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MESTRADO INTEGRADO EM MEDICINA

História natural da gastrite autoimune: uma experiência retrospetiva de um centro terciário de uma área de alto risco para cancro gástrico

Ana Sofia de Jesus Oliveira

M 2020

História natural da gastrite autoimune: uma experiência retrospetiva de um centro terciário de uma área de alto risco para cancro gástrico

Estudante:

Ana Sofia de Jesus Oliveira

[email protected]

Mestrado Integrado em Medicina

Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar, Universidade do Porto

Centro Hospitalar Universitário do Porto, Hospital de Santo António

Orientador:

Ricardo Jorge Marcos Pinto

Doutorado, Professor Auxiliar Convidado do Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar

Assistente Hospitalar de Gastrenterologia do Hospital de Santo António – Centro Hospitalar

Universitário do Porto

Coorientador:

Mónica Sofia Garrido

Mestre em Medicina

Interna de Formação Geral de Gastrenterologia do Hospital de Santo António – Centro Hospitalar

Universitário do Porto

Porto, junho de 2020

Artigo de Investigação

Mestrado Integrado em Medicina

Assinatura do Estudante ___________________________________________________________ Assinatura do Orientador ___________________________________________________________

Assinatura do Coorientador

Porto, junho de 2020

i

Agradecimentos

Ao Prof. Doutor Ricardo Marcos Pinto, pela aprendizagem e gentileza, pela presente proposta de trabalho, bem como pela disponibilidade que prontamente dispunha e atitude crítica, que me permitiram a realização do mesmo.

À Dra. Mónica Garrido, por toda a sua simpatia, disponibilidade, paciência e por todo o seu incansável empenho e ajuda ao longo destes meses, cruciais no desenvolvimento de toda a investigação.

À minha família que sempre me apoiou em tudo e esteve sempre presente, para o bem e para o mal, são o meu porto seguro e felicidade, sem vocês nunca conseguiria alcançar todas as metas a que me proponho, espero um dia poder estar à vossa altura.

Ao João, ao amor, equilíbrio e paz que oferece de diversas maneiras, obrigada pelo acompanhamento ao longo do caminho, que sigamos por ele em conjunto.

Aos meus amigos, os meus companheiros, das melhores coisas que estes anos ofereceram. É bom atingirmos os nossos objetivos, mas é ainda melhor termos com quem os partilhar e celebrar.

Ao Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar e à Universidade do Porto, pelos desafios e ensinamentos que me deram ao longo dos últimos 6 anos.

A todos, o meu sincero obrigada por tudo!

ii

Resumo: Introdução: A gastrite autoimune (GAI) é uma condição inflamatória crónica que resulta numa

substituição progressiva da mucosa normal do corpo e fundo gástricos por uma mucosa atrófica e

metaplásica, levando a uma diminuição da secreção do fator intrínseco e/ou hipocloridria, resultando

em anemia perniciosa ou anemia ferropénica. O diagnóstico baseia-se, além dos achados histológicos

típicos, na presença de autoanticorpos contra a ATPase H+/K+ das células parietais e/ou fator

intrínseco. É considerada uma condição pré-maligna devido ao risco aumentado de desenvolvimento

de neoplasias, nomeadamente neuroendócrinas ou adenocarcinomas gástricos.

Objetivos: Caracterizar o fenótipo clínico, analítico, endoscópico e patológico, ao diagnóstico, de uma

população de doentes com GAI e avaliar o risco de progressão das condições gástricas pré-malignas, a

ocorrência de neoplasia gástrica durante o período de vigilância e possíveis fatores de risco associados.

Metodologia: Foram identificados retrospetivamente os doentes com anticorpos anti-célula parietal

gástrica e/ou anti-fator intrínseco positivos de janeiro de 2014 a agosto de 2019 e incluídos aqueles

que realizaram endoscopia com biópsias gástricas e histologia compatível com gastrite atrófica

autoimune. Os processos clínicos eletrónicos destes doentes foram revistos e colhidas variáveis

demográficas, clínicas, analíticas, endoscópicas e histológicas.

Resultados: Foram incluídos no estudo 145 pacientes. Na primeira avaliação endoscópica, as biópsias

do corpo revelaram metaplasia intestinal em 79,7% dos doentes e gastrite crónica atrófica (GCA) nos

restantes, enquanto que as biópsias de antro encontraram condições pré-malignas em 44,2%. A infeção

H. pylori associou-se à GCA (31,6% vs 17,6%, p=0,021) e à displasia do antro, (7% vs 0%, p=0,021). A

displasia gástrica foi diagnosticada em 3,45% dos pacientes. A hiperplasia de células tipo-

enterocromafim (ECL) foi encontrada em 6,2% e a displasia ECL em 1,4% dos pacientes. Foram

diagnosticadas 13 neoplasias neuroendócrinas (NNE) em 11 pacientes, todas com morfologia polipoide.

Durante o período médio de follow-up endoscópico de 4,27 ± 2,86 anos, não foi encontrada uma

progressão significativa das condições gástricas pré-malignas nem foi detetada

displasia/adenocarcinoma. No global do estudo, foram detetadas 31 neoplasias neuroendócrinas, que

ocorreram em 14 doentes. A hiperplasia ECL (28,6% vs 7,6%; p=0,012), bem como a displasia ECL (100%

vs 7,1%; p<0,001), idade superior a 50 anos (13,7% vs 2,0%; p=0,024), anemia perniciosa (20,7% vs

iii

6,9%; p=0,024) e cromogranina A elevada (70,0% vs 5,2%; p<0,001) foram associados à ocorrência de

NNE.

Conclusões: No global, 14,5% dos pacientes com GAI desenvolveram neoplasias (NNE 9,66%; displasia

3,45%). A hiperplasia e displasia ECL foram associadas ao desenvolvimento de neoplasias

neuroendócrinas, tal como a anemia perniciosa e valores elevados de cromogranina A ao diagnóstico.

Todas as displasias e neoplasias foram passíveis de tratamento endoscópico. Não houve mortalidade

relacionada com a GAI durante o follow-up, confirmando o curso global benigno da doença com o

tratamento de suporte e vigilância endoscópica recomendados.

Palavras Chave: gastrite atrófica autoimune, anemia perniciosa, adenocarcinoma gástrico, neoplasia

neuroendócrina gástrica tipo 1

iv

Abstract: Introduction: Autoimmune gastritis (AIG) is a chronic inflammatory condition that affects the mucosa

of both gastric fundus and body, progressively resulting in its atrophy, which can lead to diminished

secretion of intrinsic factor and gastric acid, resulting in pernicious anemia or iron deficiency anemia.

The diagnosis is based, besides the typical histological findings, on the presence of autoantibodies

against ATPase H+/K+ of parietal cells and/or intrinsic factor. It is considered a pre-malignant condition

due to the increased risk of developing neoplasms, namely neuroendocrine neoplasia or gastric

adenocarcinoma.

Objectives: To characterize the clinical, analytical, endoscopic and pathological phenotype of a

population of patients with AIG and to evaluate the risk of progression of pre-malignant gastric

conditions and the occurrence of gastric neoplasia during the follow-up period and possible associated

risk factors.

Methodology: Patients with positive anti-gastric parietal cell and/or anti-intrinsic factor antibodies,

from January 2014 to August 2019, were identified retrospectively and included those who underwent

gastric endoscopy with biopsies and histologic findings consistent with autoimmune atrophic gastritis.

Electronic clinical processes of these patients were reviewed and demographic, clinical, analytical,

endoscopic and histological variables were collected.

Results: The study included 145 patients. In the first endoscopic evaluation, biopsies of the gastric body

revealed intestinal metaplasia in 79.7% and chronic atrophic gastritis (CAG) in the remaining, while

biopsies of antrum found pre-malignant conditions in 44.2% of the patients. H. pylori infection was

associated with CAG (31.6% vs 17.6%, p=0.021), as well as dysplasia (7% vs 0%, p=0.021) of the antrum.

Gastric dysplasia was diagnosed in 3.45% of patients. Enterochromaffin-like cells (ECL) hyperplasia was

found in 6.2% and ECL dysplasia in 1.4% of patients. Were diagnosed 13 neuroendocrine neoplasms

(NENs) in 7.6% of the patients, all with polypoid morphology. During the mean endoscopic follow-up

period of 4,27 ± 2,86 years, no significant progression of pre-malignant gastric conditions was found

and no dysplasia/adenocarcinoma was detected. Overall, 31 NENs were detected in 14 patients. ECL

hyperplasia (28.6% vs 7.6%; p=0.012), as well as dysplasia (100% vs 7.1%; p<0.001), age over 50 years

v

(13.7% vs 2.0%; p=0.024), pernicious anemia (20.7% vs 6.9%; p=0.024) and high chromogranin A (70.0%

vs 5.2%; p<0.001) were associated with the occurrence of NENs.

Conclusions: Overall, 14.5% of patients with AIG developed neoplasms (NEN 9,66%; gastric dysplasia

3,45%). ECL hyperplasia and dysplasia were associated with the development of neuroendocrine

neoplasms, such as pernicious anemia and high chromogranin A at diagnosis. All neuroendocrine

neoplasms and gastric dysplasia were amenable to endoscopic management. There was no mortality

related to AIG, confirming the overall benign course of the disease when supportive treatment and

endoscopic follow-up are offered.

