Uso Racional de Antibióticos Terapêutico e Profilático

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Introdução

Os hospitais agregam pacientes gravemente enfermos, amplamente invadidos pelo aparato de suporte vital, o que torna esta população altamente suscetível às infecções hospitalares (IH).

Neste ambiente, o uso racional de antimicrobianos torna-se arma essencial do sistema de prevenção das infecções nosocomiais. A literatura tem mostrado que um sistema de auditoria dos antibióticos prescritos, por um médico dedicado a esta função, é a forma mais eficaz de racionalizar seu uso e passa a ser ferramenta fundamental do sistema preventivo.

Os antibióticos contribuem de três maneiras para agravar o problema das IH:

• Eliminando as bactérias sensíveis a eles e permitindo o aumento da população de bactérias resistentes.

• Induzindo resistência: a bactéria possui no seu genoma o conjunto de gens que permitiria criar mecanismos de resistência ao antibiótico em uso e também a outros. Esses gens encontram-se inativos, pela repressão genética, mantendo-a sensível ao antibiótico.

Algumas drogas (imipenem, cefoxitina etc.) são capazes de produzir desrepressão desses gens, fazendo com que se manifeste a resistência não só à droga em uso, mas também a outros antibióticos.

• Eliminando a flora anaeróbica, especialmente do trato gastrointestinal. A maioria das bactérias que mais tarde produzirão as IH (enterobacteriáceas, pseudomonácias, enterococos etc.) origina-se no intestino, vindo mais tarde a ocupar os diversos sítios (pulmão, urina etc.). A quantidade dessas bactérias é limitada pela flora anaeróbica, bem menos invasiva. Os antibióticos que eliminam os anaeróbios (vancomicina, cefalosporinas, cefoxitina, imipenem etc.) produzem grandes desequilíbrios, levando ao supercrescimento de aeróbios gram-positivos e negativos com repercussões futuras.

Em 1996 foi publicado o resultado do estudo realizado por um grupo de especialistas nomeado pelo Ministério da Saúde da Espanha, lançando nova luz sobre as dimensões e repercussões do mau uso de antimicrobianos. O estudo surgiu da necessidade de se entenderem as causas do grave problema de resistência bacteriana, comunitária e hospitalar, que assola aquele país. Os pneumococos eram resistentes em 40% das vezes à penicilina e 18% das vezes aos macrolídeos; 40% dos H. influenzae eram resistentes às aminopenicilinas. A maioria das bactérias comunitárias apresenta elevada resistência às drogas de primeira linha. O que se observou nesse estudo foi um enorme consumo de antimicrobianos (19 doses por 1.000 habitantes/dia, em 1994) pela população espanhola, totalizando 366 toneladas/ano, e o mais surpreendente foi o elevado consumo de antibiótico por animais, 250 toneladas/ano, usado como fator de crescimento animal. O uso da ovoparcina, um glicopeptídeo, como fator de crescimento determinou o surgimento de um enorme reservatório de enterococos resistentes à vancomicina nos animais. A análise de espécimes de vários animais mostrou elevado grau de

resistência de outras bactérias. Entre os isolados animais, 40% das E. coli eram resistentes à ampicilina e sulfa, 20% eram resistentes à gentamicina e 20% dos S. aureus eram resistentes à meticilina. Outras drogas que atualmente estão sendo testadas em humanos, como as estreptograminas, já são de longa data adicionadas à ração animal. Certamente ocorre intenso intercâmbio de flora entre os animais e o homem nas diversas modalidades de contato diário, sendo esta mais uma fonte de problemas relacionados com a resistência microbiana. Sinais de abuso no uso podem, também, ser percebidos pela avaliação de um dia de prescrição médica naquele país. No dia avaliado, 22% dos médicos relatavam ter diagnosticado doenças infecciosas, mas 67% deles haviam prescrito antimicrobianos. Aliada ao abuso do uso, associa-se a baixa adesão ao curso terapêutico completo. Somente 58% dos pacientes usam os antibióticos durante o tempo total prescrito. A pressão seletiva comunitária e animal se alia àquela que ocorre no hospital. Uma proporção da resistência microbiana hospitalar pode ter sua origem na comunidade.

As repercussões do controle do uso de antimicrobianos na diminuição da resistência ficam claras em elegante trabalho da Finlândia, publicado no N Engl J Med em 1997. Houve dramática redução da resistência dos estreptococos do grupo A aos macrolídeos após a introdução de um programa de redução da prescrição desse grupo de drogas naquele país. Esse programa determinou a queda do uso de 2,4 doses por 1.000 habitantes em 1991 para 1,3 dose por 1.000 habitantes em 1992, e que se manteve até 1996.

Esses estudos mostram que vale a pena controlar o consumo desses produtos e que a intervenção ultrapassa em muito o estreito universo dos hospitais.

Aos aspectos ligados à microbiota alia-se um sem-número de efeitos colaterais e interações de drogas que podem ser evitados ou minimizados quando não se usa ou se tem o conhecimento para fazer a melhor opção dentro do contexto clínico de um paciente que exige do internista que o assiste amplos conhecimentos da técnica médica.

Antimicrobianos – Farmacologia

Betalactâmicos

O grupo é constituído pelas penicilinas, cefalosporinas, cefamicinas, carbapenem e monobactâmicos. Possuem uma proteína específica de ligação na membrana celular conhecida como protein biding penicillin (PBP), e a partir daí interferem com a síntese da parede celular, levando à morte bacteriana.

Os mecanismos de resistência bacteriana são a produção de enzimas inativadoras (betalactamases) e a modificação da estrutura das PBP, impedindo a ligação do antibiótico.

Os efeitos colaterais são em geral comuns a todo o grupo, variando quanto à freqüência de ocorrência de acordo com a droga. São eles a flebite, rash cutâneo, febre, eosinofilia, Coombs positivo, anemia hemolítica, neutropenia, disfunção plaquetária, nefrite intersticial (exceto imipenem e aztreonam), disfunção renal (somente com cefalosporina), aumento de TGO (exceto penicilina cristalina), diarréia, náusea, convulsões (somente com penicilina cristalina, amino, carbóxi e ureidopenicilinas e imipenem).

Penicilinas

É um grupo de drogas bem-estabelecido e conhecido. São rapidamente excretadas pelos rins e, portanto, a dose deve ser ajustada na insuficiência renal. A hipersensibilidade é o efeito colateral mais comum e manifesta-se com eosinofilia, doença do soro, anafilaxia e febre dos mais diferentes perfis.

As penicilinas têm uma imunogenicidade comum; portanto, a alergia a uma é comum a todas. Anemia hemolítica Coombs-positiva, leucopenia, plaquetopenia e nefrite intersticial são raras. As convulsões só ocorrem com altas doses, especialmente na insuficiência renal.

Penicilina G. Sensível às betalactamases, é usada na terapêutica de Streptococcus dos grupos A,B,C e G, S. pneumoniae, L. monocytogenes, N. meningitidis e anaeróbios, exceto os produtores de betalactamases, como o grupo bacteróides. A ocorrência de resistência entre os pneumococos é um problema de saúde pública crescente nos Estados Unidos e Europa. Em nosso meio, a importância de sua ocorrência necessita melhor avaliação.

