilâncias laboratorial, sentinela e de base populacional.
1.4.1- Vigilância laboratorial: os laboratórios de análises clínicas vinculados a serviços
públicos de saúde constituem fontes de informações importantes para rastrear agentes
etiológicos de importância epidemiológica na população. São exemplos de vigilância
laboratorial o SIREVA (Sistema de Redes de Vigilancia de los Agentes Responsables
de Neumonias y Meningitis Bacterianas), e o ABCs (Active Bacterial Core
Surveillance). O SIREVA é um programa de vigilância laboratorial latino-americana
que fornece informação prospectiva sobre a distribuição de sorotipos e susceptibilidade
de S. pneumoniae e Neisseria meningitidis, aos antimicrobianos (Castañeda et al 2009).
O ABCs é um sistema de vigilância laboratorial que compõe o programa de vigilância
de infecções emergentes do Centers for Disease Control and Prevention (CDC) dos
Estados Unidos, para a investigação de doenças invasivas causadas por agentes
etiológicos relevantes em saúde pública, como o S. pneumoniae (CDC 2015). Os
sistemas de vigilância laboratorial fornecem dados microbiológicos valiosos, detectando
tendências de doenças infecciosas na população, como o declínio de doença
pneumocócica após a introdução da vacinação pneumocócica de rotina na população
pediátrica. As vigilâncias laboratoriais são ferramentas essenciais para planejar
estratégias de intervenção em saúde pública; no entanto, são sistemas de vigilância de
7
custo muito elevado e geralmente os dados são provenientes de pacientes internados,
muitas vezes em estado grave, o que pode levar a viéses de seleção.
1.4.2- Vigilância sentinela: esse tipo de vigilância permite identificar surtos de uma
doença em uma determinada população, ou um “evento sentinela” em saúde, que
significa um alerta para profissionais de saúde sobre a ocorrência de agravo prevenível.
Neste tipo de vigilância, são selecionadas unidades de referência, chamadas sentinelas,
com uma alta probabilidade de detectar casos da doença (Hampton et al 2012, WHO
2012a). No Brasil, o Sistema Nacional de Vigilância da Influenza compõe o sistema
sentinela mais bem estruturado do país; o objetivo principal é monitorar os
atendimentos de síndrome gripal e síndrome respiratória aguda grave, e a circulação dos
principais vírus responsáveis por infecções agudas do sistema respiratório na
comunidade (Ministério da Saúde do Brasil 2009). Dentre as vantagens deste tipo de
vigilância, destaca-se sua capacidade de viabilizar um rápido feedback para gestores de
saúde pública, constituindo uma alternativa econômica a outros métodos de vigilância.
Por outro lado, como a vigilância envolve o monitoramento de doenças em uma única
unidade sentinela, ou em um número pequeno de unidades sentinelas, não é possível
calcular a taxa de incidência da doença, e os dados obtidos podem não ser
representativos da população. O Ministério da Saúde do Brasil, em colaboração com a
Organização Panamericana da Saúde (OPAS), elaborou um projeto de vigilância
sentinela integrada de pneumonias no Brasil para ser implementado em alguns hospitais
de municípios selecionados, com infraestrutura adequada para realização de
hemoculturas de rotina em crianças menores de cinco anos de idade. No entanto, o
projeto ainda não teve início no Brasil (PAHO 2007).
1.4.3- Vigilância de base populacional: este tipo de vigilância viabiliza monitorar e
identificar novos casos da doença sob vigilância, em uma determinada população
(WHO 2012a). Os dados epidemiológicos obtidos permitem calcular a taxa de
incidência da doença, uma vez que o tamanho da população sob vigilância é conhecido;
com isso, é possível generalizar os resultados do estudo para a população (Nelson &
Sifakis 2007). Para que um estudo de vigilância populacional seja planejado, deve-se
definir a fonte de dados mais apropriada para o sistema, considerando vantagens e
desvantagens de cada um deles. Dois tipos de fontes de dados podem ser utilizados
neste tipo de vigilância, descritos a seguir.
8
1.4.3.a- Dados primários
A utilização de dados primários implica em sistema de vigilância ativa, que é
caracterizado por intensa mobilização do investigador e de sua equipe a fim de detectar
todos os casos novos diagnosticados de uma doença, em um determinado grupo de
indivíduos, em uma ou mais regiões definidas, e obter informações clínicas e
epidemiológicas importantes que reflitam a população como um todo (Nelson & Sifakis
2007). Nos sistemas ativos de vigilância há o contato direto, a intervalos regulares, entre
a equipe de vigilância e as fontes de informação, que podem ser laboratórios, clínicas,
hospitais, etc (Waldman 1998). Por este motivo, a fonte de dados de uma vigilância
ativa é chamada de primária, ou seja, o investigador é o primeiro a coletar os dados, em
tempo real. Os sistemas ativos de coleta de informações permitem um melhor
conhecimento do comportamento dos agravos à saúde na comunidade, tanto em
aspectos qualitativos quanto quantitativos. As vigilâncias de base populacional que
utilizam dados primários como fonte de dados são consideradas o método mais acurado
para monitorar tendências de doenças na população (WHO 2012a). No entanto,
geralmente são mais onerosos por necessitar de uma melhor infra-estrutura dos serviços
de saúde. Diversos modelos de vigilância primária têm sido propostos por vários
pesquisadores em todo o mundo, especialmente nas pneumonias, e para a avaliação do
impacto das vacinas anti-pneumocócicas conjugadas (Mackenzie et al 2012, Gounder et
al 2014, Hammit et al 2014, Jain et al 2015).
As principais vantagens da vigilância ativa são: maior sensibilidade na
identificação de casos, menor chance de erros na coleta e na entrada de dados, maior
confiabilidade dos dados, e maior possibilidade de cumprimento dos objetivos do
estudo. Como desvantagem estão os altos custos, e a complexidade na execução,
especialmente no que diz respeito a logística do trabalho de campo para coleta de dados
1.4.3.b- Dados secundários
A utilização de dados secundários implica em sistema de vigilância passiva, que
é o método mais antigo e frequentemente utilizado na análise sistemática de agravos a
saúde (Waldman 1998). A vigilância passiva implica em uma mobilização menos
intensa do investigador no sistema de saúde pública, já que são utilizados dados pré-
existentes, provenientes de notificação espontânea, obtidos de sistemas de informação
em saúde e vigilância epidemiológica (Nelson & Sifakis 2007). Esta fonte de dados é
9
referida como secundária, por tratar-se de dados coletados para outros propósitos que
não os do estudo em questão (WHO 2012a). Dentre as principais fontes de dados
secundários para os sistemas de vigilância passiva estão o sistema de notificação de
doenças, sistemas de informação de dados hospitalares, bem como de unidades de
assistência primária à saúde.
1.5- Bancos de dados administrativos para avaliação de impacto de vacinas
Nos últimos anos, fontes de dados proveninentes de bancos de dados
administrativos vêm sendo utilizados em estudos de vigilância populacional, para
estimar retrospectivamente a tendência das doenças de maior incidência e morbi-
mortalidade na população (Bittencourt 2006, WHO 2012a). No Brasil, a informatização
de dados provenientes do Sistema Único de Saúde (SUS) proporciona o armazenamento
de grandes bancos de dados administrativos, gerenciados pelo Ministério da Saúde do
Brasil, que fornecem estimativas sobre indicadores de saúde fundamentais para
compreensão do cenário epidemiológico do país. Um dos bancos de dados mais
utilizados para a realização de estudos de vigilância de agravos à saúde é o banco do
Sistema de Informações Hospitalares do Sistema Único de Saúde (SIH-SUS), que inclui
mais de 50 variáveis do paciente relativas às internações por todas as causas, como
diagnóstico e procedimentos realizados durante a internação (Ministério da Saúde do
Brasil 2005). Apesar de tradicionalmente concebido para fins de ressarcimento dos
serviços hospitalares prestados ao SUS, este banco de dados administrativos tem sido
cada vez mais utilizado como fonte de dados secundários para estudos epidemiológicos
de avaliação de programas de intervenção e controle de vários desfechos, dentre eles as
pneumonias. Atualmente, uma nova denominação para os grandes bancos de
armazenamento de dados vem sendo proposta, os chamados “Big Data”, vistos como
um conjunto de soluções tecnológicas capaz de viabilizar a obtenção e análise de dados
digitais, em volume, variedade, e velocidade inéditos, em tempo real. Em termos
práticos, os Big Data constituem uma estratégia promissora para o planejamento de
futuras ações e intervenções em saúde pública (Fung et al 2015). Apesar da perspectiva
de novas estratégias de uso de grandes bancos de dados para estudos de vigilância
epidemiológica, e vantagens como o baixo custo, e fácil implementação, a vigilância
passiva ainda apresenta limitações, como a qualidade dos dados.
10
1.6- Vigilância populacional e o impacto das vacinas pneumocócicas conjugadas
nas pneumonias
Novas intervenções, como a inclusão de uma vacina no calendário de
imunização infantil do Programa Nacional de Imunizações (PNI) requerem informações
epidemiológicas fundamentais como o monitoramento da incidência da doença
pneumocócica na população pediátrica após a vacinação anti-pneumocócica de rotina,
assim como a avaliação de seu impacto e de seu custo-efetividade (Knoll et al 2009).
Para avaliação do impacto da vacinação de rotina com a PCV na população
pediátrica, dados de vigilância da doença pneumocócica no período pré e pós vacinal
são fatores chave. Para tanto, a utilização de estudos de base populacional permite obter
informações da população sob vigilância que possam estimar a incidência da doença
pneumocócica na população, e detectar suas variações ao longo do tempo, considerando
o local onde o estudo foi conduzido e as características da população estudada
(Hampton 2012). No entanto, diversos aspectos podem afetar o impacto de uma vacina
anti-pneumocócica, como a eficácia da PCV, comprovada por ensaios clínicos; o tempo
decorrido entre a introdução da vacina e a avaliação do seu impacto; a cobertura
vacinal; o efeito direto e indireto da vacinação; e o catch-up (campanhas vacinais) de
crianças mais velhas, fora da faixa etária alvo do PNI (WHO 2012a).
Os EUA foram o primeiro país a implementar a vacinação pneumocócica na
infância, no ano 2000 (CDC 2000), e o país que mais gerou evidências do impacto da
vacinação na redução de hospitalizações por pneumonia. Grijalva e colaboradores
(2007) conduziram um estudo pioneiro de vigilância populacional de pneumonia em
crianças, por meio de uma análise de tendência de hospitalização após a introdução da
PCV7 nos EUA. Foram utilizados dados secundários nacionais provenientes de banco
com informações de usuários do sistema privado de saúde, abrangendo 20% da
população do país. Os resultados mostraram redução de 39% das pneumonias por todas
as causas em crianças menores de 2 anos de idade, 4 anos após a introdução da
vacinação no esquema 3+1 no calendário de imunizações do país. Após uma década da
vacinação com a PCV7 em menores de 2 anos de idade nos EUA, a mesma fonte de
dados foi utilizada e confirmou a sustentabilidade da redução (em 42,3%) das taxas de
hospitalização por pneumonia por todas as causas (Grifin et al 2013).
O Canadá foi o primeiro país a recomendar o esquema 2+1 de vacinação para
PCV. O programa foi implementado em 2004, inicialmente com a PCV7, que
11
posteriormente foi substituída pela PCV10 e PCV13 em 2009 e 2011, respectivamente
(De Wals et al 2014). Estudo de vigilância populacional conduzido em Quebec mostrou
uma redução de 13% nas internações por pneumonia por todas as causas em menores de
5 anos de idade, dois anos após a implementação da PCV7 (De Wals et al 2008).
Na Suécia, a PCV7 foi introduzida no calendário nacional de imunizações em
2009, seguida da PCV10 ou PCV13, de acordo com arbítrio de cada província. Dois
anos após a introdução do esquema 2+1, houve redução de 23% nas taxas de
hospitalização de pneumonia por todas as causas em crianças menores de 2 anos de
idade no pais; no entanto, o declínio foi maior nas províncias que optaram introduzir a
PCV13 (Berglund et al 2014).
