Ricardo Caponero – Clínica de Oncologia Médica – São Paulo, SP - 2011Ricardo Caponero, Clínica de Oncologia Médica - São Paulo - SP - 2011

PANITUMUMABE

Declaração de Conflito de Interesses:Declaração de Conflito de Interesses:

• Participo de estudos clínicos patrocinados pelas empresas: Novartis; GlaxoSmithKline.

• Participo como palestrante de eventos das empresas: Aché; AstraZeneca; Bayer; GlaxoSmithKline; Helssin; Janssen-Cilag; MSD; Novartis; Pfizer; Sanofi-Aventis; Roche, Zodiac.

• Participo como membro do conselho consultivo das empresas: AstraZeneca; GlaxoSmithKline; Janssen-Cilag; Pfizer; Sanofi-Aventis; Merck; Novartis.

• Não possuo ações de quaisquer destas companhias farmacêuticas.

De acordo com a Resolução 1595/2000 do Conselho Federal de Medicina e RDC 102/2000 da ANVISA, declaro que:De acordo com a Resolução 1595/2000 do Conselho Federal de Medicina e RDC 102/2000 da ANVISA, declaro que:

Ricardo Caponero, 2011

Prêmio Nobel de Medicina e Fisiologia1984

Prêmio Nobel de Medicina e Fisiologia1984

Niels K. Jerne1911 – 1994

DenmarkBasel Institute for

ImmunologyBasel, Switzerland

Georges J.F. Köhler1946 – 1995

Federal Republic of GermanyBasel Institute for Immunology

Basel, Switzerland

César Milstein1927 –

Great Britain and ArgentinaMRC Laboratory of Molecular

Biology Cambridge, Great Britain

Evolução da tecnologia dos hibridomasEvolução da tecnologia dos hibridomas

MURINO100% de proteína do camundongo

QUIMÉRICO34% de proteína do camundongo

(Cetuximabe)

HUMANIZADO10% de proteína do

camundongo (Bevacizumabe)

HUMANO100% de proteína

humana(Panitumumabe)

Camundongo

Humano

mAbs de camundongomAbs recombinantes quiméricos

Anticorpos enxertados

mAbs trasfectados por fagos

mAbs humanos derivados de camundongo transgênico

1975 1984 1986 1990 1994

1986 1994 1997 2002 2006

11 anos 10 anos 11 anos 12 anos 12 anos

Muronomabe (OKT3) Abciximabe Daclizumabe Adalimumabe Panitumumabe

Desenvolvimento de mAbs anti-EGFRDesenvolvimento de mAbs anti-EGFR

Produção de anticorpos monoclonais humanosProdução de anticorpos monoclonais humanos

• Rato transgênico (ou outro bicho)

– Com os genes da imunoglobulina humana inserido em

seu genoma

– Que não produza seus próprios anticorpos

XenoMouse™

100% de proteína do camundongo

Camundongo

~10% de proteína do camundongo

Humanizado

~34% de proteína do camundongo

Quimérico Humano

100% deproteína humana

Cetuximabe Bevacizumabe Panitumumabe

Cetuximabe† Bevacizumabe Panitumumabe†

Pré medicação1Anti-histamínico + corticosteróide

(mandatório para a 1º, recomendado para infusões subsequentes)

Nenhuma Nenhuma

Reações infusionais• Todos os graus• Severa

20%25%2

<3%<1%3,4

3%<1%1

Yang XD, et al. Crit Rev Oncol Hematol 2001;38:17–23. 1. Erbitux®, MabThera®, Avastin®, Vectibix® European Public Assessment Reports as of May 2011; 2. Erbitux® US Package Insert as of May 2011, http://packageinserts.bms.com/pi/pi_erbitux.pdf; 3. Avastin® US Prescribing Information as of May 2011; 4. Kang and Saif. J Support Oncol 2007;5:451–7. † Monotherapy in mCRC. Data are not from comparative studies.

O Panitumumabe é o único anticorpo monoclonal totalmente humano aprovado para o tratamento do carcinoma colorretal

O Panitumumabe é o único anticorpo monoclonal totalmente humano aprovado para o tratamento do carcinoma colorretal

Outras vantagens dos mAbs humanosOutras vantagens dos mAbs humanos

• Evitam a formação de anticorpos antianticorpos

– Antimurinos (HAMAs)

– Antiquiméricos (HACAs)

• Reduzem o risco de:

– Reações anafiláticas

– Neutralização dos anticorpos terapêuticos

Yang X-D, Jia X-C, Corvalan JRF, Wang P, Davis CG. Crit Rev Oncol Hematol 2001; 38: 17-23

