TOXICOLOGIA: histórico - nesc.ufrj.br · • Usos: inseticidas e acaridas • Vias de absorção:...

TOXICOLOGIA: histórico

Toxicologia Moderna (1900 - )

Evolução do faturamento líquido da industria química no Brasil (1995-2006)

Evolução da produção da industria química no Brasil (1990-2006)

Produção da industria química

Estamos cercados por substâncias químicas11 milhões de substâncias químicas catalogadas no CAS80.000 usadas quotidianamenteSlogan comemorativo do 75 aniversário da Associação Americana de Química foi:

“Chemistry, key to better living”Assim…Fibras sintéticas para vestuárioAlimentos – fertlizantes e pesticidasEmbalagens plásticasVeículos componentes sintéticosCombustíveis orgânicosNo trabalho, vários produtos sintéticos

Interação químico-biológico

Por outro lado….Informações toxicológicas 7.000

Incorporamos outras 1.000 a cada ano

Intoxicações vem ganhando mais espaço dentro das

estruturas da saúde pública

São apenas uma fração do problema

Efeitos crônicos

Efeitos reprodutivos

Efeitos imunológicos

Efeitos teratogênicos

Efeitos genotóxicos

Efeitos carcinogênicos

Metais - Chumbo

Linhas de Burton em uma intoxicação ocupacional por chumbo.

Sídrome de itai-itai - Cádmio

Dermatites - Arsênio

Úlcera do cromo

Perfuração do septo nasal - Cromo

Uso de agrotóxicos no Brasil e no Mundo

Vendas de agrotóxicos no Brasil, 1992-2004.

R2 = 0,7401

-

500.000

1.000.000

1.500.000

2.000.000

2.500.000

3.000.000

3.500.000

4.000.000

4.500.000

5.000.000

1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004

ANO

US

$ x

1.00

0

US$ 4,5 bilhões

Uso de agrotóxicos no Brasil e no Mundo

Levando-se em conta apenas o volume de vendas, o Brasil é hoje o 4° cosumidor mundial de agrotóxicos. 1° na América Latina, onde responde por 50% do consumo

Consumo mundial de defensivos agrícolas - kg/ha

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

Holand

a

Belgica Itália

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Franç

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o Unid

o

Brasil

Luxe

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mar

ca

Irlan

da

Portu

gal

Países

Qui

los

kg/há

Agrotóxicos: efeitos sobre a saúde humana

•Intoxicações agudas no mundo e no Brasil

•OMS: 3 milhões de intoxicações a cada ano

•2/3 intencionais (suicídios e homicídios)

•1/3 não intencionais (70% ocupacionais)

•220.000 mortes

• Limitações: somente casos mais severos e com acesso a rede hospitalar

Folha do Amapá (folhadoamapa.com.br) 24/11/03 | 22:14Dos 42 milhões de casos de Aids no mundo, 30 milhões estão concentrados na áfrica. Os números não param de crescer e a situação no continente é um exemplo para o resto do mundo do que acontece quando o controle da doençaa não é priorizado pelos governos.

Agrotóxicos: efeitos sobre a saúde humana

•Intoxicações agudas no mundo e no Brasil

•Estudos epidemiológicos

•Agricultores de países em desenvolvimento

•Ásia, América Central, América do Sul

•Incidência anual de intoxicação: 3 a 10%

•Considerando-se 840 milhões de trabalhadores agrícolas

•Aplicando-se a menor incidência, 3%, estima-se cerca de 25 milhões de intoxicações anuais, decorrentes da exposição a agrotóxicos

Inseticidas são neurotóxicos!

Organoclorados

Piretróides

Retardam o fechamento de canais de Na+

OrganofosforadosCarbamatos

Inibem a enzima de degradação da acetilcolina

Neonicotinóides

Agonistas nAChR

ORGANOCLORADOS:

• aspectos toxicológicos : ação sobre o sistema nervoso central em casos agudos.

• Estimulante das enzimas microssomais hepáticas em casos crônicos

• Armazenamento em tecidos adiposos e compostos altamente cumulativos.

