Validação dos Processos de Limpeza: um olhar na praticabilidade em indústrias de medicamentos

Alan Paulo Paulino

RESUMO

A validação é parte integrante do conjunto de normas que dita as boas práticas de fabricação de medicamentos. O processo, quando validado e documentado, apresenta confiabilidade e reprodutividade. Dentro disso, destaca-se a validação dos processos de limpeza, que visa assegurar que resíduos de produtos fabricados, resíduos do próprio agente de limpeza e até mesmo resíduos microbiológicos estejam dentro dos limites aceitáveis após a execução dos procedimentos de limpeza. Para isso, alguns critérios e limites devem ser estabelecidos. Validar todos os processos de limpeza dentro de uma indústria seria um processo demorado e que inviabilizaria a conclusão de forma eficiente e responsável. Sendo assim, algumas estratégias para reunir produtos e equipamentos foram definidas, uma vez que quando o processo de limpeza de um produto considerado como pior caso estiver validado, isso ensejará na validação dos outros produtos. Este trabalho mostra uma pequena revisão do que está sendo aplicado nas indústrias de medicamentos em relação a este assunto de suma importância para se garantir a realização das boas práticas de fabricação de medicamentos com um foco exclusivo na saúde e bem estar do paciente usuário do medicamento.

Palavras chaves: Validação; Limpeza; Critérios; Medicamento.

1. INTRODUÇÃOO medicamento, por ser fundamental para a vida do ser humano ao longo de sua

história, necessita de cuidados especiais e específicos em sua composição. Em boa parte do

mundo, várias normas estabelecidas direcionam o processo de fabricação dos medicamentos

para sua eficácia e integridade nos mais diversos tipos de tratamento de saúde. A validação

dentro de um laboratório produtor de tais medicamentos é um mecanismo que assegura que

um sistema de fabricação encontre-se em um grau capaz de proporcionar de uma forma

consistente e constante produtos medicamentosos, suportando todas as exigências

farmacêuticas, para estabelecer um alto padrão de qualidade na produção das medicações.

(hannabrasil.com).

Uma vez que desempenha esforço documentado de uma empresa, a Garantia da

Qualidade se torna importante para garantir que seus produtos e serviços estejam dentro de

padrões exigidos internamente, pelos clientes e pela legislação em vigor para que possam ser

utilizados para os fins propostos (Brasil, 2003).

A qualidade dos medicamentos é de responsabilidade do fabricante, assegurando os

requisitos estabelecidos em seu registro, a adequação aos fins ao quais se destinam e que não

coloquem os pacientes em risco por apresentar qualidade, segurança ou eficácia indevida.

Deve haver um sistema de Garantia de Qualidade totalmente estruturado e corretamente

implementado, que incorpore as Boas Práticas de Fabricação, para que o objetivo de

qualidade seja atingido de forma confiável. (Brasil, 2003).

Boas Práticas de Fabricação é a parte da Garantia da Qualidade que certifica que os

produtos são consistentemente produzidos e controlados, com padrões de qualidade

apropriados para o uso pretendido e requerido pelo registro. O cumprimento das BPF está

dirigido primeiramente à diminuição dos riscos inerentes a qualquer produção farmacêutica,

os quais não podem ser detectados através da realização de ensaios nos produtos terminados.

Os riscos são constituídos essencialmente por: contaminação-cruzada, contaminação por

partículas e troca ou mistura de produto (Brasil, 2003).

Os estudos de Validação constituem parte essencial das BPF e parte integrante da

Garantia da Qualidade (Brasil, 2003). Um dos mais importantes princípios da Validação é

estabelecer evidências documentadas que prove um alto grau de garantia a um processo

especifico, garantindo consistentemente que o produto esteja de acordo com as normas de

qualidade (FDA, 1987).

A Validação se define como um ato documentado que atesta que qualquer

procedimento, processo, equipamento, material, operação ou sistema, realmente conduz aos

resultados esperados. Ao contrário de muitos outros requisitos das BPF, a Validação por si só,

não melhora os processos. Ela

apenas pode confirmar ou não, dependendo do caso, que o processo foi adequadamente

desenvolvido e que se encontra sob controle (Brasil, 2003).