Keywords: autoimmune atrophic gastritis, pernicious anemia, gastric adenocarcinoma, gastric

neuroendocrine neoplasia type 1

vi

Lista de abreviaturas: 5-HIAA – ácido 5-hidroxindolacético ACP – autoanticorpos contra a ATPase H+/K+ das células parietais AFI – autoanticorpos anti-fator intrínseco AP – anemia perniciosa CgA – cromogranina A DAG – displasia de alto grau DAI – patologia(s) autoimune(s) DBG – displasia de baixo grau DIS – displasia DP – desvio padrão ECL – células tipo-enterocromafim EDA – endoscopia digestiva alta GAI – gastrite autoimune GC – gastrite crónica GCA – gastrite crónica atrófica GI – gastrointestinal(ais) IC – intervalo de confiança MI – metaplasia intestinal NBI – narrow band imaging NNE – neoplasia(s) neuroendócrina(s) tipo 1 OR – odds ratio TAI – tiroidite autoimune TH – tiroidite de Hashimoto

vii

Índice

Agradecimentos ........................................................................................................................................ i

Resumo: ................................................................................................................................................... ii

Abstract: .................................................................................................................................................. iv

Lista de abreviaturas: .............................................................................................................................. vi

Lista de Tabelas ..................................................................................................................................... viii

Lista de Figuras ....................................................................................................................................... ix

Introdução: .............................................................................................................................................. 1

Metodologia: ............................................................................................................................................ 4

Resultados ................................................................................................................................................ 6

Caracterização clínica e analítica dos doentes com GAI, à data de diagnóstico ................................. 6

Caracterização endoscópica dos doentes com GAI, à data de diagnóstico ......................................... 7

Caracterização histológica dos doentes com GAI, à data de diagnóstico ............................................ 7

Caracterização da evolução dos doentes com GAI .............................................................................. 8

Discussão ............................................................................................................................................... 10

Conclusão ............................................................................................................................................... 19

Apêndice: ............................................................................................................................................... 20

Referências Bibliográficas ...................................................................................................................... 40

viii

Lista de Tabelas Tabela I - Caracterização clínica dos doentes com gastrite autoimune, ao diagnóstico (n=145) .......... 20 Tabela II - Caracterização analítica dos doentes com gastrite autoimune, ao diagnóstico (n=145) ..... 21 Tabela III - Idade mais jovem como preditor de anemia ........................................................................ 22 Tabela IV - Sexo masculino e anticorpos positivos como preditores de anemia perniciosa ................... 23 Tabela V - Sexo feminino e idade mais jovem como preditores de ferropenia ...................................... 24 Tabela VI - Presença de outras doenças autoimunes como preditores de autoanticorpos positivos ..... 25 Tabela VII - Caracterização endoscópica dos doentes com gastrite autoimune em T=0 (n=145) .......... 26 Tabela VIII - Caracterização histológica dos doentes com gastrite autoimune em T=0 (n=145) ........... 27 Tabela IX - Caracterização histológica dos doentes com gastrite autoimune na última endoscopia (n=84) ............................................................................................................................................................... 28 Tabela X - Preditores do grau de atrofia/metaplasia na avaliação histológica do corpo em T=0 ......... 29 Tabela XI - Características das displasias gástricas ................................................................................ 31 Tabela XII - Características das neoplasias neuroendócrinas ................................................................. 32 Tabela XIII - Preditores de Displasia/ Adenocarcinoma ......................................................................... 33 Tabela XIV - Preditores do grau de atrofia/metaplasia na avaliação histológica do antro em T=0 ...... 35 Tabela XV - Preditores de Neoplasia Neuroendócrina ........................................................................... 37

ix

Lista de Figuras Figura 1 - Desenho do estudo ................................................................................................................ 39

1

Introdução: A gastrite autoimune (GAI) é uma condição inflamatória crónica progressiva que resulta na

substituição da massa celular parietal do fundo e corpo gástricos por mucosa atrófica e metaplásica,

sequelares à presença de autoanticorpos contra a ATPase H+/K+ das células parietais (ACP) e/ou anti-

fator intrínseco (AFI). O progredir destas alterações, induz um estado de hipocloridria ou até acloridria

e perda da secreção de fator intrínseco, o que por sua vez prejudica a absorção de ferro e vitamina B12,

respetivamente, podendo originar, em fases mais avançadas da doença, um quadro de anemia

ferropénica e/ou perniciosa.1

Tal como outras condições autoimunes a GAI é mais comum em mulheres do que homens (3:1).

Geralmente é assintomática ou caracterizada por sintomas inespecíficos.2 Por esse motivo, é uma

doença subdiagnosticada, com uma prevalência que varia com a idade, estimada em aproximadamente

2% na terceira década aumentando para 12% na oitava.3-5 A prevalência é também superior em

pacientes afeados por outras patologias autoimunes (DAI), especialmente da tiróide.6,7

As manifestações clínicas da GAI agrupam-se em três categorias principais: hematológicas,

neurológicas e gastrointestinais (GI). Os achados iniciais mais frequentes são as alterações

hematológicas (37%), seguidas dos achados histológicos típicos (34%) e em <10% alterações

neurológicas ou outras DAI.8 Dos achados hematológicos, a anemia perniciosa (AP), caracterizada por

uma anemia macrocítica e défice de vitamina B12, está presente em 54-62% dos casos. A anemia por

deficiência de ferro pode surgir em até 52% dos casos e inclusivamente preceder a anemia por défice

de vitamina B12 em 35-58% dos doentes, principalmente nas idades mais jovens. Os sintomas GI estão

presentes em >50% dos doentes com GAI, sendo a manifestação mais comum a dispepsia associada a

dismotilidade em até 70% dos casos. As manifestações neurológicas podem preceder as hematológicas,

sendo a neuropatia periférica a mais comum (25%), que melhora após a suplementação adequada de

vitamina B12.

Estudos serológicos úteis para o diagnóstico incluem a presença de AFI e ACP. Os ACP são

positivos em 85%-90% dos pacientes com GAI.9 Mas a sua presença não é suficiente para o diagnóstico,

pois não são específicos para esta doença. Estes anticorpos também são encontrados em 7,8-19,5%

2

dos indivíduos adultos aparentemente saudáveis.6 No que concerne aos AFI, estes demonstraram estar

presentes em até 80% dos doentes com AP.

O diagnóstico da GAI repousa, de igual modo, na demonstração dos achados histopatológicos

característicos, que surgem em três fases progressivas: (1) a fase inicial consiste numa infiltração

linfoplasmocitária da mucosa oxíntica envolvendo toda a lâmina própria que pode levar à destruição

glandular focal; (2) a segunda fase é caracterizada por um infiltrado linfoplasmocitário difuso da lâmina

própria com atrofia marcada das glândulas oxínticas. Observa-se também uma espessura da mucosa

diminuída com aumento relativo da espessura do componente foveolar. Surgem focos de metaplasia

(incluindo metaplasia pseudo - pilórica e/ou intestinal); (3) A fase final é caracterizada por uma marcada

redução das glândulas oxínticas, que podem mesmo estar ausentes, hiperplasia do componente

foveolar com formação de componente microcístico e surgimento de pólipos inflamatórios e

hiperplásicos. A metaplasia (pseudo - pilórica, pancreática e intestinal) torna-se difusa e a inflamação

é mínima. A hiperplasia das células tipo-enterocromafim (ECL) está quase invariavelmente presente

nesta fase avançada. 10

O diagnóstico baseia-se numa combinação da clínica, serologia e histologia gástrica.9 Não existe

um tratamento específico, sendo, no entanto, necessária a reposição dos micronutrientes em défice.11

Uma das potenciais complicações da GAI que mais preocupa os clínicos e os doentes, prende-

se com o risco aumentado de desenvolver neoplasias gástricas, relatadas em até 10% dos doentes com

GAI12, por oposição a uma incidência na população geral de cerca de 5,7%.13 Este risco é mais

significativo para as neoplasias neuroendócrinas (NNE), com uma incidência relatada de 1-7%, mas

também adenocarcinomas, com uma incidência de relatada 1 a 3%.9 A destruição das células parietais,

produtoras de ácido através da ATPase H+/K+, induz uma produção constante de gastrina induzida pela

hipocloridria gástrica, que estimula a proliferação de células ECL, mecanismo que se acredita

responsável pelo surgimento de hiperplasia, displasia e por último NNE.14,15 Adicionalmente, o aumento

do pH gástrico permite uma colonização do estômago por bactérias que poderão contribuir para a

produção de nitratos e, assim, promover a carcinogénese.10 Adicionalmente, a inflamação crónica leva

à atrofia da mucosa e desenvolvimento de metaplasia intestinal, aumentando o risco de lesões pré-

malignas, como a displasia, e a sua evolução para adenocarcinoma de tipo intestinal, tal como proposto

na cascata de carcinogénese gástrica de Correa.16 Outra das causas que pode potenciar o risco de

3

adenocarcinoma é a presença de infeção por H. pylori17, geralmente associada a uma gastrite

predominante no antro gástrico, mas que pode evoluir para atrofia e metaplasia intestinal, e nas fases

mais avançadas estender-se à mucosa do corpo gástrico.10

Neste contexto, a GAI é considerada uma condição gástrica pré-maligna18-20, pelo que as novas

recomendações europeias relativas às condições e lesões gástricas pré-malignas (MAPS II) sugerem a

realização de endoscopia digestiva alta na data da suspeita/diagnóstico de GAI com uma vigilância

endoscópica posteriormente a cada 3 a 5 anos, de modo a detetar precocemente essas mesmas lesões

neoplásicas.2 Uma vez que Portugal é um país com elevada prevalência de infeção por H. pylori21 e é

um país de risco intermédio para cancro gástrico, sendo esse risco elevado na região Norte22,23 esta

vigilância poderá revestir-se ainda de maior importância nos doentes com GAI do nosso país.

No entanto, apesar de a GAI ser uma patologia descrita há vários anos, a história natural da

doença e o risco de complicações neoplásicas não estão completamente esclarecidos, não existindo

até à data estudos realizados na população portuguesa, e em particular na região Norte do país. Não

estão também totalmente definidos os intervalos e o custo-eficácia da vigilância endoscópica dos

doentes com GAI. Assim, o objetivo deste trabalho é caracterizar o fenótipo clínico, analítico,

endoscópico e patológico, ao diagnóstico, de uma população de doentes com GAI na região Norte de

Portugal e avaliar o risco de progressão das condições gástricas pré-malignas, bem como a ocorrência

de neoplasia gástrica (displasia/adenocarcinoma e NNE), durante o período de vigilância e possíveis

fatores de risco associados.

