SUMÁRIO

Aula 9: Eixo hipotálamo-hipófise 9.1 Introdução: o hipotálamo e a glândula hipófise 9.2 Hipófise posterior (neuro-hipófise) 9.3 Hipófise anterior (adeno-hipófise)

9.1 Introdução: o hipotálamo e a glândula hipófise

Embora represente apenas uma pequena fração da massa encefálica

(menos de 1%), o hipotálamo é uma estrutura chave no funcionamento do

organismo. Diversos comportamentos básicos, como o sexual, o de agressão e

defesa, o alimentar e o de ingestão hídrica são integrados no hipotálamo.

Funções vegetativas, como a manutenção do volume e da osmolaridade

plasmática, da pressão arterial e da temperatura corporal, também dependem

do funcionamento adequado dessa estrutura. Com esses exemplos,

percebemos que essa pequena estrutura do sistema nervoso está envolvida –

direta ou indiretamente – com praticamente todas as funções corporais. Vimos

que, para que isso seja possível, projeções hipotalâmicas modulam boa parte

do sistema nervoso autônomo, incluindo as divisões simpática e

parassimpática. Além disso, o hipotálamo pode ser visto como uma interface

entre os sistemas nervoso e endócrino, assunto que trataremos nesse capítulo.

A íntima relação entre esses dois sistemas é, como veremos, fundamental para

o desenvolvimento e para a manutenção da homeostase corporal.

Os núcleos que compõe o hipotálamo, no diencéfalo, localizam-se ao

longo das paredes do terceiro ventrículo, e estão logo abaixo do tálamo (Figura 9.1). Por meio de uma haste, denominada infundíbulo, o hipotálamo está

conectado à glândula hipófise (também conhecida como pituitária). Essa

glândula encontra-se na base do crânio, numa cavidade do osso esfenoide

chamada sela túrcica (Figura 9.2). A hipófise possui dois lobos com funções e

origens embriológicas distintas: a hipófise anterior, ou adeno-hipófise, e a

hipófise posterior, ou neuro-hipófise (Figura 9.3). Como dissemos no

passado, a hipófise é muitas vezes considerada a “glândula mestra” do

organismo, pois exerce controle sobre a maioria das outras glândulas

endócrinas do nosso corpo. Veremos, contudo, que a hipófise é na verdade

controlada pelo hipotálamo, e que este, por sua vez, recebe projeções de

diversas regiões do sistema nervoso (Figura 9.4).

Figura 9.1: Núcleos hipotalâmicos em torno do terceiro ventrículo. / Fonte: modificado de BEAR; CONNORS; PARADISO, 2002.

Figura 9.2: Localização da hipófise dentro da sela túrcica do osso esfenoide. / Fonte: modificado de SILVERTHORN, 2010.

Figura 9.3: Origem embriológica diferenciada da adeno-hipófise (em violeta) e neuro-hipófise (em azul). / Fonte: modificado de AIRES, 2012.

Figura 9.4: A figura ilustra as aferências para o sistema hipotálamo-hipófise e o papel exercido pelo eixo no organismo. / Fonte: modificado de CURI; PROCOPIO, 2009.

9.2 Hipófise posterior (neuro-hipófise)

A hipófise posterior secreta dois neuro-hormônios peptídicos: a

ocitocina e a vasopressina, também conhecida como hormônio antidiurético (ADH). Esses hormônios são produzidos por neurônios cujos

corpos celulares estão localizados no hipotálamo. Seus axônios percorrem o

infundíbulo e terminam na hipófise posterior, que não possui células endócrinas

(produtoras de hormônios), mas é na verdade uma extensão do tecido neural

(Figura 9.5).

Figura 9.5: Os hormônios secretados pela neuro-hipófise são produzidos por neurônios cujos corpos celulares estão localizados no hipotálamo. Seus axônios neurônios atravessam o infundíbulo e terminam na hipófise posterior. / Fonte: modificado de SILVERTHORN, 2010.

