i

UNIVERSIDADE DO GRANDE RIO

ESCOLA DE CIÊNCIAS DA SAÚDE

CURSO DE MEDICINA

BRUNNA DO AMARAL PEREIRA

LARISSA CARVALHAL DOS REIS LÁZARO

CAMILA ISABEL RODRIGUES ASSIS

ATUALIZAÇÃO TERAPÊUTICA: A PROPÓSITO DE UM CASO DE

DOENÇA DE KAWASAKI

Duque de Caxias

2018

ii

UNIVERSIDADE DO GRANDE RIO

ESCOLA DE CIÊNCIAS DA SAÚDE

CURSO DE MEDICINA

BRUNNA DO AMARAL PEREIRA

LARISSA CARVALHAL DOS REIS LÁZARO

CAMILA ISABEL RODRIGUES ASSIS

ATUALIZAÇÃO TERAPÊUTICA: A PROPÓSITO DE UM

CASO DE DOENÇA DE KAWASAKI

Monografia apresentada à disciplina de Trabalho de

Conclusão de Curso II como um dos requisitos para a

conclusão do Curso de Medicina.

Orientador: Professor Dr. Flávio Roberto Sztajnbok

Duque de Caxias

2018

iii

UNIVERSIDADE DO GRANDE RIO

ESCOLA DE CIÊNCIAS DA SAÚDE

CURSO DE MEDICINA

BRUNNA DO AMARAL PEREIRA

LARISSA CARVALHAL DOS REIS LÁZARO

CAMILA ISABEL RODRIGUES ASSIS

Aprovado pela banca:

Prof.__________________________________

Prof.__________________________________

Em_________de_________________2018

Duque de Caxias

2018

iv

AGRADECIMENTOS

Em primeiro lugar, agradecemos a Deus por ser a nossa força diária e por toda

sabedoria concedida ao longo da nossa formação acadêmica e na confecção deste trabalho.

Que possamos retribuir levando o cuidado e o amor ao próximo, assim como nos deixou em

seu mandamento. Toda honra e toda glória seja dada a Ti, Senhor!

Desejamos ainda agradecer a nossa família, em particular aos nossos pais, que nos

ensinaram a ser quem somos hoje e que sempre nos apoiaram incondicionalmente. Sonhamos

juntos e aqui estamos hoje!

Também somos gratas ao Prof. Flávio Roberto Sztajnbok, pela sua orientação valiosa

neste trabalho. Seu carinho e dedicação aos pacientes nos inspiraram a sermos médicas

melhores, sobretudo humanas.

A nossa paciente, o nosso muito obrigada, por sua gentileza em compartilhar conosco

um momento importante e difícil da sua história. Que sua vida seja repleta de felicidade e

muita saúde.

A todos os meus amigos, da infância à faculdade, agradecemos por todos os

momentos e por todas as histórias que cresceram conosco. Vocês completam o nosso mundo e

tornam-nos mais felizes.

v

EPÍGRAFE

“Reconhecimento e gratidão são duas das mais nobres qualidades

humanas. Por isso seja sempre grato por tudo que possui e saiba

reconhecer aquilo que as pessoas fazem por você.”

Eliedson McKinley

vi

RESUMO

Introdução: A Doença de Kawasaki também conhecida como síndrome do linfonodo

mucocutâneo é uma vasculite autolimitada que atinge vasos de médio calibre, sendo sua

principal incidência em países asiáticos. A inflamação vascular geralmente afeta coronárias,

sendo atualmente a principal causa de cardiopatia adquirida na faixa etária pediátrica. A

etiologia permanece em grande parte desconhecida e o diagnóstico é baseado em critérios

clínicos. O tratamento precoce é imprescindível para um desfecho favorável do quadro

clínico, tendo a imunoglobulina intravenosa como terapia de primeira linha. Objetivos:

Apresentar a evolução terapêutica da Doença de Kawasaki, a partir da análise de um caso do

ano de 1999 até o presente ano. Além de demonstrar, a importância do diagnóstico precoce

ainda que o paciente não se enquadre em todos os critérios clínicos e laboratoriais. Métodos:

Um relato de caso de Doença de Kawasaki, de 1999, de um paciente do sexo feminino, de

dois anos e quatro meses de idade, diagnosticada e tratada no Hospital dos Servidores do

Estado, no município do Rio de Janeiro. Foi proposta uma atualização terapêutica com base

na coleta de dados de artigos científicos disponíveis no Pubmed, UpToDate e Textbook of

Pediatric Rheumatology. Conclusão: O tratamento inicial com imunoglobulina endovenosa e

ácido acetilsalicílico, mantêm-se como primeira conduta adotada no manejo da Doença de

Kawasaki. Assim, estudos com novos agentes para o tratamento, principalmente nos casos

refratários, podem guiar as opções terapêuticas no futuro. Palavras-chave: Doença de

Kawasaki, Síndrome de Linfonodo Mucocutâneo, Imunoglobulina.

