Terapia de reposição hormonal e trombose -...

J Vasc Br 2003, Vol. 2, Nº1 17

Terapia de reposição hormonal e tromboseHormonal replacement therapy and thrombosis

Maria Elisabeth Rennó de Castro Santos*

* Médica Assistente, Santa Casa de Belo Horizonte. Professora, Faculda-de de Ciências Médicas de Minas Gerais.

J Vasc Br 2003;2(1):17-22.Copyright © 2003 by Sociedade Brasileira de Angiologia e Cirurgia Vascular.

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ResumoA terapia de reposição hormonal vem sendo indicada para mulhe-

res durante e após a menopausa com o objetivo de aliviar sintomas eprevenir a osteoporose e a doença coronariana. Apesar da conhecidaassociação entre o uso de estrógenos e uma maior ocorrência de episó-dios tromboembólicos, só recentemente estudos controlados com umnúmero significativo de pacientes foram desenvolvidos para avaliar overdadeiro risco-benefício desse tratamento. Este artigo tem como ob-jetivo apresentar os principais resultados desses estudos.

Palavras-chave: terapia de reposição hormonal, trombose, meno-pausa.

AbstractHormonal replacement therapy has been increasingly indicated to

women during and after menopause with the aim of alleviatingsymptoms and preventing osteoporosis and coronary heart disease.Despite the well-known association between the use of estrogens andthe higher incidence of thromboembolic events, controlled trials, witha significant number of patients, to evaluate the true risk / benefit ofthis therapy, had not been conducted until recently. The aim of thepresent article is to present the major results of these studies.

Key words: hormone replacement therapy, thrombosis,menopause.

ARTIGO DE REVISÃO

Desde a década de 1960, sabe-se que o uso deestrógenos está relacionado a um aumento na incidên-cia de episódios tromboembólicos. A terapia de reposi-ção hormonal utilizando baixas dosagens de estrógeno,associado ou não a progestágeno, vem sendo indicadaem proporções cada vez maiores para mulheres durantee após a menopausa, objetivando não só um alívio nossintomas, mas também a redução da incidência dedoença coronariana e do risco de fraturas devido àosteoporose. Estudos controlados e envolvendo umnúmero significativo de participantes, avaliando o ver-dadeiro risco-benefício do seu uso, só foram realizadosrecentemente. Esses estudos apresentaram resultadosconflitantes sobre os benefícios, mas confirmaram osriscos, como a maior incidência de episódios trombo-embólicos.

Terapia de Reposição Hormonal

Tipos e composição

A maioria de preparações utilizadas atualmente naterapia de reposição hormonal (TRH) contém umaassociação de estrógeno e progestágeno. O estrógenoutilizado nessas preparações pode ser natural (estradiol,por exemplo), sintético (etinilestradiol, por exemplo)ou conjugados eqüinos. Os estrógenos presentes naspreparações orais são geralmente associados a um pro-gestágeno relacionado estruturalmente ou à progestero-na ou à testosterona, sendo o acetato de medroxiproges-terona o mais comumente utilizado. O uso isolado deestrógeno ocasiona um aumento na incidência de cân-cer de endométrio, sendo, por este motivo, indicadoapenas em mulheres já submetidas à histerectomia1.

A via de administração pode ser oral, transdérmicaatravés de patches, percutânea por gel, subcutânea porpellets ou nasal.

A farmacocinética e potência desses compostosvariam significativamente conforme o tipo e a via deadministração, contribuindo para os diferentes efeitos

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clínicos observados2,3. Um fato a ser questionado é seos estrógenos sintéticos ou eqüinos conjugados e oacetato de medroxiprogesterona utilizados na TRHpossuem os efeitos observados com o 17ß-estradiol e aprogesterona naturais humanos4-6.

