Universidade Federal de Alfenas – UNIFAL-MG Faculdade de Ciências Farmacêuticas
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Universidade Federal de Alfenas – UNIFAL-MGFaculdade de Ciências Farmacêuticas
QUÍMICA FARMACÊUTICA II
INTRODUÇÃO AO ESTUDODE ANTIBIÓTICOS E QUIMIOTERÁPICOS
ANTIMICROBIANOS
Prof. Diogo T. CarvalhoAlfenas - 2012
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DOENÇAS DOENÇAS
HOSPEDEIROHOSPEDEIRO
FÁRMACOSFÁRMACOSAGENTEAGENTEINVASORINVASOR
EFEITOS EFEITOS ADVERSOSADVERSOS
BIOTRANS-BIOTRANS-FORMAÇÃOFORMAÇÃO
REAÇÕES REAÇÕES IMUNOLÓGICASIMUNOLÓGICAS
AÇÃO AÇÃO CIDACIDA OU OU STÁTICASTÁTICA
RESISTÊNCIARESISTÊNCIA
RELAÇÕES IMPORTANTES NA FARMACOTERAPIA ANTIMICROBIANARELAÇÕES IMPORTANTES NA FARMACOTERAPIA ANTIMICROBIANA
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ATIBIÓTICOSComportamento dos microrganismos frente aos fármacos
1 dia1 dia
antibióticoantibiótico
BACTERICIDABACTERICIDA
BACTERIOSTÁTICOBACTERIOSTÁTICO
RESISTÊNCIARESISTÊNCIA
cepa insensívelcepa insensível
cepa sensível comcepa sensível commutante resistentemutante resistente
seleçãoseleção
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Escassez de novos fármacos
0
20
40
60
80
100
120
1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000
Year
Reg
istr
atio
ns
0
20
40
60
80
100
1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000
Year
Res
ista
nt
iso
late
s (%
)
Mais microrganismos resistentes
Staphylococcus resistentes a penicilina
Staphylococcus resistentes a meticilina
Queda no interesse em pesquisa(poucos alvos, tratamentos agudos...)Aumento das exigências regulatórias
Penicilina Meticilina
Por que são necessários novos antimicrobianos?
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Locais de ação dos diferentes antibacterianos
Trimetoprima
o a
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EXPLORAÇÃO DA TOXICIDADE SELETIVAEXPLORAÇÃO DA TOXICIDADE SELETIVA
O fármaco deve atingir apenas o agente invasor (microrganismos,
neoplasias), sem promover danos à células normais do hospedeiro
Necessidade de conhecimento aprofundado de diversos aspectos
do ciclo de vida de bactérias, fungos, vírus, protozoários, células
tumorais etc.
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Universidade Federal de Alfenas – UNIFAL-MGFaculdade de Ciências Farmacêuticas
QUÍMICA FARMACÊUTICA II
ANTIBACTERIANOS SULFONAMÍDICOS(OU SULFAS)
Prof. Diogo T. CarvalhoAlfenas - 2011
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SULFAS ANTIBACTERIANAS: HISTÓRICO
1908 – Gelmo: síntese da primeira sulfa (sulfanilamida);Resultado não publicado na época
1909 – Holien (I.G. Farbenindustrie): patenteia a sulfanilamida como possível agente antibacteriano;
1930s – Gerhard Dogmagk (Bayer): Prontosil rubrum (corante vermelho) era ativo contra infecções estafilocócicas em ratos (in vivo), porém, inativo in vitro;
1936 – Tréfouël e Bovet: demonstram que a urina de ratos tratados com o corante era ativa in vitro;
1938 – PRÊMIO NOBEL DE MEDICINA
Descoberta de que o corante (pró-fármaco) sofria uma redução in vivo para se transformar no metabólito ativo = sulfanilamida
NH2
NH2
NN
SO2NH2
Prontosil rubrum
NH2
SO2NH2
sulfanilamidaPROTÓTIPO DA CLASSE
azorredutase
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protótipo da classe das protótipo da classe das sulfonamidassulfonamidas
ANTIBACTERIANOS
NH2 SO2NHN
N
NH2 SO2NHN
N
NH2 SO2NH
ON
NH2 SO2NH
N
N
OMe
NH2 SO2NHNN
OMeNH
SO2NH
O
COOH
COCH3
sulfadiazina
sulfamerazina
ftalilsulfacetamida
sulfametoxazol
sulfadimetoxina
sulfametoxipiridazina
NH2 SO2NH2
sulfanilamidasulfanilamida
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BIOSSÍNTESE DE ÁCIDO FÓLICO BACTERIANO
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Mecanismo de ação
citoplasma
DNA
flagelo
cílios
ribossomos
membranacitoplasmática
parede celular
cápsula
ÁCIDO TETRAIDROFÓLICO
TIMIDINA
DNA
RNA
SÍNTESE PROTÉICA
Inibidor enzimático* competitivo do PABAInibidor enzimático* competitivo do PABA
Bloqueio da síntese de folato e, conseqüentemente, do DNA, bloqueando todas as funções
vitais da célula que são dependentes do DNA.
