Tratamento de tuberculose

Aurora Carvalho, Raquel Duarte

Índice

Índice.................................................................................................................................1

Quimioterapia da tuberculose – o início..................................................................................2

Princípios do tratamento da tuberculose............................................................................2

Características do Mycobacterium tuberculosis............................................................2

Objectivos do tratamento da tuberculose......................................................................3

Mecanismos de acção, metabolização, uso clínico.......................................................4

Agentes de primeira linha..............................................................................................5

Agentes de segunda linha...........................................................................................14

Esquemas terapêuticos.......................................................................................................18

Atitude perante os efeitos adversos......................................................................................21

Perturbações gastrointestinais e Hepatite...................................................................21

Erupção cutânea...........................................................................................................22

Febre............................................................................................................................23

Tratamento completo..........................................................................................................23

Referências bibliográficas....................................................................................................24

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Quimioterapia da tuberculose – o início

O primeiro estudo controlado utilizando a estreptomicina (SM) no tratamento da tuberculose

decorreu em 1947, tendo sido apresentado ao mundo cientifico em 1948 – 90% dos doentes

tratados com SM e apenas 15% dos controlos mostravam melhoria radiológica. Outros estudos

se seguiram modificando dose, frequência de administração e duração do tratamento mostrando

que nenhuma destas alterações prevenia o desenvolvimento de organismos resistentes à

estreptomicina.

O ácido para-aminosalicílico (PAS) desenvolvido por Lehman em 1943 foi o primeiro agente que

efectivamente prevenia o desenvolvimento de resistência à SM, quando administrado

concomitantemente. Este regime de SM + PAS era eficaz com baixa incidência de resistência à

SM, mas tinha a desvantagem da necessidade de tratamentos prolongados com SM injectável e

a frequente intolerância gastrointestinal que acompanhava altas doses de PAS.

A Isoniazida (I) foi desenvolvida durante 1951-1952; apresentava um bom efeito bactericida

contra o Mycobacterium tuberculosis (MT) in vitro e em animais experimentais mesmo em baixas

concentrações. Estudos farmacocinéticos em humanos mostraram uma boa absorção oral e

virtualmente ausência de efeitos tóxicos em doses terapêuticas. Para além disso era eficaz

contra estirpes de MT resistentes à SM e PAS. Tal como com os outros antibacilares,

rapidamente surgiram estirpes resistentes após a sua administração isolada. Iniciaram-se os

esquemas combinados com os três fármacos.

Numa década, entre 1944 e 1954 o prognóstico de um doente com tuberculose modificou-se

radicalmente com o aparecimento da expectativa de cura. O primeiro princípio do tratamento

moderno da tuberculose é o reconhecimento da primazia do tratamento farmacológico sobre

todas as outras formas de tratamento até aí disponíveis.

Princípios do tratamento da tuberculose

Características do Mycobacterium tuberculosis

O Mycobacterium tuberculosis tem particularidades, já anteriormente referidas, tais como:

o Crescimento em aerobiose ;

o Multiplicação lenta (tempo de duplicação de 20 horas);

o Grande potencial de crescimento extracelular e intracelular;

o Grande capacidade de desenvolvimento de mutantes resistentes;

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o Capacidade em crescer de modo intermitentemente e permanecer quiescente durante

longos períodos.

Estas características levaram à identificação de diferentes populações bacilares :

1. Os bacilos extracelulares, em multiplicação nas paredes das cavidades. São em grande

número, multiplicam-se de 20 em 20 horas, em pH neutro, são sensíveis aos

antituberculosos com actividade bactericida. A probabilidade de desenvolvimento de

mutantes resistentes é elevada;

2. A população de crescimento intracelular, em menor número, cresce em meio ácido,

sendo a Pirazinamida o antibacilar mais eficaz;

3. Nos focos caseosos sólidos cresce uma população de multiplicação lenta e intermitente,

sendo a Rifampicina, pela sua acção esterilizante, essencial no controle desta

população;

4. Existe ainda uma população quiescente, que não é susceptível aos fármacos.

Estas características fazem com que as regras para o tratamento da tuberculose sejam

diferentes das indicadas para infecções habituais.

Objectivos do tratamento da tuberculose

Um tratamento bem conduzido cura 95% dos casos, e implica:

o administração diária controlada da medicação – toma com observação directa (TOD);

o um tratamento prolongado, actualmente com duração de seis meses para a maior parte

das situações;

o utilização de associações de fármacos obrigatória para prevenir o desenvolvimento de

resistências.

A redução rápida do número de micobactérias tem como objectivo primário poupar os tecidos do

hospedeiro matando rapidamente os bacilos em multiplicação e secundariamente encurtar a

duração total do tratamento, tornar os doentes não infecciosos de forma a poderem regressar a

uma vida “normal”.

O tratamento inadequado conduz ao desenvolvimento de mutantes resistentes aos

medicamentos, levando à falência do tratamento e a recaídas.

A esterilização permite esterilizar os tecidos e reduzir o número e a viabilidade dos bacilos até

um nível mínimo para que o hospedeiro seja capaz de neutralizar o bacilo e impedir o

aparecimento de recaídas. A esterilização é uma acção contra os bacilos mantidos num estado

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de proliferação retardada pelo meio ácido local, situado nos resíduos necróticos que revestem as

cavidades. Estes bacilos sofrem apenas episódios esporádicos e breves de metabolismo ou

replicação.

Os objectivos do tratamento da tuberculose são:

o Reduzir rapidamente o número de micobactérias;

o Evitar o desenvolvimento de resistências medicamentosas, clinicamente significativas;

o Esterilizar, para evitar recaídas;

o Diminuir a transmissão da doença;

o Atingir a cura rápida dos doentes, sem sequelas.

Em virtude das características de crescimento do bacilo e dos objectivos do tratamento resulta

que a quimioterapia da tuberculose implica:

o Obrigatoriedade de poliquimioterapia;

o Necessidade de tratamento prolongado;

o Administração diária em toma única;

o Os doentes em esquemas curtos ou bissemanais devem efectuar toma com observação

directa;

o O tratamento é conduzido em duas fases : 1ª fase - diminuir rapidamente o numero de

bacilos; 2ª fase - esterilizar as lesões.