vii

ABSTRACT

Introduction: Kawasaki disease, also known as mucocutaneous lymph node syndrome, is a

self-limiting vasculitis affecting medium-sized vessels, its main incidence being in Asian

countries. Vascular inflammation usually affects coronary arteries, and is currently the main

cause of acquired heart disease in the pediatric age group. The etiology remains largely

unknown and the diagnosis is based on clinical criteria. Early treatment is imperative for a

favorable outcome of the clinical picture, with intravenous immunoglobulin as first-line

therapy. Objectives: To present the therapeutic evolution of Kawasaki Disease, from the

analysis of a case from the year 1999 to the present year. In addition to demonstrating, the

importance of early diagnosis even though the patient does not fit all clinical and laboratory

criteria. Methods: A 1999 Kawasaki Disease report of a female patient, two years and four

months of age, diagnosed and treated at the State Servants Hospital, in the city of Rio de

Janeiro. update therapy based on the collection of data from scientific articles available in

Pubmed, UpToDate and Textbook of Pediatric Rheumatology. Conclusion: The initial

treatment with intravenous immunoglobulin and acetylsalicylic acid, remains the first practice

adopted in the management of Kawasaki Disease. Thus, studies with new agents for

treatment, especially in refractory cases, may guide therapeutic options in the future. Key

words: Kawasaki disease, Mucocutaneous lymph node syndrome, Immunoglobulin.

viii

LISTA DE ABREVIATURA OU SIGLAS

AACs - Anomalias das Artérias Coronárias

AAP -Academia Americana de Pediatria

AAS – Ácido Acetilsalicílico

AC - Artéria Coronária

AHA - American Heart Association

AIJS - Artrite Idiopática Juvenil Sistêmica

ALT - Alanina Aminotransferase

DK - Doença de Kawasaki

EAS - Elementos e sedimentos anormais

ECG – Eletrocardiograma

FC- Frequência cardíaca

FR- Frequência respiratória

IGIV -imunoglobulina intravenosa

IL-6- Interleucina 6

IL-17 - Interleucina 17

PCR- Proteína C reativa

TNF - fator de necrose tumoral

VHS -Volume de hemossedimentação

ix

SUMÁRIO

1. INTRODUÇÃO ........................................................................................................... 1

2. REFERENCIAL TEÓRICO ...................................................................................... 2

3. JUSTIFICATIVA ........................................................................................................ 8

4. OBJETIVOS ................................................................................................................ 9

5. MATERIAIS E MÉTODOS .................................................................................... 10

6. DISCUSSÃO .............................................................................................................. 12

7. CONCLUSÃO ........................................................................................................... 17

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS .......................................................................... 18

1

1. INTRODUÇÃO

A Doença de Kawasaki também conhecida como síndrome do linfonodo mucocutâneo é

uma vasculite autolimitada que atinge vasos de médio calibre, tendo sido descrita

primariamente pelo Doutor Tomisaku Kawasaki. É cada vez mais reconhecida em países

ocidentais, sendo ainda sua principal incidência no Japão e na Ásia. A inflamação vascular

geralmente afeta coronárias, sendo atualmente a principal causa de cardiopatia adquirida na

faixa etária pediátrica, superando doenças como a febre reumática em países desenvolvidos.

(STIJN, 2017 et al).

Sua etiologia permanece em grande parte desconhecida e o diagnóstico é baseado em

critérios clínicos. Contudo, 25% dos pacientes apresentam a forma incompleta da doença, e

esse subconjunto de pacientes parecem estar em risco de sérias complicações. (JAMIESON,

2013 et al ).

Sendo assim, o diagnóstico e instituição do tratamento precoce são imprescindíveis para

um desfecho favorável do quadro clínico. Embora a imunoglobulina intravenosa seja a base

do tratamento inicial, 10% a 20% dos pacientes apresentam-se resistentes, e recomendações

para terapias adicionais são fornecidas. (BRIAN W. 2017 et al), tornando-se relevante uma

atualização terapêutica sobre a Doença de Kawasaki.

2

2. REFERENCIAL TEÓRICO

A síndrome do nódulo linfático mucocutâneo é uma vasculite aguda descrita pela

primeira vez pelo Dr. Tomisaku Kawasaki, em 1967. Esta condição, agora conhecida como

doença de Kawasaki (DK), é cada vez mais reconhecida nos países ocidentais, mas tem uma

incidência muito maior no Japão e na Ásia. (SM DIETZ; D.VAM.STIJN, 2017 et al).

A doença aguda é autolimitada e é caracterizada por febre alta persistente,

conjuntivite não-exsudativa, inflamação da mucosa oral, erupção cutânea, adenopatia cervical

e achados nas extremidades, incluindo edemas de mãos e pés, hiperemias de região palmar e

plantar e, posterior descamação. As crianças com DK correm risco de sofrer sequelas

cardiovasculares graves, particularmente anomalias das artérias coronárias (AACs), o que

pode levar a isquemia miocárdica, infarto e morte súbita. O risco de desenvolver AACs é

maior entre as crianças com DK que não são tratadas no início da doença com alta dose de

imunoglobulina intravenosa (IGIV). Assim, o manejo inicial de pacientes é focado em

diagnóstico precoce e tratamento com IGIV.( JANE W NEWBURGER; MD, 2018 et al).

De ocorrência universa, a DK atinge todas as faixas etárias pediátricas, ainda que

em 85% dos casos crianças com menos de cinco anos. É infrequente em pacientes com menos

de seis meses ou mais de oito anos, casos em que, entretanto, há maior risco de formação de

aneurismas coronarianos. (CASTRO PA; URBANO LMF, 2009, et al).