• Apresentações:

Aquosa com 1,7 mEq de K+ por milhão de unidades para uso EV e IM. Associada à procaína com nível sustentado de 12 horas para uso IM.

Associada à benzatina com níveis baixos sustentados por duas a três semanas, usada IM para a profilaxia da febre reumática e tratamento da sífilis.

Penicilinas Semi-Sintéticas Resistentes às Penicilinases. No nosso meio encontra-se disponível a oxacilina, usada para tratar S. aureus produtor de penicilinase. É menos ativa do que a penicilina cristalina para os estreptococos, não age em Listeria e nos anaeróbios, possuindo ação errática somente contra o Peptoestreptococcus sp. A resistência do S. aureus à oxacilina se estende a todos os

betalactâmicos. São usadas no antibiograma como marcadores de resistência aos betalactâmicos.

A infecção estafilocócica pode ser determinada por várias cepas simultaneamente, sendo algumas sensíveis e outras resistentes. A detecção no antibiograma das subpopulações resistentes à oxacilina é mais fácil do que a detecção das subpopulações resistentes aos outros betalactâmicos. Mas, se há uma subpopulação resistente à oxacilina, ela é certamente resistente a todos os representantes do grupo. O mecanismo de resistência conhecido como intrínseco se dá pela mudança do receptor de ligação dos betalactâmicos à membrana celular (PBP).

Há cepas de S. aureus conhecidas como tolerantes e que apresentam uma dissociação entre a concentração inibitória mínima, e bactericida mínima, e se associam a uma má resposta clínica aos betalactâmicos. Um outro subgrupo é conhecido como BORSA (borderline oxacillin-resistant S. aureus), e o mecanismo provável é a produção excessiva de betalactamase. Esses dois subtipos se apresentam como resistentes no antibiograma que usa a técnica de difusão em disco.

Os efeitos colaterais mais comuns incluem a nefrite intersticial, aumento de transaminases, icterícia colestática e neutropenia.

Penicilinas de Espectro Ampliado. São menos ativas do que a penicilina cristalina para o estreptococo. Têm atividade contra o H. influenzae, Neisseria sp., Enterobacteriaceae. Não cobrem S. aureus e, nos EUA, 20% a 30% dos H. influenzae são produtores de betalactamases, sendo capazes de inativá-las. São inativas para Enterobacter sp., Pseudomonas sp. e Klebsiella sp.

As duas apresentações disponíveis no nosso meio são a ampicilina e amoxicilina. Ambas têm o mesmo espectro, e a ampicilina deve ser usada preferencialmente por via venosa, pois tem absorção oral errática.

Elas podem ser associadas a inibidores de betalactamases: o ácido clavulânico à amoxicilina e o sulbactam à ampicilina, o que as torna ativas contra os S. aureus cujo mecanismo de resistência é a produção de betalactamase, e não a mudança da proteína ligadora de betalactâmicos (MRSA), H. influenzae, N. gonorrhoeae, todos os anaeróbios, incluindo B. fragilis e enterobacteriáceas produtoras de betalactamase de origem plasmidial. Essa associação de nada auxilia quando se trata de Pseudomonas sp., Enterobacter sp., Serratia sp., cuja resistência se dá, também, por betalactamases de origem cromossômica não-inibidas pelo ácido clavulânico ou sulbactam. Essa associação é uma ótima opção às cefalosporinas de terceira geração para a terapêutica empírica dos diversos quadros infecciosos graves

que ocorrem nas crianças de 2 meses a 5 anos de idade, nas quais os agentes de maior prevalência são S. aureus, H. influenzae e pneumococos, assim como as peritonites secundárias às catástrofes abdominais, afecções ginecológicas e as pneumonias comunitárias do adulto, quando se apresentam com grande gravidade, em especial aqueles quadros que exigem hospitalização. O seu uso nessas situações preserva as cefalosporinas de terceira geração e é mais uma razão para se evitar sua aplicação em afecções banais comunitárias em que o valor de qualquer droga é de alcance limitado, como as sinusites e as otites médias.

Administrados por via oral, a amoxicilina/clavulanato podem apresentar efeitos colaterais relacionados ao trato gastrointestinal, caracterizando-se por náuseas e vômitos.

Carbóxi e Ureidopenicilinas. São penicilinas de espectro alargado, semelhantes à ampicilina, apresentando como vantagem uma maior cobertura para Pseudomonas aeruginosa, Enterobater sp., Serratia sp., Providencia sp., Morganella sp., Aeromonas sp., Acinetobacter sp. e anaeróbios, incluindo o Bacteroides fragilis. Apresentam efeito sinérgico com uso de aminoglicosídeo associado. Penetram mal no sistema nervoso central.

Os efeitos colaterais são semelhantes aos das outras penicilinas, acrescidos de flebite, hipocalemia e alterações no tempo de coagulação. A ticarcilina e a piperacilina são carboxipenicilinas e contêm 4,7 a 5 mEq de sódio/g. A azlocilina e a mezlocilina são ureidopenicilinas.

O espaço reservado a esse grupo de drogas na terapêutica foi ocupado pelas cefalosporinas de terceira geração, por terem maior eficácia e menores efeitos colaterais. O seu papel, hoje, é muito limitado.

A associação de ticarcilina ao ácido clavulânico pouco ou nada influencia em sua aplicabilidade clínica. Torna-a ativa para S. aureus e anaeróbios produtores de betalactamase, mas essa cobertura de forma alguma aumenta sua aplicabilidade. O desejável seria uma melhor cobertura das bactérias gram-negativas, especialmente Pseudomonas aeruginosa, Serratia sp. e Enterobacter sp., porém grande parte das betalactamases dessas bactérias é de origem cromossômica, não-inibida, em geral, pelo inibidor de betalactamase associado.

Cefalosporinas e Cefamicinas

As cefamicinas, embora não pertençam a esse grupo, são abordadas em conjunto por suas características farmacológicas, espectro e aplicabilidade clínica. A classificação em gerações agrupa drogas com espectro antibacteriano e farmacocinética semelhantes. À medida

que se ampliam as gerações, há um aumento de atividade para bactérias bastonetes gram-negativos e diminuição da ação contra cocos gram-positivos, com exceção das de quarta geração, que mantêm atividade contra os cocos gram-positivos semelhante à daquelas de primeira geração. Essa diminuição de ação contra os cocos positivos se dá pela diminuição da afinidade das drogas pela proteína de ligação da membrana bacteriana.

Todas são inativas contra os enterococos, que se vêm constituindo no mais novo flagelo dos hospitais norte-americanos. A emergência de resistência, seja no ambiente hospitalar, seja durante o curso de tratamento de uma bactéria inicialmente sensível, é evento esperado, especialmente quando se trata de Enterobacter sp., Pseudomonas aeruginosa, Serratia sp., Acinetobacter sp. e Proteus indol-positivo. Nas situações clínicas em que essas bactérias são patógenos potenciais a associação com aminoglicosídeos, que é sinérgica, é recomendada por um período de três a cinco dias.