Fármacos para tratamento da tuberculose

Mecanismos de acção, metabolização, uso clínico

Há três propriedades essenciais dos medicamentos antituberculosos: actividade bactericida,

actividade esterilizante, capacidade de prevenir resistências.

A acção bactericida é dirigida contra os bacilos extra-celulares localizados no caseum liquefeito

das cavidades pulmonares, os quais se multiplicam rapidamente e constituem a maior parte da

população bacilar. A acção bactericida precoce é interpretada como a acção medicamentosa nas

primeiras 48 horas. Reconhece-se a acção bactericida pela rapidez de negativação dos exames

directos e culturais da expectoração durante o tratamento.

A prevenção de resistências é conseguida pela acção dos fármacos que actuam nas populações

de crescimento rápido.

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Para o tratamento da tuberculose dispomos de fármacos eficazes e seguros. Os fármacos de 1ª

linha major são a Isoniazida (H) e a Rifampicina (R); outras Rifamicinas em situações

particulares. Os antibacilares de 1ª linha adjuvantes são: Pirazinamida, Etambutol e

Estreptomicina. Têm efeitos complementares na redução do risco de resistência medicamentosa

adquirida e na aceleração da resposta ao tratamento, embora moderadamente. A Isoniazida e a

Rifampicina são os fármacos bactericidas mais potentes. A Pirazinamida e Estreptomicina são

também bactericidas, sendo a primeira activa apenas em meio ácido, e a última em bacilos com

multiplicação rápida. São fármacos chave para um tratamento eficaz e de curta duração. A

Rifampicina é o fármaco esterilizante mais potente e eficaz. O Etambutol é usado em associação

com fármacos mais potentes para prevenir a emergência de bacilos resistentes. O uso da

Estreptomicina tem como objectivo a redução rápida do número de bacilos e a prevenção de

resistências.

Agentes de primeira linha

A Isoniazida (H)

Tem o perfil mais potente na actividade bactericida precoce, interfere na síntese de ADN da

micobactéria. As concentrações inibitórias e bactericidas mínimas são extremamente baixas. É o

medicamento antituberculoso mais utilizado. È um agente bactericida eficaz quase ideal, com

baixa toxicidade, fácil de administrar e barato.

É administrada por via oral, atingindo picos séricos ao fim de 1 a 2 horas e concentrações

séricas máximas ao fim de 3 a 6 horas. Existem preparações para administração por via

muscular e endovenosa mas não estão disponíveis no mercado. É bem absorvida por via oral,

embora em indivíduos com cirurgia gástrica, ressecção ou disfunção do íleo terminal possa ser

deficiente. É metabolizada no fígado, com a taxa de eliminação condicionada pelo fenótipo de

acetilação, não estando demonstrado contudo que o fenótipo de acetilação interfira com a

resposta à terapêutica. A excreção é renal. Atravessa as barreiras hematoencefálica e

fetoplacentária. A sua utilização é segura durante a gravidez.

A forma de apresentação é em comprimidos de 300 mg e em xarope 34mg/5ml, sendo a dose

habitual:

- Adultos 3 a 5 mg/kg/dia até 300 mg/dia nos esquemas diários

15 mg/kg/dia ate 900mg nos esquemas bissemanais e trissemanais

- crianças 10 a 15 mg/kg até 300mg/dia nos esquemas diários

20 a 30 mg/dia até 900mg/dia nos esquemas bissemanais e trissemanais

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Efeitos adversos

Os efeitos adversos que obrigam à suspensão do fármaco são raros. Apresentamos os efeitos

adversos mais frequentes e os cuidados a ter.

1 - Hepatotoxidade

O atingimento hepático é o principal efeito colateral da Isoniazida. Uma elevação assintomática

das transaminases pode surgir em 10 a 20% dos doentes a fazer Isoniazida isolada no

tratamento da tuberculose latente. Esta elevação obriga a controle apertado da função hepática,

não é indicação de toxicidade hepática progressiva nem implica a descontinuação da

terapêutica, revertendo geralmente espontaneamente.

Se os valores das transaminases atingem níveis 5 vezes o limite superior do normal, obriga à

suspensão do fármaco até à normalização dos valores que possibilitem a sua reintrodução.

A hepatite está associada a alguns factores de risco como: idade (o risco aumenta a partir dos

35 anos, sendo de 0% abaixo dos 20 anos); história de elevado consumo de álcool e/ou doença

hepática subjacente; indivíduos com Hepatite C e VIH+; co-administração com outros fármacos

hepatotóxicos; nos acetiladores lentos; com o aumento das doses de Isoniazida.

O efeito hepatóxico é potenciado pela associação com a Rifampicina.

A hepatite fatal é da ordem dos 0,023% podendo associar-se à continuação da terapêutica com

Isoniazida após início dos sintomas clínicos de hepatite.

2 - Neuropatia periférica

A Isoniazida interfere com as funções biológicas da vitamina B6 ou os compostos da piridoxina.

Existe um risco aumentado de neuropatia periférica na presença de: deficiente estado de

nutrição; doentes com patologia hepática crónica e alcoólicos; diabéticos; mulheres grávidas e a

amamentar; na doença renal; em doentes com idade avançada, em co-infectados com VIH. A

prevenção consiste na administração de suplemento de Piridoxina de 10 mg/dia aos indivíduos

de risco (a administração de doses mais elevadas de piridoxina pode interferir com a actividade

da Isoniazida).

Os sintomas mais frequentes são: parestesias; hipostesia periférica; perda de sensibilidade

postural e vibratória; fraqueza muscular com atrofia ou fasciculações. Nos casos mais graves

pode obrigar à suspensão do fármaco.