As taxas de recorrência e ocorrência familiar da doença são melhores

documentadas na literatura japonesa, sendo a taxa de recorrência de 3% e em irmãos o risco

relativo de desenvolver a doença é 10 vezes maior. Ocorre mais comumente em pacientes do

sexo masculino com a prevalência de 5:1 e a taxa de casos fatais é menor que 0,1% e quando

ocorre é resultante de sequelas cardíacas. (KIM, 2006 et. al).

Além disso, na América do Norte foi observado um caráter de sazonalidade, com

picos no inverno e baixos casos no final do verão e outono. Por outro lado, no hemisfério sul

esse caráter sazonal não foi observado. (MCCRINDLE; ROWLEY, 2017 et al).

3

Desde que Kawasaki foi publicada pela primeira vez há 50 anos, foram relatadas 4

possíveis causas de sua fisiopatologia, dentre elas: infecciosa, gatilhos ambientais, genética e

imunológica. (SUNDEL; COHEN, 2016 et al).

Em relação aos gatilhos ambientais a primeira sugestão seria exposição ao

mercúrio, pois apresenta alterações cutâneas em mãos ou pés semelhantes às encontradas em

doenças em que há exposição a esse metal. Além disso, há uma frequente associação entre

Kawasaki e atopia, principalmente entre dermatite atópica, intensificando uma busca por uma

suscetibilidade imunológica comum ou gatilho. O que valida essa ideia são os crescentes

números de estudos que associam doenças atópicas com predisposição a desenvolver

Kawasaki. Quanto ao fator genético, um grupo de japoneses em 1989 observou o aumento do

risco da doença de Kawasaki em cerca de 10 vezes em membros da mesma família e de 50 a

100 vezes em irmãos gêmeos, o que explica a maior incidência da doença em asiáticos e seus

descendentes, sugerindo que a predisposição genética é um fator de risco. (SUNDEL;

COHEN, 2016 et al).

Por fim, as causas autoimunes e imunológicas também são consideradas devido ao

notável processo inflamatório, leucocitose e linfopenia que ocorrem na Doença de Kawasaki,

sendo a linfopenia corrigida logo após o início do tratamento com imunoglobulina

intravenosa. Também foi observado o aumento dos níveis de interleucina 6 (IL-6),

interleucina 17 (IL17), fator de necrose tumoral (TNF) e células T reguladoras. (SUNDEL;

COHEN, 2016 et al).

Fatos que corroboram para a causa infecciosa são a semelhança com outras

doenças febris exantemáticas da infância, o caráter sazonal, o fato de ser mais grave no

primeiro ano de vida, quando os anticorpos maternos começam a cair, e ser mais comum em

uma determinada localidade geográfica, porém nenhum patógeno em particular foi

identificado. (SUNDEL; COHEN, 2016 et al).

A partir das teorias patogênicas supracitadas observou-se que a explicação mais

plausível seria a associação entre elas. Uma pessoa geneticamente predisposta em contato

4

com um gatilho ambiental e/ou infeccioso poderia ter ativação da cascata imunológica

provendo exuberante inflamação. (SUNDEL; COHEN, 2016 et al)

A doença de Kawasaki não tratada pode ser dividida em três fases: fase febril

aguda, subaguda e de convalescença. A febril aguda tem duração de 10 a 14 dias, subaguda de

2 a 4 semanas e convalescença quando o nível de plaquetas volta aos valores normais. O

período de recuperação pode durar de meses a anos, pois os vasos arteriais passarão por um

período de cura, remodelação e cicatrização. (CASSIDY; PETTY; LAXER, 2011 et al).

A febre muitas vezes pode exceder 40°C, sendo considerada a manifestação mais

consistente de Kawasaki. Comumente não responde a antipiréticos tendo a permanecer acima

38,5°C durante a maior parte da fase aguda. Outro sinal importante é a conjuntivite não

exsudativa, bilateral, presente em mais de 85% dos casos, que normalmente poupa a

conjuntiva palpebral. Quando se apresenta na forma purulenta deve-se pensar em um

diagnóstico alternativo. Além disso, pode ser acompanhada de uveíte anterior e em raríssimos

casos pode haver sinéquia posterior, cicatrização conjuntival, alterações na retina, no vítreo e

cegueira. (CASSIDY; PETTY; LAXER, 2011 et al).

Há também alterações na mucosa oral e nos lábios, os quais podem se apresentar

edemaciados, hiperemiados, com fissuras verticais e língua com aspecto “em framboesa”.

Vesículas e úlceras presentes na mucosa falam a favor de outros diagnósticos. Outra alteração

clínica é o exantema polimorfo, que se apresenta na forma de rash, maculopapular, eritema

multiforme ou eritema generalizado. Se inicia no tronco seguindo para as extremidades. Há

com frequência descamação perineal confluente, seguida por descamação em área de fralda.

(CASSIDY; PETTY; LAXER, 2011 et al).

