Anestésicos locais: Anestésicos locais: Intoxicação e Intoxicação e avanços na avanços na terapêutica terapêutica

ME I Rafael Klein GomesME I Rafael Klein Gomes

Orientador: Dr. Conrado Orientador: Dr. Conrado AgneziAgnezi

1884 com Koller – cocaína (tópica, 1884 com Koller – cocaína (tópica,

bloqueio periférico e subaracnoideo)bloqueio periférico e subaracnoideo)

Procaína 1905 -> tetracaína e Procaína 1905 -> tetracaína e

clorprocaínaclorprocaína

Lidocaína 1944Lidocaína 1944

Ropivacaína 1996Ropivacaína 1996

Levobupivacaina 2000Levobupivacaina 2000

Anestésicos locaisAnestésicos locais

São substâncias que, em concentrações São substâncias que, em concentrações apropriadas bloqueiam, de forma apropriadas bloqueiam, de forma totalmente reversível, a geração e totalmente reversível, a geração e propagação de impulsos elétricos em propagação de impulsos elétricos em tecidos excitáveis.tecidos excitáveis.

Agem em qualqure parte do sistema Agem em qualqure parte do sistema nervoso e em todo tipo de fibra sendo nervoso e em todo tipo de fibra sendo capazes de produzir tanto um bloqueio capazes de produzir tanto um bloqueio sensitivo quanto motor.sensitivo quanto motor.

São compostos por um grupo lipofílico São compostos por um grupo lipofílico (anel benzeno), separado de um grupo (anel benzeno), separado de um grupo hidrofílico (amina terciaria) por uma hidrofílico (amina terciaria) por uma cadeia intermediária que inclui uma cadeia intermediária que inclui uma ligacao éster ou amida.ligacao éster ou amida.

São bases fracas;São bases fracas;

O tipo de cadeia intermediária é a base O tipo de cadeia intermediária é a base da classificacão em ésteres ou amidas.da classificacão em ésteres ou amidas.

AmidasAmidas BupivacainaBupivacaina LidocainaLidocaina RopivacainaRopivacaina MepivacainaMepivacaina EtidocainaEtidocaina PrilocainaPrilocaina

ÉsteresÉsteres CloroprocainaCloroprocaina CocaínaCocaína ProcaínaProcaína TetracaínaTetracaína

Mecanismo de açãoMecanismo de ação

Agem inibindo a condução dos Agem inibindo a condução dos nervos periféricos, por uma nervos periféricos, por uma diminuição na permeabilidade ao diminuição na permeabilidade ao sódio, que impede a despolarização sódio, que impede a despolarização da membrana.da membrana.

Age primeiramente na camada externa Age primeiramente na camada externa biomolecular de lipoproteína do nervo. biomolecular de lipoproteína do nervo.

Reduz a permeabilidade da membrana do Reduz a permeabilidade da membrana do nervo ao sódio nervo ao sódio

A ação destes agentes anestésicos é A ação destes agentes anestésicos é estabilizar a membrana do nervo em estado estabilizar a membrana do nervo em estado polarizado, bloquear a não despolarização, polarizado, bloquear a não despolarização, bloqueando a condução nervosa. bloqueando a condução nervosa.

Sua ação é bloquear a condução nervoso e Sua ação é bloquear a condução nervoso e essa ação é reversível e não produz dano ao essa ação é reversível e não produz dano ao nervo. nervo.

Eletrofisiologia da condução neural

O potencial de repouso da membrana neuronal é de –60 a –70 mV, sendo o interior negativo em relação ao exterior.

Este potencial de membrana é, predominantemente, mantido pela ação da bomba de sódio e potássio que transporta sódio para o extracelular e potássio para o intracelular contra um gradiente de concentração e, portanto, com gasto de energia.

A excitabilidade do tecido nervoso depende da instabilidade dos gradientes iônicos através da membrana. A despolarização ocorre pelo súbito influxo de sódio para dentro da célula através dos canais rápidos de sódio, voltagem-dependentes.

Esses canais são estruturas glicoprotéicas localizadas na membrana celular que funcionam como poros aquosos. Eles existem em diversas conformações, dependendo da voltagem transmembrana. Na fase de repouso estão na conformação fechada, impedindo a entrada do sódio devido ao pequeno raio anatômico.

Durante a despolarização da membrana, há mudança na conformação do canal e, então, o sódio passa a penetrar dez vezes mais facilmente que o potássio.

Os canais de sódio são relativamente seletivos, mas outros íons monovalentes, como o lítio, podem atravessá-los, porém numa quantidade dez vezes menor.