Existem três mecanismos básicos de resistência:

1. Diminuição da afinidade pelas proteínas ligadoras de betalactâmicos (PBP) situadas na membrana celular, por mudança em sua estrutura. Este é o mecanismo de resistência do S. aureus às penicilinas resistentes a betalactamases e cefalosporinas (MRSA) e de alguns gonococos e pneumococos resistentes às penicilinas.

2. Diminuição da permeabilidade ao antibiótico dos poros da membrana, dificultando o acesso às PBP que se situam mais profundamente na membrana dos bastonetes gram-negativos. Este mecanismo é acompanhado da produção de betalactamases.

3. Produção de betalactamases, que determina inativação hidrolítica dos antibióticos. A produção de betalactamases pode ter codificação cromossômica ou extracromossômica, por plasmídeos ou transpossomos, o que confere transmissibilidade entre espécies. As cefalosporinas são relativamente estáveis frente às betalactamases de S. aureus, N. gonorrhoeae e H. influenza. A diminuição da ação das cefalosporinas mais novas (com exceção das de quarta geração) contra o S. aureus se deve à menor afinidade dessas drogas às PBP não modificadas da bactéria. As betalactamases de bastonetes gram-negativos de origem plasmidial conferem resistência às cefalosporinas, e as de geração mais recente são mais estáveis frente a elas. Existem aquelas de espectro alargado que conferem alta resistência a todas as cefalosporinas e ao aztreonam e são mais comumente encontradas em Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter sp., Serratia sp., Citrobacter freundii, Morganella e Providencia, que têm em seu cromossomo os gens para produção de betalactamases capazes de inativar as cefamicinas e cefalosporinas, incluindo as de terceira geração. Estes gens podem encontrar-se reprimidos e, portanto, incapazes de se expressar na

forma de produção enzimática. As cefalosporinas são capazes de produzir desrepressão gênica, induzindo a produção de enzimas inclusive no curso da terapêutica de uma bactéria inicialmente sensível. A cefoxitina e a tienamicina são os mais potentes indutores de betalactamases. Esta é uma das bases para a restrição do seu uso em ambiente hospitalar.

A hipersensibilidade é o efeito colateral mais comum e pode ocorrer de maneira cruzada com outros betalactâmicos. Outros efeitos adversos são aqueles comuns a todos os betalactâmicos.

Cefalosporinas de Primeira Geração. Boa atividade contra cocos gram-positivos, incluindo o S. aureus. Cobrem M. catarrhalis, H. ducreyi, N. gonorrhoeae e os bastonetes gram-negativos, como E. coli, Klebsiella sp. e Proteus mirabilis, especialmente os de origem comunitária. São ativas contra anaeróbios suscetíveis à penicilina (exceto Bacteroides sp.).

As que têm apresentação parenteral em nosso meio são a cefalotina e a cefazolina. A cefazolina produz menos flebite, pode ser usada por via intramuscular e tem uma meia-vida maior, podendo ser usada a cada oito horas. A opção entre as duas deve basear-se principalmente no custo e, caso este seja semelhante, os outros aspectos nortearão a opção.

As formas orais disponíveis são a cefalexina e o cefadroxil, sendo que o segundo tem meia-vida maior, possibilitando seu uso a cada 12 horas. Nenhum deles atinge nível tissular elevado. São apropriados para a terapêutica das infecções urinárias e de outros órgãos, quando já se encontrarem controladas ou forem de pequena gravidade. A opção entre as duas tem como base o custo final e a comodidade posológica.

Cefalosporinas de Segunda Geração. Apresentam espectro de ação idêntico ao das cefalosporinas de primeira geração, com melhor cobertura para os bastonetes gram-negativos aeróbicos e anaeróbicos. Passam a ser incluídas na cobertura de Proteus vulgaris, Providencia sp., Morganella sp. e Aeromonas sp. Os anaeróbios são bem cobertos mas, das drogas disponíveis em nosso meio, somente a cefoxitina cobre B. fragilis. Deve-se considerar a existência de cepas de anaeróbios resistentes, sendo preferível o uso de drogas mais ativas, como o cloranfenicol, metronidazol ou clindamicina nas infecções mais graves.

Temos disponível a cefuroxima (EV, IM) e a cefuroxima axetil (VO). A cefoxitina EV deve ser lembrada pela elevada capacidade de induzir a betalactamase. Este grupo é mais estável frente às betalactamases de H. influenzae do que as de primeira geração e tem algum papel na terapêutica das otites que não respondem às drogas de primeira linha (sulfa e amoxicilina).

Esse grupo de drogas é de uso limitado quando se leva em consideração o custo/benefício. Há um sem-número de drogas que, isoladas ou associadas, têm o mesmo espectro, com custo e risco (indução de betalactamases) menores para o paciente. Raramente se encontrará uma razão que justifique seu uso.

Cefalosporinas de Terceira Geração. São menos ativas do que as cefalosporinas de primeira e segunda gerações contra S. aureus e mais ativas contra os bastonetes gram-negativos, incluindo P. aeruginosa. Com relação aos outros germes, têm atividade igual à daquelas de segunda geração.

A cefotaxima tem ação modesta contra P. aeruginosa. É metabolizada a desacetil cefotaxima que, embora menos potente do que a droga de origem, tem meia-vida mais longa, o que permite o seu uso a cada oito horas, no caso de infecções moderadas. Cobre anaeróbios, inclusive 40% a 50% dos B. fragilis.

A cefodizima tem espectro semelhante ao da cefotaxima. É descrita ação imunomoduladora, cujo papel clínico é indefinido.

A ceftriaxona é a cefalosporina mais potente contra N. gonorrhoeae, N. meningitidis e H. influenzae. Sua farmacocinética, com meia-vida de oito horas e 90% de ligação protéica, permite que seja usada a cada 24 horas mesmo para infecções graves com risco de vida, com exceção da meningite (a cada 12 horas).

A ceftazidima é uma cefalosporina de terceira geração única. Tem baixa capacidade de induzir betalactamases e é pouco sensível às betalactamases cromossômicas. Tem baixa atividade contra S. aureus e Bacteroides fragilis. É a cefalosporina de escolha para a terapêutica de P. aeruginosa. Por sua boa penetração no SNC, é a droga de escolha para a terapêutica das meningites causadas por esse microrganismo.

Esse grupo pode ser dividido em duas partes: cefotaxima/cefodizima/ceftriaxona e ceftazidima. As três primeiras têm espectro semelhante, e a opção entre elas deve basear-se no custo final, exceto nas infecções do SNC, onde a ceftriaxona deveria ser a droga de escolha. A cobertura que conseguem dar contra o S. aureus garante relativa segurança para a cobertura empírica de infecções em que este agente pode ser a etiologia. A ceftazidima é única, sendo a droga de escolha quando se pensa em P. aeruginosa e bastonetes gram-negativos produtores de betalactamases cromossômicas ou plasmidiais, com exceção das plasmidiais de espectro alargado, que são raras e se associam mais freqüentemente à Klebsiella sp. Sua cobertura para S. aureus impede o seu uso como monoterapia empírica em situações em que este agente pode ser a etiologia.

A associação a aminoglicosídeos é sinérgica e diminui a indução de betalactamases. Deve ser usada especialmente na suspeita de P. aeruginosa, Enterobacter sp. e Serratia sp. por um período de três a cinco dias.

