Auto-imunidadeDoenças auto-imunes

Sandra Bertelli Ribeirosandrabertelliribeiro@hotmail.comDoutoranda Lab. de Imunologia

Célula tronco-hematopoiéticaPluripotente.- Progenitor linfóide comum- Progenitor mielóide comum

TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA

Linfócito + antígeno Proliferação/ imunogênico diferenciação

Linfócito + antígeno Apoptose/ tolerogênico anergia

Linfócito + antígeno Sem resposta

não-imunogênico

ATIVAÇÃO

TOLERÂNCIA

IGNORÂNCIA

Os antígenos próprios sãogeralmente tolerogênicos.

Os antígenos provenientes demicrorganismo são imunogênicos.

TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA

TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA

- O sistema imune não deve reagir contra antígenos próprios do indivíduo.

- TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA: é a não responsividade a antígenos.

COMO A TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA É ESTABELECIDA?

TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA

A tolerância imunológica é estabelecida pela exposição dos linfócitos aos

antígenos.

TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA

ANTÍGENOS PRÓPRIOS

TOLEROGÊNICOS

IGNORADOS

TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA

TOLERÂNCIA CENTRAL: Induzida quando os linfócitos em

desenvolvimento encontram estes antígenos nos órgão linfóides

geradores.

TOLERÂNCIA CENTRAL DE LINFÓCITOS T

Se no timo um linfócito T interagefortemente com um antígeno próprioapresentado via MHC este linfócitorecebe sinais que estimulam aapoptose.

SELEÇÃO NEGATIVA

TOLERÂNCIA CENTRAL DE LINFÓCITOS T

SELEÇÃO NEGATIVA :

OCORRE A ELIMINAÇÃO DE LINFÓCITOS QUEINTERAGEM FORTEMENTE COM O ANTÍGENOPRÓPRIO.

Linfócitos B que reagem comantígenos próprios na medula ósseatanto podem ser destruídos comopodem alterar a especificidade do seureceptor.Seleção negativaEditoramento do receptor

TOLERÂNCIA CENTRAL DE LINFÓCITOS B

Editoramento do receptor

As células podem reativar a suamaquinaria de recombinação do genede imunoglobulina e passa destaforma a expressar uma nova cadeialeve que se associa a cadeia pesadapreviamente expressa.

Desenvolvimento e a sobrevivência dos linfócitos T

Os progenitores de células T desenvolvem-se na medula óssea e migram para o TIMO

Seleção positiva e negativa ocorreno timo. Migram para os órgão linfóides

periféricosCélulas T ativadas migram paralocais de infecção

Células T quereagem fortementecom antígeno própriosão eliminados

Desenvolvimento e a sobrevivência dos linfócitos B

Geração de receptores de células Bna medula óssea

Seleção negativa na medula óssea ou editoramento do receptor

SELEÇÃO NEGATIVA ?????

Células B migram para os órgão linfóides periféricos

BaçoCélulas B maduras expressam IgM e IgD

Células B ativadas originam os plasmócitos e células B

de memória

Interação com auto-antígenos

Apoptose Anérgica Ignorante Madura

TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA

TOLERÂNCIA PERIFÉRICA: Quando os linfócitos maduros encontram estes antígenos próprios nos orgãos

linfóides periféricos.

TOLERÂNCIA PERIFÉRICA

A TOLERÂNCIA PERIFÉRICALINFÓCITOS T: É induzida quando ascélulas T maduras reconhecem osantígenos próprios nos tecidosperiféricos levando a inativaçãofuncional ou morte.

Apoptose = Morte celular

Anérgica = São células que não receberam a estimulação necessária para ser ativada, falta co-estimulação.

Ignorante = a interação com o auto-antígeno é fraca que poucos sinais intracelulares são emitidos após a ligação, migra para a periferia mas permanece ignorante.

Madura = Sem reação auto-reativa que migra para a periferia e amadurece.

Interação com auto-antígenos

Deleção

Células T que reconhecemantígenos próprios podem expressarum receptor de morte chamado Fas(CD 95) e o seu ligante (FasL).

TOLERÂNCIA PERIFÉRICA

TOLERÂNCIA PERIFÉRICA DELINFÓCITOS B:Os linfócitos B maduros que encontramantígenos na periferia entram emanergia e não podem respondernovamente àquele antígeno.

As doenças auto-imunes assemelham-se ás respostas imunes normais contra patógenos, só que neste caso o reconhecimento ocorre para

antígenos próprios.

Auto-imunidade

Auto-imunidade

- Normalmente os mecanismos de autotolerância previnem a auto-imunidade.