3 - Outros efeitos secundários à Isoniazida mais raros:

o Artralgias;

o Efeitos no SNC – irritabilidade, disartria, convulsões, dificuldade de concentração;

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o Síndroma semelhante ao LES que surge em cerca de 20% dos doentes, com

desenvolvimento de ANA’S. Só o desenvolvimento de um quadro clínico de lupus obriga

a suspender o fármaco;

o Pode surgir diarreia em associação com a

administração do xarope;

o As reacções de hipersensibilidade – febre, erupção cutânea, anemia hemolítica,

vasculite, neutropenia - são os efeitos laterais mais raros, mas obrigam à suspensão do

fármaco.

Interacções medicamentosas

A Isoniazida é um inibidor potente de isoenzimas do citocromo P450 hepático, pelo que pode

aumentar as concentrações séricas de alguns medicamentos nomeadamente de anti-

convulsivantes, como sejam a carbamazepina e a fenitoína. É importante a monitorização destes

fármacos durante o tratamento. A associação com Rifampicina pode compensar estes efeitos

uma vez que esta tem um efeito contrário.

Os antiácidos reduzem a absorção gástrica da H.

A ingestão de queijo ou bebidas com conteúdo elevado de monoaminas pode induzir

afrontamento, cefaleias e taquicardia.

A Rifampicina (R)

O seu mecanismo de acção desenvolve-se através do bloqueio da síntese de ARN. É um

bactericida potente possuindo o perfil mais potente na esterilização e na prevenção de

resistências. Actua na população de bacilos que só são metabolicamente activos por períodos

breves. Tem importância fundamental na redução do tempo de tratamento.

É administrada por via oral, sendo bem absorvida, atingindo o pico sérico às 2 horas e tendo

uma semivida de 2 a 4 horas.

Os alimentos e os antiácidos interferem com a sua absorção, pelo que deve ser administrada em

jejum evitando a administração concomitante de antiácidos.

Produz coloração vermelho-alaranjada em todos os líquidos orgânicos - urina, fezes, suor,

lágrimas. Atravessa mal a barreira hematoencefálica, aumentando a capacidade de penetração

quando existe um processo inflamatório, sendo os níveis atingidos suficientes para a eficácia

clínica pretendida.

Pode ser usada durante a gravidez; entre 1 e 11% da dose administrada passa para o leite

materno em mães a amamentar.

A metabolização é hepática, por desacetilação, é excretada pela bílis e reabsorvida no intestino,

sendo depois excretada nas fezes e na urina.

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A forma de apresentação é em cápsulas de 300 mg e em suspensão oral 100mg / 5ml, sendo a

dose habitual de 8 a 12 mg/kg/dia até uma dose máxima de 600 mg/dia, nos esquemas de

administração diária.

Efeitos adversos

Os efeitos adversos mais graves surgem em cerca de 4% dos doentes, e relacionam-se com a

sua capacidade de indução enzimática e antigénica.

1 - Perturbações do tracto gastrointestinal

Geralmente traduzem-se por náuseas, epigastralgias, pirose e anorexia. São habituais no início

do tratamento, desaparecendo sem necessidade de interromper a terapêutica. Pode surgir um

quadro de colite pseudo membranosa.

2 - Reacções de hipersensibilidade

Estas reacções são mais frequentes nas terapêuticas intermitentes. Podem surgir reacções

como prurido, com ou sem reacção cutânea (auto-limitado), febre, erupção cutânea, mialgias e

eosinofilia. Surgem 1 a 2 horas após a toma.

3 - Reacções imunológicas graves

São raras, surgindo sobretudo em tratamentos irregulares e com aumento das doses em

tratamentos não diários. Consistem em trombocitopenia, anemia hemolítica, falência renal aguda

ou púrpura trombocitopénica trombótica, dermatite exfoliativa. Estas manifestações obrigam à

suspensão do fármaco.

4 - Flu síndroma

Esta síndroma compreende febre, arrepios, mialgias e mal-estar geral. Surge mais

frequentemente em tratamentos irregulares e esquemas não diários.

5 - Compromisso renal

Pode consistir em necrose tubular, nefrite intersticial ou glomerulonefrite. Em situações mais

raras pode surgir uma nefropatia de cadeias leves semelhante ao mieloma.

6 - Síndroma lupus-like

Compreende artralgias, mialgia e pesquisa de ANA´s positiva

7 - Hepatite

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O atingimento hepático é raro, inclui uma hiperbilirrubinemia assintomática transitória. Surge

mais vezes quando administrada em associação com Isoniazida, geralmente nas duas primeiras

semanas de tratamento. A hepatite clínica mais grave tem um componente tipicamente

colestático.

Interacções medicamentosas

Há alguns fármacos cujas concentrações diminuem quando administrados concomitantemente,

uma vez que a Rifampicina é um potente indutor enzimático, por aumento da actividade do

sistema enzimático do citocromo P450:

o anti-infecciosos: anti-retrovirais VIH, antibióticos macrólidos, doxiciclina, antifúngicos,

cloranfenicol

o hormonoterapia: tamoxifeno, levotiroxina, contraceptivos orais

o narcóticos: metadona

o anticoagulantes orais: varfarina

o anticonvulsivantes: fenitoína

o medicamentos cardiovasculares: verapamil, nifedipina, diltiazem, propanolol, enalapril,

losartan, digoxina, quinidina, propafenona

o broncodilatadores: teofilina

o sulfonilureias hiperglicemiantes

o hipolipidémicos

o psicotrópicos: nortriptilina, haloperidol, benzodiazepinas

Alguns destes fármacos condicionam o aumento das concentrações da rifampicina se

administrados simultaneamente, como são o caso dos anti-retrovirais VIH inibidores das

proteases, os anti-fúngicos e a ciprofloxacina.

DERIVADOS DA RIFAMPICINA

Rifabutina ou Ansamicina (RBU)

É um derivado espiroperidil da Rifampicina. Tem um perfil farmacológico superior à Rifampicina,

nomeadamente uma semivida mais prolongada ( 20 a 25 horas). A actividade indutora

enzimatica é de cerca de 10% relativamente a Rifampicina.

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É um fármaco substancialmente menos activo na indução das vias do citocromo P450 hepático, o

que se torna relevante no tratamento de doentes com infecção VIH/SIDA.