Dentre os países da América Latina, o Uruguai foi o primeiro a incorporar uma
vacina pneumocócica no seu programa nacional de imunização infantil. A PCV7 foi
introduzida no esquema 2+1 em 2008, e substituída pela PCV13 em 2010. Dois estudos
de vigilância populacional ativa conduzidos pelos mesmos investigadores e com
metodologia similar mostraram redução das hospitalizações por pneumonia em crianças
menores de 5 anos, quando comparados dados primários dos períodos pré e pós vacinal.
O mais recente mostrou redução de 20,4% nas taxas de hospitalização por pneumonia
radiológica, 4 anos após a introdução da vacinação de rotina (Hortal et al 2012, Hortal
et al 2014).
Em Israel, país pertencente ao Oriente Médio, a PCV7 foi introduzida em 2009,
seguida pela PCV13 em 2010. Uma recente vigilância populacional ativa, realizada em
hospital universitário com atendimento a 95% da população pediátrica de um
município, mostrou uma redução de 36% das hospitalizações por pneumonia
radiológica em crianças menores de 5 anos de idade, após 4 anos de vacinação de rotina
na infância (Greenberg et al 2015).
A tabela 2 resume os estudos de impacto das PCV nas hospitalizações por
pneumonia, obtidos por meio de sistemas de vigilância de base populacional. A
comparabilidade dos resultados destes estudos deve ser analisada com cautela, uma vez
que os percentuais de redução nas taxas de pneumonia nos períodos pós vacinais
dependem do desenho do estudo, do método de análise de dados, do perfil
epidemiológico da população estudada, da vacina pneumocócica introduzida e esquema
de vacinação adotado, assim como seu tempo de introdução nos programas de
imunização.
12
Os estudos de vigilância populacional incluídos na tabela representam resultados
de busca na base de dados do Medline, até 25-05-2015, usando os unitermos
(pneumococcal vaccine impact and children pneumonia; population-based surveillance
and children pneumonia; population-based surveillance and [pneumococcal] vaccination
impact; children pneumonia and [pneumococcal] vaccination impact; pneumococcal
surveillance and vaccination impact; pneumococcal vaccine impact and children
pneumonia hospitalizations; [alveolar] pneumonia and pneumococcal vaccine impact).
13
Tabela 2. Estudos de vigilância de base populacional e o impacto das vacinas pneumocócicas conjugadas (PCV7, PCV10, PCV13) nas
hospitalizações por pneumonia por todas as causas em crianças.
Autor/ano País Esquema adotado Idade
(meses) População Fonte de dados Amostra
Tempo de
uso da PCV
(anos)
Desenho/ Análise de dados
Percentual de redução
Pneumonia
clínica
Pneumonia
radiológica
Grijalva et al 2007 EUA 3+1 PCV7 < 24 Convênio privado Secundária nacional 4 Série temporal, regressão
linear segmentada
39% NA
De Wals et al 2008 Canadá 2+1 PCV7 <60 ND Secundária um estado 2 Série temporal, regressão
logística multivariada
13% 32%
Nelson et al 2008 EUA 3+1 PCV7 <12 Convênio privado Secundária um estado 4 Série temporal, regressão
multivariada de Poisson
40% NA
Hortal et al 2012 Uruguai 2+1 PCV7 12-23 Convênio público
e privado
Primária 4 hospitais de 2
municípios
3 Pré vs pós, RR/ percentual
de redução
NA 44.9%
Elemraid et al 2013 Inglaterra 2+1 PCV7 <24 ND Secundária 11 hospitais
pediátricos
3 Série temporal, regressão
logística multivariada
33.1% NA
Griffin et al 2013 EUA 3+1 PCV7 <24 Convênio privado Secundária nacional 10 Pré vs pós, RR/ percentual
de mudança
43.2% NA
Afonso et al 2013 Brasil 3+1 PCV10 <24 SUS Secundária 5 capitais 1 Série temporal, regressão
binomial negativa
23.3-28.7% NA
Hortal et al 2014 Uruguai 2+1 PCV7/13 <60 Convênio público
e privado
Primária 4 hospitais de 2
municípios
5 Pré vs pós, RR/ percentual
de redução
NA 20.4%
Angoulvant et al
2014
França 2+1 PCV7/13 <12 ND Secundária 8 hospitais
pediátricos
2 Pré vs pós, RR/ percentual
de redeção
NA 32%
Berglund et al 2014 Suécia 2+1 PCV7/10/13 <24 ND Secundária nacional 3 Série temporal, regressão
logística
21% NA
Scotta et al 2014 Brasil 3+1 PCV10 <60 SUS Secundária nacional 2 Série temporal, modelo
linear dinâmico
12.7% NA
Griffin et al 2014 EUA 3+1 PCV7/13 <24 Convênio privado Secundária um estado 12 Série temporal, regressão
binomial negativa
72% NA
Greenberg et al 2015 Israel 2+1 PCV7/13 <60 Convênio público Primária 1 hospital de um
município
4 Pré vs pós, RR/ percentual
de redução
NA 36%
PCV – vacina pneumocócica conjugada
SUS – Sistema Único de Saúde
ND – não disponível NA – não aplica
14
1.7- Impacto da PCV10 nas pneumonias no Brasil
As pneumonias constituem uma das principais causas de hospitalizações nos
extremos de idade na população brasileira, especialmente no primeiro ano de vida
(Ministério da Saúde do Brasil 2014). Nos últimos anos, importantes avanços como a
expansão da rede de atenção primária de cuidados à saúde no Sistema Único de Saúde
(SUS), têm contribuído para o declínio das taxas de incidência de hospitalizações por
pneumonia na infância no país, como mostrado por alguns autores (Alfradique et al
2009, Paim et al 2011, Berezin et al 2012).
A recente introdução da vacina anti-pneumocócica conjugada 10-valente no
calendário brasileiro de imunização infantil trouxe como perspectiva uma redução da
carga das pneumonias por S. pneumoniae. Devido aos benefícios diretos e indiretos da
vacinação, o uso em larga escala da vacina é uma estratégia que mostra uma relação
custo benefício altamente favorável (CDC 2005, WHO 2007).
Em 2010, a PCV10 foi introduzida no PNI do Brasil no esquema de 4 doses em
crianças até 2 anos de idade, sendo 3 doses no primeiro ano (aos 2, 4 e 6 meses), e
reforço entre 12 e 15 meses de idade (Ministério da Saúde do Brasil 2010). Até 2010, a
PCV7 estava disponível nos Centros de Referência em Imunobiológicos Especiais
(CRIEs), apenas para crianças com alto risco de adquirir doença pneumocócica. Até
março de 2015, as evidências do efeito da PCV10 nas pneumonias advinham de dois
estudos brasileiros, que avaliaram o impacto da vacinação nas hospitalizações por
pneumonia; ambos utilizaram fonte de dados secundários do SIH-SUS. O primeiro,
conduzido em cinco capitais do Brasil (Belo Horizonte, Curitiba, Recife, São Paulo e
Porto Alegre) antes do segundo ano de introdução da PCV10, mostrou redução nas
hospitalizações por pneumonia em crianças menores de 24 meses de idade de 23,3%,
27,4%, e 28,7%, respectivamente, em Cutitiba, Recife e Belo Horizonte (Afonso et al
2013). Recentemente, Scotta e colaboradores observaram 12,7% de redução nas
internações por pneumonia por todas as causas em crianças menores de 4 anos de idade,
dois anos após a introdução da PCV10 (Scotta et al 2014).
No entanto, ainda não há estudos de vigilância populacional utilizando fonte de
dados primários para avaliar o impacto da PCV10 nas pneumonias. Adicionalmente,
não há evidências disponíveis de redução de pneumonia radiológica no Brasil, após a
vacinação de rotina na infância.
15
2. JUSTIFICATIVA
A vacinação com a PCV10 é uma ação preventiva em saúde pública, e como
toda intervenção, requer uma avaliação de seu efeito no programa de imunização, ao ser
incorporada como rotina para a população pediátrica. Nesse sentido, a escolha do
desenho do estudo é de fundamental importância para gerar resultados válidos. Dois
estudos observacionais brasileiros foram os pioneiros ao gerar evidências do impacto da
PCV10 nas hospitalizações por pneumonia na infância (Afonso et al 2013, Scotta et al
2014). Entretanto, ambos utilizaram dados secundários obtidos do SIH-SUS,
gerenciados pelo Ministério da Saúde do Brasil.
A utilização de dados provenientes de bancos administrativos como o SIH-SUS
podem reproduzir informações que potencialmente comprometem a qualidade dos
resultados como erros de classificação de diagnóstico, e duplicidade de registros
(Bierrenbach et al 2007, Carvalho et al 2011). Além disso, os dados do SIH-SUS
contemplam informações de pacientes hospitalizados apenas pelo convênio do SUS,
excluindo-se cerca de 25% dos pacientes que utilizam convênios privados (Paim et al
2011, IBGE 2015).
No período de maio de 2007 a abril de 2009, uma vigilância de base
populacional ativa (Latin America Epidemiological Assessment of Pneumonia/LEAP-
BRA), com dados primários prospectivamente coletados, foi conduzida em todos os 17
hospitais pediátricos e em 13 unidades básicas de saúde do município de Goiânia, para
avaliar a carga da doença pneumocócica na infância, em um cenário virgem de
vacinação pneumocócica de rotina nos serviços de saúde.
Os resultados do LEAP-BRA mostraram uma taxa de incidência de
hospitalizações por pneumonia de 3.840 por 100 mil, em crianças menores de 3 anos de
idade, admitidas na rede SUS e Saúde Suplementar de Goiânia (Andrade et al 2012a). O
mérito desse estudo de vigilância ativa foi a utilização de dados primários, o que reflete
a validade externa dos resultados, uma vez que foram recrutadas mais de 14.000
crianças com suspeita clínica de pneumonia, provenientes de uma população sob risco
de mais de 112.000 crianças.
Desta forma, Goiânia contempla o cenário ideal para realizar um estudo de
impacto da vacinação com a PCV10 na redução nas pneumonias por todas as causas, na
população infantil, com robustez metodológica, pelos seguintes motivos: (i) existência
16
de linha de base com dados primários, com alta validade externa, sobre a carga das
pneumonias em crianças admitidas em hospitais do município de Goiânia no período
pré-introdução da vacinação; (ii) possibilidade de avaliar o impacto com dados
primários provenientes de sistema de saúde suplementar, além da rede SUS; (iii)
oportunidade de obtenção de dados 3 anos após a vacinação, tempo suficiente para
avaliar o impacto da PCV10 na rotina do PNI.
Até o momento não há nenhum outro estudo de vigilância ativa utilizando dados
primários, considerados fonte de dados “padrão-ouro” para avaliar o impacto de vacinas
pneumocócicas nas pneumonias, e que contemple 100% da população pediátrica
hospitalizada de um município (SUS e saúde suplementar, em todos os hospitais
pediátricos de Goiânia). Adicionalmente, esta é a primeira evidência de impacto da
PCV10 nas hospitalizações por pneumonia radiologicamente confirmada na infância.
17
3. OBJETIVOS
3.1- Objetivo geral
Avaliar o impacto da vacinação com a PCV10 na redução da incidência de
hospitalizações por pneumonia em crianças, por todas as causas, no município
de Goiânia.
3.2- Objetivos específicos
3.2.1- Artigo 1
3.2.1.a- Avaliar o impacto da vacinação com a PCV10 na redução da incidência
de hospitalizações de crianças com pneumonia clínica.
3.2.1.b- Avaliar o impacto da vacinação com a PCV10 na redução da incidência
de hospitalizações de crianças com pneumonia confirmada por Raio-X de tórax
(RXT).
3.2.2- Artigo 2
3.2.2.a- Avaliar a confiabilidade do SIH-SUS como fonte de dados para estudos
de avaliação de impacto da PCV10 nas pneumonias.
