Tumor Germinativo de Testículo Opções na falta de Bleomicina

Diogo Assed Bastos

Agenda

• Estadiamento e estratificação de risco

• Padrão de tratamento do tumor germinativo avançado

• Opções de regimes na ausência de bleomicina

Estadiamento

Doença Avançada, Estadio IS / II / III: pTx, N 1-3, M 0-1, S 0-3

• Linfonodomegalia retroperitoneal ou

metástases nos exames de imagem

• Marcadores tumorais em elevação após a orquiectomia.

Marcadores Tumorais Séricos

AFP β-hCGSeminoma Nunca Pode (~ 25%)

Não Seminoma Pode Pode

• Carcinoma embrionário + +• Saco vitelínico / seio

endodérmico++ -

• Coriocarcinoma - ++• Teratoma - -

Meia-vidaAFP: 5 a 7 diasβ-hCG : 36 a 72 horas

AFP β-hCG DHL

S0 Normais

S1 (bom) < 1.000 < 5.000 < 1,5 x LSN

S2 (intermediário) 1.000 – 10.000 5.000– 50.000 1,5 – 10 x LSN

S3 (ruim) > 10.000 > 50.000 > 10 x LSN

Sx Não avaliado

S

Marcadores Tumorais Séricos

• Pitfalls e recomendações: Sempre confirme elevação progressiva de marcadores antes de iniciar tratamento;

Caso marcador em queda, continue acompanhando até normalização;

Procure afastar causas não neoplásicas de elevação de marcadores:

• bHCG: (hipogonadismo, uso de maconha, administração exógena)

• AFP: doença hepática (cirrose, hepatite viral, uso de drogas), elevação hereditária

Albany C, Einhorn L. J Clin Oncol 2014

Avaliação Prognóstica

Seminoma Não-seminoma

Risco Metástase Metástases Sítioprimário Marcador

Risco baixoSem metástases

visceral nãopulmonar

Sem metástasevisceral nãopulmonar

Gonadal ouRetroperitoneal

- AFP < 1,000 - β-hCG < 5,000 - DHL < 1.5 x LSN

Riscointermediário

Metástase visceral não pulmonar

Sem metástasevisceral nãopulmonar

Gonadal ouRetroperitoneal

- AFP 1,000 a 10,000- β-hCG 5,000 a 50,000- DHL 1.5 a 10 x LSN

Risco alto Não háMetástase

visceral nãopulmonar

Mediastinal- AFP > 10,000- β-hCG > 50,000- DHL > 10 x LSN

IGCCCG. JCO. 1997

International Germ Cell Consensus Collaborative Group - IGCCCG

PFS 5a SG 5a

Risco Baixo 89% 92%

Risco intermediário 75% 80%

Risco Alto 41% 48%

Sistema de classificaçãobaseado no risco de recidiva

Tumor germinativo de testículo - Tratamento

• Quimioterapia é o padrão de tratamento da doença avançada: Drogas chave no tratamento: Cisplatina + Etoposide ± Bleomicina

SEMINOMA

NÃO-SEMINOMA

NCCN Guidelines, Version 1.2019

Estudos Randomizados – Baixo Risco

Feldman D. JAMA 2008

Tratamento - Quimioterapia

Culine et al. Annals of Oncology. 2007.

Estudo francês (28 centros),1993 a 1999 Não-seminomatosos (Estadios II e III) de baixo risco N = 257 Follow-up mediano = 4.4 anos Excluídos da análise 12 pacientes de alto risco

R

BEP x 3N = 132

EP x 4N = 130

GrupoCirurgia

por massaresidual

cCR pCR sCR Recidivas Mortes

BEP x3 51% 37% 43% 2% 6 5

EP x4 52% 34% 35% 6% 14 12

Tratamento - Quimioterapia

SLP 4 anos: 91% vs 86%HR = 0.58

P = 0.1

SG 4 anos: 96% vs 92%HR = 0.42P = 0.09

Sem diferenças significantes entre os gruposBEP x3 “numericamente” superior a EP x4

SLP SG

Culine et al. Annals of Oncology. 2007.