4

Metodologia:

Todos os doentes com ACP e/ou AFI positivos entre janeiro de 2014 e agosto de 2019, na base

de dados do Departamento de Imunologia do Centro Hospitalar Universitário do Porto (CHUP), foram

identificados e analisados, retrospetivamente, tendo sido incluídos aqueles que realizaram pelo menos

uma endoscopia digestiva alta (EDA) com biópsias gástricas e histologia com atrofia do corpo gástrico,

compatível com GAI. Foram excluídos os casos repetidos, os que não cumpriram os critérios de inclusão

e casos de GAI diagnosticada em idade pediátrica (Figura 1).

Os doentes que cumpriram os critérios de seleção foram caracterizados de acordo com o

fenótipo clínico, analítico, endoscópico e patológico, à data de diagnóstico. Para caracterizar a

população de doentes com GAI, à data de diagnóstico, foram recolhidas dos registos clínicos eletrónicos

as seguintes variáveis demográficas, clínicas e analíticas: idade, sexo, história pessoal ou familiar de

cancro gástrico, DAI associada, manifestação clínica, data de diagnóstico de GAI, níveis séricos de

hemoglobina, volume corpuscular médio, ferritina, ácido fólico, vitamina B12, ACP, AFI, gastrina,

cromogranina A (CgA), estado da infecção H. pylori (incluindo serologia). Para a caracterização

endoscópica selecionou-se a EDA mais próxima da data de diagnóstico de GAI, tendo sido avaliadas as

seguintes variáveis: data do exame, presença de sinais sugestivos de gastrite crónica (GC), gastrite

crónica atrófica (GCA), metaplasia intestinal (MI) ou displasia, presença de pólipos gástricos ou

neoplasia. Para a caracterização histológica das biópsias gástricas foram avaliadas as seguintes

variáveis, de acordo com os critérios da OMS 24 , na mucosa do antro e corpo: GC, GCA, MI, displasia,

adenocarcinoma, hiperplasia de células ECL, displasia/NNE, infeção H. pylori (método de Giemsa

modificado).

Os doentes que realizaram pelo menos uma endoscopia adicional de vigilância, pelo menos 12

meses após a inicial, foram incluídos na análise de follow-up para avaliar o risco de progressão das

condições gástricas pré-malignas e a ocorrência de neoplasia gástrica (displasia/adenocarcinoma e/ou

displasia/NNE) durante o período de vigilância e possíveis fatores de risco associados. Foram registadas

as mesmas variáveis endoscópicas e histológicas que na endoscopia inicial. Foram ainda registadas as

variáveis óbito, data e causa de óbito, se aplicável.

5

As NNE foram caracterizadas de acordo com as seguintes variáveis: localização, dimensões, níveis

séricos de gastrina e CgA, doseamento urinário de ácido 5-hidroxindolacético (5-HIAA), grau de

diferenciação, índice mitótico e índice Ki-67, extensão e profundidade, bem como invasão linfovascular

e perineural. A displasia/adenocarcinoma foi caracterizada de acordo com as seguintes variáveis:

localização, dimensões, grau de diferenciação, invasão linfovascular, invasão perineural.

Foi registado ainda o estadiamento TNM e o estadio prognóstico para ambos os tipos de

neoplasia gástrica, de acordo com o manual da American Joint Committee on Cancer25, a terapêutica

realizada, a ocorrência de recidiva ou de metácronos, bem como a sua data.

A análise estatística dos dados recolhidos foi realizada através do recurso ao IBM SPSS Statistics

versão 26.0 (IBM Corp. Armonk, New York, USA). As variáveis categóricas foram descritas usando

frequências e percentagens, e as variáveis contínuas usando a média e desvio padrão, pois todas

apresentavam distribuição normal. O teste da normal distribuição dos dados foi realizado com recurso

ao teste Shapiro-Wilk ou através da análise dos valores de assimetria e achatamento. A comparação

entre os diferentes grupos e resultados foi realizada usando o teste Qui-Quadrado ou o teste exato de

Fisher para as variáveis categóricas, conforme apropriado. O k de Cohen foi utilizado para avaliar a

concordância entre variáveis categóricas emparelhadas. A regressão logística binária foi utilizada para

avaliar os preditores independentes dos resultados estudados. O valor p<0,05 foi considerado

estatisticamente significativo.

O presente estudo realizou-se mediante o parecer favorável da Comissão de Ética para a Saúde

(CES), do Departamento de Ensino, Formação e Investigação (DEFI) e do Conselho de Administração do

Centro Hospitalar Universitário do Porto.

6

Resultados

Caracterização clínica e analítica dos doentes com GAI, à data de diagnóstico Do total de 613 processos analisados, foram incluídos 145 pacientes com diagnóstico histológico

e serológico de GAI, sendo 104 (71,7%) do sexo feminino e 41 (28,3%) do sexo masculino, com uma

idade média de 55,8 ± 15,1 anos (<50 anos: 34,5% e >50anos: 65,5%). Do total de pacientes, 27,6%

(n=40) apresentavam outra DAI associada, sendo a tiroidite autoimune (TAI) a mais prevalente (11%;

n=16). A maioria (70,3%; n=102) apresentavam ACP positivos e uma minoria (5,5%; n=8) AFI positivos,

de forma isolada, sendo que 24,1% (n=35) apresentavam ambos os autoanticorpos positivos. A infeção

por H. pylori foi diagnosticada em 43,1% (n=59/137) dos doentes, tendo 3,65% destes (n=5) realizado

erradicação da mesma previamente ao diagnóstico de GAI. Foi relatada história familiar de

adenocarcinoma gástrico em 12,3% (n=14/114) dos pacientes, sendo em 5,26% (n=6) familiares de

primeiro grau e em 7,02% (n=8) familiares de segundo grau. Apenas 2,07% (n=3) relataram história

familiar de GAI. Todos estes dados encontram-se na Tabela I em anexo.

Ao diagnóstico, 66,2% (n=96) apresentavam anemia, com valores médios de hemoglobina de

10,1 ± 1,75 g/dL, dos quais 51,6% (n=48/93) apresentavam anemia microcítica, 26,9% (n=25/93)

normocítica e 21,5% (n=20/93) macrocítica. A anemia associou-se a ferropenia em 61,5% (n=59) e a

défice de vitamina B12 em 63,5% (n=61).

Do total dos pacientes, 39,7% (n = 56/141) apresentavam microcitose, com VGM média de 76,0

± 5,50 fL, e 19,1% (n = 27/141) macrocitose, com valores médios de VGM iguais a 113,6 ± 7,90 fL. Quase

metade dos doentes apresentava depleção de ferro, em 46,2% (n=67), com valores médios de ferritina

de 8,03 ± 3,44 ng/mL. A maioria dos doentes apresentava deficiência de vitamina B12, em 62,1% (n=90)

dos casos, com valores médios de 108,9 ± 48,5 pg/mL. A AP verificou-se em 19,3% (n=28). Ainda, 30

dos 32 (93,8%) pacientes com valores analíticos de gastrina disponíveis, apresentaram

hipergastrinemia, com valores médios de gastrina de 1039,1 ± 714,2 pg/mL. Adicionalmente, 10 dos 12

(83,3 %) pacientes com valores disponíveis para CgA, demonstraram uma elevação destes, com valores

médios de 252,8 ± 129,4 ng/mL. Todos estes dados podem ser encontrados na Tabela II.

A idade inferior a 50 anos (78,0% vs 60,0%; OR (odds ratio) 0,42; IC (intervalo de confiança) 95%

0,19-0,95; p=0,029) foi a mais associada à presença de anemia (Tabela III). O sexo masculino foi o mais

7

associado à presença de AP (31,7% vs 15,4%; OR 0,39; IC 95% 0,17-0,92; p=0,027), bem como a

presença de AFI positivos (32,6% vs 14,7 %; OR 2,80; IC 95% 1,21-6,49; p=0,014) (Tabela IV).

Relativamente à ferropenia, esta esteve mais associada ao sexo feminino (53,8% vs 26,8%; OR 3,18; IC

95% 1,44-7,02; p=0,003), bem como a idade mais jovem (74,0% vs 31,6%; OR 0,16; IC 95% 0,08-0,35;

p<0,001). (Tabela V). Por sua vez, a presença de uma outra DAI para além da GAI, associa-se à

positividade dos AFI (47,5% vs 22,9%; OR 3,05; IC 95% 1,41-6,59; p=0,004) (Tabela VI).

Dos motivos de referenciação à consulta destacam-se a presença de anemia ferropénica (28,3%)

e AP (14,5%), estando os restantes motivos discriminados na Tabela I. Excluindo os pacientes que foram

referenciados à consulta por GAI suspeita ou confirmada (n=36), o tempo médio desde a referenciação

à consulta até ao diagnóstico de GAI foi de 18,4 meses [mínimo 0, máximo 146 meses].

Caracterização endoscópica dos doentes com GAI, à data de diagnóstico

Na primeira avaliação endoscópica (T = 0), os achados macroscópicos do antro revelaram

suspeita de condições pré-malignas em 41,8%, sendo 32,6% (n=46/141) referente a GCA e 9,2%

(n=13/141) a MI. Por sua vez, os achados macroscópicos do corpo revelaram achados sugestivos de

GCA em 67,4% (n= 95/141) e de MI em 2,8% (n=4/141). Ao nível do antro, foram detetadas lesões

suspeitas de displasia gástrica em 3 pacientes e a uma lesão suspeita de displasia a nível do corpo.

Foram identificados pólipos gástricos em 26,9% das endoscopias (n=39), a sua grande maioria

no corpo gástrico (71,8%, n=28), sendo a maioria dos pólipos detetados inferior a 5mm (48,7%, n=19).

A grande maioria dos pólipos detetados nas endoscopias foram pólipos hiperplásicos (59,0%, n=23).

Todos estes dados podem ser encontrados na Tabela VII.

Caracterização histológica dos doentes com GAI, à data de diagnóstico Na primeira avaliação endoscópica (T = 0), as biópsias do corpo gástrico revelaram MI na maioria

dos pacientes (79,7%) e GCA nos restantes 19,6% (Tabela VIII). A deficiência de ferro foi associada à MI

no corpo gástrico (p = 0,001) (Tabela X). As biópsias de antro demonstraram condições pré-malignas

em 44,2% (23,9% GCA e 20,3% MI) (Tabela VIII). A displasia gástrica foi diagnosticada em 5 (3,45%)

pacientes (4 no antro e 1 no corpo; 4 de baixo grau e 1 de alto grau; dimensões até 22mm). Uma das

displasias do antro foi diagnosticada apenas nas biópsias aleatórias, não tendo sido identificada

8

endoscopicamente uma lesão. Este paciente aguarda endoscopia de revisão para confirmação

diagnóstica.

