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Universidade Federal de Alfenas – UNIFAL-MG Faculdade de Ciências Farmacêuticas QUÍMICA FARMACÊUTICA II Analgésicos-antiinflamatórios não-esteróides Prof. Diogo T. Carvalho Alfenas - 2012
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Universidade Federal de Alfenas – UNIFAL-MGFaculdade de Ciências Farmacêuticas
QUÍMICA FARMACÊUTICA II
Analgésicos-antiinflamatóriosnão-esteróides
Prof. Diogo T. CarvalhoAlfenas - 2012
Derivados do p-aminofenol
Salicilatos
Coxibes
ácido salicílico, ácido acetilsalicílico, salicilamida, diflunisal
celecoxibe, rofecoxibe, parecoxibe,valdecoxibe
acetanilida, fenacetina, paracetamol(acetaminofeno)
Ácidos aril- ou heteroaril-aromáticosSulidasnimesulida
Oxicans
piroxicam, meloxicam, tenoxicam
indometacina, sulindaco, tolmetina,diclofenaco, etodolaco
Ácidos aril- ou heteroaril-propiônicosibuprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno,naproxeno, flurbiprofeno, cetorolaco
CLASSIFICAÇÃO DOSFAINEs, DAINEs OU NSAIDs
Pirazolidinadionas
fenilbutazona, dipirona (metamizol)
Ácidos antranílicosácido mefenâmico
Salix sp. (salgueiro, chorão)
Salicilina(um glicosídeo do álcool
salicílico)
cascas do tronco
HO
HO
HO
HO
O
OOH
HOHO
OH
O
OH
hidrólise
oxidação
ácido salicílico
PRECURSORES DO ÁCIDO ACETILSALICÍLICO
ÁCIDO ACETILSALICÍLICO (ASPIRINA)
Farmacologia/UFAL
ANTI-INFLAMATÓRIOS
- ânion salicilato: porção ativa
- ácido carboxílico: efeitos colaterais
- substituição ácido por amida: mantém analgesia, elimina ação anti-inflamatória
- substituição da carboxila ou OH: afeta potência e toxicidade
-OH para posição –p ou –m: derivados inativos
-substituição por halogênios no anel aromático: aumenta potência e toxicidade
-substituição na posição 5 por anel aromático: aumenta atividade antiinflamatória
-sais de ácido salicílico: diminuem distúrbios TGI
FAINEs DO TIPO SALICILATOS
OH
O
OH
OH
O
O
O
NH2
O
OH
OH
O
OHF
F
ácido salicílico ácido acetilsalicílico salicilamida diflunisal
Relações estrutura-atividade
VERLI, H. (UFRGS)
N
O
Cl
OO
OH
indometacina
S
O
OH
F
O
sulindaco
O
NO
OH
tolmetina
NH
O
OH
Cl
Cl
NH
O
OOH
diclofenaco
etodolaco
Ácidos aril- e heteroaril-aromáticos
Ácidos aril- e heteroaril-propiônicos
O
OH
ibuprofeno
O
OH
O
fenoprofeno
OH
O
O
cetoprofeno
OOH
O
naproxeno
F OH
O
flurbiprofeno
O
N
OH
O
cetorolaco
FAINEs DO TIPO ÁCIDO ARIL- OU HETEROARIL-ALCANÓICO
RELAÇÕES ESTRUTURA-ATIVIDADE
-centro de acidez (relacionado ao ácido carboxílico do ácido araquidônico)
-derivados éster e amida pró-fármacos
-distância entre centro de acidez e anel aromático ou heteroaromático distância atividade
-sistema aromático relação com duplas em 5 e 8 no ácido araquidônico
-metila separando centro ácido do anel tende a atividade anti-inflamatória: profenos
-2ª área lipofílica não-coplanar ao anel aromático: atividade (dupla em 11 do ácido araquidônico)
indometacina
ibuprofeno
COMPARAÇÃO DE PADRÃO ESTRUTURALENTRE ÁCIDOS ARIL-ALCANÓICOS E HETEROARIL-ALCANÓICOS
VERLI, H. (UFRGS)
FAINEs DO TIPO N-ARIL-ANTRANÍLICO
VERLI, H. (UFRGS)
METABOLISMO DAINDOMETACINA glicuronidação
hidrólise hidrólise
glicuronidação
desalquilação
METABOLISMO DODICLOFENACO
(oxidações)
O
OH
METABOLISMO DO IBUPROFENO OXIDAÇÕES
SN
O O
OH
NH
O
N
SN
O O
OH
NH
O
N
S
piroxicam meloxicam
ACIDEZ: ESTABILIZAÇÃO DE BASE CONJUGADAPOR RESSONÂNCIA
CLASSE DOS OXICANSBIOISOSTERISMO
METABOLISMO DO PARACETAMOL A AGENTE HEPATOTÓXICO
Qual o papeldo antídoto
N-acetilcisteína?
LOCALIZAÇÃO E PAPÉIS DIFERENCIADOS DE COX-1 E COX-2
VERLI, H. (UFRGS)
MECANISMO GERAL DE AÇÃO DO ÁCIDO ACETILSALICÍLICO
MECANISMO QUÍMICO DE AÇÃO DO ÁCIDO ACETILSALICÍLICO
O
OH
O
O CH3
O
H
-
..:
:.. serina 530
(livre)
OO
CH3
O
OH
OH
serina 530(acetilada)
O
OH
O
O CH3
O
H
-
+..
..:
serina 530
COX COX
COX
Sítio ativo bloqueado:Sítio ativo bloqueado:interrupção da síntese de interrupção da síntese de
prostaglandinasprostaglandinas
INIBIÇÃOIRREVERSÍVEL
COMPARAÇÃO ESQUEMÁTICA DOS SÍTIOS ATIVOS DE COX-1 E COX-2
COMPARAÇÃO DE SÍTIO ATIVO DE COX-1 E COX-2
A view of the “side pocket” found at the side of the COX-2 active site. The COX-2–selective inhibitor SC-558 is shown in blue, bound in the active site. Protein residues are shown as van der Waals spheres; valine 434 and valine 523 are shown in pink. In COX-1, both these residues are isoleucines; the additional bulk contributed by the two extra methyl groups is sufficient to close down this small alcove so that no side pocket is found in COX-1.
COXIBES - INIBIDORES SELETIVOS DE COX-2