Endpoints BEPx3 EPx4 P value% Favorable Response 95 97 0.34

% 4-yr Event-Free Survival 91 86 0.135% 4-yr Overall Survival 96 90 0.096

Estudo Randomizado BEPx3 vs EPx4(Culine et al, Ann Oncol 2007)

1. Primary endpoint: Not significantly different. 2. Post hoc endpoints: Not significantly different

Issues:1. Chemotherapy Dose Delivery

2. Completeness of Surgery

Tratamento - Quimioterapia

Regime Centro CR Recidiva

BEP x 3 Indiana 98% ~6%EP x 4 Memorial 98% ~6%

(Kondagunta, G. V. et al. JCO 2005)

Relapse-free survival with EPx4 in IGCCCG good-risk patients

[N=289; 9 (3%) DOD]

(Saxman S.B., et al. JCO 1998)

[N=118; 5 (4%) DOD]

Overall Survival with BEPx3 or BEPx4

Regimen Author >90% Etoposide >90% Cisplatin

BE500Px3 Einhorn Most 100

E500Px4 Kondagunta Most 100

Etoposide/Cisplatin Dose reductions: Worse Survival.

Delivery of Chemotherapy

BE500Px3* Culine 83 86E500Px4* Culine 79 77

P=.009

CISPLATIN

ETOPOSIDE

(Samson et al, Cancer 1984)

A=BE500P; B=BE360P

P=120 mg/m2

P= 75 mg/m2

P=.008

(Toner et al, Lancet 2001)

Chemotherapy for GCT Recommended Dose Modifications

Center WBC Platelets Creatinine

IU No VP16 Day 5 if WBC<2.5 on Day 22 None stated None

MSKCC Delay 1 week (NO MORE) No dose reduction. None stated None

Culine Delay to recovery if WBC<1000 on Day 22

Delay to Recovery if Plt<100,000 on

Day 22

Stop if CrCl<50 or

WHO >2

BEP x 3 vs EP x 4 (Toxicity)

Toxicity (Patients) BEPx3 EPx4 P value

Neutropenia 72% 90% <.001

Febrile Neutropenia 7% 5% .44

Growth Factors 36% 29% .20

Neurologic 16% 5% .006

Dermatologic (patients)* 29% 8% <.001

Dermatologic (cycles)* 16% 3% <.001

(Culine, Ann Oncol 2008)

* Includes Raynaud’s

Estudos Randomizados – Risco Intermediário e Alto

Feldman D. JAMA 2008

BEP vs VIP

Hinton S et al. Cancer. 2003.

Tumor não seminomatoso (72%) e seminomas (18%)1987 a 1992; Doença avançada (Critérios de Indiana

– não considera marcadores)N = 304; Follow-up mediano: 7.3 anos

R

BEP x4N = 141

VIP x4N = 145

Reclassificação pelo IGCCCG:37 (13%) – bom prognóstico65 (23%) - intermediário181 (64%) – prognóstico ruim

BEP vs VIP

Hinton S et al. Cancer. 2003.

SLP SG

SLP 5 anos: VIP 64% vs BEP 58%

P = 0.29

SG 5 anos: VIP 69% vs BEP 67%

P = 0.37

BEP vs VIP

Hinton S et al. Cancer. 2003.

Prognóstico BEP VIP P

Bom 88 92 nsIntermediário 84 77 ns

Ruim 57 62 ns

Sobrevida global em 5 anos

Toxicidades entre pacientes de prognóstico ruim:G3-G5: BEP 79% vs VIP 93 % (P = 0.0002)Hematológica G3-G4: BEP 76% vs VIP 90% (P = 0.003)

VIP é uma opção àqueles pacientes com maior risco para bleomicina(doença pulmonar prévia) às custas de maior toxicidade nos

pacientes de prognóstico ruim

Tratamento de Primeira Linha – Tumor Germinativo

Conclusões dos Estudos Randomizados

Baixo Risco: E500P x 4 = BE500P x 3 (resposta completa e recidiva).

Cura: >90% QT ± cirurgia)

Risco Intermediário e Alto: BE500P x 4 é o tratamento padrão.• VIP x 4 and TIP x 4: opções quando há contra-indicação ou falta de bleomicina

Cura: 50-75% (QT ± cirurgia)

Não reduzir dose.

Carboplatina é inferior à cisplatina.

Obrigado!

diogo.bastos@hsl.org.br