Apesar dos processos seletivos, alguns linfócitos auto-reativos

sofrem maturação, podendo consequentemente, serem ativados para

desencadear doença auto-imune.

...“mesmo o linfócito que tenham o mínimo grau de auto-reatividade poderiam também provocar

uma resposta imune ao que é estranho”...

� Auto-imunidade� Doenças Auto-Imunes Órgão-Específicas:É restrita a órgão específicos

� Doenças Auto-Imunes Sistêmicas:Diferentes tecidos são atingidos

Doenças auto-imunes

• Auto-anticorpos.

• Células T auto-reativas

Quais as partes do Sistema Imune são importantes para causar as doenças auto-imunes?

Quais as partes do Sistema Imune são importantes para causar as doenças auto-imunes?

- Auto-anticorpos

Miastenia gravis

Quais as partes do Sistema Imune são importantes para causar as doenças auto-imunes?

- Células T auto-reativas

� Mecanismos de indução de auto-imunidade:

� Liberação de Ag sequestradosCélulas linfóides podem não ser expostas a alguns antígenos

próprios durante sua diferenciação. Entretanto, quando este contato é resultante de trauma ou cirurgia podem levar à estimulação de uma resposta imune e iniciação de uma doença autoimune.

Sítios imunologicamente privilegiados: câmara anterior do olho, cérebro.

Doenças auto-imunes

Doenças auto-imunes

� Mecanismos de indução de auto-imunidade:� Mimetismo molecularAntígenos em certos patógenos têm determinantes

que fazem reação cruzada com antígenos próprios e uma resposta imune contra esses determinantes podem levar a células efetoras ou anticorpos contra antígenos tissulares.

Doenças auto-imunes

Doenças Auto – imunes e o Papel das infecções

AUTOTOLERÂNCIA

Doenças Auto – imunes e o Papel das infecções

Microrganismos podem ativar as APCs a expressar co-estimuladores e, quando estas apresentam antígenos próprios, os linfócitos T auto-reativos são ativados e não se tornam tolerantes.

Doenças Auto – imunes e o Papel das infecções

Alguns antígenos microbianos podem ter reação cruzada com antígenos próprios. Portanto, as respostasImunes iniciadas pelos microrganismos podem ativar linfócitos T específicos para os antígenos próprios.

� Mecanismos de indução de auto-imunidade:� Ativação de linfócitos que se ligam a antígenos

próprios com baixa afinidade “ignorantes”:A alteração da disponibilidade ou da forma como um

antígeno próprio se apresenta pode ativar células T e B antes ignorantes.

Antígenos intracelulares- morte do tecido e inflamação – exposição do antígeno – ativação de células B e T.

Doenças auto-imunes

Inflamação

Nas doenças auto-imunes os auto-antígenos leva à inflamação crônica, levando a liberação de mais auto-antígenos.

Doenças auto-imunes também são classificadas por mecanismos de lesão tecidual

Células T reguladoras e a autoimunidade

As células T reguladoras atuam (in vitro):- Suprimindo a proliferação de células T.-Secreção de IL-10 e TGF-β.-IL-10 interfere na diferenciaçãode células dendríticas, inibindo a secreção de IL-12.-A inibição de IL-12 prejudica as células dendríticas em promovera ativação de células T e a diferenciação de TH1.

ESCLEROSE MÚLTIPLAMedulaCérebro

Envolvimento de fatores genéticos e externos como infecção viral

(RANSOHOFF, 2003)

ESCLEROSE MÚLTIPLA

EAE – Encefalomielite autoimune experimental

A Esclerose Múltipla (EM) é uma doença inflamatóriacrônica desmielinizante do Sistema Nervoso Central(SNC).A Encefalomielite Autoimune Experimental (EAE) é omodelo animal para estudo da EM.

ENCELOFALOMIELITE AUTO-IMUNE EXPERIMENTAL(EAE)

MOG35-55 + Adjuvante completo de Freund

Paralisia

( YANG, 2003; AGDAMI et al., 2008)

Preparo da emulsãopeptídeo MOG 35-55+ AdjuvanteCompleto de Freund

Aplicação de 100µLdaemulsão via sub cutâneaem ambos os lados dabase da cauda.

No dia da imunização e após 48 horas serãoaplicados 100 ng detoxina pertussis.Tratamento com o

análogo 4 a partir14º dia após a indução.

Etapa in vivo:

(adaptado por De Paula et al., 2008)

INDUÇÃO DA EAEAvaliação dos sinais clínicos:

• Avaliação da média dos pesos e escore clínico:

Tratamento 1

Tratamento 2