18
4. METODOLOGIA
4.1- Desenho do estudo
A investigação foi delineada como um estudo de vigilância ativa de base
populacional de hospitalizações por pneumonia na infância, que utilizou fonte de dados
primários, prospectivamente coletados após a introdução da PCV10.
Para finalidade de comparação, utilizamos dados de vigilância populacional
ativa do período pré vacinal (LEAP-BRA) como linha de base, que utilizou metolologia
similar a do estudo atual.
4.2- Local e população do estudo
O estudo foi conduzido no município de Goiânia, Goiás, Brasil. A população
de Goiânia foi estimada em 1.333.767 habitantes para o ano 2012. A população-alvo do
estudo foi constituída de crianças menores de 36 meses, estimadas em 52.562
indivíduos em 2012 (Ministério da Saúde do Brasil 2012).
Todos os 17 hospitais com atendimento pediátrico de rotina em Goiânia
compuseram a rede de vigilância para esta investigação, conforme descrito na Tabela 3.
Destes, 4 são hospitais públicos, com total financiamento do SUS, e 13 são hospitais
privados, que recebem reembolso tanto dos seguros privados como do SUS.
Tabela 3. Características dos hospitais participantes da rede de vigilância, 2011
Hospital
Número de leitos de
enfermaria pediátrica
Número de
leitos de UTI
pediátrica
SUS Particular
1- Hospital das Clínicas 10 0 0
2- Hospital Materno-Infantil 26 0 10
3- Hospital de Doenças Tropicais 14 0 4
4-Hospital Santa Casa de Misericórdia 12 0 0
5- Hospital da Criança 19 19 16
6- Pronto Socorro Infantil 12 21 0
7- Hospital Infantil de Campinas 25 26 10
8- Hospital Dom Bosco 13 8 0
9- Hospital Coração de Jesus 39 4 0
10- Hospital Cidade Jardim 14 4 13
11- Hospital São Judas 10 6 0
19
4.3- Período do estudo
O estudo foi conduzido de novembro de 2011 a outubro de 2013 (período pós
vacinal), ou seja, após 1 ano e 5 meses da introdução da PCV10. O período pré vacinal
(linha de base) utilizado como comparação foi de maio de 2007 a abril de 2009.
4.4- Identificação dos casos e recrutamento
Os casos recrutados incluíram crianças de 2 a 35 meses de idade residentes no
município de Goiânia, hospitalizadas com diagnóstico clínico de pneumonia. A
detecção dos casos foi realizada por meio de busca ativa diária de crianças internadas
por pneumonia de qualquer etiologia, diagnosticadas pelo pediatra ou médico assistente
dos hospitais que fizeram parte da rede de vigilância. Todos os possíveis registros de
internação foram considerados para a triagem dos casos, em pronto-socorro e
enfermaria pediátrica, unidades de terapia intensiva pediátrica, e cirurgia. A Figura 2
mostra o fluxograma da vigilância populacional ativa em Goiânia, para captura dos
casos com diagnóstico de pneumonia, no período de novembro de 2011 a outubro de
2013.
4.5- Coleta dos dados
Os dados das crianças participantes foram obtidos por auxiliares de pesquisa,
devidamente treinados, que entrevistaram os pais ou responsáveis legais, após
assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE) (anexo 1). A entrada
dos dados foi realizada de forma automatizada, no próprio hospital, com uso de
Smartphone (Modelo Motorola) e software especificamente desenhado para este estudo
(software e-Pneumo) em sistema operacional Linux. A transmissão de dados foi feita
diretamente para um servidor, que armazenava e processava as informações em tempo
12- Hospital Maria Auxiliadora 31 20 0
13- Hospital Goiânia Leste 8 6 0
14- Hospital Garavelo 12 16 0
15- IGOPE (Instituto Goiano de Pediatria) 72 18 22
16- Hospital Santa Bárbara 20 10 10
17- HUGO (Hospital de Urgências de Goiânia) 8 0 0
20
real, com acesso restrito aos pesquisadores, por meio do nome do usuário e senha no
endereço <http//:pneumo10.com>. As radiografias de tórax foram fotografadas e
enviadas de forma anexada juntamente com os formulários de cada participante.
Dados coletados até 72 horas da internação incluíram data de nascimento, data de
admissão, endereço, sexo, dados clínicos e diagnóstico de admissão (anexos 2-5). O
controle de qualidade do estudo foi realizado por meio de visitas diárias aos hospitais
pela coordenação clínica do estudo, composta por dois infectologistas, com finalidade
de investigar possíveis perdas de casos e validar as informações coletadas pelos
auxiliares.
4.6- Medidas de desfecho
Os casos de pneumonia clínica e de pneumonia confirmada por RXT foram
considerados como medidas de desfecho. O RXT foi rotineiramente realizado para os
casos com suspeita de pneumonia, com base no critério do médico responsável pelo
atendimento, para confirmar o diagnóstico de pneumonia.
4.7- Definição dos desfechos
4.7.i- Pneumonia clínica
Pneumonia clínica foi definida como todo caso em que a criança hospitalizada
apresentasse sinais e sintomas clínicos da doença, diagnosticado pelo pediatra ou
médico assistente da rede de vigilância de acordo com diretrizes locais (Nascimento-
Carvalho et al 2013), e registrado no prontuário do paciente.
4.7.ii- Pneumonia confirmada por RXT
Pneumonia confirmada por RXT foi definida como todo caso em que a criança
apresentasse RXT com presença de consolidação alveolar e/ou efusão pleural, de acordo
com critérios diagnósticos da OMS (WHO 2001). A interpretação do RXT foi realizada
por um radiologista, previamente treinado, e que desconhecia as características clínicas
do paciente (anexo 6). Todos os RXT realizados dentro das primeiras 72 horas após a
admissão hospitalar foram considerados para análise. O radiologista teve acesso às fotos
21
por meio do site pneumo10. Da mesma forma, os laudos foram disponibilizados no
próprio site.
*COMDATA: Companhia de Processamento de Dados de Goiânia
4.8- Intervenção
A intervenção de interesse foi a vacinação com a PCV10 para crianças menores
de 2 anos de idade, no esquema 2, 4, 6, e 15 meses, de acordo com recomendação do
PNI. No município de Goiânia, a PCV10 foi introduzida em 14 de junho de 2010. No
primeiro ano da vacinação, além do esquema de 3 doses mais reforço (3+1), um
Hospitais pediátricos Recrutamento
• Até 72h da admissão
suspeita clínica de pneumonia
idade 2 a 35 meses
residentes em Goiânia
• TCLE
• Entrevista com pais/responsáveis
• RX de tórax (RXT), até 72h após a internação
• Controle de qualidade
Solicitação de vaga hospitalar para o
SUS Solicitação de vaga hospitalar para
a Saúde Suplementar
Base de dados de alocação de vagas
hospitalares online (COMDATA)
Hospitais pediátricos Seguimento
• Confirmação do diagnóstico de pneumonia no prontuário (até 72h da internação)
• Desfechos:
Pneumonia clínica
Pneumonia confirmada por RXT
• Registro de outros diagnósticos médicos
• Alta/óbito
Figura 2. Fluxograma do estudo de vigilância populacional ativa conduzido em Goiânia, de
novembro/2011 a outubro/2013, no período pós vacinal
BU
SC
A A
TIV
A D
IÁR
IA
22
esquema catch-up foi utilizado. Assim, os seguintes esquemas vacinais podem ter sido
utilizados na coorte de crianças do estudo:
- 3+1: três doses primárias da PCV10 para crianças entre 6 semanas a 6 meses
de vida, com intervalo de 2 meses entre as doses, seguido de um reforço após
12 meses de idade
- 3+0: três doses primárias da PCV10 para crianças entre 6 semanas a 6 meses
de vida, com intervalo de 2 meses entre as doses
- 2+1: duas doses primárias da PCV10 para crianças entre 6 semanas a 11
meses de vida, com intervalo de 2 meses entre as doses, e um reforço após
12 meses de idade
- 2+0: duas doses primárias da PCV10 para crianças entre 6 semanas a 11
meses de vida
- 1+1: uma dose primária da PCV10 para crianças entre 6 semanas a 11 meses
de vida, seguida de um reforço para crianças entre 12 a 23 meses de idade
- 1+0: uma dose da PCV10 para crianças menores de 12 meses de idade
- 0+1 (catch-up): uma dose da PCV10 para crianças entre 12 a 23 meses de
idade
- Nenhuma dose
A cobertura vacinal estimada para o município de Goiânia em 2011, 2012 e 2013 após 3
doses da PCV10 foi 93,3%, 91,3%, e 92,0%, respectivamente (Ministério da Saúde do
Brasil, 2014a).
4.9- Critérios de inclusão
Os casos foram elegíveis para inclusão no estudo se preenchessem todos os seguintes
critérios:
Idade ≥ 2 meses e < 36 meses
residente no município de Goiânia
suspeita clínica de pneumonia
hospitalização em um hospital participante da rede de vigilância
recrutamento até 72 horas da admissão
TCLE assinado por pais ou responsáveis legais
23
Crianças com internação ocorrida pelo menos 30 dias após a alta hospitalar foram
consideradas como casos novos. Portanto, os participantes poderiam ser incluídos mais
de uma vez no estudo como casos novos (um novo episódio), desde que preenchessem
os critérios de inclusão e o(s) pai(s) ou responsável(is) legal(is) assinassem o TCLE.
4.10- Critérios de exclusão
Os casos foram excluídos do estudo se preenchessem qualquer um dos seguintes
critérios:
O pai/mãe ou responsável legal pela criança não estivesse presente ou não
concordasse em fornecer o TCLE
Criança transferida de um hospital fora da rede de vigilância
Criança que residisse fora do município de Goiânia
4.11- Considerações éticas
O protocolo do estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa (CEP)
do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Goiás, atendendo à resolução
196/96 (protocolo # 100/11) (anexo 7). O documento de consentimento livre e
esclarecido foi obtido para todos os casos que foram recrutados, e que preenchessem os
critérios de inclusão do estudo. Os pais/responsáveis legais dos participantes do estudo
assinaram voluntariamente o TCLE, em nome dos menores.
4.12- Análise de dados
4.12.1- Impacto da PCV10 nas internações por pneumonia clinica e confirmada por
Raio-X de tórax (Artigo 1)
Para ambos os períodos pré e pós vacinal, as taxas anuais de incidência de
hospitalização por pneumonia clínica e confirmada por RXT (por 100.000 habitantes)
foram estimadas por faixa etária e sexo, dividindo a soma das hospitalizações mensais
por pneumonia dos anos 1 e 2 do estudo (numerador), pela soma da população dos anos
1 e 2 do estudo (denominador), para ambos os períodos pré (2007-2009) e pós (2011-
2013) vacinal - o denominador foi obtido para a metade do período de cada ano do
24
estudo (ano 1 e 2), no pré (2007-2009) e pós (2007-2009) vacinal, através de dados dos
censos nacionais do Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE), estimado em
52.562 crianças com idade menor de 36 meses residentes no município de Goiânia para
o ano 2012 (Ministério da Saúde do Brasil 2012). Os seguintes grupos etários foram
analisados: 2-23 meses, 2-11 meses, 12-23 meses, e 24-35 meses de idade. O teste do
qui-quadrado foi utilizado para comparar proporções nos dois períodos, pré e pós
vacinal. Taxas mensais de hospitalização por pneumonia clínica e confirmada por RXT
foram estimadas para crianças da faixa etária alvo da vacinação (2-23 meses), dividindo
a soma das hospitalizações mensais por pneumonia (numerador), pela soma mensal da
população (denominador), para ambos os períodos pré (2007-2009) e pós (2011-2013)
vacinal. Para avaliar a tendência secular de internações por pneumonia no período pré
vacinal (maio de 2007 a abril de 2009 – 24 pontos), realizamos uma análise de regressão
linear; o racional para tal foi verificar a existência de tendência de hospitalizações por
pneumonia antes da introdução da vacinação, que pudesse ter contribuído para enviesar
nossos resultados. O número de leitos pediátricos disponíveis no município de Goiânia
durante o período do estudo (maio de 2007 a outubro de 2013) também foi analisado, a
fim de se avaliar possíveis obstáculos nas admissões hospitalares por pneumonia. O
impacto da PCV10 no período pós vacinação foi calculado para pneumonia clínica e
confirmada por RXT, para sexo e idade, tendo como linha de base as taxas de incidência
obtidas no estudo de vigilância ativa de base populacional conduzido em Goiânia no
período pré vacinação (Andrade et al 2012). O risco relativo para pneumonia clínica e
confirmada por RXT e respectivos IC95% foram calculados com base na distribuição de
Poisson. O percentual de mudança entre as taxas pré e pós vacinal foi calculado como 1-
risco relativo. Os dados foram analisados pelo programa SPSS versão 18.0. Valores de
p inferiores a 5% (p< 0,05) foram considerados estatisticamente significantes.