Após a despolarização, o potencial transmembrana atinge cerca de +30 mV, no caso do tecido nervoso, o que altera novamente a conformação do canal, que irá se fechar. Desse modo, pode ser iniciada a repolarização que ocorre através do efluxo de potássio, restaurando o potencial de repouso. A onda de despolarização descrita vai se estendendo para áreas vizinhas da membrana e, assim, mais canais vão se abrindo (retroalimentação positiva).

POTENCIA:POTENCIA:

O que determina a O que determina a potênciapotência dos ALs é a dos ALs é a lipossolubilidade.lipossolubilidade. Quanto maior a Quanto maior a lipossolubilidade maior a potência lipossolubilidade maior a potência anestésica.anestésica.

A bupivacaína e a tetracaína devido a A bupivacaína e a tetracaína devido a alta lipossolubilidade tem também alta alta lipossolubilidade tem também alta potência. potência.

Propriedades físico - Propriedades físico - químicasquímicas

A margem de segurança é menor A margem de segurança é menor para os anestésicos mais para os anestésicos mais lipossolúveis.lipossolúveis.

Anestésicos locais muito potentes, Anestésicos locais muito potentes, alta lipossolubilidade e afinidade alta lipossolubilidade e afinidade protéica são muito mais protéica são muito mais cardiotóxicos.cardiotóxicos.

DURAÇÃO DE AÇÃO: DURAÇÃO DE AÇÃO:

A A açãoação dos ALs são determinadas pela dos ALs são determinadas pela ligação com proteínas plasmáticasligação com proteínas plasmáticas (glicoproteína ácida alfa1).(glicoproteína ácida alfa1).

Quanto maior a ligação a proteínas, Quanto maior a ligação a proteínas, maior a duração de ação. maior a duração de ação.

Ex.: bupivacaína, tetracaína e etidocaína.Ex.: bupivacaína, tetracaína e etidocaína.

LATENCIA:LATENCIA: A A latêncialatência depende da concentração depende da concentração

relativa da relativa da forma lipossolúvel não forma lipossolúvel não ionizada e a forma ionizada hidrossoluvelionizada e a forma ionizada hidrossoluvel. .

pKa: é o pH no qual a fração não ionizada pKa: é o pH no qual a fração não ionizada é igual a fração ionizada.é igual a fração ionizada.

Os ALs com pka próximo do fisiológico Os ALs com pka próximo do fisiológico apresentarão maior concentração de base apresentarão maior concentração de base não ionizada, que pode passar através da não ionizada, que pode passar através da membrana da célula nervosa, tornando o membrana da célula nervosa, tornando o inicio de ação mais rápido (menor inicio de ação mais rápido (menor latência). latência).

Peso molecular:Peso molecular: papel relevante no movimento dos papel relevante no movimento dos

anestésicos locais através dos canais de anestésicos locais através dos canais de sódio da membrana nervosa, além de sódio da membrana nervosa, além de ser um fator preponderante no grau de ser um fator preponderante no grau de permeabilidade através da dura-mater.permeabilidade através da dura-mater.

Também influencia a taxa de Também influencia a taxa de dissociação dos anestésicos locais de dissociação dos anestésicos locais de seus sitios receptores.seus sitios receptores.

DosesDoses

Bupivacaína 3 mg/kgBupivacaína 3 mg/kg Lidocaína 4 a 5 mg/kg (s/vaso)Lidocaína 4 a 5 mg/kg (s/vaso)

7 mg/kg (c/ vaso)7 mg/kg (c/ vaso) Ropivacaína 3mg/kgRopivacaína 3mg/kg

ToxicidadeToxicidade

São drogas relativamente seguras se São drogas relativamente seguras se administrados na região anatômica administrados na região anatômica apropriada e em dosagens adequadas.apropriada e em dosagens adequadas.

Reações tóxicas sistêmicas podem Reações tóxicas sistêmicas podem ocorrer principalmente após injecão ocorrer principalmente após injecão intravascular, subaracnoidea acidental ou intravascular, subaracnoidea acidental ou doses excessivas.doses excessivas.

Toxicidade esta relacionada diretamente Toxicidade esta relacionada diretamente com o nível plasmático elevado dos com o nível plasmático elevado dos anéstesicos locais.anéstesicos locais.

Geralmente deve-se a uma Geralmente deve-se a uma manifestação de superdosagem ou manifestação de superdosagem ou da administração intravascular ou da administração intravascular ou subaracnoide acidental.subaracnoide acidental.

