Seguimento Farmacoterapêutico – Método Dáder

Módulo 7 Seguimento Farmacoterapêutico – Método Dáder

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Objetivo 1. Entender a necessidade do seguimento farmacoterapêutico no âmbito da prestação

de cuidados farmacêuticos

Objectivo que se pretende alcançar com a utilização de medicamentos melhorar a qualidade de vida dos

doentes, através da cura das doenças ou, quando isto não e possível, controlar as suas consequências e os

seus sintomas.

Medicamentos constituem a "arma terapêutica" mais usada para manter ou melhorar a saúde da

população.

O SF deve ser completo e sistematizado e deve ser feito ao longo dos anos.

Permite seguir ao longo do tempo os problemas de saúde dos doentes

Não há uma vasta implementação em Portugal

Nasceu em 1999 (é recente) na Universidade de Granada

É leccionado em Portugal há poucos anos (2 ou 3 anos)

Têm sido desenvolvidos cursos sobre este tema

Em muitas ocasiões a farmacoterapia falha.

Isto acontece quando os medicamentos causam dano (não são

seguros) e/ou quando não atingem o objectivo para o qual foram

prescritos (não são efectivos).

Fracassos da farmacoterapia:

Publicados em numerosos estudos

Atualmente não existem dúvidas de que provocam perdas na saúde dos doentes e perdas económicas

ao conjunto da sociedade

Também se demonstrou que são, em grande percentagem, evitáveis.

Justifica o desenvolvimento do conceito de Cuidados Farmacêuticos (CF), que pretende trazer soluções

para este problema de Saúde Pública e constituir uma resposta efectiva para detectar, prevenir e resolver

estes fracassos da farmacoterapia.

Os Cuidados Farmacêuticos englobam todas as actividades assistenciais do farmacêutico orientadas para o

doente que utiliza medicamentos. Entre estas actividades está o seguimento farmacoterapêutico (SF).


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Objetivo 2. Definir o conceito atual de seguimento farmacoterapêutico e compreender os

objetivos e procedimentos

O seguimento farmacoterapêutico é uma prática clínica que pretende monitorizar e avaliar

continuamente, a farmacoterapia do doente com o objectivo de melhorar os resultados em saúde.

O profissional mais qualificado para realizar o SF é o farmacêutico pela sua:

formação específica em medicamentos

acessibilidade

motivação para que o seu trabalho assistencial seja reconhecido

Definição actual SF:

Em relação à definição de SF é necessário fazer as seguintes considerações:

Constitui uma actividade profissional, na qual o farmacêutico tem que assumir a responsabilidade pelas

necessidades que os doentes têm em relação aos seus medicamentos não se trata de uma simples

aplicação de conhecimentos técnicos, mas sim do farmacêutico ser capaz de utilizá-los e aplicá-los para

avaliar e intervir em cada situação

Pode haver medo de assumir a responsabilidade

Temos de estar seguros daquilo que fazemos

Detecção

Prevenção

Resolução dos resultados

negativos associados à

medicação

conduz inevitavelmente à monitorização e avaliação contínua (ininterrupta e indefinida no tempo) dos efeitos dos medicamentos que o doente utiliza

Isto transforma o SF numa actividade clínica, na qual o farmacêutico vai detectar alterações no estado de saúde do doente atribuíveis ao uso da medicação

O farmacêutico deve dedicar-se inteiramente a isso


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Para realizar este trabalho deverá utilizar e medir variáveis clínicas (sintomas, sinais, eventos clínicos,

medições metabólicas ou fisiológicas) que permitam determinar se a farmacoterapia está a ser necessária,

efectiva e/ou segura.

É necessário ter meios

O objectivo é obter resultados

Registo de alterações, muitas delas não mensuráveis. Ex. sintomas

A realização do SF implica a necessária colaboração e integração do farmacêutico na equipa

multidisciplinar de saúde que atende o doente.

Dentro desta equipa, o farmacêutico deve conhecer e definir qual é a sua função na gestão e no

cuidado dos problemas de saúde do doente e fornecer o seu parecer clínico, elaborado na

perspectiva do medicamento, sempre que considere conveniente.

O SF deve ser disponibilizado de modo contínuo significa que o farmacêutico deve cooperar e

colaborar com o doente por tempo indeterminado (compromisso)

Para isto, o farmacêutico tem de:

se envolver, não apenas, na prevenção ou resolução dos RNM quando estes surgem, mas

também, no tratamento integral dos problemas de saúde do doente

desenvolver acções educativas

monitorizar os tratamentos e os seus efeitos

realizar qualquer actividade que permita optimizar o cuidado dos problemas de saúde e

obter o maior benefício possível da farmacoterapia que o doente utiliza.

Para promover a continuidade do SF no tempo, este engloba o desenvolvimento de um plano de actuação

destinado a preservar ou a melhorar o estado de saúde do doente, avaliando continuamente os resultados

das intervenções realizadas.

No centro (cerne) está o medicamento; este depois relaciona-se com as patologias.

O SF realiza-se de modo sistematizado significa que se ajusta às orientações ou normas,

ordenadamente relacionadas entre si, que contribuem para atingir o objectivo: melhorar ou manter o

estado de saúde do doente. Como tal, o SF necessita da concepção e do desenvolvimento de

procedimentos (métodos), facilmente aplicáveis, em qualquer âmbito assistencial, que definam um modo

estruturado e ordenado de actuar, e que, por sua vez, ajudem a focar o trabalho do farmacêutico.

Método Dáder de Seguimento Farmacoterapêutico desenvolvido pelo “Grupo de Investigación en

Atención Farmacéutica de la Universidad de Granada”


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Apresenta-se como uma ferramenta útil, permitindo ao farmacêutico seguir normas claras e simples para

realizar SF de forma sistematizada.

Objetivo 3. Clarificar os conceitos atuais de problemas relacionados com os medicamentos

(PRM) e de resultados negativos associados a medicação (RNM) no âmbito dos cuidados

farmacêuticos

PRM

"aquelas situações que causam ou podem causar o aparecimento de um resultado negativo associado

ao uso de medicamentos.”

passam a ser todas as situações que colocam o utilizador de medicamentos em maior risco de sofrer um

RNM.

Neste momento, os PRM e os RNM estão perfeitamente diferenciados.

Para além disto, o FORO propõe uma listagem, não exaustiva nem excludente, de PRM que podem ser

apontados como possíveis causas de um RNM:

Administração errada do medicamento

Características pessoais

Conservação inadequada

Contra-indicação

Dose, esquema terapêutico e/ou duração não adequada

Duplicação

Erros na dispensa

Erros na prescrição

Incumprimento

Interacções

Outros problemas de saúde que afectam o tratamento

Probabilidade de efeitos adversos

Problema de saúde insuficientemente tratado


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Outros

É preciso entender que garantir o processo de uso de um medicamento não assegura que se atinjam

resultados positivos no doente.

O SF procura resolver RNM manifestados no doente. Estes poderão ser detectados, pois existem

variáveis clínicas que permitem confirmar a sua presença.

SF também tem de prevenir o aparecimento ou a manifestação de RNM no doente.

Estes RNM podem não ter aparecido, mas apresentam uma elevada probabilidade de se manifestarem, ou

então não existe a possibilidade de confirmar a sua presença, por não se dispor de uma variável clínica que

permita avaliar o seu estado (existe o problema de saúde, mas não pode ser medido).

Nestes casos, embora não se possa confirmar a presença do RNM, poder-se-á identificar a(s) situação(ões)

de risco (PRM ou outras causas) que aumenta(m) a probabilidade do RNM aparecer ou se manifestar. Estes

casos serão designados por suspeitas de resultados negativos da medicação.


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Necessária

Efectiva

Segura

Objetivo 4. Conhecer a classificação dos resultados negativos associados à medicação (RNM)

Na classificação dos RNM,

consideram-se 3 premissas

que a farmacoterapia utilizada

pelos doentes deve cumprir:

O(s) medicamento (s) que origina(m) um RNM não cumpriu, pelo menos, uma destas premissas. Assim

sendo, o RNM (ou a suspeita de RNM, depende da situação) classificar-se-á em função da (s) premissa (s)

que “não se cumpre (m) ”:

Inefectividade quantitativa não toma a quantidade correcta; dose inadequada

Por exemplo:

Doente com HTA (único problema de saúde), que tem prescrito Enalapril 20 mg (1-0-0) e que não cumpre o

tratamento (toma-o dia sim, dia não). Os seus valores médios de pressão arterial são 160/100. O RNM é a

elevação da PA e classificar-se-ia como uma inefectividade (é a premissa que o medicamento não cumpre)

deve existir um

problema de

saúde que

justifique o seu

uso

deve atingir os objectivos terapêuticos planeados

não deve produzir nem agravar outros problemas de saúde


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quantitativa (o doente não toma a quantidade que lhe prescreveram). Neste caso, o PRM seria o

incumprimento.

Objetivo 5. Conhecer o tipo de informação que deve constar da história farmacoterapêutica do

doente em seguimento farmacoterapêutico

História farmacoterapêutica

Conjunto de documentos, elaborados e/ou reunidos pelo farmacêutico durante o processo de assistência

ao doente, que contêm os dados, opiniões (pareceres clínicos) e informações de qualquer índole,

destinados a monitorizar e a avaliar os efeitos da farmacoterapia utilizada pelo doente.

Em traços gerais, na história farmacoterapêutica recolhe-se informação sobre:

Motivo da oferta do serviço de SF.

Problemas de saúde e efeitos ou resultados devidos à utilização da farmacoterapia.

A história farmacoterapêutica deve conter a informação clínica que permita avaliar o estado de

saúde do doente e as alterações que ocorrem, em consequência, do uso dos medicamentos:

• Medições clínicas (ex.: valores de glicemia, pressão arterial, etc.)

• Sintomas e sinais

• Eventos clínicos

Outras apreciações que o doente possa fazer sobre a evolução dos seus problemas de saúde.

Farmacoterapia do doente.

Inclui-se a informação sobre datas de início e fim de uso dos medicamentos, ajustes nas doses,

dosagens e esquemas terapêuticos, alterações da forma farmacêutica e via de administração,

médicos prescritores, etc.

Apreciações do farmacêutico.

Na história farmacêutica devem estar todos os pareceres elaborados pelo farmacêutico acerca do

estado de saúde e da farmacoterapia do doente. Estas apreciações podem constituir, em muitas

ocasiões, o fundamento das decisões tomadas durante o SF.

Planificação, evolução e resultado das intervenções farmacêuticas realizadas para melhorar ou

preservar os resultados da farmacoterapia.

