Revisão Histórica_Imunologia_ref_v2_2-2005_p64-72

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Revista Eletrnica de Farmcia Vol 2 (2), 64-72, 2005.ISSN 1808-0804

UMA REVISO HISTRICA DOS PRINCIPAISACONTECIMENTOS DA IMUNOLOGIA E DA

FARMACOLOGIA NA BUSCA DO ENTENDIMENTO ETRATAMENTO DAS DOENAS INFLAMATRIAS

A h istor ical revision of the main immunological events and pharmacologyin the search of the understanding and t reatment of inflammatory

diseases

Marcos B. Luengo

Faculdade de Farmcia-Universidade So J udas Tadeu. So Paulo.

Autor para correspondncia: e-mail: [email protected]

Recebido em 02/11/2005-Aceito em 15/12/2005

RESUMO: Este artigo trata-se de uma breve dissertao, sobre os principais marcos histricosque alavancaram a farmacologia e a imunologia, no momento em que estas duas cincias se

fundem, gerando a imunofarmacologia, com objetos teraputicos especificamente notratamento de doenas do sistema imunolgico e especialmente da inflamao.

PALAVRAS-CHAVE: antiinflamatrios, inflamao, imunofarmacologia.

ABSTRACT: This article is a short review that tries to point out some historical marks that hadcontributed to the pharmacology and the immunology, when these two sciences are founded,generating the immunopharmacology, with therapeutic objects specifically in the treatment ofimmunological system diseases and especially in the inflammation.

KEYWORDS: anti-inflammatory, inflammation, Immunopharmacology.

INTRODUO

Se existe vida, ento existe tambm doena! O conflito sade x enfermidade sempreexistiu, para toda espcie de ser vivo. Na pr-histria, o homem parecia agir instintivamente,como os animais, no tratamento de suas enfermidades. Assim, comum encontrar pinturasrupestres de homens das cavernas lambendo suas feridas, ou bebendo muita gua e ficandonas proximidades de fogueiras quando se tinha febre.

Na Grcia, do sculo II d.C. Galeno descreveu suas observaes sobre a anatomiahumana. Por mais de mil anos essa descrio foi aceita como sagrada: na idade mdia,contradiz-l representava uma heresia passvel de condenao morte. Nesta poca osprofessores ensinavam anatomia lendo em voz alta os escritos de Galeno para os alunosenquanto um barbeiro dissecava o cadver, no centro do anfiteatro. No sculo XVI apareceuAndreas Vesalius, um jovem fanaticamente determinado a aprender, a qualquer custo, ossegredos do corpo humano, foi capaz de violar ossadas e roubar corpos, com o objetivo dedissec-los, j que em sua poca, esse procedimento era universalmente proibido, derrubando

assim, o rgido paradigma, de que cincia era somente para se repetir modelos sem ter quepens-los ou questionar suas incgnitas.


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Nas palavras de Eduard Hallet Carr, o conhecimento da histria da cincia nos d umaviso do processo de desenvolvimento do conhecimento humano, de suas limitaes epossibilidades. Assim, a cincia tende a ser entendida como uma sucesso de eventos,descobertas, novos mtodos, teorias e revolues conceituais, que se do nos centroscientficos mais dinmicos e cujas origens e impactos so analisados. Sendo assim pode-sedizer que a cincia um conjunto de conhecimentos que se desenvolve, se acumula, se

transforma e se reestrutura em funo de uma lgica prpria de organizao docomportamento humano (CARR, 1983).Partindo da idia de Carr, a imunologia surgiu na histria da cincia de uma forma

bastante peculiar, tendo evoludo em um mbito bastante diferente de outras cincias.Enquanto, por exemplo, a Anatomia e a Fisiologia aprofundaram seus estudos gregos emrelao aos seres vivos, a imunologia surgiu dentro da Medicina, revolucionando uma nova artede curar ou de prevenir doenas, calada sob um novo aspecto filosfico da Medicina, em lugarda cura das doenas, entendendo-se ser melhor preveni-las. Em uma poca em que asdoenas infecciosas arrasavam o mundo, as descobertas da bacteriologia deram incio novaarte mdica em busca da cura.

