Tumores vesicales no músculo infiltrantes.

Nuevos agentes quimioterápicos y

vehículos de aplicación Dr Emilio Ríos González

Nuevos agentes quimioterápicos

Nuevos agentes quimioterápicos. Factores limitantes

• Heterogeneidad de la enfermedad • Ausencia de comparación frente a un grupo control o de

tratamiento estándar • Dificultad en el reclutamiento de pacientes • Diversidad de objetivos primarios en el diseño de los estudios

• CVNMI alto riesgo: • Estudios comparativos deben realizarse frente a BCG • Estudios en pacientes en los que BCG ha fracasado:

tumores más resistentes y más difíciles de tratar.

Gemcitabina

Gemcitabina y CVNMI

• Grupo: Análogos de los nucleósidos

• Efecto: Inhibición de la síntesis de DNA

• Dosis: 2gr ( en 50-100 ml de SSF )

• Toxicidad: • Hematuria, disuria, polaquiuria • G1-2 • Significativamente inferior a MMC y BCG • 8,5-11% abandonos

Shelley et al. BJU Int 2012;109:496

Gemcitabina y CVNMI

Instilación precoz • Böhle et al 2009:

• No diferencias frente a placebo en SLR (Tumores Ta-T1/G1-3) • Messing et al 2018 (SWOG S0337)

• Tm con aspecto de bajo grado • Seguimiento 4 años • Beneficio en recurrencia

• Intención de tratar (35 vs 47% , p<0,01) • Bajo grado (34 vs 59%, p<0,01) • No en alto grado (40 vs 45%, p 0,38)

Böhle et al. Eur Urol 2009;56:495 Messing et al JAMA 2018;319:1880

• Riesgo intermedio: No inferior a BCG (inducción) • Alto riesgo : Significativamente inferior a BCG (inducción y mantenimiento 3 años)

(53 vs 28% recidivas)

Primera línea

Ríos et al. Arch Esp Urol 2018 Bendary et al. J Urol 2011;185 Porena et al. Urol Int 2010;84:23

• Estudios observacionales: SLR 46-60% • MMC (inducción): No diferencias en recidiva y progresión

SLR: supervivencia libre de recidiva, P progresión

Gemcitabina y CVNMI

Segunda línea tras BCG

Autor Tipo estudio Dosis/Esquema Comparador Resultados

Lorenzo 2010

Comparativo Alto riesgo

2gr/s x 6 y manten. 1 a BCG 81 mg S x 6 y manten 1 a

SLR 2a: 19 vs 3 % (p<0,008)

P: No diferencias

Addeo et al. J Clin Oncol, 2010;28:543 Lorenzo et al. Cancer 2010;116:1893 Skinner et al . J Urol 2013;190:1200 Sternberg et al. J Urol 2013;190:1686

Gemcitabina secuencial tras BCG en CVNMI

• Gemcitabina 1gr + MMC 40 mg ó docetaxel 37,5 mg • SLR a 2 años 34-38%

Lightfood et al. Urol Oncol 2014;32:35.e15 Cockerill et al. BJU Int 2017117:456 Steinberg et al. Blader cancer 2015;1:65

Taxanos

Docetaxel y CVNMI

• Origen: Corteza del tejo • Efecto : Promueve polimerización y estabilización de los microtúbulos,

inhibiendo la mitosis e induciendo muerte celular y apoptosis • Dosis: 75 mg

• Toxicidad:

• Disuria, hematuria, urgencia (mayoritariamente G1) • No toxicidad sistémica

Brooks et al. Indian J Urol 2015;31:312

Autor Tipo estudio Dosis Esquema

Resultados

Barlow 2013

Comparativo 75 mg S x 6 y m x 9

o 75 mg / S x 6

* RC: 59% (tras inducción) * SLR 3 a : 25% (no diferencias entre grupos) * Mayor tiempo a recurrencia con mantenimiento: 39,3 vs 19 m * Cistectomia : 31% * Solo 38% completan mantenimiento (Barlow 2009)

Laudano et al. Urology 2010;75:134 Barlow et al. BJU Int 2009;104:1098 Barlow et al J Urol 2013; 189: 834

Vehículos de aplicación

Vejiga. Tratamiento intravesical.

• Vejiga: • Almacenamiento y vaciado de orina • Relativamente impermeable para evitar la absorción de los productos de

desecho. • Capa de glicosaminglicanos : efecto antiadherente

• Fármacos intravesicales:

• La impermeabilidad relativa minimiza la absorción y sus efectos

secundarios. • Dilución constante por la orina: disminuyendo la concentración y el

contacto del fármaco con la pared vesical. • El efecto antitumoral está directamente relacionado con el tiempo de

exposición y la concentración.