A Validação envolve o estudo sistemático das instalações, sistemas e processos com o

objetivo de determinar se os mesmos desempenham suas funções de forma adequada e

consistente, conforme especificado. Uma operação validada assegura a produção de lotes

uniformes que atendem às especificações requeridas. Permite também aperfeiçoar os

conhecimentos dos processos produtivos e, desta forma, assegurar que os processos

encontram-se sob controle; diminuir os riscos de desvio de qualidade; diminuir os riscos da

não conformidade aos requisitos estabelecidos e diminuir a quantidade de testes de controle

de qualidade nas etapas de controle em processo e no produto terminado (Brasil, 2003).

Os estudos de Validação, dentro de uma indústria de produtos farmacêuticos, podem

abranger diversas áreas, como a Validação dos processos produtivos dos diferentes setores

(Líquidos Orais, Sólidos, Semi-Sólidos, Antibióticos), Validação do Tempo de Estocagem,

que determina o tempo máximo em que o produto pode aguardar até que seja iniciada outra

etapa do seu processo, Validação do estado de qualificação dos equipamentos e Validação dos

Processos de Limpeza dos equipamentos (FDA, 1987).

Este trabalho terá como foco a Validação dos Processos de Limpeza, mostrando os

tipos de limpeza, metodologias, critérios de aceitação, definição dos produtos considerados

“pior caso” e documentação envolvida nesse estudo.

2. METODOLOGIA O trabalho tem como intuito mostrar se há diretrizes a serem seguidas no âmbito da

Validação dos Processos de Limpeza e como uma indústria de medicamentos deveria guiar

seus estudos, visando a qualidade para o paciente usuário de tais produtos.

Para a realização deste estudo, foi feito uma revisão bibliográfica em guias e artigos

nacionais e internacionais de renomada competência, como guias da ANVISA e FDA, e

artigos nacionais pioneiros, de modo a analisar as propostas que tenham aplicabilidade nas

indústrias de medicamentos instaladas no Brasil. Para compor o trabalho foram pesquisados

os tipos de limpeza, metodologias, critérios de aceitação, definição dos produtos considerados

“pior caso” e a documentação envolvida neste estudo.

3. CONCEITOA Validação de Limpeza é parte integrante do conjunto de normas que compõem as

boas práticas de fabricação de medicamentos. Trata-se de um processo utilizado para

assegurar que os procedimentos de limpeza de equipamentos, efetivamente removam os

resíduos existentes até um nível de aceitação pré-determinado, garantindo que, após a limpeza

dos equipamentos, o próximo produto fabricado não contenha nenhuma substância do produto

anterior, isto é, que não haja contaminação cruzada (FDA, 1993; Peres, 2001).

Os equipamentos e utensílios devem ser limpos, mantidos e sanitizados, a intervalos

apropriados para evitar avarias ou contaminações que possam alterar a segurança, identidade,

força, qualidade e pureza do medicamento (Agalloco et al, 1998).

4. PRINCÍPIOSAlguns princípios relacionados à Validação de Limpeza estão listados a seguir (Health

Products and Food Branch, 2000):

• O objetivo da Validação dos Processos de Limpeza é verificar a eficácia dos

procedimentos de limpeza, observando-se, através de monitoramento analítico, a

remoção dos produtos residuais, produtos de degradação, conservantes, excipientes

e/ou agentes de limpeza de modo a obedecer às especificações e limites de cada um

desses agentes. Além disso, é necessário garantir a inexistência de riscos associados

com contaminação cruzada de ingredientes ativos;

• Os procedimentos de Limpeza devem ser seguidos rigorosamente;

• Procedimentos de limpeza adequados devem ser desenvolvidos para todos os

equipamentos que entram em contato com os produtos no processo de produção.

Também deverão ser consideradas as peças que não entram em contato direto com o

produto, mas que podem comprometer a limpeza das peças consideradas críticas;

• Processos de Limpeza dos produtos e dos procedimentos que são muito similares, não

necessitam ser validados individualmente. Deve-se analisar e considerar os pontos e

produtos críticos e estender sua aplicação aos demais produtos e equipamentos que

compartilham de tal similaridade É aceitável escolher um representante de vários

produtos, uma vez que este apresente as características mais críticas em relação aos

outros. As semelhanças físicas dos produtos, a formulação, a quantidade e modo de

utilização pelo consumidor, o tamanho do lote, os equipamentos compartilhados, entre

outros, são questões críticas que podem agrupar diversos produtos para a Validação de

Limpeza conjunta.