A forma de apresentação é em cápsulas de 150 mg. A dose para o adulto é de 5mg/Kg/dia, até

300mg/dia. A dose terá de ser ajustada com o uso concomitante de inibidores das proteases ou

de não nucleosideos inibidores da trasncriptase reversa.

As precauções e contra-indicações são sobreponíveis às da Rifampicina. Na gravidez deve ser

usada com precaução.

Rifapentina (RPT)

É um derivado ciclopentil da Rifampicina, com uma actividade in vitro 2 a 10 vezes superior a

esta. A sua grande vantagem pode ser o facto de possuir uma semivida longa ( 20 horas) o que,

a par da sua potente actividade, pode vir a ser util em esquemas terapêuticos curtos . A

actividade indutora enzimatica é de cerca de 50% relativamente a Rifampicina.

Apresenta-se em comprimidos de 150mg, é usada na dose de 10mg/kg/dia, até um máximo de

600mg/dia, usada uma vez por semana na fase de consolidação do tratamento.

A Pirazinamida (Z)

Tem um acção bactericida sobre bacilos intracelulares, em repouso ou em multiplicação, sendo

eficaz apenas em meio ácido. Possui uma baixa actividade in vitro, devido às variáveis

dependentes do pH, da actividade medicamentosa e do crescimento micobacteriano.

Permite a redução do tempo de tratamento de 9 para 6 meses quando adicionada ao esquema

terapêutico. Tem uma acção esterilizante adicional se integrada num esquema com Rifampicina,

durante os 2 primeiros meses de tratamento. Esta acção é mais limitada se a Rifampicina não

puder ser utilizada, devendo então ser feita no tempo completo do tratamento.

É administrada por via oral, atingindo picos séricos ao fim de 1 a 2 horas, com uma semivida de

9 a 11 horas, é metabolizada pelo fígado, sendo 70% de excreção renal, pelo que pode ser

necessário reduzir a dose em doentes com insuficiencia renal. Atravessa livremente a barreira

hematoencefalica.

A forma de apresentação é em capsulas de 500 mg sendo a dose habitual de 25 a 35 mg/kg/dia

para o adulto e 15 a 30mg/Kg/dia para a criança, até um máximo de 2000 mg/dia.

Efeitos adversos

1 - Elevação dos níveis séricos de ácido úrico.

A consequente hiperuricemia pode ser assintomática, sem consequências adversas. Pode cursar

associada a artralgias (ombros, joelhos, dedos das mãos e pés e tornozelos). A terapêutica

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intermitente com Pirazinamida pode diminuir este efeito. Não obriga a terapêutica epecífica. A

artrite gotosa aguda é uma situação rara.

2 - Hepatotoxicidade

É mais hepatotóxica que a Isoniazida. A toxicidade hepática é dose dependente, sendo pouco

frequente com as doses habitualmente utilizadas. Pode haver subida das transaminases

persistindo por 4 a 6 semanas. Raramente surge hepatite difícil de manusear.

3 - Outros efeitos:

o Sintomas gastrointestinais. Podem surgir nauseas e anorexia que desaparecem com a

continuação do tratamento;

o Erupção cutânea, é geralmente autolimitada melhorando com a toma de um anti-

histaminico;

o Dermatite de fotossensibilidade

o Poliartralgias não gotosas, surgem em 40% dos doentes a fazer tratamento diário e

respondem bem à aspirina e aos anti-inflamatórios nao esteroides.

O Etambutol (E)

É um agente bacteriostático mas parece ter uma considerável actividade bactericida precoce em

altas doses. É útil na prevenção de resistência adquirida a outros agentes, tais como Isoniazida

e/ou Rifampicina.

É utilizado em associação com Isoniazida e Rifampicina no início do tratamento, provando ser

eficaz.

Só existe na forma oral, sendo bem absorvido. Atinge valores máximos em 2 a 3 horas e tem

uma semivida de 3 a 4 horas. Pode acumular-se em doentes com insuficiência renal, uma vez

que é excretado através do rim. Pode ser usada durante a gravidez. Atravessa mal a barreira

hematoencefalica, aumentando a capacidade de penetração quando existe um processo

inflamatório.

As concentrações inibitória e bactericida mínimas são extremamente baixas.

A forma de apresentação é em comprimidos de 400 mg e em xarope sendo a dose habitual de

15 a 25 mg/Kg/dia para adultos e de 15 a 20 mg/Kg/dia para crianças.

Efeitos adversos

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1 - Nevrite optica retrobulbar

Implica dificuldade na diferenciação cromática vermelho-verde, e diminuição da acuidade visual.

O risco é mais elevado em doses superiores a 20 mg/kg/dia e em doentes com insuficiência

renal. Estes efeitos são totalmente reversíveis se o fármaco for suspenso no início do

aparecimeno da sintomatologia. A continuação do tratamento com Etambutol pode resultar em

perda irreversível da visão, o que é evitado pela descontinuação do fármaco.

A diminuição da dose para 15 mg/kg/dia, em tratamentos prolongados, minimiza esse risco. Não

deve ser administrada em crianças pequenas - crianças com idades inferiores a 5 anos – pela

dificuldade de percepção desta alteração.

2 - Neuropatia periférica e reacções cutâneas sao raras.

A Estreptomicina (S)

É um aminoglicosideo contribuindo para a potência do esquema terapêutico, embora de uma

forma modesta. A sua utilização é cada vez menos frequente, pela forma de administração, pela

frequência de efeitos secundários e pela elevada prevalência de resistências.

Muito pouco absorvida por via oral, deve ser administrada por via intramuscular. Atinge picos

séricos ao fim de 0,5 a 2 horas e tem uma semivida de 2 a 4 horas. A sua excreção é renal.

Atravessa mal a barreira hematoencefalica; como atravessa facilmente a barreira fetoplacentaria

não deve ser utilizada durante a gravidez pelo risco de originar surdez e outras má-formações no

feto; pode ser utilizada durante o período de amamentação pois não é absorvida pelo trato

gastrointestinal da criança.