Fortunato Ciardiello, Giampaolo Tortora. N Engl J Med 2008; 358 (11): 1160-74

Superfamília de receptores ERBBSuperfamília de receptores ERBB

X

AR

AR

HB-EGF

ß cell

TGFα

EP NRG4

NRG2 NRG3

NRG1

ERBB1EGFR

ERBB2HER2

ERBB3HER3

ERBB4HER4

TK TK TK

Martin L, et al. J Clin Oncol 2007; 25: 2894-901

Ligação do EGF ao receptorLigação do EGF ao receptor

TK TK TK TK TK

EGF

EGF EGF

P

P

PP

P

P

Ativação de moléculas de sinalização intracelular

Aumento da proliferação celular, inibição da apoptose,

angiogênese neoplásica

Resultando em dimerização e autofosforilaçãoResultando em dimerização e autofosforilação

Martin L, et al. J Clin Oncol 2007; 25: 2894-901

Shc

PI3K

RafMEKK-1

MEKMKK-7

JNKERK

Ras

mTOR

Grb2

AKT

Sos-1

A ativação do EGFR desencadeia múltiplos processos

Via de transdução do sinal do EGFVia de transdução do sinal do EGF

Fortunato Ciardiello, Giampaolo Tortora. N Engl J Med 2008; 358 (11): 1160-74

ProliferaçãoInibição da Apoptose Transcrição

TGFα Interleukin-8 bFGF VEGF

MetastasesAngiogênese

Shc

PI3K

RafMEKK-1

MEKMKK-7

JNK ERK

Ras

mTOR

Grb2

AKT

Sos-1

Via de transdução do sinal do EGFVia de transdução do sinal do EGF

KRAS E BRAF em Carcinoma ColorretalKRAS E BRAF em Carcinoma Colorretal

• Mutações constitutivas do KRAS predizem resistência aos MoAbs anti-EGFR em CCR– Contexto refratário1

– Contexto 1ª-linha2–3

– Base para aprovação regulatória (EMEA) e diretrizes nacionais EUA (NCCN)

• O papel das mutações em outras proteínas transdutoras de sinal está sendo investivado– i.e. BRAF: Contexto refratário4

EGFR

RAS

RAF

MEK

MAPKAkt

PI3K

ProliferaçãoSobrevida

1. Lièvre. Cancer Res 20062. Van Cutsem, et al. NEJM 2009

3. Bokemeyer, et al. JCO 20094. Di Nicolantonio, et al. JCO 2008

Resposta com a dose convencional22%

Resposta com o incremento da dose ~5%

Não-respondedores:KRAS mutado: 40%

Não-respondedoresmutação BRAF: 10%

Não-respondedores:Perda do PTENOu mutação PI3K% ignorada

Não-respondedores:Razão ignorada% ignorada

KRASSelvagem

KRASMutado

Relações potenciais entre o status do KRAS e a resposta ao MoAb anti-EGFR, isolado ou em combinação com irinotecano em pacientes quimiorrefratários

Wong and Cunningham. J Clin Oncol 2008; 26 (35): 5668-70

Terapias disponíveis, dirigidas ao EGFRTerapias disponíveis, dirigidas ao EGFR

• Pequenas moléculas inibidoras de tirosinoquinases

– Gefitinibe

– Erlotinibe

• Anticorpos monoclonais

– Cetuximabe

– Panitumumabe

Manuel Hidalgo, 2009

Fortunato Ciardiello, Giampaolo Tortora. N Engl J Med 2008 358 (11): 1160-74

Anticorpos monoclonais Anti-EGFRAnticorpos monoclonais Anti-EGFR

Shc

PI3-K

RafMEKK-1

Ras

Grb2

AKT

Sos-1

Extracelular

Intracelular

Anticorpos monoclonais Anti-EGFRAnticorpos monoclonais Anti-EGFR

Inibição por ligação alostérica X Bloqueio do

ligante

EGF, TGF-a

EGF

L2 L2

L1L1

CR1

CR1

EGF

L1

L2

CR1

CR2

L1

L2

CR1

CR2

Johns TG, et al. J Biol Chem 2004; 279: 30375-84

Fortunato Ciardiello, Giampaolo Tortora. N Engl J Med 2008 358 (11): 1160-74

Panitumumabe: Anti EGFRPanitumumabe: Anti EGFR

• Anticorpo monoclonal IgG2 contra o

EGFRR, totalmente humano.