Trata-se de toda a informação relacionada com as acções empreendidas pelo farmacêutico para

atingir os objectivos acordados com o doente durante o SF. Anotam-se as alterações produzidas na

conduta e nos comportamentos do doente, as decisões médicas tomadas em resposta às

intervenções realizadas, assim como, a informação que permita determinar a evolução do estado

de saúde do doente, após as intervenções.

Consentimento informado, relatórios para o médico e outros profissionais de saúde.


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Dados de contacto do doente.

Para facilitar a elaboração da história farmacoterapêutica, o Método Dáder propõe utilizar uma série de

documentos de registo, que permitem recolher a informação gerada durante o SF, de forma ordenada e

estruturada. Entre estes documentos de registo, encontram-se os seguintes:

1. A pasta da história farmacoterapêutica

- serve de capa para todos os documentos que se

vão acumulando durante o processo assistencial ao

doente

- além disto, servirá para anotar o motivo da oferta

do serviço e do início do SF

2. As folhas da entrevista farmacêutica

- permitem recolher informação sobre os

problemas de saúde, os medicamentos e os

parâmetros clínicos (mensuráveis) do doente

3. O estado da situação - destinado à análise do caso e à avaliação da

farmacoterapia

4. As folhas do plano de actuação

- onde se definem os objectivos a atingir com o

doente

- onde se programam as intervenções farmacêuticas

empreendidas para os concretizar

5. As folhas das entrevistas sucessivas - onde se anotará a informação proveniente dos

encontros reiterados com o doente

6. As folhas de intervenção

- as intervenções realizadas para melhorar ou

preservar o estado de saúde do doente

- resumem e servem como sistema de notificação

com o programa Dáder de SF

Objetivo 6. Conhecer o método Dáder de seguimento farmacoterapêutico e as diferentes etapas

do método

Método Dáder de Seguimento Farmacoterapêutico

Procedimento operativo simples que permite realizar SF a qualquer doente, em qualquer âmbito

assistencial, de forma sistematizada, continuada e documentada.

A sua aplicação permite registar, monitorizar e avaliar os efeitos da farmacoterapia utilizada por

um doente, através de procedimentos simples e claros.

Baseia-se em obter informação sobre os problemas de saúde e a farmacoterapia do doente para ir

elaborando a história farmacoterapêutica.

A partir da informação contida na história, elaboram-se os estados da situação do doente, que permitem

visualizar o “panorama” sobre a sua saúde e o seu tratamento em distintos momentos, assim como avaliar

os resultados da farmacoterapia.


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Em consequência da avaliação e da análise dos estados da situação, estabelece-se um plano de actuação

com o doente, onde ficarão registadas todas as intervenções farmacêuticas que se considerem oportunas

para melhorar ou preservar o seu estado de saúde.

Estabelece normas básicas para a realização do SF

Caracteriza-se por ser adaptável e por se ajustar às particularidades do local assistencial.

Também se distingue por evoluir (melhorar) e adequar-se às necessidades de uma actividade

clínica - o SF, que está em contínuo desenvolvimento o método tende a sofrer reformas ou

inovações (actualizações) devidas à experiência adquirida com a prática do SF, que por sua vez,

levam a contínuas revisões do método

As modificações no método surgem, fundamentalmente, baseadas na experiência acumulada pelos

farmacêuticos que o utilizam, nas investigações realizadas graças ao envio das intervenções farmacêuticas

para o Programa Dáder.

A utilidade deste procedimento manifesta-se quando se percebe o elevado número de farmacêuticos, de

diversos países do mundo, que o põem em prática. Igualmente, destaca-se a sua capacidade de aplicação

em distintos contextos assistenciais.


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A quem fazer?

Patologia crónica

Fidelidade à farmácia

Facilidade de comunicação (não escolher doentes com doenças psiquiátricas)

3 – elaborar depois do doente ter ido à farmácia


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Exercício 1. Escolhamos um doente.

Para aprender a fazer SF é preciso superar os receios e escolher o primeiro doente. É importante que

saibamos que o propósito para trabalhar com o primeiro doente é aprender, e que provavelmente não

conseguiremos ajudá-lo tanto quanto desejaríamos o que poderemos fazer quando dominarmos o

processo.

Escolha um doente que se adeqúe às metas estabelecidas e proponha-lhe o serviço de SF. Não se esqueça

de marcar uma data para a primeira entrevista e diga-lhe para trazer o saco com os medicamentos e os

documentos de que disponha.

1. Oferta do serviço

Consiste em explicar, de forma clara e concisa, a prestação dos cuidados de saúde que o doente vai

receber: o que é, o que pretende e quais são as suas características principais.

o seu propósito será convidar e incluir o doente no serviço de SF.

Geralmente, o serviço de SF oferece-se quando se percepciona alguma necessidade do doente

relacionada com os seus medicamentos.

A farmácia comunitária é o contexto assistencial por excelência onde a oferta do serviço é

realizada directamente ao doente.

Existem determinados aspectos que têm de ficar claros na oferta do serviço:

▶ Objectivo: conseguir o máximo benefício dos medicamentos que utiliza.

▶ Utilizar frases do tipo “podemos ajudá-lo a obter o máximo benefício dos seus medicamentos”, ou

“vamos tentar melhorar os resultados dos seus medicamentos” podem servir para suscitar o

interesse do doente por este serviço que poderá receber.

▶ O farmacêutico não vai substituir a função de nenhum outro profissional de saúde, mas sim

trabalhar em equipa.

▶ Não se pretende iniciar nem suspender nenhum tratamento, assim como, não se alterarão

esquemas terapêuticos sem a decisão do médico.

A co-responsabilidade e a colaboração entre o farmacêutico e o doente são elementos fundamentais.

O doente tem que saber que não se tomará nenhuma decisão sobre os seus medicamentos sem a sua

participação e que, em qualquer caso, tratar-se-á sempre de fazer um acordo entre ambos, para tomar a

decisão mais oportuna que permita resolver os problemas que possam surgir.

Podem-se empregar expressões como “vamos trabalhar juntos para conseguir os objectivos a que nos

propusemos”.


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É necessário esclarecer o doente, que é livre de abandonar o serviço quando o desejar.

O serviço prolongar-se-á no tempo explicar-se-á que periodicamente lhe será pedido que venha

à farmácia, o que acontecerá em função das suas necessidades relacionadas com a sua

farmacoterapia.

Ao concluir a oferta do serviço é importante, para que a entrevista farmacêutica decorra

satisfatoriamente, combinar com o doente o seguinte:


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2. Primeira Entrevista


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3. Estado da Situação

É um documento que mostra, resumidamente, a relação entre os problemas de saúde e os

medicamentos do doente, numa determinada data.

Trata-se de uma ferramenta que permite analisar a “fotografia do doente” numa data concreta.

Elabora-se com a informação da história farmacoterapêutica do doente, que se organiza de forma

estruturada num documento.

Obtém-se uma “esquematização” dos problemas de saúde e dos medicamentos do doente que permite

dispor de uma “visão geral” sobre o estado de saúde do doente.

Para organizar a informação obtida na primeira entrevista e continuar adequadamente o processo,

recomenda-se que se elabore sempre o estado da situação do doente.

Fins para os quais se elabora o estado da

situação


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Problema de saúde se não comprovado com diagnóstico por entre aspas


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4. Fase de Estudo

o é a etapa que permite obter informação objectiva sobre os problemas de saúde e a medicação do

doente.

o Trata-se de encontrar a melhor evidência científica disponível a partir de uma pesquisa de

informação, que se realizará com o maior rigor possível, nas fontes mais relevantes e focada na

situação clínica do doente.

Em termos gerais, a fase de estudo tem de aportar informação necessária que permita:

Avaliar criticamente a necessidade, a efectividade e a seguridade da medicação que o doente

utiliza numa determinada data.

Desenhar um plano de actuação com o doente e a equipa de saúde, que permita melhorar e/ou

manter os resultados da farmacoterapia de forma prolongada no tempo.

Promover a tomada de decisões clínicas baseada na evidência científica durante todo o processo

de SF.

Os livros de:

patologia clínica

fisiopatologia

medicina clínica

contêm conhecimentos básicos sobre os problemas de saúde


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Algumas doenças pouco comuns devem ser pesquisadas em fontes bibliográficas especializadas.

Guias de Prática Clínica proporcionam informação insubstituível para aplicar conhecimentos clínicos à

prática assistencial, em relação ao controlo do problema de saúde.

Manuais de Terapêutica disponibilizam informação geral sobre o diagnóstico, prognóstico e tratamento

do problema de saúde.

Para os problemas de saúde pouco comuns deve-se recorrer a fontes mais especializadas de Evidência para

os Cuidados de Saúde.

Fase de estudo dos medicamentos


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5. Fase de Avaliação

Objectivo: identificar os resultados negativos associados à medicação que o doente apresenta (quer os

manifestados, quer as suspeitas de RNM).

Antes de começar a fase de avaliação…

Deve assegurar-se de que dispõe de toda a informação necessária (suficiente) para avaliar a

farmacoterapia e determinar se é necessária, efectiva e segura.

A fase de avaliação tem de realizar-se sobre um estado da situação previamente elaborado. Não

utilizar o estado da situação, aumenta a probabilidade de erros na identificação dos RNM.

O estado da situação que se vai utilizar para avaliar a farmacoterapia deve incluir as modificações

provenientes da fase de estudo, assim como, a informação actualizada dos PS e medicamentos do

doente (caso se tenha produzido alguma mudança). Se o procedimento não for este, podem

aparecer problemas na identificação dos RNM.


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6. Fase de Intervenção

Objectivo: conceber e levar a efeito o plano de actuação com o doente.

▶ é um programa de trabalho continuado no tempo, desenhado em conjunto com o doente, onde

ficam registadas as diferentes intervenções farmacêuticas que se vão empreender para melhorar

ou preservar o estado de saúde do doente.

▶ Uma intervenção farmacêutica é qualquer “acção (actividade), que surge de uma tomada de

decisão prévia e que pretende alterar qualquer característica do tratamento, do doente que o usa

ou das circunstâncias presentes que o envolvem”.

▶ A sua finalidade será:

1) resolver ou prevenir os RNM

2) preservar ou melhorar os resultados positivos alcançados

3) assessorar ou instruir o doente para ter mais e melhores cuidados, para o seguimento dos seus

problemas de saúde e para melhorar o uso dos seus medicamentos.

O desenho do plano de actuação inclui os seguintes passos:


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Carta ao médico

7. Entrevistas sucessivas

As entrevistas farmacêuticas após a fase de intervenção fecham o processo de seguimento do doente,

tornando-o cíclico.