Deve ser usada no caso de: alta prevalência de resistência medicamentosa inicial, doença muito

extensa, potencial má absorção dos medicamentos orais ou incapacidade para administração de

medicamentos por via oral.

A forma de apresentação é em ampolas de 1 gr sendo a dose habitual no adulto, em

administração única diária, de 15 mg/Kg/dia e de 20 mg/Kg/dia na criança até máximo de 750 a

1000 mg/dia

Efeitos adversos

1 - Disfunção vestibular com ataxia e/ou surdez

Surge nos casos de tratamentos mais longos, esquemas mais intensivos, doses mais elevadas

que o habitual, em doentes com alteração da função renal ou doentes com alteração da função

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vestibular. Os sintomas de alerta são vertigens, zumbidos, alterações do equilibrio, nistagmo; os

sintomas de atingimento do coclear refectem-se por perda progressiva da audição e da

percepção dos sons agudos. Uma vez estabelecidas estas alterações são irrevesiveis mesmo

com a suspensão do fármaco.

2 - Outros efeitos:

- Toxicidade renal semelhante á dos aminoglicosideos em geral, a função renal deve ser

cuidadosamente monitorizada;

- Hipersensibilidade- caraterizada por reacção urticariforme generalizada, com prurido;

- Raramente surgem alterações hematológicas; nauseas, vomitos, cefaleias, hipotensão também

são raros.

A Estreptomicina não deve ser administrada em doentes com: doses cumulativas superiores a

90g; lesão do VIII par; insuficiencia renal a menos que seja possível monitorizar niveis sericos;

miastenia gravis; na gravidez. Não deve ser administrada em associação com outros fármacos

nefrotóxicos.

Agentes de segunda linha

Os fármacos de 2ª linha reservam-se para os casos em que há resistência a fármacos de 1ª

linha, confirmada ou suspeita. Estes fármacos são menos eficazes, mais caros e estão mais

vezes associados ao aparecimento de efeitos secundários. .

São úteis para evitar o aparecimento de resistências cruzadas, e como regra, nunca se devem

administrar dois fármacos do mesmo grupo.

Este grupo inclui: Cicloserina, Etionamida, Aminoglicosídeos (Canamicina e Amicacina,

Capreomicina), Ácido para-aminossalícílico (PAS), Tiacetazona, Macrólidos, e Fluoroquinolonas

(Ofloxacina, Ciprofloxacina)

Aminiglicosídeos

Actuam de forma semelhante à Estreptomicina. São todos administrados por via parentérica.

Canamicina

É o mais utilizado deste grupo. Com doses, precauções e contra-indicações semelhantes à

Estreptomicina, parece ser mais tóxica que esta para o VIII par craniano. Obriga a monitorização

mensal da função renal e de toxicidade do VIII par por audiometria.

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Pode surgir resistência cruzada com a Estreptomicina e a Amicacina.

Amicacina

É o fármaco mais dispendiosa deste grupo. Os cuidados com prevenção dos efeitos secundários

são os necessários para a canamicina.

É frequente a resistência cruzada com a Estreptomicina e a Amicacina.

Capreomicina

A farmacocinética, doses, precauções, contraindicações, são semelhantes às da Estreptomicina.

Não há resistência cruzada com os restantes antibioticos deste grupo.

Etionamida

É bactericida para o Mycobacterium tuberculosis. Apesar de ser um bactericida muito potente,

o seu posicionamento como fármaco de 2ª linha fica a dever-se à frequência e gravidade dos

efeitos adversos.

É bem absorvida por via oral, atinge picos séricos entre 1 e 3 horas, com uma semivida de 2 a 4

horas. Atravessa as barreiras hematoencefalica e fetoplacentaria.

Tem metabolizaçãohepática e excreção renal.

A administração é feita por via oral. A dose recomendade é de 7,5 a 15 mg/Kg/dia até um

máximo de 1000 mg, na maior parte dos doentes não é possível ultrapassar a dose total diária

de 750 mg. A administração da dose total em jejum desencadeia intolerância digestiva pelo que

se administra habitualmente em três tomas durante o dia, durante as refeições. A forma de

apresentação é em comprimidos de 250mg.

Desencadeia frequentemente intolerância digestiva: nauseas, vomitos, sabor metálico na boca,

eructações sulfurosas, sialorreia,anorexia. Podem surgir alterações neurológicas e psiquiátricas:

alucinações, depressão, cefaleias, irritabilidade, diplopia, tremores, convulsões. A hipoglicemia

ocorre raramente mas exige vigilancia mais apertada nos diabéticos.

Recomenda-se, durante o tratamento com este fármaco, uma monitorização frequente das

transaminases, em especial em doentes com patologia hepática prévia ou alcoolismo crónico. As

alterações da função hepática são semelhantes ás encontradas com a Isoniazida.

Deve ser administrada com cuidado em doentes diabéticos, hepáticos, alcoólicos e

emocionalmente instáveis. Está contra-indicada na gravidez por ser teratogénica.

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Cicloserina

É bacteriostático sobre o Mycobacterium tuberculosis. A gravidade e frequência dos seus

efeitos adversos remetem-na para a 2ª linha dos fármacos antibacilares.

É bem absorvida por via oral, atinge picos séricos entre as 2 a 4 horas, tem uma semivida de 10

a 12 horas. A excreção é renal.

Atravessa as barreiras hematoencefalica e fetoplacentaria.

A dose indicada é de 15 a 20mg/Kg/dia, até um máximo de 750mg, repartida em duas tomas

diárias. É apresentada em cápsulas de 250mg.

A monitorização clínica em relação a alterações do SNC é mandatória. Os sintomas mais

frequentes são: cefaleias, trémulo, sonolência, perturbações da memória, disartria, convulsões,

psicose por vezes grave. A administração simultânea de um tranquilizante é muitas vezes

benéfica para diminuir os efeitos sobre o SNC. A suspensão do fármaco faz regredir toda a

sintomatologia. Deve ser usada com muita precaução nos doentes com insuficiência renal. Está

contra-indicada em: doentes com história de epilepsia, antecedentes de hipersensibilidade grave

ao fármaco, doentes com psicopatias, alcoólicos. Na gravidez só deve ser usada se não existem

outras alternartivas. Deve ser administrada Piridoxina concomitantemente.