As cefalosporinas de terceira geração disponíveis por via oral são a cefixima e a cefpodoxima. A cefixima é ativa para Streptococcus pneumoniae, H. influenzae, Neisseria e muitas enterobacteriáceas, mas não é ativa para S. aureus e pode ser usada em dose única diária. A cefpodoxima tem o mesmo espectro anterior, mas com meia-vida mais curta.

Cefalosporinas de Quarta Geração. Este novo grupo, constituído pela cefpiroma e cefepima, apresenta características que o torna peculiar.

A cefpiroma tem atividade superior às de terceira geração quando se trata de estreptococos, S. aureus, Neisseria sp., H. influenzae e Enterobacteriaceae, mas possui menor atividade contra P. aeruginosa do que a ceftazidima.

Parece estável frente às betalactamases de espectro alargado. Penetra no SNC, mas o seu uso neste sítio é pouco estudado.

A cefepima possui características semelhantes à cefpiroma, exceto pela aparente melhor ação sobre P. aeruginosa.

Essas drogas podem ser de utilidade para a terapêutica de germes sensíveis apenas a ela, especialmente os bastonetes gram-negativos produtores de betalactamases alargadas.

Aztreonam

Este monobactâmico atua exclusivamente em bastonetes gram-negativos aeróbicos, incluindo muitas cepas de Serratia sp. e P. aeruginosa. Ele age sinergicamente com os aminoglicosídeos. Os mecanismos de resistência são os mesmos das cefalosporinas. Não induz betalactamases. Não tem reação de hipersensibilidade cruzada com os outros betalactâmicos, o que o torna uma opção nessa ocorrência.

A sua aplicabilidade clínica fica limitada pelo custo, pois possui espectro semelhante ao dos aminoglicosídeos, exceto pela cobertura de neissérias e hemófilos. Apesar da maior toxicidade, os aminoglicosídeos são infinitamente mais baratos.

Tienamicinas

O imipenem acompanha-se de uma associação fixa com a cilastatina, que diminui sua excreção renal. Possui um espectro de ação amplo, com grande potência, que inclui todos os cocos gram-positivos,

exceto o S. aureus meticilino-resistente e o Enterococcus faecium; todos os bastonetes gram-negativos, com exceção da Legionella sp. e X. maltophilia, e todos os anaeróbios. Possui elevada resistência às betalactamases, tanto de origem cromossômica quanto plasmidial, mas é um potente indutor de betalactamases.

O meropenem apresenta o mesmo espectro do imipenem e tem como vantagens apresentar um índice menor de convulsões, melhor penetração no sistema nervoso central e capacidade menor de induzir betalactamases. Como efeitos colaterais, citam-se as reações alérgicas, neutropenia, trombocitopenia, parestesia, aumento de transaminases, fosfatase alcalina e LDH. A apresentação IM não pode ser usada na faixa pediátrica, assim como na insuficiência renal com clearance < 50 ml/min.

O seu uso restringe-se a pacientes com bactérias cujo único antimicrobiano eficaz seja uma tienamicina e à terapêutica empírica de pacientes já submetidos a inúmeros cursos de antimicrobianos e, portanto, sujeitos a infecções por germes com resistência múltipla. Um erro relativamente comum é o uso de antibióticos de última geração naqueles pacientes em estado extremamente grave. É bom lembrar que não há relação entre a gravidade do quadro infeccioso e a resistência bacteriana aos antibióticos, ou seja, um pneumococo multissensível determinará quadros tão graves quanto uma Pseudomonas multirresistente na dependência de outros fatores, como mecanismo de defesa do hospedeiro, retardo na intervenção terapêutica, suporte hemodinâmico inadequado e intensidade e qualidade da reação orgânica ao agente agressor (caráter individual).

Macrolídeos

São drogas bacteriostáticas que agem ligando-se à subunidade 50S do ribossomo, alterando a síntese protéica. Possuem ampla interação medicamentosa, como a elevação do nível plasmático de teofilina, digoxina, warfarin, carbamazepina e ciclosporina, e prolongamento do intervalo QT naqueles pacientes em uso dos anti-histamínicos astemizol e terfenadine. Os efeitos colaterais mais comuns se referem ao trato gastrointestinal, com diarréia, náuseas e vômitos, sendo mais raros com a azitromicina e a claritromicina.

A forma venosa da eritromicina pode produzir flebite, o que é minimizado pela sua diluição em pelo menos 250 ml de solução salina. Raramente podem ocorrer surdez transitória e torsade de pointes. A hepatite colestática é própria do estolato.

A eritromicina é a droga de escolha para as infecções estreptocócicas e estafilocócicas um caso de alergia aos betalactâmicos. É a droga de escolha para Legionella sp. e Micoplasma sp.

A claritromicina é quatro vezes mais potente do que a eritromicina para estreptococo e S. aureus meticilino-sensível. Nenhuma delas é útil para o S. aureus meticilino-resistente. É mais ativa contra Moraxella e H. influenzae. Apresenta boa atividade contra o Mycobacterium avium. Ademais, é similar à eritromicina. Encontra-se disponível nas formas oral e venosa.

A azitromicina é mais ativa do que as duas anteriores para H. influenzae e Moraxella, sendo semelhante à claritromicina no que se refere às outras bactérias.

Glicopéptides Vancomicina

Este antigo antimicrobiano que age na síntese da parede celular mostra-se útil no tratamento de infecções por estreptococos, S. epidermidis e S. aureus meticilino-sensível e resistente. É a droga de escolha quando se trata de S. aureus meticilino-resistente, Enterococcus faecium, E. faecalis, quando resistentes à penicilina, e Clostridium difficile.

Os enterococos penicilina e vancomicina-resistentes vêm se tornando um grave problema nos Estados Unidos, e para eles não há terapêutica definida. A resistência é mediada por plasmídeos. Nas infecções por enterococos a associação com gentamicina é sinérgica e sabidamente benéfica.

Nas infecções por S. aureus de resposta terapêutica lenta, a associação de gentamicina mostra-se de valor.

Deve ser usada por via oral nas infecções por Clostridium difficille, e a segunda escolha para evitar a emergência de Enterococcus vancomicina-resistente. A primeira é o metronidazol. A restrição de seu uso é essencial para evitar a emergência de resistência. A grande arma é o controle da ocorrência de S. aureus meticilino-resistente, que se constitui na principal indicação da droga.

É de eliminação renal, o que a torna economicamente interessante na insuficiência renal. Pode ocorrer a síndrome do homem vermelho (hiperemia, calor difuso) e até mesmo choque por liberação de histamina com a infusão venosa rápida (a infusão deve ser em 45 minutos a uma hora). Neurotoxicidade, especialmente auditiva dose-dependente, muitas vezes irreversível, pode ocorrer. A insuficiência renal é transitória e incomum, hoje, com as preparações mais puras. Raramente são observadas com leucopenia, trombocitopenia e eosinofilia.

Teicoplanina

Apresenta espectro, indicações e limitações idênticos aos da vancomicina. Tem como vantagens o fato de ser usada em dose única

diária, a possibilidade de se utilizar a via muscular e a menor incidência de efeitos colaterais. Tem baixa penetração no SNC, o que limita seu uso no tratamento de infecções nessa topografia.