A palavra "imune" deriva de (L: immunis - livre de). Trata-se de uma cinciarelativamente jovem com pouco mais de um sculo, se for considerado a figura de LouisPasteur como o "pai da imunologia. Porm se pensar na imunologia celular e molecular, onde

se encontram os eventos mais relevantes desta cincia, essa histria comea na de dcada de1950 (BEUTLER, 2004).A imunologia cresceu a partir do conhecimento comum de que qualquer individuo que

sobrevivesse a uma doena infecciosa, raramente contrairia outra vez a mesma doena. Estaobservao j tinha sido realizada muito antes do estabelecimento da teoria de que os germespodiam provocar o desenvolvimento de doenas. Louis Pasteur e Robert Koch, comomicrobiologistas, definiram os microrganismos como agentes etiolgicos de um grande nmerodoenas. Para uma reviso geral das seqncias deste acontecimento ao longo do tempo, vejaB. Beutler, 2004(BEUTLER, 2004). Porm, somente depois de muitos anos esta cincia seconsolidou e colecionou uma grande quantidade de informao. No que diz respeito imunologia celular, os macrfagos, por razes histricas (SILVERSTEIN, 1982), foramconsiderados por dcadas como clulas secundrias de pouca importncia do sistemaimunolgico. Assim a biologia dos macrfagos (fagcitos mononucleares) foi menos explorada

quando comparada com a dos linfcitos. As ilustraes do sistema imunolgico, naquelapoca, eram de uma orquestra onde o regente era o linfcito T ou, para os que tinham umaviso mais militarista, um exercito cujo comandante era a clula T. Estas clulas em conjuntoregulam a proteo do organismo promovendo linhas de ataque contra microrganismosinvasores, eliminao de clulas mortas, eliminao de clulas que tenham sido infectadas poralgum agente nocivo e a renovao de determinadas estruturas. Para que o sistemaimunolgico realize tais estratgias especificas de ataque necessrio um alto grau deorganizao destes componentes celulares, gerando diferentes atribuies e reaes. Dentreessas reaes a inflamao um dos eventos de maior relevncia na ativao do sistema dedefesa, caracterizada pela mobilizao de componentes celulares especficos atravs dosvasos sanguneos, levando ao acmulo de fluidos e leuccitos com objetivos de destruir, diluire isolar os agentes lesivos. No entanto esta reao j tinha sido observada h muito tempoatrs entre 42 a.C. e 37 d.C. por Cornelius Celsus, que descreveu os 4 sinais cardeais da

inflamao "Signa inflammationis quatror sunt: Rubor et Tumor, cum Calor et Dolor",redescobertos em 1443 pelo Papa Nicolas V. (SILVERSTEIN & MILLER, 1981; SILVERSTEIN& BIALASIEWICZ, 1980; SILVERSTEIN, 1979).

A inflamao tem uma histria antiga e rica intimamente relacionada com histrias dasguerras, feridas e infeces. Trata-se um mecanismo de defesa natural do organismo aqualquer agresso eventualmente sofrida. Sua intensidade mostra-se diretamente proporcionalao tamanho do trauma sofrido. A resposta inflamatria costuma ser dividida em trs fases: ainflamao aguda, a resposta imune e a inflamao crnica (KATSUNG, 1998).

Recapitulando alguns pontos essenciais da reviso bibliogrfica das reaesinflamatrias torna-se claro como este conhecimento foi construdo a partir do envolvimento dealguns imunologistas que acreditavam que o papel essencial do sistema imunolgico o decontrolar e regular o repertrio de molculas em todo o organismo, conservando assim, aidentidade molecular a qual pode ser identificada nas superfcies das membranas celulares.

Porem ao examinar mais de perto os processos metablicos de uma clula imunolgicaativada, perceptvel que elas encadeiam-se numa rede qumica, as quais so posicionadas


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dinamicamente como estratgias de defesa. Segundo WANMACHER & FERREIRA, (1995), ainflamao aguda refere-se resposta inicial leso tecidual; mediada pela liberao deautacides e, em geral, precede o desenvolvimento da resposta imune. De acordo com ALLE &ALLE-FILHO, (1992), a resposta imune aparece quando as clulas imunologicamentecompetentes so ativadas, reagindo a organismos estranhos ou substncias antignicas,liberadas durante a resposta inflamatria aguda ou crnica. KATSUNG, (1998). Assegura que o

resultado da resposta imunolgica pode ser benfico para o hospedeiro quando permite que osmicrorganismos invasores sejam fagocitados ou neutralizados. Por outro lado, o resultado podeser deletrio, se resultar em inflamao crnica sem resoluo do processo subjacente. Deacordo com KATSUNG (1998), este processo pode se prolongar em um mecanismo de retroalimentao extremamente danoso ao organismo. A inflamao crnica envolve a liberao dediversos mediadores que no so proeminentes na resposta aguda.