5. ELEMENTOS DA VALIDAÇÃO DE LIMPEZAPara que a Validação de Limpeza dentro de uma indústria se torne viável e aplicável,

deve contar com os seguintes elementos (Guide to Cleaning Validation in API plants, 1999):

• Estabelecimento de critérios de aceitação;

• Processo de Limpeza

- Identificação do equipamento;

- Caracterização do produto;

- Determinação e caracterização dos agentes de limpeza;

• Métodos analíticos validados;

• Processo de amostragem validado;

• Protocolo de Validação;

• Relatório de Validação.

6. ESTABELECIMENTO DE CRITÉRIOS DE ACEITAÇÃO

A Validação de Limpeza deve demonstrar que o procedimento de limpeza remove

resíduos da substância fabricada anteriormente para níveis que sejam aceitáveis e que os

procedimentos de limpeza em si não contribuam em níveis inaceitáveis de materiais residuais

para o equipamento. Os limites estabelecidos devem ser práticos, viáveis e justificáveis (FDA,

1993).

Um aspecto essencial na Validação de Limpeza é determinar quanto de limpeza é

suficiente. Apesar de oficialmente não endossar critérios adotados por indústrias

farmacêuticas, o FDA (Food Drug Administration) dos Estados Unidos da América faz

referência a critérios adotados pela empresa Eli Lilly, que estabelece os seguintes critérios

(Leblanc, 1998; Alencar et al, 2004):

• O equipamento deve estar visualmente limpo;

• Qualquer agente ativo do produto após a limpeza deve estar presente em níveis

máximos de 10 ppm ou 10 mg/g do produto após a limpeza em relação ao produto

subseqüente; ou

• Qualquer agente ativo do produto após a limpeza deve estar presente em níveis

máximos de 1/1000 da dose mínima diária da substância ativa em relação à dose

máxima diária do produto subseqüente, calculado de acordo com a equação seguinte:

L1 = Z/ W x 1000 (Equação 1)

Onde:

L1 = Limite no produto subseqüente em mg/g;

Z = Dose mínima diária do produto a ser limpo;

W = Dose máxima diária do produto subseqüente.

No processo de Validação de Limpeza, outros limites tão importantes quanto ao limite L1 e dependentes um do outro, e que são fundamentas para a análise de cada ponto de amostragem. São os limites por área superficial (L2) e limites na amostra analisada (l3) definidos segundo as equações 2 e 3 (Alencar et al, 2006).

L2 = L1 x TLPP x 1000/ ASE (Equação 2)

Onde:

L1 = Limite no produto subseqüente em mg/g calculado pela equação 1;

TLPP = Tamanho do lote do próximo produto fabricado;

ASE = Área superficial do equipamento.

L3 = L2 x AA/ VA (Equação 3)

Onde:

AA = Área amostrada;

VA = Volume de solvente utilizado para fazer a amostragem.

7. PROCESSOS DE LIMPEZAAo estabelecer um programa de Validação de Limpeza, é importante primeiro

caracterizar os tipos de limpeza que são utilizados na instalação. Os métodos de limpeza que

são utilizados em uma instalação podem revelar fatores importantes no que diz respeito ao

controle, reprodutibilidade, as melhores maneiras de desafiar o processo, as melhores

maneiras de coleta das amostras e as melhores maneiras de acompanhar a eficácia da limpeza

durante a rotina (Agalloco et al, 1998).

Três tipos de processos de limpeza são mais utilizados nas indústrias de

medicamentos, descritos a seguir (Agalloco et al, 1998).

7.1 Limpeza Manual

A limpeza manual é tipicamente definida como a limpeza direta do equipamento por

um operador treinado, utilizando ferramentas manuais e agentes de limpeza. Embora alguns

parâmetros do processo possam ser monitorados, o controle e a regulação destes parâmetros

estão sob responsabilidade do operador. O controle da limpeza se dá, principalmente, pelo

treinamento do operador (Agalloco et al, 1998).