A dose terapêutica para infecções profundas, para que se atinja o mesmo índice de cura da vancomicina, é de 400 mg/dia. Recente revisão de 200 trabalhos sugere doses de 10 a 12 mg/kg/ dia para maximizar os resultados.

A opção entre a vancomicina e a teicoplanina deve ter como base, além dos aspectos farmacológicos, o custo e o perfil de sensibilidade ao antibiograma, uma vez que não há 100% de correlação entre as duas drogas.

Aminoglicosídeos

São bactericidas que atuam no ribossomo, interferindo com a síntese protéica. Atuam em S. aureus, Enterococcus sp., H. influenzae, E. coli, Klebsiella sp., Enterobacter sp., Serratia sp., Pseudomonas aeruginosa e Proteus sp. Não atuam em anaeróbios. Não devem ser usados isoladamente na terapêutica dos cocos gram-positivos, pois os betalactâmicos são bem mais eficazes.

O mecanismo de resistência mais comum é de origem plasmidial por enzimas inativadoras, às quais a amicacina se mostra mais resistente. A alteração do sítio de ligação ao ribossomo é rara e peculiar à E. coli, assim como a diminuição da permeabilidade é própria do S. aureus. O Enterococcus sp. pode apresentar qualquer um dos mecanismos.

Os efeitos colaterais mais comuns são a ototoxicidade coclear ou vestibular relacionada com o uso prolongado e a associação aos diuréticos de alça. O bloqueio neuromuscular pode ocorrer com a infusão venosa rápida. Deve se fazer a infusão em, no mínimo, uma hora. A nefrotoxicidade se relaciona com a manutenção de um nível de platô elevado.

A posologia habitual são doses fracionadas, mas o uso de dose única diária é aplicável em algumas situações clínicas e é menos nefrotóxica, de menor custo e de maior comodidade posológica. A base do seu uso é o efeito pós-antibiótico longo dessas drogas. Bactérias expostas à droga continuam a morrer por várias horas, mesmo que o nível sérico caia abaixo do ideal. As células tubulares renais são capazes de incorporar o aminoglicosídeo. A droga é incorporada por um sistema ativado por "gatilho" que dispara de acordo com o nível sérico e há um sistema de secreção tubular quando o nível se encontra abaixo do gatilho. É através desse mecanismo de incorporação que ocorre a lesão tubular. Com o uso da dose única o nível sérico fica abaixo do gatilho por mais tempo,

determinando menor incorporação tubular e, com isto, menor nefrotoxicidade. A dose total diária é dada de uma única vez, por via venosa ou muscular. Encontra-se bem estabelecida essa posologia em pacientes não-neutropênicos nas seguintes situações: sinergismo com betalactâmicos, pielonefrite desde o início do tratamento e, nos outros sítios, após o controle do quadro clínico.

Os aminoglicosídeos continuam a ser drogas de primeira linha contra os germes sensíveis a elas. São eficazes, baratas e com baixo potencial de produzir resistência no ambiente hospitalar ao contrário das cefalosporinas.

Cloranfenicol

Esta droga atua na síntese protéica através de ligação ao ribossomo. É bactericida para S. pneumoniae, Haemophilus sp., N. meningitidis, todos os anaeróbios, altamente ativa para Salmonella sp., Rickettsia sp., e atua em P. mallei, P. pseudomallei e Mycoplasma e outros germes intracelulares, como clamídia e bartonela. É bacteriostático para S. aureus. A resistência é incomum, com a exceção de Salmonella sp. em áreas endêmicas.

O efeito colateral mais freqüente é a inibição transitória e reversível da medula óssea e mais raramente podem ocorrer neurite e hipersensibilidade. O grande estigma da droga encontra-se na aplasia de medula. A incidência deste problema não se encontra bem definida, variando na literatura de 1:30.000 a 1:60.000. Esta incidência é semelhante aos óbitos determinados por anafilaxia à penicilina. Portanto, não há razões para preteri-la quando se tratar de terapêutica para germes suscetíveis a ela.

Sua grande aplicação reside nas infecções que envolvem anaeróbios, Haemophilus sp., em especial com o aumento das cepas produtoras de betalactamase, pneumococo, Rickettsia sp. e Salmonella sp. A terapêutica empírica das meningites e pneumonias que envolvem crianças de 2 meses a 5 anos e nos maiores de 60 anos é um vasto campo para sua aplicação.

Clindamicina

Apresenta o mesmo mecanismo de ação do cloranfenicol, sendo um anaerobicida excepcional, além de cobrir S. aureus e estreptococos.

Seus efeitos colaterais mais freqüentes são alergia, diarréia (20%), hepatotoxicidade e, raramente, neutropenia, trombocitopenia e colite pseudomembranosa. Sua grande aplicação é nas infecções anaeróbicas; seu custo deve ser comparado com o do cloranfenicol e do metronidazol. Tem uso limitado nas endocardites por anaeróbios,

por ser bacteriostática para Bacteroides nessa situação. Não é indicada para terapêutica do SNC por não penetrar na barreira hematoencefálica. Também penetra pouco nos seios paranasais.

Metronidazol

Atua sobre anaeróbios, Trichomonas, Giardia e Entamoeba. A emergência de resistência é rara. Não atua nos anaeróbios cocos gram-positivos que se encontram com freqüência envolvidos nas infecções da cavidade oral, pele, trato genital, perfurações esofágicas e pneumonias aspirativas. Nessas situações clínicas a opção pelo cloranfenicol ou clindamicina é mais adequada. Os efeitos colaterais são raros e incluem náusea, vômito e alteração dissulfiram-símile; tem efeito teratogênico potencial. Possui ótima absorção oral e retal, e a troca da via venosa por estas vias é bastante segura.

Quinolonas

São drogas bactericidas que atuam na síntese de DNA. A resistência é, em geral, de origem cromossômica com mudança do sítio de ligação da droga. Ocorre com mais freqüência com o S. aureus meticilino-resistente e P. aeruginosa. Apresentam boa ação e se prestam para a terapêutica de S. aureus meticilino-sensível, Legionella sp., S. epidermidis, Chlamydia, Mycoplasma pneumoniae, N. gonorrhoeae, M. catarrhalis, E. coli, Klebsiela sp., Enterobacter sp., Serratia sp., Salmonella sp., Shighela sp., Proteus sp., Providencia sp., Morganella sp., Citrobacter sp., Aeromonas sp. e Acinetobacter sp. Os anaeróbios não são cobertos, e a P. aeruginosa só é coberta pela ciprofloxacina.

As quinolonas de primeira geração poderiam ser divididas na ciprofloxacina, que cobre P. aeruginosa, e nas outras que não cobrem este germe de maneira adequada. Portanto, a opção pela ciprofloxacina só se justifica se seu preço for inferior ao das outras ou se houver suspeita de P. aeruginosa como agente etiológico. A norfloxacina tem baixa absorção VO, só atingindo níveis adequados nas vias urinárias, próstata e luz intestinal.