Ácido para – aminossalicilico (PAS)

Actua evitando a síntese do ácido fólico. É um bacteriostático específico para o Mycobacterium

tuberculosis.

É bem absorvido por via oral, a posologia é de 12g/dia, apresenta-se em cápsulas de 500mg,

atinge picos séricos entre as 0,5 e as 3 horas. É inactivado no intestino e excretado pelo rim.

Geralmente é mal tolerado, obriga à toma de um elevado número de comprimidos e ocorrem

efeitos secundários em cerca de 30% dos casos. Deve ser evitado o seu uso na insuficiência

renal, pois pode agravar uma acidose metabólica. A sua administração prolongada, em grandes

doses, pode produzir hipotiroidismo, por interferência com o metabolismo do iodo ao nível da

tiróide. Está contra-indicado em: antecedentes de hipersensibilidade grave ao fármaco, no

hipotiroidismo e na gravidez.

Fluoroquinolonas (Q)

São agentes bactericidas de fraca intensidade. O local de acção é a DNA gyrase. Têm três

características que, à partida, oferecem condições para a definição de um bom fármaco

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antituberculoso: boa absorção oral, atingem altas concentrações no aparelho respiratório,

atingem altas concentrações intramacrofágicas.

Ofloxacina

É bem absorvida por via oral, usada na dose de 600 a 800mg/dia,.

Atinge picos séricos entre as 1 e as 2 horas, com uma semivida de 5 a 8 horas. Cerca de 30%

do fármaco é excretado de forma intacta na urina e 4% nas fezes. Apresenta-se em comprimidos

de 200mg.

Deve ser reservada para os casos mais difíceis e sempre em associação com, pelo menos, dois

outros antibacilares. Não deve ser usada em indivíduos com idade inferior a 18 anos, devido ao

risco de lesões irreversíveis nas cartilagens impedindo assim o crescimento. Geralmente é bem

tolerada estando descrita intolerância digestiva em cerca de 3 a 6% dos casos. Está contra-

indicada em: gravidez, aleitamento materno, indivíduos com idade inferior a 18 anos e em

antecedentes de hipersensibilidade grave às Fluoroquinolonas.

Ciprofloxacina

É bem absorvida por via oral, na dose total de 1500mg/dia uma ou duas vezes ao dia, de

preferencia às refeições. Apresenta-se em comprimidos de 250, 500 e 750mg e em ampolas de

200mg. Atinge picos séricos entre as 1 e as 2 horas, e tem uma semivida de 3 a 5 horas. E

parcialmente metabolizada no fígado e os metabolitos excretados na urina e fezes.

As precauções e contra-indicações são semelhantes às da Ofloxacina.

Tiacetazona

É um derivado da tiossemicarbazona. A forma de apresenação é em comprimidos de 150mg, a

dose diária recomendada para adultos é de 150 mg/dia.

Não é, em geral, utilizado nos esquemas mais habituais, mas é muito utilizado em países

africanos onde a sua associação com a Isoniazida é considerada de 1ª linha. É bacteriostático

sobre o Mycobacterium tuberculosis e é fundamentalmente usado, em conjunto com a

Isoniazida, em esquemas muito prolongados e com o objectivo de evitar o aparecimento de

resistências a este último fármaco. Deve proceder-se a uma monitorização mensal analítica.

Está contra-indicada em: doentes infectados por VIH ( perigo de hipersensibilidade de grande

gravidade) e em antecedentes de hipersensibilidade grave ao fármaco.

Macrólidos

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Dos macrólidos actualmente existentes, apenas a Roxitromicina parece ter algum efeito sobre o

Mycobacterium tuberculosis.

Esquemas terapêuticos

A terapêutica ideal combina as acções bactericida, de prevenção de resistências e de

esterilização dos diversos fármacos, devendo ser feita por um período de tempo suficientemente

longo, de forma a evitar falências de tratamento e recaídas.

A escolha do esquema terapêutico baseia-se na compreensão da biologia do M. tuberculosis,

condições do hospedeiro e nas actividades específicas dos fármacos.

O tratamento farmacológico da tuberculose assenta na utilização de, pelo menos, duas drogas,

nunca uma isoladamente. Além disso, o tratamento deve levar em conta a prevalência e padrão

de susceptibilidade da tuberculose na comunidade em questão. Uma droga nunca deve ser

acrescentada individualmente a um esquema que tenha falhado devido à possibilidade de induzir

o aparecimento de resistências.

A duração mínima de um esquema terapêutico que inclua Isoniazida e Rifampicina é de 6

meses. É dirigido para o tratamento de tuberculose pulmonar com baciloscopias de

expectoração positivas no exame directo e/ou cultural, e também de tuberculose extra-pulmonar,

com excepção da meníngea e pericárdica.

A decisão sobre a duração do tratamento depende sempre da resposta do doente ao tratamento.

Os regimes de tratamento mais prolongados destinam-se a doentes com alto risco de insucesso

terapêutico, enquanto que os regimes mais curtos aplicam-se a doentes com baixo risco.

O conceito de administração medicamentosa intermitente está em evolução. Sabe-se que a

manutenção de concentrações medicamentosas inibitórias contínuas não é necessária para

matar ou inibir o crescimento do bacilo. Todos os estudos efectuados apontam para o facto de os

esquemas terapêuticos intermitentes terem efcácia semelhante aos diários, sem aumento

significativo de toxicidade. Nalguns casos facilita a obsevação do tratamento e reduz custos.

Um regime que inclui HRZ durante dois meses seguido por quatro meses de HR é o tratamento

de referência para doentes com bacilos sensíveis a todos os medicamentos de primeira linha,

que aderem ao tratamento. A fase inicial do tratamento é crucial para prevenir a emergência de

estirpes resistentes aos antituberculosos. O E ou S seriam incluidos no regime inicial até que os

resultados dos testes de sensibilidade às drogas estejam disponíveis. Em populações com baixa

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probabilidade de resistências (menos de 4% de resitência primária à Isoniazida; doente sem

tratamentos anteriores, sem história de exposição a tuberculose resistente) pode iniciar-se

tratamento só com HRZ.