Alguns parâmetros críticos estão envolvidos na limpeza manual, incluindo: a

quantidade de agentes de limpeza, o volume de água de enxágüe, a temperatura de lavagem e

das soluções de enxágüe, o tempo gasto para se lavar e a quantidade de ciclos de limpeza,

além da concentração de detergente utilizada. É importante especificar, por escrito, através de

POPs, a instrução de desmontagem do equipamento e os passos a serem seguidos durante o

processo de limpeza para garantir a reprodutibilidade do processo de limpeza (Agalloco et al,

1998).

O controle da limpeza manual é realizado pelo operador treinado, através de

procedimentos bem definidos, por um exame visual após uso de equipamentos e antes da

próxima utilização. Um benefício da limpeza manual é a de que os operadores são capazes de

se adaptar às novas condições e eventuais mudanças (Lombardo et al, 1995).

7.2 Limpeza Semi-Automática

Diferentemente da limpeza manual, a limpeza semi-automática inclui diferentes níveis

de controle automático. Pode consistir simplesmente na remoção manual de partes menores,

para limpeza manual, antes de limpeza automática em um tanque ou, o operador pode apenas,

utilizar um dispositivo de alta pressão para limpar uma superfície. Este processo de limpeza

difere da limpeza manual porque requer um aparato mais sofisticado para auxílio do operador

na execução do procedimento de limpeza (Lombardo et al, 1995).

7.3 Limpeza Automática

A limpeza automática não envolve a intervenção de pessoas diretamente no processo

de limpeza. O sistema é programado para um ou vários ciclos de limpeza. Este tipo de sistema

promove limpeza reprodutível devido à automação do processo (Agalloco et al, 1998).

Assim como na limpeza manual, alguns parâmetros críticos estão envolvidos na

limpeza automática, incluindo: a quantidade de agentes de limpeza, o volume de água de

enxágüe, a temperatura de lavagem e das soluções de enxágüe, o tempo gasto para se lavar e a

quantidade de ciclos de limpeza, além da concentração de detergente utilizada. A

desmontagem do equipamento ainda pode ser necessária para permitir a limpeza completa, ou

separar algumas partes do equipamento para permitir a limpeza de peças delicadas (Lombardo

et al, 1995).

Em um sistema automatizado de limpeza, a limpeza pode ser controlada através de

uma rede lógica ou um computador. O sistema de controle é uma parte integrante e

fundamental do processo global de limpeza. O sistema de controle regula os ciclos de

limpeza, além de regular os agentes de limpeza, temperatura, tempo e outros parâmetros

críticos da limpeza (Lombardo et al, 1995).

Também pode haver uma interface entre o sistema automatizado e o operador, para

iniciar e parar o processo, acompanhar as diversas fases do processo e mudar a sucessão de

eventos. Dada a crescente complexidade e importância dos computadores mais recentes, o

treinamento e a validação do sistema são questões importantes que impactam a capacidade do

sistema para fornecer uma limpeza consistente. A validação de sistemas de controle é críticos

para o sucesso do processo de limpeza (Agalloco et al, 1998).

Dentro da limpeza automática, destacam-se dois termos, CIP e COP.

CIP

O termo “Clean in Place” (limpeza no local) geralmente se refere a um sistema

totalmente automatizado, o qual depende pouco do operador, que consiste de um sistema de

recirculação, que utiliza vários tanques e um sistema de devolução, que utiliza bombas de

retorno. Um sistema de tubulações fornece solução de limpeza para o equipamento que, por

recirculação, retorna ao tanque. Existe geralmente um pré-enxagúe e um último enxágüe no

tanque, com água purificada (Lombardo et al, 1995).

Estes sistemas são comumente utilizados para limpar grandes pedaços do

equipamentos, tais como reservatórios, misturadores, secadores de leito fluidizado, reatores e

tanques de manipulação. O sistema CIP não precisa ter, obrigatoriamente, um sistema de

recirculação, podendo ser, apenas, um sistema onde a solução de limpeza passe e não retorne,

se for o caso (Lombardo et al, 1995).

Ao se iniciar o processo de limpeza com soluções recicladas e reutilizadas, é

importante avaliar a sua adequação para uso posterior. Essas soluções jamais podem ser a

causa de contaminações às etapas posteriores do processo, uma vez que estariam tendo papel

inverso da sua função (Agalloco et al, 1998).

COP

O termo “Clean Out Place” (limpeza fora do local) ocorre quando parte do

equipamento é removido ou transportado para uma estação de limpeza separada, onde é

fixada e o processo de limpeza é executado automaticamente (Agalloco, et al, 1998).