Foi avaliado o grau de concordância entre os achados macroscópicos da mucosa gástrica na

endoscopia com os achados histológicos, tendo sido fraco tanto para o antro (k=0,13, p<0,001) como

para o corpo gástrico (k=0,003, p=0,890).

A hiperplasia ECL foi identificada em 9 (6,2%) e a displasia ECL em 2 (1,4%) pacientes (Tabela

VIII). Foram diagnosticadas 13 NNE em 11 (7,6%) pacientes, todas com morfologia polipoide, a maioria

diminutos, todas grau 1 (G1) e estadio I, com exceção de uma da NNE, de 13mm, G1, estadio II,

submetida a excisão completa por disseção submucosa endoscópica.

Todos os dados relativos às características das displasias gástricas e das NNE podem ser

encontrados na Tabelas XI e Tabela XII, respetivamente.

Caracterização da evolução dos doentes com GAI Os 145 pacientes incluídos tiveram um tempo médio de follow-up clínico de 5,06 ± 3,95 anos.

Destes, 84 pacientes tinham disponíveis os resultados do follow-up endoscópico, com um número

médio de 3 endoscopias/paciente durante um tempo médio de 4,27 ± 2,86 anos. Durante este período,

não foi encontrada uma progressão significativa das condições gástricas pré-malignas. Não foi detetada

displasia gástrica ou adenocarcinoma gástrico durante o follow-up. No total, ao longo deste período,

foram detetadas 18 NNE em 8 doentes, com dimensões até 7 mm, 15 G1 e 3 G2, todas elas estadio I.

Destes, 5 doentes (correspondentes a 13 lesões), já apresentavam NNE em T=0 e apenas 3 doentes

(correspondentes a 5 lesões) desenvolveram NNE de novo ao longo do follow-up (Tabela XII). Deste

modo, no global do estudo, foram detetadas 31 NNE em 14 doentes (9,66%). O tempo médio de

desenvolvimento das NNE foi de 52,1 ± 9,1 meses após o T = 0 (máximo de 81 meses). A taxa de

incidência de novas NNE foi de 9,7 por 1000 pessoas-ano.

Ao longo do período de follow-up foram detetados 4 óbitos (2,76%), nenhum deles relacionado

com a GAI.

9

Na análise bivariada, associados à displasia gástrica (Tabela XIII), foram detetados os ACP

negativos (25% vs 2,2%; OR 0,067; IC 95% 0,01-0,48; p=0,001). A infeção H. pylori (Tabela XIV) foi

associada à atrofia da mucosa do antro (31,6% vs 17,6%, p=0,021) bem como à presença de displasia

(7,0% vs 0,0%, p=0,021). Associados também à GCA presente no antro estão os ACP positivos (25,4%

vs 0,0%, p=0,002).

Tanto a hiperplasia ECL (28,6% vs 7,6%; OR 4,84; IC 95% 1,28-18,24; p=0,012) como a displasia

ECL (100% vs 7,1%; OR 0,07; IC 95% 0,04-0,13; p<0,001) foram associadas à ocorrência de NNE (Tabela

XV). Também associados com o desenvolvimento de NNE foram identificados a idade superior a 50

anos (13,7% vs 2,0%; OR 7,77; IC 95% 0,99-61,23; p=0,024), presença de AP (20,7% vs 6,9%; OR 3,52; IC

95% 1,12-11,13; p=0,024), bem como a presença de valores de CgA elevados (70,0% vs 5,2%; OR 42,67;

IC 95% 9,04-201,38; p<0,001). No entanto, nenhum destes fatores se manteve significativo na análise

multivariada.

10

Discussão

A GAI é uma patologia já abordada por diversos estudos, no entanto, permanece ainda como

uma área bastante desconhecida. É uma doença silenciosa, estando por isso a sua manifestação clínica

já associada a uma fase avançada da mesma, com atrofia marcada do corpo gástrico, redução ou

ausência da produção ácida e perda do fator intrínseco, podendo progredir para AP. Sendo o

adenocarcinoma gástrico, bem como os tumores neuroendócrinos, as mais temidas complicações a

longo prazo. Este estudo torna-se ainda mais relevante por utilizar uma amostra populacional de uma

área de elevado risco de cancro gástrico. Por ser considerada uma condição pré-maligna, as novas

guidelines MAPS II recomendam que os pacientes com GAI podem beneficiar de acompanhamento

endoscópico a cada 3 - 5 anos 1, de modo a detetar potenciais lesões neoplásicas, melhorando assim o

prognostico dos mesmos a longo prazo.

A GAI pode ter uma ampla gama de apresentações clínicas, como já referido anteriormente. Os

pacientes incluídos neste estudo apresentavam, como motivo de referenciação à consulta ou

endoscopia, não só AP, como também anemia ferropénica, deficiência em vitamina B12, dispepsia,

entre outras. As características clínicas e os achados gastroscópicos não são notavelmente específicos,

sendo a histologia chave para o diagnóstico. 20 Devido à sua complexidade e risco aumentado de

malignidade, esta patologia beneficia de uma equipa multidisciplinar para avaliar os pacientes de uma

forma mais abrangente.

Embora a GAI constitua um fator de risco para o desenvolvimento da neoplasia gástrica, os

dados sobre a sua prevalência são bastante escassos na generalidade dos países. No entanto, torna-se

claro que a GAI é relativamente comum entre a população com mais idade. 5 O que também vai de

encontro ao nosso estudo, que apresentou uma percentagem maior de pacientes diagnosticados com

idade superior a 50 anos quando comparado com doentes mais jovens (65,5% vs 34,5%), sendo que,

este aumento se pode dever à simples progressão da gastrite com a idade. Num outro estudo, a idade

média dos pacientes ao diagnóstico foi de 60,6 ± 12,3 anos 20, o que se aproxima também dos nossos

resultados, com uma idade média de diagnóstico de 55,78 ± 15,09 anos, mais uma vez a comprovar a

maior incidência de GAI em idades mais avançadas.

11

Os pacientes mais velhos com GAI tendem a ter mais défice de ferro e/ou vitamina B12 8, o que

também vai de encontro aos nossos resultados que indicam que, entre os motivos de referenciação à

consulta, dos doentes mais idosos, se encontram a anemia ferropenica, AP e défice de B12 (21,1%;

14,7%; 8,4% respetivamente), enquanto que em pacientes jovens, os sintomas que motivaram a

investigação, envolveram também sintomas GI superiores, como a dispepsia (8,0%). Também os níveis

séricos de gastrina e cromogranina A (CgA) são significativamente mais elevados em pacientes mais

velhos. 8 Ao diagnóstico obtivemos valores superiores em pacientes com >50 anos (100% e 9,5%,

respetivamente) quando comparados com os pacientes com idade <50 anos (84% e 2%,

respetivamente).

Relativamente ao género, estudos indicam que não há grandes diferenças entre a prevalência

de homens e mulheres afetados. 5 Num estudo de Sipponen et al., foi demonstrado que o risco de

desenvolvimento de cancro gástrico é muito menor para as mulheres com GAI do que para os homens. 26 No nosso estudo, foram diagnosticadas com GAI, com grande diferença de percentagem, mais

mulheres do que homens (71,7% vs 28,3%), podendo esses dados dever-se ao facto de as mulheres

procurarem mais os cuidados de saúde. Também no nosso estudo, temos que o sexo masculino está

mais associado à presença de AP (p=0,027) quando comparado com o sexo feminino, estando este mais

associado à presença de ferropenia (p=0,003).

A suscetibilidade genética foi confirmada na GAI, uma vez que a sua incidência é maior entre

gémeos idênticos e parentes de primeiro grau, assim como a sua presença pode ser observada em

associação com outras DAI. 27-30 No nosso estudo, apenas 3 (2,07%) pacientes relataram história familiar

conhecida de GAI, número que poderá estar subestimado atendendo ao carácter retrospetivo do

estudo. No entanto, não foram encontrados na literatura existente dados para comparação, podendo

os nossos dados servir como primeiro indicador.

No que concerne às DAI, estas resultam de uma complexa interação entre a suscetibilidade

genética e os fatores ambientais que culminam na perda de tolerância imunitária aos auto-antigénios

e no desenvolvimento das mesmas. 7 Algumas semelhanças têm sido descritas entre o mecanismo

patogénico da GAI e outras DAI, nomeadamente a TAI, envolvendo uma complexa interação entre

fatores genéticos, embriológicos, imunológicos e ambientais. No caso da GAI, como já mencionado,

esta tem sido caracterizada classificando-a com base na avaliação histológica e na presença de ACP

12

e/ou AFI. 10,31 A tiroidite de Hashimoto (TH) é a doença autoimune mais frequente e tem sido relatada

como estando associada a distúrbios gástricos em 10-40% dos doentes, enquanto que cerca de 40%

dos doentes com GAI também apresentam TH. 7 No nosso estudo cerca de 28% dos doentes

apresentavam outras doenças autoimunes associadas, sendo a tiroidite autoimune (TAI) a mais

comum, com uma prevalência de 11%. O carácter retrospetivo do estudo e a qualidade dos registos

clínicos pode ter justificado uma prevalência menor de DAI associadas na nossa coorte.

O resultado clínico do dano gástrico associado à GAI é a ocorrência de anemia hipoclorídrica

com défice de ferro, seguida de AP concomitante com a progressão para uma atrofia gástrica grave,

podendo ocorrer também má absorção de levotiroxina, que ocorre de forma ótima em meio ácido. 7

Estas observações sugerem que os doentes com estas doenças autoimunes devem ser rastreados para

as suas doenças associadas, uma vez que um subconjunto de doentes com estes autoanticorpos

desenvolverá doença clínica e o rastreio poderá prognosticar a morbilidade relativamente a entidades

clínicas não reconhecidas.