4.12.2- Confiabilidade do SIH-SUS para avaliar o impacto da PCV10 nas
hospitalizações por pneumonia (Artigo 2)
Casos de internação hospitalar por todas as causas de crianças menores de 36 meses
de idade e residentes em Goiânia foram comparados, utilizando duas fontes de dados: (i)
SIH-SUS (dados secundários) e (ii) vigilância populacional ativa (dados primários). O
ano de 2012 foi utilizado para esta comparação. O banco de dados do SIH-SUS foi
25
extraído em março de 2013, utilizando base de dados nominal, cedida pela Secretaria
Municipal de Saúde. A Figura 3 mostra a arquitetura do desenho para esta análise.
Para a vigilância populacional ativa, os casos foram recrutados de acordo com o
diagnóstico de alta referido no prontuário médico do paciente, e revisados pelos
investigadores do estudo. Para o SIH-SUS, os casos foram identificados de acordo com
o diagnóstico de alta (administrativo) emitido na autorização de internação hospitalar do
SUS, conforme a Classificação Internacional de Doenças (10ª revisão; CID-10). Para o
diagnóstico de pneumonia, foram considerados os seguintes códigos CID-10, capítulo
X: J12 pneumonia viral, J13 pneumonia por Streptococcus pneumoniae, J14 pneumonia
por Haemphilus influenzae, J15 pneumonia bacteriana não classificada em outra parte;
J16 pneumonia devido a outros microorganismos infecciosos especificados não
classificados em outra parte, J17 pneumonia em doenças classificadas em outra parte,
J18 pneumonia por microorganismo não especificado (WHO 2010).
Para avaliar a concordância dos casos de pneumonia encontrados nas duas fontes de
dados, utilizamos a técnica do linkage probabilístico, por meio do software LinkPlus
(CDC 2007). Os dois bancos de dados, SIH-SUS e vigilância primária, foram
vinculados para identificação de registros comuns (pares) de crianças com idade entre 2-
23 meses, faixa etária-alvo da vacinação, admitidas em hospitais pediátricos de Goiânia
entre janeiro a dezembro de 2012. Antes do processo de linkage, os dois bancos
passaram por uma fase de pré-processamento de qualidade, para minimizar erros e
aumentar a probabilidade de encontrar registros pares, que incluiu padronização das
datas (data de admissão, data de alta, e data de nascimento) e das variáveis nominais
(nome do paciente e nome da mãe do paciente). Nesta etapa, não foram excluídos os
registros duplicados do SIH-SUS, na perspectiva de ampliar a chance de pareamento.
Para o linkage probabilístico, seguimos a seguinte sequência:
1- As variáveis <nome do paciente>, <data de nascimento>, <nome da mãe>, <data
de admissão> e <data de alta> foram consideradas variáveis de pareamento e incluídas
no linkage probabilístico.
2- O gênero foi usado como uma variável de bloqueio para aumentar a velocidade de
processamento do linkage.
3- O ponto de corte (cut off) foi definido como 3,0.
4- O score foi computado para cada par de registros pareados pelo programa link
Plus, para avaliar a concordância e discordância das variáveis de pareamento
26
selecionadas para o linkage. Quanto maior a pontuação, maior a probabilidade de
encontrar um par verdadeiro.
5- Uma revisão manual foi realizada para classificar os pares de registros
discordantes encontrados pelo programa LinkPlus, utilizando informações das variáveis
de pareamento e de diagnóstico principal.
6- Pares concordantes foram definidos como aqueles que apresentavam a mesma
informação, ou informação semelhante, sobre o nome do paciente, nome da mãe, data
de nascimento, e período de internação, além do mesmo diagnóstico de alta (pneumonia
x outros diagnósticos). Considerando-se a possibilidade de as datas de admissão e alta
não serem exatamente as mesmas nos bancos de dados da vigilância e do SIH-SUS,
foram consideradas diferenças de até 10 dias entre as datas de admissão e alta entre os
bancos da vigilância e do SIH-SUS.
Para ambas as fontes de dados, SIH-SUS e vigilância populacional, as taxas anuais
de hospitalização de pneumonia por todas as causas (por 100 mil) e respectivos
intervalos de confiança de 95% (IC95%) de Poisson para crianças de 2-23 meses de
idade foram estimadas, considerando no numerador o número de internações por
pneumonia, e no denominador a população estimada para o ano 2012 (Ministério da
Saúde do Brasil 2012). A concordância entre os dois bancos no diagnóstico de
pneumonia foi mensurada pelo índice Kappa, com teste de McNemar para significância
estatística. Valores de p <0,05 foram considerados estatisticamente significantes. Para
os procedimentos de preparo dos bancos e análise estatística foi utilizado o programa
SPSS v.18.0.
27
Introdução da PCV10Vigilância ativa(dados primários)
ANO
Vigilância passivaSIH-SUS (dados secundários)
Impacto da PCV10 nas hospitalizações por pneumonia clínica e confirmada por Raio-X
de tórax
Confiabilidade do SIH-SUS para avaliar o impacto da PCV10 nas hospitalizações
por pneumonia
2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013
Pré PCV10 Pós PCV10
a)
b)
Figura 3. Fluxograma do delineamento dos estudos. Vigilância populacional ativa pré e pós
introdução da vacina pneumocócica conjugada 10-valente no Programa Nacional de
Imunização infantil em Goiânia.
2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013
Pré PCV10 Pós PCV10
ANO
Introdução da PCV10
ARTIGO 1 ARTIGO 2
28
5. RESULTADOS
Para alcançar os objetivos do estudo foram elaborados dois artigos. O primeiro,
intitulado “Early PCV10 impact in childhood pneumonia hospitalizations using primary
data from an active population-based surveillance”, foi recentemente submetido ao
periódico Vaccine. O segundo, intitulado “Appropriateness of administrative data for
vaccine impact evaluation: the case of pneumonia hospitalizations and pneumococcal
vaccine in Brazil”, foi publicado no periódico Epidemiology and Infection em Janeiro
de 2015.
29
Early impact of 10-valent pneumococcal conjugate vaccine in childhood pneumonia
hospitalizations using primary data from an active population-based surveillance
Sabrina Sgambattia,b
, Ruth Minamisavac, Ana Luiza Bierrenbach
d, Cristiana Maria
Toscanod, Maria Aparecida Vieira
e, Gabriela Policena
d, Ana Lucia Andrade
d
a Department of Tropical Medicine and Dermatology, Federal University of Goiás,
Goiânia, Goiás, Brazil
b Department of Medicine, Pontifical Catholic University of Goiás, Goiânia, Goiás,
Brazil
c Faculty of Nursing, Federal University of Goiás, Goiânia, Goiás, Brazil
d Department of Community Health, Federal University of Goiás, Goiânia, Goiás,
Brazil
e Department of Nursing, Pontifical Catholic University of Goiás, Goiânia, Goiás, Brazil
Address for correspondence: Sabrina Sgambatti, Instituto de Patologia Tropical e Saúde
Pública, Universidade Federal de Goiás, Rua 235 s/n, Setor Leste Universitário, CEP
74605-050, Goiânia, Goiás, Brasil. Tel.: +5562 32027942.
E-mail address: [email protected] (S. Sgambatti)
30
ABSTRACT
Background: In Brazil, 10-valent pneumococcal conjugate vaccine (PCV10) was
introduced in 2010 in the childhood routine immunization program. We used primary
data to evaluate the effect of PCV10 on the reduction of hospital admissions due to
community-acquired pneumonia (CAP).
Methods: An active population-based surveillance of CAP hospitalizations in children
aged <36 months was conducted before and after PCV10 introduction in Central Brazil.
The surveillance comprised all 17 pediatric hospitals of the study area, which provide
assistance for public and private health insurances. Primary data was collected through
an active CAP search. Linear regression was performed to detect any trend in
pneumonia monthly rates previously to vaccine introduction. PCV10 post-vaccination
impact (Nov/2011-Oct/2013) on clinical and X-Ray confirmed CAP was estimated as
the percentage change in pneumonia admission rates, taking as baseline the pre-
vaccination period (May/2007-Apr/2009).
Results: Overall, the admission rates for clinical and X-Ray confirmed CAP declined by
11.8% (from 4,565/100,000 to 4,025/100,000) and 22.7% (from 1,975/100,000 to
1,525/100,000), respectively, after routine immunization. The highest decrease was
observed in age groups targeted by PCV10 immunization program (2-23 months),
respectively 13.1% (from 5,728/100,000 to 4,976/100,000) and 25.4% (from
2,497/100,000 to 1,862/100,000), for clinical and X-Ray confirmed CAP.
Conclusions: After 3 years of PCV10 introduction in Brazil, a significant impact on
clinical and X-Ray confirmed CAP admissions was observed. Further population-based
surveillances should be performed to assess the long-term benefit of vaccination, given
the high burden of pneumonia in our setting.
Key words: community-acquired pneumonia, pneumococcal vaccine, vaccine impact,
pneumonia surveillance, children
Abbreviations: CAP, community-acquired pneumonia; PCV, pneumococcal conjugate
vaccines; PCV7, 7-valent pneumococcal conjugate vaccine; PCV10, 10-valent
pneumococcal conjugate vaccine; PCV13, 13-valent pneumococcal conjugate vaccine;
NIP, National Immunization Programs; SIH, National Hospitalization Information
31
System; SUS, Unified Health System; LEAP-BRA, Latin American Epidemiologic
Assessment of Pneumococcus; CXR, chest radiography;
WHO, World Health Organization; CI, confidence intervals
32
1. Introduction
Pneumonia is the leading cause of morbidity and mortality in infants worldwide,
especially in developing countries. Despite the advances in new preventive
interventions and case-management strategies in the last decade [1], high rates of
pneumonia hospitalizations and deaths in infants are still reported in many countries [2].
In 2011, 120 million episodes of childhood pneumonia were globally estimated, with 14
million hospitalizations, and 1.3 million of deaths, mainly in children under-2 years of
age living in low and middle income countries [3]. Identification of pneumonia etiology
may be challenging as few children develop bacteremic illness. However, evidence
show that Streptococcus pneumoniae is the most frequent etiologic agent of childhood
bacterial community-acquired pneumonia (CAP) [4], contributing to 18% of severe
cases and 33% of pneumonia deaths [5,3].
Pneumococcal conjugate vaccines (PCV) have been proved to be a
highly efficacious intervention to prevent childhood CAP [6]. The first pneumococcal
conjugate vaccine approved for use in children was pneumococcal 7-valent (PCV7), in
2000 [7]. Two higher-valent PCV - 10-valent (PCV10) and 13-valent (PCV13) - are
now widely available for use in children. The number of countries adopting PCV as a
part of the National Immunization Programs (NIP) is quickly increasing [8]. In Brazil,
PCV10 was introduced in 2010 through the NIP, for all children aged less than 2 years
[9]. Previously, PCV was only offered for children under risk at pneumococcal disease.
Several studies have demonstrated the impact of PCV7 in the reduction of CAP
hospitalizations in children, mostly in developed countries [10,11], but there are few
data regarding the impact of PCV10 on CAP worldwide. In addition, most PCV10
studies have focused on invasive pneumococcal disease [12,13,14,15], although CAP
represents the greater morbidity and mortality cause among pneumococcal infections.