As entrevistas sucessivas com o doente servem para:

Conhecer a resposta do doente e/ou do médico à proposta de intervenção realizada pelo

farmacêutico.

poder-se-á determinar se a intervenção foi aceite ou não, pelos restantes membros da

equipa de saúde, incluindo o doente

anotar-se-ão as alterações produzidas em consequência da intervenção: alterações na

farmacoterapia, incorporação de novos estilos de vida ou medidas higieno-dietéticas por

parte do doente, etc.

Comprovar a continuidade da intervenção assegurar que as alterações promovidas pelas

intervenções se mantêm ou continuam no tempo

Isto terá que se realizar periodicamente, segundo a natureza da intervenção


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aproveitar-se-á para reforçar os comportamentos positivos adquiridos.

Obter informação sobre o resultado da intervenção farmacêutica.

Passado o tempo necessário, medir-se-ão as variáveis clínicas (sintomas, sinais, medições

fisiológicas ou metabólicas) que permitam avaliar o efeito da intervenção.

O resultado da intervenção é favorável se a melhoria conseguida atingiu o objectivo

terapêutico planeado para o doente ou se se manteve o estado de saúde inicial, quando

este era o adequado. Caso contrário, considera-se que a situação não está resolvida,

podendo originar novas intervenções.

Exercício 7. Como continuará o doente?

Chegou o momento de verificar se as alterações propostas se realizaram, de saber como estão as

intervenções iniciadas e qual foi o resultado obtido. Se tem o resultado de alguma das intervenções

realizadas, complete o preenchimento da folha de intervenção e envie-a para o Programa Dáder.

Já está a fazer seguimento farmacoterapêutico! A partir de agora, continue.

Boa sorte!


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Objetivo 7. Discutir casos práticos referentes à aplicação do Método Dáder no âmbito do

Seguimento Farmacoterapêutico

Farmacocinética clínica

Otimizar a individualização da dose dos fármacos para atingir o efeito terapêutico máximo com a

mínima incidência de efeitos adversos.

Conceito que surgiu no final da década de 60. "Um campo das ciências da saúde que se ocupa da aplicação da farmacocinética no controlo terapêutico individualizado."

As funções de farmacocinética clínica são diversas. Desenho inicial da dosagem em pacientes individuais, tendo em conta vários parâmetros, tais

como: informações sobre o perfil cinético do fármaco, alvo terapêutico, variáveis demográficas, fisiopatológicas e clínicas.

Controlo e ajustamento da dose, se necessário, a fim de individualizar a terapêutica. A importância relativa destas funções depende: do fármaco em si, de como os seus efeitos podem ser quantificados, se há ou não uma relação clara entre a concentração e os seus efeitos.

Outras funções:

Analisar o incumprimento, Problemas de biodisponibilidade, Erros de medicação, Interacções, Cinética incomum devido à farmacogenética,


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Consulta e aconselhamento em situações especiais, por exemplo, intoxicação por fármacos ou a

utilização de técnicas de remoção forçada, Análise retrospectiva dos erros de medicação ou tratamento inadequado.

Objetivo 8. Entender a necessidade de monitorização de fármacos na prática Clínica

Monitorização de fármacos na prática clínica O 1º controlo de tratamentos farmacológicos foi proposto em 1950 Para alguns fármacos, a existência de uma correlação forte e evidente entre as concentrações e a resposta, entre a dose e a resposta permite

Optimizar a terapêutica A monitorização das concentrações de fármacos é um sistema de controlo da terapêutica que pode definir-se como o processo que utiliza dados da concentração de fármacos, juntamente com critérios farmacocinéticos e farmacodinâmicos, com o fim de optimizar a terapêutica em pacientes individuais. Na maioria dos casos, esta optimização consiste em minimizar o potencial de toxicidade do tratamento e aumentar a eficácia, ou na falta desta, tentar obtê-la o mais rapidamente possível, definindo o regime de dosagem mais adequado para cada paciente. O objectivo final da monitorização é Encontrar um equilíbrio entre a eficácia máxima e a mínima toxicidade, ajustando a dose e individualizando a terapêutica, guiada ou orientada pela determinação analítica da concentração do fármaco.

Margem Terapêutica

Para que as concentrações de um fármaco sejam clinicamente úteis

É sempre necessário que a relação entre a concentração e os seus efeitos, terapêuticos e tóxicos

Sejam conhecidos. Formas de apresentação:

Curva sigmóide

O aumento das concentrações aumenta os efeitos até um limite, acima do qual não se obtém mais eficácia.

A incidência de efeitos adversos também aumenta com o aumento das concentrações e o perfil pode ser diferente para diferentes efeitos adversos.


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Forma de um sino ou um "U" invertido

Com o aumento da concentração, a eficácia acima de determinado valor pode diminuir e até desaparecer.

É possível que as concentrações que determinam a eficácia máxima suponham um risco mínimo ou ausente de toxicidade.

Margem terapêutica - faixa de concentração de um fármaco em que há uma elevada probabilidade de conseguir a eficácia terapêutica com a mínima toxicidade para a maioria dos pacientes, Figura 2.

▶ É uma abordagem estatística que representa uma combinação de curvas de probabilidade obtida a

partir de estudos em grandes populações de pacientes,

de modo que não define o perfil da curva concentração-efeitos para o paciente individual, mas sim

para uma dada população.

▶ As concentrações dentro do intervalo não garantem que todos os pacientes vão alcançar o efeito desejado, ou que não tenham qualquer toxicidade, apenas aumenta a probabilidade de alcançar esses objectivos, mas haverá sempre pacientes com resposta insatisfatória ou sintomas de toxicidade nas concentrações adequadas. Além disso, a concentração dentro da faixa que determina o efeito desejado pode variar de paciente para paciente.

▶ A relação concentração-efeito para um determinado fármaco pode variar dependendo da resposta procurada ou do tipo de doença e, consequentemente, o mesmo medicamento pode ter margens diferentes para diferentes indicações.

▶ A técnica analítica utilizada ou as amostras de líquidos biológicos, bem como o número e características clínicas dos pacientes ou o tipo de tratamento recebido, podem afectar a magnitude e a reprodutibilidade dos efeitos terapêuticos.


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Portanto, é evidente que a margem terapêutica definida para alguns fármacos não é aplicável a todos os pacientes ou a todas as situações clínicas. Em suma, o intervalo terapêutico não deve ser considerado em termos absolutos, mas como uma estimativa inicial e serve de referência para orientar ou controlar o tratamento para cada paciente.

A margem terapêutica é um intervalo de confiança Para a estabelecer é necessário ter em conta: Indicação clínica, Características do paciente, Concentração-média num momento específico (Cmax ou Cmin) necessária para atingir, em cada

paciente, a melhor relação entre a eficácia e a toxicidade. Justificação da monitorização

Conhecendo a relação entre a concentração no sangue e a existente ao nível de receptores

Controlando as concentrações na circulação sistémica

Dispõe-se de um índice disponível e confiável da resposta ao tratamento.


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Não se faz monitorização em fármacos com ampla margem de segurança

Efeitos farmacológicos ou a eficácia terapêutica são fáceis de medir ou identificar na prática clínica (ex. se tem febre ou não; medir glicemia; medir tensão arterial) A monitorização obviamente não se aplica quando as concentrações do fármaco não mostram uma relação previsível e contínua com a intensidade e duração dos efeitos farmacológicos (ex. citotóxicos ou inibidores enzimáticos). A necessidade de monitorizar está claramente justificada nos seguintes casos: Fármacos com um índice terapêutico estreito: Quando as doses necessárias para se obter eficácia

terapêutica são muito próximas das que provocam efeitos tóxicos sérios, a individualização da dose

em função da resposta observada nos doentes é difícil, já que o incremento paulatino da dose até

se atingir o efeito desejado, compromete a segurança e a eficácia do tratamento.


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Assim não parece lógico utilizar o aparecimento de efeitos adversos como o guia de dosificação, dado que se deve prevenir esses efeitos, especialmente quanto maior for a sua gravidade (ex: arritmias com a procainamida ou convulsões com teofilina). Por outro lado, se existe a necessidade de se assegura a eficácia devido à gravidade da patologia (infecções graves, arritmias, etc...) não parece justificado a utilização de doses baixas para se evitar a toxicidade. Em todos estes casos, os dados de concentrações, especialmente se são concordantes com a sintomatologia observada, aumentam a segurança do clínico durante a toma de decisões tais como aumentar a dose, suspender ou retirar a medicação, ou modificar o tratamento. Fármacos em que é difícil valorizar clinicamente a sua eficácia ou toxicidade: Para fármacos que

se utilizam com fins profiláticos (ex: prevenção de crises asmáticas com teofilina, prevenção de

convulsões febris com fenobarbital ou profilaxia dos transtornos bipolares com lítio) ou quando o

objectivo terapêutico é a ausência de sintomas (ex: desaparecimento de crises epilépticas), não

existe, em ambas as situações, uma medida adequada da eficácia do tratamento até que tenha que

decorrido um tempo considerável.

Em outros casos, a dificuldade reside no facto de que a valorização clínica é complexa e/ou muito lenta (ex: insuficiência cardíaca ou depressão) ou os efeitos são muito inespecíficos (ex: náuseas e vómitos podem ser devidos a gastrite ou intoxicação por teofilina ou digoxina), ou, pelo contrário, são muito semelhantes aos sintomas da própria doença (ex: arritmias com a digoxina ou convulsões com a fenitoína).