Outro estudo forneceu ainda evidência significativa de uma associação entre GAI com vitiligo e

sugere a necessidade de vigilância desses pacientes em termos de neoplasia gástrica. 32 No presente

estudo apenas 4 pacientes apresentavam vitiligo, sendo que nenhum deles desenvolveu neoplasia

gástrica.

A associação entre a infeção por H. pylori e a GAI é debatida. Cerca de 43,1% dos nossos

pacientes, com GAI comprovada por biópsia, também apresentavam ou já tinham erradicado essa

infeção. Num outro estudo cerca de 60% dos pacientes com GAI apresentavam também H. pylori

positiva. 6 A infeção pela H. pylori tem sido implicada no desencadeamento de várias DAI, tais como

lúpus sistémico, síndrome de Sjögren, vasculite, entre outras. 33 A infeção por H. pylori afeta

aproximadamente 50% da população mundial e, cerca de 70% da população adulta em Portugal, sendo

que em grande parte dos casos, a infecção é adquirida na infância, o que quer dizer que se prolongará

ao longo de vários anos e é, por sua vez, a causa mais comum de gastrite crónica. No início, a infeção

pelo H. pylori afeta o antro gástrico, mas em alguns pacientes pode-se estender ao corpo (pangastrite)

e, em indivíduos geneticamente predispostos, pode ser um gatilho para a GAI, sendo esta hipótese

ainda debatida como já referido anteriormente. 33 10 34 Isto, devido a um mecanismo de reatividade

cruzada 35 em que a infeção pela H. pylori induz a proliferação de linfócitos T CD4+ que reconhecem

13

epítopos da mesma, que são estruturalmente similares aos do ATPase H+/K+, uma enzima encontrada

na membrana apical das células parietais. 36 Assim, a infeção por Helicobacter pylori, por si só, está

associada à gastrite atrófica, sendo que a associação entre a gastrite atrófica e essas infeções aumenta

o risco de malignidade. 37,38 Deste modo, percebemos que um estômago menos ácido, bem como uma

inflamação crónica, estão entre os mecanismos pelos quais se pensa que a H. pylori possa causar

neoplasia gástrica. 39 Uma das recomendações das novas diretrizes MAPS II passa por erradicar esta

infeção, uma vez que, permite o tratamento da GC, pode levar à regressão da GCA e MI e reduz o risco

de adenocarcinoma, sendo importante por isso o seu diagnóstico, aquando da deteção destas lesões

gástricas. 1

O valor dos autoanticorpos como preditores e classificadores de doenças não foi plenamente

explorado, nem o potencial foi plenamente realizado. A capacidade de identificar indivíduos em risco

de doença algum tempo antes de a doença clínica se desenvolver, centrará a investigação na

intervenção adequada para limitar o risco de progressão para a doença clínica. Só quando estiverem

disponíveis medidas preventivas e terapêuticas seguras é que os autoanticorpos poderão ter um papel

na identificação de indivíduos em risco de doença clínica e fazer avançar a medicina para uma era de

profilaxia. 40 Segundo os resultados do presente estudo, a positividade AFI está associada à presença

de outras DAI (p=0,004) bem como à presença de AP (p=0,014). 41,42 A deficiência de fator intrínseco,

por sua vez, causa absorção insuficiente de vitamina B12, o que levará ao estado de AP. 42 Além disso,

a deficiência de ferro pode contribuir para a anemia nesta situação, uma vez que o ferro é mais bem

absorvido num ambiente ácido. 43,44

A GAI é clinicamente silenciosa na maioria dos casos e apenas uma pequena percentagem dos

pacientes se queixa de sintomas dispépticos, não devendo o clínico esperar por queixas GI para explorar

esta possibilidade de diagnóstico. O tempo de diagnóstico no nosso estudo, isto é, o tempo entre a

primeira consulta e o diagnóstico de GAI, excluindo os pacientes que foram referenciados à consulta

por GAI suspeita ou confirmada, foi cerca de 18,4 meses [mínimo 0, máximo 146 meses]. Dados estes

que indicam que há doentes que são diagnosticados imediatamente na primeira consulta através dos

exames já disponíveis, e que não foram previamente identificados, outros que demoraram até 12 anos

a obter o diagnóstico. Neste aspeto, ressalvo que nem todos os doentes estavam em consulta de

gastrenterologia e que muitas vezes, por esse motivo, o diagnóstico não foi suspeito mais

precocemente.

14

Na fase inicial da gastrite atrófica, o dano das células parietais pode levar à anemia microcítica

por deficiência de ferro como único sinal clínico. 45 No presente estudo, a anemia foi encontrada em

66,2% (microcítica em 51,6%, macrocítica em 21,5% e AP em 19,3%) dos pacientes ao diagnóstico. A

AP pode desenvolver-se de forma pouco percetível durante muitos anos, permanecendo sem

diagnóstico. 38 No entanto, estes indivíduos têm um risco acrescido de perturbações neurológicas

irreversíveis causadas pela deficiência de B12 (sobretudo a população idosa que é afetada em cerca de

2 a 5% 19) tais como dormência, parestesia, fraqueza e ataxia. Na ausência de restrição alimentar ou de

outra causa conhecida de má absorção, é necessária uma avaliação adicional.

Existem certas diferenças características entre os AFI positivos e AFI negativos para pacientes

com AP, sendo este último grupo provavelmente heterogéneo, podendo incluir doentes com causas

não imunes de deficiência de vitamina B12 mediada. Um estudo demonstra que pacientes AFI positivos

têm uma maior incidência de todos os cancros e mortes relacionadas com o cancro em comparação

com pacientes com AFI negativos. 46 Deste modo, a AP representa por si só um risco significativamente

mais elevado de um doente vir a desenvolver adenocarcinoma. O que também pode ser observado no

nosso estudo, onde os AFI positivos (32,6% vs 14,7%), estão associados ao desenvolvimento da AP

(p=0,014). Segundo uma meta-análise que incluiu outros 6 estudos e 453 pacientes, o risco relativo

global de cancro gástrico em pacientes com AP é de 6,8 (IC 95% 2,6-18,1). 37 Num outro estudo de caso-

controlo populacional de indivíduos do banco de dados de Vigilância, Epidemiologia e Resultados Finais

- Medicare, encontrou-se indivíduos com AP com risco significativamente aumentado de NNE,

adenocarcinoma e outros cancros. 19

Consistente com estudos anteriores, muito menores, observou-se um aumento

estatisticamente significativo no risco de várias malignidades, GI e não GI, para pessoas com AP, sendo

o mais marcante dos resultados um aumento de 11 vezes no risco de NNE tanto para homens como

para mulheres com esta anemia, um risco que foi maior entre os casos que ocorreram 6 ou mais anos

após o diagnóstico da mesma. 47 48 49 50 51 Todos estes dados vão de encontro ao nosso estudo em que,

a presença de AP se associa ao desenvolvimento de NNE (20,7% vs 6,9%). Assim, o diagnóstico da

gastrite atrófica em doentes com AP é importante para estabelecer medidas de prevenção neste

contexto, privilegiando para isso o acompanhamento endoscópico/histológico dos pacientes no

momento do diagnóstico.

15

A atrofia relacionada com a AP, bem como a hipocloridria, potenciam o crescimento excessivo

de bactérias, promovendo assim a carcinogénese. 52 O desaparecimento de células produtoras de ácido

também resulta na estimulação compensatória da produção de gastrina, que também promove a

neoplasia, uma vez que se acredita que a gastrina promova a divisão e proliferação celular. 53 A

hipergastrinemia, associada a outros fatores, estimula a hipertrofia ECL, podendo originar as NNE 54,55,

através da sua progressão. Dados que podemos concluir também com o presente estudo, em que

temos a hiperplasia ECL associada (p= 0,012) ao desenvolvimento desses mesmos tumores.

Recentemente, vários estudos em diferentes países têm relatado uma incidência crescente de

todas as NNE. 56,57 Níveis mais elevados de gastrina e CgA foram associados à presença dessas

neoplasias. 18 Uma revisão recente confirmou que a CgA é o biomarcador mais sensível para NNE e está

mais frequentemente elevada em tumores bem diferenciados do que em tumores pouco diferenciados. 58 No entanto, nem a CgA nem a gastrina são específicas para detetar essas lesões, uma vez que podem

estar aumentadas nos pacientes com GAI. 18 Tal como comprova o nosso estudo, onde 93,8% (30/32)

dos pacientes com análises pedidas aos níveis de gastrina, apresentavam esse mesmo valor elevado.

Isto também aconteceu com os níveis de CgA, em que ao diagnóstico 83,3% (10/12) dos pacientes

apresentavam esse mesmo valor aumentado. Assim, esses marcadores, apesar de não muito sensíveis,

representam sinais importantes que orientam o estudo de um determinado paciente, para promover

um melhor prognóstico da patologia.

Os pacientes com GCA ou MI têm risco aumentado de adenocarcinoma.1 A incidência anual de

cancro gástrico está descrita como de 0,1%-0,25% em doentes com GCA e de 0,25% em doentes com

MI, podendo atingir 1,36% de pessoa/ano para qualquer neoplasia gástrica (incluindo displasia e

NNE).59 60 No nosso trabalho, na primeira endoscopia realizada, grande parte dos pacientes

apresentava condições gástricas pré-malignas (GCA e/ou MI) a nível do antro (44,2%), bem como, a

maior parte apresentava já metaplasia do corpo gástrico, cerca de 79,7%, o que demonstra que à altura

do diagnóstico já muitos pacientes se encontram em estado avançado da patologia, devido a esta ser

silenciosa. Sendo que, esta MI confirmada histologicamente, é o marcador mais fiável de atrofia na

mucosa gástrica. Assim, outra das recomendações também presente nas guidelines MAPS II é que os

doentes com estados avançados de gastrite, ou seja, GCA ou MI, que afetem tanto a mucosa antral

como a do corpo, devem ser identificados por serem considerados de maior risco de adenocarcinoma.