A toxicidade envolve os sistemas A toxicidade envolve os sistemas cardiovascular e sistema nervoso cardiovascular e sistema nervoso central. central.

SNC é mais sensível ao efeito tóxico SNC é mais sensível ao efeito tóxico dos AL, geralmente é afetado antes.dos AL, geralmente é afetado antes.

A absorção sistêmica é proporcional A absorção sistêmica é proporcional a vascularização do local de injecao: a vascularização do local de injecao:

intravenoso > traqueal > intercostal > intravenoso > traqueal > intercostal > caudal > paracervical > epidural > plexo caudal > paracervical > epidural > plexo braquial > ciático > subcutâneo.braquial > ciático > subcutâneo.

Uso de epinefrina causa VC no sitio Uso de epinefrina causa VC no sitio de administração, diminui absorção de administração, diminui absorção sistêmica, aumenta captação sistêmica, aumenta captação neuronal, melhora a qualidade da neuronal, melhora a qualidade da analgesia, prolonga duração da ação analgesia, prolonga duração da ação e limita os efeitos colaterais tóxicos, e limita os efeitos colaterais tóxicos,

Níveis plasmáticos para desencadear Níveis plasmáticos para desencadear sinais de toxicidade no SNC são sinais de toxicidade no SNC são menores que os responsáveis por um menores que os responsáveis por um colapso circulatorio.colapso circulatorio.

Essas alteracões no SNC dependem Essas alteracões no SNC dependem da passagem dos anestésicos locais da passagem dos anestésicos locais atraves da barreira atraves da barreira hematoencefálica.hematoencefálica.

Sinais e sintomasSinais e sintomas Inquietação, vertigem e dificuldade visual;Inquietação, vertigem e dificuldade visual; Parestesias periorais, gosto metálico, Parestesias periorais, gosto metálico,

confusão mental, alucinacões auditivas e confusão mental, alucinacões auditivas e visuais;visuais;

Dificuldade de fala e abalos musculares Dificuldade de fala e abalos musculares principalmente em face e extremidades principalmente em face e extremidades (precedem as convulsões)(precedem as convulsões)

Convulsões tonico-clônicasConvulsões tonico-clônicas Depressão generalizada SNC, hipotensão Depressão generalizada SNC, hipotensão

arterial e apnéia.arterial e apnéia.

Concentrações elevadas deprimem a Concentrações elevadas deprimem a atividade de marcapasso do nó sinoatrial atividade de marcapasso do nó sinoatrial resultando em bradicardia sinusal ate resultando em bradicardia sinusal ate PCR;PCR;

Qto > potência, > lipossolubilidade e Qto > potência, > lipossolubilidade e afinidade protéica afinidade protéica > > cardiotoxicidadecardiotoxicidade;;

Bupivacaina tem grande efeito depressor Bupivacaina tem grande efeito depressor da condução elétrica do coração via da condução elétrica do coração via canais de sódio voltagem dependente que canais de sódio voltagem dependente que regulam a fase inicial de despolarização regulam a fase inicial de despolarização (fase 0).(fase 0).

Efeitos depressores sobre a Efeitos depressores sobre a atividade mecânica do miocárdio atividade mecânica do miocárdio inotrópicos negativos inotrópicos negativos dose dose dependente e proporcional a dependente e proporcional a potência anestésica.potência anestésica.

FV, TV, assistolia ou BAVT FV, TV, assistolia ou BAVT podem podem ocorrer imediatamente apos injeção ocorrer imediatamente apos injeção de bupivacaina;de bupivacaina;

RCP demorada e dificil; mais de 40 RCP demorada e dificil; mais de 40 minutos !!!minutos !!!

Reações alérgicas: principalmente os Reações alérgicas: principalmente os agentes amino-ésteres por serem agentes amino-ésteres por serem derivados do acido p-aminobenzóico.derivados do acido p-aminobenzóico.

As amino-amidas possuem As amino-amidas possuem metilparaben, conservante com metilparaben, conservante com estrutura similar ao acido p-estrutura similar ao acido p-aminobenzoico que também pode aminobenzoico que também pode provocar hipersensibilidade (mais provocar hipersensibilidade (mais raro)raro)

A via de administração, condições A via de administração, condições clínicas pré-existentes (como a clínicas pré-existentes (como a insuficiência hepática), condições insuficiência hepática), condições fisiológicas (gravidez), idade, fisiológicas (gravidez), idade, alterações do equilíbrio ácido-básico, alterações do equilíbrio ácido-básico, alterações no estado de hidratção alterações no estado de hidratção também podem predispor à também podem predispor à intoxicação. intoxicação.