ORGANOCLORADOS QUADRO CLÍNICO• Convulsões são as manifestações mais importantes

• Cefaléia persistente, contrações musculares, tremores, convulsões. Parestesias ( língua, lábio, face e mãos), perturbações no equilíbrio. Perda do apetite, mal-estar geral. Hepatomegalia, lesões hepáticas e renais. Pneumonite química.

ORGANOFOSFORADOS e CARBAMATOS:

• Usos: inseticidas e acaridas

• Vias de absorção: oral, respiratória e dérmica.

• Aspectos toxicológicos: inibidores da colinesterase .

• Seis subclasses: fosfatos, fosfonatos, fosforotioatos, fosforoditioatos,

ORGANOFOSFORADOS

QUADRO CLÍNICO

Manifestações muscarínicas:

• broncoespasmo, dificuldade respiratória, aumento de

secreção brônquica, cianose, edema pulmonar

• falta de apetite, náuseas, vômitos, cólicas abdominais,

diarréia, incontinência fecal

• suor excessivo, salivação, lacrimejamento

• pupilas contraídas (miose), visão borrada

• incontinência urinária

• bradicardia (diminuição dos batimentos cardíacos)

SLUDG

ORGANOFOSFORADOS

QUADRO CLÍNICO

Manifestações nicotínicas:• fasciculações musculares (pequenas contrações musculares), câimbras, fraqueza, ausência de reflexos, paralisia muscular;• hipertensão, taquicardia (aumento dos batimentos cardíacos), palidez, pupilas dilatadas.

Manifestações do Sistema Nervoso Central:• inquietação, dor de cabeça, tremores, confusão, marcha incoordenada (ataxia), coma, convulsões, depressão do centro respiratório.

AGENTE QUÍMICO

noARÁGUAALIMENTOS

VIAS DE INTRODUÇÃO

FASE DE EXPOSIÇÃO AVALIAÇÃO AMBIENTAL

FASE TOXICOCINÉTICA

FASE TOXICODINÁMICA

FASE CLÍNICA

AVALIAÇÃO BIOLÓGICA

VIGILÂNCIA DA SAÚDE

ABSORÇÃO

ELIMINAÇÃO

DISTRIBUIÇÃO

BIOTRANSFORMAÇÃO

LIGAÇÃO EM MOLÉCULASCRÍTICAS

LIGAÇÃO EM MOLÉCULASNÃO-CRÍTICAS

EFEITOS NÃO ADVERSOSEFEITOS ADVERSOS

LESÕES PRÉ-CLINICA

LESÕES CLINICA

FASES DA INTOXICAÇÃO

Estratégias de monitoramento

ocupacional de caráter preventivo

•Monitoramento Ambiental

•Monitoramento Biológico

Outras estaratégias

•Monitoramento pré-clinico

•Monitoramento clinico

MONITORIZAÇÃO AMBIENTAL:

• Preferível

• Estabelecer limites de tolerância

• No Brasil: Portaria 3.214 (MT e Previ, 1978)

• NR15, anexo 11

• EUA: Threshold Limit Value (TLV), ACGIH

• Substâncias no ar;

• Valores medianos, trabalhadores susceptíveis

• Trabalhadores: adultos “saudáveis”

MONITORIZAÇÃO AMBIENTAL:

•TLV-TWA (Time Weighted Average)

• Média ponderada pelo tempo; Para substâncias com

efeitos de médio e longo prazo. A exposição pode

ultrapassar a TLV por curto intervalo de tempo.

• TLV-STEL (Short Term Exposure Limit)

• Limite de exposição de curto prazo; Exposições de curto

prazo sem ocorrência de: 1) Irritação; 2) lesão tecidual e 3)

Narcose

• TLV-C (Ceiling)

• Teto; Substâncias de elevada toxicidade. Concentração não

pode ser ultrapassada

Monitorização Biológica

Atividade sistemática destinada a quantificar os níveis de

agentes químicos e/ou seus produtos de biotransformação,

ou ainda, alterações biológicas (bioquímica, fiosiológica,

morfológica) que ainda não tem relação com agravo a

saúde, em tecidos, fluidos, excreções, ar exalado, com o

objetivo de caracterizar os riscos a saúde decorrentes da

exposição a substâncias químicas

Indicadores biológicos de exposição (IBE)