16

Esta identificação e rastreio passa pelo estadiamento adequado destas condições: uma endoscopia

gastrointestinal superior à data de diagnóstico que deve incluir biópsias gástricas tanto para o

diagnóstico da infeção por H. pylori como para a identificação de fases avançadas da gastrite atrófica. 1 De facto, no nosso estudo, é possível observar que na endoscopia só se identifica MI no corpo em

2,8% e nas biópsias em 79,7%. Bem como, no geral da atrofia/MI do corpo (que são o que faz o

diagnóstico de GAI), a endoscopia só identifica 70% dos casos. Isto sublinha a importância de se

realizarem biópsias do corpo sistematicamente quando há suspeita de gastrite autoimune, pois caso

contrário poderíamos perder 30% dos diagnósticos. Por outro lado, a avaliação endoscópica do antro

coincide mais com a avaliação histológica.

Por sua vez, a atrofia é difícil de definir na endoscopia, pois apresenta uma concordância inter-

observador baixa. Já a metaplasia pode ser melhor avaliada por endoscopia, principalmente com

recurso a NBI (narrow band imaging) – um filtro de luz azul que se usa no endoscópio, permitindo ver

com mais detalhe as características da mucosa e os vasos da mesma. Uma limitação é que, atendendo

ao carácter retrospetivo do estudo, nem todos os doentes foram avaliados sistematicamente da

mesma maneira, por exemplo, nem todos tiveram avaliação da mucosa gástrica sob NBI, o que pode

ter limitado os resultados. Também não sabemos se todos os exames foram feitos com aparelhos de

alta definição, pois esses dados não ficam registados no relatório.

A importância da primeira endoscopia à data de diagnóstico foi corroborada no nosso trabalho,

em que, ao diagnóstico, 11 pacientes (7,6%) apresentavam NNE. Esta percentagem vai de encontro a

outros estudos em que, ao diagnóstico inicial de GAI, observou-se cerca de 9 casos em 367 doentes, o

que corresponde a 2,4% de casos de NNE 18, enquanto que estudos prévios a esse, relataram uma taxa

entre 1% e 12,5% de NNE. 61-63 A ampla gama de taxas de prevalência pode ser explicada pelos

diferentes locais onde os pacientes foram selecionados, como tipo de hospital, sintomas ⁄ sinais de

apresentação, tipo de paciente, entre outros. Foram também detetadas displasias em 5 pacientes

(3,45%), todas à data de diagnóstico.

Os pacientes com GAI são também suscetíveis ao desenvolvimento de pólipos gástricos. Neste

estudo, na primeira endoscopia foram encontradas 39 lesões polipoides, sendo 13 delas NNE. Destas

39 lesões, não surpreendentemente, os pólipos hiperplásicos eram os mais comuns (15,9%). Os pólipos

hiperplásicos são muito comuns entre todos os pólipos gástricos epiteliais benignos 64,65, e estão mais

17

frequentemente associados a inflamação crónica da mucosa gástrica como na GAI. 66,67 É importante

realçar, no entanto, que alguns autores relataram um aumento do risco de progressão neoplásica para

este tipo de lesões. 68,69 Infelizmente, nenhuma característica de aparência endoscópica dos pólipos

gástricos permitiu um diagnóstico diferencial entre pacientes com e sem a neoplasia.

A hiperplasia das ECL, por ser de difícil diagnóstico, apenas histológico, tende a permanecer

subdiagnosticada até progredir para NNE 15, sendo que, a presença de displasia ECL foi associada mais

frequentemente com NNE. O nosso estudo demonstra, de igual modo, uma associação entre o

desenvolvimento de NNE tanto com a hiperplasia como com a displasia ECL. Um outro estudo, mostrou

ainda, que essa lesão traz um risco maior para o desenvolvimento de NNE durante o follow-up 61. Assim,

pacientes com diagnóstico de displasia de células ECL podem beneficiar de um acompanhamento

endoscópico com intervalos mais curtos para excluir lesões concomitantes ou para identificar novas

lesões na mucosa gástrica.

Deste modo, e como já foi referido, a GAI é uma importante condição pré-maligna devido à sua

associação com atrofia gástrica e, portanto, várias neoplasias, nomeadamente, NNE e adenocarcinoma.

Neste estudo a taxa de incidência de desenvolvimento de NNE durante o período de follow-up foi de

9,7 por 1000 pessoas-anos. Ao analisar os dados do follow-up, percebemos que durante este período,

não foi encontrada uma progressão significativa das condições pré-malignas gástricas relativamente a

T=0. O acompanhamento endoscópico a cada 6-12 meses, como sugerido também pelas diretrizes da

ENETS (European Neuroendocrine Tumor Society), permitiu identificar lesões recorrentes ou novas

lesões quando elas tinham um tamanho pequeno e, portanto, eram facilmente ressecadas

endoscopicamente sem complicações.70 No global do estudo, foram detetados 31 NNE em 14 doentes

(9,66%), tendo sido o tempo médio de desenvolvimento do NNE cerca de 52,1 ± 9,1 meses após o T=0.

O que corrobora o tempo recomendado para seguimento endoscópico destes pacientes pelas

guidelines MAPS II, que para a GAI recomendam uma vigilância a cada 3-5 anos.1 Associados ao

desenvolvimento de NNE estavam: a idade > 50 anos (p=0,024), a presença de AP (p=0,024), os valores

de CgA elevados (p=0,024), bem como a hiperplasia (p=0,012) e a displasia ECL (p<0,001). Nestes

doentes, o intervalo máximo para a vigilância endoscópica provavelmente deverá ser considerado o

limiar mínimo dos 3 anos das recomendações MAPS II.

18

No geral, todos os casos de neoplasia foram diagnosticados precocemente e todos foram

manejáveis com resseção endoscópica, sem necessidade de intervenção cirúrgica ou terapêutica

sistémica. Não foi detetado nenhum adenocarcinoma, o que se pode ter devido ao follow-up

relativamente curto dos doentes, uma vez que este tende a ocorrer frequentemente no

acompanhamento a longo prazo 71, sendo importante que os pacientes sejam monitorizados por um

programa de vigilância e rastreio mais prolongado.

Este estudo, tal como todos os estudos retrospetivos, apresenta limitações. Uma das maiores

foi o tamanho reduzido da amostra quando comparado com estudos idênticos supracitados, bem como

o período de follow-up clínico de apenas 5 anos. A aquisição de dados foi muitas vezes limitada pela

qualidade dos registos clínicos, a quantidade de dados omissos, demonstrando a falta de uniformidade

na abordagem a esta patologia.

Não obstante, este estudo não deixa de ter particular relevância devido ao facto de ser o

primeiro no nosso país, reconhecido por ser de prevalência elevada de infeção por H. pylori e de risco

intermédio para cancro gástrico, particularmente por incluir doentes da região Norte de Portugal, zona

de alta incidência de cancro gástrico, onde a vigilância endoscópica é cost-effective para os pacientes

com condições gástricas pré-malignas, como é o caso da GAI. 1 Este trabalho permitiu conhecer o

fenótipo e a história natural da GAI e definir os preditores de risco associados à mesma e aos seus

outcomes na população portuguesa, que apresenta as particularidades já enunciadas.

19

Conclusão

A GAI é, portanto, um percursor de neoplasia gástrica podendo originar quer NNE, quer

adenocarcinoma a longo termo, sendo que, os dados epidemiológicos sobre a sua ocorrência são ainda

pouco claros.

No nosso estudo foi concluído que a GAI é uma patologia comum em idades mais avançadas e

tende a ser silenciosa, o que dificulta o seu diagnóstico precoce e posterior intervenção. Tanto a

hiperplasia como a displasia ECL, a AP e valores elevados de CgA ao diagnóstico foram associadas ao

desenvolvimento de NNE. Por sua vez, os ACP negativos foram associados à ocorrência de displasia

gástrica. Todas as NNE e displasias foram passíveis de tratamento endoscópico. Não foi observada

mortalidade relacionada com a GAI durante o período de follow-up médio de 5 anos, confirmando

assim o curso geral benigno da doença quando são oferecidos tratamento de apoio e acompanhamento

endoscópico adequados.

Este estudo destaca-se por ser um primeiro relato da GAI em Portugal, numa zona de alto risco

de cancro gástrico e de infeção por H. pylori. Para um melhor entendimento desta patologia, são

importantes por isso, estudos de larga escala, a fim de permitir um diagnóstico atempado, bem como

uma melhoria do seu prognóstico a longo prazo.

20

Apêndice:

Tabela I - Caracterização clínica dos doentes com gastrite autoimune, ao diagnóstico (n=145)

Sexo do paciente, n (%) Homens 41 (28,3) Mulheres 104 (71,7) Idade média ao diagnóstico ± DP (desvio padrão)

55,8 ± 15,1

<50, n (%) 50 (34,5) >50, n (%) 95 (65,5) Presença de outra DAI associada, n (%) Nenhuma 105 (72,4) Tiroidite autoimune 16 (11,0) Síndrome Autoimune Poliglandular 6 (4,1) Vitiligo 4 (2,8) Artrite reumatóide 4 (2,8) Outras 10 (6,9) Motivo de referenciação à consulta/endoscopia, n (%) Anemia ferropénica 41 (28,3) Anemia perniciosa 21 (14,5) Suspeita de GAI 17 (11,7) Dispepsia 12 (8,3) Défice de Vit.B12 11 (7,6) Pólipos gástricos 9 (6,2) Condições/lesões gástricas pré-malignas 8 (5,5) Neoplasia neuroendócrina 6 (4,1) Outros 20 (13,8) Anticorpos, n (%) Ambos (+) 35 (24,1) Anti-célula parietal gástrica (+) 102 (70,3) Anti-fator intrínseco (+) 8 (5,5) H. pylori positivo/erradicado, n=137 (%)

59 (43,1)

História familiar de cancro gástrico, n=114 (%) 1º Grau 6 (5,3) 2º Grau 8 (7,0) História Familiar de GAI, n (%)

3 (2,1)

21

Tabela II - Caracterização analítica dos doentes com gastrite autoimune, ao diagnóstico (n=145)

Anemia, n (%) 96 (66,2)

Hemoglobina média ao diagnóstico ± DP 10,1 ± 1,75

Microcítica, n=93 48 (51,6)