A atuao dos mediadores quimiotticos como uma rede de substncias que interagemnas reaes inflamatrias um fenmeno que deve ser compreendido como uma propriedadedo sistema imunolgico como um todo. Nas palavras de CASTILHO e colaboradores (1998).A leso celular associada inflamao atua sobre as membranas celulares, provocando aliberao de enzimas lisossmicas pelos leuccitos; a seguir, ocorre liberao de cidoaraquidnico, a partir de compostos precursores, e vrios eicosanides so sintetizados como o caso da produo das prostaglandinas. De acordo com SHUTZ, (1997), as prostaglandinas

exercem uma variedade de efeitos sobre os vasos sanguneos, as terminaes nervosas e asclulas envolvidas na inflamao. A participao dos leucotrienos tambm possui poderosoefeito quimiottico sobre os eosinfilos, neutrfilos e macrfagos e promovem broncoconstrioe alteraes da permeabilidade vascular. Evidncias recentes sugerem que a isozimaciclooxigenase (COX 2), responsvel pela produo de prostaglandinas por clulas envolvidasna inflamao, no idntica ciclooxigenase, presente na maioria das outras clulas doorganismo (COX 1). Conforme FREITAS, (1997) ocorre tambm liberao de cininas,neuropeptdios e histamina no local da leso tecidual, bem como componentes docomplemento, citocinas e outros produtos dos leuccitos e das plaquetas, tambm comobjetivos sinalizadores. E adicionalmente a este mecanismo KATSUNG, (1998), relata que aestimulao das membranas dos neutrfilos produz radicais livres derivados do oxignio. Onion superxido formado pela reduo do oxignio molecular, podendo estimular aproduo de outras molculas reativas, como perxido de hidrognio e radicais hidroxlicos. A

interao destas substncias com o cido araquidnico resulta na formao de substnciasquimiotticas, perpetuando, assim, o processo inflamatrio.Para aplicar a compreenso destes mecanismos, TORTOMANO, (1994),explica que a

maioria dos procedimentos cirrgicos bucais determinam respostas inflamatrias, e que aindicao do uso de antiinflamatrios no esterides (AINEs) se faz necessria toda vez que asmanifestaes inflamatrias superarem o benefcio da regenerao tecidual determinada pelareao inflamatria.

Mudando o foco da ateno para a dimenso curativa das desordens homeostticas,veremos que a procura do homem pela cura das enfermidades levou-o descoberta dediversas substncias medicamentosas e ao desenvolvimento de tcnicas que possibilitaramalterar o curso natural de algumas doenas.

O homem pr-histrico j conhecia os efeitos benficos ou txicos de materiais deorigem vegetal e animal, descritos na China e no Egito. Porm pouco se sabia e boa parte dos

remdios tornava-se intil na cura de algumas doenas, outros at eram prejudiciais. Astentativas fundamentavam-se em torno da explorao da biologia e das doenas, norecorrendo experimentao e observao. A imaginao de pocas passadas baseava-seem idias bizarras como, por exemplo; o excesso de bile ou sangue era designado como osagentes causadores de doenas; ou ento fazer uso de crendices como, aplicar ungento arma que causou o ferimento, ou benzimentos e assim por diante.

O homem sempre procurou, com oferendas, sacrifcios e invocaes, acalmar a ira dasdivindades e delas obterem complacncia, alvio e cura de seus males. Ao mesmo tempo,porm, tentou encontrar na natureza recursos para afastar as doenas e amenizar ou anularseus efeitos malficos. Em escavaes realizadas na Sumria, foram encontradas receitaspara o preparo de medicamentos que aparecem escritas numa placa de argila com cerca decinco mil anos. Acredita-se que objeto seja o documento farmacolgico mais antigo que seconhece. O papiro de Ebers (de 1500 a.C.) contm uma lista de medicamentos, entre os quais

alguns com propriedades reconhecidas na atualidade, como o ferro, usado para combater


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anemias. Tambm entre babilnios e assrios, chineses, indianos, povos incas e pr-incaicosera comum utilizao de plantas com fins curativos.

Embora o estudo da estrutura e das funes orgnicas evolusse a partir dos 300 anosseguintes, a teraputica permaneceu mais como arte que como cincia. Em fins do sculoXVIII e incio do sculo XIX, Samuel Hahnemann reagiu impreciso da farmacologia com acriao da escola homeoptica, cuja doutrina se apia no aforismo similia similibus curantur

(semelhantes se curam pelos semelhantes).Somente no final do sculo XVll, com recurso da observao e da experimentaocomeou-se a substituir a teoria da medicina, colocando em prtica esta experincia. Iniciou-seento o desenvolvimento da Farmacologia. A palavra Farmacologia vem do gregopharmakon e pode ser definida como o estudo das substncias que interagem com sistemasvivos por meio de processos qumicos. Estas substncias podem ser compostos qumicosadministrados com o objetivo de obter-se um efeito teraputico.