A bupivacaina, a etidocaina, e a tetracaina A bupivacaina, a etidocaina, e a tetracaina produziram efeitos depressores maiores em produziram efeitos depressores maiores em concentrações mais baixas do que lidocaina, concentrações mais baixas do que lidocaina, mepivacaina ou prilocaina Além disso, a mepivacaina ou prilocaina Além disso, a bupivacaína é mais arritmogênica do que a bupivacaína é mais arritmogênica do que a lidocaína. A bupivacaina bloqueia o nó lidocaína. A bupivacaina bloqueia o nó sinoatrial (SA); prolonga o intervalo PR e induz sinoatrial (SA); prolonga o intervalo PR e induz um tipo mais reentrante de arritmia. Isto é um tipo mais reentrante de arritmia. Isto é devido ao fato de que a bupivacaina está ligada devido ao fato de que a bupivacaina está ligada mais fortemente ao sítio do receptor dentro dos mais fortemente ao sítio do receptor dentro dos canais de sódio (fast in, slow out) do que a canais de sódio (fast in, slow out) do que a lidocaina (fast in, fast out); especialmente lidocaina (fast in, fast out); especialmente quando observamos o músculo cardíaco(1, 2). quando observamos o músculo cardíaco(1, 2).

1. Block A and Covino BG, Effect of local anesthetic agents on cardiac conduction and contractility. Reg Anesth 6:55-61, 1981. 2. Pitkanen M, Feldman HS, et al, Chronotropic and inotropic effects of ropivacaine, bupivacaine, and lidocaine in the spontaneously beating and electrically paced isolated, perfused rabbit heart. Reg Anesth 17:183-92, 1992.

Liu et al, estudaram a toxicidade Liu et al, estudaram a toxicidade cardiovascular relativa de anestésicos locais cardiovascular relativa de anestésicos locais em cães e mostraram que a letalidade tinha em cães e mostraram que a letalidade tinha correlação direta com as potências relativas correlação direta com as potências relativas das drogas. Demonstrou que a bupivacaina das drogas. Demonstrou que a bupivacaina produziu o maior grau de hipotensão e produziu o maior grau de hipotensão e colapso cardiovascular com dose letal mais colapso cardiovascular com dose letal mais baixa, seguido pela tetracaina e pela baixa, seguido pela tetracaina e pela etidocaina (3 ,4).Lidocaina foi a mais segura, etidocaina (3 ,4).Lidocaina foi a mais segura, considerada a menos provável de induzir considerada a menos provável de induzir efeitos inotrópicos e cronotrópicos negativos. efeitos inotrópicos e cronotrópicos negativos.

3. Liu PL, Feldman HS, et al, Comparative CNS toxicity of lidocaine, etidocaine, bupivacaine and tetracaine in awake dogs following rapid intravenous administration. Anesth Analg 62:375-9, 1983. 4. Liu P, Feldman HS, et al, Acute cardiovascular toxicity of intravenous amide local anesthetics in anesthetized ventilated dogs. Anesth Analg 62:31-322, 1982.

De La Coussaye et al relataram que o De La Coussaye et al relataram que o efeito inotrópico negativo maior da efeito inotrópico negativo maior da bupivacaina está relacionado à bupivacaina está relacionado à quantidade da droga que se liga ao quantidade da droga que se liga ao miocárdio (5). A lipossolubilidade miocárdio (5). A lipossolubilidade menor da lidocaina impede uma menor da lidocaina impede uma concentração intracelular mais elevada concentração intracelular mais elevada da medicação e diminui, desse modo, da medicação e diminui, desse modo, seu potencial inotrópico negativo. seu potencial inotrópico negativo.

5. De La Coussaye JE, Bassoul B, et al. Experimental evidence in favor of role of intracellular actions of bupivacaine in myocardial depression. Anesth Analg 74:698-702, 1992

A ropivacaína é mais segura do ponto de A ropivacaína é mais segura do ponto de vista cárdiovascular do que a bupivacaína vista cárdiovascular do que a bupivacaína e também menos potente. Provoca e também menos potente. Provoca alterações hemodinâmicas similares às alterações hemodinâmicas similares às causadas pela bupivacaína, mas altera causadas pela bupivacaína, mas altera menos a condução do impulso nervoso no menos a condução do impulso nervoso no coração (QRS e His-ventrículo). coração (QRS e His-ventrículo). Entretanto, há relatos de paradas cárdio-Entretanto, há relatos de paradas cárdio-respiratórias provocadas por este AL na respiratórias provocadas por este AL na literatura, com evolução melhor do que literatura, com evolução melhor do que as causadas com bupivacaína. as causadas com bupivacaína.