Primary data provided by population-based surveillance is crucial to estimate
disease burden and therefore evaluate vaccination impact [16,17]. However, few active
population-based studies on pneumonia have been performed to generate evidence-
based immunization policies and programmes, especially because they are usually
expensive and complex to execute [18,19,20].
The impact of PCV10 on CAP hospitalizations in Brazilian children have been
analyzed through secondary data obtained from the National Hospitalization
Information System (SIH) [21,22,23]. However, SIH comprises only cases admitted to
33
the Unified Health System (SUS), the Brazilian public health system, lacking
information from the patients owning private insurance. So far, PCV10 impact on CAP
hospitalizations in childhood using primary data from both public and private insurance
has not yet been reported.
In this study, we analyzed results of primary data obtained from a population-
based surveillance of hospitalized children with CAP, before and after 3 years of PCV10
introduction into the national immunization schedules. We aimed to assess the impact of
PCV10 vaccination program on the reduction of the incidence of CAP hospitalizations
in infants targeted by the immunization program in Central Brazil.
2. Materials and Methods
2.1. Study location and design
The investigation was conducted in Goiânia municipality, capital of Goiás state,
located at the Central-Western Region of Brazil. The population of Goiânia for the year
2012 was estimated as 1.333.767 inhabitants, of which 52.562 were children under 3
years of age [24]. In Brazil, public and private sector offer healthcare assistance; around
70% of the population use public healthcare service provided by the SUS, which offers
free and universal assistance to all population [25, 26]. In Goiânia, around 67% of the
population uses the SUS [23].
Anticipating the introduction of PCV10 in Goiania, in May/2007 we started a
two-year population-based surveillance of children with CAP, which lasted until
April/2009. The methodology of this baseline data, named LEAP-BRA Study (Latin
American Epidemiologic Assessment of Pneumococcus) was previously published [27].
In the present investigation we carried out a second CAP surveillance study in children
after 17 months of PCV10 routine vaccination, from November/2011 to October/2013,
with the same methodology used in the LEAP-BRA Study, to enable comparison
between the pre- and post-vaccination periods. Both CAP surveillance studies were
designed as prospective population-based surveillance, and used primary data obtained
through daily active search of CAP cases in children less than 36 months comprising all
hospital admission and discharge records from SUS and private health insurance in the
municipality.
34
The study protocol was approved by the Ethics Committee of the Federal
University of Goiás, Goiânia, Brazil (protocol # 100/11).
2.2. Study population and case ascertainment
The target population for this investigation was children aged 2 to 35 months
living in Goiânia, admitted with CAP in all 17 pediatric hospitals of the municipality.
Four of the 17 hospitals were exclusively funded by the SUS, whereas the remaining 13
hospitals provided care for both SUS and private insurance. Hospitalized children with
clinical suspicious of pneumonia were eligible for enrollment within the first 72 hours
of hospital admission.
2.3. Information flow
Subject’s information was collected by trained field-nurses through medical
charts review and interviews of parents or legal guardians, after obtaining their written
informed consent. Primary data collected at recruitment included birth and admission
date, gender, and admission diagnosis. Data entry was performed using Smartphones
and a software (e-Pneumo) designed for this study. For each individual with clinical
suspicious of pneumonia, a chest radiography (CXR) was taken and photographed via
the Smartphones. All data were transmitted online to a server and could be accessed in
real time by investigators.
2.4. Outcomes of interest
2.4.1. Clinical CAP
Only cases with a community onset of disease were included, thus all pneumonia
cases are referred to as CAP for the purpose of this investigation. Clinical CAP was
defined as any case with clinical signs and symptoms of pneumonia, determined by a
pediatrician, according to Brazilian guidelines [28]. All-cause pneumonia admissions,
irrespective of the causal agent, were screened for a diagnosis of CAP recorded on the
medical charts.
35
2.4.2. X-Ray confirmed CAP
The interpretation of CXR was done by a trained pediatric radiologist following
WHO guidelines for the diagnosis of pneumonia in children [29]. The radiologist was
unaware of the patient's clinical characteristics. X-Ray confirmed CAP was defined as
the presence of alveolar consolidation and/or pleural effusion at chest radiography.
2.5. Intervention
The intervention of interest was the PCV10 vaccination. The Brazilian
Immunization Program introduced the PCV10 in a three-dose schedule at 2, 4, and 6
months with a booster at 12-15 months (3+1 schedule); a catch-up was recommended
for children aged 7-11 months and 12-23 months [9]. In Goiania municipality, PCV10
was introduced in June, 2010; coverage rates of vaccination after complete 3-doses
series of PCV10 were 93.3%, 91.3%, and 92.0%, respectively for 2011, 2012, and 2013
[30].
2.6. Data Analysis
Age-specific hospitalization incidence rates (per 100.000 inhabitants) of clinical
CAP and X-Ray confirmed CAP were obtained for both pre- and post-vaccination
periods, as a ratio of the annual pneumonia hospitalizations by the annual population.
Population data were obtained from the Brazilian Institute of Geography and Statistics
[31]. The following age groups were analyzed: 2-23 months, 2-11 months, 12-23
months, and 24-35 months. For the target vaccination children aged 2-23 months, we
also calculated the monthly rates of CAP, by dividing the monthly pneumonia admitted
cases by the estimated monthly population [31]. We analyzed the secular trend of
pneumonia monthly rates in the pre-vaccination period by performing a linear
regression; the rationale behind this strategy was to verify any trend in pneumonia rates
previously to vaccine introduction that could distort our impact results. The availability
of pediatric hospital beds in Goiania municipality during the study period was assessed
as a possible barrier to CAP admissions [32]. The relative risk and corresponding 95%
confidence intervals (95%CI) for acquiring clinical and X-Ray confirmed CAP was
calculated by Poisson distribution. The impact of PCV10 vaccination was estimated as
the percentage change in annual pneumonia admission rates according to age groups
36
and sex, taking as baseline the LEAP-BRA Study conducted in the pre-vaccination
period. The percentage change with their 95%CI was calculated as 1–risk ratio. All p
values less than 0.05 were considered statistically significant. Analyses were performed
using SPSS (v. 18.0).
3. Results
Figure 1 shows a flowchart from the active population-based surveillance study
conducted during the post-vaccination period, from November/2011 to October/2013.
Table 1 shows that during the pre-and post-vaccination period a total of 4,409
and 3,782 children were admitted with clinical CAP, respectively, while X-Ray
confirmed CAP was diagnosed in 1,908 and 1,433 children in the respective vaccination
periods. The median age of participant children was 13.0 months for the pre-and post-
PCV10 periods. When comparing clinical and X-Ray confirmed CAP for the pre- and
post-vaccination periods, no significant difference was observed in the proportion of
males and children belonging to age groups 2-23, and 24-35 months; likewise, the
proportion of clinical and X-Ray confirmed CAP deaths (p=0.266 and p=0.727,
respectively) did not differ between pre- and post-vaccination periods (data not shown).
The number of monthly pediatric hospital beds of Goiania municipality
increased by 17.3% during the study period. Figure 2 shows the monthly rates of
clinical and X-Ray confirmed CAP along the pre- and post-vaccination periods; the
interval from May 2009 to October 2011 in the trend lines represents the transition
period in which no data were collected. Results of the linear regression applied to the
pre-PCV10 period showed no statistically significant trend in the monthly rates of
clinical CAP (p=0.204) and X-Ray confirmed CAP (p=0.101), two years before PCV10
introduction. Pneumonia hospitalizations seasonality was very similar in the pre- and
post-vaccination periods throughout the year, with admission rates peaking by mid-year
from March to May.
Children less than 12 months of age presented the highest burden of clinical
CAP hospitalization in both, pre- and post-vaccination periods (6,788 and
5,935/100,000, respectively); the same pattern was observed for X-Ray confirmed CAP
(2,871 and 2,142/100,000 respectively) (Table 2). Decrease in rates of CAP admissions
was observed in all age groups after routine immunization. Overall, among children
aged 2-35 months, the rates of hospitalization reduced by 11.8% for clinical CAP and by
37
22.7% for X-Ray confirmed CAP (data not shown). The largest impact of PCV10 on
rates of hospitalization for clinical CAP was observed in children aged 12-23 months
(14.2%; p<0.001), while the lowest decrease was found in children aged 24-35 months
(7.4%; p=0.06) (Table 2). For children targeted for the NIP (2-23 months), clinical and
X-Ray confirmed CAP admission rates declined by 13.1% (from 5,728 to
4,976/100,000; p<0.001) and 25.4% (from 2,497 to 1,862/100,000; p<0.001),
respectively. A higher impact on CAP rates was observed in females when compared to
males.
4. Discussion
In this active population-based surveillance of CAP hospitalizations we were
able to show the impact of PCV10 vaccination on children in Central Brazil. The
success of pneumonia prevention was evaluated comparing CAP incidence rates in the
pre- and post-vaccination periods. We found that after 3-year of PCV10 implementation
in the NIP, admission rates for CAP declined significantly, especially for the target
population of children younger than 2 years, who own the major CAP burden.
For both clinical and X-Ray confirmed CAP, the larger vaccination impact was
observed in the age groups from 2-11 months and 12 to 23 months, which belongs to the
cohort of children that should have received at least 3 doses or a 3+1 PCV10 schedule,
respectively, considering the high vaccination coverage in our setting. The impact on
clinical CAP in children aged 24-35 months was lower, which could be explained by the
fact that these children might have not completed a 3-dose vaccine primary series, since
most of them were not targeted for immunization when the PCV10 was introduced in
the NIP.
The largest decrease in CAP hospitalization rates occurred for X-Ray confirmed
CAP. To the best of our knowledge this is the first evidence of the impact of PCV10 on
X-Ray confirmed CAP. The main reason to justify these findings is the great specificity
of alveolar consolidation in ascertaining bacterial pneumonia, in which pneumococcus
is the most frequent bacterial agent, especially in children under 12 months of age in
Brazil [27]. A lower decline in hospitalization rates was observed for clinical CAP not
confirmed by X-Ray; that was an expected outcome, since the etiological agents of CAP
include a mix of virus and other bacteria which could be clinically indistinguishable
from pneumococcal pneumonia [33].
38
In this study, whereas clinical and X-Ray confirmed CAP burden was higher in
males, the decrease in CAP hospitalization rates post-vaccination was considerably
larger in females. In fact, higher burden of CAP in males has already been reported in
low and middle-income countries [3, 34]. Some explanations have been postulated to
interpret the sex disparities on CAP burden, such as biological flaw of younger boy’s
airways and cultural gender differences in health-care seeking [35,36]. A number of
clinical trials show sex-specific differences in immunogenicity by several vaccines,
including pneumococcal polysaccharide vaccine [37], but the reasons for this disparity
in gender remains unclear; the highest impact of PCV10 vaccination on females in this
study deserves further clarification.
We found no significant trend in CAP rates in the pre-PCV10 period in Goiânia,
which means that the reduction we found between annual rates before and after the
vaccine intervention was not simply a continuation of some downward trend that might
have existed due to other reason in the pre- vaccination period. In addition, we were
able to measure the vaccine impact even with the increasing number of pediatric
hospital beds in Goiânia, which could have pushed hospitalization rates upwards in the
post-vaccination period.
It is interesting to note that pneumonia hospital admissions peaked between
March and April, overlapping the beginning of seasonal viral respiratory infections in
our setting. In this way, several lines of evidence support the interaction between
respiratory virus and pneumococcus [38,39]. In fact, studies conducted before PCV10
introduction in Brazil showed a predominance of viral or mixed viral-bacterial X-Ray
confirmed CAP in children under-5 years old [40], with pneumococcus being the main
invasive bacterial agent of CAP [4]. It is plausible that even after routine vaccination in
our country, pneumococcal disease remains the leading etiological agent of bacterial
CAP in younger children, as shown to occur after 12 years of PCV introduction in the
USA [33].