Os avanos da Qumica e da Fisiologia por volta do fim do sculo XVlll e incio dosculo XX, proporcionaram a base necessria para compreender os mecanismos de atuaodos frmacos interagindo com tecidos ou rgos.

Paradoxalmente, os avanos da Farmacologia foram acompanhados de propagandano-cientfica por parte de fabricantes e vendedores de inteis remdios que se destinavam acura de doenas.

Mas sem dvida a explorao da virtude das plantas com o objetivo de adquirir novasestratgias de combater doenas, foi a mais vislumbrada e especulada pelo homem. Noentanto, muito antes desta aluso no texto sagrado fitoterapia, ou medicao pelas plantas,j fora criado, divulgado e transmitido, entre as mais antigas civilizaes conhecidas, o hbitode recorrer s propriedades curativas de certos vegetais. Pode afirmar-se que se trata de umadas primeiras manifestaes do antiqssimo esforo do homem para compreender e utilizar aNatureza como rplica a uma das suas mais antigas preocupaes; a que originada peladoena e pelo sofrimento.

Com o longo perodo que se seguiu no Ocidente, com a queda do Imprio Romano,designado universalmente por Idade Mdia, no foi exatamente uma poca caracterizada porrpidos progressos cientficos. Os domnios da cincia, da magia e da feitiaria,freqentemente o confundiam as plantas medicinais como plantas de origem diablica.

Tomando, como exemplo destas plantas utilizadas na idade mdia, sem dvida, a

Mandrgora foi o fitoterpico de uso da humanidade, mais interessante desta poca. Trata-sede uma planta estranha, tanto na aparncia quanto nas associaes feitas de suaspropriedades. A raiz bifurcada se assemelha a uma forma humana, rica em alcalidesvenenosos potencialmente sedativo, analgsico e tambm utilizado como afrodisaco. Emquantidades suficiente do extrato desta planta pode-se atingir um estado de torpor eobliterao, propriedades essas que eram usadas em cirurgias antigas.

Mesmo sendo considerada como uma planta do mal, a mandrgora era vista pelosmagisters (nome dado aos cientistas da poca medieval), como um material rico a serdesvendado. Talvez o episdio mais marcante da histria da mandrgora, segundo os antigosescritos romanos, tenha sido o uso dos componentes ativos desta planta extrados a partir devinagre (veculo farmacotcnico da idade mdia), o qual era embebido em esponjas afixadasem longas lanas, utilizadas para levar o extrato at as narinas dos condenados crucificao,para que pudessem inalar este composto, com intuito de diminuir a dor e induzir a sedao do

individuo recm crucificado. Esta prtica possivelmente pode ter sido usada na crucificao deJ esus Cristo.Desde a antiguidade o homem procura encontrar meios para aliviar a dor, a febre entre

outros distrbios similares. Com a descoberta dos mecanismos da fisiopalogia das doenasinflamatrias, abriu-se uma janela para investigao de substncias medicamentosas quepudessem interromper o circuito desta sinalizao.

A colchicina foi provavelmente uma das primeiras drogas usadas para tal finalidade.Este alcalide existe numa droga conhecida como Colchicum autummale. Preparaes combase nesta planta so usadas desde o sexto sculo da nossa era. Foi chamada dehermodactilo (dedos de Hermes) e articulo rum (alma das juntas), devido ao alvio das dores deorigem articular. Mais adiante, nesta linha do tempo, curandeiros e estudiosos que seocupavam com o estudo de possibilidades de tratamento da dor usavam ungentos, emplastose infuses feitos com as folhas de Myrtus communis L., cujo nome vulgar Murto pertencente

mesma famlia da jabuticabeira, utilizadas em doentes com dores, febre ou inchao, porquesabiam que algo que estava presente nestas plantas diminua a inflamao, aliviando as


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dores e baixando a temperatura corprea. Sem saber estes homens estavam utilizando osprimeiros antiinflamatrios da histria da humanidade. Se bem que os gregos, nos J ogosOlmpicos da Antigidade, tratavam os atletas que sofriam leses musculares, fazendo uso deextratos de drogas antiinflamatrias e outras prticas teraputicas como a crioterapia, com oobjetivo de aliviar a dor (DAVID & DAVID, 2002).