Durante a fase aguda da doença ainda pode ocorrer linfadenopatia cervical,

geralmente unilateral, podendo envolver apenas um linfonodo ou acometer toda uma cadeia

linfonodal. O gânglio é geralmente firme e doloroso, não apresentando flutuação. Além disso,

a maioria dos pacientes desenvolvem alterações nas extremidades, como edema endurecido

no dorso das mãos e dos pés e eritema difuso na cor vermelho-púrpura na palma das mãos,

5

esse sinal se apresenta precocemente. Pode ocorrer também descamação periungueal sendo

esta mais tardia. (CASSIDY; PETTY; LAXER, 2011 et al).

A manifestação clínica mais tardia e a principal responsável por sequelas e pelas

raras causas de óbito na doença de Kawasaki é a doença cardiovascular. Inicialmente pode se

manifestar na fase aguda como uma taquicardia proporcional ao grau de febre. Também pode

ocorrer miocardite precoce e pericardite. Na primeira comumente podemos observar a

presença de terceira bulha, podendo progredir para arritmias ou até mesmo insuficiência

cardíaca congestiva. Crianças com miocardite proeminente tendem a responder mais

lentamente ao tratamento com imunoglobulina. (CASSIDY; PETTY; LAXER, 2011 et al).

A complicação cardíaca mais grave e característica da doença é o

desenvolvimento de aneurismas coronarianos, que podem romper ou causar trombose,

resultando em infarto do miocárdio ou morte. Caso tratada corretamente há diminuição da

incidência de aneurismas gigantes. Contudo, existe a possibilidade de continuar a progredir

após o tratamento por conta da cicatrização dos vasos, não sendo uma alteração exclusiva das

coronárias, podendo acometer outros vasos e causar consequência sistêmicas. (CASSIDY;

PETTY; LAXER, 2011 et al).

O diagnóstico de Kawasaki baseia-se na presença de sintomas clínicos

característicos. A febre é um critério obrigatório e deve ter duração ≥ 5 dias, associada a pelo

menos quatro dos cinco critérios de inflamação mucocutânea-linfonodal (exantema polimorfo,

linfadenopatia cervical, conjuntivite não-purulenta, alterações dos lábios e da cavidade oral e

alterações nas extremidades). Diretrizes recentes da American Heart Association (AHA),

concluem que apenas 4 dias de febre são suficientes para o diagnóstico desde que quatro dos

cinco critérios diagnósticos estejam presentes. (CASSIDY; PETTY; LAXER, 2011 et al).

Não existe um exame patognomônico, ou seja, nenhum exame complementar

isolado pode confirmar o diagnóstico na fase aguda da doença. Entretanto, podem ser

solicitados exames inespecíficos que podem auxiliar no diagnóstico, como hemograma com

presença de leucocitose ≥ 15000/mm³, trombocitose ≥ 450000/mm³ após o sétimo dia de

doença, anemia normocítica normocrômica, aumento de proteína C reativa(PCR) ≥ 3 mg/dl

6

e/ou volume de hemossedimentação(VH0S) ≥ 40 mm/h. Alanina aminotransferase(ALT) >

50 U/l, albumina sérica ≤ 3g/dl. Além de elementos e sedimentos anormais (EAS)com

presença de piúria estéril > 10 leucócitos/campo de grande volume, com urocultura negativa.

Pode-se também solicitar um ecocardiograma afim de diagnosticar as alterações nas artérias

coronárias, diminuição da contratilidade de ventrículo esquerdo, regurgitação valvar leve e

derrame pericárdico. (CASSIDY; PETTY; LAXER, 2011 et al).

Quanto ao tratamento da doença de Kawasaki, o foco é na terapia primária de fase

aguda e terapia adjuvante à terapia primária, numa tentativa de se impedir a evolução da

doença para estágios de dano coronariano e possível progressão para trombose. O tratamento

inicial tanto para o quadro clínico completo quanto o incompleto de Kawasaki é baseado na

administração de dose única elevada de imunoglobulina (IGIV) juntamente com ácido

acetilsalicílico (AAS), terapêutica essa apoiada por diversos ensaios clínicos em evidência. O

tratamento deve ser realizado imediatamente após o diagnóstico, tendo em vista o péssimo

prognóstico dos indivíduos tratados tardiamente. (BRIAN W. 2017 et al).

Recomenda-se uma dose única de imunoglobulina intravenosa (2 g / kg)

administrada por 8 a 12 horas. A IGIV é mais eficaz se administrada nos primeiros 10 dias da

doença, antes que o aneurisma se desenvolva normalmente, mas a IGIV deve ser administrada

mesmo após 10 dias em pacientes com evidência de vasculite persistente ou inflamação

sistêmica, como febre persistente e elevação dos reagentes de fase aguda. (SUNDEL &

KLEIN-GITELMAN, 2018).