Regimes de nove meses são recomendados se não se utiliza Pirazinamida. Se o esquema não

inclui Isoniazida, a Rifampicina e o Etambutol devem ser mantidos durante nove meses.

As tuberculoses extrapulmonares são orientadas à semelhança da tuberculose pulmonar,

regimes de 6 a 9 meses são eficazes. Na tuberculose menigea e miliar na criança, tuberculose

ossea e articular o tratamento deve prolongar-se por doze meses.

Existe uma nomenclatura própria para registo dos esquemas terapeuticos, utilizando os simbolos

de cada fármaco, juntando as letras respectivas antecedidas de um algarismo que indica a

duração do tratamento em meses.

Há 4 esquemas básicos recomendados no tratamento de adultos com tuberculose provocada por

M. tuberculosis sensível às drogas de 1ª linha, com duração mínima aceitável de 6 meses e

incluindo duas fases:

- fase inicial , intensiva, com duração de 2 meses

- Isoniazida, Rifampicina, Pirazinamida e Etambutol

Conduz à morte rápida dos bacilos – os doentes bacilíferos rapidamente se convertem em não

contagiosos (ao final de 2 semanas), há uma melhoria rápida dos sintomas e os doentes com

baciloscopias positivas ao exame directo negativam ao final de 2 meses

- fase de continuação com Isoniazida e Rifampicina, duração de 4 a 7 meses

o efeito de esterilização das drogas elimina os bacilos residuais e previne recidiva

A recomendação do uso de 4 drogas na fase inicial é baseada na proporção geral de novos

casos de tuberculose provocados por microrganismos resistentes à Isoniazida (menos falências

e recaídas).

Tendo em conta que a resistência inicial à Isoniazida é comum em muitas áreas, e que o teste

VIH em doentes com tuberculose nem sempre é pedido por rotina, recomenda-se que o

Etambutol seja incluído como 4ª droga durante a fase inicial do tratamento de doentes com

tuberculose extra-pulmonar e baciloscopias sem BAAR. Este pode ser omitido em doentes com

tuberculose pulmonar e baciloscopias sem BAAR, sem cavitação e VIH negativos, doentes cujo

antibiograma revela sensibilidade às drogas de 1ª linha, e crianças com tuberculose primária.

A TOD (toma observada directamente) é uma estratégia de procedimento fundamental na

aderência do doente ao tratamento, prevenindo recidivas e o desenvolvimento de

multirresistencias. Nenhum regime será eficaz se o doente não tomar efectivamente a

medicação. A administração deve ser numa única toma, em regime de TOD, permitindo o

atingimento de concentrações séricas máximas mais altas e mais eficazes.

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Um sistema de comunicação eficaz é indispensável para identificar e alertar os responsáveis da

Saúde Pública logo que um doente interrompe o tratamento. Para melhorar a aderência ao

tratamento podem ser oferecidos alguns incentivos: senhas de transporte, alimentos,

administração conjunta de diferentes medicações ( antiretrovirais, metadona).

Com base na experiência clínica, considera-se a administração 5x/semana em TOD, como

sendo equivalente à administração 7x/semana, podendo ser ambas consideradas como

administração diária.

As novas recomendações da WHO para os regimes de tratamento da Tuberculose adequam-se

a diferentes grupos de diagnóstico, reflectindo inovações nas formulações dos fármacos e

avanços na compreensão da resposta ao seu tratamento em doentes VIH negativos.

A fase de continuação com o esquema 4 HR diariamente ou trissemanal, com TOD, é a

preferida. A primeira vantagem deste regime é a baixa taxa de falência do tratamento ou recidiva

quer em doentes VIH negativos e em VIH positivos com susceptibilidade aos fármacos de 1ª

linha, e também naqueles com resistência inicial à Isoniazida.

O esquema 6HE diário, é opção aceitável que deve ser usada quando a aderência ao tratamento

com HR não pode ser assegurada. Em doentes VIH positivos, qualquer combinação com drogas

anti-retrovirais pode ser associada a este regime.

Preparações com combinação numa dose fixa

A possibilidade de utilizar fármacos em associações evita a monoterapia, facilita a compreensão

do esquema terapêutico pelo doente.

* Rifater

- Isoniazida 50 mg, Rifampicina 120 mg, Pirazinamida 300 mg

- 1 comp. por cada 10 Kg de peso corporal/dia, até um máximo de 6 comp.

* Rifinah

- Isoniazida 150 mg, Rifampicina 300 mg

Medição das concentrações séricas de fármacos

Está indicada em situações de:

- Doentes com falência do tratamento que não se justifica pela não adesão ao tratamento ou pela

resistência medicamentosa

- Situações médicas que podem resultar em farmacocinética anormal dos medicamentos de 1ª

linha

- No manejo da tuberculose multirresistente com medicamentos de 2ª linha

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Atitude perante os efeitos adversos

Perturbações gastrointestinais e Hepatite

As perturbações gastrointestinais são mais frequentes nas primeiras semanas de tratamento.

Deve-se alterar a hora de administração, associar a toma à ingestão de alimentos, utilizar

medicação sintomática e, se necessário, protector gástrico.

O doseamento das transaminases e bilirrubinas deve ser efectuado no inicio do tratamento, ao

fim de duas semanas de tratamento e se surgem queixas. Se o nível sérico de transaminases

<3x o limite superior do normal, vigiar. Se transaminases ≥3x o limite superior do normal, pode

dever-se a toxicidade hepática requerendo monitorização clínica e laboratorial mais apertada. Se

o nível for superior a 5 vezes o normal, deve então suspender-se imediatamente a medicação.

Se surge aumento das bilirrubinas e da fosfatase alcalina (mais comum com a Rifampicina), é

preconizada uma avaliação cuidada do doente sendo mandatório averiguar exposição a álcool

ou outros fármacos hepatotóxicos.