Mecanismo de ação

Um dos mecanismos de ação do estrógeno e daprogesterona é através da interação com receptoresespecíficos – os receptores estrogênicos a e ß e osreceptores de progesterona A e B, pertencentes a umasuperfamília de proteínas mediadoras dos efeitos doshormônios esteróides7-9. A interação entre estrógeno ereceptores estrogênicos presentes nas células endoteliaisé responsável por diversas ações reguladoras nos com-ponentes da parede vascular10. Especial interesse existeem torno dos efeitos desta interação com ações sobre ometabolismo lipídico11,12, o tônus vasomotor13, a res-posta da célula muscular lisa à lesão7, a redução dosníveis de homocisteína14 e a redução de moléculas deadesão celular12 sobre a resposta inflamatória, sobrefatores da coagulação e inibidores da coagulação (Tabe-la 1).

O exato mecanismo através do qual os estrógenosatuam promovendo ativação da coagulação ainda nãoestá elucidado. Ações sobre fatores da coagulação, ini-bidores da coagulação e fibrinólise foram observadas.Os estrógenos ocasionam aumento da trombina e dafibrina (demonstrados através dos níveis elevados dosfragmentos 1+2, dos complexos trombina-antitrombi-na e do fibrinopeptide A)15,16, redução do fibrinogê-nio, redução de inibidores da coagulação (como anti-trombina, proteína C e inibidor do fator tecidual) etambém ações sobre a fibrinólise, como a redução doinibidor do ativador do plasminogênio 12,16-18.

Moduladores seletivos dos receptores estrogênicos,como o tamoxifeno e o raloxifeno, possuem efeitosantiestrogênicos em tecido endometrial e mamário esão utilizados no tratamento do câncer de mama. Noentanto, esses compostos possuem efeitos estrogênicosna coagulação, aumentando o risco de tromboembolis-mo venoso17,19.

Pacientes portadoras de trombofilias, tanto heredi-tárias (fator V de Leiden, mutação da protrombina20210A) quanto adquiridas (anticorpo anticardiolipi-na), e em uso de TRH apresentam uma maior incidên-cia de tromboses arteriais e venosas. Enquanto o fator Vde Leiden eleva isoladamente cerca de quatro vezes o

risco de trombose venosa e a TRH eleva em torno de trêsvezes esse risco, a associação do fator V de Leiden comTRH proporciona um aumento 15 vezes maior, suge-rindo a existência de um mecanismo de sinergismoentre os dois fatores17-21 (Tabela 2).

Efeito

Metabolismo Aumento do colesterol totallipídico Aumento do colesterol HDL

Redução do colesterol LDLRedução da Lipoproteína Lp (a)Aumento dos triglicérides

Redução do Aumento da produçãotônus vasomotor de óxido nítrico

Diminuição da produçãode endotelina

Células musculares Redução da proliferação celularlisas após lesão

Redução da Diminuição da espessuraplaca aterosclerótica da parede vascular

Redução da placa aterosclerótica

Efeitos adicionais Redução da resistência à insulinaRedução da homocisteínaAumento da proteína C reativaRedução das moléculasde adesão celular

Efeitos na hemostasia Aumento da trombose venosaRedução dos anticoagulantesendógenosAumento da ativação dacoagulaçãoAumento da fibrinólise(redução PAI 1)

Tabela 1 - Prováveis mecanismos de ação do estrógeno emnível vascular

Fator V TRH Risco relativo IC 95%de Leiden

– – 1– + 3,2 1,7 a 6,0+ – 3,9 1,3 a 11,2+ + 15,5 3,1 a 76,7

Tabela 2 - Associação do Fator V de Leiden, TRH e riscorelativo de trombose venosa

Modificado de Rosendaal et al.17

Terapia de reposição hormonal e trombose – Castro Santos MER


Risco de tromboembolismo

Desde 1996, estudos clínicos vêm confirmando umrisco duas a quatro vezes maior de trombose venosa emusuárias de reposição hormonal22-27, contrariando oque inicialmente se acreditava – que, por se tratar deuma terapia de reposição em baixas doses, a TRH nãoocasionava um aumento na incidência de eventos trom-boembólicos, diferentemente dos anticoncepcionaisorais, que possuem doses mais elevadas de estrógenos.