Em pacientes com DK, sugerimos a administração de AAS durante a fase aguda

da doença. A Academia Americana de Pediatria (AAP) e a American Heart Association

(AHA) recomendam uma alta dose de 30 a 100 mg / kg / dia. Deve ser realizado um total de

dose diária de 30 a 50 mg / kg / dia em quatro doses divididas, sendo a dose máxima de 4 g

por dia. Porém está contraindicado em casos de exposição à varicela ou influenza. A dose de

AAS é reduzida para 3 a 5 mg / kg / dia 48 horas após a resolução da febre. O AAS é

continuado até que os marcadores laboratoriais de inflamação aguda, como a contagem de

plaquetas e VHS retornem ao normal, a menos que as AACs sejam detectadas pela

7

Ecocardiografia, caso em que a terapia com AAS é continuada. (SUNDEL & KLEIN-

GITELMAN, 2018)

Em casos de resistência a IGIV, sugerimos a adição de glicocorticoides à terapia

inicial, num total de 15 dias de prednisona / prednisolona, sendo administrado 2 mg / kg por

cinco dias, 1 mg / kg por cinco dias e 0,5 mg / kg por mais cinco dias. Começando com uma

formulação intravenosa e substituindo para glicocorticóides orais de 12 a 24 horas antes da

alta esperada. (SUNDEL & KLEIN-GITELMAN, 2018)

Outras alternativas terapêuticas caso a DK seja refratária, incluem inibidores do

TNF-alfa, agentes imunossupressores e Plasmaférese. No entanto, existem dados limitados

sobre os riscos e benefícios desses e apenas alguns ensaios pequenos com os quais avaliar. O

mais comumente usados desses agentes é o Infliximabe, um anticorpo monoclonal contra o

TNF-alfa. Em vários estudos, notou-se redução da febre, de marcadores laboratoriais de

inflamação e sinais de inflamação mucocutânea, mas há evidências mínimas de melhora dos

desfechos dos aneurismas coronarianos. O Infliximabe (5 mg / kg) é tipicamente administrado

em crianças com evidência de vasculite ativa, apesar de receberem dois ciclos de IGIV e de

uma a três doses de metilprednisolona intravenosa. (SUNDEL & SHELDON, 2018).

O prognóstico é baseado na gravidade do envolvimento da artéria Coronária como

um marcador de risco para infarto do miocárdio. Após o Ecocardiograma basal ser obtido no

momento do diagnóstico, deve-se repetir em aproximadamente duas a seis semanas de doença

para avaliar o envolvimento da artéria coronária (AC). É recomendado a monitorização

cuidadosa quanto a quaisquer sinais de doença persistente durante as duas primeiras semanas

após o tratamento, como aqueles com inflamação em curso, particularmente febre de qualquer

grau, estão em maior risco de desenvolver AACs. Pacientes sem quaisquer anormalidades

cardiovasculares parecem ser clinicamente saudáveis em longo prazo com variação de 10 a 21

anos. (SUNDEL & KLEIN-GITELMAN, 2018)

8

3. JUSTIFICATIVA

A Doença de Kawasaki é uma vasculite com peculiar relevância na infância, estando

presentes sinais e sintomas como febre alta, erupção cutânea, conjuntivite, linfadenopatia e

outras alterações de extremidade, tendo a doença um curso médio de 12 dias. Reúne

hibridamente condições imunológicas, reumatológica, infecciosa e cardíaca. Porém é o

potencial de danos às coronárias que distinguem a Doença de Kawasaki de outras doenças

vasculares inflamatórias. (EZRA COHEN. 2016 et al).

Nessa perspectiva, é fundamental que a otimização diagnóstica e a personalização

terapêutica sejam de conhecimento de médicos especialistas bem como generalistas para que

se possa frear os estragos que uma das principais cardiopatias adquiridas na infância pode

causar.

9

4. OBJETIVOS

a. Objetivo geral

Apresentar a evolução terapêutica da doença de Kawasaki, a partir da análise de um

caso do ano de 1999 até o presente ano. Além de demonstrar, a importância do diagnóstico

precoce, evitando futuras sequelas cardíacas.

b. Objetivos específicos

Reconhecer através de exame físico criterioso, sinais e sintomas da doença de

Kawasaki.

Identificar o risco X benefício das diversas formas de tratamentos recomendadas.

10

5. MATERIAIS E MÉTODOS

Foi realizado um relato de caso de Doença de Kawasaki, do ano de 1999, de um

paciente do sexo feminino, de dois anos e quatro meses de idade, diagnosticada e tratada no

Hospital dos Servidores do Estado, no município do Rio de Janeiro.

A partir da conduta adotada, propomos uma revisão da atualização terapêutica com

base na coleta de dados de artigos científicos disponíveis no Pubmed (National Library of

Medicine), UpToDate, selecionados através de palavras-chaves como Kawasaki disease,

Kawasaki syndrome, Kawasaki disease review, aspirin Kawasaki, coronary artery children.

Foram utilizados filtros de idioma (inglês e português) e data (a partir da década de 90 até o

ano de 2018). Além disso, Textbook of Pediatric Rheumatology, (sexta edição) também

contribuiu para a realização deste trabalho.

G.A.P, 2 anos e 4 meses, feminino, branca, natural de Magé, Rio de Janeiro. Deu

entrada no Hospital dos Servidores do Estado no dia 26/08/1999, encaminhada ao

ambulatório de reumatologia, apresentando quadro de Gastroenterite aguda há cerca de 8 dias,

sendo feito o uso de Plasil® e Pedyalite® domiciliar. Três dias após o início do quadro

apresentou exantema em MMII que migrou em sentido cefálico. Concomitantemente, iniciou

artrite em tornozelos e quirodáctilos, impossibilitando a deambulação, conjuntivite não

purulenta, hiperemia de orofaringe e adenomegalia cervical unilateral direita. Além disso,

teve febre de 39,5° desde o início dos sintomas, a qual não cedia com o uso de dipirona.