A forma venosa é disponível para a pefloxacina, ciprofloxacina e ofloxacina e deve ser imediatamente abandonada quando a via oral estiver disponível. Elas apresentam uma porcentagem de absorção por via oral incomum, chegando a 100% com a pefloxacina, o que torna indiferente, para a obtenção de nível terapêutico, a via de administração. Isto minimiza sobremaneira o custo terapêutico. É bom lembrar que, com exceção da P. aeruginosa, reservada para a ciprofloxacina, todas garantem cobertura idêntica, o que permite iniciar com uma quinolona venosa de menor custo e continuar a terapêutica com outra, desde que seja economicamente interessante (p. ex., inicia-se com pefloxacina EV e continua-se com ciprofloxacina VO, que no momento é mais barata). Atitude similar é usada com os

betalactâmicos, quando se passa da oxacilina para a cefalexina oral, na terapêutica das infecções estafilocócicas.

A segurança das quinilonas na gravidez não é estabelecida. Produzem lesões nas cartilagens epifisárias de animais jovens, e sua segurança na fase de crescimento não se encontra estabelecida. A experiência pediátrica, embora pequena, não detectou lesões definitivas. Somente na fibrose cística seu uso encontra-se liberado para crianças. Vai-se acumulando cada vez mais evidências de que seu uso em pediatria é seguro. Os efeitos colaterais mais freqüentes são do trato gastrointestinal, neurológico com convulsão e alucinação, raramente leucopenia, eosinofilia e uma síndrome rara, constituída de hemólise, coagulação intravascular disseminada e insuficiência renal de mecanismo desconhecido. Foi descrita ruptura espontânea de tendão. Aumenta a meia-vida da teofilina, levando à toxicidade desta.

A sua aplicabilidade é bastante ampla. Nas infecções urinárias, deveriam ficar reservadas para os casos produzidos por bactérias sensíveis apenas a elas, deixando-se a grande maioria dos casos para drogas de primeira linha altamente eficazes, como os aminoglicosídeos e a sulfatrimetoprim.

Elas devem ser preservadas, não sendo utilizadas em quadros onde drogas de primeira linha são eficazes (sinusite, DPOC infectada, infecção urinária etc.).

Nas infecções osteoarticulares são possíveis ótimos resultados com a forma oral, tanto nas afecções por bastonetes gram-negativos (cipro 750 mg bid) quanto por S. aureus. Apresentam ótimos resultados na terapêutica das diarréias, cobrindo Salmonella sp., Shigella sp., E. coli, C. jejuni, Y. enterocolitica. Podem ser usadas em tratamento de prostatite, nas doenças sexualmente transmissíveis e nas afecções peritoneais e de partes moles.

As novas quinolonas (p. ex., levofloxacina) têm ótima cobertura contra pneumococo, podendo constituir-se em opção para aquelas regiões com elevada resistência à penicilina.

Sulfametoxazol/Trimetoprim

Esta associação bacteriostática sinérgica interfere na cadeia de síntese do ácido fólico.

É utilizada principalmente nas infecções urinárias, dos seios da face, brônquicas comunitárias e nas infecções por P. carinii. Os efeitos colaterais mais freqüentes são a hipersensibilidade, anemia megaloblástica, leucopenia, trombocitopenia e, raramente, supressão medular.

Tetraciclinas

Encontram-se disponíveis a tetraciclina, a doxiciclina e a aminociclina. Agem na subunidade 5S do ribossomo, impedindo a síntese protéica e tendo uma ação bacteriostática. A aminociclina e a vibramicina apresentam meia-vida mais longa, permitindo uma maior comodidade posológica, além de terem maior atividade bacteriostática e apresentarem espectro alargado, cobrindo anaeróbios e aeróbios gram-positivo e gram-negativo.

Seu campo de ação encontra-se na cobertura de anaeróbios em infecções leves de partes mole e nas infecções por clamídia, micoplasma e rickéttsia. Seu uso encontra-se contra-indicado em crianças pela ação de escurecer definitivamente os dentes, são ainda hepatotóxicas, nefrotóxicas, além de poderem desencadear sintomas gastrointestinais e alterações neurológicas sensoriais e pseudotumor cerebral.

Estreptograminas

A combinação antimicrobiana quinupristina/dalfopristina é o primeiro agente de uma nova classe de antibióticos pertencentes à família macrolídeos-lincosamidas: as estreptograminas. Seu uso foi liberado em 1999, nos Estados Unidos, para o tratamento de sepse por Enterococcus faecium vancomicina-resistente, assim como para infecções de pele e partes moles causadas por Staphylococcus aureus meticilino-sensível (MSSA) ou Streptococcus pyogenes; estudos clínicos tiveram continuidade ainda durante o ano 2000.

Os dois antibióticos atuam sinergicamente, interferindo na síntese protéica, ligando-se à subunidade 50S ribossomal: a dalfopristina inibe a fase inicial e a quinupristina a fase final da formação da proteína bacteriana. A resistência antimicrobiana está associada à resistência a ambos os componentes.

As estreptograminas são bactericidas ou bacteriostáticas e apresentam atividade contra uma ampla variedade de bactérias gram-positivas; concentração inibitória mínima (CIM) de 2 mg/litro ou menos indica sensibilidade. São bacteriostáticas contra Enterococcus faecium vancomicina-resistente (CIM90 1 a 4 mg/l) e praticamente inativas contra E. faecalis (CIM90 de 4 a 32 mg/l). São bactericidas contra MSSA e Streptococcus pyogenes. Estudos preliminares sugerem atividade contra MRSA, S. agalactiae, Corynebacterium jeikeium, S. epidermidis e S. pneumoniae.

São ativas in vitro, entre outros, contra espécies de Mycoplasma (incluindo M. pneumoniae), Chlamydia trachomatis, L. monocytogenes e Bacteroides spp. H. influenzae é moderadamente suscetível.

A dose usual recomendada para infecções graves é de 7,5 mg/kg de peso corporal, administrada via venosa em soro glicosado a 5%,

durante um período de 60 minutos a cada 8 ou 12 horas. Alguns estudos sugerem doses de 4,5 a 6 mg/kg a cada 12 horas para pneumonia pneumocócica e erisipela de membros inferiores. Não é necessário ajuste de dose nos idosos, obesos ou em pacientes com disfunção renal ou em diálise peritoneal. Experiência limitada em pacientes pediátricos também tem demonstrado ser desnecessário o ajuste de doses nessa faixa etária.

As estreptograminas são rapidamente distribuídas para os tecidos; não penetram no sistema nervoso central e não atravessam a barreira placentária em concentrações significativas. São primariamente eliminadas pela bile.

O efeito adverso mais comum tem sido inflamação no sítio de administração. Outros efeitos observados foram náusea, vômito, diarréia, artralgia, mialgia, fraqueza muscular e rash cutâneo.

A interação medicamentosa relatada é com a ciclosporina (aumento de três vezes na concentração sérica do imunossupressor).

Esta nova classe de antimicrobianos deve ser reservada para uso em infecções graves, com risco de vida, para as quais não haja terapêutica alternativa.

Oxazolidinonas

As oxazolidinonas são um novo grupo de antibióticos sintéticos, disponibilizado para uso clínico no ano 2000, na terapêutica de infecções por microrganismos gram-positivos, especialmente patógenos multirresistentes, como enterococo vancomicina-resistente e MRSA.