Como vimos, a ocitocina possui importante função na reprodução. Ela é

fundamental no momento do parto, pois induz a contração da musculatura lisa

uterina, provocando a expulsão do feto. Também participa do processo de

amamentação, estimulando a contração da musculatura lisa das células

mioepteliais das glândulas mamárias, provocando a ejeção do leite materno

(Figura 9.6). Esse reflexo neuroendócrino é deflagrado pelo estímulo de

sucção do mamilo pelo bebê, que ativa mecanorreceptores, gerando

informação sensorial para o hipotálamo que estimula a secreção de ocitocina

na neuro-hipófise. Recentemente, o papel da ocitocina na modulação do

comportamento dos homens e de outros animais tem sido intensamente

investigado. Esse pequeno peptídeo parece exercer um importante efeito

positivo em comportamentos pró-sociais, promovendo a cooperação entre os

indivíduos. Também parece favorecer o vínculo afetivo entre mãe e filho. Por

essa razão, esse neuro-hormônio tem recebido as alcunhas de “hormônio do

amor e da confiança”, ou “molécula da moralidade”.

Figura 9.6: A ocitocina age sobre as células das glândulas mamárias, bem como da musculatura lisa que compõe o útero. No primeiro caso, ela provoca a ejeção de leite; no segundo, participa do mecanismo de parto. A vasopressina age nos rins, promovendo a retenção hídrica.

Com estrutura química similar à ocitocina, a vasopressina exerce um

importante papel na manutenção do volume dos líquidos corporais. Como

veremos com mais detalhes futuramente, a vasopressina é produzida quando

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há uma diminuição do volume sanguíneo. Isso é detectado por células

especializadas localizadas nos rins, que secretam em resposta um hormônio

denominado renina, que, por sua vez, participa da formação de outras

substâncias, chamadas angiotensina I e angiotensina II. Esta última irá agir no

hipotálamo estimulando a secreção de vasopressina. Uma vez na corrente

sanguínea, a vasopressina irá agir de volta nos rins, impedindo a formação de

urina e promovendo a retenção de água – daí seu outro nome: hormônio

antidiurético (Figura 9.6). Outro estímulo para a secreção de vasopressina é o

aumento da concentração salina do plasma, detectada diretamente por células

do SNC. A secreção de vasopressina nesses casos é acompanhada pela

sensação de sede, e a ingestão de água ajuda a recomposição hídrica do

organismo.

9.3 Hipófise anterior (adeno-hipófise)

Ao contrário da neuro-hipófise, a adeno-hipófise é uma verdadeira

glândula endócrina, uma vez que produz, armazena e secreta hormônios na

corrente sanguínea. Os mais importantes são:

� Prolactina (PRL)

� Hormônio do crescimento (GH, “growth hormone”)

� Hormônio estimulante da tireoide (TSH, “thyroid stimulating hormone”)

� Hormônio adrenocorticotrófico (ACTH, “adrenocorticotropic hormone”)

� Hormônio folículo estimulante (FHS, “folicle stimulating hormone”)

� Hormônio luteinizante (LH, “luteinizing hormone”)

Esses hormônios – todos de origem proteica – costumam ser

denominados hormônios tróficos, pois induzem a produção e secreção de

substâncias por outras glândulas e células endócrinas do organismo. Dessa

forma, o hormônio estimulante da tireoide é também denominado tireotrofina,

enquanto o hormônio adrenocorticotrófico é chamado de corticotrofina. O GH

é por vezes denominado somatotrofina. Já os hormônios folículo estimulante

e luteinizante são denominados gonadotrofinas, já que agem nas gônadas

masculina e feminina.

A secreção dos hormônios adeno-hipofisários é controlada por neuro-

hormônios hipotalâmicos. Esses hormônios são produzidos por neurônios

situados em núcleos do hipotálamo, e são secretados em um pequeno conjunto

de vasos sanguíneos que unem o hipotálamo e a hipófise anterior, denominado

circulação porta-hipotálamo-hipofisária ou simplesmente sistema porta-hipofisário (Figura 9.7). Os hormônios hipotalâmicos podem estimular ou inibir

a secreção dos hormônios hipofisários, recebendo o nome de hormônios

liberadores ou inibidores. Entre eles, temos:

� Hormônio liberador do hormônio de crescimento (GHRH, “growth

hormone releasing hormone”)

