Ruffo de Freitas Júnior ASSOCIAÇÃO DE COMBATE AO CÂNCER EM GOIÁS Update no tratamento...
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Ruffo de Freitas JúniorRuffo de Freitas Júnior
ASSOCIAÇÃO DE COMBATE AO ASSOCIAÇÃO DE COMBATE AO CÂNCER EM GOIÁSCÂNCER EM GOIÁS
Update no tratamento avançado:
Hormonioterapia
Update no tratamento avançado:
Hormonioterapia
Conflito de interesses
• Pesquisador: Astrazeneca, Roche, GSK, Amgen, Novartis
• Palestrante: Astrazeneca, Roche, GSK, Pfizer
Veronesi et al, 1995Veronesi et al, 1995
Metástase
RegionalizadoLocalizado1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
0 10 20 30 40 50 60
Câncer de mama, Goiâna 1995 - 2003: Câncer de mama, Goiâna 1995 - 2003: Sobrevida segundo a extensão da doença (60 meses)Sobrevida segundo a extensão da doença (60 meses)
Ext
Meses
p < 0,001 / Localizada (84,1%)
Nunes et al UFG, 2011RCBP & Rede Goiana de Pesquisa em MastologiaRCBP & Rede Goiana de Pesquisa em Mastologia
Metástase
Regional
Localizado1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Câncer de mama, Goiânia 1995 – 2003Câncer de mama, Goiânia 1995 – 2003Sobrevida segundo extensão da doença (120 meses)Sobrevida segundo extensão da doença (120 meses)
RCBPRCBPExt
0 20 40 60 80 100 120
Meses
p < 0,001 / Localizada (70,2%)
Nunes et al UFG, 2011RCBP & Rede Goiana de Pesquisa em MastologiaRCBP & Rede Goiana de Pesquisa em Mastologia
História Natural
Kennecke H et al. JCO 2010;28:3271-3277
RFJrRFJr
SERMsTamoxifenoRaloxifen
ANTIESTROGÊNICO PURO
Fulvestranto
INIB. DA AROMATASE
Tipo I Tipo II
Exemestane Letrozol
Anastrozol
Análogos do GnRH
Goserelina
Quimioterapia citotóxica
Crise visceral Crise visceral
Outros padrões de metástasesOutros padrões de metástases
Potencialmente hormônio sensível?Potencialmente hormônio sensível?
Pré-menopausaPré-menopausa Pós-menopausaPós-menopausa
RespostaResposta
Tamoxifeno/Progestágenos
OoforectomiaAgonista GnRH
Tamoxifen
Inibidor Aromatase/
Fulvestranto
simsim
simsim
nãonão
nãonão
Discordância entre tu 1ario e recidivaEstudos prospectivos: n=258
BRITS (UK)DESTINY (Can)
Amir et al, ASCO 2010.
RE: 13%
RP: 28%
HER2: 5%
Mudança na conduta: 16%
Biópsias (NNT): 6,3
Eficácia de IAs de terceira geração vs tamoxifeno em primeira linha em paciente HR+
TTP
SG
*Diferença significativa
Bonneterre et al 2001Nabholtz et al 2003
Mouridsen et al 2003
ANA(n=305)
10.7*
40.8
TAM(n=306)
6.4
41.3
LET (n=453)
9.4*
34
TAM(n=454)
6.0
30
Bonneterre et al. J Clin Oncol 2000; 18: 3748-3757Nabholtz et al. Eur J Cancer 2003; 39: 1684-1689
Mouridsen et al. J Clin Oncol 2003; 21: 2101-2109Robertson et al SABCS 2010
TTP = tempo até progressão SG = sobrevida global
Comparação indireta das taxas de benefício clínico em estudos de tratamento de segunda linha
Taxa de BC (RC + RP + DE ≥24 semanas) (%)
Fulvestranto1Anastrozol1
Anastrozol2
Letrozol2
Exemestano3
1Robertson et al. Cancer 2003; 98: 229–238; 2Rose et al. Eur J Cancer 2003; 39: 2318-23273Kaufman et al. J Clin Oncol 2000; 18: 1399-1411; 4Buzdar et al. J Clin Oncol 2001; 19: 3357-3366
5Dombernowsky et al. J Clin Oncol 1998; 16: 453-461; 6Buzdar et al. Cancer 1998; 83: 1142-1152
0 10 20 30 40 50
Acetato de megestrol3
Letrozol4
Acetato de megestrol4
Letrozol5
Acetato de megestrol5
Anastrozol6Acetato de megestrol 6
40% vs 42%
32% vs 35%
30% vs 30%
35% vs 37%
27% vs 23%
41% vs 44%
Opções para endocrinoterapia na doença avançada
1a linha
2a linha
4a linha
3a linha
IA não estereoidal
ExemestanoFulvestranto
FulvestrantoExemestano Tamoxifeno
Tamoxifeno TamoxifenoExemestanoou