A localização das peças e desmontagem dos equipamentos são críticos para o sucesso

de limpeza quando se usa o sistema COP (Agalloco et al, 1998).

8. REMOÇÃO DE RESÍDUOS E MÉTODOS DE LIMPEZAConforme identificado anteriormente, a limpeza baseia-se na solubilização, uma

reação química e física para remoção dos resíduos. Alguns dos métodos para alcançar

remoção de resíduos nessas categorias incluem: dissolução, suspensão, emulsificação e

saponificação (Lombardo et al, 1995).

A eficácia de um agente de limpeza quando em contato com o resíduo que está a ser

removido pode depender de parâmetros tais como a concentração do agente de limpeza, o

tempo de exposição, pressão, temperatura e pH (Lombardo et al, 1995).

Muitas vezes as interações do agente e do processo de limpeza de resíduos não são o

suficiente para resultar em medidas eficazes de limpeza. Nestes casos, técnicas adicionais,

como agitação, choques diretos e perturbações por vibração ultra-sônica se mostram facilitar a

remoção de resíduos (Lombardo et al, 1995).

A determinação do ciclo de limpeza dependerá de critérios relacionados ao design dos

equipamentos, como características superficiais, geometria e composição. Os critérios

referentes ao equipamento afetarão a quantidade de resíduo restante nos equipamentos e a

facilidade com que tais resíduos sejam eliminados da sua superfície. Na maioria dos tipos de

limpeza, a desmontagem do equipamento poderá ser requerida. A desmontagem é crítica no

fornecimento de acesso a zonas anteriormente inacessíveis do equipamento, bem como

proporciona a oportunidade de examinar visualmente as superfícies internas para verificar se

foram efetivamente limpos pelo processo de limpeza. É importante incluir POPs

(Procedimento Operacional Padrão) para instruir corretamente a desmontagem e a limpeza

das peças separadas para assegurar a reprodutibilidade de limpeza (Agalloco et al, 1998).

9. DEFINIÇÕES DOS CRITÉRIOS PARA DETERMINAÇÃO DOS

PRODUTOS QUE REPRESENTAM O PIOR CASOOs processos farmacêuticos utilizam unidades de fabricação multipropósito que como

tais, utilizam uma mesma unidade de fabricação ou conjunto de equipamentos para a

produção de vários medicamentos. Nestas unidades deve estar assegurado que os resíduos do

produto recém-fabricado, ainda porventura existentes após a limpeza dos equipamentos, não

contaminem o produto seguinte. Este é um requisito imprescindível dentro das boas práticas

de fabricação de medicamentos, a Validação de Limpeza dos equipamentos e garantia da

ausência de contaminação cruzada. Uma das características principais da Validação de

Limpeza é que ela envolve tanto o produto finalizado quanto o próximo produto a ser

fabricado no equipamento já limpo. Logo, a seqüência com que se fabricam os produtos

nestas unidades tem influência na Validação de Limpeza da unidade multipropósito. Trata-se

de um processo complexo, moroso, que envolve investimentos e resultados a longo prazo

(Alencar et al, 2006).

Diante do vultoso trabalho de se validar a limpeza de todos os processos de fabricação,

passou-se a admitir a escolha de um produto, chamado de “pior caso” para representar a

limpeza de todos os equipamentos da unidade; neste caso, assume-se que a aprovação da

limpeza para o “pior caso”, ensejara a aprovação dos demais produtos fabricados na unidade.

Trata-se de simplificação da Validação dos Processos de Limpeza, atualmente aceitos dentro

dos requisitos de boas práticas de fabricação (Alencar et al, 2006).

Cada indústria tem desenvolvido seus próprios critérios e metodologias para a escolha

do produto que representa o “pior caso”.

Em um estudo, Alencar et al (2006) desenvolveu uma metodologia bastante aceita, que

reúne fatores que foram julgados importantes na Validação de Limpeza de um processo de

produção de medicamentos. Uma escala de pontos foi atribuída a cada um desses fatores,

representando a magnitude de cada um dentro de uma escala. Ao final, os fatores são reunidos

em torno de um índice, cuja magnitude do número obtido representa o quanto um

determinado produto pode representar a validação de limpeza de um grupo de medicamentos

fabricados numa unidade multipropósito. Os fatores considerados importantes para a escolha

do “pior caso” na Validação de Limpeza são:

1. fS - Solubilidade do fármaco em água expresso em PPM;

2. fT - Toxicidade do fármaco representado pela dose letal (DL50);

3. fD - Fator representando o grau de dificuldade de limpeza dos equipamentos;

4. fO - Fator de ocupação de um determinado medicamento na linha de produção.