CVNMI. Vehículos de aplicación

• Quimiohipertermia • EMDA • Dispositivos de liberación intravesical de fármacos • Nanotecnologia

• Nanotransportadores magnéticos • Nanopartículas de albúmina • Liposomas • Polímeros

• Hidrogeles termosensibles • Mucoadhesivos

Quimiohipertermia

Hipertermia. Fundamentos

• Aumenta permeabilidad de membrana celular

• Aumenta irrigación tisular y absorción de MMC

• Aumenta citotoxicidad de MMC

• Efecto citotóxico: daña DNA y disminuye la

proliferación celular y aumenta la apoptosis

• Efecto tiempo, dosis y temperatura dependiente

Lammers et al. Eur Urol 2011, 60:81

Nakajima et al. Urol Res 1982,11:43

Hipertermia. Sistemas

• Synergo SB-TS 101®: Microondas intravesical

• BSD-2000®: Ondas electromagnéticas

• Alba Hyperthermia system® (AMC-70Mhz): Radiofrecuencia

externa

• Combat BRS®: Calentamiento extracorpóreo

• UniThermia®: calentamiento extracorpóreo

Hipertermia. Sistemas

Synergo

Unithermia

BSD 2000 AMC-70Mhz

Combat

Synergo ®

• Aplicador de microondas de 915 MHz • MMC fría/calentamiento de la pared vesical

(41-44ºC) • Sensores en vejiga y uretra

• Instilación: Dos administraciones de MMC

durante 20 minutos • Profiláctico: 2 x 20 mg , s x 4-8 y m x 6

• Ablativo: 2 x 40 mg

Toxicidad

• Lesión en fondo vesical : 40,2% • Durante el tratamiento: Dolor (17,5%), espasmos (21,6%) • Tardía: STUI (25,6%), hematuria (6%) • Abandonos : 3,8%

Coenen et al. Arch Esp Urol 2018;71: 400

Synergo ® + MMC vs MMC

• Tratamiento ablativo (Tumores Ta-T1)

• Respuestas completas : 66% vs 22% • Recurrencia a 3 años: 27% vs 39% Colombo et al. J Urol 1996;155:95

• Tratamiento profiláctico (revisión sistemática) • Recurrencia 28% vs 67,7% • Reducción del riesgo de recurrencia 59% para hipertermia

Lammers et al. Eur Urol 2011;69:60

• Supervivencia libre de enfermedad a 10 años: 53% vs 15% Colombo et al. BJU Int 2011; 107:912

Synergo ® + MMC vs BCG

• Tratamiento profiláctico (riesgo intermedio y alto)

• MMC s x 6 + 6 inst. de mantenimiento vs BCG s x 6 + mant. 1a • Beneficio en SLR: 81,8% vs 64,8% (p=0,021) • No diferencias en progresión Arends et al. Eur Urol 2016;69:1046

Synergo ® + MMC tras fracaso de tratamiento intravesical

• Tras quimioterapia/BCG • 77,5% respuestas completas tras inducción • Progresión: 2,7-4,3% • Supervivencia libre de recurrencia a 2 años: 47-56 %

Arends et al. J Urol 2014; 192:708 Nativ et al. J Urol 2009;182:1313

Combat ®

• Calentador externo • Recircula MMC calentada hasta 40-44ºC por

sonda de tres vías

• Instilación: 1 instilacion, 60 minutos de recirculación

• Profiláctico: 40mg s x 4-6 y m x 3-6 • Ablativo: 80 mg , s x 8

Toxicidad

• Síntomas de llenado: 33-41% • Espasmos: 27-33% • Dolor: 27-29% • Abandonos/retrasos: 7-2,3%

Guerrero et al. Arch Esp Urol 2018;71: 400

Combat ® + MMC

• Tratamiento ablativo (riesgo intermedio y alto): • Respuestas completas 53-62,5% • Recurrencia a 4 años 20,8% Sousa et al. Int J Hyperthermya 2014;30:176 Sousa et al. Int J Hyperthermya 2016;32:374

• Tratamiento profiláctico

• Riesgo intermedio y alto • No progresión, recurrencia a 2 años: 12,5%

• Combat (MMC) + BCG (alto riesgo): • BCG x3 (s 1-2-6) + MMC x 3 (s 3-5) + mant MMC 1a (trimestral x3) • 4% progresión a 6 meses • Supervivencia libre enfermedad 1 a: 88%

Sousa et al. Int J Hyperthermya 2016;32:374 Green et al. EAU Annual meeting;2017, London

EMDA: Electromovive drug administration

EMDA. Fundamento

• Objetivo: Incremento de la concentración de MMC en la pared vesical

• Iontoforesis y electro-ósmosis

• Generador emisor de corriente eléctrica de 0-30 mA DC a 0-55 v

• Colocación de dos electrodos en hipogastrio y sonda con electrodo activo

• MMC 40 mg

• Incremento progresivo de potencia hasta 20mA DC

Di Stasi et al. Cancer Res 1997;57:875

Kos et al. Bioelectromagnetics 2014

Di Stasi et al. J Urol 2003;170:777

Toxicidad:

• Frecuencia miccional (19,4%) • Cistitis bacteriana (19,4%) • Cistitis dependiente del procedimiento (36%) • Hematuria (22,2 %) • Reacciones alérgicas (8,3%) • Modificación esquema (33,3%) • Abandono (8,3%)

EMDA. Resultados Tratamiento preoperatorio

Solsona. Arch Esp Urol 2018;71:409 Jung et al Cochrane Database Syst Rev 2017 Sep 12;9:CD011864

Tumores Ta-T1 EMDA –MMC pre-RTU MMC post RTU RTU

Recidiva 38% 59% 64%

Tiempo a recidiva (meses) 52 16 12

No beneficio en progresión ni supervivencia. EMDA mayor toxicidad local

1. EMDA MMC vs BCG vs MMC (Cis): semanal x 6 (x2 si no repuesta)

• No beneficio frente a BCG, no diferencias en toxicidad

• Beneficio frente a MMC en recidiva (52,8 vs 75%) y tiempo a la misma (35 vs 19,5 m)

2. BCG + EMDA secuencial vs BCG (T1). Mantenimiento 1 año

• Beneficio en SLE (57,9% vs 41,9%), progresión (9,3% vs 21,9%) y mortalidad cáncer específica (21,5% vs 32,4%) y global (5,6% vs 12,2%)

• No diferencias en toxicidad

Profilaxis

Dispositivos de liberación intravesical de fármacos

Dispositivos de liberación intravesical de fármacos

• Objetivo: Incrementar el tiempo de actuación intravesical • Dispositivos introducidos a través de una sonda • Liberación progresiva del fármaco

• LIRIS ® (Taris Biomedical Lidocaine Releasing Intravesical system)

Dispositivos de liberación intravesical de fármacos: GemRIS ®

• Farmaco: Gemcitabina

http://www.tarisbiomedical.com

Dispositivos de liberación intravesical de fármacos: GemRIS ®

• Farmaco: Gemcitabina

Daneshmand et al. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr e16000). June 2017

http://www.tarisbiomedical.com

Hidrogeles termosensibles

VesiGel ®

• Hidrogel termosensible reversible con MMC • En estado liquido a baja temperatura / gelifica a temperatura ambiente • La MMC se libera durante 6-8 horas y posteriormente el gel se disuelve y se

elimina con la micción

• Incremento del tiempo de exposición y de los niveles de MMC en vejiga sin incrementar niveles plasmáticos

Savig. On Drug delivery 2013

VesiGel ®

• Compara efecto ablativo de Vesigel®40 y 80 mg y MMC 40 mg (seis instilaciones) • CVNMI de bajo grado

• Vesigel® 80 mg : 87,5% de respuestas completas tras 6 instilaciones

• Mayor toxicidad local: 47,6% de disuria

Otros vehículos

Nanopartículas de albúmina

• Incrementan solubilidad y transporte del fármaco a las células tumorales a través del receptor de albúmina

• Nab-paclitaxel: • Ensayo fase II en pacientes con CVNMI tras BCG:

• 500 mg en 100 ml salino , s x 6 y m x 6 • Seguimiento medio 41 meses • SLR 18% • SG a 5 años 91% y SCE a 5 a 56% • 39% cistectomias • Toxicidad 32,1% (G1 -2)

• Rapamicina:

• Eficacia tumoral en ratones • Ensayos fase I y II en desarrollo

Robins et al. Urology 2017;103:149 Seager et al. Cancer prevention research 2009;2:1008

Chitosan Polisacarido biodegradable

LP-Gel System Liposoma + Gel

Rajaganapathy et al PloS One 2015;10:e0122766 GuhaSarkar et al. J Controlled Release 2017;245:147

Zaharoff et al. Cancer Research. 2009;69:6192 Zhang et al. Biomaterials 2013;39:10258 Senyigit et al. Int J Nanomedicine 2015;10:6493

• Gemcitabina y taxanos: • Deben ser considerados en el tratamiento intravesical

del CVNMI: • Tras fracaso del tratamiento estándar • Instilación precoz tras RTU en tumores de bajo grado

(Gemcitabina)

• Hoy por hoy no hay evidencia suficiente para su utilización en primera línea.

Conclusiones

• Quimiohipertermia y EMDA con MMC son tratamientos efectivos, seguros y superiores a la MMC aislada.

• Quimiohipertermia y EMDA–MMC de forma aislada o asociada a BCG parecen ser una alternativa válida en el tratamiento de los CVNMI

• La quimiohipertermia ofrece buenos resultados como tratamiento ablativo

• EMDA –MMC como tratamiento preoperatorio es una alternativa a la MMC postoperatoria

• La nanopartículas de albúmina y los geles termosensibles presentan resultados prometedores.

Conclusiones