Mãe, refere paciente previamente hígida. Cartão de vacinação incompleto com ausência

da tríplice viral e Sabin. No momento, continua em aleitamento materno complementado com

alimentação normal para a idade. Desenvolvimento neuropsicomotor normal.

Ao exame físico, mostrou-se irritadiça, não sorri para os pais, normocorada, hidratada,

eupnéica e com boa perfusão. Sinais vitais com FC de 100bpm, FR de 29irpm, temperatura

axilar 36,7° e peso de 16400 gramas, com roupa. Em cabeça e pescoço apresentou 1

adenomegalia em região cervical anterior direita, móvel, indolor de aproximadamente 1 cm de

11

diâmetro, sendo ausente em outras regiões, além de hiperemia conjuntival discreta.

Orofaringe e otoscopia sem alterações. No aparelho cardiovascular, apresentou ritmo cardíaco

regular, em 2T, com bulhas normofonéticas com presença de sopro sistólico +2/+6, sem

irradiação. Aparelho respiratório e abdome sem alterações. Edema pequeno e indolor em

articulações de mãos e pés, sem outras alterações nas demais articulações. Presença de

exantema evanescente, confluente, sem descamação em membros inferiores e tronco. A partir

desse quadro, a hipótese diagnostica foi de Doença de Kawasaki, sendo solicitados

hemograma, VHS, sódio, potássio, EAS, ecocardiograma, além da internação hospitalar.

Os exames laboratoriais mostraram leucocitose 16.700 mm³, trombocitose de 812.000

mm³, anemia com hemoglobina de 9,9 g/dl, hemácias de 3,520 mm³ e hematócrito de 23,1%.

Ecocardiograma sem alterações. Após estes resultados, foi iniciado no segundo dia de

internação Gamaglobulina endovenosa 2g/kg feita em 12 horas e AAS na dose de 100

mg/kg/dia de 6 em 6 horas, via oral.

O AAS foi mantido por 7 dias na dose de 100 mg/kg/dia. A paciente evoluiu com

melhora do quadro clínico e normalização de plaquetas e série branca, tendo permanecido

internada por nove dias e recebido alta hospitalar no dia 03/09/1999 com a prescrição de AAS

uso contínuo na dose de 5mg/kg/dia, por 14 semanas. Retornou para o acompanhamento

ambulatorial em 07/10/1999, apresentando um novo ecocardiograma sem alterações, porém

tendo permanecido com aumento de plaquetas (valor não revelado no prontuário). Na segunda

consulta de acompanhamento em 22/10/1999 apresentou trombocitose no valor de

714.000mm³, um novo ecocardiograma e hemograma foram solicitados para controle, além de

ECG, tendo sido orientada a retornar em 26/11/1999.

Compareceu para a terceira consulta no dia 16/12/1999, com plaquetas tendo retornado

aos valores de normalidade e sem queixas no momento da consulta e demais exames sem

alterações. Permaneceu em acompanhamento ambulatorial por mais um ano, não tendo

apresentado mais nenhuma alteração relacionada a doença de Kawasaki.

12

6. DISCUSSÃO

Desde a primeira descrição da Doença de Kawasaki na década de 60, muito tem-se

discutido e aprendido sobre sua apresentação e diagnóstico, o que contribuiu para o

tratamento tornar-se mais detalhado e sofisticado.

A partir da análise de dados dos artigos científicos coletados e com base no caso

clínico exposto, é de consenso geral que o diagnóstico da Doença de Kawasaki é com bases

puramente clínicas, através do reconhecimento dos principais sinais e sintomas de uma

síndrome de inflamação mucocutânea-linfonodal. A DK é uma vasculite própria da infância,

que ocorre geralmente em crianças abaixo de cinco anos de idade, com maior incidência por

volta de dois anos de idade, como visto no caso analisado, em que a doença se manifestou em

uma pré-escolar de dois anos e quatro meses.

Frente a este quadro de síndrome febril inflamatória sistêmica, alguns diagnósticos

diferenciais podem ser considerados. Primeiramente, poderia enquadrar-se numa artrite

idiopática juvenil sistêmica (AIJS), cujas manifestações clínicas e achados laboratoriais, na

fase aguda, são análogos aos da DK, como febre prolongada, mal-estar, artrite, rash,

adenopatias, anemia inflamatória, trombocitose e aumento dos parâmetros inflamatórios.

Outro importante diagnóstico diferencial é a Escarlatina, devido a semelhança entre as

manifestações clínicas, diferindo em relação a faixa etária de prevalência, sendo nesta mais

incidente entre cinco e quinze anos, e quanto à característica dos exantemas.

Para o diagnóstico, são necessários a febre como critério obrigatório acrescidos de 4 ou

mais alterações mucocutâneas. A paciente apresentou febre alta que não cedia ao uso de

antipirético por período maior do que cinco dias, conjuntivite não purulenta, adenomegalia

cervical unilateral à direita, hiperemia de orofaringe, edema de extremidades, além de

exantema evanescente e confluente em membros inferiores e tronco inicialmente sem

descamação, preenchendo então os critérios clínicos necessários para o diagnóstico, pois

apresentava febre somados a cinco alterações mucocutâneas. As manifestações surgiram

simultaneamente, tal como é característico.