� Hormônio liberador de tireotrofina (TRH, “thyrotropin releasing hormone”)

� Hormônio liberador de corticotrofina (CRH, “corticotropin releasing

hormone”)

� Hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH, “gonadotropin releasing

hormone”)

� Hormônio inibidor do hormônio de crescimento (GHIH, “growth hormone

inhibiting hormone”, ou somatostatina)

� Hormônio inibidor da prolactina (PIH, “prolactin inhibiting hormone”, ou

dopamina)

Figura 9.7: Circulação porta-hipotálamo-hipofisária. Em verde, estão representados os neurônios sintetizadores dos hormônios da hipófise posterior. Em violeta, os neurônios que sintetizam os hormônios hipotalâmicos que agem sobre a hipófise anterior. / Fonte: modificado de SILVERTHORN, 2010.

Vemos, portanto, que o hipotálamo e a hipófise trabalham

conjuntamente no controle de diversas funções fisiológicas (Figura 9.4). Ao

longo das próximas aulas, estudaremos em detalhes as diversas divisões do

eixo hipotálamo-hipófise. Iremos em seguida apenas apresentar algumas

características gerais desse eixo e o papel dos hormônios acima citados no

organismo. Vale ressaltar que o controle da secreção dos hormônios no

sistema hipotálamo-hipófise obedece, via de regra, o mecanismo de

retroalimentação negativa que estudamos anteriormente. Por meio de alças de

retroalimentação negativa, os níveis plasmáticos desses hormônios são

estritamente controlados, mantendo-se dentro de faixas fisiológicas adequadas

(Figura 9.8). Lembrem-se dos exemplos do controle de temperatura do saguão

do hotel e do aquário, que investigamos no início da disciplina.

Figura 9.8: O controle da secreção hormonal do eixo hipotálamo-hipófise é feito por meio de alças de retroalimentação negativa.

A prolactina (PRL) estimula a produção e secreção de leite pelas

células epiteliais alveolares das glândulas mamárias, sendo que os níveis

plasmáticos desse hormônio aumentam nas fases finais da gestação. Os níveis

de dopamina na circulação porta-hipofisária diminuem nessa fase, indicando

que essa substância está relacionada com a inibição da produção de prolactina

pela adeno-hipófise. Alguns fatores ainda não totalmente elucidados são

responsáveis pela estimulação da secreção de prolactina. Entre esse fatores

(muitas vezes denominados PRFs, “prolactin releasing factors”), estão a

sucção mamilar, a ocitocina, o TRH e a serotonina, entre outros.

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Figura 9.9: Principais hormônios hipotalâmicos (em violeta) e adeno-hipofisários (em amarelo), bem como seu efeitos sobre outras estruturas do organismo. / Fonte: modificado de SILVERTHORN, 2010.

O hormônio de crescimento (GH) é um importante hormônio

anabólico produzido pela adeno-hipófise. Embora seja secretado ao longo de

toda a vida, é na puberdade que observamos os maiores níveis plasmáticos

desse hormônio. Seu papel está, como o nome indica, relacionado com o

crescimento do corpo, tendo importância fundamental durante a infância. Seus

principais efeitos no organismo incluem a estimulação do crescimento ósseo e

da síntese proteica. Além de agir diretamente nos tecidos-alvo, o GH estimula a

produção de fatores de crescimento por diversos tecidos corporais, como o

fígado, por exemplo. Esses fatores são denominados IGFs (“insulin-like growth

factors”), ou somatomedinas (Figura 9.9). Os IGFs agem conjuntamente com o

GH, e possuem importante ação mitogênica, ou seja, estimulam a divisão

celular nos tecidos-alvo. O GH é secretado pela adeno-hipófise de maneira

pulsátil, sendo que seu pico de secreção ocorre nas primeiras horas de sono. O

controle da secreção de GH é realizado pelo hipotálamo, por meio do

hormônio liberador do hormônio de crescimento (GHRH) e do hormônio inibidor do hormônio de crescimento (GHIH). Além desses dois hormônios

hipotalâmicos, a secreção de GH é influenciada por diversos estímulos neurais,

hormonais, nutricionais e ambientais. Tanto o GH quanto os IGFs exercem

efeito de retroalimentação negativa sobre o hipotálamo e a hipófise, inibindo,

dessa forma, a produção de GH (Figura 9.8).