Fármacos com grande variabilidade no sue comportamento cinético:

Para estes fármacos, as características de absorção, distribuição e eliminação são muito diferentes nos vários indivíduos, e, por consequência, as concentrações alcançadas após a administração de uma determinada dose são difíceis de prever. Estas diferenças interindividuais são devidas a numerosos factores que influenciam a farmacocinética. Para este tipo de fármacos, a determinação das concentrações em cada indivíduo e a aplicação de princípios farmacocinéticos permite detectar e controlar a maior parte desta variabilidade tanto interindividual como intraindividual. Fármacos para os quais existe uma relação concentração-resposta definida:

A determinação das concentrações de um fármaco só tem razão de ser se existe uma relação quantitativa e previsível entre essas concentrações e os efeitos farmacológicos, tanto terapêuticos como tóxicos, já que só assim, os dados de concentrações servem de referencia para individualizar a posologia, para valorizar se determinados sintomas são indicativos ou não de toxicidade ou ineficácia e como guia de optimização do tratamento. Quanto pior for a relação entre a dose administrada e as concentrações alcançadas e melhor for a relação concentração-resposta, tanto mais útil e justificada é a monitorização de fármacos. Programação do regime posológico: O êxito de um tratamento farmacológico depende em grande medida do regime posológico utilizado, mas a selecção do mesmo está dificultada pelas diferenças interindividuais no perfil, tanto farmacocinético como farmacodinâmico do medicamento. Consequentemente, a resposta observada após a administração de uma dose fixa de um medicamento a uma população de doentes, é com frequência, difícil de prever sendo possível obter efeitos terapêuticos, ineficácia ou mesmo respostas tóxicas numa percentagem variável de pacientes. Os possíveis factores que condicionam esta variabilidade da resposta e que justificam a


35

necessidade de individualizar os tratamentos farmacológicos, adaptando-os às características dos doentes, encontram-se na tabela seguinte: Diferentes situações fisiopatológicas (ex: idade ou insuficiência renal) determinam modificações farmacocinéticas e, ocasionalmente, farmacodinâmicas, tão significativas que justificam os distintos esquemas posológicos utilizados neste tipo de doentes. De igual modo, as variações genéticas ou as interacções por administração concorrente de vários fármacos explicam muitas das diferenças observadas na resposta. Às vezes, o doente demonstra uma resposta anómala devida a outros factores como a não aderência ao tratamento, determinados hábitos como o tabaco ou drogas, a ingestão de certos alimentos e bebidas ou problemas relacionados com a formulação e vias de administração utilizadas. A selecção do regime posológico inicial para um doente concreto pode efectuar-se de forme empírica de acordo com os dados clínicos, experiência profissional e critérios do médico ou também de acordo com diferentes métodos ou estratégias baseadas na aplicação de critérios farmacocinéticos. Os métodos de dosificação à priori utilizam características conhecidas do fármaco, do paciente e das patologias que podem influenciar nos parâmetros farmacocinéticos e são as mais habituais para a individualização inicial da dose em doentes com insuficiência renal, pediátricos ou oncológicos. A farmacocinética populacional, desempenhou neste sentido, um notável avanço ao permitir identificar e quantificar as características fisiopatológicas o de tratamento em uma população determinada que explicam a variabilidade farmacocinética interindividual, o que aumenta significativamente a sua capacidade preditiva e permite o desenvolvimento de critérios de dosificação iniciais específicos para diversas populações e fármacos concretos como por exemplo a vancomicina em neonatos.


36

Um segundo grupo de métodos, denominados de controlo adaptado, baseiam-se em utilizar no ajuste da dose, os valores das concentrações séricas ou de parâmetros farmacocinéticos obtidos, em condições pré-definidas no paciente individual. Entre eles, encontram-se os métodos bayesianos, cuja particularidade reside numa adequada combinação de informação farmacocinética, individual e populacional para o cálculo da posologia correcta.

Objetivo 9. Discutir fatores fisiopatológicos e clínicos que modificam a farmacocinética

Factores fisiológicos

Idade

Pediatria

Constituem uma população complexa com mudanças fisiológicas rápidas como consequência do

seu desenvolvimento. Isto implica alterações importantes ao nível da farmacocinética e da

posologia.

Trata-se de um grupo heterogéneo – habitualmente subdivide-se nos seguintes subgrupos:

Prematuros;

Recém-nascidos;

Neonatos;

Crianças;

Adolescentes.

Durante o período neonatal produzem-se mudanças fisiológicas que podem afectar a absorção dos

fármacos, tanto em magnitude como em velocidade.

Neste período:


37

Aumento de pH gástrico (que favorece a absorção de bases fracas);

Aumento do esvaziamento gástrico;

Redução da secreção biliar (dificulta a absorção de substâncias lipossolúveis, tais como,

a vitamina E);

Aumento da absorção percutânea (aumento da permeabilidade pela baixa espessura da

pele);

Aumento da água corporal total e da água extracelular;

Diminuição da água intracelular;

Aumento do volume aparente de distribuição (sobretudo dos fármacos hidrossolúveis) –

ex: aminoglicosídeos;

Diminuição da % de albumina

Aumento da bilirrubina e ácidos

gordos livres

Aumento da permeabilidade das membranas, que também contribui para o aumento do

Vd aparente;

Qualitativamente têm os mesmos sistemas hepáticos que um adulto, contudo

encontram-se reduzidos - as reacções de hidroxilação e conjugação com ácido glucorónico são

as mais afectadas;

Diminuição da excreção renal – filtração glomerular e secreção tubular imaturas e

diminuídas ( fármacos como os aminoglicosídeos e a digoxina, experimentam diminuição da

sua eliminação renal)

Geriatria

60-65 anos – idade considerada com ponto de corte;

Deterioração fisiológica progressiva;

Diminuição da capacidade vital, da capacidade respiratória, do fluxo renal ou filtração glomerular;

Diminuição do fluxo sanguíneo e da motilidade GI;

Diminuição dos sistemas portadores;

Diminuição da superfície absorvente;

Esvaziamento gástrico retardado;

Diminuição da absorção GI e da BD de números fármacos;

Diminuição da massa muscular e óssea;

Diminuição da água intracelular e da permeabilidade das membranas;

Aumento da % de tecido adiposo;

Diminuição da frequência cardíaca, com hipoperfusão sanguínea dos tecidos;

Diminuição da albumina;

Mantêm-se os níveis da glicoproteína α1 ácida;

Vd aparente aumentado – diazepam, vancomicina;

Vd aparente diminuído – paracetamol e morfina;

Diminuição da função hepática e ( as rx de fase I são as mais afectadas);

Diminuição da % de fármacos unidos a proteínas. Consequentemente, ocorre aumento do Vd aparente.

Afectam sobretudo fármacos com elevada união às PP e com baixo Vd – ex: salicilatos e varfarina.


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Diminuição da função renal (diminuição da massa renal, do fluxo renal e da filtração glomerular e

diminuição da eliminação da creatinina). Contudo, a creatinina sérica pode-se encontrar aumentada,

uma vez que a redução da sua excreção renal vai ser compensada pela diminuição da sua produção

devido à perda de massa muscular);

Não existem critérios específicos de dosificação em doentes geriátricos – quando se utilizam

fármacos de margem terapêutica estreita, a monitorização dos níveis séricos e a individualização

farmacocinética e posológica podem ser uma boa prática nestes doentes.

Peso

Os doentes obesos têm maior probabilidade de sofrer alterações farmacocinéticas ao nível da distribuição,

o que implica a necessidade de reajuste de doses.

Alterações:

Aumento da % de tecido adiposo;

Diminuição da % de tecido magro e de água;

Aumento do tamanho dos órgãos, da taxa cardíaca, do volume total de sangue, da filtração

glomerular e da actividade enzimática dos hepatócitos;

A distribuição de fármacos em doentes obesos está fortemente condicionada pela sua maior ou

menor lipossolubilidade;

Fármacos polares, como os aminoglicosídeos, cuja distribuição está limitada ao fluido extracelular,

experimentam um moderado aumento no seu Vd aparente, que não é proporcional ao aumento de

peso total, como consequência do aumento da gordura no fluido extracelular. Nestes casos recorre-

se à utilização de um peso alternativo para a predição do Vd aparente denominado de “Peso de

dosificação” – tem como base o peso corporal ideal do indivíduo e utiliza um factor de correcção

denominado de Factor adiposo (específico para cada fármaco).

Fármacos apolares, como a vancomicina, o aumento do Vd aparente é proporcional ao peso corporal

total, e em fármacos altamente lipossolúveis como o diazepam, verapamil e lidocaína, o aumento do

Vd aparente é notavelmente superior ao aumento de peso.

Não há grande alteração ao nível de albumina;

Aumento da glicoproteina α1 ácida;

Eliminação de fármacos variável;

Aumento do peso do fígado e rim (aumento do fluxo sanguíneo hepático e renal);

Aumento da actividade de alguns sistemas enzimáticos (glucuronização e sulfonação);

Aumento da eliminação renal e hepática de alguns fármacos;

A eliminação metabólica de fármacos que experimentam reacções de biotransformação do tipo I

(fenitoína e cafeína) não se modifica nos obesos;

Fármacos como o propranolol têm a sua eliminação diminuída em obesos.

A dosificação de fármacos em doentes obesos baseia-se fundamentalmente numa adequada

predição do Vd aparente, utilizando o peso corporal ideal, total ou de dosificação dependendo da

maior ou menor lipossolubilidade do fármaco.


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Gravidez

Aumento de peso e de % de tecido adiposo;

Aumento do volume plasmático e de água corporal total;

Diminuição de albumina;

Aumento de ácidos gordos livres;

Aumento do Vd aparente (de fármacos lipo e hidrossolúveis);

Aumento da taxa cardíaca, do fluxo sanguíneo renal e da filtração glomerular;

Aumento da eliminação renal.

Factores genéticos

O polimorfismo com as enzimas implicadas no metabolismo de fármacos, reguladas

geneticamente, constitui um dos factores que contribuem para a variabilidade interindividual na

farmacocinética.

Os fenómenos de polimorfismo genético condicionam a existência de

metabolizadores rápidos

metabolizadores lentos, cuja proporção varia para os diferentes grupos étnicos

Estas diferenças vão implicar capacidades de biotransformação muito diferentes entre os indivíduos, que

podem levar a consequências terapêuticas importantes quando a enzima polimórfica afecta as principais

vias de biotransformação dos fármacos.

O polimorfismo genético tem importantes implicações biológicas, já que a dosificação dos fármacos que

apresentam esta problemática se devem ajustar dependendo do tipo de metabolizador

Exemplos de fármacos que apresentam polimorfismo genético no seu metabolismo são:

Imipramina

Nortriptilina

Codeína

Varfarina

Fenitoína

Isoniazida

Factores Patológicos

Insuficiência Hepática

A insuficiência hepática pode ser provocada por hepatite, intoxicações ou alcoolismo, produzindo dano

celular, resposta inflamatória e desorganização da estrutura hepática, que podem afectar muitas

funções do fígado, especialmente a sua capacidade de biotransformação.

A perda de actividade do fígado pode ser avaliada através de marcadores hepáticos.

Marcadores de alta extracção hepática (galactose) reflectem mudanças no fluxo

sanguíneo


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Marcadores de baixa extracção hepática (antipirina) reflectem alterações na actividade

enzimática dos hepatócitos

Marcadores específicos como o paracetamol reflectem alterações nos mecanismos de

conjugação.

A distribuição de fármacos esta aumentada em pacientes com insuficiência hepática, especialmente

em fármacos que se ligam as PP, dada a redução de albumina e da glicoproteina ácida a1 que

aparecem nestes pacientes.

