Variações númericas e estruturais dos cromossomos
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Variações númericas e estruturaisdos cromossomos
Prof. Dr. Michel Naslavsky
2020
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Citogenética
Conceitos:1. Euploidia, Poliploidia, Aneuploidia2. Não-disjunção cromossômica: ≠ Meiose I e Meiose II3. Translocações recíprocas4. Rearranjos balanceados e não-balanceados5. Inversões pericêntricas e paracêntricas
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Citogenética clínica: por que estudar?
• Alterações cromossômicas estão presentes em:
1% dos nativivos
2% de todas as gestações com mais de 35 anos
50% dos abortos espontâneos do 1º trimestre
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Organização genômica em cromossomos
Fundamentos de Biologia Celular(Alberts et al)
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Fundamentos de Biologia Celular (Alberts et al)
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Morfologia e classificação dos cromossomos humanos
p
q
Telômeros
Cromátides(irmãs)
Centrômero
Telômeros
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Morfologia e classificação dos cromossomos humanos
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Cromossomos humanos
Início de 1950: técnicas que melhoraram a capacidade de observar os cromossomos
1. Cultura celular e adição de inibidores de fuso (colchicina e colcemid) – param a divisão celular na metáfase, na fase de maior condensação;
2. Solução hipotônica: células se tornam túrgidas e rompimento da membrana nuclear, separação dos cromossomos. Fixação sobre lâmina;
3. Tripsina para digestão de proteínas cromossômicas e corantes absorvidos de modo diferencial – caracterização das bandas – melhor reconhecimento de padrões.
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Cromossomos humanos
Autossomos: 22 pares (homólogos)Sexuais: 1 par (XY ou XX)
= 24 tipos diferentes de cromossomos(genoma nuclear)
Cariótipo
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Banda G:
Corante Giemsa
Aplicado após a digestão parcial das
proteínas cromossômicas com
tripsina
Ricas em AT –
(~ mais pobres em genes
~heterocromática)
Banda R:
Bandeamento reverso
Padrão inverso ao da banda Q e G
Útil para corar as partes distais dos
cromossomos
Regiões ricas em CG –
~ mais ricas em genes
~ eucromáticas
Genética Médica - Thompson & Thompson. 5a ed.
Ideograma
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Bases cromossômicas da hereditariedade
Fundamentos de Biologia Celular (Alberts et al)
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Importância na medicina
Anormalidades na estrutura dos cromossomos
Aberrações cromossômicas
Diagnóstico clínico
Mapeamento genético e identificação de novas regiões relevantes
Citogenética do câncer
Diagnóstico pré-natal
Diagnóstico pré-implantacional
Aplicações
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Indicações clínicas
Além da rotina em série de fenótipos clínicos, há indicaçõesmenos específicas:
1. Problemas precoces de crescimento e desenvolvimento: atraso do desenvolvimento físico e mental, dismorfismos faciais, malformações, genitália ambígua;
2. Natimortos e morte neonatal: achados cromossômicos em10% em natimortos (vs. 0,7% em nativivos);
3. Problemas de fertilidade e abortos recorrentes (até 12 semamas): 3 a 6% dos casos atribuíveis a alteraçõescromossômicas.
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Indicações clínicas
Além da rotina em série de fenótipos clínicos, há indicaçõesmenos específicas:
4. Neoplasia: instabilidade genômica – perdas e ganhos de cromossomos/quebras frequentes, útil em prognose;
5. Historia familiar: alterações conhecidas em parentes próximos;
6. Gestações em mulheres >35 anos: monitoramento pré-natal e eventuais testes pré-natais.
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Alterações cromossômicas numéricas
Numéricas
Poliploidias
Aneuploidias
Trissomias
Monossomias
Euploidia Múltiplo do conjunto completo (n = 22A + 1S)
> 2n
2n + 1A2n + 1S
2n - 1A2n - 1S
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Alterações cromossômicas numéricas
Numéricas
Poliploidias
Aneuploidias
Trissomias
Monossomias
Euploidia Múltiplo do conjunto completo (n = 22A + 1S)
> 2n
2n + 1A2n + 1S
2n - 1A2n - 1S
46, XX ou 46, XY
69, XXX
Abortos:20% triplóides
6% tetraplóides
47, XX, +21
Síndrome de Down
1 em 800 nascidos vivos
Causa mais comum de deficiênciaintelectual moderada
Fenótipos comunsCardiopatia congênitaLeucemiaDemência com neuropatologia de Alzheimer
47, XXY
Síndrome de Klinefelter
1 em 1000 homens
Hipogonadismo manifestadodurante puberdade
Estima-se proporção elevadade assintomáticos
Não há (<1% de abortos
espontâneos)
45,X
Síndrome de Turner
1 em 5000
Efeitos variáveis
Baixa estatura (perdado gene SHOX)
Pescoço alado
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Como ocorrem as aneuploidias?
Não-disjunção
Quando o erro ocorre na Meiose I(segregação dos homólogos), osgametas apresentam umrepresentante de ambos os membrosdo par de cromossomos (ou nãopossuem todo um cromossomo).
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Como ocorrem as aneuploidias?
Quando o erro ocorre na Meiose II(onde as cromátides irmãs sãoseparadas), os gametas anormaiscontém duas cópias (quase idênticas)de um cromossomo parental ou nãopossuem um cromossomo.