O crescimento do organismo depende também dos hormônios tireoidianos: T3 e T4 – triiodotironina e tiroxina, respectivamente. Esses

hormônios estimulam a produção de GH, sendo portanto fundamental a

manutenção de seus níveis adequados durante a infância. Os hormônios

tireoidianos também estão diretamente envolvidos no controle da taxa

metabólica basal, e possuem uma importante função termogênica (produção de

calor). O T3 e o T4 são produzidos pelos folículos da glândula tireoide a partir

do aminoácido tirosina e do iodo. Sua produção e secreção é estimulada pela

presença do hormônio estimulante da tireoide (TSH), secretado na corrente

sanguínea pela adeno-hipófise. A produção de TSH é, por seu turno,

promovida pela presença de hormônio liberador de tireotrofina (TRH),

secretado pelo hipotálamo na circulação porta-hipofisária. A secreção, tanto de

TSH quanto de TRH, é inibida pelos hormônios tireoidianos por uma alça de

retroalimentação negativa (Figura 9.8). Além disso, diversos fatores internos e

externos, como o frio, por exemplo, modulam a secreção desses hormônios.

Vimos no passado que a medula da glândula adrenal funciona como um

gânglio da divisão simpática do sistema nervoso autônomo, secretando

adrenalina na corrente sanguínea. A porção cortical dessa glândula, no

entanto, secreta homônimos esteroides: os mineralocorticoides e os

glicocorticoides, além de uma pequena fração dos hormônios sexuais (Figura 9.10). O principal mineralocorticoide no homem é a aldosterona, que será

estudada futuramente. Já o principal glicocorticoide humano é o cortisol, conhecido como hormônio do estresse. Isso porque esse esteroide medeia

uma série de reações fisiológicas em respostas a estímulos estressores

ambientais. Animais que têm suas glândulas adrenais cirurgicamente

removidas não são capazes de sobrevier a essas mudanças ambientais. O

padrão de secreção do cortisol em humanos segue um ritmo circadiano, tendo

um pico de secreção pela manhã e uma redução durante a noite. O córtex da

suprarrenal secreta cortisol em reposta a presença do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH). Por sua vez, a secreção dessa corticotrofina

pela hipófise anterior é provocada pelo hormônio liberador de corticotrofina (CRH), secretado pelo hipotálamo o sistema porta-hipofisário (Figura 9.9).

Aqui, também observamos uma alça de retroalimentação negativa, em que o

cortisol inibe a secreção de ACTH e CRH (Figura 9.8). Conforme comentamos,

o estresse é um importante estímulo para a ativação do eixo hipotálamo-

hipófise-adrenal.

Figura 9.10: Corte da glândula suprarrenal (adrenal). O principal hormônio produzido pelo córtex da adrenal em reposta ao ACTH é o cortisol. / Fonte: modificado de FOX, 2003.

Fox: Human Physiology, Eighth Edition

11. Endocrine Glands: Secretion and Action of Hormones

Text © The McGraw!Hill Companies, 2003

ganglia), whereas the adrenal cortex is derived from a differentembryonic tissue (mesoderm).

As a consequence of its embryonic derivation, the adrenalmedulla secretes catecholamine hormones (mainly epinephrine,with lesser amounts of norepinephrine) into the blood in re-sponse to stimulation by preganglionic sympathetic nerve fibers(chapter 9). The adrenal cortex does not receive neural innerva-tion, and so must be stimulated hormonally (by ACTH secretedfrom the anterior pituitary). The cortex consists of three zones:an outer zona glomerulosa, a middle zona fasciculata, and aninner zona reticularis (fig. 11.18). These zones are believed tohave different functions.