Fulvestranto
A combinação fulvestranto mais letrozol é mais ativa do que qualquer dos agentes sozinho em xenoenxertos
tumorais
Alteração no volumetumoralmédio(%)
Semanas0 38
0
100
200
300
400
500
600
700
800
2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36
Fulvestranto (1mg/dia)Letrozol (10 µg/dia)Fulvestranto (1mg/day) + Letrozol (10 µg/dia)Controle
Brodie et al. Clin Cancer Res 2003; 9 (Suppl): 455s-459s
SABCS, 2011; Mehta et al. N Engl J Med 2012;367:435-44
SWOG: 0226 Sobrevida livre de progressãoAnastrozol vs Anastrozol + Fulvestranto
SABCS, 2011; Mehta et al. N Engl J Med 2012;367:435-44
SWOG: 0226 Sobrevida GlobalAnastrozol vs Anastrozol + Fulvestranto
SABCS, 2011; Mehta et al. N Engl J Med 2012;367:435-44
Anastrozol vs Anastrozol + FulvestrantoSWOG 0226 vs FACT
SWOG 226 FACT
Uso prévio de Tamoxifeno
40% 69%
Metástase inicial
39% 7%
Estudo FACE: Benefício clínicoFulvestranto por linha de tratamento endócrino
Steger et al, 2005
Câncer de mama avançado (n=4735) Neoadjuvância (n=695)
Tamoxifeno ± gefitinibe (n=290)
Anastrozol ± gefitinibe (n=174)
Letrozol ± trastuzumabe (n=370)
Tamoxifeno ± trastuzumabe (n=280)
Anastrozol ± trastuzumabe (n=207)
Fulvestranto ± trastuzumabe (n=120)
Letrozol ± lapatinibe (n=1280)
Fulvestranto ± lapatinibe (n=324)
Letrozol ± tipifarnibe (n=120)
Letrozol ± CCI-779 (n=992)
Letrozol ± bevacizumabe (n=378)
Letrozol ou anast. ± sorafenibe (n=200)
Anastrozol ± gefitinibe (n=206)
Gefitinibe ± anastrozol ( n=53)
Letrozol ± RAD 001 (n=270)
Letrozol ± lapatinibe (n=91)
Letrozol ± bevacizumabe (n=75)
Sumário de Estudos ClínicosCombinações de agentes hormonais + alvo-dirigidos
Doença metastática
Estratégia de
InibiçãoInibição do receptor do
FC
ErbB2
(CALGB)Em
andamento
(UCLA)Em andamento
Resultado positivo num estudo pequeno (TAnDEM)
Fulvestranto(n=120)
Tamoxifeno(n=280)
Letrozol(n=300)
T+A vs A: Taxa de resposta= 20.3 vs 6.8%; SLP= 4.8 vs 2.4 ms; benefício clínico = 42.7 vs 27.9%.
±Trastuzumabe
Anastrozol (n=207)
Em andamento
Trastuzumabe e Tratamento Endócrino
0
200
Dias
Fulvestranto mais gefitinibe retarda o aparecimento de resistência nos tumores
CF-7 / HER2 in vivo
1 30 60 90 120 150
EstradiolFulvestranto
400
600
800
1000
1200
1400Volume tumoral(mm3)
Fulvestranto + gefitinibe
Massarweh et al. Breast Cancer Res Treat 2002; 76 (Suppl): 571, abs 247
Fulvestranto e TrastuzumabeCa mama RE (+), HER2 (+++)
Letrozol(n=91)
Doença metastática Neoadjuvante
Estratégia de
Inibição
ErbB1
ErbB2
+
•Inclui 219 pacientes HER2 +
Letrozol(n=1280)
Fulvestranto (n=324) ±
Lapatinibe
•HER2+ e/ou HER1+
(CALGB 40302)
Lapatinibe e Tratamento Endócrino
Inibição do receptor do FC
Ligação “cross-talk” entre as vias de transdução de sinal intracelular
Proliferação celular
Estudo BOLERO 2Mulheres pós-menopáusicas com CMM, refratárias à letrozol
ou anastrozol
Baselga J, et al ECCO/ESMO 2011 Abstract: 9LBA.
Resposta global 9,5% 0,4% P,0,0001
Beneficio clínico 33,4% 18% P<0,0001
Tempo p/ progres. 10,6m 4,1m P<00001
BOLERO-2: Objetivo primárioTempo livre de progressão
Take Home Messages
Para tumores hormonio seniveis metastátios, é posível mudar a história natural da doença
A endocrinoterapia sequencial permite prolongar a sobrevida, mantendo a qualidade de vida
Na recidiva, sempre que possível, rebiopsiar o sitio metastático.
O sequencialemto endócrino deve ser individualizado entre IA e fulvestranto.
Associação de drogas parece ser uma ótima avenida nos anos porvir.
Ruffo de Freitas Júnior
Ruffo de Freitas Júnior
SBM – Sociedade Brasileira de Mastologia