São inibidores da síntese protéica, ligando-se à subunidade ribossomal 50S, mas seu mecanismo de ação ainda não está plenamente estabelecido. Esta ligação é competitivamente inibida pelo cloranfenicol e pela lincomicina.

São bacteriostáticos para uma variedade de bactérias, especialmente as gram-positivas, incluindo MRSA, estafilococo coagulase-negativo, Enterococcus spp. vancomicina-resistente e pneumococo penicilina-resistente. Foi relatada sensibilidade para M. tuberculosis.

A linezolida é o antibiótico pertencente a esta classe disponível no nosso meio. É completamente absorvida pelo trato digestivo, possibilitando a transição da terapêutica venosa para a oral. A dose recomendada para adultos, tanto EV quanto oral, é de 600 mg a cada 12 horas. Não é necessário ajuste de doses na insuficiência renal, nos idosos e na disfunção hepática leve a moderada. Deve ser administrada dose suplementar após hemodiálise. Tem baixa penetração no sistema nervoso central e nos ossos (14% a 23% da

concentração plasmática em modelos animais). Estudos de metabolismo indicam que 80% a 85% da droga são eliminados na urina e 7% a 12% nas fezes.

Os eventos adversos mais comuns são os relacionados com o trato gastrointestinal. Relato de descoloração da língua e cefaléia (2,5%), e relato de fibrilação atrial, um de disfunção hepática e outro de pancreatite.

A linezolida está indicada nas infecções por microrganismos gram-positivos multirresistentes, nas quais não haja alternativa terapêutica.

Anfotericina B

Este antifúngico poliênico atua alterando a permeabilidade celular a partir da ligação a moléculas de ergosterol da membrana celular.

Apresenta baixa absorção por via oral, baixas concentrações no SNC, e seu metabolismo e excreção são pouco entendidos, mas não exige ajuste na insuficiência renal. Possui nefrotoxicidade dose-dependente por produzir isquemia glomerular e venular por vasoconstrição. Produz alterações tubulares com perda de bicarbonato, acompanhada da perda de potássio para manter o ânion gap (acidose tubular renal). Há anemia por provável inibição da produção de eritropoetina. Produz náusea, vômitos, anorexia, flebite e, raramente, leucopenia e plaquetopenia. Durante a infusão podem ocorrer febre, calafrios e queda de pressão arterial, o que pode ser minimizado com pré-medicação com antitérmico e/ou 25-50 mg de hidrocortisona e/ou meperidina.

O uso da dose-teste de 1 mg, infundida em 30 minutos antes de iniciada a terapêutica, é recomendado, porém já está em desuso, uma vez que a reação anafilática é idiossincrática e não-dose-dependente, mas o fato é que pacientes com doença rapidamente progressiva devem receber dose plena já nas primeiras 24 horas.

A dose diária é de 0,5 a 1 mg/kg/dia, e se a opção for por dias alternados, deve-se dobrar a dose diária, não ultrapassando a dose de 1,5 mg/kg/dia. A manutenção da dose diária quando usada em dias alternados é um erro relativamente comum.

A apresentação da droga em dispersão coloidal (complexo de anfotericina B e sulfato de colesterol na relação 1:1) é ligeiramente menos tóxica.

A relação custo-benefício dessa apresentação encontra-se por ser estabelecida.

Fluconazol

Este antifúngico tem ótima absorção oral, atingindo bom nível em todos os tecidos, incluindo o SNC. Tem excreção renal, devendo a dose ser ajustada na insuficiência renal. É bem estabelecido o seu uso no tratamento da meningite criptocócica e na cândida cutaneomucosa. Há dados na literatura mostrando que pacientes com mais de 12 anos, não-neutropênicos com candidíase sistêmica, apresentam os mesmos índices de cura, quando seu uso é comparado com o de anfotericina B. Os efeitos colaterais mais comuns se referem ao trato digestivo e à hipersensibilidade. Como age inibindo a síntese do ergosterol, atua como antagônico à anfotericina B.

Antibióticos Profiláticos

Uma das maiores aplicações dos antimicrobianos destina-se na profilaxia. O seu uso aplica-se a um sem-número de situações clínicas (doença valvular cardíaca, proteção após a exposição a doenças de grande infectividade) e cirúrgicas, produzindo uma indiscutível revolução nesses campos. Não se pode esquecer os grandes benefícios que esse tipo de aplicação trouxe para o paciente. É certamente aqui que se situa a melhor relação custo-beneficio desses agentes. Este enorme benefício e o elevado zelo de muitos clínicos e cirurgiões em relação aos seus pacientes provocam o uso inadequado nessas situações. Os erros mais freqüentes são:

1. O uso de drogas para cobrir germes improváveis para aquela situação clínico-cirúrgica. Em geral, há tendência a se usar um espectro maior do que o necessário, privilegiando drogas de última geração, com base na impressão de que esta atitude estaria conferindo maior proteção ao paciente. Infelizmente isto não ocorre, e só expõe o paciente a um maior risco de efeitos colaterais e seleção de flora.

2. O uso dos antibióticos por um período mais longo do que o recomendado, na esperança de se conseguir maior segurança. Infelizmente, trabalhos experimentais elegantemente controlados demonstram a inutilidade de tal tentativa, e os riscos desse uso são um fato real e bem-documentado.

3. O não-uso no momento em que este é mais eficaz. Nas indicações cirúrgicas esse momento é antes da incisão da pele e varia com as diversas indicações clínicas. Por diversas razões esse uso na hora certa não ocorre.

4. Não ministrar doses suplementares nos procedimentos de longa duração, ou com sangramento excessivo.

Podemos observar que esses erros são oriundos do esforço para oferecer o que há de melhor para o paciente, protegendo-o ao máximo. Outra causa de erro é a dificuldade em lembrar-se dos inúmeros esquemas propostos para uma enorme variedade de situações. Esses aspectos transformam a profilaxia em um importante campo para os enganos, devendo por isto ser alvo prioritário do sistema de auditoria de antibióticos.

Os inúmeros esforços dos serviços de controle de infecção hospitalar para obter a adesão ao uso correto de antibióticos profiláticos muitas vezes levam o corpo clínico a pensar que os profissionais que os compõem são contrários à quimioprofilaxia, o que se constitui em outro perigoso engano.

É necessário demonstrar os enormes benefícios do uso correto e os riscos oriundos do mau uso e determinar claramente os limites. O grande desafio é fornecer uma profilaxia com características de qualidade, ou seja, o esquema certo, para a pessoa certa, na quantidade certa e na hora certa.

Antibioticoprofilaxia Cirúrgica

Os antimicrobianos produziram verdadeira revolução na cirurgia. Com essas drogas o nível de segurança da intervenção aumentou significativamente, diminuindo a morbimortalidade ligada aos procedimentos. Os benefícios foram de tal monta que se passou a valorizar menos algumas das práticas preventivas essenciais (anti-sepsia de campo, escovação das mãos etc.), com base na falsa segurança que essas drogas introduziram. Este é certamente um dos efeitos indesejáveis da quimioprofilaxia, não-mensurado, de maior importância. Nenhuma medida isolada pode substituir as diversas ações necessárias para se evitar a ocorrência de infecção do sítio cirúrgico (ver apêndice – tabelas de rotinas). As medidas necessárias vão desde a correta indicação do procedimento, preparo pré-operatório, disponibilidade de materiais e equipamentos em condições de esterilidade, até o conjunto de ações próprias do per e pós-operatório.