Endocrine Glands 305

The influence of higher brain centers on the pituitary-gonad axis helps to explain the “dormitory effect”—that is, the tendency for the menstrual cycles offemale roommates to synchronize. This synchroniza-

tion will not occur in a new roommate if her nasal cavity is pluggedwith cotton, suggesting that the dormitory effect is due to the ac-tion of chemicals called pheromones. These chemicals are ex-creted to the outside of the body and act through the olfactorysense to modify the physiology or behavior of another member ofthe same species. Pheromones are important regulatory moleculesin the urine, vaginal fluid, and other secretions of most mammals,and help to regulate their reproductive cycles and behavior. Therole of pheromones in humans is difficult to assess. Recently, how-ever, scientists discovered that pheromones produced in the axil-lae (underarms) of women may contribute to the dormitory effect.

Test Yourself Before You Continue1. Describe the embryonic origins of the adenohypophysis and

neurohypophysis, and list the parts of each. Which of these partsis also called the anterior pituitary? Which is called the posteriorpituitary?

2. List the hormones released by the posterior pituitary. Where dothese hormones originate and how are their secretions regulated?

3. List the hormones secreted by the anterior pituitary and explainhow the hypothalamus controls the secretion of each.

4. Draw a negative feedback loop showing the control of ACTHsecretion. Explain how this system would be affected by (a) aninjection of ACTH, (b) surgical removal of the pituitary, (c) aninjection of corticosteroids, and (d) surgical removal of theadrenal glands.

Adrenal GlandsThe adrenal cortex and adrenal medulla are structurally and functionally

different.The adrenal medulla secretes catecholamine hormones,which

complement the sympathetic nervous system in the “fight-or-flight”

reaction.The adrenal cortex secretes steroid hormones that participate

in the regulation of mineral and energy balance.

The adrenal glands are paired organs that cap the supe-rior borders of the kidneys (fig. 11.18). Each adrenal consists ofan outer cortex and inner medulla that function as separateglands. The differences in function of the adrenal cortex andmedulla are related to the differences in their embryonic deriva-tion. The adrenal medulla is derived from embryonic neuralcrest ectoderm (the same tissue that produces the sympathetic

! Figure 11.18 The structure of the adrenal gland, showing thethree zones of the adrenal cortex. The zona glomerulosa secretes themineralocorticoids (including aldosterone), whereas the other two zonessecrete the glucocorticoids (including cortisol).

Já estudamos com algum detalhe em outra disciplina a função e os

mecanismos de ação do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH), das gonadotrofinas – hormônio folículo estimulante (FSH) e hormônio luteinizante (LH) – e dos hormônios sexuais (testosterona, estrógeno e progesterona). No presente contexto, basta lembrarmos que os hormônios

sexuais são produzidos e secretados pelas gônadas – testículos e ovários – em

resposta à presença de gonadotrofinas (Figura 9.9). E que estas são

secretadas pela adeno-hipófise estimulada pelo GnRH hipotalâmico. Vimos

que, nas mulheres, o padrão de secreção desses hormônios obedece um ciclo

de aproximadamente 28 dias, em que ocorre uma complexa interação entre

essas substâncias por alças de retroalimentação negativas e positivas. Nos

homens, a testosterona inibe constantemente a produção de GnRH e de

gonadotrofinas.

FECHAMENTO DO CAPÍTULO

Nesse capítulo, introduzimos o mecanismo de funcionamento do eixo

hipotálamo-hipófise. Analisamos brevemente a anatomia e a comunicação

sanguínea entre essas duas estruturas. Em seguida, enfocamos os principais

neuro-hormônios hipotalâmicos. Abordamos então os neuro-hormônios

secretados pela hipófise posterior e, finalmente, os principais hormônios

produzidos e secretados pela hipófise anterior. Enfatizamos os mecanismos de

controle de secreção hormonal do eixo hipotálamo-hipófise, realçando o papel

das alças de retroalimentação negativa.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS DO CAPÍTULO

Aires, MM (org.). Fisiologia. 4ª ed. Guanabara Koogan, 2012.

Curi, R; Procópio, J. Fisiologia Básica. 1ª ed. Guanabara Koogan, 2009.

Guyton, AC; Hall JE. Tratado de Fisiologia Médica. 12ª ed. Elsevier, 2011.

Silverthorn, DU. Fisiologia Humana: Uma Abordagem Integrada. 5ª ed.

Artmed, 2010.

Tortora, GJ; Grabowski, SR. Princípios de Anatomia e Fisiologia. 10ª ed.

Guanabara Koogan, 2012.