Após a suspensão dos antibacilares em curso deve-se administrar pelo menos 3 fármacos não

hepatotóxicos até se encontrar a causa da hepatotoxicidade e iniciar esquema apropriado. Os

antibacilares suspeitos devem ser reiniciados após diminuição das transaminases para valores

< 2x o limite superior do normal, de forma gradual ( Tabela 1). Paralelamente deve-se

monitorizar a sintomatologia e as enzimas da função hepática. Se a Rifampicina e a Isoniazida

forem toleradas, deve-se reconsiderar a não reintrodução da Pirazinamida, uma vez que esta

será então a provável responsável (terapêutica completar-se-á aos 9 meses). Caso surja

novamente hepatite, suspende-se em definitivo a Isoniazida.

Esquema de reintrodução de antibacilaresDia Antibacilares

Isoniazida Rifampicina Pirazinamida

1º 50 mg - -

20

2º 100 mg - - 3º 150 mg - - 4º 300 mg 75 mg - 5º 300 mg 300 mg - 6º 300 mg 450 mg < 50 Kg

600 mg > 50 Kg-

7º 300 mg 450 mg < 50 Kg600 mg > 50 Kg

250 mg

8º 300 mg 450 mg < 50 Kg600 mg > 50 Kg

500 mg

9º 300 mg 450 mg < 50 Kg600 mg > 50 Kg

1000 mg

10º 300 mg 450 mg < 50 Kg600 mg > 50 Kg

1500 mg < 50 Kg2000 mg > 50 Kg

Tabela 1 – Esquema de reintrodução antibacilares

Quando se identifica o antibacilar causador de hepatotoxicidade, há que elaborar esquemas

alternativos e eficazes para tratar o doente.

Descrevem-se esquemas alternativos.

Fármaco hepatotóxico:

o Isoniazida : – 2RZ E ou S e 10RE/RZ

o Rifampicina :– 2 HZ Eou S e 16 HE/HZ

o Pirazinamida : – 2 HRE e 7 HR

o Etambutol :– 2 HRZ e 4 HR

o Estreptomicina : – 2 HRZ e 4 HR

o Isoniazida+Rifampicina : – 3 ZEQS e 15 ZEQ

o Isoniazida + Rifampicina + Pirazinamida : – 3 QES e 21 QE

Erupção cutânea

A erupção cutânea pode ser provocada por todos os medicamentos utilizados no tratamento da

tuberculose. A atitude a tomar depende da sua gravidade. A extensão pode ser minor afectando

uma área limitada ou só com prurido, devendo associar-se anti-histamínicos anti-H1 selectivos.

Não é necessário interromper terapêutica. Pode também surgir erupção com petéquias,

geralmente relacionada com trombocitopenia devida à Rifampicina. Dever-se-á então suspender

a Rifampicina até que o valor de plaquetas volte ao basal.

Nas reacções generalizadas pode associar-se a febre e/ou compromisso das membranas

mucosas. Devem suspender-se todos os medicamentos. Se se estiver perante um caso de

tuberculose grave deve-se iniciar 3 fármacos novos - 1 aminoglicosídeo por via parentérica e 2

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por via oral. Após melhoria da erupção proceder-se-á à reintrodução dos medicamentos de 1ª

linha um a um com intervalos de 2-3 dias, sendo primeiro a Rifampicina (menos provável

provocar a erupção), seguida da Isoniazida, o Etambutol e por fim a Pirazinamida. Se ocorrer

reaparecimento da erupção, deve-se suspender o último fármaco reintroduzido. Se não

reaparecer erupção após início dos 3 primeiros medicamentos, ponderar não iniciar 4º fármaco a

não ser que seja essencial para a terapêutica.

Febre

A recorrência de febre ao fim de várias semanas de tratamento, faz suspeitar de: sobreinfecção,

agravamento da tuberculose, reacção paradoxal – habitual em doentes VIH+, e febre

medicamentosa. Esta surge habitualmente em doentes em tratamento com melhoria clínica,

microbiológica e radiológica, e resolve em 24 horas. Deve-se suspender todos os fármacos e

reintroduzir da mesma forma que na erupção cutânea.

Em situações de hipersensibilidade a fármacos fundamentais para o tratamento deve ser feita

tentativa de dessenbilização em regime de internamento o que permite um esquema de

dessensibilização rápida e controle de qualquer efeito secundário grave que possa ocorrer.

Tratamento completo

A definição de tratamento completo baseia-se no número total de doses administradas e não

unicamente na duração da terapêutica.

Num esquema de 6 meses, o número mínimo de doses é de 182 doses de Isoniazida e

Rifampicina e 56 doses de Pirazinamida, se 7 dias/semana, e é de 130 doses de Isoniazida e

Rifampicina e 40 doses de Pirazinamida, se 5 dias/semana.

Quando não se completa o número esperado de doses, por toxicidade medicamentosa ou por

não adesão ao tratamento, as doses da fase inicial devem ser administradas num período de 3

meses, e as da fase de continuação num período de 6 meses, completando assim 9 meses.

O controle da tuberculose não depende unicamente da administração de quimioterapia. O

tratamento só será bem sucedido se funcionar em simultâneo com uma rede de vigilância clínica

e de orientação social dos doentes e dos contactos. A ligação entre Cuidados de Saúde

Diferenciados, Cuidados Primários e Saúde Pública tem de funcionar sem falhas. A ligação com

os CATs (Centros de apoio ao toxicodependente) , as equipas de rua e centros de acolhimento é

esencial no controle de populações de risco.

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Referências bibliográficas

1. Tuberculose e outras micobacterioses. Elena Raymundo e A. Ramalho de Almeida.

Tratado de Pneumologia, volume I, Maria João Marques Gomes, Renato Sotto-Mayor,

pag. 617 a 788, 2003

2. TB/HIV. A clinical manual. Second edition. World Health Organization, 2004.

3. A tuberculose na viragem do milénio. Jaime Pina, Edições Lidel, 2000.

4. Bases epidemiológicas do controlo da tuberculose. Hans L. Rieder, Direcção -Geral da

Saúde, 2001

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