EFEITO BACTERIOSTÁTICO
*as sulfonamidas são melhor classificadas como antimetabólitos, que são os fármacos que antagonizam
um metabólito essencial ao organismo vivo.
NH2
COOH
PABA
NH2
SO2NH2
sulfanilamida
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A INIBIÇÃO ENZIMÁTICA COMPETITIVA
Similaridade estrutural SUBSTRATO / INIBIDOR
competição pelo competição pelo sítio ativosítio ativo
concentração-dependenteconcentração-dependente
BLOQUEIOBLOQUEIODA LIGAÇÃODA LIGAÇÃO
AO SUBSTRATOAO SUBSTRATO
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ANTIBACTERIANOS
N
S
HH
O O
N
S
HH
O O
N
CO O
HHN
CO O
HH
6,76,7 6,96,9 6,696,69 6,886,88
2,32,3 2,42,4 2,222,22 2,492,49BELL E ROBLIN KOROLKOVAS
DISTÂNCIAS INTERATÔMICAS (Å)
sulfanilamidaPABA
ANTIMETABÓLITO
fármaco que antagoniza um
metabólito essencial
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O
O COOH
O
O
COOH
N OH
COOH
R=
N4 básico ácido N1
biodisponibilidade pKaatividade
efeitos adversosNH2
OH
O
semelhança com o PABA
latenciaçãlatenciaçãoo
O
N
N
N
O
R=
4 1
anel benzênico com substituintes orientados em p-
essencial para AB
Relações estrutura-atividade
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Sítio catalítico da diidropteroato sintase
PABA
Sítio catalítico da diidropteroato sintase
sulfanilamida
INTERAÇÕES
DE
SULFAS
E
PABA
COM
ENZIMA
DIIDROPTEROATO
SINTASE
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Toxicidade renal das sulfas antibacterianas
SO NH
NH2
O
N
S
sulfatiazolFORMA MOLECULARbaixa hidrossolubilidade
sulfatiazolFORMA IONIZADAhidrossolúvel
pH urinário
SO N
NH2
O
N
S
-
pKa = 7,1
acetilase
sulfatiazolMETABÓLITOmenor hidrossolubilidade
SO N
NH
O
N
S
O
O próton sulfonamídicodo sulfatiazol não é muito
ácido (pKa elevado)
↓No pH urinário, permanece
mais sob a forma não ionizada
(insolúvel no meio aquosoda urina)
↓Formação de cristais
sulfadiazinaFORMA MOLECULARbaixa hidrossolubilidade
SO NH
NH2
O
NN
pH urinário
SO N
NH2
O
NN
-
sulfadiazinaFORMA IONIZADAhidrossolúvel
pKa = 6,5
SO N
NH
O
NN
O
sulfadiazinaMETABÓLITOmenor hidrossolubilidade
acetilase
Substituição por outro anel, mais retirador de elétrons torna o próton
sulfonamídico do sulfatiazol mais ácido (diminuição do pKa)
↓No pH urinário, permanecemais sob a forma ionizada
(hidrossolúvel)
↓eliminação pela urina
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NH2 SO2NH
NH2
NH
sulfaguanidinasulfaguanidina
NH SO2NH
S
NO
OH
Osuccinilsulfatiazolsuccinilsulfatiazol
NH SO2NH
S
NO
O
OHftalilsulfatiazolftalilsulfatiazol
NH SO2NH
CH3
OO
O
OHftalilsulfacetamidaftalilsulfacetamida
N=N SO2NH
N
OH
O
OHsalazosulfapiridinasalazosulfapiridina
Sulfas intestinais
pouco absorvidas por via oral
formas latentes com transportadores hidrofílicos agem na luz intestinal
ativadas por amidases bacterianas
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ANTIBACTERIANOS
Ajuste da relação hidro-lipofilia para redução da absorção gastrintestinal
NH
NH2 S
O
O NS
NH
NH
S
O
O NS
O
OH
O
sulfatiazol succinilsulfatiazol
DIRECIONAMENTO DE AÇÃO DE SULFAS
ação na luzação na luzintestinalintestinal
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Forma ionizada:redução da absorção
pelas membranas
NH
NH
S
O
O NS
O
OH
ONH
NH
S
O
O NS
O
O
O
pH básico (intestinos)
Direcionamento daação para o lúmen intestinal
FÁRMACO N
H O
O
O
FÁRMACO NH2 O
O
O
H2O ,amidase
H2O
HO
O
O
OH
DIRECIONAMENTO DE AÇÃO DE SULFAS