In Brazil, two studies using secondary data evaluated the impact of PCV10 on
CAP in hospitalized children using nationwide SIH-SUS administrative data, soon after
the first year of vaccine introduction. A time-series investigation conducted in children
aged less than 2 years in five Brazilian capital states showed that CAP admissions
declined more than 23% in three out of five municipalities [21]. Another study in all
Brazilian municipalities observed a 12.6% decrease in CAP hospitalizations in children
under-4 years old [22]. Both studies were passive surveillance with secondary data
39
obtained from SUS; no primary data was collected, neither was data on patients using
private health insurance. In contrast, the active CAP search in this present study
provides high-quality information, and improves the representativeness of the
surveillance system. We collected 2 years of primary data pre- and post-vaccine
introduction enrolling children admitted to all pediatric hospitals of the municipality,
using public and private health insurance; very few children were missed because their
parents did not sign the informed consent. Also, SUS patients account for only 67% of
all CAP hospitalizations in children in Goiânia [23]; therefore in this investigation we
had the chance to capture the additional 33% CAP cases from private insurance, which
could have been missed by passive surveillance, assuring extrapolation of our results to
the whole population.
Active population-based surveillances using primary data sources are the most
powerful strategy for monitoring pneumococcal diseases burden and measuring
immunization programs impact [17]. Nevertheless, just a few studies have assessed the
impact of PCV on CAP through active population-based methodology. A hospital-based
surveillance of children admitted with pneumonia in two municipalities of Uruguay
evaluated the impact of a 2+1 vaccination schedule, five years after sequential
introduction of PCV7 followed by PCV13. Similarly to our results, the authors found a
significant decrease of 20.4% for consolidated pneumonia in children under-5 years old,
when comparing the pre- and post-vaccination periods [41]. Another active population-
based surveillance on pneumonia was recently reported in Israel; the surveillance was
conducted in a university hospital and the authors found 36% reduction on alveolar
pneumonia hospitalizations in children aged less than 59 months, 4 years after routine
vaccination with PCV7/PCV13 [42]. Those different results from Uruguay, Brazil, and
Israel may be reflecting the role of other factors on vaccination impact estimates, such
as epidemiological features of the study population, study methodology and the baseline
data on pre-vaccination period, time of vaccine introduction, and the valency of PCV.
Although we performed a population-based methodology, our results may not
reflect the entire country, as there are geographical variations among the municipalities,
mainly due to demographic and epidemiological characteristics, and socio economic
status. Moreover, the proportion of the population that uses SUS varies among the
Brazilian municipalities [25].
Our findings confirm that CAP still plays a substantial role as a public health
problem in childhood in Brazil, even after 3-year of PCV10 introduction. In spite of
40
high vaccine coverage all over the municipality, the current CAP hospitalization rates in
Goiania are much higher than the rates found in developed countries in the pre-PCV era
[43]. The considerable burden of CAP especially before the first year of life, represent a
challenge to the public health policy makers in Brazil.
Studies employing the same methodology as ours should be encouraged to
assess the feasibility of conducting population surveillance in the pre- and post-
vaccination periods by collecting primary data alternatively to continuous surveillance
of CAP [17]. Even though, surveillance of CAP is crucial to monitor the progress of the
effect of PCV10 vaccination on the target age of the immunization program.
In conclusion, after 3 years of PCV10 introduction in Brazil, a significant impact
on clinical and X-Ray confirmed CAP admissions was observed. Extended follow-up
studies should confirm the benefit of vaccination through herd effect.
Funding
This investigation was supported by Wyeth (currently Pfizer) and GlaxoSmithKline.
ALA (#313286/2014-0) and CMT (#312532/2014-8) are Fellows of the National
Council for Scientific and Technological Development/CNPq. SS receives scholarship
from Foundation of Research Support of Goiás State/FAPEG.
Contributors
Sabrina Sgambatti carried out the initial draft of the manuscript, participated of data
collection and database preparation, as well as data analysis and interpretation, and
provided a revision of the manuscript for submission. Ruth Minamisava contributed to
the concept and design of the manuscript, and made substantial contributions on
analysis and interpretation of data. Ana Luiza Bierrenbach participated of study design
and data analysis, and provided critical reviews of the content of the manuscript.
Cristiana Maria Toscano contributed to study design, and revised the manuscript
critically for important intellectual content. Maria Aparecida Vieira contributed to study
concept and design, and participated of data collection and coordinated the field work.
Gabriela Policena participated of data collection, enabled database preparation, and
contributed to analysis and interpretation of data. Ana Lucia Andrade prompted the
initial concept and design of the manuscript, participated of data analysis and
interpretation, and revised it critically for important intellectual content before
41
submission. All authors listed were responsible for the drafting and revising of the
manuscript. All authors approved the final manuscript as submitted and agree to be
accountable for all aspects of the work.
Conflict of interest statement
Ana Lucia Andrade has received research and travel grants from Wyeth (currently
Pfizer) and GlaxoSmithKline. All other authors declare having no conflicts of interest.
Figure 1. Flowchart from active population-based surveillance study conducted in
Goiânia, November/2011 to October/2013.
Figure 2. Monthly rates of clinical and X-Ray confirmed CAP for children aged 2-23
months admitted to hospitalization during the pre- (May/2007-Apr/2009) and post-
(Nov/2011-Oct/2013) PCV10 vaccination periods in Goiania, Brazil. The linear
regression equation, regression coefficient, and p-value are shown for the pre-
vaccination period (May/2007-Apr/2009) only.
42
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48
Figure 1. Flowchart of active population-based surveillance study conducted in Goiânia,
from November/2011 to October/2013 (post-PCV10 vaccination period).
Daily active search of clinical suspicious of pneumonia
• signs and symptoms of pneumonia • children aged 2- 35 months
• living in Goiânia
Other diagnosis (ICD10)
Admission at pediatric hospitals
Public health insurance (SUS) Private health insurance
Recruitment • within 72h of admission
• informed consent • interviews with parents
• chest X-Ray
Outcomes
• Clinical pneumonia • X-Ray confirmed pneumonia
Follow-up
• confirmation of pneumonia diagnosis (medical records)
• hospital discharge/deaths
49
Table 1. Population and number of CAP cases in children aged 2-35 months, 3 years
before and after the introduction of PCV10 in Goiânia, Brazil.
CAP, community-acquired pneumonia
* p value indicates comparison between 2-23m versus 24-35m, and male versus female, pre- and
post-vaccination periods
Variables
Pre-vaccination
May/2007-Apr/2009
Post-vaccination
Nov/2011-Oct/2013
population n population n p
value*
Clinical
CAP 4,409 3,782
Age-group
2-23m 62,761 3,59
5 61,439 3,057
0.414
24-35m 33,806 814 32,523 725
Sex
Male 51,813 2,48
0 50,026 2,137
0.815
Female 49,698 1,92
9 48,527 1,645
X-Ray
confirmed
CAP
1,90
8 1,433
Age group
2-23m 62,761 1,56
7 61,439 1,144
0.09
24-35m 33,806 341 32,523 289
Sex
Male 51,813 1,03
9 50,026 0,805
0.322
Female 49,698 869 48,527 628
50
Figure 2. Monthly rates of clinical and X-Ray confirmed CAP for children aged 2-23 months admitted to hospitalization during the pre-
(May/2007-Apr/2009) and post - (Nov/2011-Oct/2013) PCV10 vaccination in Goiania, Brazil. The linear regression equation, regression
coefficient, and p-value are shown for the pre-vaccination period (May/2007-Apr/2009) only.
CA
P h
osp
ital
izat
ion
rat
es (
x10
0,0
00
)
Tra
nsi
tion
per
iod
X
Clinical CAP
X-Ray confirmed CAP
51
Table 2. Difference in rates of hospitalization for CAP in children from 2-35 months of age 3 years before and after the introduction of PCV10
in Goiânia, Brazil.
Variables
Pre vaccination
May/2007-
April/2009
Post vaccination
Nov/2011-Oct/2013
Risk Ratio*
(95%CI)
p value
% of change
(95%CI)
Rate
105
(95%CI) Rate
105
(95%CI)
Clinical CAP
Age-group
2-23 5,728 (5,548-5,912) 4,976 (4,806-5,151) 0.87 (0.83-0.91) <0.001 -13.1 (-13.4; -12.9)
2-11m 6,788 (6,505-7,081) 5,935 (5,667-6,211) 0.87 (0.86-0.91) <0.001 -12.6 (-12.9; -12.3)
12-23m 4,802 (4,577-5,035) 4,122 (3,911-4,344) 0.87 (0.81-0.93) <0.001 -14.2 (-14.6; -13.7)
24-35m 2,408 (2,248-2,576) 2,229 (2,073-2,394) 0.93 (0.84-1.02) 0.06 - 7.4 (-7.8; -7.1)
Sex
Male 4,786 (4,605-4,973) 4,271 (4,097-4,452) 0.89 (0.84-0.94) <0.001 -10.8 (-11.0; -10.5)
Female 3,881 (3,714-4,054) 3,389 (3,231-3,554) 0.87 (0.82-0.93) <0.001 -12.7 (-13.0; -12.3)
X-Ray confirmed CAP
Age group
2-23m 2,497 (2,377-2,621) 1,862 (1,757-1,971) 0.74 (0.69-0.80) <0.001 -25.4 (-26.0;-24.7)
2-11m 2,871 (2,684-3,067) 2,142 (1,981-2,315) 0.74 (0.67-0.82) <0.001 -25.3 (-26.1;-24.6)
12-23m 2,151 (2,000-2,309) 1,611 (1,479-1,753) 0.75 (0.67-0.83) <0.001 -25.1 (-26.0;-24.0)
24-35m 1,009 (0,907-1,121) 888 (0,791-0,994) 0.88 (0.75-1.03) 0.055 -11.9 (-12.7;-11.3)
Sex
Male 2,005 (1,887-2,129) 1,609 (1,502-1,722) 0.80 (0.73-0.87) <0.001 -19.7 (-20.4;-19.1)
Female 1,749 (1,636-1,867) 1,294 (1,196-1,398) 0.74 (0.66-0.81) <0.001 -26.1 (-26.8;-25.1) * pre-vaccination vs post-vaccination period
CAP, community-acquired pneumonia
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
6. DISCUSSÃO
Este estudo ilustra a importância da vigilância populacional na avaliação de
intervenções preventivas em saúde pública. Nossos resultados mostraram que, após a
introdução da PCV10 no calendário de vacinação infantil, houve redução de 13,1% e
25,4%, respectivamente, nas taxas de pneumonia clínica e confirmada por RXT em
crianças entre 2-23 meses, faixa etária alvo da vacinação.
Entretanto, apesar da redução das taxas de hospitalização por pneumonia na
infância no período pós PCV10, o que se observa é que após 3 anos de vacinação de
rotina, a carga da pneumonia em crianças da faixa etária alvo em Goiânia continua
maior (5,728 por 100 mil) do que a observada no período pré vacinal em países
desenvolvidos, como os EUA (1,296 por 100 mil) (Grijalva et al 2007). Esta
constatação sinaliza a necessidade de esforços adicionais multisetorias, além da
vacinação, para que haja redução sustentável da pneumonia por todas as causas e
consequente diminuição de mortes, tendo em vista que: (i) a eficácia da vacina
pneumocócica, e de qualquer vacina, não alcança 100%; (ii) a vacina contempla apenas
10 dos 98 sorotipos de pneumococo; apesar de serem os mais frequentes causadores de
doença pneumocócica na população pediátrica, evidências mostram a emergência de
sorotipos não-vacinais, e tendência de substituição dos mesmos na era pós-PCV (Hsu et
al 2010, Mott et al 2014, Ahn et al 2015); (iii) os vírus respiratórios seguem como os
principais agentes causadores de pneumonia comunitária na infância, especialmente
rinovírus (Nascimento-Carvalho et al 2008) e vírus sincicial respiratório (Jain et al
2015), para os quais ainda não há vacina disponível.