Klein SM: Successful resuscitation after ropivacaine-induced ventricular fibrillation. Anesth Analg - 2003; 97(3): 901-3

Tratamento para Tratamento para Intoxicação por ALIntoxicação por AL

A A prevençãoprevenção é a idéia mais é a idéia mais importante quando se fala sobre importante quando se fala sobre intoxicação com anestésicos locais. intoxicação com anestésicos locais.

Aspirar antes de injetar, injeções Aspirar antes de injetar, injeções lentas e manter o contato verbal com o lentas e manter o contato verbal com o paciente, em busca de qualquer sinal paciente, em busca de qualquer sinal ou sintoma precoces de intoxicação ou ou sintoma precoces de intoxicação ou injeção intravascular inadvertida, são injeção intravascular inadvertida, são condutas chaves na prevenção. condutas chaves na prevenção.

Quando se trabalha com AL associados a Quando se trabalha com AL associados a vasoconstritores, taquicardia pronunciada e/ou vasoconstritores, taquicardia pronunciada e/ou hipertensão nos 60 segundos seguintes ao início da hipertensão nos 60 segundos seguintes ao início da administração são sinais de injeção intravascular administração são sinais de injeção intravascular inadvertida até que se prove em contrário. Desta inadvertida até que se prove em contrário. Desta forma, a monitorização desses parâmetros (pressão forma, a monitorização desses parâmetros (pressão arterial e freqüência cardíaca) são importantes a arterial e freqüência cardíaca) são importantes a fim de se evitar quadros graves de intoxicação. fim de se evitar quadros graves de intoxicação.

Ao buscarmos sinais de intoxicação por AL, Ao buscarmos sinais de intoxicação por AL, devemos ter em mente o quadro neurológico devemos ter em mente o quadro neurológico precoce e dar atenção a sinais/sintomas mais precoce e dar atenção a sinais/sintomas mais específicos, como alterações gustativas (gosto específicos, como alterações gustativas (gosto metálico na boca), alterações auditivas (tinitus)e metálico na boca), alterações auditivas (tinitus)e visuais (diplopia), normalmente ausentes de visuais (diplopia), normalmente ausentes de quadros como distúrbios neurovegetativos que quadros como distúrbios neurovegetativos que podem ser causados por dor, desconforto, medo e podem ser causados por dor, desconforto, medo e ansiedade. ansiedade.

1) Interromper a administração da droga; MANTER CONTATO VERBAL COM 1) Interromper a administração da droga; MANTER CONTATO VERBAL COM PACIENTE.PACIENTE.

2) Ofereça oxigênio a 100% por máscara: O2 aumenta o limiar convulsivo e 2) Ofereça oxigênio a 100% por máscara: O2 aumenta o limiar convulsivo e previne hipoxemia, melhorando o prognóstico do quadro; A hipoxemia, previne hipoxemia, melhorando o prognóstico do quadro; A hipoxemia, hipercarbia e acidose aumentam a toxicidade.hipercarbia e acidose aumentam a toxicidade.

3) Coloque o paciente em decúbito dorsal horizontal ou leve Trendelenburg, a 3) Coloque o paciente em decúbito dorsal horizontal ou leve Trendelenburg, a fim de melhorar as perfusões cardíaca e cerebral; fim de melhorar as perfusões cardíaca e cerebral;

4) Acesso venoso estabelecido; 4) Acesso venoso estabelecido; 5) Mantenha monitorização adequada de oxigenação (oximetria de pulso), 5) Mantenha monitorização adequada de oxigenação (oximetria de pulso),

ritmo e freqüência cardíaca (eletrocardiografia contínua) e pressão arterial. ritmo e freqüência cardíaca (eletrocardiografia contínua) e pressão arterial. 6) IOT s/n6) IOT s/n 7) Convulsões: Tiopental 50 – 100mg; MDZ 2 – 5 mg; propofol 1mg/kg e 7) Convulsões: Tiopental 50 – 100mg; MDZ 2 – 5 mg; propofol 1mg/kg e

succinilcolina 50mg succinilcolina 50mg termina atividade muscular termina atividade muscular

facilita ventilacaofacilita ventilacao

nao termina atividade convulsiva SNCnao termina atividade convulsiva SNC

8) RCP s/n 8) RCP s/n

O QUE FAZER PRIMEIRO ?SUPORTE !!!