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Origem da não-disjunção do cromossomo 21
Materna 89% MI 75% MII 25%
Paterna 9% MI 46% MII 54%
Mitótica 2%
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Ovocitogênese
OvogôniasCélulas do córtex
ovariano
Originadas por ~30 mitoses
Ovócito primário
Se diferenciam no 3o mês de
desenvolvi-mento pré-natal
Ovócito 2ario
Amadurecimento do folículo e ovulação
Completa a meiose I e início da meiose II até
metáfase
FertilizaçãoOcorre na tuba uterina
Completa-se a meiose
Os 2 pro-núcleos se fundem formando o
zigoto diplóide
Prófase I
Suspensa
~400 maduros ao nascimento
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Consequências de uma meiose longa
~3/4 das crianças com S.D. nascem de mães < 35 anos,
porque ...
>90% das crianças nasce de mulheres nesta faixa etária.
Idade materna ao nascer a criança
Risco de Ocorrência Risco de Recorrência
< 35 anos
0,1% 1,0%
35 - 39 anos
0,4% 1,5%
40 - 44 anos
1,5% 2,5%
45 - 49 anos 3,5% 4,5%
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Como ocorrem as aneuploidias?
Não-disjunção na mitose (pós-zigótica): é possível mas menos comum.
Se ocorrer, no entanto, uma das consequências é o mosaicismo celular/tecidual
Mosaicismo também pode ocorrer em umevento pós-zigótico de resgate trissômico.
2% dos casos de Síndrome de Down
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Monossomias são mais deletérias que trissomias:1. As monossomias completas geralmente não são viáveis exceto
pela monossomia do X (Turner);2. Trissomias completas viáveis apenas para os cromossomos 13
(Patau), 18 (Edwards), 21 (Down), X (Triplo X, “Klinefelter”) e“Y” (Jacobs – dissomia do Y);
Em um cariótipo mosaico é impossível prever o resultado;
Observações importantes
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Alterações cromossômicas estruturais
Estruturais
Desbalanceados
Deleções
Isocromossomos
Duplicações
Balanceados
Translocações
Inserções
Inversões
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Anomalias estruturais de cromossomos
Alterações balanceadas =
Rearranjos equilibrados
TranslocaçõesRecíproca
Robertsoniana
InversõesParacêntricas
Pericêntricas
Alterações desbalanceadas =
Rearranjos não equilibrados
Deleções
Duplicações
Cromossomos em anel
Isocromossomo
Dissomia uniparental *
Não produzem perda ou ganho de material
cromossômico
Produzem perda ou ganho de material
cromossômico
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Balanceados
Frequência1/500 recém nascidos
Troca de segmentos entre cromossomos
• Costumam ser inofensivas no portador. Por que? Quando não são?
• Estão associadas a um alto risco de gametas não equilibrados. Como?
Translocação recíproca
3 3 6 6 3 Der (3) Der (6) 6
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3 6 Der (3) der ( 6)
GAMETAS BALANCEADOS GAMETAS NÃO BALANCEADOS
6 Der (3)Der (6) 3 Der (6) 6 3 Der (3)
Segregação alternadaSegregação adjacente
Translocação recíproca: consequências
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Translocação RobertsonianaCromossomos acrocêntricos (13, 14,15, 21 e 22)
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Translocação RobertsonianaCromossomos acrocêntricos (13, 14,15, 21 e 22)
95% Trissomia livre do 21 ~ 4% Translocações
46 XY 47 XY, +21 t(14q21q)
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Translocação Robertsoniana: meiose
Viável Viável Viável Letal Letal Letal
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Estudo de caso
Em um serviço médico no interior da Paraíba, Roberta, 27anos, comenta para o médico em sua consulta com oterceiro filho, recém nascido e afetado por síndrome deDown, que tem outros dois filhos mais velhos, um menino euma menina, também afetados pela mesma síndrome. Omédico que a atendeu após a primeira gestação disse quenão havia o que fazer por falta de recursos, mas que ela nãose preocupasse pois não haveria risco de outro filho comDown maior que o risco populacional.
OBS: Cada um dos três filhos é de um pai diferente
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Roteiro para estudo do caso
1. Hipótese mais provável da ocorrência Levantamento da hipótese clínica Pedido de exame Resultado esperado deste exame Contextualização da causa e risco de recorrência
2. Erro do médico na primeira gestação
Livro Genética Médica – Thompson & ThompsonCapítulo 6
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Estudo do caso
Hipótese mais provável da ocorrência Levantamento da hipótese clínica Pedido de exame Resultado esperado deste exame Contextualização da causa e risco de recorrência
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Resolução do caso:
• Translocação 21q21q na mãe;
• O médico deveria ter solicitado um cariótipo naprimeira gestação, mas considerou o riscopopulacional de não disjunção;
• Risco de recorrência 100% (o zigotomonossômico não é viável).
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Inversões paracêntricas
Forma gametas não equilibradosdicêntricos e acêntricos
Geralmente inviáveis
Risco de que um portador tenha um filhonascido vivo com cariotipo anormal é muito baixo.
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Inversões pericêntricas
Pode levar à produção de gametas não-equilibrados
Duplicação e deleções de segmentoscromossômicos
Quanto maior a inversão, maior risco de quadro clínico
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O fenótipo nas alterações estruturais desbalanceadas(duplicações, deleções, translocações, inversões)depende de:
1. Tamanho do segmento desbalanceado;2. Quais regiões do genoma estão afetadas e quais
genes envolvidos.
Inversões:1. Pericêntricas: o risco de defeitos de nascimento na prole aumenta com o
tamanho;2. Paracêntricas: risco muito baixo de um fenótipo anormal
Sugestão de video – como resolver um crossing over em um cromossomo alterado porinversão paracêntrica: https://www.youtube.com/watch?v=Z13o9KGltWA
Observações importantes
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Desbalanceados
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Desbalanceados