Fonte de dados primários obtidos por meio de vigilância ativa de base
populacional permanecem como padrão-ouro para estimar a incidência das doenças na
população, ou seja, avaliar a carga da doença, e consequentemente o impacto de vacinas
nos programas nacionais de imunização (WHO 2012a). No entanto, a OMS tem
sugerido que para o desfecho de pneumonia, pode-se utilizar fonte de dados secundários
para avaliação do impacto de PCVs quando há disponibilidade de bancos de dados
robustos e de alta qualidade, no qual haja codificação administrativa específica para
definição de casos (CID-9 ou CID-10) (WHO 2012a). No caso do Brasil, a utilização de
dados provenientes de bancos administrativos como o SIH-SUS podem reproduzir
informações que potencialmente comprometem a qualidade dos resultados, como erros
62
de classificação de diagnóstico, especialmente de pneumonias, e duplicidade de
registros (Bierrenbach et al 2007, Carvalho et al 2011). Além disso, o uso exclusivo do
SIH-SUS como fonte de dados secundários tende a comprometer, em parte, a validade
externa dos resultados, tendo em vista que a população brasileira que utiliza o SUS pode
variar de 40% a 70% a depender do município estudado (ANS 2014). Nesse contexto,
nossos resultados mostraram que a incidência da hospitalização por pneumonias na
infância pode estar superestimada quando se utiliza o SIH-SUS como fonte de dados
para Goiânia. Entretanto, as taxas de pneumonia detectadas pela vigilância ativa de base
populacional e pelo SIH-SUS foram estatisticamente semelhantes, o que indica a
factibilidade de se utilizar o SIH-SUS como fonte de dados para avaliação do impacto
da PCV10 nas hospitalizações por pneumonia.
Estudo brasileiro conduzido no período pré vacinal mostrou que as infecções
respiratórias virais predominam na infância, causando mais de 70% das pneumonias
confirmadas por RXT, especialmente em menores de 24 meses de idade, enquanto que
infecções por pneumococo respondem por 21% destas pneumonias (Nascimento-
Carvalho et al 2008). Portanto, em teoria, a vacinação com a PCV10 seria capaz de
reduzir apenas um quinto das pneumonias em crianças no Brasil, o que foi confirmado
com resultados do nosso estudo, que mostrou redução de cerca de 24% das taxas de
pneumonia confirmadas por RXT, após a introdução da PCV10 no PNI. Recente estudo
conduzido nos EUA mostrou que, após quase 15 anos de vacinação com a PCV, os
vírus respiratórios desempenham papel relevante nas pneumonias confirmadas por RXT
em menores de 5 anos de idade; ocorreu co-infecção viral em mais de 65% dos casos,
enquanto apenas 4% das pneumonias foi de etiologia pneumocócica (Jain et al 2015).
Na era pós PCV, parece uma tarefa difícil, a curto prazo, o desenvolvimento de vacinas
eficazes contra os vírus respiratórios.
Vários estudos de vigilância populacional foram conduzidos antes e após a
vacinação para avaliar o impacto das vacinas pneumocócicas nas pneumonias; a maioria
utilizou banco de dados secundários para análise de série temporal. Embora séries
temporais sejam a metodologia mais adequada para avaliar o impacto de uma
intervenção em saúde pública, como por exemplo a introdução da PCV10, sua
aplicabilidade está relacionada a flutuações das taxas de pneumonia no período pré
vacinal (Alfradique et al 2009, Berezin et al 2012), devendo-se considerar ajustes por
tendência secular e sazonalidade. No município de Goiânia, onde a análise de regressão
linear realizada neste estudo mostrou não haver tendência clara nas taxas de
63
hospitalizações por pneumonia antes da introdução da PCV10, foi possível
compararmos as taxas de pneumonia antes e após a PCV10, não havendo necessidade
de ajustes por variáveis que pudessem enviesar os resultados do impacto da vacinação.
Algumas limitações deste estudo devem ser mencionadas. Seria desejável
analisarmos um número maior de meses pré e após a introdução da PCV10 em Goiânia,
para minimizar possíveis flutuações que eventualmente pudessem ocorrer em função de
variações imprevisíveis. Soma-se a isto o fato de que as épocas do ano estudadas para o
período pré e pós vacinal foram diferentes - maio a abril, e novembro a outubro,
respectivamente - o que pode dificultar a análise de variações sazonais após a
introdução da vacinação. Outro aspecto é que o período de 3 anos de avaliação pós
PCV10 provavelmente não é suficiente para se detectar um efeito indireto da vacinação
em grupos etários não vacinados (WHO 2012a), por exemplo crianças de 23 meses a
<36 meses de idade, o que nos levou a focar nosso estudo de vigilância em crianças
menores de 24 meses, alvo do PNI. Nos EUA, país com vigilância acurada e
sustentável, as primeiras evidências do efeito indireto (pleno) da vacinação foram
observadas após 7 anos da introdução da PCV7 (Loo et al 2014).
No Brasil, o monitoramento de determinadas doenças são um desafio
permanente, especialmente as que não são de notificação compulsória, como as
pneumonias. Soma-se a isso o fato de não haver uma vigilância continuada e bem
estabelecida para avaliar a carga das pneumonias na infância no nosso país. Nesse
sentido, a OMS e a OPAS vêm estudando a possibilidade de implantação de vigilâncias
sentinela em países como o Brasil, onde as pneumonias ainda vigoram como uma das
doenças de maior incidência na população pediátrica (PAHO 2007). Recentemente, a
OMS passou a considerar um novo desenho de estudo para avaliar o impacto das PCVs
nas pneumonias, chamado de vigilâncias periódicas. Neste tipo de estudo, uma
vigilância ativa de base populacional é realizada em duas fases, ou seja, nos períodos
pré e pós vacinal, pelo menos 2 anos antes e 2 anos após a introdução da vacinação de
rotina (WHO 2012a). Portanto, tendo em vista a nossa experiência com a vigilância
populacional ativa 2 anos pré e 2 anos pós introdução da PCV10, este tipo de vigilância
(pré e pós intervenção) pode ser uma alternativa plausível, mais rápida e econômica,
para o monitoramento de doenças de alta morbi-mortalidade na população (WHO
2012a). Futuros estudos, com maior tempo de seguimento, poderão adicionar evidências
sobre o efeito da vacinação nas pneumonias não somente nos grupos etários vacinados,
como nos não vacinados, em decorrência da imunidade de grupo.
64
7. CONCLUSÕES
• Após 3 anos de vacinação em Goiânia com a PCV10, observou-se significante
queda das taxas de hospitalização por pneumonia clínica e confirmada por RXT
em crianças alvo do PNI.
• O impacto da vacinação com a PCV10 foi maior para as hospitalizações por
pneumonia confirmada por RXT do que para pneumonia clínica em crianças
alvo do PNI.
• Apesar da redução das taxas de hospitalização por pneumonia obtidas com a
vacinação com a PCV10, as taxas ainda encontram-se mais elevadas quando
comparadas às obtidas no período pré PCV nos países desenvolvidos.
• Dados secundários do SIH-SUS podem ser utilizados para avaliação do impacto
das vacinas pneumocócicas conjugadas nas pneumonias na infância.
65
8. REFERÊNCIAS
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Nov, 2013. doi: 10.1136/thoraxjnl-2013-204247.
80
Anexo 1- Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE)
UNIVERSIDADE FEDERAL DE GOIÁS
Instituto de Patologia Tropical e Saúde Pública
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO Título do Estudo: Vigilância prospectiva para estimar o impacto da vacina pneumocócica conjugada
com proteína D do Haemophilus influenzae (PHiD-CV) contra a pneumonia em crianças
hospitalizadas em Goiânia, Brasil
Investigadora Principal: Ana Lúcia S. S. Andrade, M.D., Ph.D.
Tel. (62) 3202-7942
Iniciais do (a) Criança Número do (a) Criança Data de Nascimento
______/_______/______
Prezado(a) Senhor(a),
Seu filho(a) está sendo convidado(a) a participar como voluntário de um estudo sobre impacto da vacina pneumocócica
conjugada (PCV) nas hospitalizações por pneumonia em Goiania.
A pneumonia é uma causa muito importante de doença e de morte em crianças. Os estudos realizados nos países
desenvolvidos e em desenvolvimento mostraram que a vacina pneumocócica conjugada é eficaz contra a pneumonia e outras
doenças causadas pelo Streptococcus pneumoniae (pneumococo), como a doença pneumocócica invasiva. No entanto, considerando
que o Brasil introduziu recentemente a vacina pneumocócia 10-valente no programa de imunização de rotina, é fundamental
avaliar o impacto da vacinação na população. O estudo está sendo coordenado por pesquisadores da Universidade Federal de
Goiás, do Instituto de Patologia Tropical e Saúde Pública.
A participação do seu filho é voluntária, o que significa que ele/ela participará do estudo somente se você quiser. Este
documento é chamado de Termo de Consentimento Livre e Esclarecido e contém informações sobre o estudo, incluindo os
procedimentos do estudo, e possíveis benefícios e riscos. Você também vai conversar com um membro do grupo sobre o estudo
antes de decidir se o seu filho deverá participar. É importante que você obtenha todas as informações necessárias sobre este
estudo para decidir se você quer que seu filho participe.
A sua assinatura ao final deste formulário significa que você leu e entendeu as informações e que você voluntariamente
concorda que seu filho deva participar deste estudo. A Dra. Ana Lúcia Andrade e seu grupo obterão sua assinatura neste
formulário após explicar o estudo e seus procedimentos, responder a todas as suas perguntas e esclarecer todas as suas dúvidas.
Você receberá uma cópia assinada e datada deste formulário de consentimento.
OBJETIVO DO ESTUDO Este estudo visa avaliar o impacto da vacinação infantil rotineira da vacina pneumocócica conjugada com proteína D do
Haemophilus influenzae (PHiD-CV) sobre a redução da incidência de crianças hospitalizadas devido à pneumonia.
PROCEDIMENTOS DO ESTUDO Qualquer procedimento para este estudo deve ser realizado após você concordar que seu filho participe. Sua decisão
para a participação de seu filho estará documentada pela sua assinatura e data neste formulário. É importante que você
responda honesta e completamente a todas as perguntas. Durante a entrevista o investigador fará perguntas sobre a saúde de
seu filho e a situação de vida. Se seu filho tiver sinais ou sintomas de pneumonia, um raio-X de tórax será realizado para o
estudo. Não haverá outros procedimentos a serem realizados além daqueles da rotina do hospital. Estas informações registradas
também incluirão os resultados do raio-X realizado se seu filho apresentar sinais e sintomas de pneumonia.
RISCOS
Não há riscos para o seu filho pela participação neste estudo.
81
BENEFÍCIOS ASSOCIADOS AO ESTUDO
O benefício direto para o seu filho pela participação neste estudo será o aconselhamento sobre as vacinas do calendário
básico proposto pelo Ministério da Saúde bem como sobre as demais vacinas disponíveis no mercado para sua faixa etária. E
ainda, a participação de seu filho pode ajudar outras crianças por fornecer informações que contribuirão para o conhecimento
de doenças como, meningite, pneumonia e como prevenir sua ocorrência.
CONFIDENCIALIDADE, PRIVACIDADE E PERÍODO DE PARTICIPAÇÃO A confidencialidade dos dados de seu filho(a) coletados durante este estudo será protegida de acordo com a Lei
Brasileira, de acordo com o inciso IV.1(g) da resolução 196/96 do Conselho Nacional de Saúde. O nome de seu filho(a) ou
informações identificáveis não serão utilizados em relatórios ou publicações resultantes deste estudo. Os dados e resultados serão
guardados e analisados em forma de códigos, sendo que os seus dados pessoais serão mantidos em segredo o tempo todo. A
participação neste estudo se dará apenas no momento da entrevista. Além disso, você tem liberdade de retirar o consentimento
a qualquer tempo, sem nenhum prejuízo à continuidade do seu tratamento.
