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Dra. Ana Flávia Amorim Scholze

Biodisponibilidade da curcumina

Curcumin bioavailability

ResumoA curcumina é um composto polifenólico derivado da cúrcuma (açafrão-da-terra) e possui diversos efeitos farmacológicos,

incluindo anti-inflamatórios, antioxidantes e anticarcinogênicos. No entanto, sua aplicabilidade clínica é dificultada por sua baixa solubilidade em água, rápido metabolismo e baixa biodisponibilidade após a administração oral. Uma variedade de abordagens têm sido estudadas para superar estas limitações, as quais incluem a utilização de calor, a formação de complexos com íons metálicos e fosfolipídios, o emprego de adjuvantes como a piperina ou, ainda, nanopartículas. Estudos que forneçam subsídios para melhorar a biodisponibilidade dessa substância são de grande importância, pois possibilitam seu melhor aproveitamento na profilaxia e no tratamento de diversas patologias na área clínica.

Palavras-chave: curcumina, cúrcuma, biodisponibilidade.

AbstractCurcumin is a polyphenol derived from turmeric and has many pharmacological effects, including anti-inflammatory,

antioxidant and anticarcinogenic. However, its clinical applicability is hampered by its low water solubility, rapid me-tabolism and low bioavailability after oral administration. A variety of approaches have been studied to overcome these limitations, which include the use of heat, formation of complexes with metal ions and phospholipids, the use of adjuvants such as piperine or nanoparticles. Studies providing grants to improve the bioavailability of the substance are of great importance, as they allow an optimized utilization in the prophylaxis and treatment of many diseases in the clinical area.

Keywords: curcumin, turmeric, bioavailability.

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AIntrodução

A curcumina, um composto fenólico naturalmente amarelo, é o principal composto ativo da Curcuma longa L. (açafrão-da-terra) e tem sido utilizada há séculos nas medicinas tradicionais indiana e chinesa. Como um tempero, ajuda a fornecer cor e sabor a diferentes preparações, como o curry (uma mistura de especiarias que

Figura 1. Estrutura química da curcumina.

geralmente consiste de açafrão, cravo, páprica, gengibre, cardamomo, coentro, cominho, pimenta e canela)1. Quimicamente, a curcumina (figura 1) é um diferuloilmetano [1,7-bis(4-hidroxi-3-metoxifenil)-1,6- heptadieno-3,5-diona], sendo um composto pouco absorvido no trato gastrointestinal, devido à sua baixa solubilidade em água2.

Evidências clínicas têm mostrado que essa substância apresenta uma vasta gama de atividades farmacológicas contra muitas doenças crônicas, incluindo diabetes tipo II, artrite, esclerose múltipla, doença de Alzheimer e aterosclerose. Também inibe a agregação de plaquetas, suprime a trombose e inibe a replicação do vírus da imunodeficiência humana (HIV). Além disso, melhora a cicatrização de feridas, auxilia no processo de destoxificação do fígado por meio da

inibição da atividade da glutationa S-transferase, protege contra lesões hepáticas, formação de catarata, toxicidade pulmonar e fibrose. Finalmente, sua atividade anticâncer tem sido extensivamente investigada, sugerindo um papel potencial tanto para a prevenção quanto para o tratamento de uma grande variedade de cânceres, incluindo gastrointestinal, geniturinário, de mama, de pulmão e neurológico3. A figura 2 resume algumas das ações biológicas da curcumina.

Figura 2. Ações biológicas da curcumina descritas na literatura.

Fonte: Adaptado de Naksuriya et al.4

Fonte: Adaptado de Naksuriya et al.4

OH

OCH3

OO

O

HO

H3C

CÂNCERCâncer de mamaCâncer de peleCâncer renal

Câncer colorretal

INFLAMAÇÃOArtrite reumatoideColite ulcerativa

PancreatiteAlergia

INFECÇÃOInfecção bacteriana

Infecção fúngicaHIV

DESORDENSNEUROLÓGICAS

Doença de ParkinsonDoença de Alzheimer

Epilepsia

ESTILO DE VIDADiabetes mellitus

Infarto de miocárdioAlcoolismo

Disfunção hepáticaAterosclerose

Curcumina

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A presente revisão teve como objetivo investigar a base molecular, aspectos relacionados à absorção, distribuição e biodisponibilidade da curcumina. A busca de artigos científicos foi realizada em revistas indexadas nas bases de bases de dados PubMed, LILACS e Scielo, em sua grande maioria internacionais, devido à escassez de estudos nacionais relevantes publicados relacionados ao tema. Os descritores utilizados foram curcumin, turmeric e bioavailability. Foram incluídos estudos clínicos e experimentais, de revisão e originais.