Todas estas plantas possuem traos de cido saliclico. A casca da rvore do salgueiro

branco (Salix alba) foi usada como medicamento por milhares de anos e foi citada porHipcrates em 400 a.C e por Dioscarides, cirurgio grego do exrcito romano, em 70 d.C.Edward Stone, vigrio de Chipping Norton, escreveu que 20 gros da casca de rvore desalgueiro em um pouco de gua a cada 4 horas, constitua-se em um excelente medicamentopara tratar estados febris com calafrios (VANE. 1971; SMITH, 1971; ROSEN, 1989).

Em 1828, J ohann A Buchner descobriu o princpio ativo, uma substncia amarela emforma de cristais, com sabor muito amargo, a qual denominou Salicilina, encontrada tambmem outras plantas, como a Spiraea ulmaria que mais tarde inspirou o nome aspirina ("A" deacetilao, "spir" da planta Spiraea ulmaria e "in" sufixo empregado com freqncia emmedicamentos naquela poca). Em 1874, a salicilina foi sintetizada por Herman Kolbe naAlemanha (VANE. 1971).

Em 1890, foi concebida a sntese laboratorial deste composto, acrescido ainda dediversas limitaes, como por exemplo: Baixo ndice de tolerncia; provocava irritao gstrica,

e sabor muitssimo amargo, a pesar de ter sido utilizado quase uma dcada devido suacapacidade de aliviar os sintomas da inflamao. Dez anos mais tarde, o qumico alemo FlixHoffman, estudando estratgias de modificao da estrutura qumica desta substncia,descobriu o conhecido cido acetilsaliclico, e a Aspirina, foi ento o primeiro medicamentoantiinflamatrio cientificamente divulgado na histria da humanidade. Surgiu assim umagerao novas substncias com efeitos benficos, os quais so denominamos atualmentecomo frmacos (FIORUCCI et al., 2001; WRIGHT, 1993).

Estendendo-se um pouco mais na histria da aspirina, em 1971, VANE e seuscolaboradores identificaram o mecanismo de ao da aspirina, atravs da inibio da sntesedas prostaglandinas a partir do cido araquidnico, pelo bloqueio da enzima ciclooxigenase(COX), antes conhecida como prostaglandina sintase. Foi proposto que todos osantiinflamatrios no esterides atuavam inibindo a COX e foram explicadas as aesteraputicas e efeitos colaterais do grupo. Smith e Willis, no mesmo ano, demonstraram que a

aspirina bloqueava de forma irreversvel a produo de tromboxana (TX) pelas plaquetashumanas (SMITH & WILLIS, 1971).Heinrich Dreser, diretor da rea de farmacologia da empresa, demonstrou as aes

analgsicas, antipirticas, e antiinflamatrias desta substncia, tendo a Bayer introduzido onovo frmaco com o nome de "aspirina" em 1899. Desde ento, os diferentes laboratriosfarmacuticos vm fabricando uma grande variedade de antiinflamatrios no esteroidais apartir de prottipos que foram bem sucedidos na prtica teraputica, com objetivo de melhorara eficcia e diminuir a toxicidade atravs da relao estrutura atividade sempre conservandoseus grupos famacofricos.

Nos ltimos 20 anos vrios grupos postularam a existncia de isoformas da COX o quedeu origem ao conceito de formas "constitutiva" (COX-1) e "induzida" (COX-2) (ROSEN, et al.,1989). As substncias originadas a partir da atividade da COX-1 esto envolvidas em funesfisiolgicas. Ao contrrio, a COX-2 catalisa a produo das prostaglandinas que so

mediadoras de processos inflamatrios.Na segunda metade do sculo XX, vrios outros antiinflamatrios no-esterides(AINEs) foram desenhados, antipirina, fenacetina, fenilbutazona, e mais recentemente, osfenamatos (cido mefenmico, cido meclofenmico), a indometacina, o naproxeno e a famliados oxicans (piroxican, tenoxican, meloxican). Apesar da diversidade das estruturas qumicas,estas drogas apresentam as mesmas propriedades teraputicas. Os primeiros frmacos deinibio seletiva de COX-2 surgiram na dcada de 1980 (meloxican e nimesulide). Assuperseletivas surgiram no final da dcada de 1990. Needleman e seu grupo doMonsanto/Searle sintetizaram inibidores que so 1.000 vezes mais potentes contra COX-2 doque contra a COX-1, em ensaios bioqumicos (RAZ. & NEEDLEMAN, 1989; FU et al., 1990). Os frmacos mais recentes comercializados no momento so a celecoxibe (1998), o rofecoxibe(1999), o etoricoxibe (2002), e valdecoxibe (2002) e o parecoxibide (2002).