Os dois primeiros falam por si e estão relacionados com a Validação de Limpeza uma

vez que quanto menos solúvel em água for um determinado fármaco maior será a sua

contribuição no índice que definirá o “pior caso” e vice-versa; da mesma forma, quanto mais

tóxico (menor DL50) for um determinado fármaco maior sua contribuição neste índice. Os

parâmetros toxicidade e solubilidade nem sempre estão disponíveis na forma numérica. As

solubilidades geralmente se encontram de forma descritiva e em função da quantidade de

solvente para solubilizar uma determinada quantidade de soluto. Desta maneira, decidiu-se em

uniformizar números e expressões relativas à solubilidade e aplicá-la em uma tabela de

pontuação dos fatores, para ter uma referência futura e enquadrar e aplicar a tabela de

pontuação para o cálculo do índice que define o “pior caso” (Alencar et al, 2006).

Com relação aos demais fatores, a relação não e tão óbvia. No caso do fator que

representa o grau de dificuldade de limpeza dos equipamentos, este refere-se a experiência

acumulada pelos operadores com cada produto ao se executar os procedimentos de limpeza,

sendo que a pontuação atribuída pelos próprios operadores se relaciona com a dificuldade de

limpar os equipamentos, isto é, quanto maior a pontuação atribuída a determinado produto,

maior a dificuldade operacional de se executar s procedimentos de limpeza para o mesmo

(Alencar et al, 2006).

No caso do fator de ocupação de um determinado medicamento na linha de produção,

este se refere a um fator relacionado ao número de lotes produzidos de um determinado

medicamento, o que indiretamente dá uma idéia do quanto os procedimentos de limpeza

foram executados para um determinado produto e ainda a probabilidade que um produto que

se fabrica muito de possibilitar contaminação cruzada de outros produtos, uma vez que um

produto que pouco se fabrica possui uma probabilidade menor de contaminação de outros

produtos que aqueles cuja produção é maior (Alencar et al, 2006).

As tabelas 1, 2, 3 e 4 apresentam a pontuação a ser atribuída para cada fator dentro da

escala de cada parâmetro (Alencar et al, 2006).

Tendo definido os fatores, o índice que define o “pior caso” pode ser calculado de

acordo com a equação 4 (Alencar et al, 2006).

ÍNDICE = fT x fO x fD/ fS (Equação 4)

Tabela 1: Fator toxicidade (fT) em função da DL50

DL50 (oral-ratos) – mg/kg Classificação Pontos - fTDL50 < 200 Alta toxicidade 3

200 < DL50 < 2000 Moderada toxicidade 2

DL50 > 2000 Baixa toxicidade 1

Tabela 2: Fator solubilidade em água (fS) em PPM

Termo Descritivo Solubilidade (S) em água (em ppm) Classificação Pontos - fS

Muito solúvel S > 1.000.000

Facilmente solúvel 100.000 < S < 1.000.000

Solúvel 33.000 < S < 100.000

Alta Solubilidade 3

Ligeiramente solúvel 10.000 < S < 33.000

Pouco solúvel 1.000 < S < 10.000Moderada solubilidade 2

Muito pouco solúvel 100 < S < 1.000

Praticamente insolúvel

ou insolúvelS < 100

Baixa Solubilidade 1

Tabela 3: Fator dificuldade (fD)

Dificuldade de limpar Pontos – fDMuito difícil de limpar 4

Difícil de limpar 3

Dificuldade média de limpar 2

Fácil de limpar 1

Tabela 4: Ocupação (fO)

Quantidade (lotes/ano) Pontos - fOAcima de 200 lotes 5

Entre 151 e 200 lotes 4

Entre 101 e 150 lotes 3

Entre 51 e 100 lotes 2

Até 50 lotes 1

Cada indústria de medicamentos pode adotar seus próprios critérios para a escolha do

produto considerado como “pior caso”. Esta base de escolha demonstrada acima segue a

lógica abordada por Rodricks (1984), que se baseou em um sistema de pontos que classifica

as substâncias químicas segundo os seguintes fatores: toxicidade aguda, carcinogenicidade,

mutagenicidade, teratogenicidade, persistência no meio ambiente, bioacumulação, efeitos

estéticos e efeitos adversos crônicos.