O risco de trombose é maior no primeiro ano deuso24,27-29, provavelmente devido a alterações trombo-fílicas presentes em uma porcentagem das mulheres emuso de TRH17.

Tanto o uso de estrógenos via oral quanto o empre-go de patches transdérmicos está associado a um aumen-to do risco de trombose24, fato que é semelhante no usode estrógenos conjugados e estradiol27.

Os efeitos dos estrógenos, principalmente no meta-bolismo lipídico, tônus vasomotor e placa ateroscleró-tica, associados ao fato da menor incidência de doençacoronariana em mulheres antes da menopausa, levaramà hipótese de um provável efeito vasoprotetor em rela-ção à doença aterosclerótica coronariana, isquemia ce-rebral e periférica. A TRH passou a ser indicada tam-bém para a prevenção primária e secundária dessaspatologias. Estudos clínicos com um grande número departicipantes foram iniciados, sendo interrompidosantes das datas previstas devido ao elevado índice decomplicações constatado. Assim, conclui-se que as alte-rações da coagulação resultantes da ação dos estrógenos,aumentando a incidência de tromboses arteriais e veno-sas, superam os postulados efeitos benéficos no nível dascoronárias e no cérebro12,30.

Estudos clínicos recentes

O estudo Estrogen in Venous ThromboembolismTrial (EVTET), realizado em mulheres com históriaprévia de trombose venosa profunda e que iniciaram aTRH, demonstrou uma alta incidência de recorrênciade trombose (8,5% por ano no grupo de tratamentocontra 1,1% no grupo placebo)31. Devido a esse fato, oestudo foi encerrado prematuramente.

Dados do estudo clínico Heart and Estrogen/Proges-tin Replacement Study (HERS) confirmam o aumentodo risco relativo de tromboembolismo de duas a trêsvezes. No Estudo HERS, episódios tromboembólicos

ocorreram em 34 mulheres do grupo em uso de TRH(6,3/1.000 mulheres/ano) e em 12 mulheres do grupocontrole (2,2/1.000 mulheres/ano), o que pode sertraduzido em um risco relativo de 2,89 para o grupo emTRH19,32.

O Women’s Health Initiative Hormone Program(WHI), compreendendo 16.608 mulheres pós-meno-pausa, com idades entre 50 e 79 anos, randomizadas emgrupo de tratamento com estrógeno e progestágeno ougrupo placebo, confirmou também o aumento de inci-dência de eventos tromboembólicos – 34 casos nogrupo de tratamento contra 16 casos no grupo controle,sendo o risco relativo de 2,11 (IC 95%: 1,26 a 3,55). Oestudo, programado para ter uma duração de oito anose seis meses, foi suspenso em junho de 2002, após cincoanos, devido à constatação de que os riscos excediam osbenefícios, com o aumento da incidência não só detrombose venosa profunda e embolia pulmonar, mastambém de infarto agudo do miocárdio, isquemia cere-bral e câncer de mama33,34.

O Women’s International Study of Long DurationOestrogen after Menopause (WISDOM), iniciado em1999 no Reino Unido, Austrália e Nova Zelândia, comprevisão de 22.000 participantes e duração prevista até2012, suspendeu o ingresso de novos casos em julho de2002 devido aos resultados apresentados no estudoWHI americano. Em outubro de 2002, o ConselhoBritânico de Pesquisa Médica suspendeu os fundosfinanciadores do estudo, considerando que os dadosobtidos pelo estudo WHI já proporcionavam evidênci-as suficientes para que não se continuasse o estudo.

O U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF),baseado nas evidências científicas existentes, recomen-dou, em outubro de 2002, que a TRH não fosse usadapara a prevenção primária de doenças crônicas, devidoao fato de os riscos excederem os benefícios. O riscomaior de tromboembolismo venoso foi avaliado combase em 12 estudos de maior porte, com risco relativode 2,14 (IC 95%: 1,64 a 2,81)35-37. Benefícios foramobservados com relação ao aumento da densidade óssea,redução do risco de fraturas e câncer colo-retal. Osriscos constatados foram referentes ao aumento deincidência do câncer de mama, tromboembolismo ve-noso, doença coronariana, acidente vascular cerebral ecolecistite. As evidências são insuficientes quanto aorisco-benefício relativo a alterações cognitivas, câncerde ovário, mortalidade por câncer de mama, doençacardiovascular e mortalidade geral (Tabela 3).