J , o caminho da descoberta dos antiinflamatrios hormonais foi um pouco diferente.

Uma das mais importantes conseqncias do estudo da fisiologia endcrina foi a concepodos antiinflamatrios hormonais. A importncia clnica das glndulas supra-renais foi apreciada


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por Addison em 1855, que anos mais tarde descreveu os resultados drsticos de pacientescom leses nas glndulas supra-renais. Em 1886 BROWN-SQUARD observou que aadrenalectomia bilateral realizada em cobaias, resultava na morte destes animais.

Logo mais, em 1932 foi demonstrado que a glndula pituitria estimulava a glndulasupra-renal atravs das evidncias de que os e extratos de hipfise anterior estimulavam assupra-renais. Na tentativa de melhor compreender estas substncias em 1942, a partir do

crtex supra-renal, foram isolados 28 tipos de esterides, dos quais, somente cincodemonstraram possuir atividade biolgica.

Harris, em 1948, completa estes estudos sugerindo que o hormnio corticotrpico(ACTH) proveniente da hipfise.

A partir de 1949 os corticides comearam a ser utilizados terapeuticamente. E em1952, iniciou-se a explorao do uso tpico destes esterides, para esta finalidade Sulzbergere Witten desenvolveram um prottipo corticosteride, denominado composto F, posteriormentechamado de Hidrocortisona.

Em 1953, diversos projetos visando novos processos de estratgias de modificaomolecular planejada do composto-prottipo, visando maximizar suas propriedadesfarmacolgicas, melhorando suas propriedades farmacotcnicas, gerando assim diversosoutros frmacos corticosterides.

Outras estruturas de mesma atividade foram sintetizadas sucessivamente como aPrednisolona, Fluorohidrocortisona (corticide halogenado) (1955), fluorometalona (1959),acetato de triamcinolona (1960), fluorandrenolona (1961), dexametasona (1962). Em 1969 foipublicada a sntese de um corticide 1000 vezes mais potente que a cortisona, o clobetasol.

Com o aparecimento dos efeitos secundrios destes corticoides, iniciou-se a produode esterides brandos, soft steroids, entre eles esto a budesonida (1978), o dipropionatode aclometasona (1982), o prednicarbato (1985) e o fluroato de mometasona (1988).

Em 1988 foi sintetizada uma molcula conhecida como: Deflazacort, um glicocorticidepoupador de clcio, cujo objetivo minimizar o risco de desenvolvimento de osteoporose. E foiem 1960 que McKensie e Stoughton comearam a utilizar os glicocorticides em distrbiosalrgicos cutneos como psoriase.

No decorrer destes anos o mecanismo de ao dos antiinflamatrios foi bastanteestudado, provavelmente o cenrio destas primeiras descobertas tenha sido em 1952 quandoArmstrong estudava o papel de substncias vasoativas no fenmeno da induo da dorprovocadas em animais, tais como: acetilcolina, 5-HT, histamina e peptdeos angiotencina ebradicinina. Posteriormente outros pesquisadores como LIM & GUZMAN em 1968 postularamque danos teciduais com isquemia levam acidose tecidual e produo de ons H+ e K+, osquais favoreciam a formao e liberao de cininas, reforando a idia de mediao qumicana excitabilidade dos quimiorreceptores como mecanismo importante no desenvolvimento dofenmeno da dor, notadamente da inflamao, incluindo a sensibilizao dos receptores de dorpor estmulos mecnicos que reconhecida desde a descrio clssica de Lewis em 1931.Ainda em busca de mais esclarecimentos sobre estes mediadores, muitos trabalhos cientficosforam publicados demonstrando a sensibilizao dos receptores de dor pelas prostaglandinas,que com o tempo foi assumindo o papel do principal mediador responsvel pela deflagrao doprocesso doloroso.

Mais tarde por volta de 1978 MONCADA e outros pesquisadores baseando-se emdiversos estudos experimentais, demonstraram que a atividade analgsica e antiinflamatrianotadamente da aspirina e da indometacina, deve-se ao bloqueio da sntese da prostaglandinapor inibio da ciclooxinagase. J untamente a estas observaes LEWIS & WHTLE concluramque os antiinflamatrios no esterides eram capazes tambm de inibir a liberao dehistamina de mastcitos peritoniais de ratos, e curiosamente, os fenamatos (cidos fenmicos),alm de possurem potente ao inibitria das ciclooxigenases, tambm exercem umaatividade antagonista sobre os receptores das prostaglandinas. Em 1978 ROTH & SIOKconstataram que a aspirina inibe a ciclooxigenase por acetilao de um terminal NH2 da serinaem uma poro do stio ativo da enzima, formando a N-acetil-L-serina, reduzindo assim avelocidade cataltica da enzima. HIGGS e colaboradores na dcada de 1980 constataram queindometacina, aspirina, salicilato de sdio e fenilbutazona produzem uma reduo dose-dependente no edema induzido pela carragenina na sntese de prostaglandinas e na migraode leuccitos. A inibio da migrao de polimorfonucleares e moncitos tm sido sugeridos