10. PROCESSO DE AMOSTRAGEMA presença de resíduos e contaminações microbianas pode afetar negativamente a

qualidade de produtos farmacêuticos. Procedimentos de limpeza validados irão ajudar a evitar

as conseqüências potencialmente graves de contaminação cruzada dos produtos. Com o

objetivo de avaliar o método de limpeza, é necessário fazer uma amostragem do produto nas

superfícies de contato com os equipamentos e estabelecer o nível de resíduos presentes. A

escolha dos métodos de amostragem e análise dependerá da natureza do resíduo e

equipamento de produção (FDA, 1993).

A amostragem deverá ter um esquema elaborado que indique a localização real a se

fazer a coleta. Esses locais deverão incluir os locais mais difíceis de limpar ou com maior

acúmulo de resíduos (válvulas de entrada e saída, conexões entre tubulações), pontos que

representam a função do equipamento (parede dos tanques, agitadores), pontos que podem

produzir contaminações não uniformes nos próximos produtos (agulhas, bicos dosadores). As

empresas têm diferentes abordagens utilizadas para descrever os locais de amostragem,

podendo utilizar até mesmo fotografias para esta finalidade (Agalloco et al, 1998).

Independente da técnica de amostragem escolhido, é adequado verificar o limite de

detecção do método analítico. Concentrações padrão conhecidas devem ser usadas para

calibrar o método analítico. Isto é crucial, em conjunto com o método de ensaio escolhido,

para garantir que os resultados obtidos serão precisos (FDA, 1993).

10.1 Método de Swab

O método de swab é uma técnica de amostragem amplamente utilizada. Os swabs

podem ser saturados com solvente como água, etanol e metanol, o que ajuda a solubilização e

remoção física dos resíduos superficiais, ou podem ser usados secos (Agalloco, et al, 1998).

Vantagens:

• Dissolve e remove fisicamente as amostras;

• Adaptável a uma ampla variedade de superfícies;

• Econômica e amplamente disponível;

• Pode permitir a amostragem de uma área definida;

• Aplicável para a detecção de resíduos do princípio ativo, contaminação microbiana e

resíduos do agente de limpeza.

Limitações:

• Uma técnica invasiva que pode ter desprendimento de partículas;

• Os resultados podem ser dependentes da técnica;

• O material do swab e o seu design pode limitar recuperação dos resíduos;

• Avaliação de áreas grandes, complexas e difíceis de alcançar (por exemplo, fendas,

tubos e válvulas);

• Depende muito do local escolhido para se realizar a coleta.

10.2 Método de rinsagem

As amostras coletadas por rinsagem (utilizando a solução de limpeza normal) podem

ser avaliadas em intervalos durante o processo de limpeza e após a conclusão do processo de

limpeza. As amostras coletadas por rinsagem devem considerar localização, tempo e volume.

(FDA, 1993; Agalloco et al, 1998).

Vantagens:

• Adaptáveis ao monitoramento automático;

• Fácil de realizar a coleta;

• Não-invasiva;

• Menos dependente do que a técnica de swab;

• Aplicável para detecção de resíduos do princípio ativo, do agente de limpeza e

excipientes;

• Permite a coleta de uma grande superfície;

• Permite a coleta de amostras de locais e superfícies críticas (por exemplo, superfícies

porosas).

Limitações:

• Informações limitadas sobre a limpeza superficial real, em alguns casos;

• Teste pode apresentar menor sensibilidade;

• Resíduos podem não estar distribuídos homogeneamente;

• Incapacidade para detectar a localização dos resíduos;

• O volume exato da rinsagem é crítico para garantir exata interpretação de resultados;

• Pode ser difícil de definir com precisão e controle das áreas amostradas, portanto,

normalmente utilizado na limpeza de todo um pedaço do equipamento;

• Reduzida fisicamente à amostragem de superfícies.