Base molecular

A base molecular dos efeitos terapêuticos de curcumina está ligada a sua capacidade de modular algumas moléculas de sinalização. Estudos experimentais têm relatado que a curcumina não só inibe proliferação celular e metástase, mas também induz a apoptose, inibindo diversos fatores pró-inflamatórios, como, por exemplo, interleucina (IL)-1β (IL-1β), IL-12, fator de necrose tumoral-α (TNF-α) e interferon-γ (IFN-γ), fatores de transcrição como fator nuclear kappa-B (NF-κB) e transdutor de sinal e ativador da transcrição 3 (STAT3), além de regular a atividade de proteínas quinases como proteína quinase ativada por mitógenos (MAPK), proteína quinase A (PKA), proteína quinase B (PKB) e proteína quinase C (PKC)5.

Absorção e distribuição

Uma das principais constatações relacionadas com os estudos envolvendo a curcumina é a observação de níveis extremamente baixos no soro.

Em 1980, foi relatado o primeiro estudo sobre absorção e distribuição da curcumina em tecido de ratos. Após administração oral de 400mg, cerca de 60% da dose foi absorvida, porém a presença da curcumina não foi detectada na urina e no sangue arterial, sendo observados apenas vestígios no sangue portal (< 5μg/ml) e quantidades pouco significantes no fígado e nos rins (< 20ng/tecido). Ao final de 24 horas, sua concentração no intestino grosso totalizou 38% da quantidade ingerida6.

Cheng et al.7 realizaram um estudo com 25

pacientes com câncer em que foi administrada uma dose inicial de 500mg/dia, aumentada gradativamente para 1, 2, 4, 8 e 12g/dia, e não houve toxicidade relacionada com doses de até 8g/dia durante 3 meses, visto que 12g foi uma dose inaceitável para muitos pacientes. Lao et al.8 conduziram um estudo piloto em 24 indivíduos saudáveis em que somente foi detectada a presença de curcumina no soro daqueles que receberam 10 ou 12g/dia do composto bioativo. Sharma et al.9 relataram em seu estudo que uma dose diária de 3,6g pode ser preconizada para a avaliação da fase II para a prevenção ou tratamento de câncer do trato gastrointestinal.

Biodisponibilidade

Estudos realizados em roedores e em humanos mostraram que a curcumina administrada via oral possui baixa biodisponibilidade. Entretanto, estratégias podem ser adotadas para aumentá-la, como a utilização de formulações alternativas como nanopartículas, micelas, lipossomas, complexos de fosfolipídios ou, ainda, a aplicação de adjuvantes como a piperina, que, quando administrada concomitante com a curcumina, aumenta sua biodisponibilidade em humanos em até 2.000%10,11.

Abaixo serão discutidos aspectos relativos ao aumento da biodisponibilidade da curcumina, que poderiam proporcionar uma melhor utilização deste composto.

Fatores que afetam a biodisponibilidade da curcumina

A baixa biodisponibilidade de qualquer agente dentro do corpo pode estar relacionada com baixa atividade intrínseca, má absorção, taxa elevada de metabolismo, inatividade dos produtos metabólicos e/ou uma rápida eliminação e depuração do organismo. A curcumina é instável ao pH intestinal, tem rápido metabolismo, é conjugada no fígado e excretada nas fezes. Por isso, tem limitada a biodisponibilidade sistêmica12.

Além disso, como muitos outros polifenóis, é pouco solúvel em água. É bem documentado que a principal limitação do uso de formulações com

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essa substância é a sua fraca solubilidade e sua rápida metabolização. Portanto, com o objetivo de aumentar sua solubilidade, estabilidade e atividade farmacológica, estudos têm aplicado diferentes técnicas para possibilitar que a curcumina exerça seu efeito terapêutico13.