13

Quanto aos exames laboratoriais, a DK manifesta alterações no hemograma com a

presença de leucocitose ≥ 15000/mm³, trombocitose ≥ 450000/mm³ após o sétimo dia de

doença e anemia mormocítica normocrômica. Nesse sentido, pode-se inferir que a paciente

apresentou leucocitose, trombocitose, elevação de VHS, além de anemia normocítica

normocrômica, corroborando com a hipótese diagnóstica.

Segunda a literatura, deve-se realizar ecocardiograma imediatamente após o

diagnóstico para rastreio de acometimento coronariano, principal complicação desta doença.

Recomenda-se que o exame seja repetido após duas a três semanas, e se os resultados forem

novamente normais, deve-se realizar após seis a oito semanas. Se os ecocardiogramas não

apresentarem alterações, devem ser repetidos em um ano. Caso sejam encontrados pequenos

aneurismas, deve-se observar por um período de seis a vinte e quatro meses, pois há grande

probabilidade de regressão espontânea. Dependendo do grau de lesão, pode-se indicar

angioplastia coronariana, cirurgia de revascularização miocárdica ou até mesmo transplante

cardíaco. No caso relatado foi adotada uma conduta de acordo com as recomendações acima

descritas, não sendo encontrado nenhuma alteração de artérias coronárias.

O tratamento empregado na pré-escolar em análise foi a IGIV 2g/kg dose única

ministrada em 12 horas conforme esquema terapêutico padrão. A eficácia da

imunogamaglobulina endovenosa está bem estabelecida, reduzindo a prevalência de

anormalidades arteriais. Seu mecanismo de ação ainda é desconhecido, parecendo possuir um

efeito anti-inflamatório. A dose única elevada está relacionada a maior êxito, havendo

associação entre menor pico de imunoglobulina G com pior prognóstico. Essa abordagem

tende a ter maior efetividade, quanto mais precocemente for instituída, de preferência até o

décimo dia de evolução da doença. Segundo estudos retrospectivos contemporâneos ao caso

clínico avaliado, as evidências a respeito da implementação da IGIV no tratamento de DK

ainda estavam sob análise, e as pesquisas ainda eram escassas. Ademais, o acesso ainda era

restrito, impossibilitando sua utilização, aumentando os casos de sequelas coronarianas e os

desfechos clínicos desfavoráveis.

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Embora a imunoglobulina seja um tratamento eficaz para a maioria dos doentes, há

relatos de pacientes que apresentam anemia hemolítica, meningite asséptica, transmissão

hematogênica de patógenos e febre após sua administração. Além disso, 10% dos pacientes

respondem apenas parcialmente ao tratamento, e metade dos que não responderam a dose

inicial, apresentam resposta satisfatória após uma segunda dose. Mesmo tratado com altas

doses de imunoglobulina venosa, 20% das crianças desenvolverão dilatação coronariana

transitória, 5% desenvolverão aneurisma de coronária, e 1% desenvolverá aneurisma gigante.

Apesar dos efeitos adversos e de sua rara toxicidade, os benefícios superam os ricos, sendo a

IGIV o principal componente estabelecido no tratamento de DK desde a década de 90 até o

presente ano, estando hoje mais acessível no ambiente hospitalar.

Acrescido à imunoglobulina foi administrado AAS na dose antiinflamatória de 100

mg/kg/dia durante sete dias, seguidos de dose antiplaquetária de 5 mg/kg/dia durante 14

semanas. Segundo as obras consultadas, deve ser realizado na fase aguda da doença AAS na

dose de 80-100 mg/kg/dia, divididos em 4 tomadas. Esta dose mais elevada é mantida por

48horas após o desaparecimento da febre. Alguns autores recomendam manter por 14 dias

após a defervescência. Findo este prazo, passa-se a ministrar AAS na dose antiplaquetária de

3-5 mg/kg/dia, dose única diária, sendo mantido até a sexta ou oitava semana após o decurso

da doença, caso o paciente não apresente alterações coronarianas no Ecocardiograma. Para

aqueles que desenvolvem tais alterações, deve ser mantido em doses antiplaquetárias

indefinidamente.

Desde os primeiros relatos da DK, o AAS vem sendo utilizado como tratamento antes

mesmo do emprego IVIG por seus efeitos antitrombóticos e anti-inflamatórios, porém doses

anti-inflamatórias não demonstraram qualquer benefício na prevenção de doença coronariana.

Alguns estudos afirmam que não há evidências suficientes para afirmar os benefícios do AAS.

Apesar disso, as controvérsias são em torno da dose a ser administrada na fase aguda da

doença. O efeito antiinflamatória de altas doses poderia diminuir a febre, porém, por outro

lado, doses menores diminuem os efeitos adversos como a síndrome de Reye e sangramento

gastrointestinal. Está estabelecido ainda que não há diferença no surgimento de anormalidade

coronariana entre indivíduos tratados com baixa dose de AAS e indivíduos com altas doses

quando associado a imunoglobulina venosa.

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O recomendado pela maioria dos autores é a terapia combinada com AAS e IGIV.

Durante a década de 90 e início dos anos 2000, essa terapêutica encontrava-se ainda nos

primórdios de implementação e até suspeita pelas sociedades de reumatologia, estando hoje,

no entanto, altamente estabelecido.