A insuficiência hepática altera o fluxo sanguíneo hepático, a actividade enzimática e a ligação a PP, que

são 3 factores que incidem na clearence hepática dos fármacos. Existe uma tendência em aumentar o

Vd e uma redução da Cl de eliminação, e o tempo de meia vida é aumentado.

É difícil dosificar estes fármacos neste tipo de pacientes, devido a uma grande variabilidade

interindividual, apesar de haver algumas normas de correcção de posologia. Assim, por exemplo, em

fármacos com alta extracção hepática temos de reduzir a dose entre 10 a 50%, dependendo da via de

administração.

A Cl da teofilina é reduzida em 50% em pacientes com cirrose hepática, em comparação com adultos

com função hepática normal. Em consequência, neste tipo de pacientes, as doses iniciais e teofilina

reduzem-se em 50%.

Insuficiência Cardíaca

A insuficiência cardíaca constitui um síndrome caracterizado por sintomas de gasto

cardíaco reduzido e elevada congestão cardíaca. Consequentemente, a circulação não é

suficiente para libertar oxigénio e nutrientes a uma velocidade compatível com os

requerimentos dos tecidos.

Entre as causas que as provocam, podemos destacar:

o Enframe

o Cardiomiopatias diversas

Constituem um síndrome frequente em pacientes geriátricos.

▶ A redução do gasto cardíaco que se produz nestes pacientes implica uma diminuição da perfusão

sanguínea de diferentes órgãos e tecidos, com importantes implicações farmacocinéticas.

▶ A insuficiência cardíaca provoca uma diminuição do esvaziamento gástrico, congestão e edema

intestinal, que reduzem a absorção oral de alguns fármacos.

▶ A absorção IM também se encontra afectada nestes pacientes devido à redução do fluxo sanguíneo

no local. A hipoperfusão hepática que se produz, aumenta a BD de fármacos com alta extracção

hepática, por redução do efeito de 1ra passagem hepática.


41

▶ Devido a uma vasoconstrição periférica, produz-se uma redução do volume de distribuição do

compartimento vascular, aumentando o volume de distribuição aparente do compartimento

periférico, devido a um aumento do fluido intersticial. (Por exemplo: o volume aparente de

distribuição do compartimento central de lidocaína reduz-se de 40 a 50% em pacientes devido a

hipoperfusão do fígado e do rim.

▶ A redução da clearance renal e hepática, assim como a clearence de eliminação, obriga a uma

redução da dose de alguns fármacos neste tipo de pacientes. Assim, para alcançar concentrações

terapêuticas, a velocidade de infusão da lidocaína deve ser significativamente reduzida em

pacientes com insuficiência cardíaca congestiva.

Insuficiência renal

Rim regula os fluidos corporais e o balanço electrolítico, tal como a eliminação de substâncias

exógenas e endógenas como fármacos.

A diminuição da função renal, ou insuficiência renal, deve-se a causas diversas entre as quais se

podem citar:

Hipertensão

Pielonefrite

Diabetes mellitus

Substâncias nefrotóxicas (como alguns fármacos)

Hipovolémia

Reacções de hipersensibilidade com base imunológica

A insuficiência renal pode ser determinada avaliando a taxa de filtração glomerular, através da

clearence da creatinina (permite avaliar o grau de funcionamento renal). No entanto, em muitas

doenças renais, a perda de capacidade da filtração glomerular e a excreção renal, não são

proporcionais.

O valor de creatinina sérica também pode ser determinado a partir de determinadas variáveis

demográficas, entre as quais:

Idade

Peso

Superfície corporal

Valores de Cl renal Grau de função renal

Maior 80 ml/min Normal

50-80 mL / min Ligeiramente reduzida

30-50 mL / min Intermédia

10-30 mL / min Moderada

Menor que 10 mL / min Severa ou terminal

Inserindo fórmulas diveras

( ex- Cockroft e Gault)


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A insuficiência renal produz um aumento no pH e uma diminuição no tempo de esvaziamento

gástrico, que podem afectar a absorção de electrólitos fracos.

Os processos de biotransformação hepáticos também se podem alterar nestes pacientes, já que

alguns metabolitos endógenos como a ureia podem produzir a inibição de vários sistemas

metabólicos.

A insuficiência renal afecta directamente a função do nefrónio, modificando tanto a filtração

glomerular, como a secreção tubular,

Outras Patologias

Existem outras patologias que podem afectar a ADME e entre as quais se destacamos processos

neoplásicos (tumores sólidos e neoplasias hematológicas) e a fibrose quística.

Os pacientes neoplásicos apresentam/experimentam hipoproteinémia, que justifica a formação de

edemas, assim como alterações na união às proteínas, que provocam um aumento no volume de

distribuição.

Os doentes com fibrose quística apresentam um estado hipermetabólico que produz alterações na

distribuição e eliminação de fármacos. Fármacos como a teofilina apresentam alterações na sua

farmacocinética.

Os doentes críticos (cuidados intensivos e unidades de queimados) apresentam alterações

fisiológicas muito rápidas e alterações muito significativas na farmacocinética de numerosos

fármacos.

Factores Clínicos

As técnicas depurativas como a hemodiálise, a diálise peritoneal contínua e hemoperfusão,

aumentam a eliminação de fármacos, complicando os esquemas posológicos.

Outras situações clínicas como a cirurgia, a ventilação mecânica ou a politerapia,, também são

causas variantes da farmacocinética.

Dentro da politerapia, há fármacos que se caracterizam por apresentar numerosas interacções,

sendo eles:

Digoxina e antiarrítmicos

Digoxina e quinidina

Diminuição da clearence metabólica da teofilina na presença de cimetidina

Aumento das concentrações plasmáticas de fenobarbital em presença de outros anti-

epiléticos como o valproato ou fenitoína, devido a um mecanismo de inibição enzimática.

Determinados hábitos de vida como o álcool, o exercício físico e o tabaco também podem afectar a

farmacocinética. (Por exemplo, os fumadores apresentam uma clearence da teofilina elevada, logo

Traduz-se em aumentos dos níveis séricos e digoxina até 2 a 3 vezes


43

é necessário aumentar a dose de teofilina para se alcançarem níveis séricos do fármaco dentro da

margem terapêutica)

Objetivo 10. Conhecer aspetos metodológicos subjacentes à monitorização farmacocinética de

concentrações séricas na prática clínica

METODOLOGIA DA MONITORIZAÇÃO

A monitorização das concentrações séricas de fármacos consta de duas etapas

1) Determinação das concentrações séricas;

2) Interpretação das mesmas.

A fiabilidade desta estratégia depende, em primeiro lugar, da qualidade e da fiabilidade da

informação obtida e, em segundo lugar, da adequada utilização de critérios farmacocinéticos.

A interpretação dos resultados analíticos constitui a parte mais importante da monitorização e

requer o conhecimento de dados clínicos, tempos precisos de recolhas de amostra, tratamentos

concomitantes, e dispor de uma margem terapêutica ou concentração alvo previamente definidos,

adaptados à população à qual pertence o paciente.

A aplicação a esta informação dos conceitos de PK clínica constitui o paço posterior que permite a

predição de uma dose eficiente e a programação de regimes de dosificação adequados, utilizando

um número de amostras de sangue limitado e geralmente um algoritmo de estimação baiseana.

Actualmente a monitorização considera-se uma intervenção individualizada que tem como

objectivo conseguir a melhor relação benefício/risco no contexto clínico do paciente e das

circunstancias que o rodeiam.

Tempos de Amostragem

A selecção apropriada dos tempos de extracção de amostras é de grande importância.

O limitado número de amostras que, por razões óbvias, podem obter-se na prática de monitorização,

supõem a necessidade de seleccionar previamente aqueles tempos de amostra que permitem obter a

máxima informação farmacocinética e clínica.

Os ensaios clínicos realizados com o fármaco monitorizado devem sugerir ou demonstrar que existe uma

correlação entre os efeitos clínicos e as suas concentrações séricas.

Para que as concentrações séricas de um fármaco possam ser relacionadas com a resposta clínica e sejam

úteis de um ponto de vista farmacocinético, devem ser obtidas de acordo com os seguintes critérios:

a) Deve realizar-se após estarem finalizados os processos de incorporação e distribuição. Apenas

quando o equilíbrio de distribuição tenha sido alcançado as concentrações séricas podem

constituir um índice válido das concentrações no local de acção.


44

b) Em situação de estado de equilíbrio estacionário, isto é, quando a administração repetida do

fármaco determine que a velocidade de eliminação se iguale à de administração e as

concentrações se mantenham constantes ou flutuem de maneira constante entre um valor

máximo e mínimo. Este tipo de concentrações simplificam os cálculos farmacocinéticos e

podem relacionar-se melhor com a resposta clínica observada.

c) O tempo de amostragem dentro do intervalo posológico deve corresponder com as

concentrações às quais existe uma maior correlação com a resposta e para as quais se definiu a

margem terapêutica ou concentração média correspondente.

Dependendo do fármaco, assim se supõe de uma ou duas amostras, correspondentes geralmente às

concentrações mínimas, médias ou máximas dentro do intervalo posológico.

Este tempo depende também da via de administração do fármaco.

Via oral: As concentrações mínimas devem proporcionar a informação mais útil, já que

a esse tempo os processos de absorção e distribuição devem ter uma influência mínima

e, para além do mais, informam sobre se concentrações eficazes persistiram ao longo

do intervalo.

Infusão endovenosa contínua: As amostras podem ser obtidas a qualquer tempo

dentro do intervalo, dada a sua constância e estabilidade.

Bólus IV ou perfusões intermitentes: habitualmente interessam as concentrações

máximas e/ou mínimas, dependendo do fármaco monitorizado.

d) O tempo de amostragem pode depender das razões clínicas que determinam a necessidade da

análise. Assim, em caso de suspeita de toxicidade, idealmente, a amostra deve ser obtida no

momento em que se manifestam os sintomas tóxicos, independentemente de outros critérios.

Da mesma forma, a obtenção de concentrações através da administração da primeira dose, pode ser

necessária para assegurar a eficácia terapêutica ou evitar toxicidade num paciente de risco.

Em geral, as concentrações máximas são as mais difíceis de caracterizar, já que dependem da forma de

dosificação e podem ser alcançadas antes da fase pós distributiva.

As concentrações mínimas são mais reprodutíveis e quase sempre se assume que se encontram na fase pós

distributiva.

Em qualquer dos casos, a utilização de uma ou outra concentração está determinada pelas

evidências, perfeitamente documentadas de que a concentração de fármaco obtida a esse tempo

se correlaciona bem com a resposta farmacológica e clínica.