Existem 3 categorias de IBE

•Indicadores biológicos de dose

interna

•Indicadores biológicos de efeito

•Indicadores biológicos de

susceptibilidade

Indicadores Biológicos de Dose Interna

Substância e/ou seus produtos de

biotransformação em fluidos (sangue),

excreções (urina, fezes), tecidos, outros

(ar exalado, cabelo). Ex.: Chumbo no

Sangue, Mercúrio na Urina, Benzeno no

Ar exalado, Ác. Fórmico na urina,

Chumbo em cabelo, Organoclorados em

leite materno

Quadro I da NR-7Parâmetros para Controle da Exposição

Ocupacional a Alguns Agentes Químicos

Metais

Indicadores Biológicos de Dose Interna – Exemplos

METAIS

•Arsênio (As) – arsênio na urina

•Cádmio (Cd) – cádmio na urina

•Cromo (Cr) – Cromo na urina

Indicadores Biológicos de Dose Interna – Exemplos

METAIS

•Mercúrio metálico (Hg0) – mercúrio na urina

•Mercúrio inorgânico (Hg2+) – mercúrio na urina

•Mercúrio orgânico (metilmercúrio MeHg) – mercúrio

no cabelo

Solventes

IBE - Dose Interna

Exemplos - METANOL

IBE

Dose Interna

Exemplos

ESTIRENO

Indicadores Biológicos de Efeito

Quantificação das alterações biológicas

(Bioquímicas, fisiológicas, morfológicas) produzidas

pela interação do agente químico com o organismo.

Ex.: Atividade da Acetilcolinesterase eritrocitária,

Atividade da Ácido Delta-Aminolevulínico

desidratase no sangue, níveis de ácido delta-

aminolevulínico na urina.

Agrotóxicos

AnilinaBenzocaína

CloratosNitratos y nitritos

NitrofenolPlaguicidas como el propanil

Nitrito de sodio

Indicadores de Susceptibilidade

Diferenças (variabilidade) biológicas que confere à

diferentes populações habilidades distintas de

responder a exposições a agentes tóxicos. Ex.:

expressão de diferentes subtipos da enzima

paraoxonase, polimorfismos genéticos

Porque alguns individuos adoecem e outros não?

Indicadores de Susceptibilidade - exemplos

Polimorfismos gênicos

Enzimas de biotransformação polimórficas


Enzima paraoxonase – intoxicação por inseticidas

organofosforados


Enzima Glutationa-S-Transferase – intoxicação por

metais

Monitoramento pré-clinico

•Biomarcadores de nefrotoxicidade•marcadores funcionais (por exemplo, creatinina sérica e b2 — microglobulina);

•proteínas de baixo ou alto peso molecular (por exemplo, albumina, transferina, globulina ligada ao retinol);

•marcadores de citotoxicidade (por exemplo, antígenos tubulares);

•enzimas urinárias (por exemplo, N-acetilglicosaminidade, b-galactosidade).


•Biomarcadores de neurotoxicidade•Neurofisilogicos – condução nervosa, eletroencefalograma

•Neurocomportamentais – testes para funçoes motoras, cognitivas, humor e afeição

•Neuroquímicos – atividade de enzimas de metabolismo de neurotransmissores, níveis de neurotransmissores


•Biomarcadores de genotoxicidade•micronucleo

•Aberrações cromossômicas

•Ensaio cometa

Testes para mutagênese

•Testes….ABERRAÇÕES CROMOSSÔMICAS

Mais um ensaio in vitro de curta

duração

Detecta mutações estruturais

Cultura Linfócitos mamíferos

(roedores)

Cultura Linfócitos humanos


•Testes….MICRONÚCLEO

Teste in vivo

Eritrócitos policromático medula

óssea de camundongos (ratos

também)

Divisão celular (telófase)

Perda de fragmentos ou

cromossomos inteiros

Pequenos núcleos (micronúcleos)


•Testes….ENSAIO COMETA

Grande variedade de material

celular

Linfócitos

Eletroforese

Rápido e sensível

Migração de fragmentos

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