Barash, 4ta ed.

O que há de novo?O que há de novo?

Anesthesiology 2006; 105:217–8

Successful Use of a 20% Lipid Emulsion to Resuscitate a Patient after a Presumed

Bupivacaine-related Cardiac Arrest

Meg A. Rosenblatt, M.D.,* Mark Abel, M.D.,† Gregory W. Fischer, M.D.,† Chad J. Itzkovich, M.D.,‡ James B. Eisenkraft, M.D.§

Masculino, 58anos, bloqueio plexo Masculino, 58anos, bloqueio plexo braquial.braquial.

PCR apos 30’’ de 20mL bupi 0,5% + PCR apos 30’’ de 20mL bupi 0,5% + 20mL mepivacaina 1,5%.20mL mepivacaina 1,5%.

20 minutos RCP conforme ACLS e entao 20 minutos RCP conforme ACLS e entao administrado emulsao lipidica, 100mL administrado emulsao lipidica, 100mL 20% em acesso periferico. Após ritmo 20% em acesso periferico. Após ritmo cardiaco sinusal infusao de 0,5ml/kg/min cardiaco sinusal infusao de 0,5ml/kg/min pelas seguintes 2hs.pelas seguintes 2hs.

Paciente retorna sem défcit neurologico.Paciente retorna sem défcit neurologico.

2 hipóteses possíveis:2 hipóteses possíveis: A emulsão lipídica cria uma fase lipidica A emulsão lipídica cria uma fase lipidica

que extrae moléculas lipossoluveis de que extrae moléculas lipossoluveis de bupivacaina da fase aquosa do plasma bupivacaina da fase aquosa do plasma (e então fora dos tecidos);(e então fora dos tecidos);

A emulsão lipidica difunde diretamente A emulsão lipidica difunde diretamente dentro dos tecidos e produz interação dentro dos tecidos e produz interação com bupivacaina neste nivel.com bupivacaina neste nivel.

Bolus de 1ml/kg de emulsão lipidica Bolus de 1ml/kg de emulsão lipidica 20% a cada 1 min enquanto continua 20% a cada 1 min enquanto continua com RCP. Esta dose podera ser com RCP. Esta dose podera ser repetida cada 3 – 5 min para o maximo repetida cada 3 – 5 min para o maximo de 3ml/kg. Quando converter para de 3ml/kg. Quando converter para ritmo sinusal recomenda-se infusão de ritmo sinusal recomenda-se infusão de Intralipid 20% 0,25ml/kg/min até Intralipid 20% 0,25ml/kg/min até completa recuperação hemodinâmica.completa recuperação hemodinâmica.

Weinberg G, VadeBoncouer T, Ramaraju GA, Garcia-Amaro MF, Cwik M:Pretreatment or resuscitation with a lipid infusion shifts the dose–response tobupivacaine-induced asystole in rats. ANESTHESIOLOGY 1998; 88:1071–5

Weinberg G, Ripper R, Feinstein DL, Hoffman W: Lipid emulsion infusionrescues dogs from bupivacaine-induced cardiac toxicity. Reg Anesth Pain Med2003; 28:198–202

““... patient was severely carnitine deficient and ... patient was severely carnitine deficient and investigated a possible connection between investigated a possible connection between this metabolic abnormality and her sensitivity this metabolic abnormality and her sensitivity to bupivacaine. The studies in isolated to bupivacaine. The studies in isolated mitochondria revealed that bupivacaine mitochondria revealed that bupivacaine interferes with carnitine-dependent interferes with carnitine-dependent mitochondrial lipid transport. While mitochondrial lipid transport. While attempting to understand the relation of lipid attempting to understand the relation of lipid metabolism to bupivacaine toxicity, the metabolism to bupivacaine toxicity, the unexpected finding in rats was that unexpected finding in rats was that pretreatment with a lipid infusion increases pretreatment with a lipid infusion increases the bupivacaine dose required to induce the bupivacaine dose required to induce asystole...”asystole...”

Lipid Infusion Resuscitation for Local Anesthetic Toxicity: Proof of Clinical Efficacy

Volume 105(1), July 2006, pp 7-8

Effects of clonidine pre-treatment Effects of clonidine pre-treatment on bupivacaine and ropivacaine on bupivacaine and ropivacaine

cardiotoxicity in rats.cardiotoxicity in rats.