como mecanismo de ao importante dos AINEs. No que diz respeito s vias da enzimalipoxigenase, que do origem aos leucotrienos, esta insensvel ao dos antiinflamatriosno-esterides. Porm, os frmacos que conseguem inibir ciclooxigenase e lipoxigenase


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possuem ao antiinflamatria superior (FRANCHIMONT, 2004; XIAOYU, 2003; JOYCE et al.,2001).

J no que se diz respeito ao desta classe medicamentosa sobre sua aoantipirtica, conforme a literatura bsica, a temperatura corporal normal regulada por umcentro no hipotlamo que assegura um equilbrio entre a perda e a produo de calor. A febreocorre quando h um distrbio deste termostato hipotalmico que provoca a elevao do ponto

de ajuste da temperatura corporal. Os AINEs aparentemente reajustam indiretamente otermostato. Uma vez ocorrido o retorno ao ponto de ajuste normal, os mecanismos deregulao da temperatura (dilatao dos vasos sanguneos de superfcie, sudorese, etc.)deixam de atuar e a temperatura normal no afetada pelos AINEs. Portanto, o mecanismo daao antipirtica dos AINEs considerado, pelo menos em parte, como inibio da produode prostaglandinas no hipotlamo. Durante uma reao inflamatria, as endotoxinasbacterianas induzem os macrfagos a produzirem interleucina 1 (IL-1). H evidncias de queIL-1 estimula a produo de prostaglandinas do tipo E no hipotlamo, e que estas, por sua vez,podem causar a elevao do ponto de ajuste da temperatura. Outras evidncias indicam queas prostaglandinas no so os nicos mediadores da febre; os AINEs portanto, podem ter umoutro efeito antipirtico por mecanismos ainda no conhecidos (CRUZ & CARVALHO, 2002).

CONCLUSO

Com o decorrer dos anos os farmacologistas acumularam uma grande quantidade deinformaes que os levaram as diversas propostas de mecanismos de ao dosantiinflamatrios e atualmente este panorama tornou-se notoriamente mais amplo diante dosavanos gerados pela biologia molecular. O estudo da expresso gnica dos elementos pr-inflamatrios abriu uma nova janela apontando novas direes para o tratamento de doenasinflamatrias, levando a compreender como estes genes so ativados e desativados durante aalterao da homeostase celular. Porm, todas essas possibilidades ainda so temas deestudos para muitos pesquisadores, pois grande parte deste estudo se resume noentendimento da participao das diversas vias de transduo de sinais assim como a ativaoda transcrio de genes que codificam protenas pr-inflamatrias e seus respectivos fatoresde transcrio, como foi o caso da descoberta do fator nuclear kappa B. Este possui um papelrelevante na regulao da expresso de mltiplos genes envolvidos na respostas inflamatrias.

A partir desta informao abriu-se uma nova viso dos processos fisiopatolgicos,

assim como, na considerao de novas aplicaes teraputicas.O aprendizado dos aspectos bsicos da imunologia e suas aplicaes prticas na reafarmacoteraputica promovem uma maior compreenso dos processos imunopatolgicos,passveis de intervenes farmacolgicas, fazendo da imunofarmacologia uma das maisprsperas cincias deste novo sculo, podendo gerar uma grande esperana para o tratamentode doenas cuja cura ainda desconhecida.

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS:

ALLE, N.; ALLE-FILHO, N. Estudo em ratos das propriedades antiinflamatorias das drogas:Indometacina, Butazona, Clinoril, Naprosyn, Benflogin e Inflaril, na fase aguda da inflamao.Odontol. Univ. de So Paulo, v. 6 n. 1/2, p. 31-6, 1992.

BEUTLER, B. Innate immunity: an overview. Mol Immunol., v. 40, n. 12, p. 845-59,2004.

CARR, E. H. Qu es la historia?. 130 Edicin, Barcelona, 1983.

CASTILHO, L. S. de; RESENDE, V. L.; PAIXO, H. H. Os antiinflamatrios no-esteridesinibidores de sntese de prostaglandinas mais utilizadas em odontologia. Revista do CROMG;v. 4, n. 1, p.32-7, 1998.