11 DOCUMENTAÇÃO11.1 Protocolo de Validação de Limpeza

No protocolo de Validação de Limpeza é necessário definir os itens específicos e

atividades que irão constituir o estudo de Validação de Limpeza. É aconselhável que as

empresas tenham elaborado um Plano Mestre de Validação, indicando a estratégia global de

Validação de Limpeza, definindo os produtos, equipamentos e locais de amostragem (Guide

to Cleaning Validation in API plants, 1999).

Deve ser estabelecido um protocolo de Validação que especifique como o processo de

validação será conduzido. O protocolo deve ser aprovado pela Unidade da Qualidade (Brasil,

2005).

Os protocolos devem ser preparados antes do início do estudo e devem incluir ou

referenciar a documentação necessária para prestar as destacadas abaixo (Guide to Cleaning

Validation in API plants, 1999).

O protocolo de Validação de Limpeza deve especificar (Brasil, 2005):

a) Descrição da operação;

b) Descrição dos equipamentos e instalações;

c) Variáveis a serem monitoradas;

d) Amostras a serem coletadas (local, freqüência, quantidade e procedimento de amostragem);

e) Características/atributos e desempenho a serem monitorados, especificando os métodos

analíticos;

f) Limites aceitáveis;

g) Definição de responsabilidades;

h) Descrição dos métodos utilizados para registro e avaliação dos resultados, incluindo análise

estatística;

i) Pontos críticos da operação;

j) Critérios de aceitação;

k) Tipo de validação a ser conduzida;

l) Treinamentos necessários para o programa de validação.

11.2 Relatório de Validação de limpeza

O relatório de Validação de Limpeza deve fazer referência ao protocolo e ser elaborado

contemplando resultados obtidos (incluindo a comparação com os critérios de aceitação),

desvios, conclusões, mudanças e recomendações (Brasil, 2005).

Qualquer desvio do protocolo de Validação deve ser documentado, investigado e justificado

(Brasil, 2005).

O processo de Validação é satisfatório quando os resultados são aceitáveis. Caso contrário

deve-se analisar a origem dos desvios encontrados e determinar as alterações necessárias, até

que o mesmo apresente resultados aceitáveis (Brasil, 2005).

O relatório de Validação de Limpeza deve especificar (Guide to Cleaning Validation in API

plants, 1999):

a) Sumário ou referências para os procedimentos utilizados na limpeza, amostragem e testes;

b) Resultados para os testes físicos e analíticos e suas referências, assim como quaisquer

observações pertinentes;

c) Conclusões quanto à aceitabilidade dos resultados, bem como o status do processo (s) a ser

validado;

d) Quaisquer recomendações baseadas nos resultados ou informações pertinentes obtidas

durante o estudo, incluindo as práticas revalidação, se aplicável;

e) Aprovação das conclusões;

f) Qualquer tipo de desvio, que esteja desconforme com o protocolo, deve ser documentado;

g) Análise e discussão dos resultados;

h) Formulários dos testes em anexo.

12. CONCLUSÃO

O estabelecimento que se propõe a fabricar medicamentos deve ter consciência

humanitária e de saúde pública. Um sistema de Garantia da Qualidade bem implementado,

que respeite as normas de Boas Práticas de Fabricação, é o caminho mais fácil a ser seguido.

A Validação desempenha papel primordial dentro deste contexto, uma vez que ela

garante, de forma documentada, a confiabilidade e reprodutividade dos procedimentos dentro

da indústria de medicamentos. A Validação dos Processos de Limpeza assegura que os

procedimentos de limpeza ocorreram conforme especificado por POP`s previamente definidos

e aprovados, removendo de forma eficiente, até níveis de aceitação pré-determinados, os

resíduos de produtos anteriores, resíduos do agente de limpeza e resíduas microbianos,

evitando, assim, a contaminação cruzada.

Cada indústria adota seus próprios procedimentos e critérios de aceitação, conforme a

aplicabilidade dentro da estrutura física e organizacional da empresa. Portanto, alguns

princípios devem ser respeitados, e, para isso, estudos e definições de órgãos regulatórios e de

empresas interessadas estão sendo realizados, somando-se ao objetivo final que é uniformizar

e basear cientificamente à implementação do estudo de Validação dos Processos de Limpeza

em todos os estabelecimentos de fabricação de medicamentos.

Referências

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