Exemplos:

Aminoglicosídeos e Vancomicina: Concentrações máximas e mínimas

Antiarrítmicos, lítio, ADTs., CBZ e ác. Valpróico: Concentrações mínimas no final do

intervalo.

Fenitoína e fenobarbital: Tempo de amostragem próximo da metade do intervalo de

dosificação.

Imunossupressores, antineoplásicos ou alguns ABs: AUC. Para isto utilizam-se diferentes

estratégias de optimização de tempos de amostragem: Uma delas é a análise de regressão

múltipla passo a passo.


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De maneira geral:

É necessária a selecção prévia dos tempos de amostragem que garantam e simplifiquem a

interpretação farmacocinética e farmacodinâmica das concentrações séricas de um fármaco.

Esta selecção deve considerar, para além dos critérios previamente comentados, as características

cinéticas do fármaco, a via de administração e forma de dosificação utilizada, e inclusivamente o

tipo de paciente ou motivo que justifica a monitorização.

No entanto, e uma vez que as concentrações de fármaco variam com o tempo, o factor crítico e

essencial para a correcta interpretação dos resultados, é o conhecimento exacto e preciso do

tempo de obtenção das amostras em relação com a administração do fármaco.

Amostras de fluidos

A utilização das concentrações de fármacos para optimizar os tratamentos farmacológicos pressupõe que

se obtenham amostras de fluidos biológicos que se encontrem em equilíbrio com o seu local de acção.

Os fluidos biológicos mais usados na monitorização são o plasma ou o soro, obtidos a partir

do sangue venoso.

Os fármacos não se ligam de forma significativa às proteínas implicadas na

coagulação sanguínea, como tal as concentrações séricas e plasmáticas são

consideradas equivalentes.

Geralmente, as técnicas analíticas usadas na monitorização quantificam a concentração de fármaco total

no soro ou plasma, sendo que esta concentração é a soma das fracções de fármaco livre e ligado a

proteínas.

Assume-se que os efeitos farmacológicos são apenas condicionados pela fracção livre, que

se encontra em equilíbrio com a fracção nos tecidos, e portanto, no local de acção.

Na maioria dos casos, a fracção livre de fármaco no soro consiste numa percentagem mais

ou menos constante do fármaco total, pelo que a concentração total é indicativa dos

efeitos farmacológicos esperados.

Contudo, a ligação do fármaco às proteínas plasmáticas é modificada por diversas causas (processos patológicos, interacções, saturação, etc.), a interpretação das concentrações totais e a sua utilização para a toma de decisões terapêuticas é mais problemática, especialmente para fármacos com uma elevada ligação às proteínas plasmáticas.

Nestas situações, a determinação da concentração de fármaco livre e o uso de outros fluidos biológicos alternativos, como a saliva, pode ser conveniente.


46

O desenvolvimento de metodologias analíticas para determinar a concentração de fármaco livre permitiu

melhorar a interpretação das concentrações na monitorização.

Embora estas técnicas analíticas possuam maior sensibilidade, por serem mais complexas estão

sujeitas a uma maior possibilidade de erro, além disso possuem maior custo e a emissão de

resultados é retardada.

Por isso não se justifica o seu uso sistemático.

Também foi analisada a capacidade de estimação de fármaco livre noutros fluidos biológicos

(saliva, líquido cefalorraquidiano, glóbulos vermelhos, etc.) contudo a sya utilidade encontra-se

limitada a fármacos muito concretos e não parece ser superior à determinação de fármaco livre no

soro.

Na seguinte tabela encontram-se os fármacos habitualmente monitorizados para os quais a determinação

das concentrações de fármaco livre podem ter maior interesse, assim como os critérios que apoiam a sua

utilidade.

Inclusivamente para os fármacos incluídos nesta tabela, a determinação das concentrações livres

encontra-se limitada a um certo tipo de doentes, como os que possuírem uma doença que possa

modificar a fracção livre, os submetidos a terapia com fármacos simultâneos que possam deslocar

o farmaco de interesse da ligação a proteínas e aqueles que mostram uma resposta inesperada ou

anormal para uma determinada concentração total.

Quando não se dispõe dos valores das concentrações de fármaco livre é possível utilizar e

interpretar adequadamente as concentrações totais em função de determinados critérios.

O efeito da alteração no grau de ligação às proteínas sobre as concentrações totais e livres dos

fármacos pode ser antecipado considerando o tipo de eliminação que este possui (restritivo ou não

restritivo), que permite prever a necessidade de modificações na posologia.


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Assim, para um fármaco com eliminação restritiva, as concentrações de fármaco livre num

paciente com hipoalbuminémia serão previsivelmente normais, apesar das concentrações

totais diminuírem, portanto não se esperam alterações na resposta nem necessidade de

doseficação.

Portanto, as concentrações totais aparentemente subterapêuticas devem ser

correctamente interpretadas no contexto clínico do paciente.

A saliva é o único fluido utilizado com êxito como alternativa ao sangue na monitorização.

Embora apresente uma boa capacidade de estimação da concentração de fármaco livre, a

sua utilidade limita-se a fármacos muito concretos e não parece ser superior a

determinação do fármaco livre no soro.

Contudo, pode constituir uma estratégia adequada à monitorização de pacientes

pediátricos.

Exemplos de fármacos cuja monitorização na saliva mostrou ser clinicamente útil incluem:

Antiepiléticos (fenitoína, carbamazepina, primidona, etosuximida e a lamotrigina)

Teofilina

Cafeína

Digoxina

Quinidina

Nitracepan

Algumas drogas de abuso.

Em algumas ocasiões a sua utilidade limita-se ao conhecimento do cumprimento do regime

prescrito, como no caso da monitorização de indinavir na saliva.

A determinação da concentração de fármacos e seus metabolitos noutros fluidos biológicos

diferentes do sangue e saliva, apenas se usa excepcionalmente na monitorização uma vez que é

cara e difícil de realizar; não obstante deve ser considerada em estudos farmacocinéticos e

farmacodinâmicos de novos fármacos.

O sangue fetal, fluido amniótico e leite materno são úteis para determinar o grau de exposição fetal

e perinatal de certos fármacos.

Interpretação Farmacocinética

Para a interpretação das concentrações determinadas é necessário utilizar um modelo farmacocinético que

simplifique o complexo sistema biológico do organismo e os processos que o fármaco experimenta neste.

Este modelo permite caracterizar o comportamento cinético básico do fármaco a nível de

distribuição e eliminação, mediante equações que descrevem a evolução das

concentrações do fármaco no organismo em função do tempo.

Estas equações farmacocinéticas, dependem do modelo e das características do tratamento recebido, e

permitem o cálculo dos parâmetros cinéticos no indivíduo e, em função dos mesmos e das características


48

farmacodinâmicas, a programação ou individualização da posologia, como se encontra esquematizado na

figura seguinte.

Modelo farmacocinético

A escolha deve basear-se nas características cinéticas inerentes ao fármaco, assim como na informação

experimental e clínica disponível. Sendo que para a monitorização o número de amostras disponíveis por

doente é limitado, é necessário recorrer a modelos cinéticos sensíveis mono ou bicompartimentais.

Modelo monocompartimental:

a) Considera o organismo como um sistema homogéneo, o que faz com que a avaliação temporal de

concentrações séricas represente adequadamente a evolução em qualquer ponto do mesmo;

b) Quando este modelo é assumido, os cálculos que permitem determinar parâmetros que descrevem

o perfil farmcocinético de um fármaco são relativamente simples e podem fazer-se a partir de um

baixo número de dados experimentais;

c) Os parâmetros acima referidos permitem realizar predições adequadas, tanto das concentrações

de fármaco como da necessidade de dosificação para um grande número de fármacos;

d) Todas estas características fazem com que o modelo monocompartimental seja o mais usado em

monitorização.

Modelo bicompartimental:

a) Para alguns fármacos que se distribuem amplamente pelo organismo e acedem mais rapidamente

aos tecidos, este modelo é preferível;

b) Apresenta uma maior similaridade com a realidade fisiológica e melhor capacidade preditiva para

fármacos com uma marcada fase de distribuição (ex: vancomicina);

c) A correcta utilização supõe que há uma grande disponibilidade de informação experimental e

também da selecção adequada de tempos de recolha da amostra de modo a definir as fases de

disposição rápida e lenta.


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Deve assinalar-se que o uso de métodos bayesianos em monitorização, flexibilizou a escolha do modelo

cinético, ao diminuir a necessidade de informação experimental e de critérios rígidos nos tempos de

recolha de amostra.

Actualmente, os dados das concentrações séricas juntamente a toda informação clínica e

tratamento do doente, são analisados com ajuda de programas informáticos de Farmacocinética

Clínica que incluem diferentes modelos farmacocinéticos.

As equações mais utilizadas em monitorização, correspondentes ao modelo monocompartamental,

que reflitam a evolução das concentrações séricas de fármaco, cálculo de parâmetros

farmacocinéticos e de doses recomendadas estão nas Tabelas do Anexo I.

Métodos de ajuste de dados

Na prática, a caracterização dos parâmetros cinéticos individuais realiza-se ajustando os dados

experimentais de concentração-tempo disponíveis por paciente, às equações matemáticas dependentes do

modelo cinético utilizado mediante várias técnicas de ajustamento de dados.

Regressão linear

Consiste em ajustar uma série de dados experimentais a uma equação regida por certos

parâmetros com a finalidade de predizer os valores que a variável dependente tomará em função

da independente;

Quando as variáveis se relacionam mediante uma equação em linha recta diz-se ser uma análise de

regressão linear.

As vantagens do uso deste método são:

o Sensibilidade;

o Rapidez de execução;

o Simplicidade.

No entanto, pode levar a erros na estimação de parâmetros devido à necessidade de converter as

concentrações nos seus correspondentes logarítmicos. Por outro lado, os parâmetros representam

uma capacidade preditiva limitada a um período de tempo curto e concreto, já que só utiliza

informação experimental correspondente a um intervalo posológico, descartando outros dados

experimentais, quer prévios quer posteriores.

Regressão não linear

A diferença fundamental relativamente às anteriores é o facto de não haver necessidade de haver

linearização da equação ou transformação das variáveis originais.

Neste método utiliza-se a equação correspondente ao modelo cinético , e o ajuste de dados faz-se

do mesmo modo que na regressão linear.

As técnicas de regressão não linear permitem utilizar equações mais complexas, e toda a

informação disponíveil de concentração ao longo do tempo, assim como variáveis clínicas

relacionadas (ex: peso, clearence de creatinina, ...),fornecendo uma maior capacidade preditiva.