SourceEuropean Journal of SourceEuropean Journal of Anaesthesiology. 21(3):205-209, Anaesthesiology. 21(3):205-209,

March 2004.March 2004.

Methods: Thirty-two Sprague-Dawley rats (250-300 g) were Methods: Thirty-two Sprague-Dawley rats (250-300 g) were anaesthetized with thiopental and ketamine. Lung ventilation was anaesthetized with thiopental and ketamine. Lung ventilation was maintained mechanically, and the electrocardiograph and invasive maintained mechanically, and the electrocardiograph and invasive blood pressure were recorded continuously. Two separate groups of blood pressure were recorded continuously. Two separate groups of rats were treated with intravenous clonidine 5 [mu]g kg-1 (n = 16) or rats were treated with intravenous clonidine 5 [mu]g kg-1 (n = 16) or saline (n = 16) in a randomized fashion. Fifteen minutes later, each saline (n = 16) in a randomized fashion. Fifteen minutes later, each group was randomly subdivided into two equal groups and an group was randomly subdivided into two equal groups and an infusion of bupivacaine or ropivacaine, 3 mg kg-1 min-1, was given infusion of bupivacaine or ropivacaine, 3 mg kg-1 min-1, was given until cardiac arrest (asystole) occurred. The times when the until cardiac arrest (asystole) occurred. The times when the cardiotoxic events (25%, 50% and 75% reduction of arterial pressure cardiotoxic events (25%, 50% and 75% reduction of arterial pressure and heart rate, first dysrhythmia and asystole, respectively), induced and heart rate, first dysrhythmia and asystole, respectively), induced by the by the locallocal anaesthetic, occurred and the resuscitation outcome anaesthetic, occurred and the resuscitation outcome scores were recorded.scores were recorded.

Results: Clonidine reduced heart rate and arterial pressure (P < Results: Clonidine reduced heart rate and arterial pressure (P < 0.01). Clonidine did not alter cardiotoxicity or the success rate of 0.01). Clonidine did not alter cardiotoxicity or the success rate of resuscitation in bupivacaine-treated rats. In the ropivacaine group, resuscitation in bupivacaine-treated rats. In the ropivacaine group, clonidine increased the 25%, 50% and 75% reduction times of arterial clonidine increased the 25%, 50% and 75% reduction times of arterial pressure and the 50% and 75% reduction times of heart rate, times to pressure and the 50% and 75% reduction times of heart rate, times to first dysrhythmia and asystole (P < 0.05). Clonidine also increased first dysrhythmia and asystole (P < 0.05). Clonidine also increased the success rate of resuscitation in ropivacaine-treated rats (P < the success rate of resuscitation in ropivacaine-treated rats (P < 0.05).0.05).

Conclusions: Although pre-Conclusions: Although pre-treatmenttreatment with clonidine protects the with clonidine protects the effects of ropivacaine cardiotoxicity and increases the success rate of effects of ropivacaine cardiotoxicity and increases the success rate of resuscitation, it does not affect bupivacaine toxicity.resuscitation, it does not affect bupivacaine toxicity.

Pretreatment or Pretreatment or Resuscitation with a Resuscitation with a

Lipid Infusion Shifts the Lipid Infusion Shifts the Dose-Response to Dose-Response to

Bupivacaine-induced Bupivacaine-induced Asystole in Rats Asystole in Rats

Volume 88(4), April 1998, pp 1071-1075Volume 88(4), April 1998, pp 1071-1075

MethodsMethods: Anesthetized Sprague-Dawley rats were used in : Anesthetized Sprague-Dawley rats were used in pretreatment (protocol 1) and resuscitation (protocol 2) pretreatment (protocol 1) and resuscitation (protocol 2) experiments. In protocol 1, animals were pretreated with saline or experiments. In protocol 1, animals were pretreated with saline or 10%, 20%, or 30% Intralipid (n = 6 for all groups), then received 10%, 20%, or 30% Intralipid (n = 6 for all groups), then received 0.75% bupivacaine hydrochloride at a rate of 10 ml [center dot] kg 0.75% bupivacaine hydrochloride at a rate of 10 ml [center dot] kg [center dot] min sup -1 to asystole. In protocol 2, mortality was [center dot] min sup -1 to asystole. In protocol 2, mortality was compared over a range of bolus doses of bupivacaine after compared over a range of bolus doses of bupivacaine after resuscitation with either saline or 30% Intralipid (n = 6 for all resuscitation with either saline or 30% Intralipid (n = 6 for all groups). The lipid:aqueous partitioning of bupivacaine in a mixture groups). The lipid:aqueous partitioning of bupivacaine in a mixture of plasma and Intralipid was measured using radiolabeled of plasma and Intralipid was measured using radiolabeled bupivacaine.bupivacaine.