CUSTOS, PAGAMENTO OU REEMBOLSO Você não terá qualquer custo adicional para a participação de seu filho neste estudo, como também não receberá
pagamento ou qualquer gratificação financeira. Caso você se sinta lesado, poderá pleitear junto aos órgãos competentes,
indenização, que será concedida, por determinação legal, caso seja comprovado a ocorrência de eventuais danos decorrentes da
sua participação nesta pesquisa.
CONTATOS Se você tiver alguma dúvida em relação aos aspectos éticos desse projeto, por favor, entre em contato com o Comitê
de Ética em Pesquisa do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Goiás, nos telefones: 3269 8338 – 3269 8426 ou no
endereço: 1ª Avenida S/Nº Setor Leste Universitário, Unidade de Pesquisa Clínica, 2º andar.
Se você tiver perguntas sobre este estudo ou se você acha que seu filho sofreu alguma lesão relacionada aos
procedimentos deste estudo e você gostaria de informação sobre tratamento, por favor, ligue para Dra. Ana Lucia Andrade no
telefone 3202-7942.
PARTICIPAÇÃO VOLUNTÁRIA A participação do seu filho é voluntária. Seu filho não precisa participar. Você pode interromper a participação dele a
qualquer momento. Se você não deseja que seu filho participe do estudo ou se você decidir que gostaria que seu filho fosse
retirado do estudo, não há nenhuma penalidade. Se seu filho não participar ou se você interromper a participação dele/dela no
estudo, seu filho não perderá nenhum benefício a que tem direito. Se você decidir retirar seu filho do estudo, você pode
solicitar que os dados coletados e raioX de tórax de seu filho não sejam utilizados para esta investigação. Se seu filho
interromper precocemente a participação no estudo ele/ela não precisará realizar qualquer procedimento adicional. Se, por
qualquer circunstância, o estudo for cancelado, você pode contatar a Investigadora Principal ou outra pessoa do grupo do
estudo para informações sobre o cancelamento do estudo.
CONSETIMENTO PARA PAIS ALFABETIZADOS DA CRIANÇA Eu li e entendi as informações apresentadas e minhas perguntas foram respondidas satisfatoriamente. Eu
voluntariamente concordo que meu filho participe neste estudo. Eu não renuncio aos meus direitos legais assinando este
formulário de consentimento. Eu receberei uma cópia assinada e datada deste formulário de consentimento e outra cópia será
armazenada nos arquivos do estudo do investigador.
Pai/Mãe da Criança: Nome por Extenso do Pai/Mãe da Criança
Assinatura Pai/Mãe da Criança Data da Assinatura
_____/_____/___
Representante Legal Alfabetizado (se aplicável): Nome por Extenso do Representante Legal
Assinatura Representante Legal Data da Assinatura
_____/_____/___
82
CONSENTIMENTO PARA PAIS OU REPRESENTANTE LEGAL NÃO ALFABETIZADOS
As informações acima foram lidas para mim por _________________________________________. Eu
entendi as explicações e minhas perguntas foram respondidas satisfatoriamente. Eu voluntariamente concordo que meu filho
participe neste estudo. Eu não renuncio aos meus direitos legais assinando este formulário de consentimento. Eu receberei uma
cópia assinada e datada deste formulário de consentimento e outra cópia será armazenada nos arquivos do estudo do
investigador.
Pai/Mãe da Criança: Nome por Extenso do Pai/Mãe do Paciente
Impressão do Polegar Direito Pai/Mãe do Paciente Data da Impressão
_____/_____/___
Representante Legal Não Alfabetizado (se aplicável):
Nome por Extenso Representante Legal da Criança
Impressão do Polegar Direito Representante Legal da Criança
Data da Impressão
_____/_____/___
Testemunha Imparcial* (se aplicável):
Nome por Extenso Testemunha Imparcial Assinatura Testemunha Imparcial Data da Assinatura
_____/_____/___ * Testemunha imparcial não é necessária a menos que o pai/mãe do paciente seja incapaz de ler (ex., cego ou analfabeto) ou a menos que indicado no protocolo. Se a
testemunha estiver presente, ela deve observar o processo completo da obtenção do termo de consentimento livre e esclarecido.
Investigador que obteve o consentimento:
Nome por Extenso do Investigador
Assinatura do Investigador
Data da Assinatura
_____/_____/___
83
Anexo 2- Formulário de elegibilidade
FORMULÁRIO 1: ELEGIBILIDADE
Centro Participante
Prontuário
Data da internação: / /20 Hora da internação:
Nome da Criança
Sexo ( ) Feminino ( ) Masculino
Data de nascimento: / /20
Idade meses
Convênio ( ) SUS ( ) IPASGO ( ) UNIMED ( ) PARTICULAR
Nome da Mãe
Nome do Pai
CRITÉRIOS DE INCLUSÃO
1. Tem idade entre 28 dias e 36 meses? ( ) sim ( ) não
2. Tem suspeita de pneumonia clínica e/ou RX compatível? ( ) sim ( ) não
3. Mora em Goiânia? ( ) sim ( ) não
CRIANÇA ELEGÍVEL?
SOMENTE assinale SIM se a resposta para os 3 itens foi SIM.
( ) sim ( ) não
Outros diagnósticos iniciais:
CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO
O termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE)
foi assinado antes da participação no estudo?
( ) sim ( ) não
Data em que o TCLE foi assinado / /20
Mãe / pai / responsável legal levou cópia do TCLE? ( ) sim ( ) não
CRIANÇA FOI RECRUTADA? ( ) sim ( ) não
Se a criança não foi recrutada, qual foi o motivo?
( ) não elegível ( ) recusa ( ) mãe evadiu
do hospital
( ) responsável legal não compareceu durante o
período da internação
( ) cuidador não é o
responsável legal
( ) perda de
caso
SE A CRIANÇA FOI RECRUTADA, verifique na FICHA DE ADMISSÃO ou na PRIMEIRA
EVOLUÇÃO do prontuário e assinale se na há registro de:
Taquipnéia ( ) sim ( ) não ( ) sem registro
FR ipm
Tiragem ( ) sim ( ) sem registro
Temperatura 0C
Conte a FR da criança:
FR ipm
Data da contagem da FR: / /20 Hora da contagem da FR:
Data da coleta de dados:_____________________________
Assinatura do auxiliar de campo:_______________________________________
84
Anexo 3- Formulário de dados demográficos
FORMULÁRIO 2: DADOS DEMOGRÁFICOS
Centro Participante
Prontuário
Data da internação: / /20
Nome da Criança
Nome da Mãe
Raça ( ) branca ( ) parda ( ) negra ( ) asiática ( ) indígena
Endereço da criança
Residência ( ) urbana ( ) assentamento/invasão ( ) não urbana ( ) não sabe
Nome do logradouro
Quadra
Lote
Número
Complemento
Bairro
Telefone
Celular1
Operadora do
celular1
( ) TIM ( ) CLARO ( ) OI ( ) VIVO
85
Anexo 4- Formulário de dados clínicos
FORMULÁRIO 3: DADOS CLÍNICOS
O paciente foi incluído
anteriormente no estudo?
( ) sim ( ) não ( ) não sabe
Há quantos dias a criança
está doente?
dias
Tosse ( ) sim ( ) não
Uso de antibiótico nos
últimos 7 dias antes da
internação
( ) sim ( ) não ( ) não sabe
Se tomou antibiótico nos
últimos 7 dias antes da
internação, qual o nome
do antibiótico?
Frequenta e/ou
frequentou creche?
( ) sim ( ) não ( ) não sabe
Há fumantes na casa? ( ) sim ( ) não ( ) não sabe ( )
Quantas pessoas existem
na casa (incluindo a
criança)?
pessoas
A criança está
amamentando?
( ) sim ( ) não ( ) ( ) não sabe
Escolaridade da mãe ( ) não
alfabetizada
( ) fundamental ( ) médio ( ) superior
Indique a presença de:
Assinale SIM, NÃO ou NÃO SABE para as doenças abaixo:
Doença falciforme: ( ) sim ( ) não ( ) não sabe
Prematuridade: ( ) sim ( ) não ( ) não sabe
Infecção por HIV e/ou AIDS: ( ) sim ( ) não ( ) não sabe
Imunodeficiência: ( ) sim ( ) não ( ) não sabe
Doença reativa das vias aéreas (asma): ( ) sim ( ) não ( ) não sabe
Uso de corticóide sistêmico: ( ) sim ( ) não ( ) não sabe
Doença neoplásica crônica (câncer): ( ) sim ( ) não ( ) não sabe
Doença pulmonar crônica: ( ) sim ( ) não ( ) não sabe
Doença renal crônica: ( ) sim ( ) não ( ) não sabe
Doença cardíaca: ( ) sim ( ) não ( ) não sabe
Doença hematológica crônica:. ( ) sim ( ) não ( ) não sabe
Doença hepática crônica: ( ) sim ( ) não ( ) não sabe
Asplenia congênita ou funcional: ( ) sim ( ) não ( ) não sabe
Diabetes: ( ) sim ( ) não ( ) não sabe
Data da coleta de dados:_____________________________
Assinatura do auxiliar de campo:_______________________________________
86
Anexo 5- Formulário de seguimento
FORMULÁRIO 4: SEGUIMENTO
Centro Participante
Prontuário
Data da internação: / /20
Nome da Criança
Nome da Mãe
DADOS DO CARTÃO DA CRIANÇA
Peso ao nascer gramas
Idade Gestacional semanas
A criança recebeu alguma vacina
pneumocócica?
( ) sim ( ) não ( ) não sabe;
não trouxe cartão
Se a criança tomou vacina pneumocócica, quantas doses recebeu? doses
Se a criança recebeu a vacina pneumocócica (para pneumonia) e trouxe o cartão, assinale abaixo
conferindo com o cartão da criança:
DOSE VACINA RECEBIDA DATA DA VACINA
1 ( ) 7V ( ) 10V ( ) 13V ( ) 23V / /20
2 ( ) 7V ( ) 10V ( ) 13V ( ) 23V / /20
3 ( ) 7V ( ) 10V ( ) 13V ( ) 23V / /20
4 ( ) 7V ( ) 10V ( ) 13V ( ) 23V / /20
DADOS DO PRONTUÁRIO
Enviou a foto do RX? ( ) sim ( ) não
Se SIM, qual a data que o RX foi feito? /
/20
Motivo do não envio do RX
Apresentou derrame pleural? ( ) sim ( ) não
Foi transferido para UTI? ( ) sim ( ) não
Se foi para UTI, quantos dias ficou na UTI? dias
Foi transferido para outro hospital? ( ) sim ( ) não
Durante ou ao final da internação, a suspeita inicial de
pneumonia foi confirmada?
( ) sim ( ) não ( ) não consta
A criança teve outros diagnósticos médicos durante a
internação?
( ) sim ( ) não
Se a criança teve outros diagnósticos, quais foram eles?
Status final do paciente ( ) vivo ( ) morto
Data da alta/óbito hospitalar / /20 Hora da alta/óbito hospitalar:
Se a criança foi a óbito, quais diagnósticos e CIDs estão na Declaração de Óbito?
Data da coleta de dados:_____________________________
Assinatura do auxiliar de campo:_______________________________________
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Anexo 6- Formulário de radiografia do tórax
UNIVERSIDADE FEDERAL DE GOIÁS
Instituto de Patologia Tropical e Saúde Pública
Estudo: Pneumo-10
Impacto da vacina 10-valente nas pneumonias
FORMULÁRIO 5
RADIOGRAFIA DO TÓRAX
Nome da Criança:
Data do RX:
RESULTADO
Avaliação Global: (1) normal (2) anormal
Se anormal, preencha abaixo:
Consolidação Lobar (1) ausente (2) presente
Derrame Pleural (1) ausente (2) presente
Infiltrado Intersticial (1) ausente (2) presente
Pequenas vias aéreas (1) ausente (2) presente
Outros (1) ausente (2) presente
Data do Laudo:
Comentários:
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Anexo 7- Aprovação do protocolo do estudo no Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) do
Hospital Materno Infantil de Goiânia