50

O principal inconveniente é que requer um número mínimo de dados superior ao número de

parâmetros a estimar. Na prática clínica o número de dados de concentração disponíveis pode ser

insuficiente para caracterizar correctamente os parâmetros farmacocinéticos mediante este

método de regressão.

Estimação Bayesiana

Técnica alternativa e de utilização crescente na monitorização.

A sua particularidade é a incorporação e ajuste dos dados ao modelo proposto, não apenas a

informação experimental (concentração-tempo) obtida no indivíduo mas também a informação

conhecida à priori sobre o comportamento cinético de um determinado fármaco numa população

com características fisiopatológicos semelhantes às do doente.

A Figura 5 apresenta o processo de optimização de parâmetros farmacocinéticos utilizando esta

metodologia.

A aplicação de estimação bayesiana requer acesso a informações sobre a farmacocinética na

população em estudo, tais como recém-nascidos prematuros crianças, idosos, pacientes com

insuficiência renal ou doentes críticos.

Os parâmetros populacionais necessários para a implementação de um algoritmo Bayesiano são de

três tipos:

Parâmetros dos efeitos fixos quantificam o comportamento cinético entre a população e

as relações entre as diferentes variáveis fisiopatológicas (Idade, clearance de creatinina,

sexo) e os parâmetros farmacocinéticos.


51

Parâmetros de efeitos aleatórios interindividuais quantificam a magnitude da

variabilidade interindividual de cada um dos parâmetros farmacocinéticos do modelo que

se adapta ao fármaco.

Parâmetros de efeitos aleatórios residuais quantificam a magnitude da variabilidade

residual que inclui principalmente a variabilidade intraindividual e erro analítico das

determinações.

Quando se dispõe de uma informação experimental limitada, a influência dos parâmetros

populacionais no ajuste é grande, evitando obter valores de parâmetros individuais muito

diferentes daqueles previstos de acordo com suas características fisiopatológicas (por exemplo, 500

ml de clearence / min contra um valor populacional de 100 ± 20 ml / min).

Quanto menor esta variação maior a contribuição das concentrações estimadas e vice-versa.

A utilização da monitorização Bayesiana apresenta uma série de vantagens que têm contribuido

para a sua utilização clínica e que podem ser resumidas da seguinte forma:

Mínimo de dados experimentais Teoricamente o número de amostras deve ser menor

do que o necessário para estimar os parâmetros farmacocinéticos individuais mediante

regressão não-linear. Isso pode contribuir para melhorar a relação custo-eficácia da

monitorização.

Flexibilidade nos tempos de amostragem A selecção dos tempos de amostragem é

menos crítica quando são usados métodos bayesianos, devido a uma maior contribuição

dos parâmetros populacionais

na estimativa, especialmente quando o número de concentrações obtidas do paciente é

mínima (1 ou 2 dados). Esta vantagem é particularmente importante no contexto clínico,

pois para muitos fármacos, o tempo óptimo de amostragem pode não coincidir com o

tratamento mais adequado para o paciente.

Versatilidade dos modelos farmacocinéticos Embora os fármacos monitorizados

geralmente tentem estar em conformidade com modelos simples, como mono ou

bicompartimentado, as técnicas Bayesianas têm demonstrado a sua utilidade para modelos

mais complexos, como o modelo tricompartimental.

Consistência nos resultados A estimativa bayesiana evita ficar muito longe da margem

de variação dos parâmetros populacionais, minimizando os riscos inerentes à técnica

analítica e erros de medicação.

É também de salientar algumas das limitações subjacentes ao uso de métodos bayesianos:

Complexidade do cálculo. A abordagem bayesiana, do ponto de vista metodológico, é

complexa e requer um software específico. No entanto têm-se desenvolvido vários

programas de uso fácil que executam este tipo de estimativa.


52

Fiabilidade dos parâmetros populacionais. A inadequada selecção de dados populacionais

ou uma incorrecta caracterização da mesma, influência significativamente a confiabilidade

e o poder predictivo dos métodos bayesianos, especialmente se a informação individual é

limitada. Embora, idealmente, o paciente deva ser representativo do grupo populacional,

muitas vezes usam-se parâmetros populacionais, obtidos a partir de fontes bibliográficas,

que podem não corresponder ao paciente

monitorizado. A ausência de informações populacionais limita o uso desta estratégia para

novos medicamentos ou para populações específicas

como pediatria, geriatria, pacientes críticos, etc.

Objetivo 11. Compreender a organização de um serviço de farmacocinética clínica

Monitorização farmacêutica

Estratégia clínica que nos permite melhorar a precisão das decisões, constituindo, por si, um aspecto

importante da terapêutica farmacológica

Descrição do serviço

Objectivo optimização dos tratamentos, o que implica alcançar a máxima eficácia o mais rapidamente

possível e com o mínimo de toxicidade

Existem diversos factores que podem comprometer seriamente o êxito de um tratamento

farmacológico, com repercussões económicas e assistenciais importantes

Para os fármacos que possuem uma margem terapêutica curta e a resposta clínica é difícil de avaliar, a

monitorização necessita de dados objectivos que combinados com a decisão clínica, podem prevenir ou

resolver alguns problemas

Deve implicar-se activamente as três vertentes da Farmácia Clínica:

1. Assistencial

2. Docente

3. Investigadora

Assistencial

Utiliza a informação para melhorar a capacidade do clínico predizer a resposta individualizada a um

determinado medicamento

Divide-se em três fases:


53

A Farmacocinética Clínica para além da individualização posológica permite identificar e resolver

problemas terapêuticos tais como:

Infra e sobredosificação

Reacções adversas

Incumprimento

Interacções medicamentosas

Erros de medicação

A Farmacocinética Clínica constitui um componente integral da Atenção Farmacêutica a pacientes

seleccionados, em função da sua farmacoterapia específica, condição patológica e objectivos do

tratamento

A monitorização farmacêutica representa um componente essencial na consecução dos objectivos da

atenção farmacêutica, alcançar o melhor resultado para o paciente:

-diminuição da morbi-mortalidade

-redução da estadia/internamento no hospital

-prevenção dos efeitos adversos

Docente

Assegura um uso seguro e efectivo do medicamento

Para melhorar o uso da monitorização

Os seus erros no uso da monitorização, sub ou sobreutilização, podem ser corrigidos mediante

programas eficientes de docência e comunicação

Toda a informação que transmitimos deve ser clara, concisa e proceder de dados baseados na

evidência científica

Realização de actividades de formação dirigidas a todo o pessoal implicado nesta actividade


54

À medida que as actividades docentes aumentam, o grau de receptividade aumenta gradualmente

Investigacional

Todos os dados gerados constituem uma base para a investigação, considerada como outra função

para este serviço

Deve orientar-se para a resolução de aspectos clínicos concretos como:

Detecção de problemas de biodisponibilidade

Detecção de interacções

Obtenção de informação cinética relevante em subpopulações específicas (queimados, fibrose

quística, oncologia, etc.) e seus requisitos de dosificação

Avaliação de diversos modelos e métodos de ajuste dos danos experimentais

A comunicação adequada dos resultados proporciona prestígio e autoridade profissional

Existem poucos estudos na efectividade da Farmacocinética Clínica

É necessário diferenciar os pacientes que possuem maior probabilidade de beneficiar com a

monitorização farmacêutica

Recursos materiais

Os materiais de um serviço normalmente pressupõem um custo elevado

Existem alguns elementos que são imprescindíveis como o sistema informático

O êxito da monitorização apenas está garantido se, para além da análise, se realizar uma interpretação

farmacoterapêutica correcta dos resultados

A monitorização é um processo de colaboração multidisciplinar

Para a análise ser feita da melhor maneira deve-se seguir 5 passos básicos:

1) Definir o problema analítico. As características analíticas de precisão, exactidão, especificidade

e limite de detecção, assim como outros aspectos relacionados com o número de amostras

necessárias e o tempo requerido para a análise, estão relacionados com o medicamento que

vamos analisar

2) Seleccionar a amostra. Inclui a matriz analítica, estabilidade das amostras, tempo e condições

de extracção da amostra

3) Seleccionar a técnica analítica. Os resultados obtidos determinam os parâmetros que

constituem a base da monitorização: margem terapêutica, concentrações mínimas e máximas e

os parâmetros cinéticos determinados no paciente. Assim, raramente conhecemos o método

analítico e a concentração com a qual se determinou a margem terapêutica. È necessário se

saber as interferências analíticas e o erro mínimo máximo clinicamente aceitável

4) Estandardizar o ensaio. A validação do método é vista como o aspecto mais importante da

estandardização e inclui os seguintes parâmetros: exactidão, precisão, especificidade, limite de

detecção, limite de quantificação, reprodutibilidade

5) Processar a amostra e analisar convenientemente


55

É recomendável possuir um sistema informático de gestão de laboratório com um módulo desenhado

para a Farmácia Clínica

Existem programas que apresentam diversas áreas com respeito a considerações farmacocinéticas

subjacentes, fármacos disponíveis, complexidade de manipulação, requerimento de hardware ou

características de software o objectivo destes programas é assistir o clínico em regimes de

dosificação individualizados, assim como facilitar a automatização de funções.

Recursos humanos

As necessidades de pessoal estão condicionadas pela carga de trabalho.