Várias técnicas clássicas, baseadas em parâmetros físicos tais como calor, pH e formação de complexos com íons metálicos, polímeros ou soro, podem ser aplicadas para uma melhor solubilidade da curcumina. Nesse sentido, parece que o calor aumenta em 12 vezes a solubilidade dessa substância, bem como a formação de complexos com íons metálicos tais como Zn2+, Cu2+, Mg2+ e Se2+, ou ligação com a albumina do soro14,15.

Um fator importante no aumento da biodisponibilidade da curcumina é o uso de adjuvante que bloqueia suas vias metabólicas. A biodisponibilidade deste polifenol pode ser limitada por glucuronidação intestinal e hepática. A piperina (um alcaloide presente na pimenta preta) é capaz de inibir a glucuronidação da curcumina e seu consequente metabolismo pela fase II, sendo assim, pode ser administrada concomitantemente com a curcumina para aumentar a biodisponibilidade16,17. Shoba et al.11 evidenciaram a viabilidade desta abordagem em ratos e seres humanos. No ensaio com humanos, quando 20mg de piperina foram administrados por via oral com 2g de curcumina, os níveis séricos foram significativamente maiores em até 1 hora após a ingestão, aumentando a biodisponibilidade total em 2.000%. Não foi observada toxicidade nos animais ou nos indivíduos que participaram deste estudo. No entanto, aumentar a biodisponibilidade da curcumina por meio da inibição do metabolismo de fase II deve ser um fator cuidadosamente avaliado, uma vez que diferentes xenobióticos são metabolizados por essa via1.

A quercetina é um flavonoide que parece aumentar a biodisponibilidade da curcumina por meio da inibição da glicoproteína P e enzima metabolizadora CYP3A4 na mucosa intestinal. Cruz-Corrêa et al.18 avaliaram a eficácia da combinação de curcumina (480mg) e quercetina (20mg) na regressão de adenomas em doentes com polipose adenomatosa familiar por via oral,

3 vezes por dia. Todos os pacientes tiveram uma diminuição do número (60,4%) e tamanho (50,9%) de pólipos após uma média de 6 meses de tratamento com curcumina e quercetina sem toxicidade significativa. No entanto, esse estudo não comparou a administração com curcumina isoladamente.

A nanoformulação da curcumina foi desenvolvida para superar obstáculos associados como sua baixa absorção e biodisponibilidade, além do rápido metabolismo sistêmico. Muitos materiais estão sendo explorados para serem utilizados como transportadores de nanopartículas, tais como ácido poli (láctico-co-glicólico) (PLGA), albumina do soro humano, quitosana, entre outros. O PLGA é o mais comumente utilizado, devido a sua solubilidade em estado sólido, compatibilidade, biodegradabilidade e cinética de degradação versáteis. A curcumina encapsulada em nanopartículas nestes materiais pode ser preparada por várias técnicas, tais como emulsão, precipitação e técnicas de evaporação de solventes19.

Xie et al.20 mostraram que a utilização de nanopartículas de PLGA (de 200nm) é capaz de elevar a biodisponibilidade oral relativa de curcumina em cinco a seis vezes em ratos. Além disso, outros estudos com nanopartículas de PLGA-curcumina (158nm) em animais relataram um aumento superior a 20 vezes na biodisponibilidade relativa de curcumina por via oral21. Em outro estudo experimental, o encapsulamento da curcumina, em lipossomas de lecitina (tamanho de partícula de aprox. 220nm), também levou a um aumento da biodisponibilidade deste composto bioativo22. A administração oral de complexos de curcumina-fosfolípido ou complexos de curcumina-fosfatidilcolina também parece aumentar sua absorção23. As micelas e complexos de fosfolipídios podem melhorar a absorção gastrointestinal de drogas naturais, aumentando seus níveis plasmáticos e reduzindo sua cinética de eliminação17.

Conclusão

Para melhorar a biodisponibilidade da curcumina, várias abordagens têm sido empreendidas. Estas

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abordagens envolvem o uso de adjuvantes, como piperina e quercetina, o uso de lipossomas, nanopartículas, ou, ainda, a utilização de complexos de fosfolipídios-curcumina. Apesar de sua baixa biodisponibilidade, a eficácia terapêutica da curcumina contra várias doenças, incluindo

câncer, doenças cardiovasculares, diabetes, artrite, doenças neurológicas e doença de Crohn, tem sido documentada. Melhorar a biodisponibilidade deste composto fenólico irá trazer benefícios para a redução do risco e o tratamento de diversas patologias.

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