A paciente analisada apresentou apirexia e melhora da série branca três dias após a

instituição da terapêutica combinada de IGIV com AAS, afirmando sua eficácia.

Ainda com base nas bibliografias pesquisadas, pacientes considerados de alto risco para

desenvolver aneurisma coronariano e pacientes com falha terapêutica ao uso de IGIV podem

se beneficiar da terapia adjuvante com corticoesteróides. Estes são a base da terapia de

vasculites de vasos de médio calibre, sendo sua função anti-inflamatória indiscutível. Caso a

paciente apresentasse falha terapêutica ao uso de IGIV, sendo esta considerada persistência ou

recidiva da febre 36 horas após o início da infusão, a conduta adequada seria repetir um novo

ciclo de IGIV na mesma dose, e se ainda assim não houvesse resposta o próximo passo seria a

pulsoterapia com metilprednisolona na dose de 30 mg/kg. Cabe ressaltar que, a introdução

precoce de corticoesteróides ainda está sob análise, sendo a instituição de algoritmos de

pontuação preditiva para identificar com precisão crianças de alto risco de todas as etnias uma

prioridade para melhorar a gestão e os resultados em Doença de Kawasaki.

O potencial de toxicidade com a adição de glicocorticóides não deve ser negligenciável.

Embora não seja bem relatado na literatura, alguns pacientes com DK desenvolvem contagens

extremamente altas de leucócitos > 40.000 / mm, hepatomegalia e elevação das

transaminases, e até mesmo hemorragia gastrointestinal devido à combinação de aspirina e

glicocorticóides. A bradicardia é a anormalidade cardiovascular mais comum observada em

pacientes com doença reumatológica ou imunológica que são tratados com glicocorticóides

sistêmicos.

Em pacientes com aneurisma coronariano já estabelecido, o tratamento com

anticoagulante e antiagregante plaquetário vem demonstrando eficácia. Medicamentos como a

varfarina e o clopidogrel devem ser adicionados com base no diâmetro da dilatação

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coronariana. Nos casos de trombose coronariana a trombólise com Alteplase e a

anticoagulação com heparina são frequentemente recomendados. Em casos graves com

trombose coronariana, pode-se optar ainda por cirurgia de revascularização do miocárdio e

intervenção coronariana.

Níveis elevados de TNF- alfa são identificados em alguns pacientes com DK. Como tal,

os agentes anti-TNF-alfa, como o etanercepte ou o infliximabe, foram estudados recentemente

como terapia adjuvante para a doença primária, demonstrando que inibidores do fator de

necrose tumoral podem reduzir a incidência de lesão coronariana, porém recomenda-se o uso

apenas como cardioprotetor em crianças com Doença de Kawasaki refratária ao tratamento

com IVIG. A posologia mais usada é 5 mg/kg. Um estudo recente em doentes refratários

mostrou que o tratamento com infliximabe estava associado a menor duração da febre e do

tempo de hospitalização, comparado com o retratamento com IGIV. Atualmente não há

indicação para associar infliximabe ao regime inicial na DK não complicada.

Outro tratamento inovador é o uso da ciclosporina, normalmente em conjunto com

corticoterapia, que estão reservados para doentes com progressão grave dos aneurismas

refratários a outra terapêutica, embora sejam necessários mais ensaios randomizados para

comprovarem a redução da taxa de aneurismas coronarianos.

Além disso, foi proposto em estudo da AHA, em 2017 o uso de plamaférese apenas em

caso de refratariedade à todas terapias medicamentosas. Porém, deve-se atentar à aos riscos

impostos por esta terapêutica.

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7. CONCLUSÃO

A Doença de Kawasaki é uma vasculite sistêmica e aguda de etiologia ainda

desconhecida. Constitui uma das principais causas de cardiopatia adquirida na infância,

acometendo mais frequentemente meninos e, em sua maioria, crianças com menos de cinco

anos. Caracteriza-se por febre, conjuntivite bilateral não exsudativa, eritema e edema de

língua, lábios e mucosa oral, alterações de extremidades, linfonodomegalia cervical, exantema

polimórfico. Aneurismas e estenoses de artérias coronárias são comuns, em percentual

considerável em pacientes não tratados, podendo evoluir posteriormente à infarto agudo do

miocárdio e morte súbita. Dada a relevância dessa patologia como diagnóstico diferencial, é

fundamental o conhecimento do manejo clínico adequado e a instituição do tratamento

precoce.

O desenvolvimento do presente estudo com base no caso analisado, possibilitou inferir

que o diagnóstico e o tratamento foram realizados de maneira adequada, dentro do intervalo

de tempo no qual o tratamento é considerado efetivo e o risco de sequelas cardíacas é

reduzido drasticamente.

Percebe-se também, que o tratamento inicial com IGIV e AAS mantêm-se como

primeira conduta adotada no manejo da DK desde a década de 90, quando o acesso à IGIV

ainda era reduzido, até o presente ano. Assim, estudos com novos agentes para o tratamento

da DK, principalmente nos casos refratários, podem guiar as opções terapêuticas no futuro,

sendo de extrema relevância a ampliação dos estudos para que a prevenção das complicações

coronarianas obtenha maior efetividade.

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