Aceitação do serviço

A nossa implicação no processo de tomada de decisões terapêuticas

Exigem:

o Formação

o Atitude

o Nível de qualidade

O sucesso do programa de monitorização e a credibilidade que nos é dada estão condicionados

pelo nosso nível de competência e os benefícios para o clínico que os nossos serviços podem

oferecer

Atitude: deve corresponder à disposição do profissional para resolver problemas, comunicar, educar e

aprender

Objectivo de resolver problemas terapêuticos: o laboratório deve funcionar 24h por dia, todos os dias da

semana

Não podemos dar um serviço de qualidade se apenas o oferecermos quando outras actividades nos

permitem

Os recursos humanos devem programar-se concedendo a esta actividade a mesma importância que à

dispensa

de acordo com os objectivos

A prática da monitorização requer uma sólida formação em farmacocinética, terapêutica e seguimento clínico do doente


56

É sempre aconselhável no início do programa anotar a hora e número de consultas diárias, dados

que servirão para conhecer as necessidades do pessoal e a programação do horário

Sistema de funcionamento

1.1 Fármacos monitorizados – ver objectivo 5

1.2 Indicações da monitorização

Objectivo final da monitorização: optimizar a terapia em doentes concretos

Alcançar este objectivo não depende apenas do fármaco utilizado, mas também do paciente e

da sua situação clínica

Pacientes em que se recomenda a monitorização

1. Doentes pediátricos e geriátricos

2. Doentes submetidos a politerapia

3. Alto risco de incumprimento com graves

consequências clínicas (ex. tuberculose, SIDA,

asma, transplantes)

4. Respostas anormais ou incomuns com doses

convencionais

5. Doentes com funcionalismo anormal (ex.

insuficiência hepática, renal, cardíaca)

6. Risco de subdosagem com consequências graves

(ex. doentes críticos, oncológicos, recém-

nascidos)

A monitorização tem um grande valor para controlar a variabilidade farmacocinética e valorizar a

efectividade clínica da terapia

Relativamente ao ponto 4 da tabela, a investigação posterior para detectar as possíveis causas

pode fornecer informações acerca de: erros de medicação, problemas de biodisponibilidade,

incumprimento, patologias ou medicação associada, disfunção de algum órgão, etc

A identificação de erros de medicação pode ter um impacto importante na segurança e nos

resultados do doente

Capacidade destes doentes para tolerar ou comunicar efeitos adversos está diminuída

Apresentam um elevado risco de interacções que podem ser detectadas e controladas através da monitorização

É frequente em determinados doentes (ex. crianças, adolescentes, idosos) e é difícil de detectar sem monitorização

A monitorização justifica-se, com o fim de detectar um possível incumprimento, para qualquer fármaco cujas consequências sejam de particular gravidade pelas suas repercussões para a saúde


57

De forma geral as indicações da monitorização das concentrações de fármaco são as seguintes:

1. Individualização da posologia de fármacos em que a monitorização parece justificada,

especialmente quando usados em doentes que, pelas suas características, apresentam um maior

risco de sub ou sobredosagem;

2. Quando há suspeita de toxicidade ou intoxicação aguda devido ao fármaco para confirmar ou

descartar a implicação do mesmo e decidir as medidas a adoptar (diminuir a dose, interromper a

terapia, efectuar hemodiálise ou hemoperfusão, etc)

3. Na presença de fracasso terapêutico ou modificações na resposta observada para descartar se a

situação é devida a subdosagem, interacções, resistência ao tratamento, incumprimento,

alterações farmacocinéticas ou problemas na biodisponibilidade

4. Estabelecer a concentração de equilíbrio após o início do tratamento ou mudança do regime de

dosagem

Estas indicações gerais devem ser adaptadas a cada fármaco, incluindo no programa de monitorização,

assim como as características particulares de cada Instituição.

Estes critérios não devem ser utilizados em termos absolutos.

4.3 Interpretação dos resultados e informação farmacocinética

Na monitorização dos fármacos, a determinação analítica (apesar de importante) representa apenas

uma pequena parte de todo o processo.

Elementos chave: conhecimento e competências profissionais da pessoa que decide os medicamentos,

quando e como monitorizá-los.

Os requisitos mínimos para que a monitorização possa contribuir de uma maneira efectiva para a

optimização terapêutica são:

o Indicação apropriada

o Condições de recolha da amostra apropriada

o Correcta análise das amostras

o Interpretação farmacocinética-farmacodinâmica adequada do resultado

o Intervenção apropriada na resposta ao resultado

Nunca podemos realizar um ensaio de qualidade numa amostra obtida sem uma indicação apropriada

ou num tempo incorrecto.

A decisão de monitorizar as concentrações de um fármaco podem basear-se nas propriedades do mesmo (ex. margem terapêutica estreita), no estado clínico e

características do doente (ex. intoxicação aguda) ou em ambas as circunstâncias (ex. recém nascido prematuro tratado com gentamicina)


58

A interpretação final dos resultados em função das características fisiopatológicas e clínicas do doente

é um requisito fundamental para realizar os ajustes oportunos de dose, obtendo-se assim o máximo

benefício da monitorização.

Existem uma série de factores que, imprescindivelmente, devem ser considerados na altura de

interpretar os dados de concentrações séricas de um fármaco num determinado doente, dado que

podem influenciar ou modificar consideravelmente o seu significado clínico:

Informação necessária para garantir uma interpretação e utilização adequadas dos dados de concentrações

séricas:


59

Não obstante, as necessidades específicas de informação variam em função do fármaco e do doente

monitorizado.

O tipo de doente (ambulatório, neonato, intoxicado, com insuficiência renal, dializado…) condiciona o

tipo de informação que a priori se necessita para interpretar correctamente os dados de concentrações

séricas.

Passos a realizar para conseguir uma correcta utilização da monitorização:

A estimação individual de parâmetros cinéticos e a correcção posológica em função dos mesmos pode

ser relativamente fácil ou complexa, dependendo:

da quantidade de informação experimental obtida, das assunções farmacocinéticas realizadas

(modelo, tempos de amostragem…)

do regime terapêutico e da situação clínica do doente.


60

Para alguns fármacos, em tratamentos prolongados, pode ser suficiente uma modificação da dose de

forma proporcional às concentrações determinadas.

No entanto, na prática clínica dispõe-se de pouca informação experimental, que pode estar submetida a

erros de amostragem, analíticos ou de dosificação e obviamente, qualquer erro poderia conduzir a decisões

terapêuticas incorrectas.

Por esta razão, os métodos que utilizam um algoritmo bayesiano para o cálculo dos parâmetros

farmacocinéticos são os mais utilizados na monitorização e apresentam vantagens sobre o método da

proporcionalidade.

Os programas de farmacocinética clínica facilitam a interpretação das concentrações séricas de

fármacos, permitindo fazer simulações de diferentes regimes de dosificação para um doente concreto,

assim como analisar a história de dosificação real do doente relativamente às concentrações séricas

obtidas.

Os métodos de ajuste dos dados, implementados nos programas informáticos, nunca poderiam

esquecer a necessidade do juízo clínico no processo de utilização da farmacocinética clínica na

individualização posológica.

A análise correcta das concentrações dos fármacos e o estabelecimento farmacocinético dos regimes

de dosificação são tarefas que podem tornar-se obsoletas se não se orientam como uma parte

integrante da atenção farmacêutica.

O intervalo terapêutico não é mais do que um intervalo de confiança, o importante é tratar o doente e

não o intervalo, por isso precisamos de considerar a indicação terapêutica, as características

fisiopatológicas do doente, a experiência com o mesmo e a resposta farmacológica real.

Normalmente pretende-se administrar a dose máxima tolerada com o objectivo de obter o máximo

benefício possível.

Apenas é possível se considerarmos o doente individual e ajustarmos a dose em função da sensibilidade do

próprio doente, a resposta clínica (eficácia/toxicidade) ao fármaco, as concentrações séricas obtidas e o

perfil farmacocinético individualizado.

Actualmente esta estratégia é preferida aos métodos convencionais de manter as concentrações dentro da

margem terapêutica, sem considerar a resposta individual do doente.

Estes programas são especialmente úteis nas situações clínicas onde as concentrações séricas não correspondem ao estado de equilíbrio, os tempos de amostragem não são óptimos ou os parâmetros farmacocinéticos não se mantêm estáveis ao longo do tempo.


61

▶ A interpretação não termina até que se elabore uma nota informativa dirigida ao peticionário, na qual

devem figurar as recomendações posológicas que se estimem ser oportunas, os princípios e assunções

em que se baseiam as recomendações e as possíveis dúvidas (parâmetros farmacocinéticos,

classificação das concentrações, concentrações previstas…).

▶ A obtenção da informação necessária para a interpretação deve realizar-se através de impressos ou

folhas de petição adequadas (ver figura 8). A informação escrita deve ficar arquivada na história clínica.

5.5 Gestão da qualidade

A qualidade num serviço de farmacocinética clínica centra-se nos seguintes aspectos:

Indicações da monitorização

Tempos de amostragem

Técnicas analíticas

Critérios de utilização dos resultados

Assegurar a qualidade constitui um pilar básico.

Requisitos imprescindíveis para manter a qualidade e conseguir um elevado grau de aceitação das

recomendações:

Consistência

Uniformidade

Resultados positivos

Comunicação rápida e eficiente

O manual de procedimentos serve como ferramenta para se conseguir estes objectivos.

Importância das concentrações máximas e mínimas bem como a necessidade de especificar a hora

exacta da obtenção da amostra:


62

Enfermeiros o processo de monitorização inicia-se com a administração correcta do medicamento!

Devem conhecer perfeitamente os tempos de amostragem mais adequados para cada um dos fármacos

monitorizados.

Objetivo 12. Conhecer os principais fármacos de interesse para monitorização farmacocinética

na prática clínica

Critérios que justificam a monitorização de um determinado fármaco:

Analíticos - Disponibilidade de uma técnica adequada

Farmacocinéticos

- Grande variabilidade farmacocinética interindividual - Disponibilidade de dados farmacocinéticos suficientes - Conhecimento dos factores que alteram o comportamento cinético

Farmacológicos - Efeitos farmacológicos relacionados com concentração séricas e difíceis de quantificar

Clínicos

- Margem terapêutica definida - Conhecimento dos factores que alteram a interpretação das concentrações - Estudos que demonstrem a utilidade clínica da monitorização

Existem outros critérios que são os que estão relacionados com a utilização do fármaco.

Na actualidade também se reconhece a importância da monitorização de certos fármacos sem

margem terapêutica estabelecida ou técnica analítica facilmente disponível, como no caso de

antineoplásicos, para reduzir a incidência de toxicidade.

Nunca estará justificada a monitorização de um fármaco:

utilizado com uma indicação inadequada

ou em tratamentos cuja duração não seja suficientemente alargada

Determinadas circunstâncias podem justificar a monitorização de fármacos habitualmente não

monitorizados:

Paracetamol – em intoxicações

Salicilatos – utilizados em doses altas

Cafeína – tratamento da apneia neonatal

Atractivos candidatos a monitorizar:

Antiretrovirais inibidores da protease

Alguns antifúngicos sistémicos

Citostáticos

Tuberculostáticos


63

Fármacos habitualmente monitorizados:

Agentes cardíacos

Antiarrítmicos - Lidocaína - Procainamida - Quinidina - Disopiramida - Flecainida - Amiodarona Cardiotónicos - Digoxina

Antibióticos

Aminoglicosídeos - Amicacina - Gentamicina - Netilmicina - Tobramicina - Vancomicina - Cloranfenicol

Antipilépticos

- Ácido valproico - Carbamazepina - Etoxusimida - Fenobarbital - Fenitoína

Broncodilatadores Teofilina

Psicofármacos

Antidepressivos - Amitriptilina - Imipramina - Nortriptilina Neurolépticos - Clorpromazina - Haloperinol - Lítio

Citotóxicos - Metrotexato

Imunosupressores - Ciclosporina - Tacrolimos

Seguimento Farmacoterapêutico – Método Dáder

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