• Alta afinidade, KD = 5 x 10-11 M

• Inibe a fosforilação da tirosino

quinase induzida por ligante

100% proteína humana

Manuel Hidalgo, 2009

Resposta tumoral (CCR M1)Resposta tumoral (CCR M1)

Basal 6ª semana Melhor resposta

Data on file

Estudo fase I de PanitumumabeEstudo fase I de Panitumumabe

PD

PD

Panitumumabe em pacientes com CCR (20020408)Panitumumabe em pacientes com CCR (20020408)

Panitumumabe 6,0 mg/kg q2s + MCS(n = 231)

Melhor Cuidado deSuporte (MCS) (n = 232)

Estudo opcionalde cruzamento p/panitumumabe(n = 176)

76% dos pacientes com apenas MCS entraram no estudo de cruzamento

Estratificação: Escore ECOG: 0 – 1 vs. 2 Região geográfica

Principais critérios de inclusão: Progressão de doença na

avaliação tomográfica após fluoropirimidina, irinotecano e oxaliplatina

Positividade padrão membrana na coloração para o EGFR em ≥1% das células tumorais

Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2007; 25:1658-64ClinicalTrials.gov identifier: NCT00113763; www.amgentrials.com; protocol ID: 20020408.

CCRMetastático(n=463)

R

1:1

S

E

G

U

I

M

E

N

T

O

Eric van Cutsen, et al. J Clin Oncol 2007; 25 (13): 1658-64

RecrutadosN = 1.040

RandomizadosN = 463

Falhas na inclusãoN = 577

Panitumumabe + MCSN = 231

Melhor Cuidado de SuporteN = 232

Panitumumabe após cruzamento

N = 176

Eric van Cutsen, et al. J Clin Oncol 2007; 25 (13): 1658-64

Eric van Cutsen, et al. J Clin Oncol 2007; 25 (13): 1658-64

2 4 6 8 10 12 14 16 18

7,3

12,3

Liv

res

de

Pro

gre

ss

ão

(%

)

Semanas

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52

HR: 0,45 (IC95%: 0,34 - 0,59)P < 0,0001

Panitumumabe + MCS (n = 124)

MCS (n = 119)

Panitumumab vs BSC: SVLPPanitumumab vs BSC: SVLP

Rafael G. Amado, et al. J Clin Oncol 2008; 26 (10): 1626-34

K-ras natural (selvagem)

2 4 6 8 10 12 14 16 18

7,37,4

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52

HR: 0,99 (IC95%: 0,73 - 1,36)

Panitumumabe + MCS (n = 84)

MCS Apenas (n = 100)

Panitumumab vs BSC: SVLPPanitumumab vs BSC: SVLP

K-ras mutadoL

ivre

s d

e P

rog

res

sã

o (

%)

Semanas

Rafael G. Amado, et al. J Clin Oncol 2008; 26 (10): 1626-34

Eric van Cutsen, et al. J Clin Oncol 2007; 25 (13): 1658-64

Eric van Cutsen, et al. J Clin Oncol 2007; 25 (13): 1658-64

Peeters M, et al. ASCO 2007

Qu

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Pru

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0

20

40

60

80

10093

54 53 53

38

2017 1615

25 6

30 0 0

• todos os graus de toxicidade • graus 3 ou 4 de toxicidade

CCR – Estudos com Panitumumabe em monoterapiaCCR – Estudos com Panitumumabe em monoterapia

Hiperpigmentação

Alterações capilares

Telangiectasia Paroníquia

Pele seca, fissurasDermatite acneiforme

Semanas

Van Cutsem E. Oncologist 2006; 11:1010-17.

Toxicidade dermatológica do PanitumumabeToxicidade dermatológica do Panitumumabe

Fases das possíveis reações cutâneas

Jean-Yves Douillard, et al. J Clin Oncol Nov 1st 2010; 28 (31): 4697-705

K-ras selvagem K-ras mutado

Panitumumabe (Vectibix®)Panitumumabe (Vectibix®)

• Vectibix® é indicado como monoterapia para o

tratamento de pacientes com expressão de EGFR

• Carcinoma colorretal metastático, com KRAS não

mutado (natural ou selvagem “wild-type”)

• Após falha a regimes contendo fluoropirimidina,

oxaliplatina, e irinotecano

IndicaçãoIndicação

Vectibix® Resumo das características do produto - 2011

Panitumumabe (Vectibix®)Panitumumabe (Vectibix®)

• A dose recomendada é de 6mg/Kg de massa corpórea.

• Por via endovenosa.

• Administrada a cada duas semanas.

PosologiaPosologia

Vectibix® Resumo das características do produto - 2011

Contra IndicaçõesContra Indicações

• Histórico de reações de hipersensibilidade graves

ou potencialmente fatais à substância ativa ou a

qualquer um dos excipientes.

• Pneumonite intersticial ou fibrose pulmonar.

• Menores de 18 anos (insuficiência de dados de

segurança e eficácia).

ConclusõesConclusões

• O Panitumumabe é o primeiro e único anticorpo

monoclonal totalmente humano com efetividade e

segurança estabelecidas em todas as linhas de

tratamento do carcinoma colorretal metastático.

• O Panitumumabe é o único anticorpo anti-EGFR

com resultados positivos em estudos de fase III

baseados em dados prospectivos do KRAS.

Ricardo CaponeroClínica de Oncologia Médica

ricapone@uol.com.brricardo.caponero@uol.com.br