Conclusão

A TRH, indicada anteriormente não só com oobjetivo de melhoria dos sintomas da menopausa, mastambém com o intuito de prevenção de doenças crôni-cas que atingem mulheres após a menopausa, não tevesuas expectativas iniciais confirmadas. Evidências cien-tíficas apontaram um aumento no número de trombo-ses arteriais e venosas, parecendo haver um grupo demaior risco ligado às alterações trombofílicas. Alémdisso, os benefícios foram confirmados apenas na me-lhora dos sintomas e na prevenção da osteoporose.

Variável Resultados Avaliação do USPSTF

Sintomas 70 a 80% de melhora

Osteoporose Redução no número total de fraturas: Existem boas evidências científicas de5 em 10.000 mulheres/ano em uso de TRH33 que a TRH aumente a densidade mineralredução de 27% no total de fraturas (metanálise) óssea e reduz o risco de fraturas.

Câncer coloretal 20% de redução de câncer colo e 19% Existem boas evidências científicas de que ade redução de câncer retal TRH reduz a incidência de câncer coloretal.

Perda de memória Estudos existentes com grandese demência limitações metodológicas

Câncer de mama Aumento na incidência Existem boas evidências científicas de que aRR 1,26 (IC 95% 1,00 – 1,59)33 TRH eleve a incidência de câncer de mama.RR 1,27 (IC 95% 0,84 – 1,94)32 Efeitos na mortalidade ainda incertos.

AVC RR 1,41 (IC 95% 0,86 – 2,31)33 Existem evidências científicas moderadasde que a TRH eleve a incidência de AVC.

Tromboembolismo RR 2,11 (IC 95% 1,26 – 3,55)33 Existem boas evidências científicas de quevenoso Maior incidência no primeiro ano de uso: a TRH eleve a incidência de

RR 3,49 (IC 95% 2,33 – 5,59)36,37 tromboembolismo venoso.

Câncer de Maior risco com uso de estrógeno isolado Existem boas evidências científicas de queendométrio RR 2,3 (IC 95% 2,1 – 2,5) permanecendo a TRH com estrógeno isolado em mulheres

elevado por mais de 5 anos após não histerectomizadas eleve a incidênciao término da terapia de câncer de endométrio.TRH com estrógeno + progestágenonão aumenta o risco

Colecistite Maior risco Existem evidências científicas moderadas deRR 1,8 (IC 95% 1,6 – 2,0) que a TRH eleve a incidência de colecistite.

Doença Aumento do risco TRH não diminui, podendo na verdadecoronariana RR 1,29 (IC 95% 1,02 – 1,63)33 aumentar a incidência de doença coronariana.

Incidência 50% maior no primeiro ano Efeitos sobre a mortalidade ainda incertos.de uso, com queda posterior32

Tabela 3 - Riscos e benefícios da TRH

Muitos dos aspectos relacionados à TRH, no en-tanto, permanecem ainda para serem esclarecidos: seumecanismo de ação na coagulação, as diferenças nosefeitos entre os diversos tipos de estrógenos e progestá-genos, doses e vias de administração, grupos de maiorrisco, assim como a relação risco-benefício em algumaspatologias e na mortalidade em geral. O uso da TRHdeve ser criteriosamente avaliado para e com a paciente,discutindo-se potenciais riscos e benefícios em cadacaso específico, assim como outros métodos eficazespara a prevenção de doenças crônicas.



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Correspondência:Dra. Maria Elisabeth Rennó de Castro SantosRua Capelinha, 500CEP 30220-300 - Belo Horizonte - MGTel.: (31) 3241.2023 / (31) 3223.5734Fax: (31) 3241.5440E-mail: [email protected]


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