ResultsResults: Median doses of bupivacaine (in milligrams per kilogram) : Median doses of bupivacaine (in milligrams per kilogram) producing asystole in protocol I were for 17.7 for saline, 27.6 for producing asystole in protocol I were for 17.7 for saline, 27.6 for 10% Intralipid, 49.7 for 20% Intralipid, and 82.0 for 30% Intralipid 10% Intralipid, 49.7 for 20% Intralipid, and 82.0 for 30% Intralipid (P <0.001 for differences between all groups). Differences in mean (P <0.001 for differences between all groups). Differences in mean +/- SE concentrations of bupivacaine in plasma (in micrograms per +/- SE concentrations of bupivacaine in plasma (in micrograms per milliliter) were significant (P < 0.05) for the difference between milliliter) were significant (P < 0.05) for the difference between saline (93.3 +/- 7.6) and 30% Intralipid (212 +/- 45). In protocol 2, saline (93.3 +/- 7.6) and 30% Intralipid (212 +/- 45). In protocol 2, lipid infusion increased the dose of bupivacaine required to cause lipid infusion increased the dose of bupivacaine required to cause death in 50% of animals by 48%, from 12.5 to 18.5 mg/kg. The mean death in 50% of animals by 48%, from 12.5 to 18.5 mg/kg. The mean lipid:aqueous ratio of concentrations of bupivacaine in a plasma-lipid:aqueous ratio of concentrations of bupivacaine in a plasma-Intralipid mixture was 11.9 +/- 1.77 (n = 3).Intralipid mixture was 11.9 +/- 1.77 (n = 3).

Conclusions: Lipid infusion shifts the dose-response to bupivacaine-Conclusions: Lipid infusion shifts the dose-response to bupivacaine-induced asystole in rats. Partitioning of bupivacaine into the newly induced asystole in rats. Partitioning of bupivacaine into the newly created lipid phase may partially explain this effect. These results created lipid phase may partially explain this effect. These results suggest a potential application for lipid infusion in treating suggest a potential application for lipid infusion in treating cardiotoxicity resulting from bupivacaine.cardiotoxicity resulting from bupivacaine.

www.lipdrescue.org

Guy Weinberg, MD

TRATAMENTO PARA PARAGEM CARDÍACA INDUZIDA PORANESTÉSICO LOCAL

POR FAVOR MANTENHA ESTE PROTOCOLO ADJACENTE À BOLSA DOINTRALIPID

Na eventualidade de paragem cardíaca induzida por anestésico local refractária às

medidas terapêuticas convencionais, e em simultâneo com ressuscitação cardiopulmonar, deve iniciar o seguinte regime de Intralipid por via endovenosa:

• Intralipid 20% 1,5ml/kg em 1 minuto• Iniciar imediatamente perfusão a 0,25mg/kg/min• Repetir bólus a cada 3 - 5 minutos (dose máxima de 3ml/kg) atérestabelecimento da circulação• Manter perfusão contínua até estabilidade hemodinâmica. Sediminuição da pressão arterial, aumentar a velocidade de perfusãopara 0,5ml/kg/min• Dose total máxima recomendada de 8ml/kgEm termos práticos, para ressuscitar um adulto com 70kg de peso:• Utilizar saco de 500ml de Intralipid 20% e seringa de 50ml• Retirar 50ml e administrar imediatamente, por via endovenosa.Repetir.• De seguida, colocar restante contúdo do saco para administraçãoendovenosa por meio de sistema de soro (Macrogota) para correr em15 minutos.• Repetir novamente o bólus inicial até duas vezes se não for restauradacirculação espontânea

Se usar Intralip para tratamento de toxicidade por anestésico local, por favorrelate–o em www.lipidrescue.org.Não esquecer de repôr o lípido

Emulsão lipidica de óleo de soja, Emulsão lipidica de óleo de soja, glicerol e fosfolipideos, um glicerol e fosfolipideos, um componente da nutrição parenteral componente da nutrição parenteral (Intralipid) pode ser usado como (Intralipid) pode ser usado como “antídoto” para tratar o colapso “antídoto” para tratar o colapso cardiovascular causado por cardiovascular causado por sobredose de bupivacaina. sobredose de bupivacaina.

Obrigado !!!Obrigado !!!