Normocítica, n=93 25 (26,9)

Macrocítica, n=93 20 (21,5)

Com ferropenia 59 (61,5)

Com défice de Vitamina B12 61 (63,5)

Microcitose, n=141 56 (39,7)

VGM médio ao diagnóstico ± DP 76,0 ± 5,50

Macrocitose, n=141 27 (19,1)

VGM médio ao diagnóstico ± DP 113,6 ± 7,90

Deficiência de Vitamina B12 90 (62,1)

Vitamina B12 média ao diagnóstico ± DP 108,0 ± 48,5

Ferropenia 67 (46,2)

Ferritina média ao diagnóstico ± DP 8,03 ± 3,44

Anemia perniciosa 28 (19,3)

Hipergastrinemia, n=32 30 (93,8)

Gastrina média ao diagnóstico ± DP 1039,1 ± 714,2

Cromogranina elevada, n=12 10 (83,3)

Cromogranina média ao diagnóstico ± DP 252,8 ± 129,4

Nota: os valores médios medidos estão associados aos pacientes com valores anormais ao diagnóstico

22

Tabela III - Idade mais jovem como preditor de anemia

N n (%)

S n (%)

Valor p Odds ratio (IC a 95%)

Idade

<50 11 (22,0) 39 (78,0)

>50 38 (40,0) 57 (60,0) p = 0,029 0,42 (0,19-0,93)

23

Tabela IV - Sexo masculino e anticorpos positivos como preditores de anemia perniciosa

N n (%)

S n (%)


Sexo

M 28 (68,3) 13 (31,7)

F 88 (84,6) 16 (15,4) p = 0,027 0,39 (0,17 – 0,92)

Anticorpos anti-célula parietal

Negativos 7 (87,5) 1 (12,5)

Positivos 109 (79,6) 28 (20,4) p = 0,585

Anticorpos anti-fator intrínseco

Negativos 87 (85,3) 15 (14,7)

Positivos 29 (67,4) 14 (32,6) p = 0,014 2,80 (1,21 – 6,49)

24

Tabela V - Sexo feminino e idade mais jovem como preditores de ferropenia

N

n (%) S n (%)


Sexo

M 30 (73,2) 11 (26,8)

F 48 (46,2) 56 (53,8) p = 0,003 3,18 (1,44-7,02)

Idade

<50 13 (26,0) 37 (74,0)

>50 65 (68,4) 30 (31,6) p <0,001 0,16 (0,08-0,35)

25

Tabela VI - Presença de outras doenças autoimunes como preditores de autoanticorpos positivos

N

n (%) P n (%)


Doença autoimune associada a anticorpos anti-célula parietal

N 5 (4,8) 100 (95,2)

S 3 (7,5) 37 (92,5) p = 0,519

Doença autoimune associada a anticorpos anti-fator intrínseco

N 81 (77,1) 24 (22,9)

S 21 (52,5) 19 (47,5) p = 0,004 3,05 (1,41 – 6,59)

26

Tabela VII - Caracterização endoscópica dos doentes com gastrite autoimune em T=0 (n=145)

Antro, n=141 (%)

N 48 (34,0)

GC 31 (22,0) GCA 46 (32,6)

MI 13 (9,2)

Displasia 3 (2,1)

Corpo, n=141 (%)

N 33 (23,4)

GC 8 (5,7)

GCA 95 (67,4)

MI 4 (2,8)

Displasia 1 (0,7)

Pólipos Gástricos, n=39 (%)

Hiperplásicos 23 (59)

Glândulas fúndicas 1 (2,6)

Hiperplasia Foveolar 2 (5,1)

Fibroinflamatório 2 (5,1)

NNE 11 (28,2)

Localização dos pólipos, n=39 (%)

Antro 10 (25,6)

Cárdia/fundo/corpo 28 (71,8)

Ambos 1 (2,6)

Dimensão dos pólipos, n=39 (%)

< 5 mm 19 (48,7)

5 – 9 mm 9 (23,1)

10 – 19 mm 7 (17,9)

>20 mm 4 (10,3)

27

Tabela VIII - Caracterização histológica dos doentes com gastrite autoimune em T=0 (n=145)

Antro, n=138 (%)

N 7 (5,1)

GC 66 (47,8)

GCA 33 (23,9)

MI 28 (20,3)

Displasia 4 (2,9)

Corpo, n=143 (%)

GCA 28 (19,6)

MI 114 (79,7)

Displasia 1 (0,7)

Hiperplasia ECL, n (%)

9 (6,2)

Displasia ECL, n (%)

2 (1,4)

NNE, n (%)

11 (7,6)

28

Tabela IX - Caracterização histológica dos doentes com gastrite autoimune na última endoscopia (n=84)

Antro, n=67 (%)

N 5 (7,5)

GC 34 (50,7) GCA 14 (20,9)

MI 14 (20,9)

Corpo, n=72 (%)

N 1 (1,4)

GC 8 (11,1)

GCA 8 (11,1)

MI 55 (76,4)

Pólipos Gástricos, n (%)

Ausentes 63 (75,0)

Hiperplásicos 11 (13,1)

Hiperplasia Foveolar 5 (6,0)

NNE 4 (4,8)

Não biopsados 1 (1,2)

Localização dos pólipos, n=20 (%) Antro 3 (15,0)

Cárdia/fundo/corpo 16 (80,0)

Ambos 1 (5,0)

Dimensão dos pólipos, n=20 (%)

< 5 mm 11 (55,0)

5 – 9 mm 5 (25,0) 10 – 19 mm 2 (10,0) >20 mm 2 (10,0)

Hiperplasia ECL, n=74 (%)

8 (10,9)

Displasia ECL, n=74 (%)

1 (1,4)

NNE, n (%)

4 (4,8)

29

Tabela X - Preditores do grau de atrofia/metaplasia na avaliação histológica do corpo em T=0

GCA n (%)

MI n (%)

DIS n (%)

Valor p

Idade

<50 13 (26,0) 37 (74,0) 0 (0,3)

>50 15 (16,1) 77 (82,8) 1 (1,1) p=0,291

Sexo

M 4 (9,8) 37 (90,2) 0 (0,0)

F 24 (23,5) 77 (75,5) 1 (1,0) p = 0,133

Anemia

N 5 (10,9) 41 (89,1) 0 (0,0)

S 23 (23,7) 73 (75,3) 1 (1,0) p = 0,145

Ferropenia

N 7 (9,1) 70 (90,0) 0 (0,0)

S 21 (31,8) 44 (66,7) 1 (1,5) p = 0,001

Défice B12

N 13 (24,5) 39 (73,6) 1 (1,9)

S 15 (16,7) 75 (83,3) 0 (0,0) p = 0,207

Anemia Perniciosa

N 24 (21,1) 89 (78,1) 1 (0,9)

S 4 (13,8) 25 (86,2) 0 (0,0) p = 0,586

Hipergastrinemia

N 1 (50,0) 1 (50,0)

S 8 (26,7) 22 (73,3) p = 0,477

Cromogranina elevada

N 27 (20,3) 105 (78,9) 1 (0,8)

S 1 (10,0) 9 (90,0) 0 (0,0) p = 0,697

30

Infeção H. pylori

N 12 (15,6) 64 (83,1) 1 (1,3)

P 14 (24,1) 44 (75,9) 0 (0,0) p = 0,328

História familiar de neoplasia

N 21 (20,4) 82 (79,6)

S 3 (2,9) 11 (78,6) p = 0,928

DAI associada

N 19 (18,1) 86 (81,9) 0 (0,0)

S 9 (23,7) 28 (73,7) 1 (2,6) p = 0,179


Negativos 1 (14,3) 6 (85,7) 0 (0,0)

Positivos 27 (19,9) 108 (79,4) 1 (0,7) p = 0,909


Negativos 17 (16,7) 84 (82,4) 1 (1,0)

Positivos 11 (26,8) 30 (73,2) 0 (0,0) p = 0,324

31

Tabela XI - Características das displasias gástricas

Paciente Sexo

Idade H. pylori Grau

displasia Tempo (meses) Localização

Dimensões (mm) Terapêutica

Resseção R0 Recidiva Metácronos

1 F 62,9

N DBG T0

Corpo 7 Polipectomia Sim

Não Não

2 F 65,0

P DBG T0

Antro 9

ESD Sim

Não Não

3 M 66,6

E DAG T0

Incisura 22 ESD Sim

Não Não

4 M 74,7

E DBG T0

Antro -

Aguarda EDA de revisão

- - -

5 M 60,1

P DBG T0

Antro 18 Aguarda terapêutica

- - -

Nota: N= Negativa; P=Positiva; E=Erradicada; ESD=Disseção endoscópica da submucosa

32

Tabela XII - Características das neoplasias neuroendócrinas

Paciente Sexo Idade (anos)

Gastrina (pg/mL)

Cromogranina (ng/mL)

Tempo (meses)

Localização Dimensões (mm)