Alguns conceitos norteiam a antibioticoprofilaxia cirúrgica. O seu conhecimento permite a otimização do uso. Sabe-se que as bactérias contaminam sempre uma ferida cirúrgica. O que varia com o tipo de cirurgia e com os cuidados pré e peroperatórios é o tamanho desse inóculo. É exatamente da relação entre virulência do agente, tamanho do inóculo e defesas do paciente que se determina a ocorrência ou não de infecção. As bactérias são semeadas no espaço intersticial da ferida cirúrgica e são presas dentro de coágulos de fibrina ou em pequenos hematomas.

Os antibióticos devem, portanto, atingir níveis ótimos no interstício e nesses coágulos para que a profilaxia seja eficaz. Nesses coágulos de

fibrina e hematomas a relação entre sua superfície e volume é muito baixa, o que dificulta a penetração do antibiótico, não permitindo que níveis adequados da droga sejam alcançados no seu interior. No entanto, se o antibiótico estiver presente no soro enquanto a coagulação está ocorrendo, a droga será adicionada antes do processo se completar, determinando bons níveis de antibiótico no interior dos coágulos e inativando as bactérias que porventura estejam presentes no seu interior. Com base nestas evidências, fica clara a necessidade de um bom nível sérico no momento em que se faz a incisão da pele. Caso isto não ocorra haverá formação de coágulos sem antibiótico, permitindo a sobrevida bacteriana por um longo período. Tão logo as condições tissulares permitam, elas se multiplicarão, produzindo o quadro infeccioso. Estas são as bases para se recomendar o uso do antibiótico por via venosa, antecedendo a incisão de pele, permitindo que a droga esteja no pico sérico naquele momento. É inútil o uso prolongado, levando-se em conta que a penetração nos coágulos é escassa .

Essas bases da profilaxia foram estabelecidas em estudos animais, realizados por Burke, em 1961, com inóculos padronizados de S. aureus, que mostraram a enorme diferença de eficácia à medida que a dose de antibiótico se distanciava do pré-operatório em direção ao pós-operatório. Quando ministrado após três horas da incisão, a eficácia dos antibióticos era desprezível.

Indicações

Encontra-se indicado o seu uso se o risco de infecção incisional for maior do que 5% (feridas potencialmente contaminadas e contaminadas – nas infectadas, o uso do antibiótico é terapêutico). Nos procedimentos de muito baixa incidência, a relação risco-beneficio não justifica seu uso.

Outra boa indicação compreende aqueles procedimentos em que, caso ocorra infecção, as conseqüências possam ser graves ou ameaçadoras à vida. Aqui se enquadram as cirurgias cardíacas e do sistema nervoso central, assim como as oftalmológicas.

Os pacientes imunossuprimidos apresentam elevado risco de infecção incisional, o que justifica o emprego de antimicrobianos nessa subpopulação.

Diretrizes

Deve-se usar a via endovenosa e completar a infusão do antibiótico 30 minutos antes do início da cirurgia (na indução anestésica), para que a droga esteja no pico no momento da incisão.

Não se deve alterar a dose única em presença de insuficiência renal.

Nos procedimentos prolongados ou com perda importante de sangue (mais de um litro), deve-se administrar uma segunda dose, especialmente em cirurgia cardíaca com circulação extracorpórea e ortopédica com prótese.

Na maioria dos procedimentos usa-se cefalosporina de primeira geração. Caso seja necessária uma segunda dose, o intervalo será de duas horas para a cefalotina e de três horas para a cefazolina, ou o intervalo de uma ou duas meias-vidas da droga escolhida para a profilaxia.

Os antibióticos não devem ser dados por longos períodos, pois aumentam o custo e o risco de efeitos colaterais, promovem emergência de bactérias resistentes e não apresentam qualquer benefício.

A seguir encontram-se sugestões de antibioticoprofilaxia para vários procedimentos cirúrgicos.

Os procedimentos não-mencionados não apresentam indicação para uso.

Indicações – Esquemas de Antibioticoprofilaxia Cirúrgica

Antibioticoprofilaxia Cirúrgica para Adultos

(Ver Quadro 13-1,

Quadro 13-2,

Quadro 13-3

O uso de antimicrobianos pode ser útil para prevenir doenças tanto nos pacientes como nos trabalhadores da área de saúde (ver Prevenção das Infecções Nosocomiais Ocupacionais).

e Quadro 13-4)

Antibioticoprofilaxia Clínica (Quadro 13-5)

Terapêutica das Infecções Bacterianas

(ver Quadro 13-6,

Quadro 13-7,

Quadro 13-8,

Quadro 13-9,

Quadro 13-10,

Quadro 13-11,

Quadro 13-12,

Quadro 13-13

e Quadro 13-14)

Endoftalmite

(ver Figura 1)

Tratamento das Infecções Fúngicas

(ver Quadro 13-17,

Quadro 13-18)

Infecções Parasitárias Por Protozoários Intestinais

(ver Quadro 13-20)

Diagnóstico Diferencial de Febre e Infiltrados Pulmonares em Receptores de Transplante de Órgãos

(ver Quadro 13-21)

Infecções no Paciente Imunodeprimido

(ver Quadro 13-19)

Paciente HIV – Positivo

(ver Quadro 13-22)

Prevenção da Transmissão Vertical do HIV Materno-Fetal

• Esquema longo (escolha):

Iniciar a partir da 14a semana de gravidez

AZT

Pré-Natal: 100 mg VO 5 vezes ao dia, ou

300 mg VO 2 vezes ao dia

Intraparto: 2 mg/kg EV por 1 hora e seguir com 1 mg/kg/hora EV até o parto

Pós-parto: RN – 2amg/kg/dose VO de 6/6h a partir da 8a hora de vida, por 6 semanas

• Esquema curto

A partir da 36a semana de gravidez

AZT intraparto 300 mg VO de 3/3h até o parto

RN: iniciar até 48 horas de vida 2 mg/kg VO de 6/6h ou 1,5 mg/kg EV de 6/6h

• Se a gestante estiver em uso de anti-retrovirais antes de engravidar, suspendê-los e reiniciá-los a partir da 12a-14a semanas

• Evitar o uso de indinavir e efavirenz

AZT deve sempre fazer parte do esquema terapêutico

Terapia Associada ao Corticosteróide

Indicações:

• Gradiente arterioalveolar de O2 > 35 mmHg

• Ou, PaO2 < 70 mmHg com Fio2 = 21%

Dose (pacientes > 13 anos de idade)

• Prednisona:

1o ao 10o dia: 40 mg VO, 1 vez ao dia

11o ao 21o dia: 20 mg VO, 1 vez ao dia

Profilaxia para pneumonia por Pneumocystis carinii (PPC) em paciente HIV-positivo

Fim