CRUZ, A. A.; CARVALHO, E . M. Imunofarmacologia, antiinflamatrios, anti-histamnicos. InPENILDON, S. Editor. Farmalcologia, Guanabara Koogan, p. 507-95, 2002.

DAVID, J . P. L.; DAVID, J . M. Plantas medicinais. Frmacos derivados de plantas. InPENILDON, S. Editor. Farmalcologia, Guanabara Koogan, p. 134-45, 2002.


8/9


FIORUCCI, S.; MELI, R.; BUCCI, M.; CIRINO, G. Dual inhibitors of cyclooxygenase and 5-lipoxygenase. A new avenue in anti-inflammatory therapy?. Biochem Pharmacol., v. 1, n. 11, p.1433-8, 2001.

FREITAS, J . R. Teraputica Odontolgica: farmacologia / Dentistry therapeutic: pharmacology,Pedro Primeiro, Rio de J aneiro, p. 281, 1997.

FRANCHIMONT, D. Overview of the actions of glucocorticoids on the immune response: a goodmodel to characterize new pathways of immunosuppression for new treatment strategies. AnnN Y Acad Sci., v. 1024, p. 124-37, 2004.

FU, J . Y.; MASFERRER, J . L.; SEIBERT, K.;RAZ, A.; NEEDLEMAN, P. The induction andsuppression of prostaglandin H2 synthase (cyclooxygenase) in human monocytes. Biol Chem.,v. 5, n. 28, p. 16737-40, 1990.

J OYCE, D. A.; GIMBLETT, G.; STEER, J . H. Targets of glucocorticoid action on TNF-alpharelease by macrophages. Inflamm Res., v. 50, n. 7, p. 37-40, 2001.

KATSUNG, B. G. Farmacologia (Bsica & Clnica) 6 ed. Guanabara Koogan, Rio de J aneiro, p.

408-423, 1998.

RAZ. A.; WYCHE, A.; NEEDLEMAN, P. Temporal and pharmacological division of fibroblastcyclooxygenase expression into transcriptional and translational phases. Proc Natl Acad Sci US A., v. 86, n. 5, p. 1657-61, 1989.

ROSEN, G. D.; BIRKENMEIER, T. M.; RAZ, A.; HOLTZMAN, M. J . Identification of acyclooxygenase-related gene and its potential role in prostaglandin formation. Biochem BiophysRes Commun., v. 15, n. 3, p. 358-65, 1989.

SILVERSTEIN, A. M. History of immunology. Development of the concept of immunologicspecificity, I. Cell Immunol., v. 67, n. 2, p. 396-409, 1982.

SILVERSTEIN, A. M.; MILLER, G. History of immunology. The royal experiment on immunity:1721-1722. Cell Immunol., v.61, n. 2, p. 437-47, 1981.

SILVERSTEIN, A. M.; BIALASIEWICZ, A. A. History of immunology. A history of theories ofacquired immunity. Cell Immunol., v. 51, n. 1, p. 151-67, 1980.

SILVERSTEIN, A. M. History of immunology. Cellular versus humoral immunity: determinantsand consequences of an epic 19th century battle. Cell Immunol., v. 48, n. 1, p. 208-21, 1979.

SCHUTZ, A. B. Estudo comparativo dos efeitos biolgicos do Tenoxicam, Indometacina,Dexametasona e Metotrexato em granulomas induzidos pela placa microbiana dental. RevistaFaculdade de Odontologia Bauru, v. 5, v. 3/4, p.1-8,1997.

SMITH, J . B.; WILLIS, A. L. Aspirin selectively inhibits prostaglandin production in humanplatelets. Nat New Biol., v. 23;231, n. 25, p. 235-7. 1971.

TORTOMANO, N. G.T.O.: guia teraputico odontolgico / G.T.O.: dental therapeutics guide.Santos, p. 172, 1944.

VANE, J . R. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-likedrugs. Nat New Biol. v.3, n. 25, p. 232-5. 1971.

WANMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. Farmacologia clnica para dentistas. GuanabaraKoogan, Rio de J aneiro, p.107-11, 1995.

WRIGHT, V. Historical overview of NSAIDs. Eur J Rheumatol Inflamm., v. 13, n. 1,p.4-6,1993.


9/9


XIAOYU, H.; WAI-PING, L.; CHARIS, M.; LIONEL B. I. Inhibition of IFN- signaling byglucocorticoids. The J ournal of Immunology, v. 170, p. 48334839, 2003.

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