Grau TNM Estadio Terapêutica Resseção completa

Recidiva Metácronos

1 F 50.4 841 256.8 T0 Corpo 5 G1 T1NxMx I Pinça sim não não 2 F 66.6 1793 166.4 T0 Corpo 6 G1 T1N0M0 I Pinça sim não sim 2 F 68.6 - 239.7 T24 Corpo 6 G1 T1NxMx I Pinça sim não sim 2 F 68.6 - 239.7 T24 Corpo 6 G1 T1NxMx I Pinça sim não sim 2 F 70.6 - - T48 Corpo 1 G1 T1NxMx I Ansa sim não sim 2 F 71.5 - 281.1 T59 Corpo 3 G2 T1N0M0 I Pinça sim - - 2 F 71.5 - 281.1 T59 Corpo 6 G2 T1N0M0 I Ansa sim - - 3 M 68.4 - - T41 Corpo 3 G1 T1NxMx I Pinça - - - 4 F 68.6 - 298.3 T57 Corpo 4 G1 T1NxMx I Pinça - não não 4 F 68.6 - 298.3 T57 Corpo 3 G1 T1NxMx I Pinça - não não 5 F 62.9 946 573.4 T0 Corpo 4 G1 T1N0M0 I Pinça - não não 6 F 67.5 672 402.3 T57 Corpo 3 G1 T1N0M0 I Ansa - não não 6 F 67.5 672 402.3 T57 Corpo 3 G1 T1N0M0 I Pinça - não não 7 F 50.3 - - T0 Corpo 1 - T1NxMx I Pinça - não não 8 F 67.1 3045 160.2 T0 Corpo 4 G1 T1NxMx I EMRlig sim não sim 8 F 68,6 - - T18 Corpo 6 G1 T1N0M0 I EMRlig sim não sim 8 F 69,1 - - T25 Corpo 2 G2 T1N0M0 I EMRlig sim - - 9 F 67,9 - 333.9 T0 Corpo 13 G1 T2NxMx II ESD sim não não 9 F 67,9 - 333,9 T0 Corpo 10 G1 T1NxMx I ESD sim não não 10 M 31,0 - - T0 Corpo 3 G1 T1NxMx I Pinça - não não 10 M 31,0 - - T0 Corpo 3 G1 T1NxMx I Pinça - não não 11 F 53,2 - - T0 Corpo 3 - T1NxMx I Pinça - não não 11 F 54,2 2139 - T12 Fundo 2 G1 T1NxMx I Pinça - não sim 11 F 54,7 - - T18 Corpo 4 - T1NxMx I Pinça sim não sim 11 F 55,3 - - T25 Fundo 3 - T1NxMx I Pinça - não não 12 F 64,9 - - T0 Fundo 3 G1 T1NxMx I Pinça - não sim 13 F 61,3 - 190,6 T0 Corpo 5 G1 T1N0M0 I Pinça - não sim 13 F 68,0 - 191,1 T81 Corpo 3 G1 T1N0M0 I Pinça - - - 14 F 50,6 981 183,0 T0 Fundo 3 G1 T1N0M0 I Pinça - não sim 14 F 56,2 - 275,2 T66 Corpo 4 G1 T1NxMx I Pinça - não sim 14 F 57,1 - 279,7 T78 Corpo 7 G1 T1NxMx I Ansa - não não

Nota: EMRlig=mucosectomia assistida por laqueação

33

Tabela XIII - Preditores de Displasia/ Adenocarcinoma

N n (%)

S n (%)


Idade

<50 50 (100,0) 0 (0,0)

>50 90 (94,7) 5 (5,3) p = 0,099

Sexo

M 38 (92,7) 3 (7,3)

F 102 (98,1) 2 (1,9) p = 0,109

Anemia

N 45 (95,7) 2 (4,3)

S 95 (96,9) 3 (3,1) p = 0,712

Ferropenia

N 74 (94,9) 4 (5,1)

S 66 (98,5) 1 (1,5) p = 0,232

Défice B12

N 51 (94,4) 3 (5,6)

S 89 (97,8) 2 (2,2) P = 0,284

Anemia Perniciosa

N 111 (95,7) 5 (4,3)

S 29 (100,0) 0 (0,0) p = 0,255

Hipergastrinemia

N 2 (100,0) 0 (0,0)

S 30 (100,0) 0 (0,0)


N 130 (96,3) 5 (3,7)

S 10 (100,0) 0 (0,0) p = 0,536

Infeção H. pylori

N 77 (98,7) 1 (1,3)

34

P 55 (93,2) 4 (6,8) p = 0,089


N 101 (98,1) 2 (1,9)

S 13 (92,9) 1 (0,4) p = 0,248

Doença autoimune associada

N 102 (97,1) 3 (3,6)

S 38 (95,0) 2 (5,0) p = 0,527


Negativos 6 (75,0) 2 (25,0)

Positivos 134 (97,8) 3 (2,2) p = 0,001 0,067 (0,01-0,48)


Negativos 99 (97,1) 3 (2,9)

Positivos 41 (95,3) 2 (4,7) p = 0,606

Histologia antro

N/GC 73 (100,0) 0 (0,0)

GCA/MI 60 (98,4) 1 (1,6) p = 0,272

Histologia corpo

GCA 28 (100,0) 0 (0,0)

MI 110 (96,5) 4 (3,5) p = 0,315

35

Tabela XIV - Preditores do grau de atrofia/metaplasia na avaliação histológica do antro em T=0

N n (%)

GC n (%)

GCA n (%)

MI n (%)

DIS n (%)

Valor p

Idade

<50 4 (8,3) 22 (45,8) 15 (31,3) 7 (14,6) 0 (0,0)

>50 3 (3,3) 44 (48,9) 18 (20,0) 21 (23,3) 4 (4,4) p = 0,160

Sexo

M 1 (2,4) 20 (48,8) 8 (19,5) 9 (22,0) 3 (7,3)

F 6 (6,2) 46 (47,4) 25 (25,8) 19 (19,6) 1 (1,0) p = 0,259

Anemia

N 1 (2,4) 21 (50,0) 9 (21,4) 9 (21,4) 2 (4,8)

S 6 (6,3) 45 (46,9) 24 (25,0) 19 (19,8) 2 (2,1) p = 0,765

Ferropenia

N 3 (4,1) 37 (50,7) 13 (17,8) 16 (21,9) 4 (5,5)

S 4 (6,2) 29 (44,6) 20 (30,8) 12 (18,5) 0 (0,0) p = 0,151

Défice B12

N 2 (3,8) 28 (53,8) 14 (26,9) 6 (11,5) 2 (3,8)

S 5 (5,8) 38 (44,2) 19 (22,1) 22 (25,6) 2 (2,3) p = 0,330

Anemia Perniciosa

N 5 (4,5) 53 (48,2) 29 (26,4) 19 (17,3) 4 (3,6)

S 2 (7,1) 13 (46,4) 4 (14,3) 9 (32,1) 0 (0,0) p = 0,275

Hipergastrinemia

N 0 (0,0) 1 (50,0) 1 (50,0) 0 (0,0)

S 1 (3,4) 12 (41,4) 9 (31,0) 7 (24,1) p = 0,851


36

N 6 (4,7) 62 (61,7) 31 (24,0) 26 (20,2) 4 (3,1)

S 1 (11,1) 4 (44,4) 2 (22,2) 2 (22,2) 0 (0,0) p = 0,906

Infeção H. pylori

N 3 (4,1) 39 (52,7) 13 (17,6) 19 (25,7) 0 (0,0)

P 4 (7,0) 23 (40,4) 18 (31,6) 8 (14,0) 4 (7,0) p = 0,021


N 5 (5,2) 46 (47,4) 26 (26,8) 18 (18,6) 2 (2,1)

S 1 (7,1) 5 (35,7) 3 (21,4) 4 (28,6) 1 (7,1) p = 0,667

DAI associada

N 7 (7,1) 44 (44,4) 25 (25,3) 20 (20,2) 3 (3,0)

S 0 (0,0) 22 (56,4) 8 (20,5) 8 (20,5) 1 (2,6) p = 0,422


Negativos 0 (0,0) 4 (50,0) 0 (0,0) 2 (25,0) 2 (25,0)

Positivos 7 (5,4) 62 (47,7) 33 (25,4) 26 (20,0) 2 (1,5) p = 0,002


Negativos 6 (6,3) 43 (45,3) 24 (25,3) 20 (21,1) 2 (2,1)

Positivos 1 (2,3) 23 (53,5) 9 (20,9) 8 (18,6) 2 (4,7) p = 0,675

37

Tabela XV - Preditores de Neoplasia Neuroendócrina

N n (%)

S n (%)

Valor p Odds Ratio (IC a 95%)

Idade

<50 49 (98,0) 1 (2,0)

>50 82 (86,3) 13 (13,7) p = 0,024 7,77 (0,99 – 61,23)

Sexo

M 39 (95,1) 2 (4,9)

F 92 (88,5) 12 (11,5) p = 0,221

Anemia

N 43 (91,5) 4 (8,5)

S 88 (89,8) 10 (10,2) p = 0,747

Ferropenia

N 70 (89,7) 8 (10,3)

S 61 (91,0) 6 (9,0) p = 0,791

Défice B12

N 52 (96,3) 2 (3,7)

S 79 (86,8) 12 (13,2) p = 0,062

Anemia Perniciosa

N 108 (93,1) 8 (6,9)

S 23 (79,3) 6 (20,7) p = 0,024 3,52 (1,12-11,13)

Hipergastrinemia

N 2 (100,0) 0 (0,0)

S 24 (80,0) 6 (18,8) p = 0,483


N 128 (94,8) 7 (5,2)

S 3 (30,0) 7 (70,0) p = 0,000 42,67 (9,04-201,38)

Infeção H. pylori

N 71 (91,0) 7 (9,0)

P 52 (88,1) 7 (11,9) p = 0,580

38


N 96 (93,2) 7 (6,8)

S 13 (92,9) 1 (7,1) p = 0,962

Doença autoimune associada

N 95 (90,5) 10 (9,5)

S 36 (90,0) 4 (10,0) p = 0,931


Negativos 8 (100,0) 0 (0,0)

Positivos 123 (89,8) 14 (10,2) p = 0,341


Negativos 91 (89,2) 11 (10,8)

Positivos 40 (93,0) 3 (7,0) p = 0,478

Histologia antro

N 5 (71,4) 2 (28,6)

GC 60 (90,9) 6 (9,1)

GCA 30 (90,9) 3 (9,1)

MI 26 (92,9) 2 (7,1)

DBG 4 (100,0) 0 (0,0) p = 0,462

Histologia corpo

GCA 26 (92,9) 2 (7,1)

MI 102 (89,5) 12 (10,5)

DBG 129 (90,2) 14 (9,8) p = 0,818

ECL displasia

N 131 (92,9) 10 (7,1)

S 0 (0,0) 4 (100,0) p = 0,000 0,07 (0,04-0,13)

ECL hiperplasia

N 121 (92,4) 10 (7,6)

S 10 (71,4) 4 (28,6) p = 0,012 4,84 (1,28-18,24)

39

Figura 1 - Desenho do estudo

Processos analisados

613

Excluídos

468

EDA e/ou biópsias não disponíveis

371

Histologia não compatível com GAI

69

Diagnóstico em idade pediátrica

28

Incluídos

145

40

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